Ijms 22 07450

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Revista Internacional de
Ciencias Moleculares
Revisar
Consumo temprano de cannabinoides: de la neurogénesis adulta

al comportamiento
Citlalli Netzahualcoyotzi1,2 , Luis Miguel Rodríguez-Serrano 1,3 , María Elena Chávez-Hernández 1
and Mario Humberto Buenrostro-Jáuregui 1,*
1
Laboratorio de Neurociencias, Departamento de Psicología, Universidad Iberoamericana Ciudad de México,
Prolongación Paseo de la Reforma 880, Lomas de Santa Fé, Ciudad de México 01219, Mexico; cnetza@gmail.com
(C.N.); cosmonauta84@yahoo.com.mx (L.M.R.-S.); mariele_chavez@yahoo.com (M.E.C.-H.)
2
Centro de Investigación en Ciencias de la Salud (CICSA), FCS, Universidad Anáhuac México Campus Norte,
Huixquilucan 52786, Mexico 3 Laboratorio de Neurobiología de la alimentación, Facultad de Estudios Superiores
Iztacala,
Universidad Nacional Autónoma de México, Tlalnepantla 54090, Mexico
* Correspondencia: mario.buenrostro@ibero.mx; Teléfono: +52-3311413207
Resumen: El sistema endocannabinoide (ECS) es un sistema modulador crucial en el que ha ido aumentando el interés,
particularmente en lo que respecta a la regulación del comportamiento y la neuroplasticidad. La fase de desarrollo de la
adolescencia a la edad adulta joven comprende un período crítico en la maduración del sistema nervioso y el SEC. La
neurogénesis ocurre en regiones discretas del cerebro adulto, y este proceso está relacionado con la modulación de
algunos comportamientos. Dado que la marihuana (cannabis) es la droga ilegal más consumida a nivel mundial y la
mayor tasa de consumo se observa durante la adolescencia, es de particular importancia comprender los efectos de la
Citation: Netzahualcoyotzi, C.; modulación del SEC en estas primeras etapas de la edad adulta. Por lo tanto, en este artículo, buscamos resumir la
Rodríguez-Serrano, L.M.; evidencia reciente que demuestra el papel del SEC y el consumo de cannabinoides exógenos en el período de la
Chávez-Hernández, M.E.; adolescencia a la edad adulta joven; dilucidar los efectos del consumo de cannabinoides exógenos en la neurogénesis
Buenrostro-Jáuregui, MH Consumo adulta; y describir algunos comportamientos esenciales y adaptativos, como el estrés, la ansiedad, el aprendizaje y la
temprano de cannabinoides: de la
memoria. Los datos resumidos en este trabajo destacan la relevancia de mantener el equilibrio en el sistema modulador
neurogénesis adulta al comportamiento. En t.
endocannabinoide en las etapas tempranas y adultas de la vida. Cualquier alteración del ECS puede inducir modificaciones
J. Mol. ciencia 2021, 22, 7450. https://
significativas en la génesis de nuevas neuronas y, en consecuencia, puede modificar los resultados del comportamiento.
doi.org/10.3390/ijms22147450
Academic Editor: Estela

Palabras clave: cannabinoides; sistema endocannabinoide; neurogénesis adulta; comportamiento; memoria; aprendizaje;
Castilla Ortega
estrés; ansiedad
Recibido: 25 mayo 2021
Aceptado: 26 junio 2021
Publicado: 12 julio 2021

1. Una visión mundial del consumo de cannabinoides El
Nota del editor: MDPI se mantiene neutral consumo de drogas en todo el mundo es un problema de salud pública importante, ya que el
con respecto a reclamos jurisdiccionales en número de personas que consumen drogas legales e ilegales ha ido en aumento. A modo de
mapas publicados y afiliación institucional
ejemplo, el alcohol sigue siendo la sustancia de abuso más utilizada en el mundo. En el informe
aciones.
sobre el estado mundial del alcohol y la salud, edición 2018, la Organización Mundial de la Salud
(OMS) afirmó que el 43% de la población mundial de 15 años o más ha consumido alcohol en los
últimos 12 meses (2016), lo que indica que 2.300 millones de personas son bebedores actuales [1].
En cuanto al consumo de tabaco, la Organización de las Naciones Unidas informó que el 23,2% de
Copyright: © 2021 por los autores. los adultos a nivel mundial eran fumadores recurrentes [2]. Además, la marihuana (Cannabis sp.)
Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza. sigue siendo la droga ilegal más consumida. En todo el mundo, el número de consumidores de
Este artículo es un artículo de acceso abierto cannabis en 2018 se estimó en 192 millones, lo que corresponde a una prevalencia del 3,86 %.
distribuido bajo los términos y
América del Norte tiene la tasa de consumo más alta con un 14,56 %, seguida de Australia y Nueva
condiciones de Creative Commons
Zelanda (10,6 %) y África occidental y central (9,3 %) [3]. En los Estados Unidos de América (EE.
Licencia de atribución (CC BY) (https://
UU.), el consumo de marihuana ha aumentado constantemente desde 2007, en particular entre los
creativecommons.org/licenses/by/
adultos jóvenes de 18 a 25 años , pero también en adultos mayores de 25 años [3]. Un metanálisis que utiliza
4.0/).
En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 7450. https://doi.org/10.3390/ijms22147450 https://www.mdpi.com/journal/ijms

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 7450 2 de 26
epidemiología (una alternativa para el biomonitoreo humano y una herramienta prometedora con la que
para estimar el consumo de drogas en la población) informó recientemente que el cannabis tenía la
mayor tasa de consumo (7417,9 mg/día/1000 personas), seguido de drogas ilícitas como
cocaína, morfina, metanfetamina, codeína, metadona, éxtasis, anfetamina y
metadona [4]. La Tabla 1 resume las estadísticas clave sobre el consumo de drogas en
Usuarios de 15 años en adelante.
Tabla 1. Consumo de las principales drogas de abuso (% sobre la población de 15 años y más).
Sustancia Mundial Américas Oceanía África Asia Europa
alcohol [1] 43.00 54.10 53.80 32.20 33.10 59.90
Tabaco [2] 23.40 15.00 33.50 17.30 43.70 31.20
cannabis [3] 3.80 8.80 10.57 6.32 1.86 5.39
anfetaminas [3] 0,55 1.30 1.35 0.41 0.42 0.47
Opioides [3] 1.16 1.86 2.47 1.04 1.11 0,68
MDMA (éxtasis) [3] 0.41 0.53 1.67 0.26 0.37 0,61
cocaína [3] 0.38 1.49 1.56 0.27 0.06 0.89
Aunque otros países, como EE. UU., legalizaron el uso medicinal y controlado
consumo de algunos derivados del cannabis en la década de 1990, en la década de 2000, la aprobación de
comenzó su uso recreativo. En los últimos años, varios países de las Américas, incluidos
Uruguay (2013), Canadá (2018) y hasta 17 estados (como Oregón, Washington y
California), dos territorios, y el Distrito de Columbia en los EE . UU . [5], han legalizado la
Uso recreativo de la marihuana. Es fundamental comprender el efecto que esta legalización
ha tenido sobre el consumo de cannabis en la población general, y en los jóvenes en particular.
En diciembre de 2013, Uruguay se convirtió en el primer país del mundo en legalizar el
venta, cultivo y distribución de cannabis recreativo [6]. Una encuesta realizada en 2018
informó que el 8,9% de la población de 15 a 65 años consumió marihuana en el mes anterior
la encuesta. Sin embargo, la prevalencia del consumo de cannabis en jóvenes de 19 a 25 años aumentó
hasta el 20,8%, seguido de una prevalencia de hasta el 16,4% entre los de 26 a 35 años [7].
Un estudio reciente de Laqueur et al. (2020) estimaron el impacto de esta legalización en
adolescentes, disponibilidad percibida y riesgo percibido del consumo de marihuana. Los investigadores tienen
no encontró evidencia de un efecto de legalización sobre el consumo de cannabis o el riesgo percibido de uso
en comparación con los datos previos a la legalización. Sin embargo, un aumento en la percepción de los estudiantes de
disponibilidad de marihuana (58 % observado frente a 51 % de control sintético) después de la legalización
Fue reportado. Los autores concluyen que el modelo no comercial de cannabis nacional
la legalización puede no conducir a un aumento en el consumo de marihuana por parte de los adolescentes a corto plazo [8].
Rotermann (2019) informó que en Canadá, de 2004 a 2017, el consumo de cannabis disminuyó
entre los de 15 a 17 años, se mantuvo estable en las personas de 18 a 24 años y aumentó
entre adultos de 25 a 64 años. El gobierno federal canadiense legalizó la no médica
consumo de cannabis por adultos en octubre de 2018. De 2018 a 2019, un aumento del 14% al 18%
se observó en las tasas de consumo de marihuana; principalmente, la tasa de consumo de marihuana en varones
aumentó del 16% al 22%. Sin embargo, las tasas de consumo de marihuana para mujeres (13%) y personas mayores
(4%) se mantuvo mayormente estable. El mismo estudio informó que en 2019, aproximadamente el 60%
de los consumidores regulares informaron haber usado al menos un producto de cannabis. En promedio, 27,5 g de
cada usuario consumió marihuana seca durante tres meses [9].
Rusby et al. (2018) propusieron que puede haber un impacto inmediato de la legalización de la
marihuana recreativa en Oregón (EE. UU.), aumentando su uso en jóvenes (13-15 años) que ya habían
comenzado a consumir la droga [10]. Sin embargo, la legalización no aumentó el consumo de cannabis
en personas de la misma edad que no lo consumían anteriormente. Estos datos se volvieron vitales ya
que es bien sabido que el uso temprano de marihuana resulta en una probabilidad de 2 a 5 veces
mayor de abuso y/o dependencia de otras drogas ilícitas (como cocaína, metanfetamina y heroína) en
comparación con los sujetos que no había estado expuesto al cannabis [11]. El consumo de marihuana
generalmente comienza durante la adolescencia tardía o la edad adulta temprana, aproximadamente
entre los 15 y los 24 años , y disminuye drásticamente en la edad adulta [11]. Por lo tanto, los datos
presentados por Rusby et al. (2018) son de particular importancia.
Es fundamental saber más sobre los principales componentes del cannabis, en particular
sus efectos y los mecanismos por los que actúa sobre el sistema nervioso. Además, es claro que
la legalización de la marihuana en diferentes países hace que esta tarea sea aún más importante.
Como se mencionó anteriormente, el mayor índice de consumo se encuentra en la población
joven , particularmente en la adolescencia, por lo que es de especial importancia enfocar los
estudios en esta etapa de la vida .
2. El Sistema Endocannabinoide (ECS)

