ANEMIAS HEMOLITICAS

GENERALIDADES
DEFINICION
CLASIFICACION Etiopatognica

a) Intracorpuscular: Mecanismo congnito

b) Extracorpuscular: Mecanismo adquirido Fisiopatolgica: segn el sitio de su destruccin a. Intravascular: generalmente aguda y se acompaa de hemoglobinuria b. Extravascular: suele ser crnica y se acompaa de esplenomegalia

MANIFESTACIONES CLINICAS DEL SINDROME HEMOLITICO Las manifestaciones clnicas dependen de: * Intensidad de la anemia * Forma de presentacin: aguda o crnica * Causa que la origina

Anemia Hemoltica Aguda

Depende de los mecanismos de la hemlisis: en la intravascular hay dolor de espalda, hemoglobina libre en el plasma y en la orina e insuficiencia renal. Anemia Hemoltica Crnica Aparicin generalmente lenta e insidiosa, lo que permite al organismo desarrollar los mecanismos de adaptacin, principalmente el incremento del 2,3 DPG. La edad es un dato importante en el dx al igual que en la aguda: en nios y jvenes lo ms probable origen congnito; en mayores, debe sospecharse un mecanismo adquirido.

ESFEROCITOSIS HEREDITARIA

CARACTERISTICAS Forma ms frecuente de anemia hemoltica crnica entre individuos de raza blanca.

Trasmisin autosmica dominante de penetrancia gentica baja ( 80 % ) recesivo( 20 % ).

Espectro clnico variable: formas leves y asintomticas hasta casos graves. Sangre perifrica: esferocitos

Respuesta favorable a la esplenectoma

FISIOPATOLOGIA

Factores implicados:
1. Defecto intracorpuscular del hemate que radica en las protenas de su membrana que dan lugar a la desestabilizacin de la bicapa lipdica con la consiguiente prdida de la superficie celular y formacin de esferocitos.

La base molecular es heterognea debiendo considerarse los varios grupos segn el contenido de las protenas de su su membrana. Se de han descrito cinco tipos de mutaciones que afectan a los genes del ankirin, banda 3, banda 4.2, espectrina , espectrina

PROTEINAS DE LA MEMBRANA ERITROCITICA

ESFEROCITOSIS HEREDITARIA

RASGOS CLINICOS

Anemia, icteria y esplenomegalia, pero en muchos casos los pacientes no estn ictricos ni anmicos. Puede presentarse colelitiasis.
Las formas atpicas y / o graves son raras ( < 5 % ): presentan hemlisis grave con compromiso vital aun desde edades muy tempranas de la vida y mejoran solo parcialmente con la esplenectoma. Su herencia es autosmica recesiva.

HALLAZGOS LABORATORIALES

En sangre perifrica: esferocitos, con una CHbCM de > 36 % en la mitad de los casos.
Las formas tpicas no plantean problemas diagnsticos, pero las formas leves pueden pasar desapercibidas. Se debe realizar la prueba de la Fragilidad Osmtica que est aumentada, aunque puede ser normal en las formas leves y manifestarse solo en la prueba incubada. Tambin la Autohemlisis prueba la fragilidad osmtica del esferocito ( 10 50 % )

COMPLICACIONES
* Colelitiasis hasta en el 50 % de los casos * Crisis hemoltica * Crisis aplsica *Ulceras en las piernas *Anemia megaloblstica

TRATAMIENTO
* La esplenectoma minimiza la hemlisis pero no cura el defecto molecular. Es cuestionable indicarla en hemlisis leve. * Profilaxis contra bacterias gran positivas encapsuladas con vacunas antineumoccicas, antimeningoccicas y contra Haemofilus influenzae. * Acido flico

HEMOGLOBINURIA NOCTURNA PAROXISTICA

CARACTERISTICAS Es una enfermedad adquirida de la stem cell hematopoytica caracterizado por anemia hemoltica crnica, episodios trombticos y a menudo pancitopenia. Es un desorden clonal causado por una mutacin somtica del gen Pig A que codifica una protena de anclaje: glucosil-fosfatidil-inositol ( GFI ), que resulta en mltiples dficits pro teicos, incluyendo algunos inhibidores de la cascada del complemento, que faltan en la superficie celular, y los eritrocitos son usualmente sensibles a hemlisis del complemento.

