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5 principios de las formas farmacéuticas y veterinarias --

Agentes colorantes:Los colorantes se pueden clasificar en solubles
en agua (tintes) o insolubles en agua (pigmentos). Los colores
aprobados para las formulaciones líquidas transparentes se
limitan a tintes. Los ejemplos incluyen amarillo atardecer, azul de
metilo, amarillo quinina y rojo FD&C.
(implantes vaginales para el control del estro), condiciones de uso (p.
ej., en el hospital, uso doméstico, tratamiento masivo en rebaños).
Tipos de formas farmacéuticas: líquidas y semisólidas
Soluciones:Las soluciones son una forma de dosificación

Humectantes:Estas sustancias evitan el secado o la pérdida de

humedad de un producto comúnmente utilizado en
preparaciones semisólidas. Los ejemplos incluyen glicerina,
propilenglicol y sorbitol.
SaboresEstas sustancias se utilizan para ocultar o enmascarar el
sabor u olor amargo, salado u ofensivo de una sustancia
farmacológica.
Consideraciones sobre la forma de dosificación
Las formas farmacéuticas contienen tanto compuestos
farmacológicamente activos como excipientes. Para cualquier
producto determinado, su calidad y desempeño estarán en
función de las propiedades fisicoquímicas del API, los
excipientes y el proceso de fabricación.
Los API se transforman en productos en forma de
dosificación antes de dispensarse o administrarse a los
animales. El API se mezcla con excipientes, como aglutinantes,
rellenos, agentes aromatizantes y de volumen, conservantes y
antioxidantes. Estos ingredientes se pueden secar, moler,
mezclar, comprimir y granular para lograr las propiedades
deseadas antes de fabricarlos como formulación final.
A continuación se proporcionan ejemplos de clasificaciones de formas
farmacéuticas que se encuentran comúnmente en el marco de la medicina
veterinaria (Figura 5.4). Cada forma de dosificación se adapta para satisfacer
las necesidades de la especie animal específica, la condición de la
enfermedad (p. ej., intramamaria) o el objetivo terapéutico.
líquida transparente y homogénea que contiene uno o más
API disueltos en un vehículo. Las soluciones son un sistema
estable (es decir, las moléculas o los iones no se sedimentan).
Las partículas no son visibles, ni siquiera con el máximo
aumento, pero el propio soluto podría absorber de manera
diferente la luz visible, dando lugar al color. Dependiendo de
la vía de administración prevista, es posible que sea necesario
fabricar o no la solución como un producto estéril. En los
casos en que el API es poco soluble, la formación como
solución puede requerir la adición de solventes como alcohol,
propilenglicol o glicerina.
Las formulaciones para soluciones orales incluyen solventes,
tampones, conservantes, antioxidantes y saborizantes. Los
desafíos con la fabricación de una solución incluyen la solubilidad
del API, la estabilidad de la formulación (debido a la oxidación, el
pH, la temperatura y la luz), la esterilidad (para algunas rutas) y la
posibilidad de contaminación microbiana. Los atributos de calidad
incluyen apariencia, pH, ensayo, impurezas y límite microbiano.
Suspensiones:Una suspensión líquida es una forma farmacéutica que
contiene partículas sólidas dispersas en un vehículo líquido. A
diferencia de las soluciones, las suspensiones se consideran
termodinámicamente inestables (es decir, capaces de separarse). Las
suspensiones son para la administración de fármacos insolubles o
poco solubles.
El sistema de suspensión consta de dos fases: la fase
interna, que contiene las partículas sólidas que se caracterizan
por una distribución de tamaño específica; y la fase externa
(medio de suspensión), que aunque a menudo

Cifra -.-Ejemplos de formas farmacéuticas

veterinarias comunes en función de la vía de
Formas de dosificación veterinarias comunes
administración.