En la década de 1960 se aislaron por primera vez los componentes psicoactivos del
cannabis (cannabinoides, entre otros) [12,13], y se analizó su estructura [14]. Desde entonces,
se han aislado cientos de compuestos más, incluidas decenas de cannabinoides [15,16]. Entre
ellos se encuentran el cannabidiol (CBD), que carece de efectos psicotrópicos, y el ÿ9-
tetrahidrocannabinol (ÿ9-THC), que media los efectos eufóricos de esta droga al unirse a los
receptores de cannabinoides en el sistema nervioso central (SNC) [17,18 ].
El ECS comprende originalmente dos receptores cannabinoides (tipo 1: CB1 y tipo 2: CB2),
ligandos endógenos o endocannabinoides denominados anandamida (AEA) y 2 -araquidonil-
glicerol (2-AG), y proteínas responsables de la biosíntesis, transporte y degradación de los
endocannabinoides (consulte la Figura 1 para ver una representación esquemática de la función
de los cannabinoides en la sinapsis y la Tabla 2 para ver un resumen del efecto de diferentes
compuestos en el ECS). Algunas de las principales enzimas que se han identificado como
involucradas en la biosíntesis y degradación de endocannabinoides son (1) la fosfolipasa D
específica de N-acilfosfatidiletanolamina (NAPE-PLD), que cataliza la síntesis de AEA; (2) amida
hidrolasa de ácido graso (FAAH), que cataliza la hidrólisis de AEA; (3) diacilglicerol lipasa ÿ/ÿ
(DAGL ÿ/ÿ), que cataliza la biosíntesis de 2-AG; y (4) monoacil glicerol lipasa (MAGL), que cataliza
la hidrólisis de 2-AG [17-19]. Hay otras rutas de síntesis y degradación involucradas en el ECS;
para una revisión más detallada, ver Cristino et al. (2020) [18].
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En t. J. Mol. ciencia , , 4 de 26 4 de 26
microglía
gi / o
inmunomodulacion gi / o
CDB
cAMP mitocondrial AAE

respiración mitocondrial 2-AG
AAE
AAE
NUCA
NUCA-
PLD
2-AG gi / o gi / o
Regulación
DIAS 2-AG de la
transmisión sináptica
MAGL Automóvil club británico
DAGL
CDB
Glicerol
2-AG Automóvil club británico Proliferación
AAE Etanolamina en nichos neurogénicos CDB gi / o

MAGL
astrocito
Automóvil club británico
G12/13
CDB
FAAH gi / o Glicerol
Estimula 2-AG Automóvil club británico
AAE Estimula
AAE
la neurogénesis
2-AG gi / o
la neurogénesis NUCA- AAE Etanolamina AEA
PLD
NUCA 2-AG
AAE CDB FAAH
2-AG
2-AG DAGL
AAE
CAMPAMENTO MAPK DIAS CDB gi / o
Ca2+ intracelular 2-AG

AAE
2-AG gi / o
Estimula
la neurogénesis
2-AG
Glicerol
AAE
Etanolamina MAGL
gi / o
Estimula
FAAH
la neurogénesis
CAMPAMENTO MAPK
Ca2+ intracelular Proliferación en

nichos neurogénicos
Nomenclatura de símbolos Nomenclatura de símbolos Símbolo Nomenclatura
Receptor CB1 agonista Agonista CB1/CB2
Receptor CB2 Antagonista Agonista CB1
Receptor GPR55 inhibidor Agonista CB2
TRPV1/TRPV2 Antagonista / agonista

Arriba abajo
inverso > CB1
inhibidor de MAGL Antagonista / agonista

Monoacilglicerol lipasa (MAGL)
inverso > CB2
Proteína fijadora de ácidos grasos (FABP): Inhibidor DAGL

Diacilglicerol lipasa (DAGL)
transportador de recaptación
Fosfolipasa D específica de N- Inhibidor FAAH

Hidrolasa de amida de ácido graso (FAAH)
acilfosfatidiletanolamina (NAPE-PLD)
Figura 1. Representación esquemática de la función cannabinoide en la sinapsis. Representamos los diferentes componentes del ECS
Figura 1. Representación
(receptores, esquemática
ligandos endógenos, de la función
transportadores cannabinoide
a través en la sinapsis.
de la membrana, Representamos
enzimas biosintéticaslos diferentes componentes
y degradantes) en neuronasdel SEC
(receptores, ligandos endógenos, transportadores a través de la membrana, enzimas biosintéticas y degradantes) en neuronas,
y microglía . Se destacan algunos efectos clave provocados por la modulación del ECS. Para obtener una lista de agonistas, astrocitos
astrocitos y
microglia. Se destacan algunos efectos clave provocados por la modulación del ECS. Para obtener una lista de agonistas, antagonistas/
agonistas inversos e inhibidores, consulte la Tabla 2. Para obtener más detalles, consulte el texto principal. antagonistas/agonistas
inversos e inhibidores, consulte la Tabla 2. Para obtener más detalles, consulte el texto principal.
2.1. SEC en el Sistema Nervioso Central

En 1988, CB1 fue el primer receptor cannabinoide descrito en el SNC [20]. No mucho tiempo
después, se describió la presencia de un segundo receptor (CB2) en el tejido periférico [21] y más
tarde en el SNC [13,22,23]. Ambos son receptores acoplados a proteína G que se unen a Gi/o
Tabla 2. Moduladores endógenos y sintéticos del SEC
Mecanismo de acción Compuestos
Agonista CB1/CB2 2-AG*, AEA*, ÿ9-THC**, HU-210, WIN 55,212-2, CP55,940
Agonista CB1 ESE
Agonista CB2 AM1241, HU-308, JWH-133, JWH-015, JWH-056
AM251, ibipinabant, LY320135, AM28,

Antagonista/agonista inverso > CB1
cymbalta (SR141716A), surinante
Antagonista/agonista inverso > CB2 AM630, JTE907, SR 144528

Inhibidor DAGL RHC-80267, tetrahidrolipstatina (THL)
Inhibidor FAAH URB597, URB937
inhibidor de MAGL JZL184, KLM29
Antagonista débil de CB1/CB2

Agonista de TRPV1 y TRPV2
antagonista de GPR55 CDB **
inhibidor de FABP
inhibidor FAAH
Nota: * endocannabinoide; ** fitocannabinoide.
2.1. SEC en el Sistema Nervioso Central

En 1988, CB1 fue el primer receptor cannabinoide descrito en el SNC [20]. No largo
posteriormente, se describió la presencia de un segundo receptor (CB2) en el tejido periférico [21]
y más tarde en el SNC [13,22,23]. Ambos son receptores acoplados a proteína G que se unen a Gi/o
proteínas y comparten el 44% de su identidad general de aminoácidos [24]. Su activación inhibe
la actividad de la adenilato ciclasa y estimula la proteína quinasa activada por mitogénesis
(MAPK) así como fosfoinositido 3-quinasa (PI3K). Ambos receptores se distribuyen en el
presinapsis de neuronas excitatorias e inhibidoras, inhibiendo el Ca2+ regulado por voltaje
canales e inhibiendo la liberación vesicular de neurotransmisores como ÿ-aminobutírico
(GABA) y glutamato [17,18,25]. Esta respuesta mediada por cannabinoides es una respuesta retrógrada
sistema de señalización inhibitorio que juega un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis en el
SNC [26,27]. Cierta evidencia sugiere que los CB1 no solo están ubicados en el presináptico
membrana. Además, los estudios han demostrado la presencia de CB1 en las membranas de
mitocondrias neuronales, donde pueden controlar directamente la respiración celular y la energía
producción [28]. Específicamente, se ha demostrado que la activación de los CB1 mitocondriales inhibe
la cadena respiratoria, disminuyendo la respiración celular; de esta manera, pueden regular los
procesos de memoria [29]. Los CB1 también están presentes en las células astrogliales del hipocampo (HPC).
Los CB1 astrogliales se han implicado en la regulación de la transmisión sináptica, contribuyendo a la
memoria de reconocimiento a largo plazo [30]. Como se mencionó anteriormente, CB2 fue inicialmente
considerado como un receptor periférico. Sin embargo, numerosos estudios han descrito que
Los CB2 también están presentes en el cerebro, principalmente en la microglía, y tienen una importante
papel en la modulación inmune. Otros estudios han demostrado que los CB2 también se expresan en
neuronas sanas [18,23,31].
Los estudios han demostrado que existen marcadas diferencias en la presencia de ambos receptores
en todo el SNC; en concreto, CB1 ha mostrado más presencia en el SNC que CB2, pero
Se ha informado que ambos receptores están presentes en estructuras como el hipocampo.
y corteza prefrontal [32,33]. Además, es importante señalar que, aunque
ambos receptores se acoplan a proteínas Gi/o, CB2 ha mostrado más afinidad por Gi que por Go
proteínas [31]. Además, aunque CB2 también inhibe los canales de Ca2+ regulados por voltaje,
lo hace con menos eficacia que CB1 [34].
Los receptores de cannabinoides pueden ser activados por ligandos endógenos

(endocannabinoides ), cannabinoides sintéticos o fitocannabinoides. En cuanto a la modulación de
los receptores de cannabinoides a través de los fitocannabinoides, es importante señalar que el
CBD tiene muchos efectos farmacológicos interesantes. Este fitocannabinoide mejora los niveles de
AEA y la neurotransmisión al modular la captación y el metabolismo de AEA, y también se comporta
como un agonista de los canales de cationes no selectivos, los tipos 1 y 2 de receptores vanilloides
potenciales transitorios (TRPV1 y TRPV2, respectivamente) [35,36]. El CBD también actúa como
antagonista no específico de CB1 y CB2 y como antagonista del receptor 55 acoplado a proteína G
(GPR55), que es un nuevo receptor cannabinoide [16].
Con respecto a los endocannabinoides, se identificó AEA en muestras de cerebro de cerdo [37] y
se extrajo 2-AG de muestras intestinales caninas [38] y luego se describió en el SNC [39].
Estas moléculas, a diferencia de los neurotransmisores, son sintetizadas y liberadas a demanda por
precursores de fosfolípidos de membrana [40]; son moduladores retrógrados inhibidores [18,41], que
actúan como mensajeros retrógrados rápidos para activar CB1 o CB2 en la presinapsis para inhibir la
liberación de neurotransmisores [41]. Los endocannabinoides se eliminan rápidamente a través de un
proceso de absorción celular; luego, se metabolizan [42]. Los mecanismos de transporte extracelular e
intracelular de los endocannabinoides aún no se conocen por completo. Algunas rutas posibles para el
transporte transmembrana de AEA y 2-AG son la difusión pasiva, la endocitosis, el movimiento por
proteínas transportadoras o una combinación de estos mecanismos [43]. Cierta evidencia sugiere que
hay proteínas de unión a AEA citosólicas y que la distribución intracelular de AEA después de su
captación se debe a la actividad de unión de AEA asociada a proteína específica atribuida a la proteína
de choque térmico 70 y la albúmina; además, las proteínas de unión a ácidos grasos (FABP) 5 y FABP7
se han identificado como transportadores de endocannabinoides adicionales [43–45]. Evidencia adicional
también ha demostrado que el transporte extracelular de AEA y 2-AG en la hendidura sináptica se
produce a través de microvesículas y no a través de transportadores de proteínas [45].
2.2. ECS durante el desarrollo

