Oxitócicos Tocolíticos

Estrógenos y Progestágenos

1
 Síntesis Endógeno
Estrógenos Progesterona
• Células de la granulosa del • Cuerpo amarillo, lúteo
ovario (fase folicular): 17 B
estradiol en plasma desde 50 • Células Trofoblásticas
pg/mL a 350 - 850 ng/mL • Corteza suprarrenal
(mitad del ciclo)
• Producción: 2-3 mg/d (fase
• Piel, hígado, Tejido graso,
músculo, endometrio e folicular); 20-30 mg/d (fase
hipotálamo: Estrona lútea)
• Testículo, corteza suprarrenal
• Placenta: Estriol (a partir de la
deshidroisoandrosterona fetal)

2
 Estrógenos: clasificación
Estrógenos semisintéticos y
Estrógenos naturales sintéticos
• Estradiol- 17- beta- estradiol • Esteroides (Derivados del
-Benzoato estradiol)
-Etinilestradiol
-Valerato
-Mestranol
-Cipionato o ciclopentilpropanato
-Quinestrol
-Enantato (en combinaciones) • No esteroides (Derivados del
-Diundicelinato estilbeno)
-Hemisuccinato -Dietilstilbestrol
• Estrona -Dienestrol
- Estrógenos conjugados -Clorotrianisene
- Estriol -Hexestrol
-Benzestrol
- Succinato
-Dietildioxistilbestrol

3
 Progestágenos: clasificación
1. Derivados del Pregnano (21 3.Derivados del androstano (19
átomos de C) noresteroides)
• Progesterona • Noretisterona
• Hidroxiprogesterona • Linestrenol
• Medroxiprogesterona ac. (AMP) • Noretinodrel
• Megestrol ac. • Etinodiol
• Algesterona • Nestorona &
• Gestonorona
4. Análogos de Noretisterona
• Etisterona (Gonanos)
• Clormadinona • Norgestrel
• Nomegestrol • Levonorgestrel
• Ciproterona ac • Desogestrel*
• Etonogestrel (metabolito de
2. Derivados de Espironolactona desogestrel)
• Drospirenona* • Norgestimato*
• Gestodene
• Alilestrenol
4
 Estrógenos: farmacocinética
• Absorción:
– Los estrógenos naturales se inactivan vía intestinal (baja biodisponibilidad VO
5-10%)
– Los E sintéticos se absorben bien incluso por la piel y mucosas
– Esteres de arilo o alquilo retrasan la absorción parenteral (valerato, cipionato
de estradiol)
• Distribución
– UPP: globulina de unión a esteroides sexuales (estradiol, e. naturales),
albúmina sérica (etinilestradiol)
– Vm= minutos (E. natural) y 6-20 hrs (E. sintéticos)
• Metabolismo
– Metabolismo de primer paso significativo: oxidación, glucoronidación y
sulfatación. (60%)
– Sufren recirculación enterohepática (sulfatación hepática, hidrólisis intestinal,
resorción)
– Interacción Intestinal: tetraciclinas, ampicilinas, otros
– Interacción hepatica: rifampicina, barbituricos, hidantoina; ritonavir
• Excreción: Renal y biliar

5
 Progestágenos: farmacocinética
Absorción: vía oral, IM, subcutánea, intrauterino.
• Los compuestos sintéticos tienen mayor disponibilidad oral: MPA, LNG
• Uso intramuscular (hexanoato o caproato de hidroxiprogesterona y acetato de
medroxiprogesterona).

Distribución:
• Se une principalmente a la albúmina plasmática y SHBG
• Los progestágenos sintéticos tienen vm prolongada
• Acumulación en tejido graso
• Sufre recirculación enterohepática considerable

Metabolismo y excreción:
• La progesterona natural metaboliza significativamente por primer paso hepático
(inactiva VO)
• Los metabolitos se conjugan con ácido glucorónico principalmente y la mayor
parte se elimina por riñón
• Metabolitos: pregnenolona, pregnanodiol

