Biología de la adicción

bs_bs_banner
ARTÍCULO ORIGINAL doi: 10.1111 / j.1369-1600.2012.00472.x

Alteración funcional en los sistemas frontolímbicos relevantes

para el juicio moral en sujetos dependientes de cocaína

Antonio Verdejo-García 1,2 *, Oren Contreras-Rodríguez 3,4 *, Francina Fonseca 5, Aida Cuenca 2,6,
Carles Soriano-Mas 2,3,4, Joan rodriguez 2, Ricardo Pardo-Lozano 2, Laura Blanco-Hinojo 2,3,
Susana de Sola Llopis 2, Magí Farré 2,7, Marta Torrens 5,7, Jesús Pujol 3 y Rafael de la torre 2,8,9
Instituto de Neurociencia F. Olóriz y Departamento de Psicología Clínica, Universidad de Granada, España 1, Grupo de Investigación en Farmacología Humana y Neurociencias Clínicas,
Programa de Investigación en Neurociencias, Instituto de Investigación IMIM-Hospital del Mar, Parc de Salut Mar, España 2, Unidad de Investigación MRI, CRC Mar, Hospital del Mar, España 3,
Departamento de Psiquiatría, Hospital Universitario de Bellvitge-IDIBELL, CIBERSAM, España 4, Grupo de Investigación en Trastornos por Uso de Sustancias, Programa de Investigación en
Neurociencias, Instituto de Investigación IMIM-Hospital del Mar, España 5, Grupo de Investigación en Epidemiología de las Drogas de Abuso, Programa de Investigación en Salud Pública y
Epidemiología, Instituto de Investigación IMIM-Hospital del Mar, España, Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), España 7, Universitat Pompeu Fabra (CEXS-UPF), España 8 y CIBER de
Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CB06 / 03), CIBEROBN, España 9

RESUMEN

La adicción a la cocaína se caracteriza por déficits persistentes en la toma de decisiones, que están relacionados con anomalías estructurales y funcionales en los sistemas frontolímbicos.

El juicio moral es una instancia especial de la toma de decisiones, en la que tanto las señales cognitivas como las emocionales deben integrarse adecuadamente para decidir cómo resolver

los dilemas morales. Aquí, empleamos una tarea de imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) de dilemas morales para explorar posibles alteraciones de los sistemas

frontolímbicos en sujetos dependientes de la cocaína. También exploramos si estas alteraciones se relacionan con deficiencias más básicas en la conectividad funcional dentro de estos

sistemas durante la activación espontánea del estado de reposo. Diez sujetos dependientes de la cocaína y 14 controles que no consumían drogas participaron en el estudio. Los sujetos

dependientes de la cocaína se seleccionaron cuidadosamente para descartar comorbilidades potencialmente confusas, y se sometieron a un período de abstinencia uniforme supervisado

de 10 días. Se escanearon ambos grupos y se generaron mapas de resonancia magnética funcional para identificar (1) la respuesta del cerebro a los dilemas morales; y (2) la fuerza de la

conectividad funcional dentro de los sistemas frontolímbicos durante el estado de reposo. Durante la tarea de dilemas morales, los sujetos dependientes de la cocaína mostraron una

activación reducida que involucra estructuras frontolímbicas como la corteza cingulada anterior (ACC), la ínsula izquierda y el tronco encefálico. Los análisis de conectividad mostraron que

los consumidores de cocaína tenían menos conectividad funcional en estado de reposo entre el ACC, el tálamo, la ínsula y el tronco encefálico. Estos resultados demuestran que los sujetos

dependientes de la cocaína presentan alteraciones funcionales en los sistemas frontolímbicos que sustentan el juicio moral y la toma de decisiones sociales. Se escanearon ambos grupos y

se generaron mapas de resonancia magnética funcional para identificar (1) la respuesta del cerebro a los dilemas morales; y (2) la fuerza de la conectividad funcional dentro de los

sistemas frontolímbicos durante el estado de reposo. Durante la tarea de dilemas morales, los sujetos dependientes de la cocaína mostraron una activación reducida que involucra

estructuras frontolímbicas como la corteza cingulada anterior (ACC), la ínsula izquierda y el tronco encefálico. Los análisis de conectividad mostraron que los consumidores de cocaína

tenían menos conectividad funcional en estado de reposo entre el ACC, el tálamo, la ínsula y el tronco encefálico. Estos resultados demuestran que los sujetos dependientes de la cocaína presentan alteraciones funcionales en

Palabras clave cocaína, sistemas frontolímbicos, conectividad funcional, dilemas morales.

Correspondencia a: Antonio Verdejo-García, Facultad de Psicología, Universidad de Granada, Campus de Cartuja S / N 18071, Granada, España. Correo electrónico:
averdejo@ugr.es

INTRODUCCIÓN Tales dilemas morales involucran una gama de regiones

La adicción a la cocaína se caracteriza por déficits persistentes en la
toma de decisiones, que están vinculados a anomalías estructurales y
funcionales en los sistemas frontolímbicos (Bolla et al.
2003; Tanabe et al. 2009). Desde las neurociencias, el juicio moral se ve
cada vez más como una instancia especial de toma de decisiones, en
la que tanto los escenarios contextuales sociales complejos como las
señales homeostáticas emocionales deben integrarse
adecuadamente para decidir qué hacer (o no hacer) a continuación
(Greene et al. 2001, 2004; Prostituta et al. 2005). Como
frontolímbicas normalmente involucradas en el pensamiento
futuro (corteza prefrontal medial), generación e integración de
emociones (corteza cingulada anterior) y conciencia emocional y
atribución de auto-agencia (ínsula) (Fellows & Farah 2005; Seeley et
al. 2007; Medford y Critchley 2010; Sperduti
et al. 2011). La activación de estas regiones parece indicar el
conflicto entre la ventaja coste-beneficio percibida
cognitivamente de la elección utilitaria (por ejemplo, dañar a
una persona para salvar a docenas) y la carga emocional
vinculada a esta elección (Greene 2007).

* Ambos autores contribuyeron por igual al trabajo.

