ANGIOGNESIS: HELENA REGULACIN A LARGO PLAZO DEL FLUJO SANGUNEO Es ms preciso que el de corto plazo porque modifica el flujo

de un lecho vascular hasta la regulacin total. Este tipo de regulacin se da cuando los cambios metablicos son crnicos, al igual que la pO2, pudiendo ser bien por remodelacin vascular o bien angiognesis. Este ltimo proceso es esencial en la creacin de nuevos vasos cuando otro se obstruye, lo que se denomina circulacin colateral. Mientras que la remodelacin vascular consiste en aumentar el dimetro vascular si la tasa metablica o la perfusin tisular, la angiognesis es una creacin de nuevos vasos a partir de unos ya existentes. Estos procesos son esenciales y claves tanto en los neonatos como en los tumores. Ambos procesos se encuentran regulados por factores de crecimiento creados por los tejidos como VEGF (vascular endothelial growth factor), FGF (fibroblast growth factor), angiotensina II, NO, TGF- y otros. ANGIOGNESIS Se trata de un proceso fundamental en la regulacin del flujo sanguneo pero tb esencial en el desarrollo circulatorio embrionario, ya que a partir de cls madre circulantes mediante la vasculognesis, angiognesis y arteriognesis se consigue una vasculatura madura. El regulador fundtal de este proceso es la pO2, ya que si disminuye se acumula en las cls HIF (hipoxia inducible factor) que acta como factor de transcripcin en el ncleo para la sntesis de mRNA de factores angiognicos VEGF y FGF. En cambio cuando la pO2 est aumentada crnicamente, los factores de crecimiento angiognicos disminuyen y con ello, las cls endoteliales apoptizan y disminuye la densidad capilar.

TONO VASCULAR: HELENA Las CE (clulas endoteliales) estn expuestas a fuerzas mecnicas que van a modular la regulacin del tono vascular y de all la hemostasis. Las CE se relacionan con otras clulas - como las clulas musculares lisas vasculares (CMLV), leucocitos, plaquetas y macrfagos - a travs de mediadores vasoactivos que sintetizan o excretan, o por uniones intercelulares o por molculas de adhesin. La sntesis y liberacin de factores derivados del endotelio como la PGI2, el NO, y el factor von Willebrand (FvW) son dependientes del Ca++; o sea que cambios en el intercambio transitorio (transient) de Ca++ modulan el tono vascular. Las CE, los macrfagos y las clulas cebadas sintetizan y liberan NO y es probable que tambin lo hagan los eritrocitos para modular su propia fisiologa. Estas clulas responden a los estmulos incrementando la cantidad de Ca++ citoslico, proveniente de sus almacenes intracelulares o del espacio extracelular, que penetra por canales L del plasmalema, puestos en actividad por los receptores.Cuando se produce una lesin endotelial, las plaquetas se depositan sobre la misma, intentando taponarla: primero se adhieren al endotelio y luego se agregan.

MEDIADORES ENDOTELIALES Son agentes autocrinos/paracrinos que contribuyen a la alteracin del tono vascular. NO: es el ms importante cuantitativamente, difunde libremente con vida media muy corta (6s) aunque su efecto es muy potente. Prostaglandinas: o Prostaciclina (PGI2): poderoso vasodilatador o PGE2: vasodilatdor o PGF2: vasoconstrictor en algunos rganos (rin) o Tromboxano A2: vasoconstrictor en la hemostasia. EDHF: vasodilatador diferente al NO. Endotelina: vasoconstrictor que producen las cls endoteliales. El endotelio daado no produce vasodilatadores en respuesta a la Ach pero la produccin de endotelina. Las sustancias que libera el endotelio pueden ir a cualquiera de las estructuras del vaso ya que estn muy unidas entre s. El endotelio sigue tras una mb basal con el ms liso, una capa de fibras y finalmente, el espacio intersticial. XIDO NTRICO Es un potente vasodilatador producido por las cls endoteliales cuando reciben seales por parte de sustancias como Ach, bradicinina, insulina... Estas sustancias hacen que aumente el Ca intracelular activando as la NOS que a partir de L-arginina produce NO y citrulina. Este NO puede ir bien a la luz del vaso donde acta como antiagregante o bien al ms liso, donde activa la guanilato ciclasa y el cGMP, que inhibe la MLCKinasa y con ello la contraccin del ms.

