HIDRATOS DE CARBONO

- A partir de un polisacárido debemos obtener energía. EJ. Almidón.

o Podemos encontrarlo en alimentos esenciales de nuestra dieta.
- Cómo adquirimos la energía a partir de estos polisacáridos?
o Rompiendo los enlaces (hidrólisis) a partir de enzimas y liberar los monosacáridos,
correspondientes a las principales fuentes de energía como tal. Es el monosacárido el que
podemos integrar desde el epitelio intestinal.
o Dependiendo del tipo de enlace ( o ), es si ocurre o no la ruptura de este y si se degradará
completamente el polisacárido. Además, dependiendo del enlace también es la enzima que
utilizaremos para digerir los hidratos de carbono.
o Hay distintos lugares en el sistema digestivo, que poseen enzimas especificas que permiten
degradar y digerir los hidratos de carbono, haciéndolos pasar en el camino desde el polisacárido
completo al monosacárido.
- El ingreso o salida del monosacárido ocurre mediante cotransportadores en la membrana de las células.
o Sistema bastante específico y regulado dependiendo de los contenidos de glucosa en el medio.
▪ GLUT 1 y 3: Todas las células.
▪ GLUT 2: Hígado y páncreas.
▪ GLUT 4: Músculo, corazón y tejido adiposo.
- No se puede bajar mucho las concentraciones de azúcar en las células, dado la constante necesidad y
regulación por parte de estas moléculas.
- Vía de oxidación que permite formar piruvato a partir de glucosa, a través de un proceso llamado
glicólisis.

GLICÓLISIS
Proceso de paso de una molécula de 6 carbonos por dos moléculas de 3 carbonos cada una.
o De glucosa se deriva mediante una serie de reacciones enzimáticas a dos moléculas de piruvato.
Parte de la energía liberada durante el proceso por parte de la glucosa, es conservada en forma de ATP o NADH.
Proceso que se separa en dos etapas.
o Fase de Preparación: En esta primera etapa la glucosa es preparada para la posterior ruptura y
transformación en dos moléculas distintas.
▪ Ocurre un gasto energético (inversión de ATP), aumentando la energía libre de los
intermediarios.
▪ Todas las hexosas metabolizadas son transformadas en un producto común,
gliceraldehído 3-fosfato.
o Fase de Recompensa: En esta segunda etapa, cada molécula de gliceraldehído 3-fosfato es
oxidada y fosforilada por fosfato inorgánico.
▪ No ocurre gasto energético y la energía liberada al formar el piruvato se conserva en
forma de ATP.
El saldo neto de la reacción de glicólisis son dos moléculas de ATP por molécula de glucosa. Además, por cada
molécula de glucosa se generan también, dos moléculas transportadoras de electrones, NADH.
o 1 mol de glucosa produce 2 mol de piruvato.
En ningún caso durante todo el proceso se requiere oxígeno (condiciones anaeróbicas).
o Fermentación es el nombre común que se le da al proceso de degradación anaeróbica de la
glucosa para obtener energía.
El lugar donde ocurre este proceso en la célula es en citoplasma.
 PASOS DE LA GLICÓLISIS
- Reacción 1: Fosforilación
o Reacción catalizada por la enzima hexokinasa. Esta enzima utiliza como sustrato a la glucosa para
incorporar un grupo fosforilo en el carbono 6 y formar glucosa 6-fosfato.
▪ Además, utiliza ATP para llevar a cabo
la reacción como donor de un grupo
fosfato y la enzima requiere de un
cofactor de Mg2+ para funcionar.
▪ Funciona mediante acoplamiento
inducido con el sustrato. Esto permite
el ingreso y acercamiento del ATP a la
glucosa, evitando la entrada de agua
y una posible hidrólisis indeseada.
o La reacción es altamente favorable, pero no necesariamente ocurre de forma rápida.
o Reacción irreversible.

- Reacción 2: Isomerización
o Reacción catalizada por la enzima
fosfohexosa isomerasa. Permite pasar de
una aldosa inicial (glucosa 6-fosfato) a una
forma cetosa (fructosa 6-fosfato), pasando
la insaturación del carbono 1 al carbono 2.
▪ La enzima requiere de un cofactor de
Mg2+ para funcionar.
o Mecanismo:
▪ La apertura el anillo para el ingreso del sustrato al sitio activo ocurre por un residuo
Histidina que favorece la formación de la estructura lineal.
▪ Otro residuo Glutamato (ácido débil) en el sitio activo abstrae el protón del carbono 2
para formar un intermediario enodiol.
▪ El mismo residuo Glutamato ahora, entrega el protón en el carbono 1 favoreciendo la
formación del producto final.
o Reacción reversible (cercana al equilibrio).
- Reacción 3: Fosforilación
o Reacción catalizada por la enzima fosfofructokinasa 1 (PFK-1). Permite formar la fructosa 1,6-
difosfato mediante el uso de ATP para realizar la reacción a partir
de fructosa 6-fosfato.
▪ Enzima clave en la regulación de la vía. Esta enzima esta
sujeta a una fuerte regulación alostérica, principalmente cuando
los niveles de ATP disminuyen, su actividad se incrementa
regulada por el aumento de ADP.
▪ Primer paso comprometido de la vía glicolítica. Si bien
glucosa y fructosa 6-fosfato pueden tomar otras vías
metabólicas, fructosa 1,6-bifosfato esta solo apuntando a la
glicólisis.
o Esto permite generar una molécula bastante simétrica con
grupos fosforilos en el carbono 1 y 6.
o Reacción irreversible.
- Reacción 4: Corte
o Reacción catalizada por la enzima aldolasa. Permite que ocurra una reacción de condensación
aldólica, en donde la molécula de 6 carbonos se transforma en dos moléculas distintas por la
hidrólisis de la fructosa 1,6-bifosfato.
o Mecanismo:
▪ Cuando entra al sitio activo de la enzima, el carbono 2 se acerca a la cadena lateral de una
Lisina que se encuentra desprotonada, formando un intermediario tetraédrico de
reacción. Posterior a un reordenamiento de la molécula y una deshidratación se forma
una base de Schiff protonada (Imina) entre la fructosa y el residuo Lisina del sitio activo.
▪ EL enlace C-C entre el carbono 3 y el 4 se rompe en un proceso inverso a la condensación
aldólica, promoviendo la liberación del primer producto gliceraldehído 3-fosfato.
▪ Luego, la molécula que aún se encuentra en el sitio activo esta en forma de Enamina con
el residuo Lisina y mediante una isomerización, se transforma nuevamente en una base
de Schiff protonada.
▪ Finalmente, en un proceso de hidrólisis sobre el carbono Imínico, se libera el segundo
producto dihidroxiacetona fosfato.
- Reacción 5: Isomerización
o Reacción catalizada por la enzima triosa fosfato isomerasa. Permite el paso de dihidroxiacetona
fosfato, segundo producto del corte e la fructosa, a gliceraldehído
3-fosfato.
▪ Este paso ocurre rápida y reversiblemente, dado que la
dihidroxiacetona fosfato no es una molécula capaz de continuar en
el proceso de glicólisis.
o El mecanismo involucrado en esta reacción es similar a la
reacción 2.
o Esta reacción completa la fase preparatoria de la glicólisis.
- Ambas productos obtenidos de la Fase de Preparación pasan a ser parte de la Fase de Recompensa.

- Reacción 6: Oxidación
o Reacción catalizada por la enzima gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa. Permite la oxidación
y posterior fosforilación de gliceraldehído 3-fosfato a 1,3-bifosfoglicerato y, además, involucra la
reducción de una molécula de NAD+ a NADH.
▪ Corresponde al primera de las dos reacciones de conservación de energía de la glicólisis,
que llevan a la formación de ATP.
o Mecanismo:
▪ Gliceraldehído 3-fosfato se une covalentemente a la enzima formando un enlace con un
residuo Cisteína del sitio activo, formando una especie análoga a un hemiacetal
(tiohemiacetal).
▪ El tiohemiacetal posteriormente es oxidado por una molécula de NAD+ presente en el
sitio activo, formando un tioester, y se reduce el NAD+ a NADH.
▪ Finalmente, el NADH sale del sitio activo siendo reemplazado por otra molécula de NAD+
y mediante una fosforolisis (ataque de fosfato inorgánico Pi), sustituyéndose en el
sustrato para pasar a 1,3-bifosfoglicerato y liberarse del sitio activo de la enzima.
- Reacción 7: Fosforilación a nivel de sustrato
o Reacción catalizada por la enzima fosfoglicerato kinasa. Permite el
transferencia de un grupo fosfato de alta energía de 1,3-
bifosfoglicerato a una molécula de ADP para transformarlo en ATP.
▪ El 1,3-bifosfoglicerato pasa a 3-fosfoglicerato.
▪ En glicólisis, la formación de la molécula de ATP se
encuentra más favorecida que el proceso inverso. Sin
embargo, en gluconeogénesis, se favorece la formación de
1,3-bifosfoglicerato a partir de 3-fosfoglicerato.
o La fosforilación a nivel de sustrato requiere de una enzima soluble
y de un intermediario químico de reacción para ocurrir.
▪ Sin la reacción 6, donde se forma 1,3-bifosfoglicerato, la
reacción 7 no podría tener lugar, debido a que no existiría
un intermediario químico que utilizar.
▪ Desde el punto de vista energético, la reacción es
exergónica, pero se puede llevar cabo debido a este
intermediario común que utilizan ambas reacciones.