© 2012 Los Autores, Biología de la Adicción © 2012 Sociedad para el Estudio de la Adicción Biología de la adicción
2 Antonio Verdejo-García y col.
En este estudio, nuestro objetivo es investigar posibles
alteraciones de las regiones frontolímbicas involucradas en el
juicio moral entre sujetos dependientes de la cocaína. También
exploramos la conectividad del cerebro en reposo dentro de la
red implicada para probar si el deterioro frontolímbico predicho
ya existe en una condición basal fuera de un contexto
desafiante. Debido a que la adicción a la cocaína se ha
relacionado con alteraciones estructurales y funcionales en las
redes cerebrales que respaldan el vínculo entre el pronóstico
cognitivo y las entradas emocionales (Verdejo-García & Bechara
2009), los déficits conductuales en el procesamiento de las
emociones y la toma de decisiones (Fernández-Serrano et al. 2010), 30,1
y problemas sociales y legales de la vida real (Verdejo-García et
al. 2006; Cunha et al. 2011) anticipamos que los consumidores de
cocaína mostrarían una activación anormal de los sistemas
frontolímbicos en respuesta a dilemas morales.
MATERIAL Y MÉTODOS
Participantes
Los sujetos dependientes de cocaína fueron reclutados al ingresar a
la Unidad de Desintoxicación del Departamento de Psiquiatría del
Hospital del Mar. Los criterios de inclusión para los consumidores de
cocaína fueron edades entre 18 y 50 años, cumpliendo Manual
Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales (cuarta edición,
texto revisión) (DSM-IV-TR) criterios para la dependencia de la cocaína
[según el índice de la Entrevista de investigación psiquiátrica para
trastornos mentales y de sustancias (PRISM); Torrens et al. 2004] y la
abstinencia durante al menos 10 días de todas las clases de drogas
consumidas (con fi rmado con pruebas toxicológicas en orina) con la
excepción de la nicotina. Los criterios de exclusión incluyeron
dependencia comórbida de alcohol, opioides u otros
psicoestimulantes, y diagnósticos comórbidos de otros trastornos del
Eje I no relacionados con el uso de sustancias. También excluimos a
los participantes con trastorno de personalidad antisocial del Eje II; no
obstante, se incluyeron dos sujetos en la muestra final que tenían un
diagnóstico de trastorno límite de la personalidad. Para los no
usuarios, los criterios de exclusión incluyeron antecedentes actuales
de uso de cualquier droga ilegal durante el año pasado, o cumplir con
los criterios del DSM-IV-TR para el abuso o dependencia de cualquier
droga (excepto la nicotina) o los criterios para cualquier trastorno del
Eje I o II (indexado por el PRISM).
Evaluamos a todos los sujetos que ingresaron a la unidad de
desintoxicación entre enero de 2009 y enero de 2011 debido a la
ingesta de cocaína ( n = 67). Después de las evaluaciones iniciales
dirigidas a evaluar el cumplimiento de los criterios de inclusión /
exclusión, excluimos a 52 sujetos, principalmente por dependencia
comórbida de otras sustancias, trastornos psiquiátricos comórbidos o
incapacidad para mantener la abstinencia. Los controles se reclutaron
a través de publicaciones en sitios web que solicitaban colaboración
en un estudio de investigación y pertenecían a la misma zona
geográfica que los pacientes. Ambos grupos fueron compensados
con vales de compra por valor de 50 euros.
© 2012 Los Autores, Biología de la Adicción © 2012 Sociedad para el Estudio de la Adicción
Quince sujetos dependientes de cocaína y 15 controles
cumplieron con todos los criterios de inclusión / exclusión y fueron
admitidos en el estudio. De ellos, cuatro consumidores de cocaína
solicitaron el alta voluntaria antes de la prueba y uno fue excluido por
intoxicación aguda. Además, un control no completó la sesión de
resonancia magnética funcional debido a síntomas claustrofóbicos.
Diez consumidores de cocaína (8 hombres) y 14 controles no
consumidores de drogas (13 hombres) formaron la muestra final. Los
sujetos y controles dependientes de la cocaína no difirieron en la
edad [media desviación estándar (DE); cocaína-
sujetos dependientes 35,1 8. 9; sujetos de control,
8,8; P = 0,2] o nivel educativo (media DAKOTA DEL SUR;
sujetos dependientes de cocaína 2.5 1,3; sujetos de control
3.2 0,8, P = 0,2); Se utilizó una escala de 1 a 5 para indexar
siguientes niveles: educación primaria no terminada (1),
educación primaria terminada (2), educación secundaria (3),
educación universitaria no terminada (4) y educación
universitaria terminada (5).
Procedimientos de pruebas
Este estudio fue aprobado y realizado de acuerdo con el comité de
ética local (CEIC-Parc de Salut Mar). Después de la admisión
hospitalaria para la desintoxicación hospitalaria, los participantes
fueron informados del protocolo subsiguiente y dieron su
consentimiento informado antes de su inclusión en el estudio.
Realizamos todas las evaluaciones entre los días 1 y 10 de este
proceso de desintoxicación hospitalaria. En los días 2 a 3, fueron
evaluados con el PRISM por un psiquiatra o psicólogo clínico
capacitado clínicamente. Durante la semana anterior a la exploración,
un neuropsicólogo les informó sobre el contenido de la tarea de
resonancia magnética funcional (consulte los detalles en Tareas
experimentales). Finalmente, el día 10, fueron escaneados mediante
fMRI. Durante estos 10 días, la abstinencia de diferentes fármacos se
confirmó mediante cribados de fármacos en orina realizados
mediante inmunoensayo (CEDIA, Thermo-Fisher, Fremont, CA, EE.
UU.).
Adquisición de imágenes y tareas experimentales
Se utilizó un sistema Signa Excite de 1.5T (General Electric, Milwaukee,
WI, EE. UU.) Equipado con una bobina de cabezal de matriz en fase de
ocho canales y un software de imagen ecoplanar de disparo único
(EPI). Las secuencias funcionales consistieron en la adquisición de
recuperación de gradiente en el estado estacionario (tiempo de
repetición, 2000 milisegundos; tiempo de eco, 50 milisegundos;
ángulo de pulso, 90 °) dentro de un campo de visión de 24 cm, con
una matriz de 64x64 píxeles y con una espesor de corte de 4 mm
(espacio entre cortes, 1 mm). En total, se adquirieron 22 cortes
intercalados, paralelos a la línea de la comisura anteroposterior, para
cubrir todo el cerebro para todas las secuencias funcionales. Las
primeras cuatro imágenes (adicionales) de cada serie se descartaron
para permitir que la magnetización alcanzara el equilibrio.
Las respuestas cerebrales se evaluaron en dos situaciones
diferentes: (1) actividad cerebral durante un dilema moral
Biología de la adicción

