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DO, Koren G y Berkovitch M (2019).

Uso de cannabidiol oral en niños con trastorno del espectro autista para tratar
Síntomas relacionados y comorbilidades. Front. Pharmacol. 9:1521.
doi: 10.3389/fphar.2018.01521

Editado por:
Judith Ann Smith,
Centro de Ciencias de la
Salud de la Universidad de
Texas en Houston,
Estados Unidos

Revisado por:
Geert 't
Jong, Universidad de
Manitoba, Canadá
Michael John Rieder,
Universidad de Ontario Occidental,
Canadá

*Correspondencia:
Matitiahu Berkovitch
mberkovitch@asaf.health.gov.il
† Estosautores han contribuido
igualmente a este trabajo

Sección
especializada: Este artículo
fue enviado a Obstetric and
Pediatric
Farmacología,
una sección de la revista
Frontiers in Pharmacology
Recibido: 17 de agosto de 2018
Aceptado: 12 de diciembre de 2018
Publicado: 09 enero 2019
Citación:
Barchel D, Stolar O, De-Haan T,
Ziv-Baran T, Saban N, Fuchs
Fronteras de la farmacología | 1 Enero de 2019 | Volumen 9 | Artículo
www.frontiersin.org 1521
 INVESTIGACIÓN ORIGINAL
espectro autista para tratar P

síntomas relacionados y
u
b
l

Comorbilidades i
c
a
d
Dana Barchel1†, Orit Stolar2†, Tal Tomer Ziv-Baran3 , Naama Saban4 , Danny Or
De-Haan1
o ,
Fuchs1 , Gideon Koren1,5 y Matitiahu :
Berkovitch1*.
0
1 Clinical Pharmacology and Toxicology Unit, Assaf9 Harofeh Medical Center, Tel Aviv, Israel,2 Autistic Spectrum Disorder
Clinic, Assaf Harofeh Medical Center, Tel Aviv, Israel,3 Department of Epidemiology and Preventive Medicine, School
d
de Salud Pública, Facultad de Medicina Sackler, Universidad de Tel Aviv, Tel Aviv, Israel,4 Tikun Olam, Tel Aviv, Israel,5
e
Instituto Maccabi de Investigación de Servicios Sanitarios, Tel Aviv, Israel.
e
n
Objetivo: Los niños con trastorno
e del espectro autista(TEA) suelen presentar
r
síntomas comórbidos como agresividad,
o hiperactividad
y ansiedad. En todo el
mundo se están realizando variosd
estudios sobre el uso de cannabidiol en el TEA;
e
sin embargo, estos estudios aún están en curso y los datos sobre los efectos de su
uso son muy limitados. En este 2 estudio nos propusimos informar sobre la
0
experiencia de los padres que administran,
1 bajo supervisión, cannabinoides orales a
9
sus hijos con TEA.
d
Métodos: Después de obtener unao licencia del Ministerio de Salud israelí, los padres
i
de niños con TEA fueron instruidos: por una enfermera practicante sobre cómo
administrar gotas orales de aceite1 de cannabidiol. La información sobre los
0
síntomas comórbidos y la seguridad.
se registró prospectivamente cada dos
3
semanas durante las entrevistas de seguimiento. Un grupo independiente de
3
especialistas analizó estos datos 8en busca de cambios en los síntomas del TEA y la
9
seguridad del fármaco. /
f
Resultados: 53 niños con una pmediana de edad de 11 (4-22) años recibieron
h
cannabidiol durante una mediana ade duración de 66 días (30-588). Las autolesiones
r
y los ataques de ira (n = 34) mejoraron
. en el 67,6% y empeoraron en el 8,8%. Los
síntomas de hiperactividad (n = 2038) mejoraron en el 68,4%, no cambiaron en el
28,9% y empeoraron en el 2,6%.1Los problemas de sueño (n = 21) mejoraron en el
8
71,4% y empeoraron en el 4,7%. . La ansiedad (n = 17) mejoró en el 47,1% y
0
empeoró en el 23,5%. Los efectos 1 adversos, principalmente somnolencia y cambios
5
en el apetito, fueron leves. 2
1
Conclusiones: Los informes de los padres sugieren que el cannabidiol puede

mejorar los síntomas de comorbilidad del TEA; sin embargo, los efectos a largo
Uso de plazo deben evaluarse en estudios a gran escala.