Especial
Oral parenteral Actual Dosis
formas

tabletas • Solución • Recombinante

• Cápsulas •Suspensiones Proteínas y
• Soluciones • Suspoemulsión
• Polvo Péptidos
•Suspensiones • Pastas
• Gránulos • Vacunas
• Micro/nan • Ungüentos
• Premezcla • Inhalado
emulsiones • Crema
• Medicado • Intramamario
• Liposomas • Lociones
bloques infusión
• Formación de geles/ • Gel
• Soluciones productos
suspensiones in situ • Transdérmico
•Suspensiones • Intervaginales
• Implantes parches
• Emulsiones sistema de entrega
• Polvo para espolvorear
• Pastas
--- Farmacología y Terapéutica Veterinaria
Sistema de suspensión
Las suspensiones son heterogéneas.
El sistema consta de dos fases.
Fase externa que
es generalmente
Líquido o semisólido
El sistema debe mantener la homogeneidad.
Para la vida útil
acuoso, también puede ser orgánico o aceitoso. Esto se ilustra en la
Figura 5.5.
Las suspensiones se pueden clasificar según su tamaño de
partícula:
- Las suspensiones en curso contienen partículas que superan 1 μm
de diámetro.
- La suspensión coloidal contiene partículas de menos de 1 μm
de diámetro.
- Las nanosuspensiones contienen partículas con diámetros iguales o
inferiores a 100 nm.
Hay varios desafíos encontrados durante el
desarrollo de suspensiones. Éstas incluyen:
- las fuerzas electrostáticas que pueden provocar la acumulación de
partículas;
- identificación de un vehículo que sea compatible con la
densidad de las partículas sólidas. Si la densidad de las
partículas es mayor que la del vehículo, las partículas se
depositarán hacia abajo (sedimentación). Por el contrario, si la
densidad de las partículas es menor que la del medio líquido,
las partículas se moverán hacia arriba (cremarán);
- control del tamaño de partículas;
- viscosidad, que influye en la manipulación del material durante
la fabricación y por parte del usuario final;
- tasa de liquidación y resuspendibilidad;
- estabilidad y vida útil.
Las formulaciones para suspensión incluyen tensioactivos,
tampones, agentes de suspensión, agentes espesantes,
conservantes, antioxidantes y saborizantes. Cuando se trata de
formulaciones que contienen dos fases (por ejemplo, sólida y
líquida), existe una fuerza eléctrica interactiva. Las partículas
contienen una carga eléctrica en los disolventes polares. Las
interacciones resultantes, el potencial electrocinético medido
como potencial zeta, dictarán el comportamiento de las partículas
tanto in vivo como in vitro. Los atributos de calidad así
Cifra -.-Consideraciones que deben
aplicarse al formular un medicamento
en forma de suspensión.
Fase interna que es
materia particular.
Insoluble y disperso por
todo el exterior.
Fase.
incluyen distribución del tamaño de partículas, pH, tasa de
sedimentación, viscosidad, disolución, potencial zeta y floculación
(formación de agregados).
Dentro del marco de una suspensión, existen varias formas
de dosificación relacionadas que difieren en la perspectiva de
sus propiedades físicas, impacto en la biodisponibilidad,
facilidad de uso e idoneidad para la vía de administración (p.
ej., oral, tópica, parenteral). Éstas incluyen:
- Emulsión: Las emulsiones son un sistema fluido que consta de
dos fases inmiscibles, que dan lugar a gotas de líquido (que
contienen el API) que se dispersan en el disolvente. Las gotitas
pueden ser amorfas, cristalinas líquidas o cualquier mezcla de
ellas. Los diámetros de las gotitas que constituyen la fase
dispersa normalmente oscilan entre aproximadamente 10 y
100 µm (es decir, las gotitas pueden exceder los límites de
tamaño habituales para partículas coloidales). Una emulsión se
denomina emulsión aceite/agua (o/w) si la fase dispersa es un
material orgánico y la fase continua (disolvente) es una solución
acuosa. Por el contrario, una emulsión agua/aceite (w/o)
consiste en una fase dispersa acuosa que se dispersa en una
fase hidrófoba (aceite) (Desu et al., 2014). Como es el caso con
otras suspensiones, las emulsiones son termodinámicamente
inestables, por lo que necesitan la inclusión de un agente
emulsionante para evitar la coalescencia de las gotitas
dispersas (mediante una reducción en la tensión interfacial de
las partículas). Las formulaciones de emulsiones suelen incluir
aceite, conservantes, antioxidantes, agentes emulsionantes,
tampones y saborizantes. Los desafíos asociados con la
fabricación de formas farmacéuticas en emulsión incluyen
floculación o formación de crema, agregación, inversión de
fases y contaminación microbiana. Los CQA correspondientes
incluyen viscosidad, contenido, impurezas, pH, tasa de
sedimentación, tamaño de partícula, potencial zeta y
agregación (Nichols et al., 2002).