tarea; y (2) conectividad funcional en estado de reposo. Para
evitar al máximo la interferencia entre tareas, la secuencia
del estado de reposo se adquirió antes que la tarea del
dilema moral.
Tarea de dilema moral
En la semana anterior a la exploración de la resonancia magnética
funcional, los sujetos se familiarizaron en detalle con los 24 dilemas
morales y las 24 viñetas de tareas de control que se describen en su
totalidad en el Apéndice S1 de información de apoyo (ver también Harrison
et al. 2008; Pujol et al. 2008, 2011). Esta sesión de capacitación se
realizó tanto para asegurar que los sujetos tuvieran una
comprensión clara de la tarea como para ayudar a recordar cada
viñeta de control y dilema en el día del estudio. Durante el
entrenamiento, los dilemas morales se describieron como
eventos que involucraron a una tercera persona imaginaria y en
ningún caso se pidió a los sujetos que proporcionaran su propio
juicio moral. Esto tenía la intención de promover la codificación
de la memoria episódica mientras se minimizaba la participación
personal con los dilemas antes del desafío de fMRI.
El día del experimento y antes del escaneo, los sujetos
verificaron que podían recordar cada viñeta de tarea y luego
se les instruyó cómo responder durante el escaneo real.
Durante la sesión, se presentaron a los sujetos dibujos
animados dibujados por el artista sobre el dilema y las
situaciones de control, junto con una descripción leída por el
examinador de cada evento. Para la condición de control, se
les dijo a los sujetos que simplemente indicaran el resultado
de cada evento cuando la voz solicitara una respuesta 'sí /
no', levantando su dedo índice (sí) o el índice y el dedo
medio (no). Para la condición de dilema moral, se instruyó a
los sujetos que durante el escaneo se les pediría su propio
juicio moral de las diferentes viñetas del dilema,
nuevamente levantando su dedo índice para indicar una
respuesta positiva o su índice y medio para indicar una
respuesta negativa.
Todas las indicaciones de voz que acompañan a la presentación
de las viñetas de control y dilema moral fueron pregrabadas y
programadas para ocurrir 1 segundo después de la presentación de
los estímulos visuales. El intervalo de estímulo total para cada
presentación visual fue de 5 segundos. Las respuestas de los sujetos
se realizaron dentro de una ventana de 4 segundos utilizando los
comandos de respuesta descritos anteriormente, y fueron registradas
por un examinador. Los escenarios de control (C) y dilema (D) se
presentaron como ocho bloques alternos de 30 segundos de seis
presentaciones de estímulo cada uno (CDCDCDCD), que duraron 4
minutos en total y generaron 120 volúmenes de EPI de todo el
cerebro.
La tarea de obtención de imágenes se programó utilizando el
software Presentation (http://www.neurobs.com) y se presentó a
los sujetos que utilizaban gafas y auriculares de alta resolución
compatibles con IRM (VisuaStim Digital System, Resonance
Technology Inc., Northridge, CA, EE. UU.).
© 2012 Los Autores, Biología de la Adicción © 2012 Sociedad para el Estudio de la Adicción
Cocaína y dilemas morales 3
Estado de reposo espontáneo
Se adquirió una exploración continua en estado de reposo de 4
minutos para cada sujeto. Se indicó a los sujetos que se relajaran,
permanecieran despiertos y permanecieran quietos con los ojos
cerrados. La exploración generó 120 volúmenes de EPI de todo el
cerebro y se adquirió como la primera secuencia de imágenes
funcionales para cada sujeto.
Análisis de imágenes
Análisis de tareas de dilemas morales
El contraste "condición de dilema moral> condición de control" se
estimó a partir del mapeo paramétrico estadístico (SPM) de primer
nivel (un solo sujeto) para evaluar el efecto de la tarea de interés. Para
estos análisis, la respuesta dependiente del nivel de oxígeno en
sangre en cada voxel se modeló utilizando una función de respuesta
hemodinámica canónica con un filtro de paso alto de 128 segundos.
Las imágenes de contraste de primer nivel resultantes se trasladaron
luego a un análisis de efectos aleatorios (grupo) de segundo nivel
posterior. Se calcularon mapas estadísticos t de una muestra para
obtener patrones de activación de dilemas morales para cada grupo,
y dos muestras t- Se realizaron pruebas para mapear las diferencias
entre grupos.
Análisis de conectividad funcional en estado de reposo
La conectividad funcional en estado de reposo se probó utilizando un
enfoque basado en la región de interés ('semilla') como se detalla en
detalle en un estudio reciente (Harrison et al. 2009). Realizamos
mapas de conectividad funcional de las secuencias de imágenes en
estado de reposo de los sujetos dentro de las regiones del cerebro
que muestran la activación diferencial en la tarea del dilema entre
grupos. El curso temporal de las regiones semilla seleccionadas se
utilizó como regresor para correlacionarlo con el curso temporal de
todos los vóxeles cerebrales. Específicamente, la ubicación de las
semillas correspondió a las coordenadas que muestran la diferencia
máxima de activación entre grupos durante la tarea del dilema moral
(ver más abajo). Las ubicaciones de las semillas se definieron como
esferas radiales de 3,5 mm (muestreando aproximadamente 25
vóxeles) utilizando la caja de herramientas de la región de interés
MarsBaR en el espacio estereotáctico del Instituto Neurológico de
Montreal (MNI) (Brett et al. 2002). Los valores de señal para las
semillas se calcularon como la señal promedio de todos los vóxeles
incluidos en cada punto de datos. Además de nuestras señales de
interés (semillas), obtuvimos estimaciones de las fluctuaciones de la
materia blanca, el líquido cefalorraquídeo (LCR) y las señales
cerebrales globales para incluirlas como regresores sin interés
('variables molestas') en los análisis de series de tiempo de regresión
lineal . Seleccionamos las plantillas (segmentos) de SPM8 a priori de
materia gris, materia blanca y LCR, que se normalizan al mismo
espacio estereotáctico (el estándar MNI) que los volúmenes de EPI de
los sujetos, y se calculan en máscaras binarizadas. Luego se
extrajeron los valores de las señales molestas para cada máscara.
Biología de la adicción
4 Antonio Verdejo-García y col.
