Instituto Tecnológico de Hermosillo

Taller de Investigación I
Karla Elizabeth Puebla Germán

Sangre Artificial

Morales Palomares Laura

Murguía Guerrero Nayely Guadalupe

Hermosillo, Sonora, a 16 de noviembre de 2023.

 Índice.

Introducción.________________________________________________________ 3
Planteamiento del problema.___________________________________________ 4
Objetivo general._____________________________________________________ 5
Objetivos específicos._________________________________________________ 5
Justificación.________________________________________________________ 6
Marco Teórico._______________________________________________________7
Desarrollo.__________________________________________________________ 9
Análisis de resultados._______________________________________________ 22
Conclusiones.______________________________________________________ 23
Bibliografía.________________________________________________________ 24

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 Introducción.

La sangre artificial, ya sean portadores de oxígeno a base de hemoglobina (HBOC,

por sus siglas en inglés) o perfluorocarbonos están elaboradas con el gran propósito
de cumplir las funciones de la sangre con la mayor similitud posible; transportar
oxígeno y dióxido de carbono por todo el cuerpo serían las principales funciones por
cumplir.

La sangre se define como un tipo especial de tejido conectivo que se mueve a través
de los vasos del sistema circulatorio; esta incluye el plasma, plaquetas, glóbulos
rojos y blancos. Estas abundantes células transportan oxígeno y dióxido de carbono
a través de vasos sanguíneos llamados arterias y venas y tan solo dos gotas de
sangre contienen alrededor de mil millones de glóbulos rojos, las cuales son
responsables del transporte de oxígeno y dióxido de carbono por todo el cuerpo. En
las membranas de estas células hay proteínas que el cuerpo reconoce como
propias, es por esto que una persona sólo puede utilizar sangre que sea compatible
con su tipo.

Antes de que se popularizaran las transfusiones de sangre reales, los médicos e

investigadores estaban interesados ​en encontrar una sustancia para reemplazar la
sangre perdida en sus pacientes. Según el Centro Nacional de Información
Biotecnológica (NCBI), los primeros intentos de encontrar sustitutos fueron
impulsados ​por el descubrimiento de la circulación por parte de William Harvey en
1616. Según el NCBI, en los años siguientes, los médicos probaron numerosas
sustancias como cerveza, orina, leche , resinas vegetales y sangre de oveja como
sustituto de la sangre.
De hecho, la leche fue un gran éxito. Se utilizó por primera vez como tratamiento
para el cólera asiático porque se creía que aumentaba la producción de glóbulos
blancos, que son necesarios para desarrollar la inmunidad. La transfusión de leche
de vaca, de cabra e incluso humana se volvió particularmente popular en los
Estados Unidos en las décadas de 1870 y 1880, aunque su uso finalmente
disminuyó cuando los pacientes informaron una alta incidencia de reacciones y otras
complicaciones.

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 Planteamiento del problema.

En la medicina moderna, se han pulido las prácticas de transfusión y se podría decir

que existe un manejo seguro de la sangre humana, sin embargo, esto no quiere
decir que no se presenten problemáticas, y por eso se buscan constantemente
avances tecnológicos que ayuden a resolverlas.
La sangre artificial hasta el momento, presenta tanto ventajas como desventajas
frente a la sangre naturalmente producida por el cuerpo, por ejemplo, los sustitutos
sanguíneos pertenecen al grupo O-, por lo cual se consideran donantes universales
compatibles con pacientes de cualquier tipo de sangre sin presentar ninguna
respuesta inmunológica.
Actualmente, no existe el sustituto sanguíneo idóneo, las opciones actuales en
desarrollo cumplen ciertas funciones que realiza la sangre de manera natural, sin
embargo no logran simularlas en su totalidad, este es el principal obstáculo que se
presenta a los avances tecnológicos en este campo, por eso es que existe sólo un
producto aprobado por la FDA, pero no es comercializado debido a que la cantidad
necesaria para que sea beneficioso es muy grande. Esto resulta en la necesidad de
la búsqueda de nuevas fórmulas que se acerquen más a la funcionalidad de la
sangre producida naturalmente por los humanos, e idealmente, que representen una
facilidad de manufactura, transporte y accesibilidad.

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 Objetivo general.
La necesidad de buscar alternativas a la transfusión de sangre homóloga plantea el
inicio de la investigación, análisis y propuesta de soluciones viables y efectivas que
sustituyan las funciones vitales que cumple la sangre en el cuerpo humano, tomando
en cuenta los avances tecnológicos, investigaciones previas realizadas, factores
económicos y sociales, así como antecedentes históricos en materia de
transfusiones y sustitutos sanguíneos. Es importante el conocimiento de las
opciones que existen actualmente y hasta dónde éstas plantean una opción viable, y
dónde encontramos oportunidades de mejora.

Objetivos específicos.

- Visibilizar la necesidad que existe de las donaciones de sangre humana y los

retos que esta conlleva.
- Exponer los diferentes tipos de sustitutos sanguíneos que existen en la
actualidad.
- Comparar las funciones que cumplen los diferentes sustitutos sanguíneos con
la sangre naturalmente creada por el cuerpo humano.
- Analizar las problemáticas actuales en la creación de los sustitutos
sanguíneos.