- Reacción 8: Cambio de posición del grupo fosfato

o Reacción catalizada por la enzima fosfoglicerato mutasa.
Permite el cambio reversible del grupo fosforilo desde el carbono
3 al carbono 2, formando 2-fosfoglicerato a partir de 3-
fosfoglicerato.
▪ La enzima requiere de Mg2+ como cofactor y su rol es
preponderante en la reacción.
o Mecanisticamente, la reacción ocurre en dos pasos y esta
mediada por cadenas laterales de residuos Histidina en el sitio
activo.
▪ Un grupo fosfato ya unido a un residuo Histidina (anillo
Imidazol) en el sitio activo de la enzima es transferido al grupo
hidroxilo del carbono 2 del sustrato 3-fosfoglicerato, formando
2,3-bifosfoglicerato.
▪ Luego, el grupo fosforilo del carbono 3 del sustrato es
transferido nuevamente al mismo residuo Histidina, produciendo
2-fosfoglicerato y regenerando la enzima fosforilada.
▪ El grupo fosforilo es reutilizado todo el tiempo, ya que queda
pegado a la enzima en todo momento.
- Reacción 9: Deshidratación
o Reacción catalizada por la enzima enolasa. Permite remover reversiblemente una molécula de
agua desde 2-fosfoglicerato para formar fosfoenolpiruvato (PEP).
▪ El mecanismo de la reacción involucra la formación de un intermediario enólico que se
encuentra estabilizado por Mg2+.
o La importancia de esta reacción radica en la
transformación de un compuesto con
relativamente bajo potencial de transferencia de
grupos fosforilo (2-fosfoglicerato) a un
compuesto con un gran potencial de transferir
grupos fosforilo (fosfoenolpiruvato).

- Reacción 10: Fosforilación a nivel de sustrato

o Reacción catalizada por la enzima piruvato kinasa. Permite la
transferencia de un grupo fosforilo a una molécula de ADP para
transformarla en ATP.
▪ La enzima requiere de varias cofactores para funcionar
(K+, Mg2+ y Mn2+).
o Posterior a la fosforilación del ADP, se obtiene como producto
final el piruvato.
▪ Primeramente, se forma la forma enol de piruvato, pero
rápidamente tautomeriza a la forma ceto, que es la más
estable a pH 7.
o A nivel energético, la reacción esta altamente favorecida a la
síntesis de ATP.
 FERMENTACIÓN
- Bajo condiciones de hipoxia (bajos niveles de oxígeno), como sucede en el tejido muscular, tumores,
tejido de plantas sumergidos o bacterias con ácido láctico, en NADH generado a partir de la glicólisis no
puede ser reoxidado por O2.
o A diferencia de las condiciones aérobicas, donde NADH formado de la glicólisis es reoxidado a
NAD+ por el paso de electrones a O2 en la respiración mitocondrial.
- Una falla en la regeneración de NAD+ podría derivar en una carencia de aceptores de electrones en la
célula para la oxidación del gliceraldehído 3-fosfato y con ello, un alto en el proceso de glicólisis.
o Mediante la transferencia de electrones desde NADH para formar un producto reducido como
lactato o etanol, las células pueden regenerar constantemente NAD+.
- Fermentación alcohólica (levaduras) y fermentación láctica.
o Una de las funciones importantes de la fermentación es reestablecer los niveles de NAD+ para
reutilizarlo en la glicolisis y seguir con el proceso.
▪ Reestablecimiento de pooles de NAD+.
o Existe también fermentación de ácidos. EJ. Ácido Acético.

- Reacción catalizada por la lactato deshidrogenasa

que permite transformar piruvato a lactato mediante
oxidación de NADH a NAD+.
o Reacción redox favorecida
termodinámicamente hacia la formación de
lactato.
o Este reciclaje de NAD+ ocurre en el citoplasma
de las células musculares.
- Dado que la reacción de glicólisis genera dos moléculas de NADH a
partir de dos moléculas de gliceraldehído 3-fosfato, y la reacción de
fermentación reduce dos moléculas de piruvato en dos de lactato
(generando así, dos moléculas de NAD+), no existe un cambio neto
en NAD+ o NADH.
- El lactato formado es reciclado constantemente a través de la
sangre, donde viaja al hígado y se transforma en glucosa durante la
actividad muscular.
- En el caso de las levaduras mediante fermentación alcohólica, este reciclaje ocurre en dos etapas
sucesivas.
o En el primer paso, el piruvato es
descarboxilado en una reacción catalizada
por la piruvato descarboxilasa, y pasa a
acetaldehído.
▪ La enzima requiere de Mg2+ como
cofactor y tiamina pirofosfato
(TPP) como coenzima, unida covalentemente a la enzima.
▪ TPP juega un rol importante en la ruptura de enlaces adyacentes a un carbonilo y
rearreglos químicos en donde un grupo acetaldehído activado es transferido de un átomo
de carbono a otro.
▪ El anillo tiazol del TPP posee un protón ácido en el C-2, que al perderlo produce un
carbanión con capacidad de añadir grupos carbonilos, facilitando así reacciones de
descarboxilación catalizadas por la piruvato descarboxilasa.
o En el segundo paso, el acetaldehído es reducido a etanol en una reacción catalizada por la enzima
alcohol deshidrogenasa.
▪ Proceso ocurre con ayuda de la transferencia de ion
hidruro del NADH.
▪ Se estabiliza cargas negativas con un metal (Zn2+),
que se encuentra formando uniones con residuos
aminoacídicos del sitio activo.
- Efecto Pasteur: Necesidad de que ocurra glicolisis o
no según presencia o ausencia de O2. Se determina
mediante una técnica llamada PET y permite observar
presencia de tumores.
o Si es que existe metástasis, la glucosa marcada esta
pasando a lactato en una gran proporción.
- Glucokinasa en el hígado posee una menor afinidad
por la glucosa a diferencia de la hexokinasa.
o Esto permite que los niveles de glucosa a nivel
sanguíneo se mantengan estable mediante una retención
de glucosa por tiempos prolongados de glucokinasa.
o La glucokinasa no es capaz de saturar independiente
de los altos niveles de glucosa a nivel sanguíneo.
- Si empieza a acumularse glucosa 6-fosfato, se
detiene la actividad de la hexokinasa. Con ello, se detiene
la glicolisis.
 GLUCONEOGÉNESIS
(Nueva formación de azúcar)
Este proceso ocurre en el hígado en respuesta a un exceso de
glicógeno y una falta de glucosa en la dieta, para transportar
glucosa a otros tejidos.
Síntesis de glucosa a partir de compuestos distintos a los
carbohidratos como lactato, glicerol y aminoácidos.
Formación de glucosa a partir de lactato
o Mediado por la lactato deshidrogenasa en
eritrocitos. Los eritrocitos no tienen núcleo ni
mitocondria, por lo que producen mucho
lactato.
Formación de glucosa a partir de glicerol.
o Enzimas que permiten formar la
dihidroxiacetona fosfato.
Formación de glucosa a partir de aminoácidos.
o Reacciones de transaminación. Los
aminoácidos Alanina, Aspartato, Valina,
Tirosina, Cisteina y Glutamato son capaces de
esto.
La gluconeogénesis corresponde al proceso inverso a la
glicólisis, en donde 7 de las 10 reacciones involucradas en el
proceso son energéticamente favorables a ser reversibles. Sin
embargo, los 3 pasos restantes son irreversibles (delta G muy
negativo) y se utilizan los denominados bypasses.
o Conversión de glucosa a glucosa 6-fosfato por
enzima hexokinasa.
o Fosforilación de fructosa 6-fosfato a fructosa
1,6-bifosfato por enzima PFK-1.
o Conversión de fosfoenolpiruvato a piruvato
por enzima piruvato kinasa.
Los bypasses corresponden a reacciones en las que se
requiere más enzimas para mediar el proceso de conversión
de una molécula a otra.
o El paso mas importante sin duda corresponde
a la conversión de piruvato a fosfoenolpiruvato
(PEP).
 CONVERSIÓN DE PIRUVATO A PEP
La fosforilación del piruvato no puede ocurrir mediada por la
actividad reversible de la enzima piruvato kinasa, por lo que
mediante una serie de reacciones enzimáticas tanto en el citosol
como en la mitocondria se lleva a cabo el proceso.
o Existe dos vías conocidas para este proceso según
el precursor glucogénico que se utiliza para llevarla
a cabo.
o Cuando piruvato o alanina son los precursores
glucogénicos, o cuando lactato corresponde al
precursor glucogénico.
En un primer paso, piruvato es transportado desde el citosol a la
mitocondria donde la enzima piruvato carboxilasa convierte el
piruvato a oxalacetato.
o La enzima requiere de biotina como coenzima para
funcionar.
o La biotina funciona como un carrier de bicarbonato,
en donde este es fosforilado por ATP, para que
luego la biotina desplaza el fosfato en la formación
de carboxibiotina.
o Dado que la mitocondria no posee una forma de
transportar oxalacetato al citosol, este se reduce a
malato por la malato deshidrogenasa, con un gasto
de NADH.
▪ Mediante la reducción de NAD+ a NADH, malato se oxida a oxalacetato en el citosol.
o Puede ocurrir que el complejo piruvato deshidrogenasa toma el piruvato que ingresa a la matriz
mitocondrial y lo transforma en Acetil-CoA.