Hay evidencia que muestra que hay cambios en el desarrollo del SEC [46]. Con respecto a esos
cambios, es esencial tener en cuenta que en los roedores, el desarrollo del cerebro experimenta un
crecimiento explosivo desde el día postnatal (DPN) 0 hasta el DPN 10 [47]. Un estudio de Hill et al.
(2019) analizaron la trayectoria de desarrollo de los niveles de AEA y 2-AG en un modelo de roedor en
cinco momentos tempranos diferentes en la vida [48]. Descubrieron que en la corteza prefrontal (PFC)
y la amígdala, los niveles de AEA eran casi indetectables en el PND 2, aumentaron ligeramente en el
PND 12-14 y luego aumentaron drásticamente en el PND 40 y 70. Mientras tanto, los niveles de 2-AG
en el PND 2 son comparables a los niveles de adultos, pero aumentan dramáticamente entre los 12 y
14 PND y disminuyen nuevamente a los niveles de adultos en los 40 y 70 PND. Finalmente, en el HPC,
los niveles de AEA y 2-AG fueron más altos en los 40 y 70 edades, lo que significa que los cambios en
los niveles aumentan de manera lineal en esta región [48]. En la adolescencia, hay una señalización
endocannabinoide mejorada durante el desarrollo del cerebro joven [49]. En particular, los modelos
animales han demostrado que los niveles de AEA, así como los del receptor cannabinoide CB1, alcanzan
su punto máximo durante la adolescencia y descienden en la edad adulta [40,46,49–51]. Además, se ha
descubierto que el ARNm de CB1 disminuye de manera dependiente de la edad en ratas, exhibiendo la
expresión más alta durante el período juvenil (PND 30) y disminuyendo normalmente durante la edad
adulta en regiones como la PFC medial, la corteza motora secundaria, dorsomedial y dorsolateral.
estriado, regiones dorsales del hipocampo y subículo ventral del HPC [51,52].
El ECS juega un papel específico en el desarrollo neuronal al controlar el establecimiento de
conexiones cortico-subcorticales [46]. En este sentido, un estudio de Bernabeu et al. (2020) analizaron
las trayectorias de maduración postnatal de las sinapsis piramidales de PFC de la capa 5 en diferentes
etapas postnatales [53]. Descubrieron que la depresión a largo plazo (LTD) mediada por
endocannabinoides era sexualmente dimórfica, a pesar de que los CB1 eran funcionales en ambos
sexos durante todas las etapas de desarrollo. Esto significa que esta LTD mediada por endocannabinoides
surgió por primera vez en las mujeres durante su período juvenil, mientras que en los hombres, la LTD
mediada por endocannabinoides no surgió hasta la pubertad. Además, un estudio de Borsoi et al. (2019)
apoya este tipo de efecto dimórfico [54]. Exposición única in vivo a WIN 55,212-2 (2 mg/kg), una exposición comp
El agonista CB1/CB2 eliminó el LTD mencionado anteriormente en ratas hembra púberes (PND
34-37) y adultas (PND 90-120), mientras que en ratas macho, WIN 55,212-2 no tuvo este efecto.
Estos hallazgos sugieren que las etapas adolescente y prepuberal son críticas en el desarrollo del SEC,
incluida la producción de endocannabinoides y la expresión de sus receptores CB1/CB2. Además, es clara la
implicación del SEC en la maduración de las conexiones córtico-subcorticales. Por lo tanto, se debe prestar
mucha atención para prevenir cualquier posible alteración de la señalización de los cannabinoides en las
primeras etapas de la edad adulta.
3. Efecto de los cannabinoides en la neurogénesis

La neurogénesis comprende una serie de eventos secuenciales que son necesarios para la
generación de nuevas neuronas. El proceso neurogénico es fundamental para el desarrollo del
SNC durante las etapas embrionaria y posnatal temprana [55,56]. En el pasado se pensaba que
la neurogénesis era un proceso específico que ocurría durante esas primeras etapas de la vida.
Sin embargo, mediante el uso de diferentes combinaciones de técnicas, incluido el marcaje con
carbono, la inmunohistoquímica, el marcaje con 5-bromo-20- desoxiuridina (BrdU) de células en
división y otros enfoques, se demostró que la neurogénesis se produce en el cerebro de los
mamíferos adultos [57– 62]. El proceso estrictamente regulado de la neurogénesis adulta [63,64]
ocurre a través de la división de las células madre neurales (NSC) (proliferación), su posterior
maduración en células progenitoras neurales (NPC) y su migración (diferenciación) para finalmente
madurar en neuronas ( supervivencia) [65,66]. Marcadores moleculares diferentes y específicos
están presentes en las células y caracterizan esas diferentes etapas de neurogénesis [64,66],
como se muestra en la Figura 2. Se ha encontrado que la neurogénesis adulta ocurre en varios
mamíferos (roedores, primates no humanos, humanos) [67] y en ciertas áreas del cerebro
designadas como nichos neurogénicos: la zona subgranular (SGZ) del giro dentado en el HPC y
la zona subventricular (SVZ) en los ventrículos laterales [60,62,65]. Sin embargo, otras regiones,
como el hipotálamo (HPT), la corteza, el cuerpo estriado, la habénula y la amígdala, también se
consideran áreas neurogénicas en el cerebro adulto [65,68,69]. La neurogénesis adulta es uno de
los mecanismos de plasticidad en el cerebro que se ha asociado fuertemente con la formación de la memor
Los defectos en el proceso neurogénico se han relacionado con algunas enfermedades neurológicas y
psiquiátricas humanas [73,74], así como con alteraciones cognitivas en modelos animales [75-77].
Existe evidencia significativa que muestra que la modulación del SEC en las etapas de
desarrollo y postnatal puede conducir a alteraciones en el proceso neurogénico [78,79].
Aquí, describimos la evidencia más reciente que demuestra que el ECS tiene un papel clave en
la formación de nuevas neuronas, particularmente en el cerebro adulto. Aunque la exposición
crónica al humo de cannabis en ratones aumentó la migración de células positivas de doblecortina
(DCX) de la proteína de unión a microtúbulos en la SGZ, también promovió una reducción en el
número de células marcadas con DCX en comparación con el grupo de control no expuesto al cannabis.
Además, la exposición crónica al humo de cannabis condujo a una morfología alterada de este
marcador en comparación con la del grupo de control [80]. Estos datos son relevantes ya que DCX
es un marcador clave de neuronas inmaduras, y su expresión normal sugiere neurogénesis (Figura 2).
En un enfoque más refinado, el tratamiento oral crónico con VCE-003.2 (un cannabinoide derivado del
cannabigerol que actúa a través de PPARÿ) mejoró la movilización de NSC y la neurogénesis subventricular
en ratones analizados con células BrdU+ y NeuN+ doblemente marcadas en respuesta a la neurodegeneración
estriatal inducida por la huntingtina mutante. [81]. En este sentido, la 5-bromo-20 -desoxiuridina (BrdU) es un
análogo de la timidina utilizado como técnica estándar para la visualización de la proliferación celular [82], y
NeuN es una proteína del núcleo neuronal ampliamente aceptada como marcador celular específico para
neuronas maduras (Figura 2). Del mismo modo, el uso del fitocannabinoide CBD ha sido útil para estudiar el
efecto del ECS en la producción de nuevas neuronas. En ratones, el tratamiento crónico con este fármaco
provocó efectos neurogénicos en roedores adultos, detectados por diferentes marcadores, como un mayor
número de células DCX+, BrdU+, NeuN+ y Ki67+ [83–85]. Esta última proteína nuclear está asociada con la
proliferación celular (Figura 2). Es importante destacar que estos efectos antes mencionados dependen de la
cantidad de CBD administrada; así, una dosis pequeña (3 mg/kg) favorece la aparición de efectos neurogénicos,
pero esto no ocurre con dosis más altas (30 mg/kg) [83]. Incluso cuando se enfrentan a desafíos
como el modelo de estrés crónico impredecible (CUS) [84,86], el consumo de cocaína [85] o la
oclusión bilateral de la arteria carótida común (BCCAO) [87], el CBD restauró o promovió algunos
marcadores de diferenciación neuronal (células DCX+) y hipocampo. neurogénesis (células
BrdU+NeuN+) en ratones adultos. Como se mencionó anteriormente, el CBD tiene diferentes
mecanismos de acción. Sin embargo, sus efectos neurogénicos se bloquean cuando se usan
antagonistas/agonistas inversos específicos de CB1 y CB2 (AM251 y AM630, respectivamente), lo
que sugiere que estos receptores particulares están involucrados en sus efectos [84,86]. La Tabla 3
presenta información detallada sobre los efectos del CBD en la neurogénesis adulta.
neuroblasto
Granular Capa Inmaduro Maduro

neuronas neuronas
NSC PNJ
a CA3
Proliferación Diferenciación Maduración

Etapas:
Autorrenovación Migración Supervivencia
BrdU*
Ascl1 NeuN, Mapa2
ki67
Marcadores y DCX Prox1,
nestina
cambios de plástico: Migración PSA- reestructuración dendrítica pS6
pH3
NCAM LTP
medias2
Efecto CDB:
Estimulación CB1:
Estimulación CB2:
Endocannabinoides**:
Figura 2. Participación del SEC en la neurogénesis del hipocampo adulto. Ilustramos las distintas morfologías celulares asociadas con las
diferentes etapas de la neurogénesis del hipocampo adulto en la parte superior de la figura. A continuación, incluimos algunos de los
marcadores moleculares y cambios plásticos (cursiva) asociados con las etapas neurogénicas específicas. Esta lista no es exhaustiva;
incluye principalmente los marcadores a los que se hace referencia en el texto. En las últimas filas, mostramos el efecto de estimular el ECS
(una flecha más grande representa una mayor cantidad de referencias que respaldan este efecto). * Como se menciona en el texto, BrdU no
es un marcador molecular endógeno de ** Para aumentar la concentración de endocannabinoides, nos referimos principalmente a la
neurogénesis.
inhibición de sus enzimas degradantes. Abreviaturas (no descritas en el texto principal): factor de transcripción BHLH de la familia
Achaete-scute 1 (Ascl1), proteína 2 asociada a microtúbulos (MAP2), fosfohistona 3 (pH 3), molécula de adhesión de células neurales
polisialiladas (PSA-NCAM) , próspero homeobox 1 (Prox1) y factor de transcripción SRY-box 2 (Sox2).
Tabla 3. Efectos del CBD sobre la neurogénesis.
Modelo Animal ÿ* Nicho

Dosis Duración marcadores Efectos Referencias
(Edad en PND) Analizado
CBD solo: ÿ células BrdU+,