cannabi Palabras clave: cannabidiol, trastorno del espectro autista, síntomas comórbidos del TEA, tratamiento del
TEA, pediatría, ensayo de investigación clínica, THC - tetrahidrocannabinol

diol oral
en niños INTRODUCCIÓN

con Los niños con trastorno del espectro autista (TEA) suelen presentar síntomas comórbidos de
hiperactividad, autolesiones, agresividad, inquietud, ansiedad y trastornos del sueño (Mannion y

trastorn Leader, 2013; South et al., 2017). El tratamiento médico convencional incluye diversos
medicamentos psicotrópicos como los antipsicóticos atípicos, los inhibidores selectivos de la

o del recaptación de serotonina (ISRS),

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Barchel et al. Cannabidiol oral para niños con autismo

experiencia con el cannabidiol y no se utilizaron otros

estimulantes y ansiolíticos (Canitano y Scandurra, 2008;
cannabinoides antes de este estudio. Durante la primera reunión,
Stachnik y Gabay, 2010; Wink et al., 2010; Hurwitz et al., 2012).
los padres fueron instruidos por una enfermera practicante
En todo el mundo se están llevando a cabo varios estudios sobre
experimentada sobre cómo administrar el
el uso de cannabidiol en niños con TEA para tratar síntomas
comórbidos. Sin embargo, los datos publicados sobre el uso de
cannabinoides en esta población son limitados (Kurz y Blaas,
2010; Kuester et a l ., 2017). Una revisión reciente ha sugerido el
cannabidiol como candidato para el tratamiento del TEA (Poleg
et al., 2019). El cannabis contiene numerosos compuestos
químicamente activos, incluyendo ∆9-tetrahidrocannabinol
(∆9-THC), cannabidiol (CBD) y terpenoides (Russo, 2011). El
∆9-THC activa el sistema endocannabinoide en el sistema
nervioso central, afectando al apetito, la ansiedad, la función
cognitiva y la memoria (Palmieri et al., 2017). Por el contrario, el
CBD es ansiolítico, antiinflamatorio, antiemético y antipsicótico
(Detyniecki y Hirsch, 2015). Los estudios realizados en modelos
de TEA con ratones han demostrado la implicación del sistema
endocannabinoide en la patogénesis de los síntomas del TEA
(Foldy et al., 2013; Wei et al.,
2015).
En este estudio nos propusimos registrar la experiencia de los
padres que administraron bajo supervisión cannabidiol a sus
hijos con TEA.