- Suspoemulsión: Una suspoemulsión (SE) es una combinación
de una suspensión y una emulsión. Es una mezcla de API
insolubles en agua dispersados en una solución acuosa,
donde uno (o más) de los ingredientes activos está en forma de
suspensión y uno (o más) de los ingredientes activos está en
forma de emulsión. La formulación está destinada a diluirse en
agua antes de la aplicación por pulverización. La fase continua
se compone de agua en la que se distribuyen tanto partículas
sólidas como gotitas de emulsión. Este tipo de formulación es
especialmente adecuada cuando existen dos principios activos
con diferentes perfiles de solubilidad. Las suspoemulsiones son
fáciles de manipular y medir, no contienen polvo, no son
inflamables y ofrecen buena miscibilidad con el agua. Sin
embargo, es posible que sea necesario mezclarlos antes de su
uso debido a posibles problemas de estabilidad.
Pastas:Forma farmacéutica semisólida que contiene una gran
proporción (20–50 %) de sólidos finamente dispersos en un
vehículo graso. Los vehículos utilizados en la formulación de
pastas y geles incluyen disolventes acuosos (menos costosos y con
una toxicidad mínima), aceites o disolventes orgánicos. Los
desafíos asociados con la fabricación de pastas y geles incluyen
producir la viscosidad, cohesividad, falta de plasticidad deseadas y
la necesidad de evitar la separación de los componentes líquidos y
sólidos de la formulación. Normalmente, se utilizan glicerina,
glicoles, gomas naturales o sintéticas y polímeros para aumentar
la viscosidad del producto y al mismo tiempo equilibrar la
plasticidad y la cohesividad de la formulación. Para superar la
separación del agua del gel, se pueden utilizar materiales
absorbentes como MCC, caolín, dióxido de silicio coloidal y
almidón. Se pueden agregar conservantes para inhibir el
crecimiento microbiano.
Geles:Un sistema semisólido en el que una fase líquida está
restringida dentro de una matriz tridimensional reticulada.
Lociones:Suspensiones (forma farmacéutica líquida emulsionada)
destinadas a aplicación externa (por ejemplo, loción de calamina,
loción de hidrocortisona).
Crema:Una crema es un sistema de emulsión semisólida (o/w, w/o)
que contiene más del 10% de agua. Las cremas de aceite en agua
son más comunes que las de agua en aceite porque las primeras
tienden a ser más cómodas para el usuario, debido al menos en
parte a la propiedad de sentirse menos grasosas.
Ungüento:Una pomada es una preparación altamente viscosa
o semisólida destinada a aplicación externa.
Tipos de formas farmacéuticas: sólidos
Tabletas:Las tabletas son polvos comprimidos preparados
mediante uno de tres métodos generales: granulación húmeda,
granulación seca (compactación con rodillo o golpeteo) y
compresión directa. Problemas asociados con la fabricación.
5 principios de las formas farmacéuticas y veterinarias ---
Los procesos se describen en otra parte de este capítulo. Las
tabletas se pueden clasificar según la vía de administración (p. ej.,
implante oral, sublingual, rectal, vaginal y subcutáneo) o las
características de la formulación (p. ej., liberación inmediata, MR,
efervescentes, que se derriten en la boca, masticables,
saborizadas o de disolución rápida). ). En todos los casos, los
procesos generales de fabricación, la técnica utilizada para la
preparación de las tabletas y los materiales son similares.
Liberación inmediata (IR):Las tabletas IR generalmente se disuelven en
el contenido gastrointestinal sin que se genere un retraso intencional
en la disolución o absorción del fármaco.
Versión modificada (MR):Las tabletas MR se fabrican
turado con el propósito de alterar la liberación/disolución del
fármaco in vivo. Las tabletas MR pueden tener forma de liberación
prolongada o retardada.
Lanzamiento extendido (ER):Se han utilizado expresiones como
“liberación prolongada”, “acción prolongada”, “acción repetida” y
“liberación sostenida” para describir estas formas farmacéuticas.
Sin embargo, el término "liberación prolongada" se utiliza con
fines farmacopeicos.
Las tabletas ER están formuladas para hacer que la formulación, en
lugar del API, sirva como factor de control de la velocidad en la
disolución/liberación del fármaco. Al hacerlo, la API se puede publicar
durante un período de tiempo prolongado. Para productos
administrados por vía oral distintos de los destinados a la retención
gástrica, el éxito de la formulación está determinado por su capacidad
de ser absorbido por todo el tracto gastrointestinal. Por tanto, la
permeabilidad de la membrana y el tiempo de tránsito gastrointestinal
de las especies animales de destino pueden limitar la utilidad de estas
formulaciones en medicina veterinaria.
Las formulaciones de ER se pueden diseñar para la liberación de
fármacos de primer orden o de orden cero. La liberación de primer orden se
caracteriza por la liberación de un porcentaje específico de la dosis indicada
a lo largo del tiempo. Una liberación de fármaco de orden cero se
caracteriza por la liberación de una cantidad específica de fármaco a lo largo
del tiempo. Se debe consultar el Capítulo 2 para obtener más detalles sobre
el impacto de los procesos de limitación de la velocidad en la
farmacocinética de los fármacos. La preferencia está dictada por las
propiedades de absorción del fármaco y la relación exposición-respuesta del
API. Las características alteradas de liberación del fármaco se pueden lograr
mediante el uso de sistemas de matriz (p. ej., hidrogeles, matriz polimérica y
matriz de cera), sistemas multipartículas (p. ej., granulados, gránulos y
perlas), recubrimiento de película polimérica, resinas de intercambio iónico,
reguladores de pH. métodos de liberación dependientes (p. ej.,
recubrimiento entérico) y perforación con láser. Algunos de estos métodos
se logran mejor utilizando una forma farmacéutica en cápsulas en lugar de
tabletas.
Liberación retardada:Generalmente, las tabletas de liberación
retardada están diseñadas para limitar la liberación del fármaco hasta
que la tableta haya pasado por el estómago. Se prefieren las tabletas
de liberación retardada cuando el medicamento puede ser
--- Farmacología y Terapéutica Veterinaria
destruido o inactivado por el jugo gástrico o cuando pueda
irritar la mucosa gástrica. La liberación retardada se puede
lograr mediante el uso de recubrimientos entéricos.