CONVERSIÓN DE FRUCTOSA 1,6-BIFOSFATO A FRUCTOSA 6-FOSFATO

- Reacción catalizada por la enzima fructosa 1,6-bifosfatasa (FBPasa-1), que al igual que PFK-1
corresponde a una enzima Mg2+ dependiente.
o La enzima promueve esencialmente la hidrólisis del fosfato del C-1.
o No se transfiere el grupo fosfato a un equivalente de ADP.
CONVERSIÓN DE GLUCOSA 6-FOSFATO A GLUCOSA
- Reacción catalizada por la enzima glucosa 6-fosfatasa que, al igual que la FBPasa-1, mediante una
hidrolisis del grupo fosfato permite la formación del glucosa a partir de glucosa 6-fosfato.
o No ocurre síntesis de ATP, dado que este proceso es energéticamente desfavorable.
 REGULACIÓN METABÓLICA
Para asegurar que los metabolitos utilizados en las vías metabólicas se distribuyan correctamente, y en las
concentraciones óptimas es que existe varios tipos de regulación a distintos niveles dentro de las células.
El flujo metabólico en una reacción enzimática puede estar modulado por una serie de cambios a nivel de la
cantidad de enzima o cambios en la actividad catalítica de la misma enzima.
o Estos cambios pueden ocurrir dentro o fuera de la célula y así mismo, pueden demorar entre
milisegundos a horas.
o EJ1. Cambios alostéricos en la actividad enzimática ocurren rápidamente y a nivel local,
principalmente modificando la concentración local de alguna molécula de la vía metabólica.
▪ Este cambio puede ser a nivel de sustrato utilizado en uno de los pasos (glucosa), un
producto de la vía (ATP) o un metabolito esencial (NADH).
o EJ2. Segundos mensajeros (Ca2+) generados intracelularmente por una respuesta de la célula a
una señal externa (hormonal, neuronal) ocurre más lento.
Otra forma de regulación se encuentra a nivel de factores de transcripción que son capaces de unirse al DNA y
promover o reprimir la transcripción de un gen específico, promoviendo o reprimiendo la síntesis de una
proteína.
o Así mismo, a nivel de mRNA existe una regulación con respecto a su síntesis y degradación, y
además a nivel de traducción en función de la estabilidad del transcrito.
Ya a nivel proteíco, se puede regular estas con respecto al nivel o tiempo de degradación de ellas. Algunas se
pueden unir covalentemente a ubiquitina y ser degradadas en los proteosomas.
Finalmente, para alterar la actividad efectiva de una enzima, esta se puede secuestrar junto a su sustrato y ser
transportada a otro compartimento celular.
o EJ. Hexokinasa no puede actuar sobre la glucosa en el músculo hasta que esta ingrese a la célula
a través de la sangre.
Una vez que los procesos de regulación proteíca a nivel de síntesis y degradación produjeron una cierta cantidad
de enzima en las células, se puede seguir regulando la actividad de la enzima.
o Efectores alostéricos (unión a ligando), concentración de sustrato, modificaciones covalentes
(fosforilación/desfosforilación), o unión de proteínas regulatorias.
▪ EJ. Glucokinasa es secuestrada por una proteína regulatoria que la mueve del citosol al
núcleo dado un alto nivel de glucosa a nivel celular y sanguíneo.
Es posible observar en las vías metabólicas, reacciones cercanas al equilibrio con las células en un estado
estacionario dinámico.
o De esta forma, pequeños cambios en los niveles de sustrato o producto pueden llevar a grandes
variaciones en la tasa neta de la reacción, e incluso cambiar la dirección del flujo.
o Este parámetro se observa mediante el valor de Q ([Prod]/[React]) y se relaciona con Keq. Cuando
existe una diferencia de 1 o 2 ordenes de magnitud entre estos valores, la reacción se encuentra
cercana al equilibrio.
▪ EJ. PFK-1 tiene una relación de 1000:0,1 por lo que el proceso es exergónico e irreversible.
Esta enzima a su vez esta fuertemente regulada principalmente por un número limitados
de moléculas en la célula o algún regulador alostérico (fructosa 2,6-bifosfato).
o Sin este proceso de regulación y suponiendo que la reacción catalizada por PFK-1 se encontrara
cercana al equilibrio, se llegaría a concentraciones molares de fructosa 1,6-bifosfato, generando
una muerte celular por presión osmótica.
 REGULACIÓN POR ATP
Una de las cosas más importantes para la célula consiste en mantener un suministro constante y la
concentración de ATP.
o Si es que la concentración de
ATP llegase a decaer
significativamente, las enzimas
que requieren de este tendrían
una baja disponibilidad y con
ello la tasa neta de muchas
reacciones disminuirá.
o Muchos de estos procesos se
encuentran regulados por
[AMP], dado que cambios en los
niveles de esta son mucho más
significativos que cambios en
[ADP].
▪ Mediante la acción de
AMPK, que fosforila
proteínas clave para
regular procesos
celulares a través de una
respuesta al alza de
[AMP].
▪ Incrementa el transporte de glucosa, activa la glicólisis y la oxidación de ácidos grasos. A
su vez, reprime los procesos que requieren energía como la síntesis de ácidos grasos,
colesterol y proteínas.