Células DCX+,
Ratón B6 ** + crónico
30 mg/kg ip 14 BrdU Células BrdU+NeuN+
estrés impredecible HPC dorsal [84]
días Nueve CDB restaurado
(CUS) (PND: 84)
Efectos inducidos por
CUS (ÿ células BrdU+, DCX+)
CDB restaurado
Efectos inducidos por
BrdU CUS (ÿ células DCX+ y su
ratón B6 + CUS 30 mg/kg ip 14 HPC dorsal DCX migración, células BrdU+, [86]
(PND: 58) días Células NeuN+BrdU+, número
Espinas dendríticas
de espinas dendríticas y su
longitud/número de ramas)
CDB solo: ÿ
Células BrdU+NeuN+
BrdU
ratón CD1 + cocaína 20 mg/kg ip 10 El CBD restauró
HPC dorsal DCX [85]
(PND: 42) días los efectos inducidos por la
Nueve
cocaína (ÿ células BrdU+NeuN+,
células DCX+)
ratón B6 + oclusión CDB restaurado
bilateral de la arteria carótida 10 mg/kg ip 3 Efectos inducidos por BCCAO
HPC dorsal DCX [87]
común (BCCAO) días (ÿ células DCX+,
(PND: 70) reestructuración
BrdU dendrítica) 3 mg/kg: ÿ células BrdU+,

ratón suizo albino 3, 30 mg/kg ip 15 Células DCX+, células Ki67+
dorsal HPC SVZ DCX [83]
(PND: 42) días 30 mg/kg: ÿ células BrdU+,
Ki67
Células DCX+, Ki67+
VCE restauró los

Ascl1
ratón B6 + SVZ GFAP efectos inducidos por la
Expresión mediada VCE-003.2 *** huntingtina (ÿ células GFAP+Ki67+,
Ki67
movilización de células Ascl1+)
por AAV de huntingtina 10 mg/kg vo 18 [81]
mutante en cuerpo estriado días BrdU
(ÿ células DCX+,
(PND: 70) cuerpo estriado DCX
células NeuN+BrdU+)
Nueve
Nota: Aumento (ÿ), disminución (ÿ), masculino (ÿ). * Durante la revisión bibliográfica encontramos estudios que utilizaron exclusivamente ratones machos en
** La cepa de ratón C57BL/6 se denomina B6 en esta tabla y en las siguientes. *** VCE-003.2 es un cannabinoide que actúa a través
sus experimentos.
de PPARÿ. Se incluyó en esta tabla porque, al igual que con el CBD, su mecanismo de acción es principalmente independiente de CB1/CB2. GFAP:
la proteína ácida fibrilar glial se expresa en células progenitoras y astrocitos maduros.
En cuanto a CB1, la activación de este receptor mediante el uso del agonista sintético
araquidonil-20- cloroetilamida (ACEA) revirtió la alteración de la proliferación de NPC adultos
inducida por el modelo de consumo forzado de etanol o sacarosa en ratas con diferentes
intensidades en la SVZ, SGZ y HPT [88]. Otros estudios también han confirmado la participación
de los CB1 en la neurogénesis. Como ejemplo, los ratones administrados por vía intranasal (in)
WIN55,212-2, un agonista completo de CB1/CB2, aumentaron la prevalencia de células BrdU+ en
el epitelio olfativo del ratón, un efecto que fue bloqueado por el antagonista/agonista inverso de
CB1 específico AM251 y que estaba ausente en los ratones knockout (KO) CB1/CB2 [89]. En un
enfoque elegante, la expresión de CB1 se eliminó en NSC en HPC de ratón adulto (nes-CB1 KO),
lo que llevó a una reducción en el número de esas células específicas, así como en las células
DCX+ y BrdU+ en SGZ. La falta de expresión de CB1 también indujo algunas alteraciones
morfológicas, como una reducción en la longitud dendrítica y el número de protuberancias
dendríticas. Además, los ratones nes-CB1 KO mostraron alteraciones en la potenciación a largo
plazo (LTP) [90], una forma importante de plasticidad sináptica. Sin embargo, en animales de control y ratas
la administración de cocaína, el antagonismo inverso/antagonismo específico de CB1 por

rimonabant condujo a un aumento del número de células BrdU+ en la SGZ. Si bien los resultados
de este estudio no concuerdan con los de estudios previos, es importante mencionar que el
efecto reportado por Blanco-Calvo et al. (2014) se asoció con la prevención de la locomoción
condicionada inducida por la cocaína mediante rimonabant y no con un efecto directo sobre la neurogénes
Consulte la Tabla 4 para obtener detalles de los experimentos que demuestran los efectos de la
modulación de CB1 en la neurogénesis.
Tabla 4. Efectos de la modulación de CB1 sobre la neurogénesis.
Modelo Animal ÿ* Dosis Nicho

Droga Categoría de drogas marcadores Efectos Referencias
(Edad en PND) Duración Analizado
ACEA restableció los
rata Wistar + dorsal efectos inducidos del
consumo forzado 3 mg/kg ip 5 HPC BrdU consumo forzoso
ESE agonista CB1 [88]
de etanol o sacarosa días HPT pH3 HPC: ÿ células pH3+
(PND: 77) SVZ HPC, HPT, SVZ :
Células BrdU+
Esos efectos los

ejerce ribonabant
rata Wistar + dorsal solo o + cocaína SVZ: ÿ
3 mg/kg ip 1 día BrdU
cocaína rimonaban Antagonista/agonista HPC [91]
GFAP
(PND: 77) inverso de CB1 SVZ Células BrdU+
HPC: ÿ células BrdU+,
células GFAP+
Bloquea el
BrdU efecto
ratón B6 + CUS 0,3 mg/kg ip 14 dorsal neurogénico del
AM251 Antagonista/agonista DCX [86]
(PND: 58) días HPC CBD (ÿ
inverso de CB1 Espinas dendríticas
migración de células
DCX+, células BrdU+ y espinas)
En WT: bloqueó el
ratón suizo 50 µL,
Webster o efecto neurogénico de
10 µM/ratón en 1 epitelio
AM251 Antagonista/agonista BrdU GANAR55,212-2 (ÿ [89]
Ratón CB1/CB2 día olfativo
inverso de CB1 células BrdU+)
KO (PND: 49)
En KO: Sin cambios
A los 28 y
56 dptm (días
post-tamoxifeno): ÿ
BrdU células nestina+,
ratón
DCX células DCX+,
nestin-CB1 KO
dorsal Espinas dendríticas células NeuN+,
(células madre Sin tratamiento farmacológico [90]
HPC Nueve células BrdU+ A
neuronales CB1 KO) Nestín los 28 dptm: ÿ
(PND: 56) LTP longitud dendrítica
y protuberancias
dendríticas.
LTP alterado
Nota: Aumento (ÿ), disminución (ÿ), masculino (ÿ). * Durante la revisión bibliográfica encontramos estudios que utilizaron exclusivamente ratones machos en
su experimentación.
También hay información sustancial que destaca la participación de CB2 en resultados

neurogénicos similares (Tabla 5). Cuando a ratas jóvenes se les administró crónicamente WIN
55,212-2, un agonista completo de CB1/CB2 pero con alta afinidad por CB2, la supervivencia de
nuevas células aumentó en el PFC y el cuerpo estriado, dos campos terminales clave de la vía
dopaminérgica [92]. Además, la administración aguda de WIN 55,212-2 en ratones fue suficiente para
aumentar las células BrdU+ en el epitelio olfativo, una región activa que genera neuronas hasta la
edad adulta [89]. Sin embargo, en otro trabajo con ratas, la exposición juvenil a este fármaco redujo el
marcado de DCX en la SGZ [93]. Los agonistas selectivos de CB2 también han producido efectos
positivos en la neurogénesis. El tratamiento con HU-308 (un derivado del CBD que actúa como un
agonista específico de CB2) en ratones indujo la proliferación celular en el HPC adulto, como se
demostró por un aumento en la incorporación de BrdU. Este efecto fue dependiente de mTORC1 y estuvo acomp
por un aumento de la fosforilación de la proteína ribosómica S6 (pS6) [94]; ambos mecanismos

han sido descritos como elementos esenciales en las respuestas neuronales a la actividad y
plasticidad sináptica [95]. Mientras tanto, la administración crónica del agonista selectivo de CB2
JWH-133 en ratones hembra viejos aumentó significativamente la migración de células Ki67+ y
neuroblastos al bulbo olfatorio [96], lo que sugiere la inducción de proliferación por CB2. En
condiciones patológicas, la activación de CB2 por JWH-133 en ratas contrarrestó el efecto nocivo
del consumo forzado de etanol/sacarosa en la proliferación de NPC adultos en los dos nichos
neurogénicos SVZ y SGZ [88]. Se ha demostrado que la expresión correcta de CB2 es crucial
para el efecto neurogénico promovido por su agonista, ya que la falta de expresión de estos
receptores en ratones CB2 KO inhibe completamente dichos efectos [89,94].
Tabla 5. Efectos de la modulación de CB2 sobre la neurogénesis.
sexo, animales
Dosis Nicho
Modelo Droga Categoría de drogas marcadores Efectos Referencias
Duración analizado
(Edad en DPN)
(sexo no B6: ÿ célula BrdU+,

especificado) BrdU células pS6+,
CB2 15 mg/kg ip 5
ratón B6 o HU-308 HPC dorsal Nestin BrdU+pS6+células, [94]
Ratón CB2 KO agonista días
pS6 Células Nestina+pS6+
(PND: 56) KO: Sin cambios
ÿrata Restablecidos los
Wistar + consumo efectos inducidos
HPC dorsal
forzado de etanol o 0,2 mg/kg ip 5 BrdU por consumo forzoso en
JWH133 HPT [88]
agonista CB2 días pH3 HPC, HPT, SVZ: ÿ
SVZ
sacarosa células BrdU+,
(PND: 77) células pH3+
ÿrata Wistar 1 mg/kg HPC dorsal 28 DPN: ÿ dorsal
WIN55,212-2 CB2 > Agonista de CB1 DCX [93]
(28 o 56) 20 días HPC ventral Células DCX+
PFC
ÿ rata Lewis 2 mg/kg ip 14 PFC, estriado, SVZ: ÿ
WIN55,212-2 CB2 > Agonista de CB1 cuerpo estriado BrdU [92]
(PND: 42) días Células BrdU+
SVZ
0,6 mg/kg ip en
los días 1 a 3
JWH: ÿ células Ki67+,
0,9 mg/kg ip en
JWH-133 migración de neuroblastos
agonista CB2 los días 4 a 7 a OB
1,2 mg/kg ip en
los días 8 a 10 BrdU
bulbo Ki67 AM: ÿ células Ki67+,
ÿratón B6
olfatorio (BO) Migración de migración de neuroblastos [96]
(PND: 42 o 168)
SVZ neuroblastos al OB
a OB JTE: ÿ células Ki67+
AM630 5 mg/kg ip 5 días JTE: Bloquea el
Antagonista/agonista
JTE907 efecto neurogénico de
inverso de CB2
WIN55,212-2 y
JWH (ÿ células Ki67+,
migración de
neuroblastos)
Esos efectos los
ÿrata ejerce AM630 solo o +

3 mg/kg ip 1 día HPC BrdU cocaína
Wistar + cocaína AM630 Antagonista/agonista [91]
dorsal SVZ GFAP SVZ: ÿ BrdU + células
(PND: 77) inverso de CB2
HPC: ÿ células BrdU+,
células GFAP+
Bloquea el efecto
BrdU neurogénico del CBD
ÿratón
0,3 mg/kg ip 14 DCX (ÿ células DCX+, migración
B6 + CES AM630 Antagonista/agonista HPC dorsal [86]
días Espinas de células DCX+,
(PND: 58) inverso de CB2
dendríticas células
NeuN+BrdU+, espinas)
Nota: Aumento (ÿ), disminución (ÿ), masculino (ÿ), femenino (ÿ).