ANORMALIDADES EN LA MEMBRANA EN HNP

Un gran nmero de deficiencias proteicas han sido observadas:

Acetil colinoesterasa
F.A.L.

CD 14, CD 16
CD55 Decay acelerating factor ( DAF ) que inhibe la C3 convertasa, CD 59 ( MIRL ) que junto con C8bp regulan negativamente la activacin de los ltimos componentes del C u-PAR receptor para el activador del plasmingeno.

CLNICA DE LA HNP
Ocurre en cualquier edad aunque es ms frecuente en adultos que en nios. Hay tres manifestaciones que son habituales: anemia hemoltica, trombosis venosa y hematopoyesis insuficiente. En un estudio, las mayores complicaciones de la HNP ( pancitopenia, trombosis y Sndrome mielodisplsicos ) fueron de 15, 28 y 5 % Las manifestaciones clnicas estn primariamente relacionadas con anormalidades en la funcin hematopoytica, incluyendo anemia hemoltica, estados hipercoagulables, aplasia de la M.O. y progresin a mielodisplasia o leucemia aguda. .

ANEMIA HEMOLTICA De severidad variable, es el cuadro ms constante. La hemolisis es mediada por activacin del complemento, la sensibilidad de las clulas a la hemlisis del complemento es debida a la ausencia parcial o total de las protenas ligadas al GPI: CD 55, C D59 y posiblemente a la protena C8pb que fija el C. La usencia del CD59 es el ms importante. Determinante de la hemlisis: la sensibilidad de las clulas al su destruccin por el complemento in vivo: a) Grado de anormalidad de las clulas HNP III, HNP II, HNPI b) Porcentaje de clulas anormales c) Grado con que el complemento es activado. La hemlisis intravascular puede conducir a dos formas de enfermedad renal: Falla renal aguda debida a la hemoglobinuria , y falla renal crnica as como hematuria, proteinuria, incapacidad para concentrar la orina, disminucin del aclaramiento de la creatinina, hipertensin arterial.

TROMBOSIS VENOSA HNP est asociada con marcado incremento de trombosis venosa en la hepatica, intrabdominales y otras venas perifricas. Mecanismo: no bien conocido. La activacin del complemento sobre la superficie de las plaquetas estimula la remocin de los complejos de ataque de la membranas de complemento ( MACs ) por vesiculacin, resultando en micropartculas circulantes ricas en fosfatydil serina altamente trombognicas, la cara externa de estas vesculas llegan a ensamblarse con el complejo protrombinasa. Pueden contribuir a este proceso el incremento de la agregacin plaquetaria, incremento de la expresin del Factor Tisular y retardo en la fibrinolisis debido a deficiencia del receptor del activador del plasmingeno- urokinasa ( UPAR ) el cual est presente en los monocitos y no en las plaquetas y est ligado al GPI que est deficiente en los monocitos de la HNP. Algo de la funcin del CD55 para prevenir la activacin del C puede ser asumida por la liberacin del Factor H de los grnulos internos que disrump complejo C3bBb

DISMINUCIN DE LA HEMATOPOYESIS Puede conducir a citopenias o aplasia medular. Pacientes que se presentan con manifestacin clnica de HNP pueden progresar a Anemia Aplsica. De otro lado, pacientes con A.A. pueden desarrollar HNP en aproximadamente un 5 %, mientras que 20 % de aquellos con HNP tienen antecedentes de A.A. Recientemente se ha demostrado que entre 15 a 33 % pacientes que reciben suero antitimoctico para la AA presentan evidencias de HNP. HNP que se presenta durante la A.A puede ser un fenmeno transitorio; en otros casos , el clon anormal de clulas puede incrementar y predominar en la M.O. con las manifestaciones clnicas de la HNP. La mayora de pacientes que se presentan con HNP y no tienen signos evidentes de aplasia medular tienen evidencia de hematopoyesis disminuida: aproximadamente 2/3 exhiben granulocitopenia y/o trombocitopenia. Estos cambios son presumiblemente debido a deficiencia en la produccin puesto que la sobrevida de estas clulas en la circulacin es normal.