- Dentro de la regulación de estos procesos existe tres

bypasses que corresponden a reacciones de la glicolisis
fuertemente irreversibles.
- BYPASS 1
- Asociado a la enzima hexokinasa, que pertenece a
una familia de isozimas que catalizan la reacción de
captación de glucosa para comenzar el ciclo glucolítico.
- Dependiendo del rol metabólico del tejido es que
hexokinasa predominará por sobre otra isozima.
o El músculo esta encargado de consumir glucosa de
forma rápida.
▪ Hexokinasa I y II predominan en el músculo dada su
gran afinidad con glucosa y su rápida saturación (0,1mM de
glucosa).
▪ Además, se encuentran fuertemente reguladas por glucosa 6-fosfato, cunado los niveles
de este producto se encuentran elevados, la enzima es temporalmente inhibida hasta
alcanzar niveles normales de glucosa 6-fosfato.
o El hígado esta encargado de mantener los niveles de glucosa en la sangre estables mediante el
consumo o producción de glucosa.
 ▪ Hexokinasa IV predomina en el hígado
dado que la enzima alcanza un nivel de
saturación a concentración elevadas de
glucosa (10mM), lo que le permite
captar variaciones de concentración en
un rango mucho más amplio que las
hexokinasas del músculo.
▪ Además, esta hexokinasa no se
encuentra inhibida por su producto
directamente, sino que esta inhibida por
una unión reversible con una proteína
regulatoria.
o Este sistema de regulación funciona, primeramente, mediante una disminución de los niveles de
glucosa en la sangre (<5mM) y mediante la fructosa 6-fosfato, la enzima es secuestrada en el
núcleo y se detiene la glicólisis. Posteriormente, cuando los niveles de glucosa son bajos en el
citosol, se activa la salida de la hexokinasa del núcleo y se restaura el proceso de glicolisis.
o Así mismo, hexokinasa IV se encuentra regulada a nivel transcripcional, donde frente a un estado
de contracción muscular vigorosa, gran cantidad de glucosa en la sangre, bajo [ATP] o alto [AMP],
la transcripción del gen que codifica para la hexokinasa aumenta.
- BYPASS 2
- Asociado a la enzima PFK-1, que cataliza la reacción de formación de fructosa 1,6-bifosfato, producto
que solo esta destinado a seguir la vía glucolítica. Sin embargo, el sustrato proviene de la glucosa 6-
fosfato, que puede seguir aparte de la vía glicolítica, la síntesis de glicógeno o la vía de las pentosas para
la formación de nucleótidos.
o PFK-1 por ende, posee gran cantidad de sitios de regulación alostérica ya sea inhibiéndola o
activándola según la necesidad del organismo.
o Uno de ellos corresponde al ATP, que a pesar de ser uno de los productos de la glicólisis, cuando
[ATP] es alta en la célula, quiere decir que se esta generando más rápido de lo que se consume.
▪ Así, el mismo ATP inhibe a la enzima uniéndose en un sitio alostérico y disminuyendo la
afinidad de la enzima por la fructosa 6-fosfato.
▪ Al mismo tiempo, ADP y AMP que son productos de la
degradación de la molécula de ATP, revierten su efecto,
actuando alostericamente también y generando así mayor
actividad enzimática.
▪ Altas concentraciones de citrato en la célula aumentan el
efecto inhibitorio del ATP, decreciendo aún más la cantidad de
glucosa que pasará a glicólisis.
o La enzima FBPasa-1, que cataliza el proceso inverso a PFK-1
también se encuentra fuertemente regulada.
▪ Cuando los niveles de ATP se encuentran bajos en la célula
([AMP] alto), AMP inhibe fuertemente a la enzima,
promoviendo la vía glicolítica.
o Por otro lado, si ambas reacciones estuviesen sucediendo al mismo tiempo, el producto neto de
la reacción sería hidrolisis de ATP sin obtención de un metabolito importante.
▪ Cuando esto ocurre, el proceso se reconoce como ciclo fútil.
▪ Por ello, ambas vías se encuentran reguladas y coordinadas de forma recíproca.
▪  citrato  ATP → Gluconeogénesis.
▪ AMP → Glicólisis.
o Otro regulador alostérico, en este caso de ambas enzimas es la fructosa 2,6-bifosfato, siendo una
regulación más bien de tipo hormonal.
▪ Cuando  glucosa en sangre, glucagón activa al
hígado para que comience a producir y liberar glucosa. Esta
glucosa la obtiene desde glicógeno primeramente, además
de gluconeogénesis, piruvato, lactato, glicerol o algunos
aminoácidos.
▪ Cuando  glucosa en sangre, insulina activa al hígado
para que utilice glucosa como combustible o como precursor
de síntesis de glicógeno y triglicéridos.
o Cuando fructosa 2,6-bifosfato se une en el sitio
alostérico a la PFK-1, aumenta la afinidad de la enzima por
fructosa 6-fosfato y reduce la afinidad de los inhibidores
alostéricos ATP y citrato.
▪ A su vez, fructosa 2,6-bifosfato posee un efecto inverso sobre la FBPasa-1, disminuyendo
su afinidad con el sustrato y deteniendo la gluconeogénesis.
▪ Sin la presencia de fructosa 2,6-bifosfato, PFK-1 se encuentra prácticamente inactiva en
la célula.
o La concentración celular de fructosa 2,6-bifosfato esta asociada a la tasa relativa de formación y
deformación.
▪ Se obtiene a través de la fosforilación de fructosa 6-fosfato en una reacción catalizada por
la PFK-2, y se desfosforila por la acción de la enzima FBPasa-2.
o Estas enzimas están reguladas a su vez por los niveles hormonales de glucagón e insulina.
▪ Cuando aumentan los niveles de glucagón, se estimula la síntesis de cAMP en el hígado.
Este cAMP activa la proteína kinasa cAMP-
dependiente que transfiere un grupo fosforilo a la
enzima bifuncional PFK-2/FBPasa-2, promoviendo
la actividad de FPBasa-2 e inhibiendo al mismo
tiempo a PFK-2. De esta forma, disminuyen los
niveles de fructosa 2,6-bifosfato, se inhibe la
glicólisis y se estimula la gluconeogénesis.
▪ Cuando los niveles de insulina son altos, se
promueve la actividad de la fosfoproteína
fosfatasa, que remueve el grupo fosforilo de la
enzima bifuncional PFK-2/FBPasa-2, activando a
PFK-2 e inhibiendo a FBPasa-2. Esto, incrementa
los niveles de fructosa 2,6-bifosfato estimulando la
glicólisis e inhibe la gluconeogénesis.
▪ Otro regulador de la enzima bifuncional es la xilulosa 5-fosfato, uno de los productos de
la vía de las pentosas y que activa a la fosfoproteína fosfatasa 2A (PP2A), que al igual que
con el aumento en la insulina, desfosforila la PFK-2/FPBasa-2, resultando a su vez en un
alza de fructosa 2,6-bifosfato.
METABOLISMO DEL GLUCÓGENO
En el músculo y el hígado, las enzimas que catalizan la ruptura del a
molécula de glucógeno son la glicógeno fosforilasa,
fosfoglucomutasa y la enzima desorganizadora de glucógeno.
o Glucógeno fosforilasa cataliza la reacción de ruptura
de un enlace 1-4 mediante un ataque de un fosfato
inorgánico (fosforolisis), que libera una molécula de
glucosa 1-fosfato.
o Piridoxal fosfato corresponde a un cofactor esencial
para la reacción, promoviendo la ruptura del enlace
glucosídico mediante su grupo fosfato que actúa
como catalizador ácido.
o La enzima actúa repetitivamente hasta alcanzar una
zona de cuatro residuos glucosa antes de un enlace
1-6, donde se detiene.
▪ La acción de glucógeno fosforilasa continúa
luego de que la enzima desorganizadora de
glucógeno (oligoglucan transferasa),