Bolo:El bolo es una tableta muy grande que está destinada a ser
retenida en el rumen. Un proceso de disolución lento y retención
ruminal brindan la oportunidad de lograr una exposición
sistémica prolongada a los medicamentos. La liberación del
ingrediente activo generalmente depende de la erosión, la
difusión desde un depósito, la disolución de una matriz dispersa o
un "impulsor" osmótico. La regurgitación durante la rumia se
previene formulando el bolo con una densidad de ∼3 g/cm3. Los
atributos de calidad críticos incluyen ensayo, uniformidad del
contenido, disolución, dureza, friabilidad, impurezas y pérdida por
secado.
Implantes:Un implante es una pequeña tableta que se fabrica de la
misma forma que una tableta. Es una forma farmacéutica no oral
que puede permanecer en el cuerpo del animal durante muchos
meses. Pueden ser inmediatos o MR. Es importante reconocer que
existen numerosas variables que pueden influir en las
propiedades de liberación de fármacos de un implante. Por
ejemplo, la droga puede difundirse tanto vertical como
horizontalmente. Por lo tanto, las dimensiones del implante y la
difusividad del fármaco dentro de la matriz del implante pueden
tener un impacto significativo en la tasa in vivo y el grado de
liberación del fármaco. Además, en algunos casos, los implantes
se fabrican como productos multicapa de manera que se pueda
controlar la difusión del fármaco a través de cada capa. Por
último, también hay implantes que funcionan como bombas
hidrostáticas, de modo que el fármaco es expulsado a medida que
el agua de los tejidos entra (Kleiner et al., 2014). Los atributos de
calidad críticos incluyen ensayo, uniformidad del contenido,
disolución, impurezas y pérdida por secado.
Tabletas masticables:El desarrollo de comprimidos masticables para
perros y gatos comenzó en la década de 1960, una época en la que los
productos farmacéuticos para animales de compañía se producían con
características de diseño y formulación iguales o similares a las de los
productos farmacéuticos para humanos. A mediados de la década de
1970, se desarrollaron las primeras tabletas veterinarias "masticables"
para perros, fabricadas con equipos de procesamiento farmacéutico
estándar. La mayoría de estas tabletas masticables se fabricaron
mediante tecnología de granulación húmeda utilizando agua y jarabe
de maíz. Las primeras formulaciones de tabletas masticables caninas
se asociaron con puntuaciones de palatabilidad del 70 al 85%. La
palatabilidad de libre elección felina no obtuvo tan buenos resultados,
a menudo con puntuaciones de palatabilidad inferiores al 50%. En la
década de 1980, se probaron sabores de leche y queso tanto para
perros como para gatos. La palatabilidad canina nunca superó el 80%
de aceptación de libre elección y la palatabilidad felina nunca superó el
70%. Los sabores de frutas eran comunes en los líquidos orales
masticables de los animales de compañía, pero las frutas no forman
parte de la dieta natural de un animal de compañía. El ajo, que durante
mucho tiempo se ha considerado apetecible para los perros,
resultó en una aceptación de la libre elección de sólo alrededor del
30% al 60%. Cuando se eliminó el sabor a ajo y se utilizó un
sistema de sabor diferente, se logró un nivel de libre elección del
95%.
Los agentes iniciales que mejoraban la palatabilidad incluían a
menudo subproductos animales de calidad y reproducibilidad
cuestionables. Los agentes comunes que mejoran la palatabilidad
incluían digerido de páncreas bovino, extractos de hígado bovino,
subproductos de carne bovina, harina de pescado, digerido de
pescado y otros ingredientes que no eran aptos para el consumo
humano. El alto contenido de grasa de estos sabores los hacía
propensos a enranciarse. Incluso si se estabilizaba con
antioxidantes, la rancidez era un problema importante de
estabilidad (Fahmy et al., 2008). Además, los subproductos
animales y de pescado a menudo tenían recuentos
microbiológicos muy altos (más de 50.000 ufc/g) y estaban
contaminados conEscherichia coli, salmonella y otras bacterias
coliformes. Este crecimiento bacteriano provocó que las tabletas
masticables cambiaran de marrón a verde y emitieran olores
ofensivos (Meijboon y Stronk, 1972).
A principios de la década de 1990, la industria comenzó a desarrollar
formulaciones alternativas de tabletas masticables con agentes
aromatizantes mejorados que proporcionaban un aroma y sabor atractivos
que condujeron a un aumento en la aceptación de la libre elección. Hoy en
día, los nuevos agentes aromatizantes cumplen con los estándares de
calidad aptos para alimentos humanos y/o farmacéuticos, son estables y
consistentes y contienen niveles insignificantes o no detectables de
bacterias, moho, levaduras y hongos.
Las tabletas masticables se pueden preparar mediante compresión
directa, granulación húmeda (usando un solvente apropiado) o
granulación seca (compactación con rodillo o golpe), extrusión o
producidas en una máquina formadora. La “compresión directa” es
fácil de aplicar y requiere una inversión de capital mínima. A medida
que se formula esta nueva tableta masticable y sabrosa, el peso y la
dureza de la tableta se convierten en variables importantes. Por
ejemplo, al formular comprimidos masticables para felinos, la dureza
"ideal" generalizada está en el rango de 3 a 4 Kp. Si se mantienen
constantes todos los demás factores, a medida que la dureza supera
los 6 Kp, la palatabilidad tiende a disminuir. La formulación idéntica
con una dureza de tableta de 6 Kp puede tener una aceptación de libre
elección del 95% en gatos, pero sólo un 50% de libre elección cuando
se formula con una dureza de tableta de 12 Kp.
Los excipientes se seleccionan de manera que la mezcla pueda
tomar formas a través de una máquina formadora. En este
proceso, los componentes secos, que incluyen el API, el sabor, los
rellenos, el aglutinante, el lubricante y cualquier otro ingrediente,
se pueden moler y mezclar. Se añaden los disolventes y se
mezclan hasta formar una masa que tenga la textura deseada. El
lote de masa se divide en porciones de acuerdo con la designación
del sublote de la configuración que se está fabricando. El sublote
de masa se transfiere a la tolva de la máquina formadora,
produciendo una variedad de formas o masticables y pesos de
formas dosificadas que pueden llegar a 15 g. Una vez formados
los masticables, se toman.