Otros desrdenes Hematolgicos.Debido a la trombocitopenia puede presentarse hemorragia. A causa que es una enfermedad de la stem cell, pueden tener otras manifestaciones como S. Mielodisplsico ( 5 9 % ) y leucemia aguda ( 2% ).
Infecciones.- Existen pocas evidencias de una respuesta inmune deficiente a pesar de anormalidades demostradas sobre los linfocitos. No obstante anormalidades en granulo-monocitos : deficiencias de CD14 y CD16 predispone a infecciones.

Neurolgicos.- Cefalea, trombosis vena central retina.

Otros desrdenes: Espasmo esofgico y disfuncin sexual.

DATOS DE LABORATORIO
SANGRE

Anemia puede ser severa y en algunos casos imperceptible. Reticulocitosis leve a moderada que tiende hacer ms baja que en otras anemia hemolticas crnicas con cifras de Hb. parecidas, y determina un moderado grado de macrocitosis; no obstante si hay deficit de hierro asociado habr microcitosis e hipocroma.

Leucocitos caractersticamente disminuidos. FAL disminuida.

Plaquetas a menudo bajas pero pueden estar por 150,000 o ms en el 20 a 50 % de pacientes. Sobrevida de plaquetas normales
MEDULA OSEA

Usualmente hay una hiperplasia eritroide pero la celularidad total generalmente no est grandemente incrementada, y la M.O an puede ser aplsica. pero los anlisis de los progenitores son anormales. En 15 a 30 % de pacientes con anemia aplsica aparecern clulas de HNP.

DATOS DE LABORATORIO
ORINA

Hemoglobinuria algunas veces presente, pero hemosiderinuria es uno de los hallazgos constantes.
TEST DE SCREENING

Prueba sacarosa y la investigacin de hemosiderina en orina. Un nico test de sacarosa negativo no debe excluir HNP porque ocasionalmente las clulas sensibles al complemento son escasas. La hemosiderinuria es el hallazgos ms constante.
DIAGNOSTICO DEFINITIVO

Por citometra de flujo con anticuerpos contra el CD55 y contra el CD59 en los granulocitos o en eritrocitos. Mtodos antiguos como la prueba de HAM han sido reemplazados por el estudio fenotpico.

EVOLUCION Y TRATAMIENTO
Evolucin heterognea con pacientes que fallecen a los pocos meses del dx. y otros de curso crnico ondulante. 15 % remisin completa. 15 30 % presentan asociacin con A. aplsica. Tambin con leucemia aguda o dysmielodisplasia. Causa principal de muerte: trombosis, hemorragia El tratamiento bsicamente es de sostn transfusiones, terapia con fierro, andrgenos , corticoides. Terapia con anticoagulantes (warfarina, heparina ,antifibrinolticos ) para las complicaciones trombticas.

La esplenectoma no est indicada.

El nico tratamiento potencialmente curativo es TMO

ENZIMOPATIAS

DEFICIENCIA DE G-6PD

DEFECTOS EN LA VIA HEXOSA-MONOFOSFATO

El hemate normal posee una dotacin suficiente de sustancias para protegerse de agentes oxidantes. Durante una exposicin a un txico o agente oxidante capaces de originar radicales de oxgeno la cantidad de glucosa que se metaboliza por la va exosa-monofosfato aumenta considerablemente para regenerar el glutation reducido y protegerse de la oxidacin de los grupos sulfidrilo de la Hb. y de la membrana eritroctica. Los sujetos con defectos heredados de esta va no tienen suficiente glutation reducido, en consecuencia los grupos sulfidrilo de la Hb se oxidan y precipitan como cuerpos de Heinz.