transfiriendo este residuo de cuatro glucosas y
formando un enlace 1-4 con el glucógeno.
▪ Ocurre en dos reacciones sucesivas, una de
transferencia de los grupos y otra de hidrólisis
del enlace 1-6.
o Finalmente, la fosfoglucomutasa transforma la glucosa 1-fosfato en glucosa 6-fosfato, donde la
enzima dona un grupo fosfato al C-6 y recibe un grupo fosfato desde el C-1 de la molécula de
glucosa.
En el músculo, la glucosa generada de este proceso se utiliza para la glicólisis como fuente de energía para la
contracción muscular.
En el hígado, la glucosa obtenida sirve para ser liberada a la sangre cuando existe un déficit de esta como ocurre
durante comidas.
o Para promover la salida de glucosa del tejido a la sangre se requiere de la enzima glucosa 6-
fosfatasa, que solo se encuentra en hígado y riñon.
o Este proceso ocurre con el transporte de glucosa 6-fosfato al RE mediante T1, donde la molécula
es hidrolizada y transformada en
glucosa.
o La glucosa es transportada al
citosol nuevamente por T2 y se
libera al torrente sanguíneo por
GLUT2.
▪ Este proceso ocurre
exclusivamente en el interior del RE,
evitando que la glucosa 6-fosfatasa
interfiera durante la glicolisis si es
que esta se encontrase en el citosol.
REGULACIÓN SÍNTESIS/RUPTURA GLUCÓGENO
La enzima limitante que se regula en este proceso corresponde a la
glucógeno fosforilasa, que se identificó en el músculo e hígado con
dos isoformas actuando en reposo y durante actividad muscular
sostenida.
o La fosforilasa b se encuentra activa durante reposo
y pasa a su forma más activa como fosforilasa a
mediante una fosforilación en un residuo Ser de la
enzima.
▪ Esta se fosforila mediante la fosfatasa b
kinasa por altos niveles de epinefrina
(músculo) o glucagón (hígado) a través de la
activación de cAMP, liberando una cascada
de señalización hacia activación de la kinasa
por PKA.
o En músculo, existe dos reguladores alostéricos de la
activación de fosforilasa b a fosforilasa a.
▪ Ca2+, que se une y activa a la fosforilasa b
kinasa durante la contracción muscular.
▪ AMP, que se acumula durante actividad
muscular sostenida debido a la alta demanda de ATP durante este proceso, uniéndose a
la fosforilasa y aumentando la velocidad de degradación del glucógeno.
▪ Cuando los niveles de ATP son adecuados, se une en el sitio de unión a AMP de la
fosforilasa, inhibiéndola.
o Cuando el músculo ingresa en un estado de reposo, la fosforilasa a fosfatasa (PP1) remueve el
grupo fosfato del residuo Ser convirtiendo la fosforilasa a en fosforilasa b.
o En el hígado, glucagón activa la fosforilasa b kinasa, que provoca el inicio de salida de glucosa
hacia la sangre.
o Cuando los niveles de glucosa se estabilizan, la insulina provoca la entrada de glucosa al tejido,
esta se une a la fosforilasa a, modifica su conformación y promueve la remoción de los grupos
fosfato para su inactivación por PP1.
Por otro lado, la glucógeno sintasa también se encuentra
regulada por fosforilación y desfosforilación.
o Glucógeno sintasa a corresponde a la forma
activada de la enzima en un estado
desfosforilado. Esta se fosforila en una serie de
residuos Ser que la convierten en glucógeno
sintasa b que se encuentra inactiva a menos
que glucosa 6-fosfato, su activador alostérico
se encuentre presente.
▪ La proteína más importante involucrada
en la fosforilación de la sintasa a
corresponde a GSK3, que añade 3
grupos fosfato que inactivan
fuertemente la enzima.
▪ GSK3 solo puede funcionar si
previamente la kinasa CKII fosforilo un
residuo cercano a estos residuos Ser
previamente mencionados.
▪ A su vez, GSK3 esta regulada por PKB,
que se activa frente a altos niveles de insulina, promoviendo fosforilación e inactivación
de GSK3 y de esta forma, favoreciendo PP1 y activando glucógeno sintasa a.
o El paso de la forma inactiva a la forma activa ocurre mediante la PP1, que se encuentra unida a
una molécula de glucógeno.
▪ También, glucosa 6-fosfato se une a glucógeno sintasa b promoviendo la desfosforilación
de esta por PP1.
▪ Glucógeno sintasa funciona como un sensor de los niveles de glucosa 6-fosfato.
 VÍA DE LAS PENTOSAS
Glucosa 6-fosfato además de pasar a formar piruvato siendo parte de la glicólisis, es capaz de seguir una vía de
conversión de este en energía.
o EJ. ATP, NADH, FADH2.
Eritrocitos, por ejemplo, utilizan la glucosa 6-fosfato para generar equivalentes de NADPH.
o Esto debido a que este tipo de células esta constantemente expuesta a oxigeno, por lo que
mantener los niveles altos de NADPH permite evitar el daño oxidativo de las proteínas, lípidos y
otras moléculas sensibles en estas células.
o El proceso ocurre en varias etapas, donde la primera
consiste en la oxidación de glucosa 6-fosfato a un éster
intramolecular en un proceso catalizado por la enzima glucosa
6-fosfato deshidrogenasa.
▪ De esta reacción, se obtiene el primer equivalente de NAPDH
mediante la reducción de NADP+.
o Luego este éster intramolecular es hidrolizado en una
segunda etapa catalizada por la enzima lactonasa,
obteniéndose ácido 6-fosfogluconato.
o En una tercera etapa, 6-fosfogluconato se oxida y
descarboxila en una reacción catalizada por la enzima 6-
fosfogluconato deshidrogenasa, para formar ribulosa 5-
fosfato.
▪ De esta reacción se obtiene el segundo equivalente de
NADPH nuevamente debido a la reducción de NADP+.
o Finalmente, en una ultima etapa catalizada por la enzima
fosfopentosa isomerasa, ribulosa 5-fosfato se reordena para
formar ribosa 5-fosfato.
- Este proceso corresponde a la fase oxidativa de la vía de las pentosas. Sin embargo, existe una fase no
oxidativa dentro del proceso, en donde se forma cuatro equivalentes de fructosa 6-fosfato y uno de
fructosa 1,6-bifosfato a partir de seis equivalentes de ribulosa 5-fosfato.
o Corresponde a una etapa de reciclaje de glucosa 6-fosfato con la finalidad de realizar nuevamente
la fase oxidativa.
o Para ello, primeramente, la ribulosa 5-fosfato debe convertirse en xilulosa 5-fosfato en una
reacción catalizada por la enzima ribulosa 5-fosfato epimerasa.
o Posteriormente, la enzima transketolasa cataliza la transferencia de dos carbonos desde un
equivalente de xilulosa 5-fosfato a otro para formar sedoheptulosa 7-fosfato, quedando
gliceraldehído 3-fosfato como molécula de tres carbonos.
o Posteriormente, transaldolasa cataliza la remoción de
tres carbonos de sedoheptulosa 7-fosfato y estos,
condensándose con gliceraldehído 3-fosfato formar el
primer equivalente de fructosa 6-fosfato.
▪ Remanente queda una molécula de cuatro
carbonos llamada eritrosa 4-fosfato.
o Nuevamente, transketolasa cataliza la transferencia de
dos carbonos de xilulosa 5-fosfato a eritrosa 4-fosfato
para formar otro equivalente de fructosa 6-fosfato.
▪ Remanente queda gliceraldehído 3-fosfato.
▪ Finalmente, otro equivalente de gliceraldehído 3-
fosfato se condensa con este último y forman el
equivalente de fructosa 1,6-fosfato.
 METABOLISMO DE LÍPIDOS
Los dos lípidos mas importantes a los que nos vamos a referir son los triglicéridos (ácidos grasos) y colesterol.

