Tema 6

CICLO CELULAR

MECANISMOS CELULARES Y MOLECULARES

Dra. Irene Martín Del Estal

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 TEMARIO
Tema 6 - Ciclo celular y apoptosis.
6.1. Fases y eventos importantes del ciclo celular.
6.1.1. Interfase: G1, S, G2 y G0.
6.1.2. Mitosis y citocinesis.
6.1.3. Diferencias entre mitosis y meiosis.
6.2. Mecanismo molecular de control del ciclo celular.
6.2.1. Factores de transcripción.
6.2.2. Ciclinas.
6.2.3. Cinasas dependientes de ciclinas (CDKs).
6.2.4. Puntos de control del ciclo celular.
6.2.5. Regulación del ciclo celular por señales extracelulares: factores de
crecimiento (activación de RTKs), nutrientes, etc.
 CICLO CELULAR
Función: Duplicar el DNA contenido en los cromosomas y segregar las copias en
dos células hijas idénticas.
Dos fases:

✴ FASE M
- Incluye mitosis (cromosomas
duplicados se separan en 2
núcleos) y citocinesis (división
del citoplasma en 2 células
hijas).
- Puede durar aprox. 1h.

✴ INTERFASE
- Periodo entre dos divisiones
celulares.
- Puede durar días, semanas,
meses… dependiendo del tipo
celular.
 CICLO CELULAR

- Síntesis DNA.

FASE S
- Duración: 10-12 h.

División
celular

División
Crecimiento MITOSIS - Comprende
celular y nuclear
replicación de
mitosis
cromosomas (segregación de

FASE M
cromosomas) y
citocinesis
Segregación
de
División (división del
CITOCINESIS
cromosomas citoplasma citoplasma en 2
células hijas).
- Duración: < 1h.
CICLO CELULAR
FASES DEL CICLO CELULAR INTERFASE
‣ Fase G1 (duplicación de
organelos).
‣ Fase S (duplicación DNA).
‣ Fase G2 (la célula se
prepara para la mitosis).

FASE M
‣ Mitosis (división nuclear).
Fase G0 ‣ Citocinesis (división del
citoplasma).

Punto de restricción - Las células se comprometen a

dividirse, no hay vuelta atrás.
- Las fases G1 y G2 permiten determinar y asegurar que las condiciones internas/
externas son las adecuadas para que prosiga el ciclo celular.
- Si las condiciones extracelulares no son favorables, las células avanzan por G1 y
entran en una fase de reposo (Fase G0). Pueden permanecer días, semanas, años.
 CICLOS CELULARES in vivo
Propiedad que distingue diferentes tipos celulares en una planta o animal
muticelular: Capacidad para crecer y dividirse.

✴ Células altamente especializadas que no se dividen.

- Células nerviosas, musculares, eritrocitos. —> Una vez que se diferencian no se
dividen y permanecen así.

✴ Células que normalmente no se dividen pero pueden comenzar la síntesis DNA y

su división cuando reciben el estímulo apropiado.
- Células del hígado - Inducidas a proliferar cuando se extrae una parte del hígado.
- Linfocitos - Inducidos a proliferar por la interacción con un antígeno.

✴ Células que normalmente poseen un nivel relativamente alto de actividad

mitótica.
- Células madre de varios tejidos adultos (epitelios), las que dan lugar a los glóbulos
rojos y blancos, etc.
- Células no especializadas de meristemos apicales de raíces y tallos. —> Tienen
división celular rápida y continua.
 TIPOS DE DIVISIÓN CELULAR
✤ División asimétrica:
- Células madre.
- Una de las dos células hijas tiene diferentes tamaños, componentes, destinos.

Célula hija igual a la célula madre

AUTORENOVACIÓN

Célula hija que se va a diferenciar

Célula madre

✤ División simétrica:

2 células hijas iguales a la

célula madre
 DURACIÓN DEL CICLO CELULAR
Desde 30 min…

Células embrión de rana (no

tiene G1 ni G2)

… Hasta meses

Hígado en mamíferos

Existen células que permanecen quiescentes (Fase G0), no se dividen.