calculando la señal promedio de todos los vóxeles incluidos en la
máscara en cada punto de datos temporal. La señal cerebral
global se calculó como la media de las tres señales molestas de
tipo de tejido en cada punto de datos temporales. Estas señales
molestas generalmente se ajustan en estudios de conectividad
funcional en estado de reposo, ya que reflejan fluctuaciones de
señales globales de origen no neuronal (por ejemplo, artefactos
fisiológicos asociados con variables como los ciclos cardíaco y
respiratorio, el movimiento del LCR y la deriva del escáner (Fox y
Raichle 2007) .
Se estimaron mapas de conectividad funcional para cada región
del cerebro al incluir las señales de semillas y molestias (LCR, materia
blanca y regresores de señales cerebrales globales) como predictores
de interés o sin interés en los análisis de regresión lineal de todo el
cerebro en SPM8. Estos análisis temáticos (de primer nivel) se llevaron
a cabo por separado para cada región de semillas. Se usó un filtro de
paso alto establecido en 128 segundos para eliminar las desviaciones
de baja frecuencia de menos de aproximadamente
0,008 Hz. Antes de la estimación del modelo, cada una de las tres
covariables molestas se ortogonalizaron mutuamente mediante
un método iterativo de Gram-Schmidt. Se generaron imágenes
de contraste para cada sujeto estimando el coeficiente de
regresión entre la serie de tiempo de la semilla y cada señal de
vóxel cerebral. Estas imágenes se incluyeron luego en análisis de
efectos aleatorios de grupo (segundo nivel). Se calcularon mapas
de estadística t de una muestra para obtener los mapas de
conectividad funcional para cada semilla y grupo, y dos muestras t- y en áreas temporales y visuales adicionales. No encontramos
Se realizaron pruebas para mapear las diferencias entre grupos.
Criterios de umbral
Los umbrales de extensión espacial para todas las comparaciones
estadísticas se determinaron mediante simulaciones de 1000Monte
Carlo utilizando AlphaSim (Ward 2000) como se implementó en la caja
de herramientas SPM REST (Song et al. 2011). Para efectos dentro del
grupo, los parámetros de entrada a AlphaSim incluyeron una
probabilidad de umbral de vóxel individual de 0.005, un radio de
conexión de grupo de 5 mm, suavidad FWHM de 8 mm, incorporando
un volumen de máscara de imagen de todo el cerebro (256.299
vóxeles). Se determinó que la extensión de tamaño de conglomerado
mínimo (CS) era de 167 vóxeles para satisfacer una corrección de la
tasa de error familiar de PAG FWE < 0,05. Para efectos entre grupos, los
parámetros de entrada a AlphaSim incluyeron en cambio una
probabilidad de vóxel de .01 y un volumen de máscara reducido que
representaba las regiones incluidas en los mapas de activación bajo la
tarea de dilema (19.034 vóxeles). El CS correspondiente fue de 78
voxels para satisfacer una corrección de la tasa de error familiar de PAG
FWE < 0,05. Dado que la semilla gris periacueductal (PAG) puede
involucrar estructuras más pequeñas en su mapa de conectividad
funcional (como el hipocampo y el tronco encefálico), combinamos los
respectivos PAG valores con un CS indulgente de 20 vóxeles
(Lieberman & Cunningham 2009).
© 2012 Los Autores, Biología de la Adicción © 2012 Sociedad para el Estudio de la Adicción
RESULTADOS
Resultados de comportamiento
Los sujetos dependientes y de control de la cocaína proporcionaron
respuestas similares a los dilemas morales, ya que ambos grupos de
estudio no difirieron en la proporción de respuestas positivas y
negativas (Información de apoyo, Apéndice S1). En cuanto a las
viñetas de tareas de control, los consumidores de cocaína no
difirieron significativamente de los controles en el número de errores
(media DAKOTA DEL SUR; sujetos dependientes de cocaína 4.8 6,27;
sujetos de control 1.9 2,09; Z = -0,54 y P = 0,63).
Sin embargo, algunos individuos dentro del grupo de la cocaína
mostraron un número relativamente grande de errores en
comparación con sus compañeros, lo que resultó en un número
agregado de errores de 48 en el grupo de cocaína frente a 27 en el
grupo de control. Para descartar la posibilidad de que el desempeño
de estos sujetos haya afectado sustancialmente los resultados del
grupo en la tarea de resonancia magnética funcional, realizamos
análisis post hoc adicionales que se explicarán en la siguiente sección.
Activación cerebral durante la tarea del dilema moral
Los sujetos de control mostraron una activación robusta en la corteza
cingulada anterior / prefrontal medial (ACC), la corteza cingulada /
precuneus posterior y las circunvoluciones angulares bilateralmente,
ninguna activación significativa en el tallo cerebral superior y la
circunvolución parahipocampal en el umbral establecido. La región
PAG, sin embargo, mostró cambios significativos cuando se exploró
en P < 0,01. Los sujetos dependientes de la cocaína mostraron una
activación generalmente más débil en las regiones cerebrales de la
línea media anterior. En la comparación directa entre grupos, el
grupo de consumidores de cocaína mostró una activación reducida
que involucra estructuras límbico-paralímbicas como el ACC, el tronco
encefálico superior-dorsal y la corteza parahipocampal adyacente
bilateralmente y la ínsula izquierda (Tabla 1, Fig. 1).
Para explorar si el gran número de errores mostrados
por algunos sujetos dependientes de la cocaína
interactuaban con las diferencias de activación entre grupos
bajo la condición de dilema moral, realizamos dos análisis.
Primero, correlacionamos los errores totales con la
activación de la tarea en la condición de juicio moral dentro
del grupo dependiente de cocaína y observamos una
correlación positiva entre los errores cometidos y la
actividad en el ACC ((coordenadas MNI, t valor; x = 2, y = 40, z
= 22, t = 5.55) y la ínsula izquierda (x = -38, y = -8, z = 6, t =
6.37). En segundo lugar, repetimos la comparación entre
grupos con respecto a activación del dilema pero usando
errores totales como covariable y obtuvo el mismo patrón
de activación anormal en el grupo dependiente de cocaína
[ACC (x = -2, y = 40, z = 24, t = 4.98)]; PAG (x = 2, y = -36, z =
-10, t = 4.30) e ínsula izquierda (x = -42, y = -4, z = -2, t = 5.11).
Biología de la adicción
 Cocaína y dilemas morales 5

