Aspectos críticos

en el control de medicamentos

Irma Ercolano

INAME-ANMAT - FFyB (UBA)

ierco@anmat.gov.ar
ierco@netizen.com.ar

SAFyBI
2007
 Situación contextual : Cambio de entorno

El incremento de la cantidad de API y productos

Desde la regulación, el planteo de nuevos enfoques

de la calidad

Los avances de la Tecnología

La consolidación del Gerenciamiento de la Calidad

Se enfatizan exigencias y se evalúan riesgos en el

control analítico
 La Calidad en el Laboratorio analítico

Cada producto farmacéutico tiene una

identidad establecida, potencia, pureza y
características de calidad asignadas desde el
desarrollo, para asegurar los niveles
requeridos de eficacia y seguridad

Lograr calidad es disponer de esas

características en el producto

cGMP
 cGMP

Principios
La calidad, seguridad y eficacia deben estar diseñadas
desde la fase de desarrollo y durante la elaboración del
producto

La calidad se construye con el producto cuando los

procesos están bajo control

Los controles analíticos solos si bien no construyen la

calidad, la aseguran
 cGMP

El moderno concepto de Sistema de Calidad en

Plantas Farmacéuticas correlaciona al Laboratorio
de Control Analítico con las regulaciones que
surgen de las cGMP

En el campo práctico, las responsabilidades de la

Unidad de Control de Calidad (CU),
se asimilan a las normativas de las cGMP
 cGMP y UC

La UC (cGMP §§ 211.160 y 211.165) confirma

que materias primas de API, excipientes, así
como materiales en proceso, productos
terminados, materiales de empaque, envases,
envase-cierres y estudios de estabilidad, se
encuentran conforme a las especificaciones

También se realizan en el área, controles

ambientales, de puntos críticos del área
productiva y ensayos soporte para
validación de procesos entre
otros controles de apoyo
Herramientas
básicas

ICH Q8
Pharmaceutical Development

ICH Q9
Quality Risk Management

ICH Q10
Pharmaceutical Quality Systems
Auditoría UC según OMS

Estrategias y Puntos Críticos

 Auditoría (OMS)

Cómo comienza?
Recorrida muy rápida para una visión general

Estructura organizativa
Áreas química, microbiología, instrumental
Áreas de documentación, archivos
Organigrama con responsabilidades y actividades
 Auditoría (OMS)

Según el flujo de materiales

Según
desde el
lasflujo de materiales
materias primas,
desde laselmaterias
hasta productoprimas,
final
hasta el producto final

Modalidad
Inspección
especial, por ej:
Disp. 3311,3185,etc
 Esquema de Auditoría (OMS)

I.-Gerenciamiento
e infraestructura

II.-Materiales, instrumentos
y equipamiento

III.-Metodologías
de trabajo
I.- Gerenciamiento e
infraestructura
 I.- Gerenciamiento e infraestructura

Organización

Sistema de calidad
Documentación
Procesamiento de datos
Registros
Personal y locales
 Documentación

Procedures Master List

Listado principal de documentación que contenga

todos los procedimientos oficialmente implementados
por el laboratorio.
- número / fecha de revisión
- distribución-localización en los diferentes satélites
de documentación (libros de procedimientos en los
puntos de uso, a cargo de un responsable)
(Satellite File Owners)
 Procesamiento de datos

Análisis de tendencias (OOT-Trending)

La documentación debe registrar los resultados

obtenidos de manera tal que las tendencias sean
perceptibles

A partir de esa información, analizar la causa raíz

(root cause) para prevenir OOS (Out of Specification)
 Procesamiento de datos

Análisis de tendencias (OOT-Trending Review)

Histogramas
Start

Diagramas causa- efecto Activity

Cartas de Flujo Activity

Decision No Action
Cartas de Control (Pareto) Yes

Result

Diagrama de Ishikawa
 Procesamiento de datos

II.- Análisis de tendencias (OOT-Trending Review)

Planta
Materiales
Excipientes Granulador

API S/Lecho Fluído

NMR Producto
Compresión
Tamizado

HPLC Métodos
Proceso
ISHIKAWA (fish bone)
 III.- Metodología de trabajo

Análisis de tendencias (OOT-Trending)

Los resultados atípicos y cercanos

al límite máximo/mínimo de aceptación (OOT),
se deben de manejar de manera semejante
como un resultado fuera de especificación
 Procesamiento de datos