DEFECTO DE LA G-6PD
Es el ms frecuente defecto de esta va y se han descrito ms de 400 variantes por lo que se observa una gran heterogeneidad clnica. La G-6PD normal se llama de tipo B. 20 % de las personas de origen africano tienen la forma llamada A+ pero que funcionalmente es normal. Entre las variantes con manifestaciones clnicas es la variedad G-6PD A-, esta variedad se encuentra en un 11 % de negros afro-americanos. Otra variedad bastante frecuente y ms grave que la anterior se encuentra en pueblos ribereos del mediterrneo que puede causar una anemia no esferoctica en ausencia de agresin oxidante. Una tercera variedad relativamente frecuente pero menos grave est en poblaciones al sur de China.

VIA METABLICA DE LOS ERITROCITOS

DEFICIENCIA DE LA GLUCOSA 6 FOSTATO DESHIDROGENASA Es un desorden ligado a X es el desorden enzimtico ms comn de los G.R. La expresin clnica de esta deficiencia acompaa a un espectro de sindromes hemolticos. Desde pacientes usualmente asintomticos, algunos tienen episodios de anemia aguda, mientras unos pocos tienen hemlisis crnica. Con las ms variantes G6PD ( G6PD A - y G6PD Mediterrnea ), severa hemlisis es inducida por destruccin aguda de G.R. ms viejos y ms deficientes despus de exposicin a drogas que tienen un potencial redox elevado ( antimalricos, sulfas ), habas , infecciones o anormalidades metablicas. La probabilidad de desarrollar hemlisis y la severidad de la enfermedad est determinada por la magnitud de la deficiencia enzimtica. La WHO la ha clasificado en cinco clases.

VARIANTES: Clase I, deficiencia enzimtica < 10 % con anemia hemoltica crnica. Clase II severa deficiencia pero hemlisis usualmente intermitente. Clase III, moderada deficiencia 10 . 60 % de lo normal con hemlisis intermitente asociada a drogas o infecciones. Clase IV no deficiencia o hemlisis. Clase V, actividad enzimtica incrementada EXPRESION EN HOMBRES Y MUJERES Hombres que solo tienen una copia del cromosoma X son ya sea normales o hemizigoticos para la variante del gen G6PD. Por lo tanto la deficiencia X que producen suficiente deficiencia enzimtica para conducir a sntomas. Todos los G.R.son vulnerables a la hemlisis. Mujeres que tiene dos copias del cromosoma X son ya sea normales, heterocigticas u homocigticas para el gen variante

CONSIDERACIONES DIAGNOSTICAS
La deficiencia de G6PD debe ser considerada en el diagnstico diferencial de cualquier anemia hemoltica no inmune, en la mayora de los pacientes la anemia es reconocida durante o despus de una infeccin o exposicin a drogas o qumicos o durante un episodio de ketoacidosis diabtica. Las cuatro formas de deficiencias sintomticas son: -Anemia hemoltica aguda. -Favismo. -Anemia hemoltica congnita no sferoctica. -Hiperbilirrubinemia neonatal La deficiencia de la G6PD es expresada en hombres que trasportan una variante del gen que resulta en unas deficiencia enzimtica suficiente para producir sntomas. El promedio de la actividad enzimtica de los G.R.en mujeres heterocigticas puede ser normal, moderadamente reducida o groseramente deficiente del grado de lyonizacin y del grado en el cual se expresa la variante de la G6PD

ANEMIA HEMOLITICA AGUDA

Casi todos los individuos con la variante ms prevalente ( G6PD- y G6PD Mediterrnea ) son asintomticos en el estado estable. Ellos no tienen anemia, evidencia de un incremento de la destruccin de los G.R., ni una alteracin de la morfologa de la sangre, aunque se puede demostrar un moderado acortamiento de la sobrevida de los eritrocitos por tcnicas especiales. No obstante una destruccin aguda de los eritrocitos con deficiencia enzimtica puede ser estimulada por cierta drogas o qumicos o ciertas infecciones o raramente por anormalidades metablicas despus de dos a cuatro das del evento. Se expresan clnicamente como una hemlisis intravascular y extravascular; en la S.P.se encuentran ezquistocitos, microesferocitos, bite cell y con coloraciones especiales: Cuerpos de Heinz. Hay respuesta medular con eritropoyesis y mxima reticulocitosis entre los 7 10 das. An continuando la exposicin a las drogas el proceso agudo finaliza alrededor de una semana. En contraste a la deficiencia de G6PD - , la G6PD mediterrnea es ms severa.