Cadena hidrocarbonada larga que va de 4 a 30 átomos de carbono y puede o no tener doble enlace
(insaturados).
o Genera cambios estructurales importantes relacionados a la estructuración del ácido graso,
siendo cada vez más curvada la estructura a medida que aumenta el numero de insaturaciones.
o Generalmente tiene la configuración cis y no existe insaturación de triple enlace en los ácidos
grasos.
o En la membrana, los fosfolípidos con mayor número de insaturaciones generan una mayor fluidez
de la membrana plasmática. A medida que aumenta la cadena hidrocarbonada, menos fluida es
la membrana.
o La nomenclatura de referencia carboxílica de los ácidos grasos comprende el número de átomos
de carbono y luego el número de insaturaciones que posee. Se cuenta como 1 el carbono del
ácido carboxílico.
▪ EJ. Ácido Palmítico (16:0), 16 átomos de carbono y ninguna insaturación.
o Existe otra nomenclatura, conocida como referencia omega, donde la letra omega indica el lugar
de la insaturación. El primer carbono corresponde al del grupo metilo.
▪ EJ. Ácido Oleico 18:1(-9), 18 átomos de carbono y una insaturación en el carbono
9.Desde el punto de vista metabólico, los ácidos grasos comprenden una fuente de
energía importante para el cuerpo.
o Al ser insolubles en agua, se puede almacenar por largos periodos de tiempo y se almacenan en
forma de gotas lipídicas, que ocupan muy poco espacio.
o Comparado con la reserva de glucógeno, este se puede utilizar en un día, en comparación con los
ácidos grasos que pueden durar meses.
Las células obtienen los ácidos grasos desde el extracelular y se pueden utilizar para la síntesis de fosfolípidos
de membrana o se almacenan, en el caso de que la célula no posea altas demandas de energía.
o Cuando se requiera su uso, el ácido graso pasará a la mitocondria para generar energía.
o Los hepatocitos pueden sintetizar cuerpos cetónicos capaces de movilizar energía a otros tejidos.
Las fuentes de obtención de ácidos grasos provienen de la dieta, desde depósitos de estos en el tejido adiposo
o desde la biosíntesis endógena.
o A partir de la dieta, nosotros consumimos triglicéridos y estos llegan prácticamente intactos al
intestino delgado.
▪ Al ser poco solubles, requieren unirse a las sales biliares formando grandes micelas, para
que luego las lipasas tomen estos triglicéridos y los transformen en glicerol y ácidos
grasos.
▪ Posteriormente, en el intestino se convierten nuevamente en triglicéridos y al mezclarse
con ApoC-II forman un kilomicron.
o Kilomicron: Lipoproteína que mantiene los lípidos más apolares en su interior con una monocapa
de fosfolípidos y en ella, algunas proteínas importantes para el metabolismo de esta.
▪ Enterocito sintetiza este kilomicron en el intestino delgado para transportar triglicéridos
a través del organismo por el torrente sanguíneo.
o El kilomicron viaja por el torrente sanguíneo hacia el tejido adiposo o el músculo, donde la lipasa
lipoproteica que se ubica en los capilares del tejido e incorpora la lipoproteína para su uso en las
células.
▪ Si se requiere energía, se oxidarán los ácidos grasos y si no se requiere, se almacenarán
en el tejido adiposo.
La salida de ácidos grasos desde el tejido adiposo aumenta cuando aumentan los niveles hormonales de
glucagón y adrenalina. Libera una cadena de señalización en la célula mediada por cAMP.
La PKA fosforila la perilipina en la pared de la gota lipídica y la lipasa hormona sensible (HSL).
o La fosforilación genera “hoyos” en la gota y permite el ingreso de HSL fosforilada, que hidroliza
los triglicéridos a ácidos grasos y glicerol.
o Los ácidos grasos libres son transportados unidos a albumina en la sangre hacia otros tejidos
(músculo e hígado).
▪ FATP ingresa AG a la célula y FABP mueve AG a través del citosol.
▪ Transporte e incorporación de AG es un proceso lento dado su carácter apolar.
El AG es bastante inerte, por lo que requiere ser activado en la célula transformándose en Acil-CoA en el citosol.
Sin embargo, Acil-CoA no puede ingresar a la mitocondria como tal, por lo que requiere convertirse a Acil
Carnitina y así ingresar a la mitocondria, donde será oxidado y se genera energía.
ETAPA 1: Transformación a Acil-CoA.
o El AG reacciona con ATP para formar Acil adenilato. Este reacciona con una molécula de CoA,
formando el Acil-CoA.
o Reacción catalizada por la enzima Acil-CoA sintetasa.
ETAPA 2: Conversión a Acil-Carnitina.
o El Acil-CoA reacciona con un alcohol (carnitina) y forma Acil-Carnitina, liberando el CoA.
o La enzima Carnitina Acil transferasa I (CAT-I) se encuentra en la membrana externa de la
mitocondria que transforma Acil-CoA en Acil-Carnitina.
▪ Enzima limitante para el metabolismo de ácidos grasos que es inhibida alostericamente
por altos niveles de malonil-CoA, que aumenta cuando se sintetiza
gran cantidad de AG.
▪ Esto evita que mientras ocurre biosíntesis, también ocurre
degradación.
o En el interior de la mitocondria, en un proceso mediado por
CAT-II, se retira el grupo Carnitina de la molécula y se vuelve a formar
Acil-CoA.
o El Acil-CoA que queda en el citosol y no puede ingresar al
ciclo de generación de energía pasara a formación de lípidos de
membrana o triglicéridos yendo a rutas más de biosíntesis que de
oxidación.
- -oxidación ocurre al interior de la matriz mitocondrial.
o A partir de un ácido graso (Ácido Palmítico) se obtiene 8
moléculas de Acetil-CoA.
o -oxidación ocurre en 4 pasos que se repiten cíclicamente.
▪ PASO 1: Oxidación que genera una insaturación entre los
carbonos  y , que genera la reducción de FAD a FADH2.
▪ PASO 2: Hidratación del doble enlace generando un grupo
OH en el carbono .
▪ PASO 3: Oxidación del carbono  de un hidroxilo a un
carbonilo, que genera reducción de NAD+ a NADH + H+.
▪ PASO 4: Tiolisis que rompe el enlace entre los carbonos  y
, generando el Acetil-CoA y un Acil-CoA con dos átomos de carbono
menos.
o Para la -oxidación completa de Ácido Palmítico se requiere
7 rondas para formar las 8 moléculas de Acetil-CoA. Además de las
moléculas de Acetil-CoA, se generan 7 NADH y 7FADH2.
- A partir de Ácido Palmítico pasando por -oxidación, en teoría se obtiene 106 moléculas de ATP pasando
el Acetil-CoA formado por el Ciclo de Krebs.
o Casi 3 veces mayor que la síntesis de ATP a partir de glucosa.
- -oxidación peroxisomal: Similar a la -oxidación mitocondrial, pero el destino de los electrones
transportados por FADH2 y NADH no son entregados a una cadena respiratoria, por lo que no pueden
generar energía en forma de ATP.
o Rápidamente los electrones reaccionan con O2, generando H2O2 muy dañino para la célula. A
partir del peróxido se genera H2O y O2 generando gran cantidad de calor en la célula como
producto de ello.
o NADH y Acetil-CoA son exportados fuera del peroxisoma.
o Solo ocurre con ácidos grasos de cadenas mayores a 16 carbonos o ramificados. Los AG largos
comienzan su oxidación en el peroxisoma y luego pasan a la mitocondria para seguir siendo
oxidados.

