DESCUBRIMIENTO Y DISEÑO DE DROGAS

El desarrollo de un nuevo fármaco es un proceso largo y muy costoso:

-Alta actividad
-Respuesta adecuada in vivo
-Efectos colaterales mínimos
-Mejor que terapias existentes

Primer paso: compuestos guía o líderes (lead compounds)

Segundo paso: modificación del compuesto guía para mejorar selectividad, potencia y
bio-disponibilidad -- compuestos candidatos a droga

Técnicas de Modelado Molecular y Bioinformática -> Diseño racional de drogas

QM y MM: propiedades electrónicas y conformacionales
Simulación y análisis conformacional: muestreo del espacio conformacional y cálculo
de energías libres de unión
La mayoría de las drogas ejercen su acción interaccionando con macromoléculas:
-enzimas
-DNA
-receptores proteicos y glicoproteínas
Interacciones no enlazantes y/o covalentes

Drogas: agonistas, antagonistas o agonistas inversos

Estudio de grado de complementaridad entre el ligando y el sitio de unión (superficies
moleculares)
Importancia de información estructural sobre el receptor (SBDD):

x-ray /NMR Métodos de predicción estructural

Uso de farmacóforos

Farmacóforo: conjunto de características comunes a una serie de moléculas

activas (modelo abstracto)
Ejemplos: aceptor y dador de H, grupos cargados, grupos hidrofóbicos.
Grupos farmacofóricos: conj. de átomos que forman parte del farmacóforo

Farmacóforos 3D: especifican las relaciones espaciales entre los grupos

(distancias, ángulos, etc.)
Mapeo farmacofórico: determinar posibles farmacóforos 3D para series de
compuestos

Farmacóforos alternativos: cuál se ajusta mejor a los datos?

Supuesto: todas las moléculas se unen de forma similar a la macromolécula -
determinación de grupos farmacofóricos comunes y orientados de manera similar
en el espacio (análisis y búsqueda conformacional)
Docking molecular
Objetivo: intentar predecir estructuras de complejos intermoleculares (ligando-
receptor) buscando configuraciones de binding favorables
Identificación de modos de unión de ligandos/inhibidores (generación de poses)
Evaluación de conformaciones (scoring)

Tipos de docking:
1) Manual
-Uso de gráficos computacionales interactivos
-Conocimiento de modos de unión de ligandos similares
-Desventaja: ligandos similares pueden adoptar modos de unión distintos
2) Automático
-Consideran muchas más posibilidades
-Sistemáticos
-No sesgados
Algoritmos:

Rígidos:
-ligando y receptor rígidos
-sólo consideran los grados de libertad de rotación y traslación
Flexibles:
-consideran todos los grados de libertad del ligando (receptor rígido en general)
-uso de métodos comunes de búsqueda conformacional:
-búsqueda sistemática y aleatoria
-Monte Carlo (conformaciones por azar y criterio de aceptación)
-Algoritmos genéticos (cromosomas codifican orientación en el receptor)
-distance geometry, simulated annealing
Dinámica Molecular:
-mejor forma de incorporar flexiblidad
-costoso
-baja capacidad de identificar todos los modos de unión
Algoritmo de DOCK
Búsqueda de moléculas con alto grado de complementaridad de forma con receptor
Procedimiento:
1) Generación de imagen negativa del sitio de unión a partir de la superficie molecular
(conjunto de esferas solapantes de distinto radio)
2) Matcheo (cliques) de átomos de ligando con centros de esferas
3) Orientación del ligando en el sitio por LSQ fit y chequeo de orientación
4) Minimización energética y scoring
5) Vuelta al paso 2
2)Algoritmo de AutoDock
Docking flexible: ligando libre y proteína rígida
Procedimiento:
1) Construcción de grid-maps en la cavidad proteica. Se crea una grilla por cada tipo
de átomo que exista en el ligando (C, N, O, S, H) con información del campo
electrostático y las interacciones no polares
2) Definición de diedros rotables en el ligando
3) Generación de conformación en el sitio activo por medio de:
-Monte Carlo/SA
-Algoritmo genético Lamarckiano
4) Scoring de conformación
5) Vuelta al paso 3

Se calcula también la energía libre de unión

3)Algoritmo de MOE
Docking flexible: ligando libre y proteína rígida
Procedimiento:
1) Análisis conformacional: modificación de diedros del ligando por métodos
sistemáticos (ligandos pequeños) o métodos aleatorios (ligandos grandes)
2) Ubicación (placement): generación de pose en el sitio de unión usando estrategias
similares a las de DOCK (matcheo de átomos de ligando y esferas en el sitio de
unión):
-Alpha triangle
-Triangle matcher
-Proxy triangle
-Alpha PMI
3) Filtrado farmacóforico (opcional): filtrado de la pose encontrada utilizando
información farmacofórica previa. Se eliminan poses que no cumplan con los
lineamientos del farmacóforo
3)Algoritmo de MOE
4) Scoring: evaluación energética de la pose obtenida. Distintas funciones de scoring:
-London DG
-Affinity DG
-Alpha HB scoring
5) Refinamiento: minimización energética de la pose dentro del sitio manteniendo el
receptor fijo:
-Refinado por force field
-Refinado por grilla (gridmin)
6) Re-scoring: las mismas funciones de scoring del paso 4 se utilizan para puntuar la
conformación obtenida en el paso 5
7) Vuelta al paso 2
Otros programas de docking:

-Affinity (Accelrys)
-FlexX (algoritmo de construcción incremental)
-Fred (rígido)
-Gold (ligando + sitio activo flexible)
-Surflex
-Glide (virtual screening)