6
Hormonas sexuales: ciclo menstrual
Endometrio
E: Proliferación de mucosa uterina y vaginal, aumento de
secreción de moco cervical.
P: Limitación del efecto proliferativo del E. Estimulación de
las secreciones del epitelio, aumento de vascularidad
(Reacción decidual). Atrofia glandular (útero no
estrogenizado). Disminuyen la secreción de moco.
Miometrio
E: aumentan la contractibilidad
P: Disminuyen la excitabilidad
Tejido mamario
E: estímulo trófico y de proliferación de los conductos
mamarios, estroma, vascularización y tejido graso
P: Proliferación de acinos mamarios
Hipotálamo
Modifican la frecuencia pulsátil de GnRH (Progesterona) y
LH - FSH (feed back negativo). Los estrógenos inhiben la
prolactina (dosis altas)

7
 Estrógenos: acciones metabólicas
A nivel óseo
– Acción anti-osteoclastica: disminuye el numero y actividad de osteoclastos
(inhibición IL1, IL6, TNF), evita la diferenciación de osteoclastos (incrementan
síntesis de OPG), incrementan la síntesis marcadores de osteoblastos (colágeno
I, osteonectina, osteopontina, fosfatasa alcalina), antagonista de HPT

A nivel Hepático
– Modifican lípidos de plasma (↑VLDL, ↓LDL, ↑TG, ↑HDL). Aumenta secreción
de colesterol.
– Altera la composición de la bilis (formación de cálculos)
– Favorece la síntesis de varios factores de coagulación (VII, XII) y plasminógeno;
disminuye síntesis de antitrombina III, aumenta agregación plaquetaria
(procoagulante)
– Disminuye la síntesis de renina, ECA y endotelina -1
– Altera la tolerancia de glucosa a dosis altas. Acción anabólica y
mineralocorticoide: retención de nitrógeno, sal, agua

A nivel vascular
– Endotelio: producción de NO, PGI2, estimula crecimiento de células
endoteliales y disminuye las células musculares

8
Progestágenos: acciones metabólicas
• Interaccionan con receptores progesterona, estrógeno,
corticoides y mineralocorticoide en diferente magnitud
• Metabólico:
• Disminución de tolerancia a la glucosa (mayor en
progesterona con acción androgenica)
• Aumenta los depósitos de lípidos. LDL,  HDL, favorece la
aterogénesis (derivados de19- nor)
• SNC:
– Aumento de Tº corporal 0.56 ºC a mitad del ciclo
– Depresor del SNC (sueño); modula receptores GABA-a

9
 Indicaciones: “anticonceptivas”

• Combinados (oral, deposito)

– Estrógeno inhibe la liberación de FSH: supresión de desarrollo folicular
en el ovario
– Progestageno inhibe la liberación de LH: evita la ovulación
– Modificación del transporte de oocito por la trompa
– Alteración del endometrio
– Producción de un moco espeso y viscoso
• Progestagenos solos (oral, deposito, DIU)
– Altera moco cervical, motilidad
– Inhibición de la ovulación es variable e irregular (<50%)
– Indicados en anticoncepción post parto y cuando se contraindique
estrógenos
• Anticonceptivos orales postcoitales
– Dentro 72 hrs post coito. (Ef=95%)
– Levonorgestrel 750 ug , repetir 12 horas después o monodosis de 1.5
mg– Aprobado FDA

10
Parche hormonal
• Ortho Evra® Aprobado por FDA en 2001
• El parche consta de tres capas, una de ellas adhesiva, que es la que
libera lentamente norelgestromin y etinilestradiol a través de la piel
hacia la circulación.
• El tratamiento consiste en 1 parche semanal durante 3 semanas del
ciclo y 1 semana de descanso
• Pueden ser menos eficaces en mujeres con más de 90 kg de peso.

RAMs
• Desprendimiento (5%)
• Irritación de la piel
• Sensibilidad en los senos
• Dolor de cabeza
• Náuseas
• Dolores menstruales
• Dolor abdominal
• Eventos tromboembolicos venosos (2005)

11
 Anillo vaginal

• Nuva Ring ® Aprobado por FDA en 2001

• El anillo insertado en el fondo de vagina, libera etonogestrel/ethinyl estradiol
0.120 mg/0.015 mg/dia
• El anillo se usa durante 21 días, se deja fuera por 7 días y luego se inserta un
anillo nuevo.
• Nuevos anillos: Anillos solo de progestinas
RAMs
• Dolor de cabeza
• Náuseas
• Infecciones e irritación vaginal
• Flujo vaginal
• Sensibilidad en los senos
• Sangrado vaginal irregular
• Eventos tromboembolicos venosos
12
 Indicaciones: “No contraceptivos”