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 Justificación.

La sangre dentro del cuerpo humano cumple con funciones vitales para diversos
sistemas fisiológicos, hasta la actualidad es imposible que un organismo humano
pueda sobrevivir sin este fluido corporal. Dentro del ambiente hospitalario es vital
contar con un banco de sangre el cual sea un proveedor inmediato para aquellos
casos de lesiones traumáticas u operaciones quirúrgicas para la realización de
transfusiones sanguíneas, la cual es pieza importante dentro del proceso de
tratamiento y recuperación del paciente.

Una vez conocidas las estadísticas acerca de las necesidades presentes en el

ámbito de la transfusión sanguínea, se puede determinar que el número de donantes
sanguíneos no supera el número de pacientes en espera de transfusión de la
misma, así como las múltiples problemáticas que surgen alrededor de este proceso.
Se pretende que el suministro de sangre sea realmente seguro, por lo que el
proceso de su obtención es verdaderamente riguroso, estableciendo así múltiples
requisitos hacia los donantes; sin embargo, en algunos países bajos este proceso no
es totalmente regulado por lo que no se puede asegurar que pequeñas cantidades
de sangre almacenada en los bancos de sangre no estén contaminadas con VIH, el
virus de la hepatitis, o alguna otra condición desfavorable.

La implementación de sustitutos sanguíneos pretende dar solución a estas

problemáticas y cubrir la necesidad mundial existente, ya que cuando ésta es
manufacturada pasa por procesos de esterilización, eliminando así el riesgo a
enfermedades infecciosas por transfusión. Además que, con una vida útil mayor a la
que presenta la sangre humana, la sangre artificial puede ser almacenada de uno a
tres años sin ser refrigerada, dando así la capacidad de ser resguardada de forma
segura cerca de hospitales y ser usada en casos de emergencia. Finalmente, los
sustitutos sanguíneos podrían beneficiar incluso al sector poblacional cuyas
creencias religiosas no les permiten aceptar sangre donante. Si se transfunden a
una persona poco después de la lesión, podrían usarse para darle a la persona
tiempo suficiente para ser transportada a un centro médico para recibir una
transfusión de sangre.

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 Marco Teórico.

A pesar de los numerosos bancos de sangre del país, hoy existe una escasez crítica
de sangre humana disponible para fines médicos. Casi el 33% de la población
humana necesitará una transfusión de sangre que le salve la vida en algún
momento.
La necesidad de transfusiones y reemplazo de sangre nace, prácticamente, junto
con el humano y la medicina incluso primitiva.
Con más de 4,5 millones de personas que reciben transfusiones de sangre cada
año, el número de pacientes que necesitan sangre ahora supera el número de
donantes de la misma. Se pretende que el suministro de sangre sea realmente
seguro, por lo que el proceso de su obtención es verdaderamente riguroso,
estableciendo así múltiples requisitos hacia los donantes; sin embargo, en algunos
países bajos este proceso no es totalmente regulado por lo que no se puede
asegurar que pequeñas cantidades de sangre almacenada en los bancos de sangre
no estén contaminadas con VIH, el virus de la hepatitis, o alguna otra condición
desfavorable.

- Perfluorocarbonos: Compuestos sintéticos, realizados por el hombre, que

contienen solamente átomos de flúor y de carbono. (PFC (Perfluorocarbonos),
n.d.)
- Sangre homóloga: Aquella proveniente de donante voluntario del público
general. (C. Benjamin Ma, MD, Professor, Chief, Sports Medicine and
Shoulder Service, UCSF Department of Orthopaedic Surgery, San Francisco,
CA, n.d.)
- Cefalea: Condición que aparece como resultado de la inflamación o distorsión
(tracción o compresión) de las estructuras encefálicas sensibles al dolor.
(Lozano, 2001)
- Plétora: Exceso de sangre o de otros líquidos orgánicos en el cuerpo o en una
parte de él. (Plétora | Definición | Diccionario De La Lengua Española | RAE -
ASALE, n.d.)
- Hemorragias anómalas: Sangrado que es en duración, volumen y/o frecuencia
anormal y que ha estado presente en los últimos 6 meses. (Diagnóstico Y
Tratamiento Del Sangrado De orígen No Anatómico, n.d.)

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- Trombosis: Afección que ocurre cuando se forma un coágulo de sangre en
una vena profunda. (Información Básica Sobre Tromboembolismo Venoso
(Coágulos De Sangre), 2023)
- Priónicas: Enfermedades que producen un deterioro cognitivo y/o conductual
que evoluciona a demencia en menos de un año. (Riverol Fernández, n.d.)
- Extravasación: Escape de sangre, linfa u otro líquido, tal como un
medicamento anticanceroso, desde un vaso sanguíneo o un tubo hacia el
tejido que lo rodea. (Instituto Nacional del Cáncer, n.d.)
- Rafinosa: Carbohidrato compuesto de fructosa, galactosa y glucosa que se
encuentra, principalmente, en las legumbres, la remolacha y los frutos secos.
(Rafinosa, n.d.)
- Radicales libres: Tipo de molécula inestable que se elabora durante el
metabolismo normal de las células, en ocasiones se acumulan en las células y
dañan otras moléculas, como el ADN, los lípidos y las proteínas. (Instituto
Nacional del Cáncer, n.d.)
- Estroma: Tejido conjuntivo que constituye la matriz o sustancia fundamental
de un órgano y sostiene los elementos celulares que lo conforman. (Oxford
Languages, n.d.)
- Coagulación intravenosa diseminada: Proceso patológico que se produce
como resultado de la activación y estimulación excesiva del sistema de la
coagulación y que ocasiona microangiopatía trombótica por depósito de
fibrina en la microcirculación y fibrinólisis secundaria. (Páramo, 2023)

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 Desarrollo.