MATERIALES Y MÉTODOS
Se incluyeron niños de todo Israel diagnosticados de TEA según
los criterios del DSM IV (Asociación Americana de Psiquiatría,
2000) o del DSM V (Asociación Americana de Psiquiatría,
2013), de entre tres y 25 años de edad, a los que se realizó un
seguimiento durante al menos 30 días tras el inicio del
tratamiento con cannabidiol. Un grupo independiente de
especialistas, incluyendo un neurólogo pediátrico especializado
en TEA, farmacólogos clínicos y farmacéuticos analizaron
objetivamente los datos registrados durante el seguimiento para
evaluar la respuesta a los síntomas y los efectos adversos. Se
evaluaron cuatro síntomas de comorbilidad del TEA: (a)
síntomas de hiperactividad (b) problemas de sueño, (c)
autolesiones y (d) ansiedad.
Para cada síntoma comórbido, las evaluaciones marcaron la
mejoría, la ausencia de cambio o el empeoramiento de los
síntomas, en comparación con la línea de base, según los
informes de los padres. Se definió un cambio global basado en la
suma de los informes de todos los padres.
Los niños fueron reclutados de un registro de pacientes con
autorización para obtener cannabidiol (Tikun Olam Inc., Israel).
Los padres recibieron una licencia para el uso pediátrico del
CBD del Ministerio de Sanidad israelí. La solución de aceite
cannabinoide fue preparada por la empresa "Tikun Olam", que
es un proveedor autorizado, a una concentración del 30% y una
proporción de 1:20 de cannabidiol (CBD) y ∆9-
tetrahidrocannabinol (THC). El control de calidad de las
concentraciones de cannabidiol se realiza rutinariamente por
HPLC en un instrumento Ultima 3000 Thermo Dionex. La dosis
diaria recomendada de CBD fue de 16 mg/kg (dosis máxima
diaria de 600 mg), y para el THC- dosis diaria de 0,8 mg/kg
(dosis máxima diaria de 40 mg).
Para todos los niños participantes ésta fue su primera
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Barchel et al. Cannabidiol
hiperactividad. De ellos, el 68,4% oral para mejoría
presentaba niños con autismo
de los
preparación. Posteriormente, se realizó una entrevista telefónica
síntomas, el 28,9%
quincenal de seguimiento con los padres. Durante la entrevista
telefónica, se preguntó a los padres sobre el estado de los
diversos síntomas comórbidos del TEA (calificados como
mejoría, sin cambios, empeoramiento), los efectos adversos
emergentes y los medicamentos que se habían utilizado. Los
efectos adversos se codificaron utilizando el Medical Dictionary
for Regulatory Activities (Food Drug Administration, 2004). El
cambio en cada síntoma comórbido en la cohorte del estudio se
comparó con los datos publicados con el tratamiento
convencional. Para ello se utilizaron los siguientes valores
Síntomas de hiperactividad- Se consideró una mejoría del 80%
(Handen et al., 2000), para las autolesiones se consideró una
mejoría del 82% (Richards et al., 2016), para los problemas de
sueño se consideró una mejoría del 60% (Devnani y Hegde,
2015), y la mejoría en los síntomas de ansiedad se consideró del
64% (Moore et al., 2004).

El estudio no contó con el apoyo

financiero de la empresa Tikun Olam
El estudio fue aprobado por el comité local de ética de la
investigación. El comité ético de investigación del Centro
Médico Assaf Harofeh no exigió el consentimiento escrito de
los padres para este estudio.

Análisis estadístico
Las variables categóricas, como el sexo y los síntomas
comórbidos relacionados con el TEA, se describieron mediante
frecuencias y porcentajes. Las variables continuas, como la edad
y la dosis diaria de CBD, se evaluaron en función de su
distribución normal mediante histogramas y gráficos Q-Q. Las
variables continuas de distribución normal se describieron
como media y desviación estándar y las variables asimétricas se
expresaron como mediana y rango intercuartílico o rango. La
duración del seguimiento se describió mediante un método de
censura inversa. La comparación de la mejoría de los síntomas
entre el tratamiento con CBD y el tratamiento convencional se
analizó mediante la prueba binomial. Todos los análisis
estadísticos se realizaron mediante SPSS (IBM Corp 2016. IBM
SPSS Statistics para Windows, versión 24.0, Armonk, NY: IBM
Corp.).

RESULTADOS
Se incluyeron en el estudio 53 pacientes, 45 varones (85%) y 8
mujeres (15%). La mediana de edad fue de 11 (rango: 4-22)
años (Tabla 1). La mediana de la duración del seguimiento fue
de 66 (rango: 30-588) días. La dosis diaria mediana de THC en
rango intercuartílico (IQR) fue de 7 (4-11) mg y la dosis diaria
mediana de CBD (IQR) fue de 90 (45-143) mg.
Seis niños fueron excluidos porque recibieron tratamiento
durante menos de un mes. Ninguno de ellos interrumpió el
tratamiento ni presentó efectos adversos. Se realizaron un total
de 266 entrevistas (mediana de 5 entrevistas por paciente).

Tras la administración de
cannabidiol, los padres informaron de
los siguientes síntomas comórbidos
del TEA Síntomas de hiperactividad
Se registraron los informes de 38 niños con síntomas de
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Barchel et al. Cannabidiol oral para niños con autismo

TABLA 1 | Características de los pacientes y síntomas basales. informaron sobre su mejoría global.