REGULACIÓN DEL CATABOLISMO DE AG

- Regulación a corto plazo (segundos o minutos)
o Por disponibilidad de sustrato:
▪ Movilización de AG desde el tejido adiposo controlado por las necesidades metabólicas
del organismo asociado a un aumento hormonal (glucagón y adrenalina) y se inhibe por
un aumento de insulina.
o Por incompatibilidad con la síntesis:
▪ Se inhibe alostericamente la Carnitina Acil transferasa I en la membrana mitocondrial
externa por altos niveles de Malonil-CoA.
- Regulación a largo plazo (horas o días)
o Regulación en la expresión de genes de enzimas y transportadores:
▪ Comandado por factores de transcripción PPAR y RXR que regulan síntesis de proteínas
importantes para el proceso del ciclo de AG.
▪ PPAR forma un heterodímero con RXR, pero para poder unirse a la secuencia de los
promotores que controla también debe activarse por unión a ácidos grasos
polinsaturados (PUFAs), eicosanoides o drogas hipolipidemeantes; y RXR requiere unirse
a ácido retinoico.
▪ Si aumenta PPAR y RXR, se unen a su promotor correspondiente aumentando el
catabolismo de ácidos grasos.
 SÍNTESIS DE CUERPOS CETÓNICOs
(Acetoacetato, -hidroxibutirato y Acetona)
-hidroxibutirato no es una cetona propiamente tal, pero se considera dentro de este grupo porque se
interconvierte a acetoacetato en el organismo.
Hepatocito es el único tejido capaz de sintetizar cuerpos cetónicos.
o Ocurre a partir de Acetil-CoA en la mitocondria de la célula cuando la cantidad de glucosa en las
en el organismo esta disminuida.
o Por ello, el Acetil-CoA no se oxida en el ciclo de Krebs, dado que el oxalacetato se esta utilizando
en gluconeogénesis.
Son muy solubles y pueden pasar por el torrente sanguíneo y se pueden convertir nuevamente en Acetil-CoA
en otros tejidos generando energía.
En exceso de Acetil-CoA se genera HMG-CoA que posteriormente dará paso a la formación de cuerpos cetónicos.
o La enzima limitante del proceso de formación del cuerpo cetónico es la HMG-CoA sintasa que se
induce en periodos de ayuno y es regulada por PPAR.
o A partir de 3 Acetil-CoA, se genera una molécula de HMG-CoA que al ser cortada da como
producto 1 cuerpo cetónico y una molécula de Acetil-CoA.
o Este cuerpo cetónico es capaz de salir de la mitocondria por libre difusión, a diferencia del Acetil-
CoA.
Son utilizados por corazón, músculo y cerebro, aunque este último prefiere utilizar mayormente glucosa.
Al ingresar en este nuevo tejido, el cuerpo cetónico en forma de acetoacetato reacciona con succinil-CoA en una
reacción catalizada por la enzima tioforasa transformándolo en Acetoacetil-CoA.
o Finalmente, la molécula de Acetoacetil-CoA reacciona con otro CoA para generar las dos
moléculas de Acetil-CoA de donde proviene el cuerpo cetónico.
▪ Este Acetil-CoA pasa al Ciclo de Krebs en este nuevo tejido y promueve la obtención de
energía.
o El tejido hepático no posee esta enzima, por lo que los cuerpos cetónicos que se generan en el
no se pueden utilizar en el mismo tejido.
En condiciones de aumento de transporte de AG hacia
el tejido hepático, ocurre la síntesis de cuerpos
cetónicos y el hígado se convierte en un dador de
energía hacia tejidos externos.
El -hidroxibutirato es la forma más abundante de
encontrar cuerpos cetónicos en humanos.
o El mismo -hidroxibutirato regula su
producción disminuyendo la
disponibilidad de AG para formación de
cuerpos cetónicos mediante un
receptor de este mismo en el tejido
adiposo (HM74A), esto a su vez inhibe
la HSL.
o Esto podría haber sido una respuesta
compensatoria frente a periodos
prolongados de ayuna y que la salida de
AG sea más constante que todos de una
sola vez.
BIOSÍNTESIS ENDÓGENA DE AG
A partir de Acetil-CoA (2C) se forma Malonil-CoA (3C) y mediante
la FAS se forma Palmitoil-CoA desde donde a partir de varias
enzimas se forma finalmente los triglicéridos.
ETAPA 1: Acetil-CoA a Malonil-CoA
o Se carboxila el Acetil-CoA a partir de la enzima
Acetil-CoA carboxilasa (ACC). Cataliza la etapa
limitante de la síntesis de AG.
o La ACC posee dos dominios catalíticos y tiene
unida la biotina covalentemente a un residuo Lys
en el sitio activo.
o El grupo prostético biotina se carboxila y luego
transfiere el grupo carboxilo al Acetil-CoA.
▪ En el dominio catalítico carboxilasa se une
la biotina con la molécula de CO2
proveniente del bicarbonato (HCO3-) en un
proceso mediado por ATP. Luego, se
mueve al dominio transcarboxilasa para
entregar el grupo CO2 al Acetil-CoA y
convertirlo en Malonil-CoA.
ETAPA 2: Síntesis de Ácido Palmítico
o La sintetasa ácidos grasos (FAS) es capaz de
catalizar todas las reacciones para sintetizar AG y
solo sintetiza AG saturados.
o La enzima posee dos dominios que son
importantes para la elongación del AG.
▪ Residuo Cisteina (Cis-SH) y un ACP-SH (Acil
Carrier Protein).
▪ Se va alargando el ácido graso en dos
carbonos por cada ciclo de síntesis.
o A su vez, esta etapa ocurre en 4 pasos principales:
o PASO 1: Unión de grupo Acetilo al residuo Cis-SH y el grupo Malonilo se une al dominio ACP-SH.
Luego, en un proceso de condensación se libera el CO2 del Malonilo, formando un enlace entre
el Acetilo y el carbono  del Malonilo, quedando toda la molécula unida al dominio ACP-SH.
▪ La función del CO2 es hacer la reacción de condensación energéticamente favorable.
o PASO 2: Reducción del carbono  desde grupo carbonilo a grupo hidroxilo, lo que genera
oxidación de una molécula de NADPH a NADP+. Además, se requiere un H+ para el proceso.
o PASO 3: Deshidratación donde se forma un doble enlace entre el carbono  y .
o PASO 4: Reducción el carbono  que correspondía al del grupo carbonilo al comienzo quedando
como CH2. Oxidación de otra molécula de NADPH a NADP+ y nuevamente se requiere un H+ para
el proceso.
o Finalmente, la cadena en crecimiento se
transfiere luego del proceso al residuo Cis-SH y el
dominio ACP-SH recibe otro grupo Malonilo para
comenzar el ciclo nuevamente.
o La síntesis de AG solo llega hasta Ácido Palmítico, debido a su
gran tamaño y para la síntesis de este se requiere 7 ciclos
completos.
▪ Para ello se requiere 7 moléculas de ATP, 14 moléculas
de NADPH y 7 moléculas de Malonil-CoA; y se liberan 7
moléculas de CO2.
▪ La dirección de la síntesis es de metilo a carboxilo.
o Este proceso de síntesis ocurre a nivel citosólico, por lo que se requiere de transportadores que
transfieran el Acetil-CoA desde el interior de la mitocondria hacia el citosol.
▪ Cuando hay mucha energía y no se requiere hacer oxidación, el citrato obtenido del Ciclo
de Krebs puede pasar de la mitocondria al citosol.
▪ Mediante la enzima citrato liasa se pasa de citrato a Acetil-CoA en el citosol, que se ocupa
en la síntesis de AG. Este proceso es mediado por ATP.
▪ El oxalacetato formado se transforma a malato que puede ingresar nuevamente a la
mitocondria. Sin embargo, la vía preferida es que el malato se oxide y descarboxile a
piruvato dado que este proceso genera NADPH que será necesario para la síntesis de AG.
▪ En la mitocondria, el piruvato se carboxila nuevamente y se transforma en oxalacetato.
▪ Para sacar el Acetil-CoA de la mitocondria, se considera el uso de dos moléculas de ATP
extra para que vuelva a ingresar como piruvato a la mitocondria.
o El Acetil-CoA que se utiliza para la síntesis de AG proviene de la glucosa, aunque un poco también
puede venir de aminoácidos.
▪ El piruvato proveniente de la glicólisis se convierte en Acetil-CoA en la mitocondria, luego
pasa a citrato para exportarse al citosol y se genera la síntesis de AG.
▪ Insulina favorece la entrada de glucosa a la célula y promueve la formación de AG.
Se puede sintetizar AG insaturados, catalizadas por enzimas en el REL, pero solo tenemos enzimas para sintetizar
AG -9. Los AG -3 y -6 debemos obtenerlos de la dieta y se conocen como AG esenciales.
o AG -3: Ácido -Linolénico y otros AG como EPA y DHA son esenciales para la retina, ya que
mejora la agudeza visual. Además, son importantes para el desarrollo del sistema nervioso
central.
o AG -6: Precursores de importantes hormonas lipídicas, que a corto rango catalizan reacciones
esenciales. Eicosanoides son derivados de AG y que provienen todos del Ácido Araquidónico, que
se activa frente a estimulo proinflamatorios por interleukina.
▪ El AG puede ser oxidado por ciclooxigenasas generando prostaglandina, que
posteriormente pasara a tromboxano, señalizador de coagulación y prostaciclina, potente
señalizador de dolor, inflamación o fiebre; o lipooxigenasas que pasara posteriormente a
leucotrienos, señalizador de vasocontricción.
▪ Existe fármacos que inhiben las cicloxigenasas, disminuyendo dolor, inflamación y fiebre.
EJ. Aspirina, Ibuprofeno.
Acetil-CoA carboxilasa (ACC) corresponde a la enzima reguladora del proceso y se regula de dos maneras.
Por fosforilación y desfosforilación
o La enzima se fosforila por bajos niveles de glucosa en
la sangre (+ glucagón, epinefrina) encontrándose
inactiva y se desfosforila por altos niveles de glucosa
en la sangre (+ insulina), correspondiendo a la forma
activa de la enzima.
Por metabolitos locales
o Altos niveles de citrato promueven la forma activa de
la enzima, en cambio altos niveles de Palmitoil-CoA
favorecen la inhibición de esta.
La FAS posee una regulación más a largo plazo sujeta a factores de
transcripción USFs y SREBP-1.
o En el hígado, a niveles altos de insulina se promueve
la unión de los factores de transcripción induciendo
mayor expresión de FAS.
o En el tejido adiposo, frente a una respuesta por
acumulación de triglicéridos, la leptina se activa y
señaliza para que se deje de sintetizar FAS.