Tanto científicos como personal de la salud han investigado acerca de los sustitutos
sanguíneos por años, la pandemia mundial que se vivió recientemente provocó aún
más escasez en la reserva de la misma, por lo que se dió un foco de atención mayor
a la búsqueda de soluciones para esta problemática, así como en su momento lo
hicieron las guerras mundiales ya que, si bien no se creó con éxito ningún sustituto
de la sangre en esa época, durante ambas guerras se prestó gran atención al
plasma, ya que se creía que la transfusión de plasma podría preservar la vida de un
soldado después del shock por la pérdida de sangre. En 1920, por ejemplo, los
científicos desarrollaron una solución salina de goma que extendía el plasma,
permitiendo a los médicos transfundir menos unidades del mismo, sin embargo, tuvo
algunos efectos seriamente peligrosos para la salud y perdió popularidad en la
década de 1930.

La sangre es como una sopa gigante con múltiples ingredientes . El componente

líquido y más grande es el plasma, que contiene sales, anticuerpos y otras
proteínas importantes. El componente sólido o celular es una pequeña fracción de
plaquetas, esenciales para la coagulación; glóbulos blancos (para combatir
infecciones) y una gran cantidad de glóbulos rojos (RBC). Cada glóbulo rojo encierra
una proteína especial llamada hemoglobina que es esencial para transportar
oxígeno y otros gases. (Synthetic Blood Substitute Research Advances Rapidly,
2022).

Existen varios trastornos de la sangre que afectan a una o varias partes de esta, e
impiden que cumpla su función. Estos trastornos pueden ser agudos o crónicos, y
muchos son hereditarios. Aún así, podemos encontrar muchas otras causas como
pueden ser otras enfermedades, efectos secundarios a medicamentos o falta de
nutrientes en la dieta.
Los trastornos de la sangre se deben principalmente al decaimiento o incremento de
las células sanguíneas. La reducción de glóbulos rojos y hemoglobina puede
provocar anemia, dando lugar a síntomas de cansancio, debilidad y dificultad
respiratoria. Sin embargo, un aumento de estos puede provocar síndrome de
hiperviscosidad, produciendo un espesamiento de la sangre que causa cefalea,

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dificultad respiratoria y plétora. Por otra parte, existen trastornos que implican la
disminución de glóbulos blancos o proteínas del sistema inmunitario, causando fiebre
recurrente e infecciones, o por el contrario, un aumento de estas puede causar
síndrome de hiperviscosidad. Otro trastorno común es la disminución de plaquetas o
factores de coagulación, provocando hemorragias anómalas y hematomas, llevando
a una coagulación de sangre excesiva e inapropiada pudiendo ocasionar una
trombosis. Algunos de estos trastornos tienen tratamiento mediante transfusiones
sanguíneas, o trasplante de médula ósea, sustituyendo la deficiente por una que
cumpla su función.

Actualmente, si se busca crear un sustituto sanguíneo, este se clasificaría dentro de

alguna de estas dos categorías: portadores de oxígeno a base de hemoglobina
(HBOC) o perfluorocarbonos (PFC) de acuerdo al Instituto “Pacific Heart, Lung and
Blood” (PHLBI)

Enfermedades y esterilización de la sangre

Una gran variedad de organismos pueden ser transmitidos a través de transfusiones

sanguíneas convencionales. Por ejemplo, bacterias como las Gram positivas, Gram
negativas, y enfermedades como la brucelosis, anaplasmosis y la erliquiosis.
Enfermedades por parásitos como la babesiosis, enfermedad de las chagas, la
malaria y la leishmaniasis. Enfermedades virales como el chikungunya, dengue,
hepatitis A, B, C, D y E, VIH, HTLV, virus del Nilo Occidental, la fiebre amarilla y el
Zika, y algunas enfermedades priónicas.

Los filtros de seguridad para la donación de sangre se vuelven cada vez más
estrictos para considerar a los posibles donantes, estos filtros incluyen preguntas
acerca del comportamiento social del donante y de su historial médico, pero existe
un gran margen de error, tanto error humano como el hecho de que algunas de las
enfermedades pueden permanecer en periodo de incubación por mucho tiempo y
aún así ser transmisibles.

