Sealizacin a travs de receptores intracelulares: mecanismos de accin de las hormonas esteroideas

Biologa Molecular Celular Bruce-Dennis Dr Luis Roberto Prez Mndez GRUMI CIA

 Todas las hormonas esteroideas se sintetizan a partir del colesterol. Por ser molculas hidrofbicas relativamente pequeas atraviesan la membrana plasmtica por simple difusin. Una vez dentro de la clula diana, cada tipo de hormona esteroidea se une, fuerte pero reversiblemente, a una protena receptora distinta, que se halla en el citoplasma.

 La unin de la hormona hace que la protena receptora sufra un cambio alostrico de conformacin, cambio que aumenta su capacidad de unirse al ADN. Las protenas receptoras son capaces de migrar a travs de los poros nucleares, por lo que el incremento de su afinidad de unin al ADN provoca que los complejos receptorhormona se acumulen en el ncleo celular.

Complejo Receptor-H Esteroidea

Los complejos receptor-hormona esteroidea se unen a la cromatina y regulan especficamente la transcripcin de genes determinados6 Una clula diana tpica contiene aproximadamente 10 000 receptores esteroideos, cada uno de los cuales se unir especficamente con una molcula de hormona esteroidea de forma reversible y con una elevada afinidad.

Complejo Receptor-H Esteroidea

Cuando los niveles de hormona son altos, la mayora de los receptores quedarn complejados con molculas de hormona, y luego, en esta forma activada, se unirn a la cromatina del ncleo. Cuando descienden los niveles hormonales, el equilibrio se desplaza, de modo que las molculas de hormona se disocian de los receptores, y los receptores libres de hormona vuelven a la reserva citoplasmtica.

Complejo Receptor-H Esteroidea

Complejo Receptor-H Esteroidea

Algunos de los receptores activados por la hormona al unirse a la cromatina regulan especficamente la transcripcin de determinados genes. Las velocidades de sntesis de estas protenas vuelven a los valores normales despus de eliminarse la hormona del medio. Es interesante el hecho de que en distintas clulas diana, el mismo receptor hormonal influye sobre diferentes conjuntos de genes.

Complejo Receptor-H Esteroidea

La unin especfica de una H esteroidea induce un cambio alostrico en el receptor (activacin del receptor), cambio que incrementa notablemente la afinidad con la que la protena receptora se une al ADN. Una vez activado por la hormona, probablemente el receptor tambin se une con mayor afinidad a los escasos puntos especficos de la cromatina de la clula diana que son clave para la regulacin de la transcripcin gnica.

Complejo Receptor-H Esteroidea

El ADN constituye por lo menos una parte del lugar de reconocimiento para el receptor en el ncleo celular. Aunque est generalmente admitido que la unin de los complejos hormona esteroideareceptor a centros especficos de la cromatina, regula especficamente la transcripcin de determinados genes, resulta extremadamente difcil identificar directamente estos centros.

Complejo Receptor-H Esteroidea

Ha sido difcil determinar si la especificidad de los receptores de las hormonas esteroideas deriva del reconocimiento de secuencias especiales de ADN, de protenas cromosmicas especiales, o de ambas cosas. Pero recientemente se han utilizado tcnicas de ADN recombinante para clonar un gen que est regulado por el cortisol, con lo que se ha podido disponer de grandes cantidades de ADN especifico.

Complejo Receptor-H Esteroidea

Se encontr que los receptores de cortisol purificados se unan especficamente a determinadas secuencias del ADN, dentro y alrededor del gen. Esto sugiere que los receptores de los esteroides reconocen secuencias especficas de ADN al inducir la transcripcin de un gen.

Respuestas Primarias y Secundarias de las H Esteroideas

Frecuentemente, las hormonas esteroideas inducen respuestas primarias y secundarias7 En muchos casos, la respuesta a una hormona esteroidea se produce en dos etapas. 1) La induccin directa de la transcripcin de unos cuantos genes especficos se conoce bajo el nombre de respuesta primaria. 2) Los productos de estos genes pueden a su vez activar a otros genes y producir una respuesta secundaria retardada.
Esta respuesta secundaria puede dar lugar a una mayor amplificacin del efecto hormonal inicial.

Las H Esteroideas regulan genes diferentes en clulas diana distintas.

Las hormonas esteroideas regulan genes diferentes en clulas diana distintas8 Las respuestas a las hormonas esteroideas, como las respuestas hormonales en general, estn determinadas tanto por la naturaleza de la hormona como por la naturaleza de la clula diana. Los receptores son iguales pero los genes activados por ellos son diferentes.

