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Universidad de las
Fuerzas Armadas ESPE

Possible Function of Molecular Chaperones in

Diseases Caused by Propagating Amyloid
NRC: 2510
Aggregates Integrantes: Cajas Katherin
Castillo Fabricio
Yánez Paola
+
Introducción.

los polipéptidos celulares

Las patologías
mutantes y dañados forman
neurodegenerativas
primeros oligómeros pequeños
conformacionales surguen de la
con toxicidad pronunciada y
formación de oligómeros o
luego complejos polipéptidos
agregados amiloidogenicos de
más grandes con estructuras
proteínas mutantes
espaciales fibrillares o amorfas

especies oligoméricas y
agregadas pueden aparecer en
huntingtina, alfa-sinucleína, tau y
el espacio extracelular,
SOD1 son propiedades
amenazando la viabilidad de
pronticas.
células sanas cercanas (proceso
similar al de priones)
+
Introducción.

La transmisión horizontal de la patología es un proceso

complicado y multifásico

La primera etapa de este proceso es la acumulación de oligómeros,

agregados o ambos. Aunque algunas de las células que producen
proteínas mal pliegadas mueren

En la segunda etapa de la enfermedad, los complejos oligoméricos

se liberan de neuronas dañadas o vivas. Dichas estructuras se
encuentran en el líquido cefalorraquídeo, plasma, saliva y orina y
pueden usarse como marcadores de enfermedad.

chaperonas, particularmente relacionadas con la familia Hsp70 (HSPA1A y

HSPA8), pueden participar en otras etapas del proceso de transmisión de la
enfermedad de tipo prión
+
Protein pathogens meet
chaperones in a neural cell

proteínas mutantes o dañadas proteínas mutantes o dañadas

tienden a formar oligómeros son tóxicos porque causan
y agregados tipo amiloide daño a múltiples canales
dentro de las células y son iónicos e inactivan
insolubles. polipéptidos que participan
complejos se forman entre en todas las funciones
proteínas que contienen celulares básicas, transporte,
cadena larga de reacciones enzimáticas y
poliglutamina y transcripción
gliceraldehído-3-fosfato Los agregados de Huntigtina
deshidrogenasa (GAPDH). daña los mecanismo de
transporte celular
+
las mutaciones En tejidos cerebrales de
recuperarlos a través de
hereditarias en HSPB1 / pacientes con HD y AD,
ciclos secuenciales de
Hsp27 dieron lugar a un se redujo la expresión
liberación de unión en
gran número de de aproximadamente el
forma dependiente de
trastornos 30% de más de 300
ATP
neurodegenerativos, chaperones,

disminución de la
Incluyen los grupos de
la familia Hsp 70 y las
respuesta de choque
Hsp son otros factores
co-chaperonas de la de corrección térmico, la eficacia
familia DNA j de la chaperona y
otros mecanismos
de control de la
calidad de las
agregados de Hsp70 efectos proteínas pueden
huntingtina y las otras citoprotectores, complicar los
proteínas con corrección de anomalías esfuerzos para
repeticiones largas de de función motilidad y
poliglutamina, α- aumento de la corregir estos
sinucleína esperanza de vida. trastornos con la
ayuda de
chaperones
+
Patógenos proteínicos se encuentran
con chaperonas en células neurales

Agregados
Proteínas
Dañadas Oligómeros tipo
mutantes
amiloide

La estabilidad de los complejos patógenos

Proteínas patógenas +polipéptidos

Pilas densas de hojas beta
+
Monómeros y oligómeros

Tóxicos

Múltiples Inactivan polipéptidos

canales iónicos

Participan
• Funciones básicas
celulares
• transporte
• reacciones enzimáticas
• transcripción.
+

Se dejan las células dañadas (A) o vivas usando nanotubos de túnel (B), exosomas (C) o contactos trans-
sinápticos (D). Los complejos proteicos extracelulares ingresan por endocitosis (E). Las chaperonas
restringen el crecimiento de agregados (F) y ayudan en la liberación de proteínas patógenas (G); Hsp70
acompaña las proteínas mutantes en los exosomas (H). En las células aceptoras, las chaperonas modulan
del proceso de agregación (I).
+ Mecanismos de
Protección

Chaperonas

Reconocer y unir polipéptidos mal plegados o dañados

Hsp70 + Hsp40 inhiben el crecimiento de agregados

de Huntingtina, Tau en AD.

Hsc70 + Hsp110 desmontan los agregados

amiloides convirtiéndolos en monómeros no tóxicos

Hsps  contrarrestan la agregación de muchas

proteínas patógenas. Ataxinas, huntingtina
+
El papel de las chaperonas en la
etapa final de prionización
Reacción de un Formación de los
proteína patógena con Permeabilización agregados en un
una célula diana nuevo huésped

Hsp70: puede
α-sinucleína Penetrar dentro de
Endocitosis o cruzar fácilmente
y SOD1 las células vivas y
macropinocitosis la membrana
mutante reducir su
plasmática en
resistencia anti-
ambas
apoptótica
direcciones

Internalización
Ultima etapa de propagación: prionización de polipéptidos celulares
normales y la infección de las células sanas

Hsc70 (HSPA8):podría ayudar a liberar

oligómeros o agregados de proteínas mal
plegadas de células vivas

Funciones
Defender aquellas células en las que se forman
inicialmente los oligómeros patógenos y los
agregados, así como células infectadas
secundariamente por patógenos priones

La activación de chaperones moleculares es un

potente instrumento para hacer frente a la
transmisión de patologías
+
Activación de chaperones en
priones como patologías
17- (alilamino) -17-demetoxigeldanamicina
Aplicaciones (17-AAG, tanespimycin
Enfermedades de poliglutamina
Muchos inhibidores de Hsp90
Reducir oligomerización α-sinucleína y su
se han demostrado para
toxicidad
mejorar manifestaciones
patológicas en varios modelos
de neurodegeneración. 17-dimetilaminoetilamino-17-desmetoxi-
geldanamicina (17-DMAG, alvespimycin)

Pasa la barrera hematoencefálica y, por lo

tanto, su aplicación en horarios
terapéuticos
Resultado: aumentar la vida útil, retrasar el inicio de los síntomas, y preservar la
función motora

La esperanza de que tales compuestos también podrían ejercer efectos protectores en otros
puntos de la patogénesis.