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EDITORIALES 911

en la dieta de los niños significa que sus niveles de
grasa corporal (un desencadenante de la pubertad)
están aumentando rápidamente y, en otros lugares,
las mejoras generales en la nutrición y la salud
infantil aún no se han estabilizado. En todos los
casos, las medidas de salud pública pueden afectar
la edad a la que los niños entran en la pubertad
física. Cuando esto precede considerablemente a la
pubertad social, las presiones resultantes sobre los
niños contribuirán a los problemas de salud pública
a través de enfoques ingenuos del sexo, la asunción
de riesgos y la agresión. En lugar de abordar las
consecuencias de un comportamiento tan ingenuo,
una mejor comprensión de la pubertad a nivel de la
población puede ofrecer nuevas oportunidades para
abordar los factores de riesgo. A largo plazo, las
estrategias de salud pública pueden intentar retener
los beneficios de una mejor nutrición infantil y
reducir la infección sin necesariamente aumentar la
brecha entre la pubertad física y social. Sin embargo,
a corto plazo, responder a una pubertad más
temprana significa alejarse de las actitudes sociales
que equiparan la protección de los niños con
considerarlos firmemente instalados en la infancia
mucho después de que haya comenzado su viaje
físico hacia la edad adulta. Tal pretensión, por bien
intencionada que sea, simplemente les niega la vital
información que necesitan para completar
esta transición sin dañar su salud.
J Epidemiol Community Health 2006;60:910–
911.
doi: 10.1136 / jech.2006.049379
......................
Afiliaciones de los autores
MA Bellis, J Downing, JR Ashton, Universidad John
Moores de Liverpool, Centro de Salud Pública,
Castle House, Liverpool, Reino Unido
Correspondencia a: MA Bellis, Liverpool John
Moores University, Centre for Public Health, Castle
House, North Street, Liverpool L3 2AY, Reino Unido;
mabellis@livjm.ac.uk
Conflicto de intereses: Ninguno declarado.
REFERENCIAS
1 Herman-Giddens ME. Datos recientes sobre hitos
puberales en niños estadounidenses: la tendencia
secular hacia un desarrollo más temprano. Int J Androl
2006;29:241.
2 Anderson SE, Debe A. Interpretar la disminución continua en la
edad promedio de la menarquia: resultados de dos encuestas
representativas a nivel nacional de niñas estadounidenses
estudiadas con 10 años de diferencia. J Pediatr
2005: 753–60.
3 Anderson SE, Dallal GE, Must A. El peso relativo y la raza influyen
en la edad promedio de la menarquia: resultados de dos
encuestas representativas a nivel nacional de niñas
estadounidenses estudiadas con 25 años de diferencia. Pediatría
2003;111:844–50.
4 Bodzsar EB, Susanne C, eds. El crecimiento secular
cambia en Europa. Budapest, Hungría: Eotovos
University Press, 1998.
5 Tanner JM. Tendencia hacia una menarquia más
precoz en Londres, Oslo, Copenhague, Holanda y
Hungría. Naturaleza 1973;243:95–6.
6 Whincup PH, Gilg JA, Taylor SJC, et al. Edad de la
menarquia en adolescentes británicas contemporáneas:
encuesta a niñas nacidas entre 1982 y 1986.
BMJ 2001;322:1095–6.
7 Departamento de Policía de Gluckman, Hanson MA.
Evolución, desarrollo y momento de la pubertad.
Tendencias Endocrinol Metab 2006;17:7-12.
8 Padre A, Teilmann G, Juul A, et al. El momento de la
pubertad normal y los límites de edad de la precocidad
sexual: variaciones en todo el mundo, tendencias
seculares y cambios después de la migración. Endocr Rev
2003;25:668–93.
9 Office of National Statistics, Inglaterra, 2005.
http://www.statistics.gov.uk/ (consultado 11
2006).
10 Marrón JD, Tucker Halpern C, Ladin L'Engle K. Los medios de
comunicación como pares sexuales para niñas de maduración
temprana. J Adolesc Health 2005;36:420–7.
11 Finkelstein JW, Von Eye A, Preece MA. La relación
entre la conducta agresiva y la pubertad en
adolescentes normales: un estudio longitudinal.J
Adolesc Health 1994;15:319-26.
12 Pariente SB, Romer D, Furstenberg FF, et al.
Iniciación sexual temprana: el papel de las normas de los pares.