El uso de antagonistas/agonistas inversos de CB2 también ha revelado información

interesante sobre su implicación en la generación de nuevas neuronas en el cerebro adulto (tabla 5).
Usando un modelo de administración aguda o repetida de cocaína en ratas, el antagonista CB2 /
agonista inverso AM630 indujo un efecto restaurador en la proliferación de células del hipocampo,
que se asoció con la prevención de la hiperlocomoción inducida por cocaína [91]. Sin embargo,
Goncalves y colegas (2008) demostraron que JTE907 o AM630, ambos antagonistas/antagonistas
inversos selectivos de cannabinoides CB2, redujeron la proliferación celular en la SVZ de ratones
[96]. Además, hubo una disminución en la migración de neuroblastos al bulbo olfatorio provocada por
AM630. En un modelo de ratón de CUS, AM630 demostró ser eficaz para atenuar los efectos
proneurogénicos del CBD en la SGZ. Este antagonismo de CB2 promovió alteraciones en el número
y la migración de células DCX+, disminuyó la incorporación de BrdU y alteró el número de espinas
dendríticas [86]. De manera similar, el antagonista JTE907 bloqueó el aumento inducido por JWH-133
en las células Ki67+ y la migración de neuroblastos en ratones [96].
Como se mencionó anteriormente en este manuscrito, los cannabinoides pueden dirigirse a
receptores distintos de CB1 y CB2 (p. ej., GRP55 y TRPV1). La activación de GPR55 mediante la
administración continua de su agonista O-1602 en el HPC promovió la neurogénesis del hipocampo
en adultos tempranos, como se detectó por un aumento en DCX, el etiquetado de Ki67 y la
incorporación de BrdU; este último efecto fue bloqueado en ratones GPR55 KO [97]. Por el contrario,
la falta de expresión de TRPV1 en ratones TRPV1 KO no interrumpió los niveles basales de
proliferación celular en SVZ [96], lo que sugiere una clara participación en la neurogénesis de los
diferentes receptores a los que se dirigen los cannabinoides.
La síntesis y degradación de endocannabinoides son cruciales para modular el ECS (Figura
1). Los cambios en los niveles de AEA y 2-AG producidos por la inhibición de sus enzimas
biosintéticas (DAGL para 2-AG) y degradantes (FAAH y MAGL, respectivamente) han llevado a
resultados interesantes que demuestran su participación en la generación de nuevas neuronas en
la edad adulta . (Cuadro 6). La reducción de ~80% en los niveles de 2-AG en el cerebro en ratones
DAGL-ÿ KO se asoció directamente con la reducción significativa en la incorporación de BrdU en
las células SVZ [98]. De manera similar, la administración intracerebroventricular (icv) de
tetrahidrolipstatina (THL) y RHC 80267, ambos inhibidores selectivos de DAGLÿ/ÿ , redujo la
proliferación de células progenitoras en ratones jóvenes, como se observó por los cambios en el
número de neuroblastos que migran de la SVZ al olfato. bulbo. Además, RHC-80267 disminuyó el número d
Sin embargo, Rivera y colaboradores (2015) demostraron que la inhibición farmacológica de FAAH
por parte de URB597, que limita la degradación de AEA, puede promover un aumento en el número
de células proliferativas subventriculares e hipocampales en ratas cuando se les administra una dosis
única, pero el efecto contrario se observa cuando se administra URB597 como tratamiento repetido
[99]. Sin embargo, otros estudios han mostrado efectos proneurogénicos similares en la SVZ de
ratones, incluso cuando se administró URB597 de manera repetitiva [96]. En condiciones patológicas ,
la estimulación del SEC ha dado lugar a resultados convincentes. La lesión por constricción crónica
del nervio ciático en ratas adultas reduce el ARNm del factor neurotrófico derivado del cerebro del
hipocampo (BDNF) y disminuye el número de células en proliferación y la supervivencia de las
neuronas recién maduras en el HPC. Sin embargo, el tratamiento crónico con el inhibidor sistémico
de FAAH URB597 restauró estos déficits celulares en roedores con este tipo de lesión [100]. Por el
contrario, en un modelo de consumo forzado de dietas líquidas de etanol/sacarosa en ratas, el
tratamiento con el mismo fármaco para modular la actividad de FAAH no mostró efectos beneficiosos
sobre la proliferación de NPC adultos en SVZ o SGZ [88]. Curiosamente, un tratamiento destinado a
aumentar las concentraciones de endocannabinoides mediante la administración aguda de la
combinación de URB597 (un inhibidor de FAAH) y JZL184 (un inhibidor de MAGL) en ratones aumentó
con éxito las células BrdU+ en el epitelio olfativo [89]. Estos datos se correlacionan con el efecto
restaurador de JZL184 en el modelo CUS de depresión en ratones. En este caso, la administración
crónica de este inhibidor de MAGL restauró no solo el número de células BrdU+ y DCX+ en la
circunvolución dentada, sino también la LTP del hipocampo, un indicador importante de la plasticidad cerebral [
Tabla 6. Efectos de la modulación de la enzima ECS en la neurogénesis.
sexo, animales
Droga Dosis Nicho
Modelo Droga marcadores Efectos Referencias
Categoría Duración Analizado
(Edad en PND)
HR = 0,01 µg o 0,3 BrdU CCD: ÿ células Ki67+

µg icv Ki67 RHC + lavado: Recuperación
ÿratón B6 RHC-80267 inhibidor transmisión exterior
THL = 0,15 µg icv Migración de parcial de células Ki67+ [96]

(PND: 42 o 168) THL de DAGL SVZ
qad 7 días neuroblastos a RHC o THL: ÿ
transmisión exterior
migración de neuroblastos
Ratón DAGL KO (sexo
y edad no Sin tratamiento farmacológico HPC dorsal BrdU ÿ Células BrdU+ [98]
especificados)
JZ = 50 µL,
ÿratón suizo 10 µM/ratón en 1 día
Inhibidor
Webster o URB = 50
JZL184 + MAGL + Epitelio En WT: ÿ células BrdU+
CB1/CB2 µL, 100 µM/ratón BrdU [89]
URB597 inhibidor olfativo En KO: Sin cambios
ratón noqueado en 1 día
FAAH
(PND: 49)
JZL restauró los efectos

BrdU
ÿratón B6 + CUS inhibidor 8 mg/kg ipqad 3 inducidos por CUS (ÿ
JZL184 HPC dorsal DCX [101]
(PND: 63) de MAGL semanas células BrdU+, células
LTP
DCX+ y LTP)
URB597 restauró el
Inhibidor
5,8 mg/kg ip 14 Efectos inducidos por
ÿrata URB597 FAAH
Wistar + lesión días BrdU CCI (ÿ células BrdU+, Ki67,
(sistémico)
HPC dorsal ARNm de BDNF ARNm de BDNF) [100]
por constricción crónica
(ICC) Inhibidor Ki67
(PND: 49) URB937 FAAH 1,6 mg/kg ip 14
Ningún cambio
días
(periférico)
0,3 mg/kg ip 1 día SVZ: ÿ células pH3+

HPC dorsal HPT, SVZ: ÿ BrdU + células
ÿrata Wistar inhibidor BrdU
URB597 HPT [99]
(PND: 77) FAAH pH3 HPC, HPT: ÿ células pH3+
0,3 mg/kg ip 5 SVZ HPC: ÿ células BrdU+ y su
días supervivencia
ÿrata
Wistar + consumo
HPC dorsal
forzado de etanol o inhibidor 0,3 mg/kg ip 5 BrdU
URB597 HPT Sin efecto [88]
FAAH días pH3
SVZ
sacarosa sacarosa
(PND: 77)
Nota: Aumento (ÿ), disminución (ÿ), masculino (ÿ), femenino (ÿ).
La información general discutida en esta sección sugiere la participación de los diferentes

miembros del ECS en el mantenimiento y promoción de la neurogénesis en el cerebro adulto. El
hecho de que la administración de CBD, en la mayoría de los casos (tabla 3), estimule los
marcadores de neurogénesis del adulto sugiere un uso factible de esta sustancia para promover
la generación de nuevas neuronas durante la edad adulta. Sin embargo, se necesita mucha
precaución y más estudios, ya que la dosis de CBD parece ser fundamental para estimular esos
efectos [83]. Además, aunque el antagonismo de CB1 y CB2 revirtió los efectos neurogénicos de
CDB, lo que sugiere la participación de esos receptores, los otros mecanismos de acción de CBD
(consulte la Sección 2 y la Figura 1) deben estudiarse más a fondo para identificar su posible
participación e incluso interferencia en el resultados neurogénicos observados.
En cuanto a la participación directa de CB1 y CB2 en la promoción de la neurogénesis, en
muchos casos bajo condiciones patológicas (p. ej., consumo de cocaína, sacarosa/etanol, CUS),
la duración del tratamiento es un factor importante en los resultados, como se demuestra en las
tablas 4 y 5. La mayoría de los estudios que revelan un efecto neurogénico mediado por la
estimulación de los receptores cannabinoides implican un tratamiento crónico con agonistas. Esto
tiene sentido, ya que se ha descrito que el proceso neurogénico es un proceso estrechamente
regulado [65,66]; por ello, puede ser necesario un fuerte estímulo para desbaratar esta regulación. Además
Cabe señalar que el ECS está fuertemente asociado con la modulación de la neurotransmisión
GABAérgica y glutamatérgica [17,18,25]. Por lo tanto, estos mecanismos sinápticos pueden participar
en el efecto neurogénico reportado para la estimulación CB1/CB2.
Los datos resumidos en la Tabla 6 también corroboran las implicaciones de la señalización de los
cannabinoides en la neurogénesis. En base a toda la información recopilada, podemos asegurar que el
efecto neurogénico puede variar entre especies de roedores, su forma de administración y los diferentes
nichos neurogénicos. Sin embargo, ciertamente podemos asegurar que el control estricto y el equilibrio
del ECS son necesarios para mantener una neurogénesis adulta óptima. Además, bajo condiciones
patológicas (p. ej., enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y
trastorno depresivo mayor) que afectan la generación de nuevas neuronas en la edad adulta [102,103],
la estimulación de la señalización de cannabinoides parece ser una opción factible para rescatar y
restaurar el proceso de neurogénesis. El alcance clínico de esta información aún no se encuentra en la
ciencia básica, pero la expectativa sin duda se debe en gran parte a la amplia evidencia. Con suerte,
tendremos esta información en un futuro cercano.
4. Efecto de los cannabinoides en los procesos conductuales: estrés, ansiedad, aprendizaje y