– Hormonoterapia de reposición:
• Osteoporosis
• Síntomas vasomotores
• Protección de ECV (estudio HERS)
• Reduce atrofia urogenital

13
Otras indicaciones no contraceptivas
– Hipogonadismo primario, disgenesia ovarica,
hipopituitarismo (combinados + androgenos, GH)
– Dismenorrea, amenorrea y menorragia (combinados o
progestageno solo)
– Sindrome pre menstrual, endometriosis:
progestageno solo (MPA, noretindrona)
– Hiperandrogenismo: ovario poliquistico (combinados:
ciproterona ac+EE2; drosperinona+EE2)
– Carcinoma prostático dependiente de testosterona:
etinilestradiol (supresión de LH)

14
 Estrógenos: reacciones adversas
• Efectos metabólicos
– Aumento de TG
– Aumento de colesterol biliar (RR=2-3 de enfermedad biliar)
• Efectos Cardiovasculares
– Mayor riesgo de tromboembolia venosa
– Mayor riesgo de ACV (RR= 1.35)
– Riesgo se triplica en antecedentes de enfermedad CV
• Otros
– Nauseas, vómitos, mastodinea, edema, hemorragia abundante
por supresión, amenorrea, aumento de peso, migraña,
reactivación de endometriosis, alopecia, aumento de
pigmentacion piel (cloasma), deficiencia de ac. Folico, vit B6

15
 Progestágenos: reacciones adversas

• Efecto androgénico: acne, hirsutismo, aumento de

peso, retención de sodio, agua (menos con NGM,
DSG, drosperinona)
• Efectos en endometrio: Alteraciones menstruales,
retrasos menstruales, spotting, hipomenorrea,
amenorrea, atrofia de la mucosa vaginal (candidiasis)
• Desordenes disforicos: cefalea, depresión, ansiedad,
labilidad emocional, irritabilidad, tendencia al sueño,
disminución de libido

16
 Estrógenos: contraindicaciones
Absolutas Relativas
• Tromboembolia • Migrañas
• ECV
• IM • Desordenes depresivos
• Arteriopatía coronaria • HTA
• Enf hepática grave
• Hiperlipidemia congénita • Diabetes
• Carcinoma mamario • Enfermedad vesícula biliar
• Neoplasias estrógeno
dependiente • Lactancia (Anticonceptivos
• Hemorragia anormal no Dx. combinados)
• Embarazo
• Fumadoras> 35 años

17
 Fármacos oxitócicos
• Oxitocina
• Prostaglandina
• Alcaloides derivados del cornezuelo de centeno
• Otros: antiprogestinas (epostane, mifepristona);
estrógenos, DHE, relaxina, no

18
 Oxitócicos Oxitocina Ergonovina Dinoprostona (gel), Misoprostol
Incrementa las concentraciones de Ca y favorece
Agonista parcial de los receptores alfa
la contracción musculouterina. Regula las
adrenérgicos y triptaminergicos. Análogo de la PGE2, produce la
Mecanismo de acción propiedades contráctiles de las células miometriales
Estimula de manera directa las maduración del cuello uterino.
y desencadena la producción de PG por las células
contracciones del musculo uterino
del endometrio; borrar y dilatar el cérvix.

Vía de administración IV, IM, Intranasal IM, IV, VO Via endocervical, VO, parenteral

Vida media 1 a 6 minutos 4 a 6 horas 30 a 60 minutos

Metabolismo Higado Higado

Eliminación Orina Orina, leche materna

Inducir y estimular el trabajo de parto. Tratamiento y
Cuello uterino inadecuado para inicio
prevención de hemorragia posparto y posaborto. Tratamiento y prevencion de
Indicaciones de trabajo de parto en embarazadas a
Control de hipotonía uterina en el 3° periodo del hemorragia posparto.
termino. óbito fetal.
parto. Tratamiento aborto inevitable o incompleto.
5 UI oxitocina en 1000 ml Dextrosa 5%. Inicio 1 a 2
200 a 400 ug en 5 ml solucion salina
Dosis ml que puede aumentar progresivamente cada 15 a 0,5 mg
cada 2 a 4 horas hasta 5 dosis.
30 min.
Ampollas 1 ml. Metilergometrina: vía
Presentación Ampollas 5 UI Jeringa 0,5 mg
oral (0.125 mg) y parenteral (0.2 mg)
Gastrointestinal, hipotension transitoria y pulso
Gastrointestinal, cardiovasculares Calor vaginal, vómito, diarrea,
irregular. Dosis altas: contractura uterina, rotura
Reacciones adv. (palpitaciones, bradicardia e HTA) y alteraciones en la contractibilidad
uterina, arritmia fetal, bradicardia fetal, daño fetal,
alteraciones del SNC. uterina y cambios intraparto de FCF.
asfixia, muerte fetal y materna.