Cifra -.-Máquina formadora de formas farmacéuticas masticables,Fuente:
Cortesía de Provisur.
a un horno a 40-50ohC y/o dejar a temperatura ambiente con una
humedad relativa de 40 a 70 % (por hasta 7 días, dependiendo de
la naturaleza del polímero o la formulación) para curar. En la
Figura 5.6 se proporciona un ejemplo de una máquina formadora
de masticables.
Los atributos de calidad críticos incluyen apariencia, ensayo,
uniformidad del contenido, disolución, impurezas y pérdida por
secado.
Cápsulas:Las cápsulas son una forma farmacéutica sólida en la que
el fármaco está encerrado en una cubierta soluble dura o blanda.
Las cubiertas suelen estar hechas de gelatina, celulosa o material
polimérico. Las conchas pueden ser “duras”, y constan de dos
piezas (un cuerpo y una tapa) que normalmente se rellenan con
polvo o perlas. Las cápsulas duras se pueden utilizar como
mecanismo para lograr una liberación prolongada del fármaco
mediante tecnologías como perlas y bombas osmóticas (Liu et al.,
2014; Becker et al., 2014).
Alternativamente, la cubierta puede ser "blanda", y consistir en
una sola pieza (unidad) que normalmente se llena con una
solución o suspensión que contiene el API. Las cápsulas blandas
se utilizan a menudo para formular fármacos poco solubles en
agua como método para mejorar la disolución in vivo. Otra ventaja
que ofrece el uso de cápsulas unitarias es que evita posibles
problemas a la hora de conseguir la uniformidad del contenido.
También es necesario considerar el potencial de efectos
indeseables de la formulación al seleccionar entre formulaciones
de cápsulas de cubierta dura o blanda. En particular, debido a que
el contacto entre la pared de la cubierta y su contenido líquido es
más íntimo que en las cápsulas llenas en seco, existe una mayor
5 principios de las formas farmacéuticas y veterinarias ---
riesgo de interacciones tales como reticulación de gelatina y formación
de películas (piel o película delgada). Los atributos de calidad de las
cápsulas incluyen ensayo, uniformidad del contenido, impurezas y
disolución.
Polvos:El API se mezcla con otros excipientes para producir un
producto final para administración oral. Los medicamentos en
polvo podrían agregarse en forma sólida o en forma de alimento,
formularse como un polvo soluble para agregarse al agua potable
o al sustituto de la leche, o combinarse con agentes
emulsionantes para facilitar su administración en forma de
líquidos. Los desafíos con las formas de dosificación en polvo
incluyen atributos de sabor indeseables y problemas potenciales
para evitar que los polvos más densos se separen y se concentren
en el fondo del comedero. Los atributos de calidad incluyen
uniformidad de la mezcla, impurezas y humedad.
Gránulos:Esta forma farmacéutica consta de partículas de polvo
que se han granulado con otros excipientes para formar partículas
más grandes, generalmente de 2 a 4 mm de diámetro. La
granulación mejora la facilidad de mezcla (p. ej., con otros
excipientes) y la uniformidad de la mezcla.
Tipos de formas farmacéuticas: pienso medicado
El artículo medicinal tipo A consiste en un API con o sin un
vehículo (por ejemplo, carbonato de calcio, cáscara de arroz,
maíz, gluten) y con o sin ingredientes inactivos. El artículo
medicinal Tipo A puede usarse para fabricar otro Tipo A, o un
artículo medicinal que haya sido diluido con alimento
adicional (Tipo B o Tipo C). El artículo medicinal Tipo A se
fabrica mezclando o granulando excipientes al API. El API
puede sintetizarse químicamente o producirse mediante una
reacción de fermentación. La adición de excipientes mejora la
uniformidad de la mezcla, previene la segregación del
fármaco y previene la segregación durante el transporte.
También se pueden agregar excipientes para evitar la
formación de polvo durante la mezcla y estabilizar el fármaco
en el alimento medicado.
Tipos de formas farmacéuticas: productos de biomasa
Guía de la FDA para la industria, #216 Información sobre química,
fabricación y controles (CMC): intermedios derivados de la
fermentación, sustancias farmacológicas y productos
farmacológicos relacionados para uso medicinal veterinarioPuede
utilizarse como guía general para el proceso de fermentación
utilizado en la producción de biomasa.
Los API de biomasa son un producto de fermentación no purificado.
El contenido del recipiente de fermentación se seca para producir la
sustancia farmacológica de biomasa. La caracterización de un API
generalmente aborda la molécula activa y
--- Farmacología y Terapéutica Veterinaria
impurezas, que podrían incluir:
- el organismo utilizado en la fermentación, otros
metabolitos producidos por el organismo y componentes
de los medios de fermentación;
- elucidación estructural, que normalmente incluye análisis
elemental, espectrometría de masas, espectroscopia infrarroja,
espectroscopia ultravioleta, espectroscopia de resonancia
magnética nuclear, cristalografía de rayos X y/u otras pruebas
apropiadas. Cuando el ingrediente activo es una mezcla de
moléculas relacionadas, puede ser apropiada la elucidación
estructural de componentes individuales aislados y purificados;
- propiedades fisicoquímicas como rotación óptica, perfil de
solubilidad, constante de disociación y otras propiedades
que pueden afectar el rendimiento del producto terminado;
- actividad biológica, que incluye la potencia y
homogeneidad del fármaco;
- identidad del organismo (género, especie, cepa) y su
fuente;
- identificación de todos los metabolitos con actividad
antimicrobiana o toxicidad. Esto puede determinarse mediante
estudios o literatura científica, por ejemplo, la “huella digital” de
la biomasa.
Tipos de formas farmacéuticas: sistema de liberación interna
controlada de fármacos
El sistema de liberación interna controlada de fármacos (CIDR) es
un inserto intravaginal que se utiliza normalmente en ganado
lechero, cabras y ovejas. El CIDR es un dispositivo en forma de T
con alas flexibles que se colapsan para formar una varilla que se
puede insertar en la vagina con un aplicador. En el extremo
opuesto a las alas del inserto hay una cola que se adjunta para
facilitar la extracción del dispositivo. La columna vertebral del
CIDR es una columna de nailon cubierta por una piel de silicona
impregnada de progesterona. La tasa de liberación de
progesterona está influenciada por la superficie del implante y por
la carga de fármaco. Tras su inserción, las concentraciones de
progesterona en sangre aumentan rápidamente y las
concentraciones máximas se alcanzan en una hora. Las
concentraciones sistémicas de progesterona se mantienen a un
nivel relativamente constante durante los 7 días durante los cuales
el inserto permanece dentro de la vagina. Tras su eliminación, las
concentraciones sistémicas de progesterona disminuyen
rápidamente (Rathbone et al., 2002).
Tipos de formas farmacéuticas: formas farmacéuticas líquidas o semisólidas
Productos parenterales:La formulación y fabricación de formas
farmacéuticas inyectables implica un conjunto de consideraciones
diferente al asociado con los productos orales.
La necesidad de estabilidad microbiológica es la principal diferencia. Se
puede concluir que los viales de formulaciones inyectables son
estériles al momento de su comercialización, pero una vez que se
perfora el tapón, ya no se puede garantizar la esterilidad. Por lo tanto,
los productos inyectables multiuso deben formularse con
concentraciones suficientes de agentes bacteriostáticos/fungistáticos
como el metilparabeno para evitar el crecimiento de microorganismos
en el contenido restante del vial.
Al igual que con los productos farmacéuticos sólidos, las inyecciones
pueden formularse como formas de dosificación IR o MR. Dado que el
tiempo de residencia in vivo de las formulaciones inyectables no está
limitado por los tiempos de tránsito gastrointestinal, existen pocas
limitaciones en la duración de la liberación del fármaco desde estas formas
farmacéuticas. Para lograr las características de liberación prolongada
deseadas, los formuladores pueden manipular las propiedades físicas del
producto, como la viscosidad y el tamaño de las partículas.
Una de las consideraciones críticas al fabricar formas
farmacéuticas parenterales es la necesidad de asegurar la
esterilidad del producto. La selección de un proceso apropiado
requiere una comprensión de las posibles reacciones químicas
que pueden ocurrir. En consecuencia, las fortalezas y limitaciones
de los diversos procesos de esterilización dependen de aspectos
físicos exclusivos del tipo de producto farmacéutico. En este
sentido, es importante señalar que la esterilización impulsa el
diseño de los procesos de fabricación, las instalaciones y la
formulación de inyecciones estériles.
Las técnicas de esterilización comunes utilizadas para productos
parenterales incluyen:
- Filtración estéril/procesamiento aséptico: la esterilización se
logra pasando la solución a través de un filtro diseñado
para retener bacterias.
- Esterilización terminal: esterilización del producto después de
que el producto ya esté envasado. Los tipos de procesos de
esterilización terminal incluyen:
◦ Esterilización terminal por calor húmedo: Esterilización terminal
mediante el uso de autoclave. A menudo se prefiere la esterilización
terminal por calor húmedo para soluciones acuosas.
◦ Esterilización terminal por radiación: los productos se
transportan a una fuente de radiación ionizante, lo que
garantiza que cada unidad reciba la cantidad de exposición a
la radiación necesaria para matar los microbios dentro de la
unidad. La irradiación gamma, por ejemplo, mata las
bacterias al inducir la formación de radicales libres que
dañan los ácidos nucleicos dentro de los microorganismos
(Savjani et al., 2012). Este método puede ser más apropiado
para materiales termolábiles.
Los tipos comunes de formulaciones inyectables incluyen:
- soluciones acuosas inyectables;
- suspensiones acuosas inyectables;
- soluciones/suspensiones orgánicas inyectables;
- Polvos liofilizados (liofilizados) para inyección.
Las pruebas analíticas de formas farmacéuticas inyectables
pueden incluir los siguientes parámetros.