memoria La neurogénesis adulta ocurre en regiones específicas del cerebro y se ha relacionado
con la modulación de diferentes comportamientos y viceversa [104]. Es importante destacar que, como
se mencionó en la sección anterior, hay muchas pruebas del papel regulador de la señalización de ECS
en la neurogénesis adulta. Por lo tanto, consideramos que sería relevante una sección que describiera el
papel modulador de ECS en algunos comportamientos.
El ECS es un sistema modulador crucial que permite que un organismo se adapte a su entorno
cambiante. En los últimos años, ha surgido una gran cantidad de datos que demuestran el papel crucial
del ECS en la regulación de diversas funciones y comportamientos cerebrales, como el consumo de
alcohol/cocaína [105], el comportamiento sexual [106] y la alimentación [107]. Es importante destacar
que Goldstein Ferber et al. (2019) sugirieron que la adolescencia es un período crítico de maduración y
desarrollo del cerebro que es vulnerable a las perturbaciones inducidas por la exposición al cannabis
[ 40]. En los siguientes párrafos, describimos el efecto de la modulación ECS sobre la ansiedad (Sección
4.1), el estrés (Sección 4.2), el aprendizaje y la memoria (Sección 4.3).
4.1. Ansiedad
La ansiedad es una respuesta normal y adaptativa de los animales que promueve la evitación del daño.
Sin embargo, el exceso de ansiedad puede desencadenar problemas psicológicos y conductuales
graves, como afecto negativo, síntomas autonómicos, aumento de la vigilancia y evitación pasiva [108].
Es bien sabido que las estructuras corticolímbicas son críticas para la regulación del miedo y la
ansiedad. Anteriormente mencionamos la presencia y participación de los receptores de cannabinoides
en el desarrollo de algunas regiones corticales; sin embargo, en las etapas de la adolescencia y la edad
adulta, el SEC enfrenta otros estados dinámicos. Los CB1 se expresan densamente en regiones
cerebrales corticolímbicas, como la PFC en ratas adolescentes [109]. Por ejemplo, la expresión de CB1
en el PFC disminuyó en ratas adolescentes macho [110]. Sin embargo, los cambios dinámicos en la
señalización del SEC durante la adolescencia son paralelos a los cambios normativos en el circuito corticolímbico
Heng et al. (2011) demostraron que la señalización mediada por CB1 disminuye durante el desarrollo y
regula las áreas corticales límbicas/asociativas en ratas [112].
Se ha sugerido que el SEC regula los efectos de tipo ansiolítico y ansiogénico en adultos. A este
respecto, se observaron efectos de tipo ansiolítico en ratones de tipo salvaje tras la administración de
una dosis baja (1 µg/kg) del agonista CB1 CP55,940. Mientras tanto, no se observó ningún efecto en
los ratones knockout que carecían de CB1 en las neuronas glutamatérgicas corticales. De la misma
manera, los ratones knockout que carecían de receptores CB1 en las terminales GABAérgicas del
cerebro anterior generaron un efecto de tipo ansiogénico bajo una dosis alta (50 µg/kg) del agonista
CB1 CP55,940 [113]. Además, cuando se restablece la expresión de CB1 en las neuronas
glutamatérgicas en ratones knockout, después de una estrategia genética para reconstituir parcialmente
las funciones del receptor CB1 de tipo salvaje, algunos de los síntomas de ansiedad desaparecen [114].
Algunos estudios que involucran agonismo repetido durante la adolescencia han respaldado las
contribuciones de CB1 en este tema. En particular, la administración repetida de CBD produjo efectos ansiolíticos
ratones a medida que aumentaba el tiempo que pasaban con los brazos abiertos en la prueba del laberinto en cruz
elevado [85]. Sin embargo, Keeley et al. (2015) demostraron que la administración crónica de THC en ratas
adolescentes modifica la estructura del HPC e indica déficits en el desempeño de tareas de memoria y ansiedad [115,116].
En particular, en un estudio de Renard et al. (2017), se demostró que la exposición al THC en ratas adolescentes
aumentó significativamente los niveles de ansiedad (disminuyó el tiempo de exploración de la motivación social y
el reconocimiento social), lo que sugiere que la adolescencia representa una ventana selectiva de vulnerabilidad
del neurodesarrollo en el cerebro en desarrollo que es particularmente sensible a la efectos de la exposición crónica
al THC [117]. Además, la exposición crónica al THC en ratones adolescentes aumentó el porcentaje de trituración
en la tarea de trituración de nestlet [118] y los tiempos de inmovilidad en ratas adultas durante la prueba de nado
forzado [119]. Más recientemente, un estudio de De Gregorio et al. (2020) demostraron que la exposición crónica a
dosis bajas de THC en ratas adolescentes conduce a anomalías conductuales persistentes relacionadas con
algunos, pero no todos, los aspectos de la reactividad depresiva [120]. En particular, la administración de THC en
ratas indujo algunos comportamientos de ansiedad (menos entradas en los brazos abiertos del laberinto en cruz
elevado) y alteró la actividad de la tasa de activación de las neuronas serotoninérgicas [120]. En otro estudio, se
demostró que las ratas tratadas con THC crónico durante la adolescencia mostraron un mayor nivel de
comportamientos similares a la ansiedad, lo que condujo a una reducción significativa en la ingesta de alimentos y
el peso corporal [121]. Al respecto, Silva et al. (2016) estudiaron el efecto de la experiencia de vida temprana sobre
la exposición al THC en ratas adolescentes, lo que sugiere que el tratamiento crónico con THC durante la
adolescencia produce un efecto similar al ansiolítico, y el período prepuberal puede representar un período
particular de sensibilidad al THC [122].
En cuanto a la modulación del SEC por drogas sintéticas, Renard et al. (2016) demostraron que
la activación del receptor cannabinoide en ratas por el cannabinoide sintético CP55,940 durante la
adolescencia indujo cambios duraderos en la estructura y función del PFC en la edad adulta que
pueden ser la base de los déficits cognitivos en la edad adulta, como la baja motivación social y la
cognición social [ 123]. Además, los investigadores demostraron que la sobreactivación de CB1 con
CPP55,940 durante la adolescencia interfería con los procesos de desarrollo normales mediados por
CB1, lo que provocaba alteraciones persistentes en la homeostasis del equilibrio GABA/glutamato en
la PFC. Además, la exposición crónica a altas dosis de WIN55,212-2, un agonista completo de CB1/
CB2, en ratas adolescentes indujo efectos similares a la ansiedad (aumento de la latencia para
alimentarse) en la edad adulta, según lo medido por la prueba de alimentación suprimida por novedad
[124 ]. Además, estudios posteriores informaron que el antagonismo/agonismo inverso repetido de
CB1 (AM251) en la adolescencia aumentó las interacciones sociales, incrementó la expresión en el
PFC de la descarboxilasa del ácido glutámico 67 (GAD67, una enzima que cataliza la síntesis de
GABA) y redujo la CB1 del hipocampo . expresión en ratas hembra, sin efectos observados en los
machos [109]. Además, la administración aguda del inhibidor farmacológico de FAAH URB597 o del
inhibidor de MAGL KML29 disminuyó los comportamientos similares a la ansiedad en ratas adultas,
mientras que AM251, un antagonista/agonista inverso de CB1, bloqueó estos efectos [125].
Esta sección demuestra que la administración de agonistas o antagonistas de CB1 en ratas
adolescentes puede modificar el cerebro maduro, particularmente las áreas corticales límbicas/
asociativas, lo que lleva a modificaciones en comportamientos como la ansiedad. Además, los efectos
a largo plazo de la perturbación del SEC variarán según el momento y la duración de la exposición
[ 111 ]. Aunque varios estudios muestran que la administración de THC durante la adolescencia
modifica el comportamiento de ansiedad, su efecto es inconsistente; en este sentido, se han
informado aumentos [117,118] y disminuciones [119-121] en los niveles de ansiedad. Estos resultados
inconsistentes pueden explicarse por las diferencias en las dosis, el tiempo de administración, los
comportamientos de prueba evaluados después de la administración final y el animal modelo. Por
tanto, es necesario dilucidar el efecto de la administración de agonistas CB1 en adolescentes y el
impacto sobre la ansiedad, así como sus efectos que conducen a modificaciones de la función
cerebral a largo plazo e incluso en la edad adulta.
Es importante mencionar que, como se revisó en las secciones anteriores, existe evidencia que
muestra que los cambios en el desarrollo ocurren en el SEC [46]. Específicamente, los modelos animales
han demostrado que AEA, 2-AG y CB1 alcanzan niveles máximos durante la adolescencia; luego, en la
edad adulta, sus niveles disminuyen [40,46,48–51]. Por lo tanto, los resultados presentados en esta
sección son consistentes con la hipótesis de que la adolescencia es un período sensible durante el cual
la trayectoria del desarrollo es maleable; además, estos resultados contribuyen a la comprensión del
papel del SEC en el desarrollo de los adolescentes [126].
4.2. Estrés
El estrés es cualquier estímulo intrínseco o extrínseco que provoca una respuesta biológica, y
cualquier respuesta compensatoria a estos estímulos se conoce como respuesta de estrés [127]. El
ECS modula los efectos neuroendocrinos y conductuales del estrés [128] y también puede verse
afectado por la propia exposición al estrés [40]. Además, las redes de estrés y recompensa son
altamente interactivas y el ECS puede modular dichas interacciones.
En este sentido, la administración única y repetida de CBD en ratones produce efectos similares a los
antidepresivos evidentes en la reducción del tiempo de inmovilidad observado en los animales en la prueba
de suspensión de la cola [83]. Además, Fogaça et al. (2018) sugirieron que la administración crónica de CBD
en ratones produjo efectos antiestrés, ya que este fármaco disminuyó la ansiedad y los resultados negativos
en la prueba de alimentación suprimida por novedades [86]. Este trabajo asocia esos efectos con la expresión
reducida de FAAH de manera dependiente del receptor de cannabinoides.
Además, se ha demostrado que la exposición al cannabis en ratones aumenta significativamente el
comportamiento de aseo personal en los animales durante la prueba de campo abierto, incluso cuando los
animales están expuestos a un modelo de estrés por restricción [80]. Otro estudio tuvo como objetivo
determinar si las dosis crecientes de un agonista CB1 (HU-210, 25, 50 y 100 µg/kg) administradas en ratas
adolescentes afectarían el estrés en la edad adulta [129]. Demostraron que estas dosis aumentaron la
capacidad de respuesta al estrés (aumentando los niveles máximos de corticosterona) en machos adultos más que en
Además, varios estudios han investigado los efectos de la administración repetida de agonistas
CB1 o antagonistas/agonistas inversos durante la adolescencia. Alteba et al. (2016) demostraron que la
estimulación de CB1/CB2 por WIN55,212-2 durante la adolescencia tardía puede revertir los efectos a
largo plazo del estrés temprano en el comportamiento emocional y la memoria a corto plazo en ratas
macho y hembra [130]. En cuanto al antagonismo de los receptores de cannabinoides, Lee et al. (2015)
demostraron que durante la periadolescencia en ratas macho, el bloqueo de CB1 por AM251 aumentó
el comportamiento activo de afrontamiento del estrés en la prueba de natación forzada y aumentó
moderadamente el comportamiento de evaluación de riesgos en el laberinto en cruz elevado [131].
Además, Simone et al. (2018) informaron una falta de interacción entre los tratamientos (estrés repetido
y AM251 durante la adolescencia) en las medidas de comportamiento emocional y estrés en ratas
adultas [109]. Específicamente, las ratas hembra tratadas con AM251 habían reducido la expresión de
CB1 y aumentado la expresión de GAD67 en el HPC y aumentado las interacciones sociales. Además,
Simone et al. (2018) demostraron que la inhibición de CB1 por AM251 promovió la interacción social en
las mujeres, mientras que no hubo efectos en los hombres. Esta es una evidencia de la vulnerabilidad
específica del sexo a los efectos de las alteraciones en el SEC [126]. En resumen, la administración de
un agonista CB1 muestra que el aumento de la reactividad al estrés [80] también suprime la neurogénesis
adulta [129]; del mismo modo, la administración de un antagonista de CB1 aumenta el afrontamiento
activo del estrés [131] y la interacción social [109]. Estos resultados muestran que la regulación
homeostática del SEC es necesaria; a medida que aumenta o disminuye, este sistema puede modificar el estrés n
La información presentada en esta sección apoya la propuesta de Surkin et al. (2018), es decir, el ECS
podría ser parte de un sistema de retroalimentación negativa que limita la respuesta de estrés neuroendocrino
agudo [132]. Además, el SEC se ha asociado con la modulación neuroendocrina en varias etapas de la vida,
particularmente en la adolescencia, cuando el SEC es muy sensible a la manipulación farmacológica.
4.3. Aprendizaje y memoria