SÍNTESIS DE TRIGLICÉRIDOS
- A partir de dihidroxiacetona o glicerol, se forma el glicerol 3-fosfato, que mediante dos reacciones
consecutivas de una reacción catalizada por la enzima Acil transferasa, se agrega grupos Acilo a la
molécula.
- Dependiendo la necesidad de la célula, corresponde el camino que tomará la molécula de ácido
fosfatídico.
o Mediante una fosfatasa, se remueve el grupo fosfato del C-3 y con otra Acil transferasa se termina
de formar el triglicérido, para almacenar energía.
o También se puede unir un grupo cabeza (GC) al grupo fosfato y se forma un glicerofosfolípido,
cuando la célula esta en crecimiento y requiere crecer su membrana plasmática.
 METABOLISMO DE COLESTEROL
Cadena lateral alifática similar a un AG, pero esta esta ramificada con dos grupos metilo. Además, tiene un grupo
hidroxilo en el extremo terminal de la molécula, que es la única porción capaz de interactuar con la fase acuosa.
o El resto de la estructura es bastante hidrofóbico.
Provenientes principalmente de la dieta y biosíntesis endógena, siendo más importante esta última.
Entre sus destinos metabólicos, el colesterol es precursor de las sales biliares, hormonas esteroidales o Vitamina
D, además de pasar a formar parte de las membranas celulares.
o En las membranas, se ubica interactuando con las cadenas alifáticas de los fosfolípidos en la
región hidrofóbica de la esta.
o La presencia de colesterol es importante dado que la cantidad de este determina la fluidez de la
membrana.
▪ + colesterol - fluidez.
▪ Colesterol genera microdominios rígidos en la membrana (lipid rafts), regulando
funcionalidad de transportadores y disminuyendo su actividad a altas concentraciones de
este en la membrana.
o Gradiente creciente de colesterol a nivel celular siendo la membrana la que más colesterol posee.
Participa también en el desarrollo embrionario, modificando covalentemente el morfógeno hedgedog para que
esta pueda ser funcional en su célula blanco.
o Una deficiencia de colesterol durante este proceso deriva en malformaciones congénitas.
o Exceso de colesterol produce patologías relacionadas a depósitos de estos en las arterias que
pueden llegar a generar un infarto. En la bilis, en exceso de colesterol se producen cálculos que
obstruyen las vías biliares.
El pool corporal de colesterol se encuentra entre 80-100g, necesario para generar procesos de desarrollo y
crecimiento de tejidos.
o Se regula por absorción intestinal de colesterol proveniente de la dieta (700-900mg/día) y la
biosíntesis endógena (1g/día).
o Se excreta por la piel o el intestino (1g/día) o a través de la conversión de este a sales biliares u
hormonas esteroidales a través del intestino o el riñon (700mg/día).
La obtención de colesterol es mucho mayor a través de la biosíntesis endógena ocurrida en la bilis que desde la
dieta, y todo este colesterol es absorbido por el enterocito desde el lumen intestinal.
o El colesterol es captado al interior de la célula a través de un transportador de esteroles NPC1L1.
o Ensamblado a los kilomicrones y ayudado por ACAT y MTP, sale de la célula hacia la linfa e ingresa
al resto de los tejidos.
o Parte del colesterol es secretado fuera de la célula a través del transportador ABCG5/8.
o Se elimina alrededor de un 50% de colesterol al día. Sin embargo, existe polimorfismos en los
transportadores de esterol que provocan mayor
captación o eliminación de colesterol por parte
de la célula.
▪ La finalidad de esto es evitar depósitos de
esterol vegetal en nuestro cuerpo que pueden
llegar a ser tóxicos por un mutación en ABCG5/8
(Sitoesterolemia).
o Existe un fármaco (Ezetimiba) que inhibe la
absorción de colesterol por el cuerpo
disminuyendo los niveles de este en la sangre,
dada la inhibición competitiva con el receptor
de colesterol NPC1L1.
SÍNTESIS DE COLESTEROL
Ocurre principalmente en el hígado de forma mas eficiente, el intestino y
tejidos esteroidogénicos. Todos los carbonos que forman parte del colesterol
provienen del Acetato, el poder reductor lo obtiene del NADPH y su fuente
energética proviene de los tioester del Acetil-CoA y de grupos fosfato del ATP.
o Cuando se genera colesterol, no se puede volver a formar
Acetato.
Subcelularmente ocurre en el citosol, pasando luego al retículo endoplásmico
donde ocurre la mayor parte del proceso y finalmente a la membrana
plasmática, donde ocurrirían las etapas más terminales del proceso.
Se divide en 4 etapas:
ETAPA 1: De Acetato a Mevalonato
o Dos moléculas de Acetil-CoA se condensan formando
Acetoacetil-CoA por la enzima tiolasa, y luego en una reacción
catalizada por la enzima HMG-CoA sintasa, se forma HMG-CoA
con otro equivalente de Acetil-CoA (citosol).
o Luego, el HMG-CoA se transforma en el Mevalonato en una
reacción catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa (enzima
anclada a la membrana del RE).
▪ Paso limitante de la síntesis de colesterol.
- ETAPA 2: De Mevalonato a Isoprene activado
o Mediante dos fosforilaciones
sucesivas mediadas por ATP, desde Mevalonato se forma 5-
pirofosfomevalonato.
o Este producto se fosforila nuevamente en el C-3 mediado por ATP,
generando una descarboxilación y liberación de un fosfato inorgánico.
▪ Se obtiene finalmente dos moléculas de isoprene activado,
Isopentilenil pirofosfato y Dimetilalil pirofosfato.
▪ Estas dos moléculas de isoprenes activados son sustratos necesarios
par la biosíntesis de conlesterol, sin embargo, pueden ser utilizados
para la síntesis de otras moléculas orgánicas activas importantes.
▪ EJ. Síntesis de Vitaminas A, E, K; carotenoides, etc.
- ETAPA 3: De Isoprene activado a Escualeno (30 carbonos)
o Condensaciones sucesivas de ambos isómeros de
isopropene activado.
o La primera condensación ocurre entre
Isopentilenil pirofosfato y Dimetilalil pirofosfato,
los dos isómeros de isoprene activado generados
en la Etapa 2.
▪ En esta reacción ocurre liberación de un
grupo pirofosfato (PPi).
o El producto de 10 carbonos se condensa con otro
Isopentenil pirofosfato generando una molécula
de 15 carbonos y se libera otro grupo PPi.
▪ Las moléculas de 10 y 15 carbonos se
pueden utilizar en la prenilación proteica,
que corresponde a modificaciones
covalentes de los aminoácidos en las
proteínas, correspondientes a
modificaciones post-traduccionales.
o Estas moléculas de 15 carbonos finalmente se
condensan entre ellas formando la molécula de
Escualeno de 30 carbonos, mediada por liberación
de dos moléculas de PPi y oxidación de NADPH a
NADP+.
▪ Hasta el final de la 3ra etapa, se han
utilizado 18 moléculas de ATP.
- ETAPA 4: De Escualeno a Colesterol
o Se agrega el grupo hidroxilo a través de la enzima escualeno monooxigenasa, que permite el
ingreso de O2 formando un epóxido mediada por la oxidación de NADPH a NADP+.
o Posteriormente, mediante una serie de reacciones se forma el colesterol a partir del epóxido
previamente formado.
▪ Una vez que se genera colesterol, no se puede volver a formar Acetato.
REGULACIÓN DE SÍNTESIS DE COLESTEROL
Regulación de enzima HMG-CoA reductasa
Regulación a corto plazo (segundos a minutos)
La reductasa esta inactiva cuando se encuentra fosforilada y activa
cuando es desfosforilada por una fosfatasa. Estas kinasas y fosfatasas se
regulan a su vez hormonalmente por el glucagón y la insulina.
o A mayores niveles de glucagón, se va a promover la
fosforilación de la reductasa inhibiéndola y bloqueando la
biosíntesis de colesterol.
o A mayores niveles de insulina, se promueve la
desfosforilación y activación de la reductasa, promoviendo la biosíntesis de colesterol.
Regulación a largo plazo (horas a días)
Feedback negativo dependiente de la cantidad de enzima necesaria para la biosíntesis de colesterol en el RE.
o Dependiente de factores de transcripción que se ubican en la
membrana del RE (SREBP) que se activa por acción de las proteasas
S1P/S2P se libera el SREBP hacia el núcleo, donde se une a genes que
promueven síntesis de HMG-CoA reductasa.
▪ Ocurre cuando los niveles de colesterol son bajos.
▪ Además, aumenta los niveles del receptor de LDL para captar mayor
cantidad de colesterol desde la
circulación sanguínea.
o Cuando la célula posee altos
niveles de colesterol, se activa la
proteína SCAP en el RE e interactúa
con SREBP evitando que este vaya al núcleo, disminuyendo
síntesis de HMG-CoA reductasa y así mismo, disminuyendo la
producción de colesterol.
Inhibidores competitivos reversibles de la síntesis de colesterol se conocen
como estatinas, que se unen al sitio activo de la enzima HMG-CoA reductasa.
o Disminuyen los niveles de colesterol en la célula, por lo que
SREBP activa los genes que sintetizan receptores de LDL en la célula, disminuyendo los niveles de
colesterol en la sangre.
Uno de los destinos metabólicos del colesterol comprende la síntesis de sales biliares a partir de estos, que
corresponde a la adición de más grupos hidroxilo y un grupo carboxilo que le da un carácter anfipático a la
molécula.
o Proceso que solo ocurre en el
hígado.
o Corresponde a una de las formas
de eliminar colesterol por parte
del organismo.
Otros destinos metabólicos comprenden la
síntesis de hormonas esteroidales y Vitamina D,
esta última para promover la mineralización de
los huesos.
Deficiencia de colesterol genera malformaciones
congénitas y un exceso de este genera
dislipidemias, asteroesclerosis y cálculos biliares.
 TRANSPORTE DE COLESTEROL Y METABOLISMO LIPOPROTEICO
El colesterol libre en la célula puede llegar a ser tóxico, por lo que se esterifica la molécula y se almacena dentro
de lipoproteínas, que se transportan a través de la sangre, correspondiendo a otro destino metabólico del
colesterol.
o Complejo constituido de varios lípidos, una serie de
apolipoproteínas (ApoA, ApoB, ApoC, ApoE) y
vitaminas liposolubles (A, D, E, K).
Los constituyentes de la membrana de las lipoproteínas deben
tener un carácter anfipático para poder interactuar con el exterior
(hidrofílico) y el interior (hidrofóbico).
Las apolipoproteínas funcionan estabilizando la estructura
lipoproteica, y se ubican de manera intercalada con los lípidos de
la corteza.
o Así mismo, posee funciones reguladoras activando
o inhibiendo enzimas que regulan el metabolismo
de lipoproteínas en la sangre.
o También se une a receptores lipoproteicos.
▪ EJ. ApoB-100 se une al receptor de LDL para permitir el ingreso de colesterol a la célula.
Las lipoproteínas mas conocidas son LDL (colesterol “malo”) y HDL (colesterol “bueno”).
o Todas las lipoproteínas que no son HDL, tienen un potencial carácter aterogénico. Sin embargo,
no son intrínsecamente malas, sino que presentan una mayor posibilidad de generar
enfermedades cardiovasculares por sus componentes.
De toda la familia de lipoproteínas, estas difieren en su contenido interno entre triglicéridos y colesterol.
o Kilomicron triglicéridos >>> colesterol.
o HDL triglicéridos <<< colesterol.
El metabolismo lipoproteíco ocurre mediante una vía endógena y otra exógena.
INTESTINO: Se produce solo el Kilomicron a partir de los triglicéridos y el colesterol obtenidos de la dieta.
o No pueden ingresar directamente a la sangre, por lo que cuando salen del intestino ingresan
primeramente a la linfa y desde aquí se promueve el paso de la lipoproteína a la sangre.
o Llegando a los capilares del músculo y el tejido adiposo, mediante la ApoC-II interactúa con la
enzima lipasa lipoproteíca (LPL) hidrolizando los triglicéridos, y genera glicerol y ácido graso.
o El kilomicron remanente, que contiene mayoritariamente colesterol, se endocita en el hígado
hacia los lisosomas donde se degrada la partícula y se liberan las moléculas remanentes en su
interior.
HÍGADO: Se genera un símil del kilomicron (VLDL y LDL).
o Los triglicéridos provienen de metabolitos intermediarios (metabolismo de glucosa o
degradación de AG) y se excretan a la sangre en forma de VLDL.
o Esta partícula de VLDL sigue la vía similar al kilomicron, donde por una LPL se van hidrolizando
triglicéridos, aumentando su densidad y se termina transformando en LDL.
▪ Esta LDL es el principal transportador de colesterol en la sangre, y esta se capta en las
células periféricas entregando su colesterol o se puede recaptar al hígado.
o Al ingresar LDL a la célula, viaja al RE donde se activa SCAP y retiene SREBP en la membrana de
RE, se inhibe la síntesis de HMG-CoA reductasa y se aumenta los niveles de ACAP, para acumular
colesterol en la célula en forma de éster para reducir el daño.
▪ El receptor de LDL esta modulado por la proteína PCSK9, que evita que el receptor se
recicle a la membrana de la célula, estimulando la degradación de este.
▪ Para disminuir la cantidad de colesterol en la sangre, se inhibe la PCSK9 provocando que
exista mayor captación de LDL por parte de la célula.
La HDL se secreta desde el hígado e intestino, saca colesterol de los tejidos periféricos y lo devuelve al hígado.
o Las moléculas naciente desde hígado e intestino son similares a discos, llegando a las células
periféricas.
o Se secreta como partícula pobre en
colesterol llegando a las células periféricas,
recibiendo colesterol libre pasando por un
proceso de maduración.
▪ El ABCA1/G1 bombea colesterol libre
fuera de la célula para entregarlo a la HDL.
▪ LCAT es una enzima que esterifica el
colesterol libre que recibe la HDL,
transformándolos en ésteres de colesterol, los
que migran hacia el centro de la lipoproteína
madurándola de esta forma de disco a una
forma esférica.
• LCAT promueve la entrada constante
de colesterol a la molécula de HDL.
o El colesterol captado por la HDL se
puede mover hacia el hígado o se produce un
intercambio de triglicéridos con otras
lipoproteínas no HDL.
▪ La enzima CETP favorece este proceso,
intercambiando colesterol por triglicéridos
entre la HDL y VLDL, principalmente.
o De esta forma, parte del proceso de
recaptación de colesterol ocurre de forma
indirecta.
o La captación del colesterol proveniente del HDL se realiza mediante el receptor SR-BI en el hígado
por una vía no endosítica, dejando una partícula de HDL con menos colesterol y que puede ser
reciclada.
▪ Esta captación es selectiva por ésteres de colesterol, dejando libre la HDL y permite que
esta molécula sea capaz de realizar varios ciclos antes de degradarse.
o Cuando el LDL se encuentra en exceso, estas moléculas se oxidan y dejan de ser ligandos del
receptor de LDL, por lo que esta sale del torrente sanguíneo hacia la íntima donde es capturada
por el macrófago y se forman placas de esteroesclerosis.
▪ Receptores scavenger captan LDL oxidada y lo endocitan a la íntima.