- Aspecto/descripción: Además del color general,
opacidad y apariencia del producto, la existencia de
visibleSe debe tener en cuenta el material particulado.
Las partículas subvisibles se enumeran en la prueba de
partículas, que se describe a continuación.
- Identificación
- pH
- Viscosidad (si corresponde)
- Ensayo de ingrediente activo
- Análisis de conservantes (si corresponde): Para productos
de usos múltiples, se puede utilizar un método de
cromatografía líquida o de gases para detectar niveles de
conservantes antimicrobianos. El fabricante debe
demostrar que los límites de concentración de
conservantes aún representan niveles que inhiben
eficazmente el crecimiento microbiano. Esta prueba se
omite si el producto es de un solo uso.
- Agua: una prueba de agua generalmente solo es apropiada
para polvo liofilizado o inyecciones no acuosas.
- Impurezas
- Disolución/liberación del fármaco (si corresponde): si una
inyección se considera de liberación inmediata, esta prueba
generalmente se omite de la batería de pruebas. Para las
inyecciones de RM, un fabricante puede desarrollar una prueba
similar a las utilizadas para las formas de dosificación oral
según las pautas de la USP, pero esto no es práctico en los
casos en que la liberación del producto in vitro se extiende más
de unos pocos días. A menudo, las pruebas de disolución o
liberación de fármacos in vitro deben “acelerarse” mediante el
uso de solventes orgánicos o mediante el uso de medios de
disolución que permitan completar la prueba en un período de
tiempo razonable.
- Materia particulada (uso intravenoso): Esta prueba mide la cantidad
de partículas subvisibles, específicamente aquellas de 25 μm de
diámetro o menos, y es diferente de la verificación de Apariencia/
Descripción visible para partículas, descrita anteriormente. Estas
pruebas se realizan mediante oscurecimiento de la luz (dispersión
láser) o microscopía. Los productos veterinarios que no están
destinados al uso intravenoso están exentos de esta prueba.
- Endotoxinas bacterianas: las bacterias gramnegativas presentes
durante el proceso de fabricación liberan lipopolisacáridos,
conocidos como endotoxinas, tras la muerte de las bacterias (Booth,
2001). Las endotoxinas son antigénicas para la mayoría de las
especies objetivo y no pueden eliminarse por completo mediante las
técnicas de esterilización más comunes. Capítulo de la USP<85>(
USP, 2009b) describe pruebas para medir los niveles de endotoxinas
(con resultados expresados como Unidades de Endotoxina (UE) o
como Unidades Internacionales (UI)). Los límites de endotoxinas
para productos administrados por vía IM, SC o IV históricamente se
han basado en la sensibilidad a las endotoxinas del conejo de
aproximadamente 5 UE/kg de peso corporal dividida por la dosis de
la inyección por kilogramo de peso corporal (Rahman et al., 2014).
Aunque se reconoce que cada animal objetivo puede
5 principios de las formas farmacéuticas y veterinarias ---
difieren en su sensibilidad a las endotoxinas, no se han desarrollado
límites de endotoxinas únicos para especies individuales.
- Esterilidad: Las pruebas de esterilidad generalmente siguen uno de los
procedimientos descritos en el Capítulo de la USP.<71>(USP, 2009a). En
general, es un requisito que todas las formas farmacéuticas inyectables
estén libres de contaminación microbiana (es decir, estériles) antes de ser
comercializadas.
Tipos de formas farmacéuticas: formas farmacéuticas tópicas
Los productos tópicos pueden formularse como soluciones,
suspensiones, ungüentos, geles, cremas, emulsiones o aerosoles.
A diferencia de las formulaciones transdérmicas, estos productos
no están destinados a ser absorbidos sistémicamente. El lugar del
parto puede ser la piel, la glándula mamaria, los ojos o los oídos.
La ubicación de la aplicación dicta los excipientes apropiados para
asegurar que la API llegue y se retenga dentro del sitio de acción.
Uno de los desafíos encontrados con estos productos es que las
concentraciones sistémicas del fármaco (p. ej., perfiles de niveles
en sangre) no se pueden utilizar para evaluar el desempeño del
producto. Como resultado, el químico formulador debe confiar en
pruebas fisicoquímicas y in vitro para evaluar el impacto de la
formulación y el método de fabricación en los CQA del producto. A
su vez, sin ensayos clínicos extensos y/o estudios de modelos in
situ, será muy difícil definir las desviaciones permitidas en las
características fisicoquímicas del producto (Teng et al., 2009).
Tipos de formas farmacéuticas: administración transdérmica de medicamentos
Formular el API de manera que penetre barreras protectoras
como la piel puede ser un desafío importante. Se han
desarrollado varios sistemas complejos para lograr este
objetivo, incluidos parches, ungüentos, suspensiones,
lociones, emplastos, pastas y apósitos. Dentro de este libro de
texto, los Capítulos 2 y 47 analizan más este tema.
Proceso de manufactura
El proceso de fabricación puede tener una influencia tan grande
en la calidad y el rendimiento del producto farmacéutico como la
formulación. Por esa razón, el proceso de fabricación debe
considerarse tanto desde la perspectiva de la forma farmacéutica,
el tamaño del lote y las propiedades fisicoquímicas del fármaco y
sus excipientes. Como se mencionó en nuestra discusión sobre
lubricantes, algo tan simple como el tiempo de mezcla o el orden
de adición de excipientes puede marcar la diferencia entre
productos que exhiben las características in vivo deseadas y
aquellos que no exhiben los atributos de calidad específicos.
Granulación húmeda/seca:El proceso de fabricación de comprimidos
se puede clasificar en granulación (granulación húmeda o seca) o
compresión directa. La granulación es un proceso que provoca un
aumento en el tamaño de las partículas, mejorando así
--- Farmacología y Terapéutica Veterinaria
el flujo, densidad y compresibilidad del polvo (API y
excipientes). La granulación se puede lograr usando una