Si reciben el estímulo apropiado, pasan de G0 a G1 y continúan el ciclo celular.
 MITOSIS
- Proceso de división nuclear en el que las moléculas de DNA replicadas de cada
cromosoma se segregan en dos células hijas.
- Células hijas idénticas a la madre (mismo contenido genético).
- Va acompañada de la CITOCINESIS: división del citoplasma en dos células hijas.
- Genera nuevas células para el crecimiento y mantenimiento de un organismo.
- Puede ocurrir en células haploides (n) y diploides (2n).
- La célula utiliza casi toda la energía para la mitosis. Casi toda la actividad metabólica
de la célula se detiene durante la mitosis.
PROFASE PROMETAFASE METAFASE

ANAFASE TELOFASE
CITOCINESIS
 ¡Cuidado!… No confundir MITOSIS con MEIOSIS

Células hijas
con la mitad
Células
de
hijas
cromosomas
idénticas a
que la madre
la madre
 PROFASE

- Condensación de cromosomas, cada uno de

los cuales está formado por dos cromátidas
hermanas.
- Ensamblaje del huso mitótico entre los dos
centrosomas (previamente éstos se han
duplicado).
- Desensamblaje del citoesqueleto.
- Fragmentación del aparato de Golgi y del RE.
- Se dispersa la envuelta nuclear.
Cromosomas
 PROMETAFASE

- Rotura de la envuelta nuclear.

- Unión de los cromosomas al huso mitótico a través de sus cinetocoros.
- Movimiento de cromosomas al ecuador del huso mitótico.
METAFASE

- Los cromosomas se alinean en el ecuador del

huso mitótico.
- Los microtúbulos del cinetocoro unen las cromátidas
hermanas a polos opuestos del huso mitótico.
- Las cromátidas hermanas de los cromosomas se
mantienen unidas gracias a las cohesinas
(complejo de proteínas), que serán destruidas en la
anafase por la separasa. —> En anafase se
destruye la securina, permitiendo a la separasa
degradar las cohesinas para la separación de
cromátidas.
- Revisión de la correcta formación del huso
mitótico.
 METAFASE - ANAFASE

PROMETAFASE METAFASE ANAFASE

 ANAFASE

- Las cromátidas hermanas (que formarán dos cromosomas de las células hijas) se separan
hacia polos opuestos del huso mitótico, ya que se han destruido las cohesinas por la
separasa.
- Los microtúbulos del cinetocoro se acortan.
- Se produce la segregación cromosómica.
- Los polos del huso mitótico se alejan.
- Revisión de la correcta formación del huso mitótico.
 TELOFASE

- Los cromosomas hijos llegan a los polos del huso mitótico y se descondensan.
- Se forma una nueva envuelta nuclear alrededor de cada juego de cromosomas.
- Se forman los dos núcleos, que marcan el n de la mitosis.
- Comienza la división del citoplasma con la contracción del anillo contráctil.
fi
 CITOCINESIS

- División del citoplasma en dos gracias a un anillo contráctil formado por micro lamentos
de actina y miosina.
- Formación de dos células hijas, cada una de las cuales con un núcleo.
- Reformación del aparato de Golgi y RE.

fi
 CONTROL DEL CICLO CELULAR
- Basado en un sistema de control conformado por interruptores bioquímicos.
- Propiedades del sistema de control:
‣ Interruptores binarios (on/off), realizan eventos de forma completa e irreversible.
‣ Robusto y able.
‣ Altamente adaptable y modi cable.

3 PUNTOS DE RESTRICCIÓN/
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
3)
2) 1) G1 tardía (START) - Aquí la célula se
compromete a dividirse.
2) Transición G2/M
3) Transición metafase-anafase

Una vez que la célula pasa G1, se

compromete a dividirse y completar el ciclo.
Una vez duplicado el DNA, no hay vuelta
atrás.

1)
fi
fi
 COMPONENTES DEL SISTEMA DE CONTROL
MPF = MATURATION-PROMOTING FACTOR

- Primero en descubrirse.
- Regula la entrada en Fase M.
- Dos subunidades:
‣ Subunidad catalítica con actividad
kinasa.
‣ Subunidad reguladora (ciclina).

La actividad de la kinasa está regulada

↓ [ciclina] - Kinasa inactiva
por la ciclina, cuya concentración oscila
↑ [ciclina] - Kinasa activa
durante el ciclo celular.
 Cdks (KINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS)
- Su actividad aumenta/disminuye a lo largo del ciclo.
- Principal regulador de su actividad: CICLINAS, cuyos niveles oscilan a lo largo del
ciclo celular.
- Niveles constantes a lo largo del ciclo celular.
- Fosforilan diversas proteínas, activándolas o inhibiéndolas.
 CICLINAS
- Reguladores de CdKs.