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La función de los organismos reguladores en torno a la seguridad de las
transfusiones se centra en reducir al mínimo el riesgo de transmisión de
enfermedades infecciosas, procurando mantener al mismo tiempo un adecuado
suministro de sangre. La seguridad depende de cinco niveles de protección. El
primer nivel consiste en la evaluación del donante, se les informa a través de
contenidos educativos y se les pide que se autoexcluyan si presentan factores de
riesgo que pudieran afectar a la seguridad de la sangre donada, posteriormente se
les interroga sobre su historial médico y se descartan los donantes que no satisfagan
los requisitos. En el segundo nivel encontramos las listas de exclusión de donantes,
que deben mantener actualizada los centros de transfusión. En el tercer nivel, se
realiza un análisis de la sangre donada, con el fin de inquirir infecciones
transmisibles a nivel de transfusiones como en el caso de Hepatitis B o C, VIH,
Trypanosoma cruzi, entre otros. Posteriormente, el cuarto nivel se basa en la puesta
en cuarentena de la sangre donada hasta ser analizada y verificada de que esté libre
de patógenos. En último lugar, el quinto nivel se encarga de investigar los
problemas, corregir las deficiencias y notificar al organismo donante cuando los
productos distribuidos presenten anomalías.

Durante el proceso de manufactura de los sustitutos sanguíneos, el producto puede

ser esterilizado para eliminar todos los virus y bacterias mencionados, esto presenta
una gran ventaja sobre la sangre humana, ya que elimina el riesgo de contraer
enfermedades.

Modificación.
Existen tres principales mecanismos de para modificar molecularmente a la
hemoglobina: la polimerización, la combinación y la conjugación. Además, estas
pueden combinarse en pares para una optimización del producto.

La polimerización de las moléculas de hemoglobina puede incrementar de forma

significativa el tamaño de la hemoglobina acelular, minimizando el riesgo de
extravasación y prolongando su periodo de semidesintegración en la circulación
intravascular. Este proceso se logra con glutaraldehído, y se consideró un factor
crítico para eliminar la vasoconstricción detectada en los primeros estudios de los
HBOC.

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Para comprender la combinación de moléculas, se debe saber que la hemoglobina
es una proteína tetramérica con dos cadenas polipeptídicas α, y dos cadenas
polipeptídicas β; cada una de estas cadenas es capaz de unirse a una molécula de
oxígeno. Al aplicar la combinación molecular de hemoglobina, se combinan dos
cadenas α o dos cadenas β, mediante un enlazador que puede ser diaspirina o
rafinosa. Este mecanismo permite estabilizar la molécula y así prevenir la filtración
renal.

La conjugación molecular de la hemoglobina con enzimas antioxidantes protege a

dichas moléculas de los radicales libres y aumenta su tamaño gracias a las enzimas,
que las hace menos propensas a ser expulsadas por los riñones y a penetrar las
paredes vasculares.

Además de estos mecanismos, también se encuentra la encapsulación, la

hemoglobina de los humanos puede ser encapsulada dentro de una cápsula de
bicapa fosfolipídica que imita la membrana celular de las células rojas en las que se
encuentra naturalmente la hemoglobina.

Dentro de los avances que se han logrado en el ámbito de los sustitutos sanguíneos,
se destacan algunos productos que han llegado o se encuentran actualmente en
pruebas clínicas.

Portadores de oxígeno a base de hemoglobina (HBOC)

El primer portador de oxígeno moderno aprobado por la FDA para ensayos clínicos
fue HemAssist, un producto desarrollado conjuntamente por el ejército
estadounidense y Baxter Corporation. HemAssist presentaba características de
transporte de oxígeno similares a las de la sangre fresca y podía fabricarse a gran
escala. En los ensayos clínicos de fase I y II, HemAssist fue en general bien tolerado
por los pacientes inscritos. Además, también se demostró un efecto ahorrador de
sangre en pacientes inscritos en el ensayo de fase III; sin embargo, estos pacientes
quirúrgicos inscritos parecían tener un mayor riesgo de pancreatitis e infarto de
miocardio. Los pacientes traumatizados inscritos en el ensayo de fase III
estadounidense tuvieron una mortalidad significativamente mayor en el grupo de

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tratamiento, aunque la mortalidad pareció estar equilibrada uniformemente en un
ensayo europeo simultáneo de fase III similar.
Posteriormente, en un análisis de datos se determinó que la diferencia de resultados
entre estos ensayos se originó por las diferencias en los criterios de inscripción de
pacientes, los protocolos de reanimación, así como el desequilibrio en la gravedad
de las lesiones de los pacientes tratados y los de control. HemAssist finalizó en
1999.

Las moléculas que permiten que los glóbulos rojos de la sangre total transporten
oxígeno de forma eficaz son las proteínas de la hemoglobina. Científicos han
intentado desarrollar hemoglobina como sustituto de la sangre modificada
químicamente, sin embargo han descubierto que forma metahemoglobina, producto
que en última instancia daña las células existentes del cuerpo y que al no estar
encerrada puede sufrir cambios químicos que la hacen extremadamente reactiva y
tóxica mientras circula en la sangre, causando daño a los tejidos. Si bien estos
sustitutos de los glóbulos rojos no están destinados a reemplazar la sangre por
completo, esta investigación destaca el potencial de estos materiales.Los intentos
modernos de utilizar HBOC giran en torno a encontrar formas de encapsular la
hemoglobina para que transporte oxígeno sin exponerla directamente a la sangre.

