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Facultad de Medicina
30´ - 60´
1 – 3 Hs.
10 – 72 Hs.
10 – 20 Hs.
CONTROL DEL CICLO
CELULAR
MECANISMOS DE CONTROL DEL CICLO
CELULAR
ETAPAS DE LA MITOSIS
Proliferación incontrolada de células y la colonización de
estas a otros territorios, la cual da como resultado final
el inadecuado funcionamiento de la población normal de
células.
Aproximaciones terapéuticas:
• Cirugía
• Radioterapia
• Quimioterapia (fármacos antineoplásicos)
Velocidad de crecimiento del tumor
-Tiempo de duplicación del volumen de un tumor: 1-6 meses
Dependiente de:
• Duración del ciclo celular
• Fracción celular proliferante
• Mortalidad celular
- Fármacos antineoplásicos:
•Actúan preferentemente sobre la fracción tumoral
en fase de división
•A mayor velocidad de crecimiento tumoral,
mayor respuesta al tratamiento farmacológico
Cinética de destrucción del tumor
Toxicidad
- Los fármacos antineoplásicos afectan a células
no tumorales,
en especial aquéllas con mayor tasa de replicación:
• epitelios
• mé dula ósea
• células germinales
- Indice terapéutico = 1 = Dosis mínima tóxica
Dosis mínima eficaz
CLASIFICACIÓN FARMACODINÁMICA
1. FARMACOS QUE DAÑAN EL ADN:
- AGENTES ALQUILANTES
Mostazas nitrogenadas: ciclofosfamida, melfalán, clorambucil
Alquilsulfonatos: Busulfán
Nitrosoureas: carmustine
Varios: dacarbazina, mitomicina C
- INHIBICION DE TOPOISOMERASA
Topoisomerasa I: Irinotecan
Topoisomerasa II: ATB antraciclínicos (doxorrubicina)
Epipodofilotoxinas (etopósido)
CLASIFICACIÓN FARMACODINÁMICA
2. FARMACOS ANTIMETABOLITOS:
- ANTIFOLICOS
METOTREXATE
3. FARMACOS ANTIMICROTUBULOS:
- ALCALOIDES DE LA VINCA
VINCRISTINA
VINBLASTINA
- TAXANOS
PACLITAXEL, DOCETAXEL
G2
S Intervalo
M
Síntesis de DNA Premitótico Mitosis
ESPECÍFICO DE FASE S
arabinósido de citosina ESPECÍFICO DE
hidroxiurea FASE M
Vincristina
ESPECÍFICO DE FASE S Vinblastina
AUTOLIMITANTE Paclitaxel
6-mercaptopurina
metotrexato
G1
G0
FASE DE REPOSO
INESPECÍFICO DE FASE
Fármacos alquilantes, nitrosoureas, antibióticos antitumorales, procarbazina,
cisplatino, dacarbazina
CÉLULA DAÑADA
Mutación Translocación
p53 bcl - 2
p16
Evita la apoptosis
Incrementa la proliferación celular
Aumentan la resistencia (QT, RT)
AGENTES ALQUILANTES
AGENTES ALQUILANTES
CICLOFOSFAMIDA
Mostaza nitrogenada.
Profármaco (CYP2B):
4-OH-CCF aldofosfamida acroleína
Diferentes protocolos.
Riesgos
o Estomatitis
o Trastornos GI
o Disfunción hepática leve
o Neumonitis
o Mielosupresión potente
o Convulsiones (adm. i/tecal, dosis elevadas)
METROTEXATO
Aplicaciones terapéuticas:
Leucemia linfoide aguda (inducir, consolidar y mantener
remisión)
Osteosarcoma, coriocarcinoma y tumores trofoblasticos.
5 - FLUOROURACILO
5 - FLUOROURACILO
6- MERCAPTOPURINA Y 6 - TIOGUANINA
ALCALOIDES DE LA VINCA
Vinblastina, vincristina
Fase específicos – M – Tubulina/microtúbulos – huso
mitótico - Detención en metafase.
Clearence hepático
Disfunción hepática dosis.
Aplicaciones terapéuticas:
Uso i/v.
Administración combinada y semanal.
- Con GCC para inducir remisión en leucemias.
- Con ciclofosfamida, prednisona y doxorrubicina en linfomas.
- Como adyuvante en el carcinoma mamario.
En monoterapia.
- Sarcoma de Sticker (curación).
TAXANOS
ANTIBIÓTICOS
ANTRACICLÍNICOS Y
DERIVADOS
Daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina
No ciclo específicos.
- Fármaco – Topoisomerasa II
- Impide sellado de roturas del DNA.
- Otros mecanismos: radicales libres cn lesión de DNA y
membranas celulares.
Antiestrógenos:
Tamoxifeno
Modificadores de las respuestas biológicas:
Interferon
Interleucina 2
Filgastrim
Trastuzumab
Rituximab
FARMACORRESISTENCIA
RESISTENCIA:
PRINCIPIOS BÁSICOS
Múltiples mecanismos.
Cruzada.
MECANISMOS
CELULARES
Doxorrubicina
Alc. Vinca
Metotrexate Taxanos
AraC Etopósido
MDR1
FARMACORRESISTENCIA
ALTERACION METABOLICA.
metabolismo del metabolito activo de CCF
ALTERACION EN EL BLANCO.
actividad o alteración topoisomerasa II (antraciclinicos)
POLIQUIMIOTERAPIA
PRINCIPIOS BÁSICOS
Combinar fármacos con:
- Mecanismos de acción diferentes
- Eficaces para el tipo de neoplasia
- Toxicidades no acumulativas (¿?)
- Mecanismos de resistencia diferentes (¿?)
Beneficios:
o Sinergismo: aumento de la eficacia
-Reclutación: G0 – ciclo celular.
Ciclofosfamida, doxorrubicina.
-Sincronización: Vincristina.
-Activadores: fase específicos.
o Minimiza la resistencia
o Minimiza toxicidad - inevitable.
POLIQUIMIOTERAPIA
PRINCIPIOS BÁSICOS
TOXICIDAD COMUN
Médula ósea
Mucosa gastrointestinal
Variable con
Folículo piloso fármaco y
paciente
Piel
Gónadas
CARCINOGÉNESIS -
TERATOGÉNESIS
TOXICIDAD ÓRGANO ESPECÍFICA
ALGUNOS EJEMPLOS