tabla 1 Regiones del cerebro activadas durante la tarea del dilema moral en los sujetos control y dependientes de la cocaína y las diferencias entre grupos

X y z t CS X y z t CS X y z t CS

Regiones Sujetos de control Usuarios de cocaína Regiones Controles> Usuarios de cocaína

PFC medial -6 54 38 8,76 9141 a -8 54 36 4.10 352 ACC -2 40 24 4.07 1285

PFC ventral - 34 26 - 22 5.54 757 - 46 28 - 18 4.11 252 Tronco encefálico 2-36-10 4,15 1152
ACC 0 28 22 3,90 9141 a ns Ínsula - 42 -4 - 2 3,85 303
PCC 4 - 58 32 8.51 2746 6 -56 34 5,56 1002
Angular R 50 - 60 32 7,89 1481 56 -62 36 4.41 480
Angular L - 48 - 66 28 8.08 4733 B - 44 -58 36 5,09 1174
Visual dieciséis - 98 dieciséis 6,78 4733 B ns
Temporal - 60 - 16-20 5,97 501 ns

a, b Mismo grupo. Las coordenadas de actividad (x, y, z) se dan en el espacio Atlas del Instituto Neurológico de Montreal. ACC = corteza cingulada anterior; CS = tamaño del racimo; L =

izquierda; ns = no significativo; PCC = corteza cingulada posterior; PFC = corteza prefrontal; R = derecha.

Tabla 2 Conectividad funcional en estado de reposo en sujetos control y dependientes de cocaína y diferencias entre grupos.