Características

Sexo, n (%) Hombre 45 (84.9)

Mujer 8 (15.1)
Edad (años), mediana (intervalo) 11 (4-22)
Medicación, n (%) Estimulantes 5 (9.4)
Antipsicóticos típicos 6 (11.3)
Antipsicóticos atípicos 31 (58.4)
Antiepilépticos 8 (15)
Melatonina 4 (7.5)
Antidepresivos 2 (3.7)
Otros antimuscarínicos 3 (5.6)
Alfa agonista 1 (1.8)
Días de tratamiento (días) Mínimo 31
Máximo 588
Mediana 66
Síntomas de hiperactividad, n (%) 47 (88.7)
Problemas de sueño, n (%) 29 (54.7)
Autolesiones, n (%) 47 (88.7)
Comunicación social y reciprocidad, n (%) 22 (41.5)
Ansiedad, n (%) 26 (49.1)

no experimentaron ningún cambio y el empeoramiento de los

síntomas se registró en el 2,6%. La mejoría no fue
estadísticamente diferente de la del tratamiento convencional
publicado en la literatura (p = 0,125).

Autolesiones
De los 34 informes sobre autolesiones y ataques de ira, el 67,6%
experimentó una mejoría de los síntomas, el 23,5% no
experimentó ningún cambio y el 8,8% registró un
empeoramiento de los síntomas. En comparación con el
tratamiento convencional, la mejoría de los síntomas fue
ligeramente significativa (p = 0,063) y no hubo diferencias
estadísticas en el empeoramiento de los síntomas (p = 0,307).

Problemas de sueño
Se registraron los informes de 21 pacientes con problemas de
sueño. De los 21 informes, el 71,4% mejoró, el 23,8% no
experimentó ningún cambio y se notificó un empeoramiento de
los síntomas en un paciente (4,7%). No hubo diferencias
estadísticas en comparación con el tratamiento convencional (p
= 0,4).

Ansiedad
Se disponía de informes sobre 17 pacientes con síntomas de
ansiedad. De los 17 informes, ocho pacientes (47,1%)
experimentaron una mejoría de los síntomas, cinco pacientes
(29,4%) no experimentaron ningún cambio y cuatro pacientes
(23,5%) presentaron un empeoramiento de los síntomas. No
hubo diferencias estadísticas en comparación con el tratamiento
convencional publicado en la literatura (p = 0,232).

Mejora general
Examinamos el cambio global en los síntomas de
comorbilidades del TEA de 51 de los 53 pacientes (Tabla 2). Se
informó de una mejora global en el 74,5%. No hubo cambios en
el 21,6% y hubo empeoramiento en el 3,9%. Dos pacientes no
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Barchel et al. Cannabidiol oral para niños con autismo
TABLA 2 | Cambio global en los síntomas de comorbilidad del TEA.

Cambio en los síntomas Frecuencia

Sin cambios, n (%) 11 (21,6)

Mejoría, n (%) 38 (74,5)
Empeoramiento, n (%) 2 (3,9)
Total 51
Informes desaparecidos 2

TABLA 3 | Acontecimientos adversos posiblemente relacionados con el

estudio, según los informes de los padres.

Acontecimientos adversos Número de

informes
Somnolencia 12
Disminución del apetito 6
Aumento del apetito 4
Insomnio 2
Respuesta de anomalía sensorial (a la temperatura) 2
Ojos que parpadean 2
Diarrea 2
Caída del cabello 1
Náuseas 1
Confusión 1
Acné 1
Palpitaciones 1
Incontinencia urinaria 1
Enrojecimiento de los ojos 1
Estreñimiento 1

Efectos adversos comunicados por los padres

Los efectos adversos más frecuentes fueron somnolencia (n =
12) y disminución del apetito (n = 6) (Tabla 3).
Cinco familias interrumpieron el seguimiento en distintos
momentos. Dos familias informaron de ineficacia y optaron
por interrumpir el tratamiento; dos familias decidieron
continuar el tratamiento con un proveedor de cannabis
medicinal diferente y en una familia caducó la licencia.