En el cuerpo humano, las moléculas de hemoglobina están contenidas en el interior

de los glóbulos rojos y protegidas por ellos cuando estas transportan oxígeno a los
tejidos del cuerpo en la circulación sanguínea. Sin embargo, las moléculas de
hemoglobina no se encuentran dentro de los glóbulos rojos en algunos invertebrados
como las lombrices marinas y de tierra, estas moléculas de hemoglobina acelular
circulan en la sangre de estos animales y cumplen su función de transportar
oxígeno, es por esto que científicos han intentando investigar si estas moléculas de
hemoglobina acelular pueden utilizarse para transportar oxígeno en la sangre
humana, sin embargo, todavía se encuentran en investigación de laboratorio y aún
no se han desarrollado productos establecidos. Hemarina, una empresa francesa,
desarrolló HemO2Life a partir de la hemoglobina natural de lombrices marinas
(poliqueto Arenicola marina). HemO2life ha conseguido la aprobación de la Unión
Europea para la conservación de órganos humanos.

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 a) HBOC de primera generación
Los primeros sustitutos sanguíneos pertenecen a la categoría de productos de
hemoglobina sin estroma (SFH). La presencia del estroma eritrocitario actúa como
un antígeno, y su combinación con los anticuerpos del receptor puede provocar
coagulación intravenosa diseminada y fallo renal. Por este motivo, al eliminar el
estroma, la solución de hemoglobina se convierte en un producto relativamente no
tóxico. Existían dos tipos de SFH: los preparados mediante ultrafiltración y los
preparados mediante cristalización.

Los SFH producidos mediante ultrafiltración se caracterizan por tener un menor

contenido de componentes proteicos y fosfolípidos de membrana residual. En
contraste, los SFH obtenidos por cristalización mostraron resultados menos
favorables, generando un producto menos purificado con un mayor contenido de
fosfolípidos y proteínas. Esto podría ocasionar la formación de agregados de
proteínas durante el almacenamiento, así como acciones vasoconstrictoras y
depresoras de la contractilidad. En el SFH de primera generación, la concentración
de metahemoglobina osciló entre el 7% y el 12% de la concentración total de
hemoglobina, y se verificó que esta concentración permaneció constante durante un
periodo de almacenamiento de cuatro semanas a 4ºC.b)

b) HBOC de segunda generación

Los hemoglobina polioxietileno conjugados piridoxilados (PHPC) representan la
segunda generación de hemoglobinas basadas en sustitutos sanguíneos (HBOC),
derivados de los productos de hemoglobina sin estroma (SFH). Estos fueron
diseñados con el propósito de mitigar las desventajas principales observadas en los
SFH según múltiples estudios, como una mayor afinidad por el oxígeno, una corta
vida media circulatoria y la posibilidad de causar daño renal. Para abordar estos
problemas, se agregó vitamina B6 a la hemoglobina libre de los SFH para ajustar su
afinidad por el oxígeno. Luego, esta hemoglobina modificada se conjugó con
α-carboximetil-ω-carboximetoxi polietileno, con el objetivo de incrementar el peso
molecular y asegurar una vida media circulatoria más prolongada.

Entre los HBOC de segunda generación desarrollados se encuentran PolyHeme y

Hemopure (también conocido como HBOC-201). Sin embargo, solo Hemopure ha

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recibido la aprobación de la FDA para su uso compasivo, ya que muchos de estos
productos han presentado efectos adversos en ensayos clínicos.

c) HBOC de tercera generación

La hemoglobina polimerizada con dibromosalicil fumarato o αα-hemoglobina forman

parte de la tercera generación de sustitutos sanguíneos (HBOC). Un ejemplo de
estos productos es HemAssist, que utiliza hemoglobina entrecruzada con diaspirina.
Estos nuevos productos presentan una mayor homogeneidad, lo que facilita los
experimentos toxicológicos y fisiológicos, y exhiben una afinidad por el oxígeno
comparable a la sangre. La elaboración de estos productos implica el uso de sangre
humana o bovina caducada, donde los eritrocitos se lavan con solución salina estéril
para eliminar cualquier rastro de plasma. Posteriormente, se someten a lisis
hipertónica, se filtran y se obtiene hemoglobina purificada con un rendimiento global
del 58%. Estudios indican que este producto puede almacenarse a -20°C durante un
año.

A pesar de estas ventajas, estos productos carecen de la capacidad para regular el

estado oxidativo causado por el hierro del grupo hemo. Los ensayos clínicos de fase
III han mostrado una mayor mortalidad después de su uso. Sin embargo, en
desarrollos más recientes, se ha creado HemoLink, que ha pasado con éxito
ensayos clínicos de fase I y fase II en pacientes sometidos a cirugía de injerto de
derivación de arteria coronaria. Aunque no hay datos de ensayos de fase II
disponibles públicamente hasta el momento.

Hemoglobina PEGilada
La pegilación implica la unión de un polietilenglicol (PEG) a un fármaco, en este
caso, a la hemoglobina, generando un derivado altamente estable conocido como
pegilado. Después de varios ensayos clínicos fallidos con sustitutos sanguíneos
basados en hemoglobina (HBOC), quedó claro que estos productos no son idénticos
clínica y bioquímicamente a la hemoglobina humana. Esto hizo más difícil la
aprobación para ensayos clínicos a gran escala en humanos. Entonces la
comunidad científica cambió su enfoque hacia el desarrollo de agentes puente de
oxígeno, especialmente para situaciones donde la transfusión de glóbulos rojos no
es una opción. Como resultado, se busca eliminar el término "Transportadores de

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oxígeno basados en hemoglobina" (HBOC) en la literatura médica, y se sugirió el
nuevo término "Agente terapéutico de oxígeno" (OTA), caracterizado por una mayor
afinidad por el oxígeno, mínima captación de óxido nítrico y un mayor tamaño
molecular con homogeneidad química.