Las H Esteroideas regulan genes diferentes en clulas diana distintas.

Lo anterior se demuestra por estudios de mulantes de mamferos en los que el receptor de una hormona esteroidea particular es anormal. Por ejemplo, un defecto en el receptor de la testosterona hace que individuos genticamente masculinos parezcan individuos femeninos, ya que todos los mamferos se desarrollan a lo largo de lneas femeninas a menos que sean expuestos a la testosterona durante el desarrollo embrionario.

Las H Esteroideas regulan genes diferentes en clulas diana distintas.

Los machos mulantes tienen testculos que segregan testosterona normalmente, pero debido a que sus tejidos tienen defectuosos los receptores de testosterona no pueden responder a la hormona. Por ello desarrollan todos los caracteres sexuales secundarios de las hembras, y sus testculos permanecen en el abdomen y no descienden (sndrome de feminizacin testicular).

Las H Esteroideas regulan genes diferentes en clulas diana distintas.

Aunque slo es anormal el gen que codifica los receptores de la testosterona, se ven afectados todos los tipos celulares diferentes del cuerpo que normalmente estn influidos por la testosterona.

Las H Esteroideas regulan genes diferentes en clulas diana distintas.

En todas las clulas diana debe existir normalmente la misma protena receptora de testosterona, aunque en cada tipo celular su activacin regule conjuntos muy diferentes. Puesto que los genes son diferentes en cada tipo de clula diana, la misma hormona unida a la misma protena receptora de esteroides, ejerce efectos diferentes en clulas diferentes.

Las H Esteroideas regulan genes diferentes en clulas diana distintas.

Cada una de las diferentes H esteroideas induce un conjunto caracterstico de respuestas porque: (1) nicamente las clulas destinadas a responder, producen los receptores para una hormona particular, y (2) la cromatina de la clula diana est organizada de tal manera que el receptor de los esteroides slo activa los genes apropiados.

Receptores de la DHT e Hiperplasia Prosttica Benigna

La dihidrotestosterona (DHT), un metabolito de la testosterona, es un crtico mediador del crecimiento prosttico. Es sintetizada en la prstata desde testosterona circulante por la accin de la enzima 5reductasa, tipo 2.
Esta enzima se localiza principalmente en las clulas del estroma que son el principal sitio de sntesis de DHT.

Receptores de la DHT e Hiperplasia Prosttica Benigna

El DHT puede actuar en la liberacin autocrina en las clulas del estroma o en la liberacin paracrina por difusin en las clulas epiteliales cercanas. El DHT enlaza los receptores de andrgenos nucleares y las seales de la transcripcin gentica del factor de crecimiento. Esto se traduce en mitosis de las clulas del epitelio y del estroma. El DHT es 10 veces ms potente que la testosterona debido a que se disocia del receptor andrognico ms lentamente.

Receptores de la DHT e Hiperplasia Prosttica Benigna

La importancia del DHT en causar hiperplasia nodular se soporta por las observaciones clnicas en la efectividad de los inhibidores de la 5reductasa para disminuir el tamao prosttico. La terapia con el inhibidor 5-reductasa reduce marcadamente el contenido de DHT de la prstata y reduce el volumen prosttico y, en muchos casos, los sntomas de HPB.

Resumen
Las hormonas esteroideas son pequeas molculas hidrofbicas derivadas del colesterol, que se solubilizan al unirse reversiblemente con protenas portadoras especficas de la sangre. Una vez separadas de sus protenas transportadoras, difunden a travs de la membrana plasmtica de la clula diana y se unen reversiblemente a unas protenas receptoras especficas de las hormonas esteroideas existentes en el citosol.

Resumen
Al formar un complejo con la hormona, la protena receptora adquiere una afinidad por el ADN, que hace que el complejo se acumule en el ncleo celular. All, el complejo hormona-receptor se une a la cromatina y regula la transcripcin de un pequeo nmero de genes. A su vez, los productos de algunos de estos genes pueden activar a otros genes y dar lugar a una respuesta secundaria retardada, amplificando as el efecto inicial de la hormona.

Resumen
Cada hormona esteroidea es reconocida por una protena receptora diferente, pero en distintas clulas diana la misma protena receptora regula genes diferentes. Esto sugiere que la cromatina de cada tipo celular est organizada de modo que slo queden disponibles los genes apropiados para la regulacin con el complejo hormona-receptor.

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