Pediatría 1998;102:1185–92.
13 Wellings K, Nanchahal K, Macdowall W, et al.
Comportamiento sexual en Gran Bretaña: experiencia
heterosexual temprana. Lanceta 2001;358:1843-1850.
14 Krug EG, Dahlberg LL, Mercy JA, et al. Informe mundial
sobre la violencia y la salud.Ginebra: Organización
Mundial de la Salud, 2002.
15 De Muinck Keizer-Schrama, Mul D. Tendencia del
desarrollo puberal en Europa. Eur Soc Hum
Reprod Embryol 2001;7:287–91.

Ensayos clínicos los parámetros desglosados por sexo no

....................................................................................... siempre son los mismos que los de
sensibilidad de género (en algunos casos,
ambos se utilizan como iguales, pero no son
Las políticas de la Agencia Europea de Medicamentos iguales). La información desagregada por
sexo nos dice si existen diferencias por sexo
para los ensayos clínicos dejan a las mujeres en alguna dimensión específica de la salud,
pero la información por sensibilidad de
desprotegidas género se construye para ayudar a conocer
las razones (y consecuencias) de las
María Teresa Ruiz Cantero, María Ángeles Pardo diferencias de sexo. Por lo tanto, el término
"género" debe eliminarse y reemplazarse por
...................................................................................
"sexo" no en todos, sino en muchos casos de
las directrices del PCI.
Relevancia de la igualdad de género en la investigación clínica
Ya en 1986, la política de los NIH
recomendó la inclusión de

S
La Agencia Europea de Medicamentos Armonización de Técnico
(EMEA) no ha desarrollado estrategias Requisitos por Registro de
específicas para implementar directrices Directrices de productos farmacéuticos para
para el estudio y la evaluación de las diferencias uso humano (ICH) sobre las mujeres como
de género en la evaluación clínica de grupo de población especial, basadas en su
medicamentos. Esta agencia acepta '' que revisión interna y experiencia, pero sin
algunos de los factores que influyen en el efecto proporcionar las fuentes.1 La falta de
de un medicamento en la población pueden ser fundamentos sólidos de estas convicciones
importantes al considerar las posibles es preocupante. Este artículo analiza el
diferencias en la respuesta entre hombres y documento de EMEA,1 e introduce algunas de
mujeres '' y '' las influencias específicas de las principales razones para reconsiderar la
género también pueden desempeñar un papel conveniencia de desarrollar una política de
importante en la efecto''. Pero además de estas información relacionada con el género para
declaraciones, en un documento sobre los ensayos clínicos, iniciativa que ya se ha
2
consideraciones de género en la realización de tomado en Estados Unidos.
ensayos clínicos, la EMEA argumenta en contra En primer lugar, el género no es una
de la necesidad de una Conferencia categoría demográfica de análisis según
Internacional sobre lo contemplan las directrices de la ICH. los
mujeres en investigación clínica. En 1993, la Ley
de Revitalización de los NIH requirió un número
adecuado de mujeres para análisis válidos de las
diferencias relacionadas con los ensayos de fase
3, y las pautas de la Administración de Alimentos
y Medicamentos (FDA) terminaron la restricción
sobre las mujeres en edad fértil, enfatizando la
representación sexual en los ensayos clínicos
para detectar diferencias clínicamente
3
significativas.
La investigación clínica en Europa se desarrolló
principalmente en hombres hasta la década de 1990.
Posteriormente, la ICH promovió los estándares
regulatorios para ensayos clínicos.4 La directriz E8 de
la ICH requiere que la población de estudio sea
representativa de la población de pacientes objetivo,
y también exige una farmacocinética de fase I

www.jech.com
912
100%
90,3%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
9,7% 11,0%
10%
0%
1990-1993 1994–1996
N°
4409
pacientes
N°
9 32
juicios
Figura 1 Distribución por sexo en los ensayos clínicos sobre el VIH, 1990-2002.
información en mujeres. Es necesario obtener
datos de dosis-respuesta para las
subpoblaciones pertinentes, "según el sexo",
como se indica en la Directriz E4. Las directrices
E3 y M4E exigen una caracterización de la
población de pacientes, análisis y valoración
crítica de los datos con respecto al sexo.