Análisis de Riesgo
Se debe disponer de un SOP que describa el método
utilizado por el Laboratorio para evaluación de Riesgo
- Fault Tree Analysis (FTA)

- Faillure Mode Effects and Analysis (FMEA, IEC 60812)

- ISO 14971

- ICHQ9
 Procesamiento de datos

Análisis de Riesgo
Evalúa la probabilidad que se produzca un desvío

Establece dónde se puede generar error

(identificación de Riesgo),

Cómo es probable que ocurra

(estimación del Riesgo),

Cuáles son las consecuencias

 Procesamiento de datos

Análisis de Riesgo

Identifica los escenarios del riesgo (GxP)

Evalúa la severidad del impacto

Determina la estrategia de mitigación del riesgo

Permite gerenciar el riesgo

 Procesamiento de datos
Análisis de riesgo

Consecuencia

Frecuencia

R=FXC

Bajo riesgo Alto riesgo Riesgo medio

Frecuencia alta Frecuencia media Frecuencia baja
Consecuencia baja Consecuencia media Consecuencia alta
 I.- Gerenciamiento e infraestructura
Personal y locales

Personal : calificación, experiencia, entrenamiento

Locales y espacios: ubicación, características edilicias

Servicios

Control y monitoreo ambiental

 I.- Gerenciamiento e infraestructura

Personal

La organización (estructura del organigrama, alcances del

gerenciamiento, soporte de gerenciamiento senior, etc)

Personal: roles y responsibilidades definidas

Requisito: conocimientos, entrenamiento y experiencia

II.-Materiales, Equipos
e Instrumentos
II.- Materiales, equipos e instrumentos

Especificaciones

Reactivos, SOPs y registros

Materiales de referencia

Calibración, Calificación del equipamiento:

DQ, IQ, OQ, PQ

Verificación de mantenimiento (columnas, revisión SOPs)

II.- Materiales, equipos e instrumentos

Sustancias de referencia

Se debe disponer de un procedimiento

controlado que describa el manejo y
almacenaje de sustancias de referencia
y soluciones de prueba
 II.- Materiales, equipos e instrumentos

Primarias / certificadas

Sustancias de referencia Secundarias: requieren

proceso de análisis
documentado, riguroso,
estadístico vs. std
certificado / primario
de referencia
 II.- Materiales, equipos e instrumentos

Sustancias de referencia

- Official standard,
- Estándares secundarios,
- Working standards: preparación y uso
- Registro, rotulado
- Conservación
 II.- Materiales, equipos e instrumentos

Sustancias de referencia

Trazabilidad
Son requisito las evidencias identificatorias
documentadas que permitan rastreabilidad.

La medición / relación con patrones nacionales e

internacionales, a través de una cadena ininterrumpida
de comparaciones, declarando las incertidumbres en
cada una de ellas
 II.- Materiales, equipos e instrumentos

Sustancias de referencia

Drogas no codificadas, sin estándares oficiales

Suministro: Proveedor de calidad asegurada

Protocolo analítico: debe permitir con alto grado de
seguridad su perfil de identificación, pureza y
cuantificación
Indicación de la existencia de polimorfos y estudios
(Rayos X) en el caso que correspondiera
Los ensayos relevantes verificados por el usuario
 II.- Materiales, equipos e instrumentos

Materias primas

a.- Codificadas

Protocolo analítico: en correspondencia con la monografía

Determinaciones de identificación y pureza

Impurezas: son referencia las codificadas además de las
generadas por el camino de síntesis, según el proveedor
Cuantificación: adecuación del método codificado
 II.- Materiales, equipos e instrumentos

Materias primas

a.- No Codificadas

Protocolo analítico
Determinaciones de identificación y pureza (*)
Impurezas: las generadas por el camino de síntesis,
según el Proveedor
Cuantificación: validación del método propuesto

(*) Indicación de la existencia de polimorfos y estudios

(Rayos X) en el caso que correspondiera
 II.- Materiales, equipos e instrumentos

Materias primas

Polimorfismo

Capacidad de un sólido de
presentar dos o más formas
cristalinas.
Ejemplos carbamacepina,
cloranfenicol, itraconazol,
imatinib, sulfatiazol, etc.
 II.- Materiales, equipos e instrumentos