DEBATE
En este estudio, basado en los datos registrados e informados
por padres de niños con TEA, en los cuatro síntomas de
comorbilidad de TEA descritos, los padres han informado de
una mejora general.
Esta es una de las primeras publicaciones sobre el uso del
cannabidiol para tratar los síntomas comórbidos de los
pacientes con TEA. Hay estudios que se están llevando a cabo
estos días en varios países como Estados Unidos e Israel, para
examinar la eficacia y seguridad d e l c a n n a b i d i o l
en esta población; sin embargo, estos estudios aún están en
curso.
La incidencia de los síntomas de hiperactividad en la
población con TEA oscila entre el 41 y el 78% (Sturm et al.,
2004; Murray, 2010). En nuestro estudio hubo una mejora
global del 68,4% [IC 95% (51,4-82,5%)] en los síntomas de
hiperactividad s e g ú n l o s padres. Los tratamientos
convencionales para la hiperactividad incluyen el tratamiento
con metilfenidato. En un

Fronteras de la farmacología | 6 Enero de 2019 | Volumen 9 | Artículo

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Barchel et al. Cannabidiol oral para niños con autismo

pueden dar lugar a niveles tóxicos de estos medicamentos

estudio, el metilfenidato mejoró los síntomas en un 80%
(Lindsey et al., 2012). En nuestro e s t u d i o ,
(Handen et al., 2000). Al comparar la mejoría global de los
síntomas de hiperactividad en los niños tratados con cannabidiol
con la conseguida con metilfenidato, se observó la no
inferioridad del cannabidiol (p = 0,125).
Las conductas autolesivas son frecuentes en el TEA, con una
incidencia que oscila entre el 35 y el 60% (Richards et al., 2016).
Nuestro estudio presentó una mejoría global del 67,6% [IC 95%
(49,5-82,6%)] y un empeoramiento del 4,9% [IC 95% (1,9-
23,7%)].
en estos síntomas. Actualmente, se recomiendan los
antipsicóticos atípicos para el tratamiento de los síntomas
conductuales graves y las autolesiones (Marcus et al., 2009). El
aripiprazol mejora los síntomas en el 82% (cualquier mejoría)
mientras que el 4% presentó empeoramiento de los síntomas
(Marcus et al., 2009). Comparando la mejoría global y el
empeoramiento de los síntomas de autolesión en los niños
tratados con cannabidiol en nuestro estudio con lo descrito en la
literatura con aripiprazol, se observó la no inferioridad del
cannabidiol (p = 0,063, p = 0,307, respectivamente).
Los problemas de sueño en niños y adolescentes con TEA
oscilan entre el 40 y el 80% (Devnani y Hegde, 2015). El
tratamiento convencional con melatonina mejoró los problemas
de sueño en el 60% de los pacientes (Devnani y Hegde, 2015). En
nuestro presente estudio se informó que el cannabidiol fue eficaz
en el 71,4% [IC 95% (47,8-88,7%)] de los pacientes en la mejora
de los problemas de sueño. Al comparar la mejora general de los
problemas del sueño en niños tratados con cannabidiol con la
registrada en niños tratados con melatonina, se observó una no
inferioridad del cannabidiol (p = 0,40).
Los síntomas de ansiedad en niños con TEA son frecuentes
(Sukhodolsky et al., 2008) y suelen controlarse con tratamiento
con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
en un 55-73% (Moore et al., 2004). En nuestro estudio, se
registraron informes de 17 pacientes con estos síntomas y en el
47,1% [IC 95% (23,0-72,2%)] de los niños se informó de una
mejoría de los síntomas. Se ha sugerido que al mejorar el sueño y
la conducta disruptiva, mejora la motivación y la capacidad de
comunicación con la familia y los cuidadores. Al comparar la
mejoría general de los síntomas de ansiedad en los niños
tratados con cannabidiol con la registrada en los niños tratados
con ISRS, se observó la no inferioridad del cannabidiol (p =
0,232).
El ∆9-THC y el CBD son sustratos e inhibidores de las vías
enzimáticas del citocromo P450 relevantes para la
biotransformación de agentes psicotrópicos comúnmente
prescritos (Rong et al., 2018). El ∆9-THC es metabolizado
rápidamente por las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4 y el CBD es
metabolizado por CYP2C19 y CYP3A4 (Stout y Cimino, 2014).
Los datos sugieren una inducción mínima de CYPs 1A2, 2C9,
2C19 y 3A4 por ∆9-THC y CBD. Sin embargo, debe tenerse en
cuenta la interacción farmacológica; l a concentración