Entonces, parece que varias de las guías de la
ICH abordan temas de género en la actualidad,
aunque estas recomendaciones no se refuerzan
ya que no es habitual que los informes de
ensayos clínicos incluyan la información mínima
de género, como
1. Distribución por sexo, que refleja la
población de pacientes que
probablemente recibirá el tratamiento.
2. Análisis de subgrupos de hombres y
mujeres para permitir metanálisis.
3. Análisis de interacciones que
permitan determinar diferencias
entre sexos.
4. Contenido relacionado con el género en la
discusión para establecer los límites a los
que se pueden generalizar los resultados
a la población fuera del ensayo o para
subrayar las diferencias en las respuestas
de hombres y mujeres.
La correcta implementación de las
directrices de la ICH permite el desarrollo de
los criterios anteriores, de manera idéntica a
www.jech.com
%mujeres %hombres
88,8%
86,3%
82,0%
18,0%
13,7%
1997–1999 2000-2002
Años
16 409 11 404 9683
33 43
las pautas de la FDA. Pero, la suavidad de las
declaraciones sobre las muestras del estudio
para los ensayos en las pautas de la ICH,
como "si el tamaño del estudio lo permite, se
deben examinar los subgrupos demográficos
importantes o los valores de referencia
definidos ……. comparación de efectos por
sexo '', debilita notablemente sus
recomendaciones.1 Esto se menciona en las
guías de la ICH incluso cuando existe una
hipótesis previa de un efecto diferencial en
un subgrupo en particular, con su valoración
en la planificación del análisis estadístico.
4
Los hechos que muestran que las mujeres
estaban pobremente representadas en las
muestras de ensayos controlados aleatorios
se publicaron en The New England Journal of
Medicine, The Lancet, JAMA, Annals of
5
Internal Medicine y BMJ.
Otra evidencia publicada muestra que un
análisis de subgrupos apropiado por sexo se
lleva a cabo solo en una pequeña parte de
los estudios, y el diseño de los ensayos no
permite obtener información relacionada
con el género porque los datos no se
presentan de manera adecuada.2 7 Como
resultado de este dilema de causalidad
creado, el énfasis ha cambiado de la
representación en los ensayos clínicos al
análisis de subgrupos dentro del análisis más
amplio de seguridad y eficacia.
EDITORIALES
El caso de los tratamientos para la infección
por VIH ilustra la variabilidad en la eficacia, los
perfiles de toxicidad y la farmacocinética por
sexo. Sin embargo, se han realizado ensayos
clínicos con un número insuficiente de mujeres
para permitir realizar análisis por sexo y detectar
diferencias de sexo. En un total de 117 ensayos
clínicos aleatorizados y controlados sobre la
eficacia del tratamiento antirretroviral en 41 905
adultos, indexados en el Registro Cochrane de
Ensayos Controlados (1990-2002), la media
proporcional de mujeres en los ensayos fue
14,43% (figura 1). El porcentaje de mujeres que
vivían con el VIH / SIDA en 2002 en Europa
occidental era del 25% y en general en el mundo era
del 49%, por lo que las mujeres incluidas en los
ensayos no son representativas de la población
estudiada.8 Sólo un ensayo proporcionó datos por
sexo. Solo un 6% de los ensayos (7 ensayos)
especificaron un análisis estratificado por sexo para
determinar las diferencias. Solo uno de los 117
ensayos mencionó alguna información relacionada
con el género en las secciones de resultados y
discusión.
Las diferencias de sexo en la farmacocinética y la
farmacodinamia son ampliamente reconocidas.2 7 9
Aunque la EMEA acepta que la participación de las
mujeres en los ensayos clínicos es menor en las
primeras fases de los estudios (fase I y I-II), en las
que se determinan la seguridad, el rango de dosis
seguro y los efectos secundarios, la agencia no
considera que esta representación sea inadecuada
para Se relevante. Dado que las dosis y los usos
apropiados de los medicamentos generalmente se
establecen en las primeras fases de los ensayos, en
los que la dosificación puede examinar los
mecanismos por los cuales la respuesta de las
mujeres a los medicamentos puede diferir de la de
los hombres, incluida la farmacocinética.