Los únicos dos portadores de oxígeno de hemoglobina pegilada desarrollados hasta

la fecha son Hemospan y Sanguinate. Hemospan, también conocido como MP4, es
un agente basado en hemoglobina humana diseñado para reducir los efectos
vasoactivos e hipertensivos de las moléculas de hemoglobina pegiladas
previamente desarrolladas. La eficacia clínica y la seguridad de Hemospan se
evaluaron en un estudio que no informó eventos adversos clínicamente
significativos, aunque se observaron aumentos transitorios de las enzimas hepáticas
en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor. Se especula que Hemospan
podría ser especialmente útil en entornos clínicos que requieran un suministro
rápido de oxígeno a tejidos isquémicos. Aunque se realizaron estudios de fase II en
Estados Unidos y de fase III en Europa, no se han publicado datos oficiales sobre la
eficacia clínica y la seguridad del producto hasta ahora.

En cambio, Sanguinate es un agente terapéutico de oxígeno pegilado e hibridado

con monóxido de carbono (PEG-COHb). Este producto se está investigando
ampliamente por sus propiedades vasodilatadoras y no inflamatorias. PEG-COHb es
una hemoglobina bovina modificada que, en un modelo "in vitro", ha mostrado el
potencial de liberar rápidamente monóxido de carbono, aumentando así el
almacenamiento de hemoglobina carboxilada en sangre total. La FDA ha otorgado a
Sanguinate el estatus de medicamento huérfano para el tratamiento de la anemia
falciforme, lo que significa que es un medicamento no desarrollado ampliamente por
la industria farmacéutica debido a razones financieras y está destinado a un grupo
reducido de pacientes.

Superexpansores plasmáticos

Estos productos no funcionan como sustitutos sanguíneos en sí, ya que no actúan

como portadores de oxígeno. Su objetivo principal es retardar la necesidad de

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transfusión de eritrocitos y restaurar la función microvascular. Los superexpansores
se utilizan como una medida inicial para reponer el déficit de volumen sanguíneo
después de una pérdida de sangre, pero solo se emplean cuando la disponibilidad
de portadores de oxígeno no se ve significativamente reducida, con el propósito de
mantener la presión sanguínea. La composición de estos superexpansores implica
la conjugación de albúmina con polietilenglicol y alginatos.

Aumentar la viscosidad del plasma, incluso cuando la viscosidad de la sangre

disminuye, contribuye a mantener la presión en la circulación, reduciendo así la
pérdida de presión en los vasos sanguíneos más grandes y transmitiendo la presión
central a los vasos periféricos y capilares. Este proceso evita el colapso por
hipotensión de estos últimos.

Durante la fase inicial de la pérdida de glóbulos rojos, que se produce en situaciones

de hemorragia y pérdida eritrocítica, se reduce la capacidad natural de transporte de
oxígeno y se experimenta una caída en la presión arterial con un aumento del tono
vascular. Por lo tanto, estos superexpansores resultan beneficiosos en las primeras
etapas de la pérdida de glóbulos rojos, ya que reducen la viscosidad, provocando un
cambio significativo en las condiciones mecánicas de la circulación.

Transportadores de oxígeno basados en perfluorocarbonatos.

Los perfluorocarbonatos son compuestos sintéticos formados exclusivamente por

carbono y flúor. La interacción entre estos átomos da lugar a enlaces fuertes y
extensos, proporcionando a la molécula una protección contra la degradación.
Debido a su naturaleza hidrofóbica, se ha desarrollado un complicado proceso para
estabilizarlos en una emulsión destinada al uso intravenoso. Cuando se encuentran
en esta emulsión, los PFC tienen una capacidad superior para disolver gases en
comparación con la mayoría de los líquidos. Además, poseen enlaces
intramoleculares robustos que garantizan su estabilidad, mientras que sus enlaces
intermoleculares son débiles, lo que les confiere un comportamiento similar al de los
fluidos gaseosos. Esta característica facilita la disolución de otras sustancias poco
cohesivas, como el oxígeno o el dióxido de carbono, permitiéndoles transportar
estos gases sin unirse directamente a ellos.

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 a) PFC de primera generación

A lo largo de las generaciones, se ha avanzado en el desarrollo de los PFC, siendo

el Fluosol-DA el representante de la primera generación. Este producto estaba
disponible en una solución al 20%, con la capacidad de transportar un 7,2% de
oxígeno a 37 °C, o un 34% a un nivel de hemoglobina de 14 g/dL. Su primera
aplicación se llevó a cabo en Japón, específicamente en pacientes con hemorragia
gastrointestinal y pérdida de sangre relacionada con cirugías por cáncer esofágico.