solución aglutinante (granulación húmeda) o una granulación
seca (sin la adición de una solución aglutinante).
La granulación húmeda es el método más utilizado para
fabricar comprimidos veterinarios. La granulación húmeda
(proceso de bajo cizallamiento, alto cizallamiento, lecho fluido,
extrusión y esferonización para convertir material en esferas) es
un proceso que utiliza un aglutinante líquido (generalmente un
coloide hidrófilo) para aglomerar ligeramente la mezcla de polvo.
Esto reduce la fricción entre partículas y mejora la fluidez y
compresibilidad del polvo. El aglutinante, que se distribuye sobre
grandes superficies, actúa como pegamento para superar la falta
de cohesividad del API original y las cargas. La granulación
húmeda también mejora la uniformidad de la mezcla para
fármacos solubles en dosis bajas y es una técnica eficaz para
mejorar la velocidad de disolución de compuestos hidrófobos. La
calidad de esta técnica generalmente se rige por las propiedades
fisicoquímicas del polvo y/o granulación a partir del cual se
componen las tabletas. La granulación húmeda puede no ser
adecuada para un API que sea sensible a la humedad o la
temperatura.
La granulación en seco (compactación con rodillo o slugging) es
un proceso que crea gránulos mediante la compactación de la
mezcla de polvo a bajas presiones. Este proceso a menudo da
como resultado cintas que posteriormente se muelen y tamizan
para formar gránulos del tamaño de partícula deseado. La ventaja
de la granulación seca es la ausencia de calor y humedad. Sin
embargo, puede conducir a la formación de polvo y puede no ser
tan eficaz como la granulación húmeda en términos de asegurar
la uniformidad del contenido de API en los gránulos resultantes.
Compresión directa:La compresión directa es la formación de
comprimidos de ingredientes en ausencia de un paso de granulación
preliminar. Este proceso evita muchos de los problemas asociados con
la granulación húmeda y seca y se utiliza mejor para formulaciones
que exhiben buena fluidez, compactibilidad y compresibilidad. Sin
embargo, el producto generado mediante métodos de compresión
direccional depende en gran medida de las propiedades físicas
intrínsecas de las materias primas (especialmente las cargas).
Cualquier variabilidad en la calidad de las materias primas puede
afectar las características de flujo y compresión, lo que hace que la
compresión directa sea un desafío. En un esfuerzo por superar este
obstáculo, ahora se encuentran disponibles algunos excipientes para
facilitar la compresión directa (p. ej., lactosa de flujo rápido, fosfato
dicálcico dibásico, celulosa microcristalina). Estos excipientes se
fabrican consistentemente para asegurar sus formas físicas (por
ejemplo, tamaño de partícula, forma de partícula), facilitando así una
mejor fluidez y compresibilidad de la formulación.
Extrusión:Los procesos de extrusión se pueden clasificar como
extrusión por ariete o extrusión por tornillo. Cualquiera de las dos
técnicas es muy adecuada para la extrusión de precisión de materiales
de gran valor. Monitoreo de control de procesos incluye zona.
temperatura, el control del par, el amperaje de accionamiento y la
presión y la viscosidad de la masa fundida. Las temperaturas
normalmente se controlan mediante bandas calefactoras eléctricas y
se controlan mediante termopares.
Compactación con rodillos:Recientemente, la granulación en seco
mediante compactación con rodillos ha ganado popularidad, ya que el
proceso es económico, energéticamente eficiente, fácilmente
automatizable y adecuado para medicamentos sensibles al calor y la
humedad (Kona et al., 2014). En la compactación con rodillos, la mezcla
de polvo se comprime y compacta entre dos rodillos contrarrotativos,
lo que da como resultado cintas que, cuando se muelen, producen
gránulos del tamaño deseado (Kostewicz et al., 2014). Después del uso
de compactación con rodillo, los gránulos resultantes se mezclan con
lubricante y/u otros excipientes y finalmente se comprimen para
formar las tabletas.
Golpe:El slugging se utiliza para comprimir la formulación en
tabletas relativamente grandes que posteriormente se muelen y
tamizan para alcanzar el tamaño de gránulos deseado. Los
gránulos resultantes se mezclan con lubricante y/o cualquier otro
excipiente y luego finalmente se comprimen en tabletas.
Procesos de tableteado:El tamaño y la velocidad de las máquinas
formadoras de tabletas (prensas) pueden variar, pero sus
principios operativos generales son los mismos. Los procesos de
formación de tabletas suelen utilizar una mezcla de polvo o
granulación. La mezcla de polvo o granulación se agrega a una
tolva, que luego fluye de manera controlada hacia los troqueles.
Arriba y debajo de cada troquel hay punzones que crean la
presión de compresión necesaria para darle a la tableta la forma
adecuada. La forma de la tableta está determinada por la
geometría del troquel. Después de la compresión, las tabletas
recién formadas se expulsan de la prensa y se repite el proceso.
Factores que influyen en la disolución del producto
Al examinar los atributos de las formas farmacéuticas
descritas en este capítulo, es evidente que la capacidad del
fármaco para disolverse y difundirse a través de fluidos
biológicos es un componente esencial del desempeño del
producto. La cuestión fundamental es desarrollar una
comprensión de las propiedades fisicoquímicas del API y
cómo ajustar la formulación para dar cabida a los factores
críticos que influyen en el rendimiento del producto in vivo.
Con respecto a la disolución del producto, los factores críticos
se pueden identificar en la ecuación de Noyes-Whitney
(Ecuación 5.9).
=k×S(cs−C)
corriente continua
(5.9)
dt
Dónde
dc es el cambio en la concentración del fármaco en la solución C
es la concentración del fármaco en la solución
dt es el cambio en el tiempo (expresado en las unidades de interés)
 5 principios de las formas farmacéuticas y veterinarias ---