(biodisponibilidad / absorción, distribución,
metabolismo y eliminación), farmacodinámica
(efecto farmacológico), interacciones
hormonales, unión con receptores hormonales,
cuando se excluye a las mujeres, cualquier
requerimiento posológico específico para ellas
permanecerá sin descubrir hasta mucho más
tarde en el proceso de desarrollo del fármaco, si
siempre. Fleischet al
revisó los números de 2001 de tres revistas
líderes en farmacología clínica que
publicaron ensayos de fármacos en fase
inicial; Se evaluaron 239 estudios, incluidos
15880 participantes. Treinta y un estudios
probaron medicamentos con diferencias ya
publicadas en farmacocinética y reacciones
adversas, y de ellos solo en el 9% (2/22) se
realizó un análisis específico de género,
destacando la necesidad de la inclusión de
6
las mujeres en esas primeras fases.
En una revisión de los ensayos clínicos
realizados con Vioxx (rofecoxib), se encontró a
partir de un análisis de género que en los
ensayos se incluyeron más mujeres (74%) que
hombres.10 Pero el 80% de los ensayos no
describió los resultados de eficacia por sexo,
solo un estudio informó efectos secundarios por
sexo y solo el 8% consideró la influencia de
EDITORIALES
variación hormonal en los resultados. Las cuestiones
farmacocinéticas relacionadas específicamente con
las mujeres se siguieron de forma deficiente: el 60%
de los ensayos no especificaron la influencia de los
anticonceptivos orales y en
El 88,9% no incluyó en los resultados la
influencia del tratamiento con estrógenos. El
embarazo como criterio de exclusión solo se
consideró en solo el 50% de los ensayos. En este
sentido, cabe destacar que el 78% de los efectos
secundarios comunicados a Vioxx en España se
produjeron en mujeres.
Debe haber un equilibrio entre la gravedad
de la afección por la que se administra un
medicamento y la gravedad de los efectos
secundarios aceptados por su uso.9 Mientras que
se puede entender un mayor riesgo en
medicamentos con acciones terapéuticas
esenciales en condiciones severas, en el caso de
los antiinflamatorios no esteroideos,
que se utilizan principalmente para controlar los
síntomas de enfermedades no mortales, la tolerancia a
los efectos secundarios graves debería ser mínima.
La razón dada para que EMEA reduzca la
relevancia de no incluir suficientes mujeres
se relaciona con el amplio índice terapéutico
de la mayoría de los medicamentos
ensayados. Esto significa que la variabilidad
entre mujeres y hombres que puede afectar
la farmacocinética y la farmacodinamia de
los fármacos es baja y no tiene ningún efecto
sobre los resultados de eficacia o seguridad.
Sin embargo, hay varios fármacos que
presentan índices terapéuticos estrechos
(antipsicóticos, warfarina, antiepilécticos e
Entonces,
inmunosupresores). 12 13
pequeños cambios en la dosis o la concentración
sanguínea pueden modificar la eficacia o
intensificar la toxicidad. Se han identificado
diferencias basadas en el sexo en los cuatro
factores principales que contribuyen a la
variabilidad farmacocinética interindividual.
Estas diferencias tienen una relevancia obvia en
los perfiles de eficacia y efectos secundarios de
varios fármacos en hombres y mujeres.
AFORISMO .........................................................................................................
'' La conspiración del silencio en la calidad asistencial ''
T
aquí hay una conspiración de silencio sobre la calidad de la atención médica y sus peligros.
Esto solo puede abordarse mediante la acción profesional junto con la acción del
consumidor en una asociación genuina: el martillo y el yunque, o, como dicen los
sudafricanos, "una mano lava a la otra". La implicación de esto es mucha más apertura sobre los
resultados, los resultados y las fallas y la voluntad de los profesionales de ser autocríticos y de
que el público sea indulgente.
mujeres. En general, se ha informado que las
mujeres tienen un riesgo de 1,5 a 1,7 veces
mayor que los hombres de experimentar una
14
reacción adversa a un fármaco.
La política estadounidense sobre seguridad de los
medicamentos se ha debatido en relación con la
retirada de rofecoxib (Vioxx). El abogado de la FDA
fue acusado de estar cerca de la industria
farmacéutica,15 pero este debate rara vez se ha
producido en Europa.dieciséis Obstáculos como los
costos crecientes necesarios para desarrollar los
tamaños de muestra más grandes necesarios para
los análisis específicos por sexo, y el proceso
acelerado para la aprobación de fármacos
terapéuticamente novedosos, obstaculizan el
progreso en la política europea para implementar la
inclusión de las mujeres. Sin embargo, para colmar
las lagunas de conocimiento y las incertidumbres
relacionadas con las diferencias de sexo en cuanto a
eficacia y seguridad en cada fase de los ensayos, y
esencialmente para evitar problemas futuros, la
EMEA debería proporcionar una influencia
reguladora para garantizar la seguridad y la eficacia
de las mujeres que utilizan el Drogas.