ALIMENTOS

El favismo mas a menudo resulta de comer habas frescas. Las manifestaciones clnicas de una hemlisis intravascular aguda aparece dentro de las 5 -24 horas despus de haberlas ingerido. Es ms frecuente en nios a menudo severa y fatal en ausencia de transfusin.
ANEMIA HEMOLITICA CONGENITA NO ESFEROCITICA

Pacientes con variante Clase I tienen tal deficiencia de G6PD que ocurre una hemlisis por largo tiempo ocurre en ausencia de exposicin a drogas o infecciones. Tales paciente son considerados bajo la categora de tener anemia hemoltica congnita no esferoctica. Se presume que el funcional defecto es tan severo que los G.R. no pueden resistir aun a stresses oxidativos normales encontrados en la circulacin. Anemia e icteria es lo que primero se nota en el perodo neonatal y el grado de hiperbilirrubinemia es suficientemente severo que requiere ex-sanguneo transfusin.
HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL. Difiere de la icteria neonal por Rh en que raramente se presenta en el momento nacimiento. Hay ms icteria que anemia y la severidad de la icteria vara extensamente q puede requerir exsanguneotransf.

FISIOPATOLOGIA El dao oxidativo de los G.R. causa una secuencia de eventos: La Hb es oxidada inicialmente a Metahemoglobina ( reversible ) luego a SulfaHb ( irreversible ) Formacin de Cuerpos de Heinz, que es hemoglobina desnaturalizada y precipitada los cuales son picados en el bazo y alterados en su morfologa Se forman agregados de protenas de la membrana unidos por disulfuros lo que les confiere rigidez predisponiendo a la hemlisis

DATOS CLINICOS Y DE LABORATORIO

El paciente puede experimentar crisis hemoltica aguda horas despus de exponerse aun agente oxidante. En casos graves puede aparecer hemoglobinuria y colapso vascular; la crisis hemoltica tiende a cesar espontneamente aunque contina la exposicin al oxidante. Muchos pacientes jams tienen crisis y viven sin conocer su existencia
La oxidacin de la Hb. induce a la formacin de cuerpos de Heinz que se demuestran con coloracin supravital de violeta de genciana, sin embargo pasado un da ya no se observan porque son removidos por el bazo. Los individuos con la forma mediterrnea tienen una actividad enzimtica mucho menor por lo que las manifestaciones clnicas son ms acusadas. Algunos tienen anemia hemoltica crnica aun sin exponerse a oxidantes. Una minora son sensibles a la accin oxidante de las habas frescas. El favismno no aparece en los de variedad A-

METODOLOGIA PARA SU DEMOSTRACION.Existen varias pruebas que evalan la actividad enzimtica El mtodo usado para establecer el diagnstico de deficiencia G6PD est basado en que es la nica fuente de los G.R. para reducir el NADPH ( nicotinamide adenina dinucletido fosfato ) que es un cofactor importante en el metabolismo del glutation. El dx. es hecho agregando una cantidad medida de hemolisado a una mezcla que contiene: substrato ( glucosa 6 fosfato ) ms el cofactor NADP; el grado de NADPH que se genere es medido espectrofotometricamente. Hay varias pruebas de screening disponibles: Estimando la sensibilidad de los G.R. a los estmulos oxidativos midiendo la magnitud de los Cuerpos de Heinz que se forman cuando son expuestos a la acetylfenilhidralazina

TRATAMIENTO
Como los individuos con la forma G-6PD A- la crisis hemoltica desaparece en forma espontnea no es necesario aplicar ningn tratamiento especfico. La esplenectoma es beneficiosa en los de la variedad mediterrnea de evolucin crnica. Rara vez es necesaria transfusin de G.R. Si el episodio hemoltico es grave y se acompaa de hemoglobinuria es importante mantener una diuresis suficiente. Los accesos hemolticos puede evitarse no usando drogas oxidantes, habas, adems de emprender tratamiento frente a las infecciones.