Antecedente cesáreas, Cirugías

Desproporcion cefalopelvica, prolapso del cordon
HTA, amenaza de aborto espontáneo, mayor del útero, desproporción céfalo
Contraindicaciones umbilical, sufrimiento fetal, urgencias obstetricas,
inicio y durante trabajo de parto. pélvica, gran multiparidad e
poscirugia uterina, hipersensibilidad
hipersensibilidad.
19
Usos clínicos de los fármacos que estimulan la motilidad
uterina

INDUCCION DE TERCERA ETAPA DE

TRABAJO DE TRABAJO DE PARTO:
Hemorragia, atonía
PARTO (O, P)
uterina (O, P, E)

INTENSIFICACION
DEL TRABAJO DE ABORTO
PARTO (O, P) TERAPEUTICO (P)

PRUEBA DE
ESTIMULACION CON
OXITOCINA (O)

(O) OXITOCINA / (P) PROSTAGLANDINA / (E) ERGONOVINA

 Fármacos tocolíticos
• Agonistas B-2 Adrenérgicos
• Cálcio antagonistas
• Sulfato de magnesio
• AINES
• Antagonistas de oxitocina
• Anticitoquinas: IL-10, Inhibidores TNFr, IL-1
• Estimulantes de canales K+

21
 Agonistas B2: farmacocinética
• Se absorbe rápido aunque incompleto por vía oral.
• El uso intravenoso es común para el comienzo de la terapia
tocolítica, seguida de mantenimiento por vía oral.
• Los más empleados son: Fenoterol, Ritodrina, Salbutamol y
Terbutalina. Ritodrina es el tocolitico mas efectivo
• Dosis:
– Rescate: 60 - 80 mg /1000cc de ClNa 9%o EV (50-350 ug/min revalorar a
los 20 min)
– Mantenimiento: 10 - 20 mg c/ 6h V.O.
• Inicio de Acción: 5 min. / 30 - 60 min.
• Duración del efecto: 3 h (VO), 45 min. (EV)
• Retrasan el T.P. por 48 hrs

22
 Agonistas B2: efectos adversos
Maternos Fetales
• Taquicardia • Hipoglicemia
• Angina • Cardiovasculares
• Hipotensión (semejantes a los maternos)
• Hipokalemia
• Hiperglicemia
• Ansiedad
• Edema Pulmonar
• Taquifilaxia

23
Calcio antagonistas: nifedipino

• Inicio de Acción: 5 min. Duración del efecto: 4 - 8 h.

Según Metaanálisis controlado retrasa el parto 7 días
• Dosis: 10 mg sublingual c/ 20 min x 4 dosis. Luego 20
mg VO cada 4-8/hrs
• La ventaja sobre los agonistas b2 es q no inducen
taquifilaxia y no efectos CV
• Efectos Adversos: Hipotensión, taquicardia, nauseas,
cefalea, flushing, infarto placentario

Las bajas dosis de nifedipino y B adrenérgicos mejoran la

relajación uterina y con menos efectos adversos
24
 AINES: Ibufrofeno, indometacina

• AINES inhiben la cicloxigenasa,  síntesis de PG y

 la actividad uterina
• Efectos Adversos
Maternos:
– Sangrado materno y TGI (nauseas, reflujo, gastritis)
Fetales
– Cierre Prematuro del ductus arterioso (PGI2) &
hipertensión pulmonar fetal (uso >48 hrs)
– Daño de funcion renal- oligohidramnios

25
 Tocolíticos: usos clínicos
• Prenatal
• Trabajo de Parto Prematuro: 22-37 s; >4 contr/1 hr, >3cm
• Cirugía fetal
• Cerclaje cervical
• Gestación múltiple
• Amenaza de aborto?
• Intraparto
• Hipertonía uterina
• Desprendimiento prematuro placentario
• Prolapso de cordón
• Distress fetal agudo
• Mala presentación fetal
• Post parto
• Inversión uterina

26