AGRADECIMIENTOS
Agradecemos a Angela Papa y al Dr. Eliseo
Pascual por sus útiles sugerencias. Este
trabajo ha sido financiado parcialmente por
la Red Española de Investigación en Salud y
Género (RISG).
J Epidemiol Community Health 2006;60:911–
913.
doi: 10.1136 / jech.2006.048769
......................
Afiliaciones de los autores
MT Ruiz Cantero, Departamento de Salud Pública,
Universidad de Alicante, Alicante, España
M Ángeles Pardo, Hospital Universitario de
San Juan, Alicante, España
Correspondencia a: MTR Cantero, Departamento de
Salud Pública, Universidad de Alicante, Apdo
99, 03080-Alicante, España; cantero@ua.es
Conflicto de intereses: Ninguno declarado.
913
REFERENCIAS
1 Agencia Europea de Medicamentos. Consideraciones
de género en la realización de ensayos clínicos
(EMEA / CHMP / 3916/2005). http: //
www.emea.eu.int/pdfs/human/ich/ 391605en.pdf
(consultado el 11 de agosto de 2006).
2 FDA. Guía para el estudio y evaluación de las diferencias
de género en los fármacos de evaluación clínica.
Departamento de Salud y Servicios Humanos
Administración de Alimentos y Medicamentos.Fed Reg
1993;58:39409–11.
3 Prout MN, Fish SS. Participación de mujeres en ensayos
clínicos de terapias farmacológicas: un contexto para las
controversias. http://www.medscape.com/ viewarticle /
408956 (consultado el 11 de agosto de 2006).
4 Conferencia internacional sobre armonización de
requisitos técnicos para el registro de productos
farmacéuticos de uso humano. Directrices de la ICH,
http://www.ich.org/cache/compo/276-254-
1.html (consultado el 11 de agosto de 2006).
5 Rochon PA, Clark JP, Binns MA, et al. Reporte de información
relacionada con el género en ensayos clínicos de terapia con
medicamentos para el infarto de miocardio. CMAJ
1998;159:321–7.
6 Fleish J, Fleish M, Thürmann P. Mujeres en ensayos clínicos
de fármacos en fase temprana. ¿Han cambiado las cosas
en los últimos 20 años?Clin Pharmacol Ther
2005;78:445–52.
7 Gandhi M, Aweeka F, Greenblatt R, et al.
Diferencias de sexo farmacocinética y
farmacodinámica. Annu Rev Pharmacol Toxicol
2004;44:499–523.
8 ONUSIDA-OMS. Resumen global de la epidemia del VIH /
SIDA 2002. http://www.who.int/hiv/ Strategic / en /
epi_2002en.ppt (consultado el 11 de agosto
2006).
9 Peppin P. Incertidumbre de fabricación: efectos adversos
del desarrollo de fármacos para las mujeres. Psiquiatría
Int J Law 2003;26:515–32.
10 Cascales S, Ruiz Cantero MT, Pardo MA. Ensayos
clínicos con rofecoxib: análisis de la información
desde la perspectiva de género.Med Clin (Barc)
2003;120:207-12.
11 Dieppe P, Bartlett C, Davey P, et al. Equilibrio de
beneficios y daños: el ejemplo de los
antiinflamatorios no esteroides. BMJ 2004;329:31–4.
12 Seeman MV. Diferencias de género en la
prescripción de antipsicóticos. Soy J Psiquiatría
2004;161:1324–33.
13 Kaiser J. Género en la farmacia: ¿importa?
Ciencias 2005;308:1572–4.
14 Rademaker M. ¿Las mujeres tienen más efectos
adversos? Soy J Clin Dermatol 2001;2:349–51.
15 Topol E. Fallando la salud pública —
Rofecoxib, Merck y la FDA. N Engl J Med
2004;351:1707–9.
dieciséis Garattini S. Europa también necesita una agencia para la
vigilancia posterior a la comercialización. BMJ 2005;330:540.
Lowell Levin y JRA
www.jech.com