X y z t CS X y z t CS X y z t CS

Regiones Sujetos de control Usuarios de cocaína Regiones Controles> Usuarios de cocaína

ACC semilla

PFC medial 4 60 38 9.32 25773 a 6 62 38 7.25 16001 a Tálamo R 14-16 2 3,95 84

PFC orbital 4 44-10 6.21 25773 a 4 52 -8 6,93 16001 a Tálamo L - 10 -6 4 3,45 213
PCC 2-44 12 6.06 25773 a - 6 -52 40 3,42 230
Angular R 54 -64 46 4,97 1050 56 -62 44 3,82 347
Angular L - 50 -74 40 7.83 1477 - 54 -62 50 4.64 642
Con la cola - 14 14 12 6.02 25773 a - 14 14 10 4.12 16001 a
Tálamo R 4-20 6 5.27 25773 a ns
Tálamo L -6 -6 -4 7,85 25773 a ns
BG 4 2 -8 5.10 25773 a ns
PAG semilla

Tálamo 2-18 0 4.19 1549 12-26 0 5.13 1343 a Ínsula - 44 2 0 3,36 73

HPC R 28 -36 0 3,49 37 32 -38 - 4 3,48 169 Putamen - 26 0 10 3.30 95
HPC L - 28-28-10 4.06 26 - 32 -34 - 4 4.52 270 Tronco encefálico 6-26-16 3,63 49
Cerebelo 6 -74-18 4.82 114 4-56 - 2 4.73 1343 a
Ínsula - 42 2 0 4.11 369 ns
Ínsula semilla

Insula R 42 10 - 4 12,43 8756 a 42 -2 - 2 6,55 4290

Insula L - 36 22 -6 8.29 7571 B - 30 26 - 2 4.54 5553
Mesencéfalo 0-24-18 6.22 904 -6 38 0 4,33 502 a
ParaHPC - 16-26-18 3,51 899 - 20 -32-10 3,68 99
Tálamo R 18-18 0 4,65 8756 a ns
Tálamo L - 18 -22 4 4,72 7571 B ns
ACC ns 0 42 - 2 4.34 502 a
Hipotálamo ns -6 - 6-18 5,42 389

a, b Mismo grupo. Las coordenadas de actividad (x, y, z) se dan en el espacio Atlas del Instituto Neurológico de Montreal. ACC = corteza cingulada anterior; BG = ganglios

basales; CS = tamaño del racimo; HPC = hipocampo; L = izquierda; ns = no significativo; PCC = corteza cingulada posterior; PFC = corteza prefrontal; R = derecha.

Conectividad funcional en estado de reposo tarea). Por lo tanto, el curso temporal de la señal de fMRI se
extrajo de las regiones que muestran la mayor diferencia de
Se realizó un análisis de conectividad funcional en estado de reposo para activación de tareas de dilema entre ambos grupos de
probar si las regiones del cerebro mal activadas durante la situación del estudio en ACC (coordenadas MNI x = -2, y = 40, z = 24); PAG
dilema estaban conectadas anormalmente en una situación de reposo no (x = 2, y = -36, z = -10) e ínsula izquierda (x = -42, y = -4, z =
restringida (no -2).

© 2012 Los Autores, Biología de la Adicción © 2012 Sociedad para el Estudio de la Adicción Biología de la adicción
6 Antonio Verdejo-García y col.
En ambos grupos, el Semilla ACC mostró una conectividad
funcional significativa con la corteza prefrontal medial y orbital,
la corteza cingulada posterior, las circunvoluciones angulares y
los núcleos caudados; mientras que en los sujetos de control se
relacionó adicionalmente con un grupo subcortical que
involucraba al tálamo y los ganglios basales. En la comparación
directa entre grupos, los sujetos dependientes de cocaína
mostraron una reducción significativa de la conectividad
funcional entre la semilla de ACC y el tálamo bilateralmente,
involucrando principalmente el núcleo mediodorsal (Tabla 2, Fig.
2).
La Semilla PAG estaba conectada funcionalmente con el
tálamo, el hipocampo bilateral y el cerebelo en ambos grupos de
estudio, mientras que en los sujetos de control la región también
estaba conectada funcionalmente con la ínsula derecha e
izquierda. En la comparación directa entre grupos, los sujetos
dependientes de cocaína mostraron una reducción significativa
de la conectividad funcional entre la semilla de PAG y la ínsula y
el putamen izquierdos y el tegmento del tronco encefálico (Tabla
2, Fig. 2).
La Semilla de ínsula estaba funcionalmente conectado
con el complejo ínsula-opérculo bilateralmente, el
mesencéfalo y el parahipocampo en ambos grupos de
estudio. En el grupo de control, la semilla mostró
conectividad funcional adicional con el tálamo
bilateralmente, y en los sujetos dependientes de cocaína con
el ACC y el hipotálamo. No se observaron diferencias
estadísticas en la comparación directa entre grupos.
© 2012 Los Autores, Biología de la Adicción © 2012 Sociedad para el Estudio de la Adicción
Figura 1 Regiones del cerebro activadas durante la tarea
del dilema en controles (a) y sujetos dependientes de
cocaína (b) y las diferencias entre grupos (c) que
sobrevivieron a los umbrales del estudio (la activación de
controles sobrevivió p0.05FDR corregido). Las imágenes
se muestran en la convención neurológica.
DISCUSIÓN
Los principales hallazgos de este estudio son dobles. En primer lugar,
los sujetos dependientes de la cocaína, en comparación con los
controles que no consumían drogas, tenían una activación reducida
en el ACC, una región del tronco cerebral que abarca el PAG y la ínsula
en respuesta a dilemas morales. En segundo lugar, la conectividad
funcional en estado de reposo entre el ACC y el tálamo, y entre la
región PAG y la ínsula, el putamen y el tronco encefálico, se redujo
significativamente en los consumidores de cocaína con respecto a los
controles. Estos hallazgos apuntan a la ruptura de la red cerebral que
sustenta el juicio moral en los sujetos dependientes de la cocaína.
Específicamente, los consumidores de cocaína mostraron una función
deficiente en las regiones frontolímbicas involucradas en el vínculo
entre el pronóstico cognitivo y las señales emocionales.
La activación más débil del PAG, la ínsula y el ACC en los sujetos
dependientes de la cocaína expuestos a dilemas morales está de acuerdo
con las predicciones neuronales de la teoría de los marcadores somáticos
de la adicción, que propone que la dependencia de sustancias se
caracteriza por dificultades para generar o integrar señales emocionales
ascendentes que normalmente surgen para orientar decisiones complejas
(Verdejo García & Bechara 2009). El PAG y la ínsula están involucrados en la
instanciación de la emoción y la intrusión en la conciencia, respectivamente
(Shin, Geerling y Loewy 2008; Craig 2009). Esta retroalimentación emocional
ascendente normalmente se adjunta a las predicciones cognitivas de lo
esperado.
Biología de la adicción