TIPOS DE CICLINAS

Ciclinas G1/S Ciclinas S Ciclinas M Ciclinas G1

- Unen Cdks tras el - En la mayoría de las

paso por START.
- Activan Cdks en G1 - Activan Cdks que células.
- Ayudan a estimular
tardía. estimulan la entrada - Ayudan a dirigir las
la duplicación de los
- Ayudan a pasar en fase M a través actividades de
cromosomas.
START. de G2/M. ciclinas G1/S.
- Niveles ↑hasta fase
- Sus niveles ↓en fase - Niveles ↓a mitad de - Controlan la
M.
S. la mitosis. progresión a través
- Ayudan en eventos
de START.
mitóticos tempranos.
 CICLINAS

- Sus niveles oscilan a lo largo del ciclo celular.

 ¿Cómo diferentes complejos CICLINA-Cdk provocan
diferentes eventos celulares?

✴ Las CICLINAS activan a Cdks y además los dirigen a sus proteínas diana
especí cas.

✴ Cada complejo CICLINA-Cdk puede:

➡ Fosforilar diferentes conjuntos de proteínas sustrato.
➡ Inducir diversos efectos en diferentes tiempos del ciclo, debido a que la

accesibilidad de sustratos Cdk cambia durante el ciclo.

fi
 PAPEL DE LAS Cdks
ACTIVACIÓN CICLINA-Cdk

COMPLETAMENTE
INACTIVO PARCIALMENTE ACTIVO
ACTIVO
Sitio activo de CdK Movimiento del loop del
obstruído por un loop de sitio activo. Fosforilación de un aa cerca
proteína. de la entrada del sitio activo
PRESENCIA DE CICLINA
AUSENCIA DE CICLINA por CAK, que provoca un
cambio conformacional que
↑actividad de CdK.
 PAPEL DE LAS Cdks
REGULACIÓN ACTIVIDAD Cdk

1) Niveles de ciclina.
2) Fosforilación de 2 aa en el sitio activo de CdK —> Inhibe la actividad de ciclina-
CdK.
Fosforila 2 espacios
cercanos por encima
del sitio activo

Kinasa
Wee1

Fosfatasa
Cdc25

ACTIVA INACTIVA
 PAPEL DE LAS Cdks
REGULACIÓN ACTIVIDAD Cdk
3) Unión de PROTEÍNAS INHIBIDORAS DE Cdks (CKIs) —> Inactivan al complejo
ciclina-Cdk.

Ciclina A
Cdk2

ACTIVA INACTIVA

Usados por las células para dirigir la actividad de G1/S y S-Cdks

 ¡¡IMPORTANTE!!

Progresión a través de START y G2/M mediada por

fosforilación de proteínas —> Complejos Ciclina/Cdk

Progresión Metafase-Anafase mediada por destrucción de

proteínas —> APC/C y SCF
Proteolisis regulada dirige la transición Metafase-Anafase

APC/C = Complejo promotor de la anafase ó ciclosoma

- Principal regulador de la
transición metafase-anafase.
- Ubiquitín ligasa.
- Cataliza la ubiquitinación y
degradación de:
‣ SECURINA: Protege las
uniones que mantienen
unidas a las cromátidas,
promueve la anafase.
‣ CICLINAS S y M: Al
inactivarlas produce la
desfosforilación de proteínas
en anafase por fosfatasas
(que habían sido fosforiladas
en la mitosis temprana), que
permite que se complete la
mitosis.
APC/C permanece activo en G1 para asegurar un período
estable de no actividad de Cdk.
Proteolisis regulada dirige la transición Metafase-Anafase

SCF = F-box containing complex

La actividad de SCF permanece
constante a lo largo del ciclo.

- Ubiquitin ligasa.
- Cataliza la ubiquitinación de CKIs en G1 tardía, ayudando al control de la actividad
de S-Cdks y la replicación del DNA.
- Responsable de la destrucción de ciclinas-G1/S en fase S temprana.
 Localización subcelular
La regulación del ciclo celular también se produce gracias a la
compartimentalización celular (las proteínas implicadas se mueven en diferentes
compartimentos en las diversas etapas del ciclo celular)

Ciclina B1
- Se mueve entre núcleo y citoplasma hasta G2.
- Se acumula en el núcleo justo antes de la entrada en fase M.
- Si hay un fallo en la acumulación de la ciclina, la célula no se divide.

Fase G2 Profase (Mitosis)

 CHECKPOINTS
- Mecanismo de vigilancia que detiene el progreso del ciclo celular.