El aprendizaje se entiende como cambios en el comportamiento de un organismo que resultan
de regularidades en el entorno del organismo [133], mientras que la memoria consiste en la capacidad
de codificar, almacenar, consolidar y recuperar información [134]. Es bien sabido que la HPC, la PCF
y la amígdala, entre otras estructuras, están involucradas en numerosos procesos, como la memoria
y la plasticidad [135]. También es bien sabido que estas regiones exhiben una alta expresión de CB1
[136]. Varios estudios han destacado que la exposición de los adolescentes a los cannabinoides
deteriora la memoria de forma persistente.
Al respecto, Luján et al. (2018) demostraron que la administración repetida de CBD aumenta el
índice de discriminación de los ratones en una nueva tarea de reconocimiento de objetos y atenúa la
preferencia de lugar condicionada inducida por la cocaína [85]. Además, la exposición repetida a THC
durante la adolescencia se ha asociado con deficiencias en ratones durante una nueva tarea de
memoria de reconocimiento de objetos [118]. Además, Chen y Mackie (2020) demostraron
recientemente que los ratones tratados con THC durante la adolescencia adquirieron competencia en
una tarea de memoria de trabajo más lentamente que los ratones tratados con vehículo [137]. Otro
estudio informó que la exposición de adolescentes a THC en ratas indujo déficits en la memoria de
reconocimiento, redujo los niveles de GAD67 y redujo los niveles basales de GABA dentro del PFC
adulto, lo que sugiere que la exposición a THC durante la adolescencia altera la maduración fisiológica
del sistema GABA en esta región del cerebro [138] . Además, Gibula-Tarlowska et al. (2020) mostró
que las ratas adolescentes a las que se les administró THC en combinación con etanol mostraron
déficits más potentes en el aprendizaje espacial y la memoria y la flexibilidad cognitiva (aprendizaje
inverso) [139]. Estos estudios muestran que el cuadro conductual desencadenado por la administración
de THC en adolescentes es más complejo de lo que se sabía anteriormente. Renard et al. (2016)
postularon que la sobreactivación de CB1 por cannabinoides exógenos (como el THC) durante la
adolescencia podría interferir con los procesos de desarrollo normales mediados por CB1, lo que
conduciría a alteraciones persistentes en la homeostasis del equilibrio GABA/glutamato en el PFC
[140]. Esto podría conducir a una plasticidad estructural y sináptica deteriorada en regiones del cerebro
que desempeñan un papel crucial en el aprendizaje y la memoria. Más recientemente, se informó que
la administración crónica de cantidades crecientes de THC (1,0, 1,5 y 2,0 mg/15 ml de gelatina de THC
durante 33 días) en ratas macho adolescentes produjo comportamientos de señal predictivos de
recompensa pavlovianos deteriorados; estos comportamientos ocurrieron en paralelo con la pérdida de
CB1 en los terminales glutamatérgicos del área tegmental ventral en los machos durante la edad adulta
[141]. Este estudio demostró que el consumo oral voluntario de THC durante la adolescencia conduce
a alteraciones en los procesos de aprendizaje por refuerzo. Poulia et al. (2019) demostraron que la
exposición a dosis bajas de THC (0,3 mg/kg) condujo a un aumento de la actividad locomotora
espontánea, alteración de la habituación motora del comportamiento y memoria espacial defectuosa a
corto plazo en ratas adolescentes; estos resultados fueron paralelos a la disminución de los niveles de
proteína BDNF en el PCF [142]. Además, Stringfield y Torregrossa (2021) demostraron que las ratas
adultas que se autoadministraron THC en la adolescencia mostraron reducciones en múltiples proteínas
involucradas en la transmisión sináptica, así como reducciones en los receptores de cannabinoides en
regiones del cerebro, como el PFC, que experimentan desarrollo. cambios durante la adolescencia
[143]. Sin embargo, a diferencia de otros estudios, en este estudio, la autoadministración de THC en adolescente
Sin embargo, el tratamiento crónico con el cannabinoide sintético CP55,940 en ratas no solo
indujo una disfunción de la actividad de la red PFC, sino que también interrumpió las interacciones
entre HPC y PFC [144]. Al respecto, Renard et al. (2016) demostraron en ratas que la exposición
crónica durante la adolescencia al mismo fármaco (CP55,940) condujo a cambios estructurales y
funcionales duraderos en la edad adulta [123]. Estos cambios en la PFC media incluyen una
plasticidad sináptica HPC-PFC alterada y una expresión significativamente menor de la proteína de
densidad postsináptica 95 (PSD95, un regulador de la maduración sináptica que se utiliza como marcador post
Además, Cass et al. (2014) indicaron que la adolescencia temprana (35-40 PND) y media (40-45
PND) en ratas constituye un período crítico durante el cual la estimulación repetida de CB1 es suficiente
para provocar un estado duradero de desinhibición de la red PFC que resulta de un deterioro del
desarrollo de transmisión GABAérgica prefrontal local [145]. Esto puede explicar los déficits persistentes
de transmisión GABAérgica prefrontal local y sináptica cortical.
plasticidad. Al respecto, Abboussi et al. (2014) demostraron que la estimulación crónica de los
receptores de cannabinoides por WIN55,212-2 (agonista de CB1/CB2) en ratas adolescentes indujo
déficits de memoria y aprendizaje espacial [93]. Además, se demostró que el tratamiento de
adolescentes con WIN55,212-2 aumentó la latencia de sobresalto acústico y la exploración de
objetos nuevos en ratas [92].
En resumen, existen múltiples efectos conductuales de la exposición a cannabinoides durante
la adolescencia, lo que sugiere la participación del ECS en el comportamiento y significa que la
magnitud de las diferencias depende de la edad de inicio del consumo, la dosis y la duración de la
exposición [146]. La Tabla 7 resume los efectos de la modulación ECS en el comportamiento.
Estos informes sugieren que la modulación del ECS en adolescentes altera la plasticidad funcional
y estructural y perjudica los procesos de aprendizaje y memoria.
Tabla 7. Efectos de la modulación ECS en el comportamiento.
sexo, modelo animal Dosis

Droga Categoría de drogas Efectos de comportamiento Referencias
(Edad en PND) Duración
ÿ Pasó tiempo con los brazos abiertos

ÿrata (EPM), latencia a inmovilidad
1 mg/kg ip 20
Sprague Dawley (30) (FST), preferencia de sacarosa (SPT) [120]
días
= Latencia para alimentar (NSFT),
distancia recorrida (OFT) ÿ
Deterioro del rendimiento

(laberinto en T alterno retrasado)
ÿÿratón B6 (28) 3 mg/kg ip 21
= Comportamiento social, entradas a [137]
días
brazo abierto (EPM) y toma de
decisiones (T-laberinto)
ÿ Latencia primaria (laberinto de Barnes)

ÿrata Wistar 1 mg/kg ip 4 días = Prueba de actividad [139]
(30)
locomotora horizontal
ÿ % triturado ( tarea de
trituración de nestlet), canicas enterradas
ÿratón CD1 (28) 3 mg/kg, ip 20 (tarea de enterramiento de canicas)
[118]
días ÿ Índice de discriminación (NORT),
entradas de brazo abierto (EPM)
= Distancia total recorrida (OFT)
ÿÿrata 0,3 mg/kg ip en los días 1 a 3 1

ÿ Recuentos ambulatorios (OFT) ÿ
Sprague Dawley (35) THC Agonista CB1/CB2 mg/kg ip en los días 4 a 7 3 mg/ [142]
Índice de discriminación (OLT)
kg ip en los días 8 a 11
ÿ Tiempo de exploración (prueba de caja

clara-oscura) ÿ Distancia
ÿrata 2,5 mg/kg ip los días 1 a 3 5 mg/
recorrida (OF), tiempo de exploración
Sprague Dawley (35) kg ip los días 4 a 7 10 mg/kg ip [117]
(prueba de motivación social y
los días 8 a 11
cognición social ), % de prepulso inhibitorio
(SR) ÿ Tiempo de inmovilidad (FST) ÿ %
de preferencia por la sacarosa (SPT)

ÿÿrata 2,5 mg/kg ip los días 1 a 3 5 mg/
Sprague Dawley (35) kg ip los días 4 a 7 10 mg/kg ip = Entradas de brazo abierto (EPM), tiempo [119]
los días 8 a 11 de permanencia en el centro (OF),
actividad locomotora espontánea
ÿrata Wistar 2,5 mg/kg ip en los días 1 a 3 5

mg/kg ip en los días 4 a 7 10 mg/ ÿ Tiempo en brazos abiertos (EPM) [121]
(35)
kg ip en los días 8 a 11
Autoadministrar dosis crecientes

ÿÿrata por vía intravenosa 3 µg/kg en ÿ Índice de discriminación
Sprague Dawley (32) los días 1 a 3 10 µg/kg en día (tarea de memoria de trabajo de [143]
4–6 30 µg/kg en día 7–20 coincidencia retrasada con la muestra)
ÿ Tiempo de inmovilidad (FST)