ENDOTELINA Ante sustancias como angiotensina II, ADH, citoquinas o trombina se produce la endotelina, en cambio, sustancias como NO, prosaciclinas o pptido natriurtico atrial lo inhiben. Se produce en situaciones de dao vascular. En respuesta a estos estmulos se produce Big ET-1, que al pasar a la superficie celular pasa a ET-1. Esta interacta con receptores ETA y ETB que estn unidos a una protena G que activa la IP3.

El IP3 a su vez va a estimular la salida de Ca del RS y la entrada desde el exterior, para, al unirse a la calmodulina, producir finalmente la vasoconstriccin del ms liso.

EICOSANOIDES Se trata de sustancias que tienen diversos efectos dependiendo del tipo de eicosanoide y del lugar que acten. Se producen por la escisin de lps de mb gracias a PLA2 y PLC en cido araquidnico, precursor de todos los eicosanoides. Sobre l actan lipo y ciclooxigenasas que van a dar lugar a los distintos tipos de eicosanoides: leucotrienos, tromboxanos (TXA2 producido en plaquetas vasoconstrictor), prostaciclinas y prostaglandinas (PGE2 producida en el ms liso vasodilatador).

OTROS MEDIADORES PARACRINOS En procesos patolgicos como en el dao vascular se liberan tb otros mediadores que producen cambios en las resistencias vasculares. Histamina: producida por mastocitos en respuesta al dao. Produce vasodilatacin y con ello extravasacin de prots del plasma, con lo que es responsable del edema local en la inflamacin. Serotonina: liberada por terminaciones nerviosas, participa tb en la inflamacin. La liberacin de las anteriores es estimulada por la agregacin plaquetaria en el dao vascular. Bradicinina: es liberada por glnds y cls en respuesta a estimulacin parasimptica. Depende tb del NO actuando como vasodilatadora.

Tb algunos nervios secretores de Ach actan como estmulo de liberacin de bradicinina. Se forma cuando la kalikreina (enz proteoltica) acta sobre el ciningeno (sustrato de alto PM). Cuando no se usa ms, la bradicinina se degrada a ppts inactivos por la misma enzima convertidora de angiotensina.

CONTROL HORMONAL: Las hormonas ms importantes en el control del tono vascular sern: Angiotensina II: vasoconstrictor ADH: vasoconstrictor STMA RENINA-ANGIOTENSINA El proceso de produccin de angiotensina II es el siguiente, en el que intervienen dos importantes sustancias (renina y enz convertidora de angiotensina, ACE): El angiotensinogeno es roto por la renina (liberada por los riones) a angiotensina I, un vasoconstrictor dbil. La angiotensina I es escindida por ACE a angiotensina II, un potente vasoconstrictor que puede dar lugar a: o Angiotensina III y IV gracias a aminopeptidasas o Angiotensina 1-7 La angiotensina es diana para ttos de hipertensin arterial que actan estimulando la vasodilatacin inhibiendo la ACE, para as disminuir el tono y la presin arterial.

HEMOSTASIA Y FUNCIN TROMBTICA. INTERACCIN CON LEUCOCITOS Las CE normales en estado inactivo mantienen la homeostasis, regulando el equilibrio entre factores procoagulantes y anticoagulantes: por ejemplo elaborando trombomodulna e inhibiendo la formacin de Factor Tisular (FT) para evitar la formacin inadvertida de trombo; adems inhiben la inflamacin al liberar prostaciclina (PGI2) y evitar la adherencia de leucocitos. Pero cuando son activadas expresan FT y PAI-1(Plasminogen Activator Inhibitor-1) y molculas que intervienen en la inflamacin como la E-selectina y la interleucina-1 (IL-1)[10,11]. Puede decirse entonces que es fundamental la participacin del endotelio en la hemostasis y en la trombosis, con mecanismos tales como vasoconstriccin local, adhesin y agregacin de plaquetas y desencadenamiento de las reacciones que llevan a la formacin del cogulo. Cuando la barrera endotelial no est daada ella impide el contacto entre plaquetas y la matriz extracelular y las CE inhiben la adhesin y agregacin plaquetaria y favorecen la actividad fibrinoltica, aparte de intervenir como anticoagulante. Cuando se lesiona o activa el endotelio las CE liberan FT que forma un complejo con el Factor VII para iniciar la coagulacin, se inhibe la actividad fibrinoltica y la expresin de trombomodulina, y comienza la adhesin plaquetaria. La activacin de la cascada de la coagulacin produce liberacin de sustancias que participan en reacciones inflamatorias (mitigadas por la limitacin de la hemorragia realizada por el endotelio);