Figura 2 Conectividad funcional en estado de reposo en controles (a) y sujetos dependientes de cocaína (b) y las diferencias entre grupos (c) que
sobrevivieron a los umbrales del estudio. Las imágenes se muestran en la convención neurológica. ACC = corteza cingulada anterior; PAG = ••
resultados, que es apoyado por el ACC y la corteza prefrontal
medial adyacente (Fellows y Farah 2005; Ochsner y Gross 2005;
D'Argembeau et al. 2008). El consumo crónico de cocaína implica
la estimulación persistente de estas regiones frontolímbicas en
previsión del consumo de drogas (Goldstein
et al. 2009); por lo tanto, estos sistemas se sensibilizarían
progresivamente a las señales de drogas (Childress et al. 2008) pero
menos sensible a las señales emocionales y sociales relevantes
(Volkow, Baler & Goldstein 2011), especialmente durante la
abstinencia prolongada (Verdejo-García et al. 2007). Nuestros
resultados son consistentes con esta noción, al mostrar una
activación reducida de regiones clave para la generación de
emociones, la integración y la conciencia durante un desafío de toma
de decisiones sociales.
Para explorar más a fondo la red cerebral que muestra una activación
deficiente en respuesta a dilemas morales, evaluamos la conectividad
funcional en estado de reposo de las regiones que muestran las mayores
diferencias de activación de tareas entre grupos: ACC, región PAG e ínsula.
En general, estas regiones se han descrito como parte de una red funcional
asociada con el procesamiento de prominencia, especialmente en relación
con el procesamiento interoceptivo-autónomo (Seeley
et al. 2007). Además, pueden ejercer —en combinación con otras regiones
de la red de prominencia— funciones parcialmente disociadas. Un primer
hallazgo fue la conectividad funcional reducida entre la semilla ACC con el
tálamo mediodorsal en los sujetos dependientes de la cocaína. La red
ACC-tálamo mediodorsal está involucrada en la generación de emociones y
el procesamiento de prominencia emocional (Teasdale et al. 1999; Apuesta et
al. 2009), y también
© 2012 Los Autores, Biología de la Adicción © 2012 Sociedad para el Estudio de la Adicción
Cocaína y dilemas morales 7
activa durante la reactividad de la señal de la droga (Goldstein & Volkow
2011). Por el contrario, su activación se reduce significativamente en
respuesta a estímulos positivos no relacionados con las drogas en los
consumidores de cocaína en comparación con los controles normales
(Asensio et al. 2010). Estudios de imágenes previos han observado una
conectividad funcional reducida entre el ACC y el tálamo mediodorsal
(Tomasi et al. 2010), y este déficit se ha interpretado como un reflejo
de las neuroadaptaciones a largo plazo en los sistemas
dopaminérgico y noradrenérgico (Ding et al.
2010). En un sentido más amplio, el ACC en combinación con la
corteza prefrontal dorsal están particularmente involucrados en la
integración cognitivo-emocional (Ochsner y Gross 2005). De manera
relevante, estas áreas del cerebro se han implicado consistentemente
en el deseo provocado por señales, principalmente en función de la
expectativa y la información contextual (Wilson, Sayette y Fiez 2004).
Por lo tanto, la conectividad reducida dentro de los bucles
frontal-cingulado / ganglio basal / talámico puede obstaculizar su
función reguladora sobre la entrada límbica.
Además, encontramos una conectividad significativamente
reducida entre la semilla de PAG con la ínsula izquierda y el putamen.
Esta red cerebral abarca las regiones del cerebro involucradas en la
instanciación de emociones (PAG), la conciencia emocional (ínsula) y la
preparación para la acción (putamen). El aumento de la activación de
la ínsula y el putamen se observa de manera constante en los
estudios de reactividad de señales de cocaína y se ha asociado con la
necesidad consciente de buscar drogas (Naqvi y Bechara 2009).
Durante la abstinencia, la disfunción de la ínsula está relacionada con
el deterioro de la conciencia y la negación de la adicción (Goldstein et
al. 2009). Por lo tanto, la conectividad disfuncional entre estas
regiones puede relacionarse con
Biología de la adicción
8 Antonio Verdejo-García y col.
deficiencias en el procesamiento de estímulos interoceptivos y
emocionales durante la abstinencia de cocaína.
En resumen, la respuesta reducida del patrón cerebral a los
dilemas morales junto con la reducción de la conectividad
funcional en estado de reposo que involucra la misma red
cerebral puede sugerir que la adicción a la cocaína está asociada
con la disfunción de una gran red de regiones cerebrales
involucradas en la integración adecuada de señales emocionales.
en los procesos de toma de decisiones. El modelo de juicio moral
evento-características-complejos emocionales (Moll et al. 2005)
postula que el procesamiento moral adecuado se basa en la
integración entre los sistemas cerebrales que contienen el
conocimiento social y dependiente del contexto (corteza
prefrontal dorsolateral) y los sistemas que representan el motivo
central y los estados emocionales (regiones límbicas y
paralímbicas). De manera complementaria, el modelo de
comportamiento moral de proceso dual postula roles
mutuamente competitivos de cognición y emoción durante la
resolución del conflicto moral (Greene et al. 2001, 2004). En este
sentido, nuestros datos apuntan a alteraciones signi fi cativas en
el nodo emocional básico, pero no en el cognitivo, que
potencialmente toma la iniciativa, en sujetos dependientes de
cocaína expuestos a dilemas morales. Este hallazgo básico
encaja bien con bocetos clínicos anecdóticos que indican que los
consumidores de cocaína con frecuencia respaldan opciones que
son super fi cialmente racionales y sólidas (por ejemplo, llevar a
su pareja al centro comercial) sin tener en cuenta el contexto
social más amplio (su licencia de conducir está revocada) y su
potencial. Consecuencias emocionales (alto riesgo de ser
atrapado conduciendo sin licencia). Los estudios futuros
deberían explorar la asociación entre estos déficits y la gravedad
de los problemas sociales y legales en los que los adictos están
frecuentemente involucrados (Verdejo García et al. 2006; Cunha et
al. 2011). Los estudios futuros también deben intentar dilucidar
si las anomalías frontolímbicas asociadas con el juicio moral
reflejan un rasgo premórbido o un marcador de desgaste
inducido por fármacos (Ersche et al. 2012).
Este estudio tiene fortalezas notables y limitaciones dignas
de mención. Los puntos fuertes incluyen la selección cuidadosa
de los sujetos dependientes de la cocaína para descartar muchos
de los posibles factores de confusión que suelen afectar a los
estudios de usuarios de drogas. Durante el reclutamiento,
empleamos entrevistas de diagnóstico psiquiátrico bien
validadas para descartar la dependencia comórbida de otras
sustancias u otros trastornos psiquiátricos, incluidos los
trastornos del estado de ánimo o los trastornos relacionados con
antisociales que pueden haber tenido un impacto directo en los
resultados. Estos estrictos criterios nos llevaron a descartar un
75% de la muestra, principalmente debido a comorbilidades de
dependencia de alcohol y opioides y comorbilidades del Eje I
(trastornos del estado de ánimo y ansiedad) y del Eje II (trastorno
de personalidad antisocial). Una vez seleccionados, los sujetos
dependientes de la cocaína pasaron por un proceso de
desintoxicación supervisado de 10 días antes de la exploración.
© 2012 Los Autores, Biología de la Adicción © 2012 Sociedad para el Estudio de la Adicción
por lo tanto, podemos estar seguros de la abstinencia total
de todas las drogas. Como limitación de los efectos
secundarios, estos estrictos criterios de inclusión / exclusión
produjeron un tamaño de muestra limitado, que sin
embargo fue suficiente para detectar diferencias
significativas en las regiones del cerebro predichas por los
supuestos iniciales. Con respecto al desempeño de las
tareas, hay dos cuestiones adicionales que merecen
atención. Primero, algunas personas dependientes de la
cocaína mostraron un número desproporcionado de errores
en la tarea de control del escáner interno. No obstante, los
análisis de correlación y covarianza post hoc sugieren que la
reducción de la activación cerebral en sujetos dependientes
de cocaína en comparación con sujetos de control no fue
una consecuencia de diferencias de error en la condición de
memoria. En segundo lugar, no surgieron diferencias
significativas entre los grupos en las respuestas del escáner
interno a los dilemas.
Agradecimientos
Este trabajo ha sido apoyado por las subvenciones RE-CODE (PI:
RTF) y COPERNICO (PI: AVG), del Ministerio de Sanidad de
España, Plan Nacional sobre Drogas (Convocatorias 2006 y 2009),
y por DIUE de la Generalitat de Catalunya 2009. [Concesión SGR
718]. CSM está financiado por un contrato Miguel Servet del
Instituto de Salud Carlos III (CP10 / 00604). Los patrocinadores
no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación
y el análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del
manuscrito.
Contribución de los autores
AVG, RTF y JP diseñaron el estudio. FF, JR, AC, SdS, RPL, MF y MT
realizaron la caracterización clínica y selección de los
participantes. OC, CSM, LBH y JP diseñaron los protocolos de
fMRI y analizaron los resultados de fMRI. AVG y OC escribieron
conjuntamente el borrador del manuscrito inicial que fue
supervisado por todos los autores.
Referencias
Asensio S, Romero MJ, Palau C, Sanchez A, Senabre I, Morales
JL, Carcelen R, Romero FJ (2010) Respuesta neuronal alterada del sistema
apetitivo emocional en la adicción a la cocaína: un estudio de resonancia
magnética funcional. Addict Biol 15: 504-516.
Bolla KI, Eldreth DA, London ED, Kiehl KA, Mouratidis M, Con-
toreggi C, Matochik JA, Kurian V, Cadet JL, Kimes AS, Funderburk FR,
Ernst M (2003) Disfunción de la corteza orbitofrontal en consumidores de
cocaína en abstinencia que realizan una tarea de toma de decisiones.
Neuroimage 19: 1085–1094.
Brett M, Anton JL, Valabregue R, Poline JB (2002) Región de
Análisis de intereses utilizando una caja de herramientas de SPM. Neuroimagen 16: 497.
Biología de la adicción