plasmática de fenitoína podría aumentar, incluso hasta el rango
tóxico (Rong et al., 2018). Los estudios en animales han
demostrado que la exposición a ∆9-THC puede revertir los
efectos neuroconductuales de la risperidona, que puede ser
menos eficaz (Brzozowska et al., 2017). Otras posibles
interacciones farmacológicas del cannabidiol incluyen los ISRS,
los antidepresivos tricíclicos y los depresores del SNC, que
Fronteras de la farmacología | 7 Enero de 2019 | Volumen 9 | Artículo
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Barchel et al. colaboraron como asesores. Cannabidiol oral para niños con autismo
No se notificaron signos ni síntomas de toxicidad de estos
medicamentos.
Los efectos adversos más frecuentes, según los padres,
fueron somnolencia y cambios en el apetito (Tabla 3). Estos
síntomas fueron percibidos por los padres como relacionados
con el tratamiento con cannabidiol. Todos los efectos adversos
fueron transitorios y se resolvieron espontáneamente. Varios
estudios han demostrado que los efectos adversos más comunes
asociados con el uso de CBD en niños y adultos son
somnolencia, cambio en el a p e t i t o , diarrea y cambios de
peso (Devinsky et al., 2016). Los estudios de casos indican que
los cannabinoides pueden inducir psicosis aguda que se
autolimita con el tiempo (Shah et al., 2017); sin embargo, el
cannabis no se considera la única causa del trastorno psicótico
persistente. Es más probable que sea la interacción de varios
factores, como la edad de inicio del consumo de cannabis, el
abuso en la infancia, la vulnerabilidad genética y las
comorbilidades psiquiátricas lo que dé lugar a la psicosis
(Wilkinson et al., 2014). Los pacientes con antecedentes de
ataques psicóticos son más propensos a desarrollar ataques
psicóticos inducidos por el cannabis y esto debería ser una
contraindicación para el tratamiento con CBD (Degenhardt et
al., 2018).
Nuestro estudio tiene varias limitaciones. Toda la
información se basó en los informes de los padres, sin grupo de
control, y no había ninguna herramienta de evaluación objetiva
de los cambios en los síntomas. No disponíamos de
información sobre los antecedentes de síntomas de TEA en
cada paciente.
Es posible que los padres informen subjetivamente de una
mejoría debido a l a s altas expectativas del tratamiento. Sin
embargo, creemos que los cuidadores principales son la mejor
fuente para evaluar el estado del niño y los acontecimientos
adversos. En esta población de niños con TEA, los
acontecimientos adversos son notificados por los cuidadores
más que por el personal médico. Varios estudios, que examinan
la eficacia y seguridad del cannabidiol en niños con epilepsia,
basados en el informe de los padres, fueron publicados en la
literatura médica (Porter y Jacobson, 2013). Además, nuestro
estudio se llevó a cabo en una cohorte de pacientes que fueron
objeto d e u n seguimiento constante, y no una serie de casos;
por lo tanto, las tasas de éxito o fracaso del tratamiento se
calculan sobre la base de un denominador genuino.

CONCLUSIÓN
Los niños con TEA suelen presentar síntomas comórbidos
como agresividad, hiperactividad y ansiedad. Hay un aumento
en el uso de cannabidiol en niños con TEA. En base a los
informes de los padres, nuestros hallazgos sugieren que el
cannabidiol puede ser eficaz en la mejora de los síntomas
comórbidos del TEA; Sin embargo, la eficacia y la seguridad del
CBD deben ser evaluadas en niños con TEA en ensayos clínicos
a gran escala.

CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES

DB, OS, TD-H y MB realizaron la investigación principal a
partes iguales. TZ-B realizó el análisis estadístico. DF, GK y NS
Fronteras de la farmacología | 8 Enero de 2019 | Volumen 9 | Artículo
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Barchel et al.
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Declaración de conflicto de intereses: Los autores declaran que la investigación
se llevó a cabo en ausencia de relaciones comerciales o financieras que
p u d i e r a n i n t e r p r e t a r s e como un posible conflicto de intereses.
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9 Enero de 2019 | Volumen 9 | Artículo
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