Materias primas

Polimorfismo
Modificaciones que suelen presentarse

Punto de fusión, Reactividad química,

Solubilidad aparente, Densidad
Velocidad de disolución, Propiedades ópticas
Presión de vapor, Propiedades mecánicas
 II.- Materiales, equipos e instrumentos

Materias primas

Polimorfismo
El posible impacto del proceso productivo sobre moléculas
con tendencia al polimorfismo, hace necesario extremar
los controles analíticos en el scaling up, salvo que se
hubiera aplicado la ICH Q8 en el desarrollo del producto

Procesos de manufactura críticos

Pulverizado
Compresión
Granulación
 II.- Materiales, equipos e instrumentos
Materias primas

Polimorfismo : Impacto de la tecnología farmacéutica

La liofilización puede generar cambios cristalinos,

la nafcilina luego de liofilizada puede encontrarse
en cuatro formas polimorfas

La cefalotina modifica su forma cristalina según

el remanente de humedad del liofilizado
 II.- Materiales, equipos e instrumentos

II.- Materias primas

Polimorfismo: Impacto de la tecnología farmacéutica

Durante el tamizado, la digoxina puede pasar

de la forma cristalina a amorfa (más biodisponible),
con la consiguiente elevación de los niveles plasmáticos,
pudiendo generando incidentes terapéuticos
 II.- Materiales, equipos e instrumentos

II.- Materias primas

Polimorfismo: Impacto en la calidad del producto

La modificación de las características cristalinas,

tiene consecuencias en la calidad del producto,
dado suele afectar
la solubilidad
la estabilidad
la biodisponibilidad
III.- Metodología
de trabajo
 III.- Metodología de trabajo

Muestreo, recepción y conservación de muestras

Metodologías analíticas

Evaluación de resultados

Muestras de retención
 III.- Metodología de trabajo

Muestreo

Muestreo: primera etapa del análisis

A mayor cantidad de unidades muestreadas,

suelen encontrarse mayor número de desvíos
FDA
 III.- Metodología de trabajo
Muestreo

El SOP de muestreo debe definir

cuándo se colecta la muestra

de dónde se extrae
cómo debe ser tomada
equipamiento para muestreo incluyendo
mantenimiento y calibración
número de muestras necesarias
contenedores de muestras, incluyendo limpieza
 III.- Metodología de trabajo

Muestreo

El SOP de monitoreo debe definir

criterio de aceptación y rechazo (adherir a la norma)

procedimientos para el tratamiento de las muestras
(secado, mezclado, precauciones)
registros de las muestras y rotulado
precauciones en el submuestreo
requerimientos para la conservación de las muestras
(refrigeración, temperatura, bajo vacío)
 III.- Metodología de trabajo

Métodos analíticos

Equipos
Protocolos de calificación y registros
Verificación de calibración
SOPs
Manuales
Registros de entrenamiento
 III.- Metodología de trabajo

Métodos analíticos: Validación

Instrumentos calibrados
Equipos calificados
Métodos documentados
Sustancias de referencia traceables
Analistas calificados
Integridad de las muestras

Todas las actividades de validación que correspondan a las

operaciones de laboratorio, deben ser incluidas en el MPV
 III.- Metodología de trabajo

Métodos analíticos

Codificado adecuación
Punto crítico: Δ parámetros

Método VALIDAR

No Codificado VALIDAR
 III.- Metodología de trabajo

Métodos analíticos
OOS 483 * :

HPLC peaks >0.1% no identificados ni caracterizados

El número de re-ensayos realizados no están en

concordancia con el SOP

No se realiza investigación cuando los resultados de los

ensayos de disolución presentan diferencias >10%

*Jean Blackston Hill, PDA/FDA

 III.- Metodología de trabajo

Evaluación de resultados

Especificaciones vs reportes analíticos

Log books – incluyendo cálculos
Datos primarios, cromatogramas, espectros
Firmas y fechas, evaluación de resultados
Traceability
 III.- Metodología de trabajo

Evaluación de resultados

Cartas de Control
ISO 7966
ISO 7873 (con media aritmética y límites)
ISO 7871 (acumulativas)
Histogramas
Pareto
 III.- Metodología de trabajo

Evaluación de resultados
Resultados fuera de especificación (OOS)