Childress AR, Ehrman RN, Wang Z, Li Y, Sciortino N, Hakun J,
JensW, Suh J, Listerud J, Marquez K, Franklin T, Langleben D, Detre J,
O'Brien CP (2008) Preludio a la pasión: activación límbica por
señales sexuales y de drogas "invisibles". PLoS ONE 3: e1506.
CraigAD (2009) ¿Cómo se siente ahora? La ínsula anterior y
conciencia humana. Nat Rev Neurosci 10: 59–70.
Cunha PJ, Bechara A, de Andrade AG, Nicastri S (2011)
Déficits en la toma de decisiones relacionados con la disfunción social de
la vida real en individuos dependientes del crack. Soy un adicto 20: 78–
86.
D'Argembeau A, Xue G, Lu ZL, Van der Linden M, Bechara A
(2008) Correlaciones neuronales de imaginar eventos emocionales en el
futuro cercano y lejano. Neuroimage 40: 398–407.
Ding YS, Singhal T, Planeta-Wilson B, Gallezot JD, Nabulsi N,
Labaree D, Ropchan J, Henry S, Williams W, Carson RE, Neumeister
A, Malison RT (2010) Imágenes PET de los efectos de la edad y la
cocaína en el transportador de norepinefrina en el cerebro
humano usando (S, S) - [(11 ) C] O-metilreboxetina y HRRT. Synapse
64: 30–38.
Ersche KD, Jones PS, Williams GB, Turton AJ, Robbins TW, Bull-
más ET (2012) Estructura cerebral anormal implicada en la adicción
a las drogas estimulantes. Science 335: 601–604.
Fellows LK, Farah MJ (2005) Elementos disociables de humanos
previsión: un papel de los lóbulos frontales ventromediales en la
definición del futuro, pero no en el descuento de las recompensas
futuras. Neuropsychologia 43: 1214-1221.
Fernández-Serrano MJ, Lozano O, Pérez-García M, Verdejo-
García A (2010) Impacto de la severidad del consumo de drogas en el
reconocimiento de emociones discretas en adictos a múltiples sustancias.
Drogas Alcohol Depend 109: 57–64.
Fox MD, Raichle ME (2007) Fluctuaciones espontáneas en el cerebro
actividad observada con imágenes de resonancia magnética
funcional. Nat Rev Neurosci 8: 700–711.
Goldstein RZ, Craig AD, Bechara A, Garavan H, Childress AR,
Paulus MP, Volkow ND (2009) El neurocircuito de la percepción
alterada en la adicción a las drogas. Trends Cogn Sci 13: 372–
380.
Goldstein RZ, Volkow ND (2011) Disfunción del prefrontal
córtex en la adicción: hallazgos de neuroimagen e implicaciones
clínicas. Nat Rev Neurosci 12: 652–669.
Greene JD (2007) ¿Por qué los pacientes con VMPFC son más utilitarios? A
explica la teoría del juicio moral del proceso dual. Trends Cogn Sci
11: 322–323.
Greene JD, Nystrom LE, Engell AD, Darley JM, Cohen JD (2004)
Las bases neurales del conflicto cognitivo y el control en el juicio
moral. Neuron 44: 389–400.
Greene JD, Sommerville RB, Nystrom LE, Darley JM, Cohen JD
(2001) Una investigación de resonancia magnética funcional del compromiso
emocional en el juicio moral. Science 293: 2105–2108.
Harrison BJ, Pujol J, López-Solà M, Hernández-Ribas R, Deus J,
Ortiz H, Soriano-Mas C, Yücel M, Pantelis C, Cardoner N (2008)
Consistencia y especialización funcional en la red cerebral en modo
predeterminado. Proc Natl Acad Sci USA 105: 9781–9786.
Harrison BJ, Soriano-Mas C, Pujol J, Ortiz H, López-Solà M,
Hernández-Ribas R, Deus J, Alonso P, Yücel M, Pantelis C, Menchon
JM, Cardoner N (2009) Conectividad funcional corticostriatal
alterada en el trastorno obsesivo-compulsivo. Arch Gen Psychiatry
66: 1189-1200.
Lieberman MD, Cunningham WA (2009) Tipo I y Tipo II
preocupaciones de error en la investigación de resonancia magnética funcional: reequilibrio de la
escala. Soc Cogn Affect Neurosci 4: 423–428.
© 2012 Los Autores, Biología de la Adicción © 2012 Sociedad para el Estudio de la Adicción
Cocaína y dilemas morales 9
Medford N, Critchley HD (2010) Actividad conjunta de anterior
corteza cingulada insular y anterior: conciencia y respuesta. Brain
Struct Funct 214: 535–549.
Moll J, ZahnR, de Oliveira-Souza R, Krueger F, Grafman J (2005)
Opinión: la base neural de la cognición moral humana. Nat Rev
Neurosci 6: 799–809.
Naqvi NH, Bechara A (2009) La isla oculta de la adicción: la
ínsula. Trends Neurosci 32: 56–67.
Ochsner KN, Gross JJ (2005) El control cognitivo de la emoción.
Trends Cogn Sci 9: 242–249.
Pujol J, Batalla I, Contreras-Rodríguez O, Harrison BJ, Pera V,
Hernández-Ribas R, Real E, Bosa L, Soriano-Mas C, Deus J,
López-Solà M, Pifarré J, Menchón JM, Cardoner N (2011) Rotura de
la red cerebral que sirve al juicio moral en la psicopatía criminal.
Soc Cogn Affect Neurosci [Publicación electrónica antes de la
impresión].
Pujol J, Reixach J, Harrison BJ, Timoneda-Gallart C, Vilanova JC,
Pérez-Alvarez F (2008) Activación del cíngulo posterior durante
dilema moral en adolescentes. Hum Brain Mapp 29: 910–
921.
SeeleyWW, MenonV, SchatzbergAF, Keller J, Glover GH, Kenna
H, Reiss AL, Greicius MD (2007) Redes de conectividad intrínseca
disociables para procesamiento de prominencia y control ejecutivo.
J Neurosci 27: 2349-2356.
Shin JW, Geerling JC, Loewy AD (2008) Entradas a la ventrola-
núcleo del lecho teral de la estría terminal. J Comp Neurol 511:
628–657.
Canción XW, Dong ZY, Long XY, Li SF, Zuo XN, Zhu CZ, He Y, Yan
CG, ZangYF (2011) REST: un conjunto de herramientas para el procesamiento de datos
de imágenes de resonancia magnética funcional en estado de reposo. PLoS ONE 6:
e25031.
Sperduti M, Delaveau P, Fossati P, Nadel J (2011) Cerebro diferente
Estructuras relacionadas con la atribución a la autogestión y a la agencia externa: una
breve revisión y metanálisis. Función de la estructura cerebral 216: 151–
157.
Tanabe J, Tregellas JR, Dalwani M, Thompson L, Owens E,
Crowley T, Banich M (2009) La materia gris de la corteza orbitofrontal
medial se reduce en individuos abstinentes dependientes de sustancias.
Biol Psychiatry 65: 160-164.
Teasdale JD, Howard RJ, Cox SG, Ha Y, Brammer MJ, Williams
SC, Checkley SA (1999) Estudio de resonancia magnética funcional de la
generación cognitiva del afecto. Am J Psychiatry 156: 209–215.
Tomasi D, Volkow ND, Wang R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-
Klein N, Woicik PA, Telang F, Goldstein RZ (2010) Conectividad
funcional interrumpida con el mesencéfalo dopaminérgico en
consumidores de cocaína. PLoS ONE 5: e10815.
Torrens M, Serrano D, Astals M, Pérez-Domínguez G, Martín-
Santos R (2004) Diagnóstico de trastornos psiquiátricos
comórbidos en toxicómanos: validez de las versiones en español de
la Entrevista de investigación psiquiátrica para trastornos mentales
y de sustancias y la Entrevista clínica estructurada para el DSM-IV.
Am J Psychiatry 161: 1231–1237.
Verdejo-García A, Bechara A (2009) Una teoría de marcadores somáticos de
adiccion. Neurofarmacología 56 (Supl. 1): 48–62. Verdejo-García A,
Bechara A, Recknor EC, Pérez-García M
(2006) Toma de decisiones y la tarea de juego de Iowa: validez
ecológica en personas con dependencia de sustancias. Psychol
Belg 46: 55–78.
Verdejo-García A, Rivas-Pérez C, Vilar-López R, Pérez-García
M (2007) Autorregulación estratégica, toma de decisiones y
procesamiento de emociones en consumidores de múltiples sustancias
en su primer año de abstinencia. Drogas Alcohol Depend 86: 139–146.
Biología de la adicción
10 Antonio Verdejo-García y col.
Volkow ND, Baler RD, Goldstein RZ (2011) Adicción: tirar
en los hilos neuronales de los comportamientos sociales. Neurona 69: 599–
602.
TD de apuesta, Lindquist MA, Nichols TE, Kober H, Van Snellenberg
JX (2009) Evaluación de la consistencia y especificidad de los datos
de neuroimagen mediante metanálisis. Neuroimage 45: S210–
S221.
Ward BD (2000) Inferencia simultánea para datos FMRI. Aprovechar-
disponible en: http://stuff.mit.edu/afs/sipb.mit.edu/project/seven/ doc /
AFNI / AlphaSim.ps. Consultado el 11 de junio de 2012.
Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004) Respuestas prefrontales a
señales de drogas: un análisis neurocognitivo. Nat Neurosci 7: 211–
214.
© 2012 Los Autores, Biología de la Adicción © 2012 Sociedad para el Estudio de la Adicción
INFORMACIÓN DE SOPORTE
Puede encontrar información adicional de apoyo en la
versión en línea de este artículo:
Apéndice S1 Paradigma de dilema moral y viñetas de tareas
de dilema moral.
Tenga en cuenta: Wiley-Blackwell no es responsable por el
contenido o la funcionalidad de los materiales de apoyo
proporcionados por los autores. Cualquier consulta (que no
sea material faltante) debe dirigirse al autor
correspondiente del artículo.
Biología de la adicción