DNA cromosómico dañado

PARO CICLO
Replicación DNA o alineamiento de CELULAR
cromosomas NO completados correctamente

- Aseguran que los eventos del ciclo celular ocurran de forma correcta y en el orden
adecuado.
- Son activados por sensores que reconocen el daño en el DNA o anomalías
celulares.

Defecto Paro del ciclo celular Solución de problemas

- Mecanismo importante, ya que células que se dividen con daño genético pueden
convertirse en células cancerosas.

CÁNCER
Mutaciones en p53
(Proliferación de células anormales)
 CHECKPOINTS
Si el DNA es dañado después del reparo, el mecanismo de checkpoint puede
transmitir una señal que provoca:
‣ Muerte celular.
‣ Conversión a un ciclo de arresto permanente del ciclo celular.

ATM (gen responsable de la ataxia-telangietacsia) y ATR (proteína kinasa relacionada

con ataxia-telangietacsia):
- Forman parte de complejos multiproteicos capaces de unirse a la cromatina que

contiene un daño en el DNA.

- Pueden fosforilar proteínas que participan en checkpoints y reparación del DNA.

Mutaciones en gen ATM —> Ataxia-telangietacsia (pacientes propensos a sufrir

diversos tipos de cánceres).
 Vías de células de mamíferos
para parar el ciclo celular en
respuesta a un daño en el DNA

Kinasas

Checkpoint kinasas

Factor de transcripción
(supresor de tumores)

CKIs (p21 y p27)

 Células con daño
Vías de células de en el DNA
mamíferos para parar el
ciclo celular en respuesta
a un daño en el DNA

Células sin daño p53 se libera de Mdm2 y es

en el DNA fosforilado y activado

p53 unido a Mdm2, ubiquitina

ligasa que “marca” a p53 para
que sea degradado por los
proteasomas

Ampli cación del gen que

codi ca para Mdm2 en
Transcripción de p21,
muchos SARCOMAS inhibidor de Cdk
humanos

PARO DEL
CICLO Inhibición de Cdk
CELULAR
fi
fi
 REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR POR SEÑALES EXTRACELULARES

- Las señales extracelulares que regulan el crecimiento, división y supervivencia

celular son, generalmente, proteínas solubles secretadas, proteínas que se
unen a la super cie celular o componentes de la matriz extracelular.

- Se pueden agrupar en 3 clases principales:

✴ Mitógenos —> Estimulan la división celular, producen una ola de actividad

G1/S-Cdk que alivia los controles negativos que bloquearían el ciclo celular.
✴ Factores de crecimiento —> Estimulan el crecimiento celular promoviendo la

síntesis de proteínas y otras macromoléculas (inhibiendo su degradación).

✴ Factores de supervivencia —> Promueven la supervivencia celular por la

supresión de la apoptosis.
fi
 MITÓGENOS

Estimula la división celular ( broblastos,

PDGF (Factor de crecimiento derivado de
células del músculo liso, células neurogliales)
plaquetas)
sobre todo en la cicatrización de heridas

Estimula el crecimiento en células epiteliales y

EGF (Factor de crecimiento epidérmico)
no epiteliales

Epo (Eritropoyetina) Estimula la proliferación de glóbulos rojos

TGF-β (Factor de crecimiento transformante- Inhibe la proliferación celular, bloquea el ciclo

β) celular en G1

En ausencia de mitógeno, existe inhibición de Cdk en G1, provocando el paro

del ciclo celular. Las células pueden dirigirse a G0 (como neuronas y células
del músculo esquelético, que bajo determinados estímulos pueden volver a
activarse).
fi
 MITÓGENOS

La unión del mitógeno al receptor

activa la cascada Ras-MAPK

↑producción de reguladores de la
transcripción, como Myc, que
↑expresión de genes codi cadores de
ciclinas G1 (ciclinas D) y ↑actividad
de complejos G1-Cdk (ciclina D-Cdk4)

Los complejos G1-Cdk activan a la

proteina E2F, que se une a secuencias
especí cas del DNA, estimulando la
transcripción de ciclinas G1/S, ciclinas-
S y proteínas involucradas en la síntesis
de DNA y duplicación de cromosomas

En ausencia de mitógeno, E2F

interacciona con miembros de la
familia de proteínas Rb, inhibiendo la
transcripción genética

Rb supresor de tumores
fi
fi
REFERENCIAS