los anticoagulantes que libera el endotelio como respuesta balancean la situacin evitando exceso de coagulacin y la trombosis in situ. En el individuo sano el efecto predominante de la activacin del endotelio es la vasodilatacin, consecuencia de la liberacin del EDRF (Endothelial Derived Relaxing Factor, que es xido ntrico (NO), de prostaglandina I2 (PGI2 = prostaciclina) y de EDHF (Endothelial Derived Hyperpolarizing Factor). El endotelio tambin produce sustancias vasoconstrictoras como la endotelina-1 (ET-1) y la Angiotensina II (Ang II) tisular . La acetilcolina y la trombina tienen accin vasodilatadora cuando la integridad del endotelio est preservada, y vasoconstrictora cuando el endotelio ha desaparecido o est lesionado. Las plaquetas producen tromboxano (TXA2) y serotonina. El FT es el iniciador primario del proceso de coagulacin. Es una glucoprotena que se liga al Factor VII/Factor VIIa[10], y es expresada en muchas clulas incluyendo fibroblastos y pericitos de las paredes de los vasos sanguneos, asi como en el msculo cardiaco, pero est ausente en las clulas de la sangre y en las CE no activadas. El endotelio vascular normal tiene protenas fibrinolticas, anticoagulantes naturales, e inhibidores plaquetarios que mantienen la superficie antitrombtica. El FT juega un papel central expresado localmente en sitios de injuria vascular o de monocitos circulantes en el fenotipo trombtico, por lo cual su antagonista el TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor), ha merecido considerable atencin. El TFPI se expresa en las CE. La administracin de heparina causa movilizacin hacia la circulacin de TFPI, aumentando la actividad anticoagulante y prolongando la vida de proteasas de serina. Uno de los activadores de la CE es el MAC (Membrane Attack Complex) quien induce rpidos cambios conformacionales del endotelio que incluyen creacin de brechas intercelulares (gaps), expresin de la molcula de adhesin P-selectina, y activacin de proteinasas que liberan heparn-sulfato. El MAC provoca adems regulacin hacia arriba de FT, de COX-2 (ciclooxigenasa-2) y de quimioquinas (en un perodo de horas)[11]. En la IC la activacin neurohormonal genera vasoconstriccin con aumento de la resistencia perifrica. Adems, hay atenuacin del necesario aumento fisiolgico del flujo sanguneo hacia el msculo en ejercicio. Estos efectos no son consecuencia exclusiva del aumento de las catecolaminas y/o de la Ang II, sino que tambin se aade una perturbacin del sistema vasorregulador ubicado en el endotelio. Molculas de adhesin: En el endotelio se producen "molculas de adhesin", que regulan la interaccin con los leucocitos. Por ejemplo la molcula de adhesin P-selectina est presente tanto en plaquetas como en las CE y las interrelaciona[19] y participa en los fenmenos de adhesin y migracin transendotelial. La P-selectina es producida en los grnulos alfa de las plaquetas y en los cuerpos de Weibel-Palade de las CE. En la aterosclerosis uno de los cambios observables en el endotelio es el aumento de la expresin de los receptores de adhesin leucocitaria. El endotelio mantiene una estrecha relacin con las plaquetas. Cuando el endotelio es daado se produce primero activacin y adhesin de las plaquetas al endotelio, y luego agregacin plaquetaria. Las plaquetas liberan sustancias como el ADP, la serotonina y el tromboxano (TXA2), quienes ejercen importantes acciones sobre la vasomotilidad.