El manejo inadecuado de los OOS,

fallas en la investigación
(root cause) y en CAPA son
las más frecuentes fuentes de incumplimientos

FDA warning letters

 III.- Metodología de trabajo

Evaluación de resultados
Resultados fuera de especificación (OOS)

Un procedimiento controlado describirá

los requisitos para el manejo de resultados
de laboratorio que estén
fuera de especificación y tendencia
 Procesamiento de datos

Evaluación de resultados
Resultados fuera de especificación (OOS)

OOS 483
 Datos insuficientes para invalidar los OOS
 >5% de OOS atribuidos a error “no especificado” del
analista
 Necesidad de analistas con más y más experiencia
 Desvíos de métodos validados no documentados
 III.- Metodología de trabajo

Evaluación de resultados (Root cause)

Cuándo iniciar una investigación

Cuando se detecte un OOS

Cuando el resultado de un OOT

El laboratorio deberá iniciar la investigación

antes de reanalizar o re-muestrear
 III.- Metodología de trabajo

Evaluación de resultados (Root cause)

En qué consiste la investigación

Analizar si causa de desvío corresponde a:

errores del analista,

del método, de los materiales, del equipo
del proceso de elaboración (si correspondiera)
 III.- Metodología de trabajo (I)

La documentación de investigación (root cause) incluye:

1.- método, datos y cálculos matemáticos

2.- materiales utilizados: estándares, soluciones, reactivos, etc
3.- nivel de entrenamiento y conocimiento del analista
5.- observación fuera de lo habitual para ese análisis
6.- verificación del estado de instrumentos y equipos
7.- datos históricos del mismo material/producto
 III.- Metodología de trabajo

Evaluación de resultados (CAPA)

CAPA (Corrective and Preventive Action)

Concepto clave en las cGMP, que focaliza en la
investigación, conocimiento, y corrección de desvíos y
trata de prevenir su recurrencia. (21CFR - 820.100)

Los cambios serán implementados ( Change

Management System), evaluados y controlados, para
asegurar el posible impacto que ejercerán
 III.- Metodología de trabajo

Evaluación de resultados (CAPA)

Propone acciones correctivas una vez analizada la

causa raíz e identificado el problema

Permite conocer las causas del desvío y previene la

recurrencia del problema

Cuando la investigación indica que la no conformidad

podría reiterarse, se confecciona un SOP de acción
correctiva
 III.- Metodología de trabajo

Evaluación de resultados (CAPA)

No todas las condiciones de incumplimiento o

problemas identificados van a requerir una acción
correctiva o preventiva

Si previa evaluación, se decide no implementar, la

resolución debe ser justificada
aprobada y documentada
 III.- Metodología de trabajo

Evaluación de resultados (CAPA)

La implementación de CAPA, se realizará

inmediatamente que se detecte el desvío y hasta
no más de 3 días después

Los resultados deberán estar dentro de los 30

días de iniciada la investigación
 III.- Metodología de trabajo

Evaluación de resultados (Cambios)

Los cambios deben estar circunscriptos

.
al marco regulatorio.
El control de cambios evalúa
las consecuencias de la acción y
permite incorporar
al sistema modificaciones que
conduzcan a la mejora continua
 III.- Metodología de trabajo

III.- Evaluación de resultados (Cambios)

Para cambios mayores, es necesaria

la aprobación regulatoria, por ejemplo
especificaciones críticas
atributos del producto, que afecten
de biodisponibilidad
(21 CFR 314.70, 514.8, and 601.12)
Monitoreo del control de calidad según cGMP

OOT CAPA
CAPA
Riesgo

Muestra Cambio
Cambio

OOS
 Bibliografía

 ISO/IEC Guide 73:2002 - Risk Management - Vocabulary

- Guidelines for use in Standards
 ICH Q9 Quality Risk Management
 ICH Q8 Pharmaceutical Development
 ICH Q10 Pharmaceutical Quality Systems
 OOS, Guide for Industry, FDA
 Failure Mode and Effect Analysis: FMEA from Theory to
Execution, 2nd Edition 2003, D. H. Stamatis, ISBN
0873895983.
 The Basics of FMEA, Robin McDermott, Raymond J.
Mikulak, Michael R. Beauregard, 1996, ISBN
0527763209.
ierco@anmat.gov.ar

ierco@netizen.com.ar