Posteriormente al primer uso en Japón, se realizaron ensayos clínicos "in vivo" e "in
vitro" que examinaron la eficacia de Fluosol en diversos pacientes con diferentes
problemas clínicos, como anemia severa, enfermedad vascular periférica y pérdida
masiva de sangre por heridas quirúrgicas. Los resultados de estas pruebas,
publicadas posteriormente, confirmaron que Fluosol fue la primera emulsión de PFC
ampliamente utilizada en la práctica clínica.

b) PFC de segunda generación.

La importancia de Fluosol radica en su contribución al desarrollo de los

perfluorocarbonos (PFC) de segunda generación, como el denominado OxygentTM,
compuesto por dos ingredientes activos, bromuro de perfluorooctilo y perflubrodec.
El producto final demostró estabilidad a temperatura ambiente durante varias
semanas y una vida útil de 24 meses cuando se almacenaba entre 2 y 8°C. Antes de
llevar a cabo estudios de eficacia en humanos, se realizaron más de 250 estudios
preclínicos para evaluar la seguridad de Oxygent en diversas especies animales. Es
relevante destacar que los estudios de toxicología no revelaron efectos adversos
graves después de la administración de dosis apropiadas.

En Europa, un estudio multicéntrico de fase II demostró que, cuando se combina

con anticoagulantes, Oxygent puede reducir la necesidad de transfusión de glóbulos
rojos, brindando así evidencia adicional de su utilidad clínica.

c) PFC de tercera generación

Finalmente, se destaca el perfluorocarbono (PFC) de tercera generación

denominado OxycyteTM, el cual es similar a Oxygent, pero se diferencia al estar

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emulsionado con fosfolípidos de yema de huevo purificados. Este producto fue
sometido a ensayos de fase II con pacientes que sufrían lesiones cerebrales
traumáticas. Lamentablemente, en la actualidad no se disponen públicamente de
datos para este ensayo, aunque la empresa afirmó que logró su objetivo original de
aumentar los niveles de presión parcial de oxígeno en sangre arterial.

No obstante, todos los ensayos clínicos realizados con PFC han sido suspendidos,
ya sea debido a costos elevados o a la falta de participación de voluntarios. Como
resultado, estos productos están a la espera de aprobación y comercialización.

Dificultades e inconvenientes de los sustitutos sanguíneos

En relación con los PFC, se atribuyen a la activación del sistema del complemento,
mostrando citotoxicidad en células fagocíticas como monocitos y granulocitos, lo que
genera síntomas similares a los de la gripe. Un efecto adverso adicional es la
reducción temporal del recuento de plaquetas. Estos productos, al no ser
biocompatibles, se eliminan lentamente del cuerpo, lo que puede causar una
sobrecarga en el sistema reticuloendotelial y una supresión de su función, así como
su acumulación en los órganos.

Este escenario llevó a la FDA a retirar el Fluosol del mercado en 1994. Los PFC de
segunda generación también enfrentaron desafíos en la entrega insuficiente de
oxígeno, requiriendo a veces la inhalación adicional de oxígeno. Debido a los fallos
en los ensayos clínicos iniciales, actualmente no hay ensayos en curso con PFC. No
obstante, algunos productos como PERftoran y Vidophor se están utilizando en
México y Rusia, aunque lamentablemente están pendientes de ensayos clínicos.

En lo que respecta a los HBOC, al igual que los PFC, se enfrentan a dificultades y
desafíos. La hemoglobina libre resulta tóxica para los tejidos circundantes, ya que
incluye la captación endotelial de óxido nítrico, lo que provoca vasoconstricción y la
generación de radicales libres, conduciendo a la hipoxigenación tisular y la
consiguiente hipertensión sistémica y pulmonar. Por lo tanto, la hemoglobina debe
someterse a procesos de bioingeniería para superar estos problemas y producir
soluciones de hemoglobina modificada útiles.

19
Una ventaja de la hemoglobina modificada es que puede obtenerse a partir de
sangre humana caducada, sangre bovina o mediante recombinación genética.
Además, no requiere pruebas de compatibilidad antes de la infusión, se puede
esterilizar a baja temperatura y podría tener una larga vida útil. Sin embargo,
algunos de los derivados han tenido que ser abandonados después de ensayos de
fase III debido a la presencia de toxicidad grave e inesperada.

Coste y Farmacoeconomía.

En cuanto al aspecto económico, los sustitutos sanguíneos conllevan tanto ventajas

como desventajas. Por un lado, permiten evitar los costos asociados con el análisis y
tratamiento de la sangre proveniente de donantes. No obstante, dado que aún se
encuentran en fase de desarrollo, generan costos de investigación que son
considerablemente elevados. Aunque la sangre altruista continúe siendo una opción
disponible, sigue siendo más eficiente que los sustitutos sanguíneos en desarrollo.
Por esta razón, y debido a la total ausencia de garantías en términos de seguridad,
las transfusiones de sangre homóloga continúan siendo la práctica predominante.

Otros productos actuales.

