CARGA VIRAL

La enfermedad por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) es una infeccin crnica con un perodo de incubacin variable El tiempo promedio desde la seroconversin hasta la aparicin de sntomas vinculados con la inmunodeficiencia es aproximadamente de 10 aos Sin embargo, el perodo asintomtico vara entre 5 y 15 aos en el 20 y 10 % de los infectados, respectivamente

Un nmero de marcadores inmunolgicos y virolgicos, tambin llamados marcadores subrogantes, han sido utilizados alternativamente para establecer el pronstico clnico y la respuesta a los tratamientos Sin embargo, existe concenso de que el

recuento de los linfocitos CD4 y la cuantificacin del RNA viral en muestras de sangre perifrica (carga viral) son los mejores parmetros para estadificar la enfermedad, monitorear la progresin clnica de los pacientes y evaluar el impacto de los tratamientos antirretrovirales

LA CARGA VIRAL Y EL RECUENTO DE CD4 COMO MARCADORES PRONSTICOS DE EVOLUCIN CLNICA.

La infeccin por el HIV inicia un proceso de destruccin progresiva del sistema inmune Las clulas CD4 son el principal blanco del HIV y por lo tanto, este es el marcador ms sensible para valorar el dao inmunolgico asociado a la infeccin

Los niveles de clulas CD4 tienen un alto valor predictivo para evaluar la vulnerabilidad de los pacientes a las diferentes infecciones oportunistas que caracterizan al sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)

Sin embargo, este marcador es insuficiente para determinar el riesgo de progresin clnica en estadios tempranos de la infeccin y para valorar el efecto clnico de los tratamientos antirretrovirales

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El recuento de CD4 en individuos sanos oscila entre 400 y 800 clulas/mm3 En pacientes infectados con el HIV, cadas en los niveles de CD4 por debajo de 200 clulas/mm3 se asocian con un riesgo significativo de padecer enfermedades oportunistas La introduccin de tcnicas de biologa molecular en el laboratorio clnico ha permitido cuantificar los niveles de replicacin viral en las muestras de plasma de los pacientes infectados por HIV

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Las tcnicas comercializadas para determinar los niveles de carga viral, se basan en la cuantificacin indirecta del nmero de copias del ARN viral Su aplicacin en estudios clnicos y de patognesis hizo posible caracterizar la dinmica de la replicacin viral en los diferentes estadios clnicos de la enfermedad y desarrollar modelos matemticos para establecer los diferentes compartimientos celulares donde tiene lugar la produccin de viriones

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Durante la INFECCIN AGUDA O SEROCONVERSIN, la presencia de un alto nmero de clulas blanco en ausencia de una respuesta inmune especfica permite la produccin masiva de partculas virales En esta fase de la infeccin es posible cuantificar hasta 10.000.000 de copias de ARN viral por ml de plasma Durante las primeras 8 a 12 semanas, el desarrollo de una respuesta inmune especfica, particularmente de clulas T CD8 citotxicas, logra reducir los niveles de viriones circulantes entre 100 y ms de 1000 veces En los 6 a 12 meses siguientes a la seroconversin, la viremia plasmtica se estabiliza en un nivel denominado SET POINT, que oscila entre 1000 y 100.000 copias de ARN viral por mililitro de plasma

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Estos niveles se mantienen relativamente constantes durante las FASE CLNICA ASINTOMTICA, lo cual refleja un equilibrio entre la produccin y el clearance viral En forma concomitante, la incapacidad progresiva del sistema inmune para reemplazar la destruccin constante de clulas CD4 lleva a la deplecin de stas Aunque los mecanismos de destruccin de las clulas CD4 no han sido totalmente establecidos, existe una clara relacin entre la concentracin plasmtica de RNA viral y los recuentos de CD4 durante las diferentes fases clnicas de la infeccin Mellors y colaboradores demostraron esta correlacin en personas asintomticas y recientemente infectadas con el HIV. Sin embargo, tambin se puede ver tambin que para diferentes rangos de clulas CD4 existe una marcada variacin en los niveles de RNA viral, lo cual sugiere la independencia de ambos marcadores

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El valor clnico pronstico del recuento de clulas CD4 y la carga viral, en forma aislada y en combinacin, fue luego confirmado por otros autores En 1604 pacientes adultos con un seguimiento promedio de 7,7 aos se analiz la sobrevida y el riesgo de desarrollar el SIDA de acuerdo con las concentraciones plasmticas de RNA viral La tabla 2 muestra los resultados de este estudio Mientras que un 6% los pacientes con una carga viral inferior a 500 copias/ml haban desarrollado el SIDA a los 6 aos de seguimiento clnico, el 80 % de aquellos con una carga viral superior a las 30.000 copias/ml progresaron al SIDA durante el mismo perodo de observacin

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El tiempo de sobrevida de los participantes tambin se reflej en los niveles de carga viral inicial En contraste, el recuento de CD4 no permiti detectar diferencias en la progresin clnica y la mortalidad de los pacientes Sin embargo, el anlisis de ambos marcadores combinados, carga viral y CD4, demostr un gradiente de riesgo entre quienes presentaban baja carga viral y niveles normales de CD4 (mnimo riesgo) y aquellos con una alta carga viral y bajo recuento de clulas CD4 (mximo riesgo) La evaluacin prospectiva del recuento de CD4 en la misma poblacin demostr una relacin lineal entre la prdida de clulas anuales y los diferentes rangos de carga viral plasmtica al inicio del seguimiento