Cs es la solubilidad del fármaco en el medio S es el más bien, es la culminación de la comprensión del producto/proceso,
área de superficie del fármaco sólido los controles durante el proceso y el cumplimiento de las cGMP lo que
K es una constante que describe la difusión del fármaco en el proporciona una mayor garantía de la calidad de los medicamentos.
medios de comunicación Muchos de los parámetros que analizamos aquí se traducen en
especificaciones de liberación de lotes (es decir, resultados de pruebas
Esta ecuación se puede modificar aún más para incluir términos
que deben cumplirse para liberar el lote para su distribución pública).
relacionados con el espesor de la capa de difusión, la densidad de
las partículas y la forma de las partículas. Estos términos
adicionales se han incorporado en modelos farmacocinéticos in
silico de base fisiológica para predecir la disolución de fármacos in
Conclusión
vivo (Lennernäs et al., 2014; Brouwers et al., 2009).
Algunas técnicas para aumentar la velocidad de disolución del
El desarrollo de una formulación farmacéutica que logre
producto incluyen reducir el tamaño de partícula del fármaco para
alcanzar la tasa y el alcance deseados de exposición al
aumentar el área superficial, agregar excipientes para formar micelas y
fármaco in vivo sólo es posible mediante la comprensión de
mejorar la solubilidad en el espesor de la capa de difusión, o el uso de
los atributos fisicoquímicos del API. A su vez, es necesario
una sal altamente soluble en agua de la sustancia farmacéutica
definir la forma farmacéutica y los excipientes adecuados. Sin
original. Los cambios en la solubilidad de saturación ahora se están
embargo, como hemos enfatizado, una receta de fármaco
incorporando como mecanismos para lograr la "sobresaturación",
ciertamente no es suficiente para asegurar el logro del
mediante la cual los fármacos que normalmente precipitarían en el
rendimiento deseado del fármaco. El orden en que se añaden
tracto gastrointestinal ahora permanecen en solución durante más
los ingredientes, los tipos de equipos utilizados, la calidad de
tiempo, facilitando así la absorción del fármaco (Waterman et al.,
los excipientes y la capacidad de comprender y lograr un
2006). Al combinar información sobre la capacidad de absorción del
control estricto sobre el proceso de fabricación no son menos
fármaco de los distintos segmentos intestinales, las propiedades
importantes que la formulación. Apreciar estos matices en los
fisicoquímicas del fármaco (incluido el pKa y la solubilidad acuosa) y la
principios de la farmacéutica contribuye no sólo al desarrollo
velocidad de disolución de la formulación, podemos predecir los
de formas farmacéuticas seguras y efectivas de alta calidad,
probables perfiles de niveles en sangre in vivo.
sino que también permite garantizar que cada lote de
producción cumpla con las expectativas del consumidor y que
Poniéndolo todo junto: control de el veterinario comprenda los desafíos que pueden surgir
calidad del producto cuando Se administra un producto específico al paciente
animal.
El esfuerzo del científico farmacéutico culmina en la fabricación de
un producto que proporciona las características de liberación
deseadas in vivo e in vitro. Una vez que se finaliza una formulación
Expresiones de gratitud
y el método de fabricación correspondiente y se determina que el
producto exhibe los atributos clínicos y fisicoquímicos deseados,
Los autores desean agradecer las discusiones útiles con los
existe la necesidad de asegurar que todos los lotes futuros
Dres. Gregory Hunter y Ramzy Labib durante la preparación
funcionen de la misma manera. La calidad no se puede probar en
de este capítulo.
un producto;

Referencias y lecturas adicionales

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perfiles degradantes en ingredientes farmacéuticos activos y
productos farmacéuticos.Adv Drug Deliv Rev.59, 29–37, 1–14.
Anderson M, Opawale F, Roa M, Delmarre D,
Anyarambhatla G. (2006). Excipientes para formulación líquida
Baggot J.D. (2007). Forma farmacéutica veterinaria. En Swarbrick
S. (ed.),Enciclopedia de tecnología farmacéutica, volumen
6, 3ª ed. Información sanitaria, 3941–3978. Becker D,
Zhang J, Heimbach T, Penland RC, Wanke C,
Shimizu J, Kulmatycki K. (2014). Nuevo IntelliCap tragable por vía oral

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excipientes para sistemas farmacéuticos, biotecnológicos y de en el tracto gastrointestinal humano utilizando diltiazem como

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Excipientes; Antecedentes/introducción. En Katdare A, Chaubal
M. (eds),Desarrollo de excipientes para sistemas farmacéuticos,
biotecnológicos y de administración de fármacos. Boca Ratón,
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