ErythroMer, el estudio más reciente sobre sustitutos sanguíneos, pertenece a la

categoría de Agentes Terapéuticos de Oxígeno (OTA). Se encuentra en las primeras
etapas de desarrollo químico y está demostrando éxito en ensayos con animales,
superando las barreras que han obstaculizado el progreso de sustitutos sanguíneos
anteriores. Según Allan Doctor, investigador especializado en atención crítica en la
Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, "ErythroMer
sería un sustituto de la sangre que un médico puede llevar consigo, simplemente
sacarlo, añadir agua e inyectar". Aunque ErythroMer solo comparte un 10% de
similitud con los glóbulos rojos, se cree que podría ser eficaz para estabilizar a
pacientes de emergencia.

Este producto presenta un enfoque de investigación prometedor al simular la

interacción fisiológica normal de los glóbulos rojos con oxígeno y óxido nítrico. Sus
ventajas incluyen el almacenamiento en seco, lo que facilita su portabilidad y uso.
Aunque los ensayos clínicos de productos anteriores terminaron en frustración, las

20
lecciones aprendidas de esos productos han tenido un impacto significativo en la
optimización de este estudio.

ErythroMer está diseñado en forma de polvo, compuesto por células artificiales que
desempeñan las mismas funciones que los glóbulos rojos. Solo se necesita
mezclarlo con agua estéril para su administración, y su almacenamiento a
temperatura ambiente podría ofrecer una solución para transportar sangre a lugares
donde las donaciones son escasas.

Perftoran, que ha sido renombrado como Vidaphor para su comercialización en

Norte América, es una emulsión de perfluorocarbonos en una mezcla de
tensioactivos y electrolitos. Se desarrolló en Rusia como un aditivo plasmático
intravenoso que transporta oxígeno para la anemia hemorrágica y las condiciones
isquémicas de diversas etiologías. Fue aprobado para uso clínico en Rusia en 1996
y se utilizó en las Fuerzas Armadas rusas y en la atención médica civil. También fue
aprobado en México desde 2005 hasta 2010. Se ha administrado a más de 35,000
pacientes con evidencia significativa de beneficio y efectos adversos relativamente
leves y manejables. Puede tener un potencial significativo para su uso en shock
hemorrágico cuando no se disponen de glóbulos rojos humanos y para varias otras
aplicaciones, incluido el tratamiento de embolias gaseosas vasculares, trauma
cerebral o espinal e isquemia regional. Se diferencia de otras preparaciones de
perfluorocarbonos en desarrollo en los Estados Unidos en que utiliza un
perfluorocarbono primario diferente (perfluorodecalina) y un tensioactivo (Proxanol
268).

21
 Análisis de resultados.

A partir de la información disponible acerca de los numerosos intentos por buscar un

transportador de oxígeno que sustituya las funciones de la sangre, tanto los que se
desarrollan actualmente, como los intentos fallidos y las investigaciones
abandonadas, es notoria la importancia que tiene para la comunidad científica
encontrar el producto adecuado para introducir y cambiar el campo de la medicina
como la conocemos y acabar con las numerosas problemáticas que traen consigo
las transfusiones sanguíneas y encontrar soluciones a las afectaciones a la salud
que las requieren.

Al ser esta una investigación en proceso y en un campo tan delicado como lo es la

salud, es necesario seguir en búsqueda de un producto que erradique las actuales
desventajas y efectos adversos que se encuentran en los productos existentes.
Existen numerosos métodos y recursos para poder encontrar el transportador de
oxígeno adecuado, y con el avance de la ciencia y la tecnología, y a su vez la
apuesta de diferentes gobiernos e instituciones por estos productos será cuestión de
tiempo el perfeccionamiento de la técnica tomando en cuenta todos los intentos
anteriores para que se apruebe el producto ideal para la sustitución sanguínea.

22
 Conclusiones.

Laura Morales:

A lo largo de esta investigación pudimos adentrarnos y encontrar la gran cantidad de

investigaciones que hay alrededor de los sustitutos sanguíneos, un campo cual
personalmente desconocía, y encontré sumamente interesante, sin duda pienso que
marcará un antes y un después en la medicina cuando uno de estos productos sea
aprobado para su uso en pacientes, salvando miles de vidas y también abriendo
oportunidad a mejorar la calidad de vida de muchas otras, así como erradicar de
forma significativa el contagio de enfermedades infecciosas que en la actualidad dan
un giro de 180° a la vida de los pacientes afectados. A pesar de los tecnicismos que
encontramos al conocer más a fondo cada uno de los productos, fue realmente
interesante llegar a conocer cómo se conforman químicamente y la manera en la
que los científicos pueden modificar radicalmente un producto en un laboratorio, y
comprender de qué manera se beneficia el producto final de cada uno de los
procesos aplicados.

Nayely Murguía:

La escasez y necesidad actual de sangre homóloga lleva a investigadores alrededor

del mundo a buscar soluciones a esta situación, dando pie a múltiples avances y
descubrimientos que nos acercan poco a poco a nuevos comienzos y a una realidad
que pocas veces imaginamos como cierta. Personalmente, me fascinó realizar esta
investigación, adentrarme en el tema y obtener más información acerca de aquello
que, si bien está al alcance de nosotros gracias a las TICs, pocas veces llegamos al
fondo de las investigaciones o a comprenderlas verdaderamente.

Pienso que cada vez se está más cerca de ese sustituto sanguíneo buscado,
ayudando así a salvar miles de vidas y no solo humanas, dando avance a pasos de
gigantes a lo inimaginable.

23
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