2,5 mg/kg ip los días 1 a 3 5 mg/
ÿrata Sprague-Dawley (35) ÿ Índice de discriminación (NOR), tiempo
kg ip los días 4 a 7 10 mg/kg ip [138]
dedicado a conductas sociales activas
los días 8 a 11
(SIT)
Tabla 7. Cont.
sexo, modelo animal Dosis

Droga Categoría de drogas Efectos de comportamiento Referencias
(Edad en PND) Duración
ÿ Tiempo pasado con los brazos abiertos

ÿratón CD1 (41) 20 mg/kg ip 10
(EPM), índice de discriminación [85]
días
(NORT)
CDB estimulador ECS
ÿratón suizo albino (35) ÿ % entradas de brazo abierto (EPM),

3, 10, 30 mg/kg ip 15 días
latencia para el primer episodio de [83]
inmovilidad (prueba de suspensión de
ÿrata Wistar cola) ÿ Latencia para encontrar la

1 mg/kg ip 20
plataforma (MWM) ÿ Tiempo en [93]
(27) días
el área objetivo (MWM)
ÿÿÿÍndice de ansiedad (OFT) ÿ

ÿÿAlteración del
ÿÿrata (cepa no rendimiento (OLT) ÿ
1,2 mg/kg ip 15
especificada) (45) ÿÿAlteración del rendimiento en la prueba [130]
días
de reconocimiento social ÿ ÿAlteración
del rendimiento (NORT)
GANAR55,212-2 Agonista CB2 > CB1
ÿ Latencia para alimentarse
ÿrata Sprague-Dawley (30) 0,2 y 1,0 mg/kg ip 20 días (NSFT) ÿ Natación y escalada (FST)
[124]
= Tiempo en brazos abiertos/cerrados
(EPM), distancia recorrida (OFT) ÿ
Latencia hasta pico estelar (SR),

duración de aproximaciones de
ÿ rata Lewis 2 mg/kg ip 13 exploración (NORT)
[92]
(35) días = Entradas de brazo abierto, duración de
las entradas de brazo abierto (EPM),
interacción social
ÿrata ÿ Duración de la inmovilidad (FST)

5 mg/kg ip 10
Sprague Dawley (35) = Tiempo de permanencia en [131]
días
AM251 Antagonista/agonista brazo abierto (EPM)
inverso de CB1
ÿrata Long-Evans (30) 1 mg/kg, ip 14 = Tiempo en brazo abierto (EPM),
[109]
días tiempo de interacción (SIT)
Nota: Aumento (ÿ), disminución (ÿ), sin cambios (=), masculino (ÿ), femenino (ÿ). Abreviaturas recurrentes enumeradas en orden alfabético: Laberinto en cruz elevado (EPM),
prueba de nado forzado (FST), laberinto acuático de Morris (MWM), prueba de reconocimiento de objetos novedosos (NORT), prueba de alimentación suprimida novedosa
(NSFT), tarea de ubicación de objetos (OLT) , prueba de campo abierto (OFT), prueba de interacción social (SIT), reflejo de sobresalto (SR), prueba de preferencia de sacarosa (SPT).
5. Conclusiones
Como se demuestra en la presente revisión, el ECS es un sistema modulador crucial para el
desarrollo del sistema nervioso, siendo la etapa de la adolescencia a la edad adulta joven un período
de tiempo particularmente sensible. La exposición a los cannabinoides durante este período puede
tener consecuencias a largo plazo, como la neurogénesis y el comportamiento del adulto, hasta la edad adulta.
Además, la exposición a cannabinoides interfiere en el funcionamiento óptimo del SEC y provoca
defectos en el proceso neurogénico; estos desenlaces se han asociado con enfermedades
psiquiátricas y alteraciones cognitivas. Por lo tanto, el equilibrio ECS es necesario para mantener
una neurogénesis adulta óptima. La presente revisión ha proporcionado múltiples líneas de
evidencia que muestran que existen varios efectos conductuales de la exposición a los
cannabinoides durante la adolescencia, lo que demuestra el efecto que tiene la exposición de los
adolescentes a los cannabinoides en la edad adulta e indica que la magnitud de los efectos
depende de factores importantes como la edad de inicio del consumo, dosis y duración de la
exposición, como se resume en las tablas.
Aunque la marihuana (cannabis) es la droga ilegal más consumida en el mundo, se está
legalizando en un número cada vez mayor de países. Adicionalmente, su mayor índice de
consumo se observa durante la adolescencia, por lo que es de especial importancia conocer
sus efectos en las primeras etapas de la vida (adolescencia y adultez joven), en particular las
alteraciones que puede provocar en la funcionalidad cerebral, así como su impacto en la
neurogénesis adulta y el rendimiento óptimo de las conductas adaptativas (p. ej., la respuesta
al estrés, el aprendizaje y la memoria, y la ansiedad). La legalización de la marihuana implica no
cambiando su estado de ilegal a legal, pero los estudios han demostrado que hay un impacto
inmediato en su consumo, así como en su disponibilidad percibida y el riesgo de uso. Por lo tanto,
es importante continuar con la investigación sobre la asociación entre el uso de cannabinoides y
todos sus posibles efectos beneficiosos o perjudiciales, incluida la neurogénesis adulta y los
comportamientos adaptativos. Esta investigación también ayudará a mejorar la comprensión actual
de las consecuencias que la legalización y el uso de la marihuana y los cannabinoides pueden
tener en la población mundial. Algunas cuestiones a investigar en profundidad en futuros estudios
son: los mecanismos por los que el consumo de cannabinoides en adolescentes induce diferencias
plásticas específicas del sexo ; el papel de los receptores no cannabinoides, como TRPV1, GPR55
y PPARÿ, en la modulación de la neurogénesis adulta mediada por cannabinoides; y los
mecanismos específicos y vías intracelulares involucradas en la regulación neuroplástica inducida por cann
Además, si la facilitación de la proliferación neuronal, la diferenciación, la migración, la maduración
y la supervivencia neuronal mediada por el ECS puede ser eficaz en condiciones patológicas
justifica una mayor investigación. Sabemos que la comunidad científica centrada en el estudio de
la neurogénesis y los cannabinoides en adultos se esfuerza por abordar los problemas anteriores
y muchos otros que siguen sin resolverse. El esfuerzo conjunto en esta área ayudará a mejorar
la comprensión actual de la función del SEC, los cannabinoides y sus implicaciones neuroplásticas
y conductuales. Sin duda, esta investigación generará nuevas oportunidades de tratamiento para
los trastornos del neurodesarrollo, neuropsiquiátricos y de adicción.
Contribuciones de los autores: Conceptualización, CN, LMR-S., MEC-H. y MHB-J.; investigación, CN, LMR-S., MEC-H.
y MHB-J.; redacción—revisión y edición, CN, LMR-S., MEC-H. y MHB-J.; edición de figuras, CN y MHB-J.; supervisión y
adquisición de fondos, MHB-J. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.
Funding: División de Investigación y Posgrado of the Universidad Iberoamericana Ciudad de México

funded this research, and the APC. C. N was funded by a postdoctoral grant of the División de
Investigación y Posgrado of the Universidad Iberoamericana Ciudad de México. L.M.R-S. was funded
by the postdoctoral grant DGAPA PAPIT IN232120 from Dirección General de Asuntos del Personal
Académico, Universidad Nacional Autónoma de México. C.N., L.M.R-S. and M.B-J. are supported by
Sistema Nacional de Investigadores grants from the Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología of
México.
Agradecimientos: LMR-S. agradece sinceramente a Erick Escartín-Pérez por brindar soporte técnico.
Conflictos de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.
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Consumo temprano de cannabinoides: de la neurogénesis adulta

Academic Editor: Estela

Recibido: 25 mayo 2021

Aceptado: 26 junio 2021

Publicado: 12 julio 2021

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 7450. https://doi.org/10.3390/ijms22147450 https://www.mdpi.com/journal/ijms

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 7450 2 de 26

Sustancia Mundial Américas Oceanía África Asia Europa

alcohol [1] 43.00 54.10 53.80 32.20 33.10 59.90

Tabaco [2] 23.40 15.00 33.50 17.30 43.70 31.20

cannabis [3] 3.80 8.80 10.57 6.32 1.86 5.39

anfetaminas [3] 0,55 1.30 1.35 0.41 0.42 0.47

Opioides [3] 1.16 1.86 2.47 1.04 1.11 0,68

MDMA (éxtasis) [3] 0.41 0.53 1.67 0.26 0.37 0,61

cocaína [3] 0.38 1.49 1.56 0.27 0.06 0.89

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 7450 3 de 26

2. El Sistema Endocannabinoide (ECS)

En t. J. Mol. ciencia 2021 2021,2222 x 7450

cAMP mitocondrial AAE

AAE Etanolamina en nichos neurogénicos CDB gi / o

Ca2+ intracelular 2-AG

Ca2+ intracelular Proliferación en

Nomenclatura de símbolos Nomenclatura de símbolos Símbolo Nomenclatura

Receptor CB1 agonista Agonista CB1/CB2

Receptor CB2 Antagonista Agonista CB1

Receptor GPR55 inhibidor Agonista CB2

TRPV1/TRPV2 Antagonista / agonista

inhibidor de MAGL Antagonista / agonista

Proteína fijadora de ácidos grasos (FABP): Inhibidor DAGL

Fosfolipasa D específica de N- Inhibidor FAAH

2.1. SEC en el Sistema Nervioso Central

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 7450 5 de 26

Tabla 2. Moduladores endógenos y sintéticos del SEC

Mecanismo de acción Compuestos

Agonista CB1/CB2 2-AG*, AEA*, ÿ9-THC**, HU-210, WIN 55,212-2, CP55,940

Agonista CB1 ESE

Agonista CB2 AM1241, HU-308, JWH-133, JWH-015, JWH-056

AM251, ibipinabant, LY320135, AM28,

Antagonista/agonista inverso > CB2 AM630, JTE907, SR 144528

Antagonista débil de CB1/CB2

Nota: * endocannabinoide; ** fitocannabinoide.

2.1. SEC en el Sistema Nervioso Central

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 7450 6 de 26

Los receptores de cannabinoides pueden ser activados por ligandos endógenos

2.2. ECS durante el desarrollo

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 7450 7 de 26

3. Efecto de los cannabinoides en la neurogénesis

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 7450 8 de 26

Granular Capa Inmaduro Maduro

Proliferación Diferenciación Maduración

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 7450 9 de 26

Tabla 3. Efectos del CBD sobre la neurogénesis.

Modelo Animal ÿ* Nicho

CBD solo: ÿ células BrdU+,

BrdU dendrítica) 3 mg/kg: ÿ células BrdU+,

VCE restauró los

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 7450 10 de 26

la administración de cocaína, el antagonismo inverso/antagonismo específico de CB1 por

Tabla 4. Efectos de la modulación de CB1 sobre la neurogénesis.

Modelo Animal ÿ* Dosis Nicho

Esos efectos los

También hay información sustancial que destaca la participación de CB2 en resultados

Agonista CB1/CB2 2-AG, AEA, ÿ9-THC**, HU-210, WIN 55,212-2, CP55,940