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El valor de la carga viral como marcador

biolgico para determinar el riesgo de transmisin vertical en mujeres gestantes es menos definido Diferentes estudios encontraron una significativa correlacin entre la presencia de enfermedad asociada al HIV y bajo nivel de CD4 maternos como prediccin de alto riesgo de transmisin perinatal En un estudio colaborativo europeo, realizado con 721 nios nacidos de 701 madres, el porcentaje de transmisin fue del 14,4 %

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En este estudio, se observ una mayor

transmisin en el grupo de madres que present antigenemia p24 positiva y menor recuento de CD4 Thea y cols. estimaron que el riesgo de transmisin vertical del HIV fue 5,8 veces mayor en mujeres con niveles detectables de carga viral La media de ARN-HIV en las gestantes transmisoras fue de 16.000 copias/ml, en comparacin con una media de ARN viral de 6.000 copias/ml en las gestantes no transmisoras

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Otros investigadores comprobaron una estrecha asociacin entre niveles de RNA viral en el plasma materno y el riesgo de transmisin al neonato La infeccin perinatal ocurri en el 100 % de las mujeres con una carga viral superior a las 100.000 copias/ml, pero fue infrecuente en mujeres con menos de 20.000 copias/ml Sin embargo, los autores son cautelosos en la interpretacin de los resultados debido a un nmero de covariables que tambin modifican el riesgo de transmisin vertical: recuento de CD4,

fenotipo viral, ruptura prematura de membranas y parto vaginal respecto del parto por cesrea, entre otros

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Adems, las reducciones de la carga viral inducidas

por el tratamiento con zidovudina (ZDV) en el contexto del ensayo clnico 0,76 no permitieron explicar la disminucin observada en la tasa de transmisin vertical Estos hallazgos sugieren la existencia de otros cofactores en la transmisin materno-infantil existencia de otros cofactores en la transmisin materno-infantil La cintica viral durante el curso inicial de la

infeccin difiere de la del adulto en dos aspectos: a) los nios en el perodo perinatal mantienen altos niveles de viremia durante los 2 a 3 primeros aos de vida. b) El set point en los pacientes peditricos se caracteriza por niveles de carga viral de 1 a 3 log10 mayores que en los adultos

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En resumen:

La determinacin de la carga viral ofrece el mayor poder predictivo de progresin clnica y muerte asociada al SIDA Mientras que el recuento de CD4 es una medida del riesgo de padecer infecciones oportunistas En otras palabras, el recuento de clulas CD4 valora el dao ya ocurrido en el sistema inmune La determinacin de la carga viral valora el dao por ocurrir Teniendo en cuenta que la carga viral es el factor de riesgo ms importante asociado a la progresin de la enfermedad, la modificacin de este factor de riesgo debera inducir cambios en la evolucin clnica de los pacientes Esta hiptesis se ha confirmado en forma concluyente con el uso combinado de drogas antirretrovirales

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La posibilidad de valorar el impacto clnico

de los tratamientos a partir de las modificaciones de la carga viral llev a la adopcin de este marcador como gua en el manejo del tratamiento antirretroviral de los pacientes con HIV La interpretacin combinada de la carga viral y el recuento de clulas CD4 establece los principios del tratamiento antirretroviral:

. Mxima inhibicin de la replicacin viral . Inicio del tratamiento previo a un deterioro

extenso del sistema inmune

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De acuerdo con estos principios, un panel de expertos convocado por la Sociedad Internacional de SIDA ha sugerido los siguientes lineamientos para el inicio del tratamiento

PACIENTES ASINTOMTICOS

< 5.000 - 10.000 copias/ml y CD4 > 350 - 500 clulas/ml: se sugiere diferir el inicio de los antirretrovirales < 5.000 - 10.000 copias/ml y CD4 < 350 - 500 clulas/ml: se recomienda iniciar el tratamiento

INFECCIN SINTOMTICA

> 10.000 copias/ml, recuento de CD4 < 350 clulas: iniciar el tratamiento

INFECCIN PRIMARIA
Iniciar el tratamiento

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La respuesta esperable despus de iniciado el tratamiento es la rpida reduccin de la carga viral seguida del aumento en el recuento de clulas CD4 La recuperacin de las clulas CD4 se produce en dos fases: En los primeros meses que siguen a una respuesta antirretroviral adecuada se observa un incremento en el pool circulante de clulas naive y de memoria En una segunda fase aumentara la produccin de este pool celular, lo cual sugiere una reconstitucin parcial de las funciones inmunolgicas perdidas durante la infeccin

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Aunque una disminucin de la carga viral es generalmente seguida por un aumento de CD4, se han observado respuestas discordantes caracterizadas por un incremento de la carga viral y aumento de CD4, o bien disminucin de CD4 a pesar del descenso de la carga viral El significado de este tipo de respuestas an es motivo de estudio