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Sobre los tipos de investigación
científica: El papel del
razonamiento cualitativo
David A. Freedman

Un tipo de investigación científica consiste en el análisis de grandes

conjuntos de datos, a menudo mediante modelos estadísticos y pruebas
formales de hipótesis. Sin embargo, si se piensa un momento, se ve que
debe haber otros tipos de investigación c i e n t í f i c a . Por ejemplo, hay que
hacer algo para responder a preguntas como las siguientes. ¿Cómo debe
diseñarse un estudio? ¿Qué tipo de datos deben recogerse? ¿Qué tipo de
modelo se necesita? ¿Qué hipótesis deben formularse en función del modelo
y contrastarse con los datos?
Las respuestas a estas preguntas suelen basarse en observaciones,
cualitativas o cuantitativas, que aportan información crucial sobre los
procesos causales de interés. Tales observaciones generan una línea de
investigación científica, cambian notablemente la dirección de la
investigación al invalidar hipótesis previas o aportan pruebas sorprendentes
que confirman las hipótesis. Estas observaciones pueden ser independientes,
en lugar de quedar subsumidas en las actividades sistemáticas de
recopilación de datos y modelización mencionadas anteriormente.
Estas observaciones se han denominado ''Observaciones del proceso
causal'' (CPO). Se contraponen a las ''observaciones de conjuntos de datos''
(OCD) que se utilizan en los modelos estadísticos (Collier, Brady y
Seawright, cap. 9, este volumen). Mi objetivo en este ensayo es ilustrar el
papel que desempeñan las OPC, y el razonamiento cualitativo en general, en
una serie de episodios bien conocidos de la historia de la medicina.
¿Por qué nos interesa hoy la historia de la medicina? Por un lado, los
investigadores médicos se enfrentan con frecuencia a datos observacionales
que plantean retos familiares a la inferencia causal. Por otro, la distancia
aporta perspectiva,

221
222 David A. Freedman

lo que permite delimitar mejor las ganancias y las pérdidas. Los

ejemplos demuestran que puede obtenerse un grado impresionante de
rigor combinando el razonamiento cualitativo, el análisis cuantitativo y
los experimentos, cuando éstos son factibles. Los ejemplos también
demuestran que se puede hacer un gran trabajo detectando anomalías y
tratando de entenderlas.

RAZONAMIENTO CUALITATIVO: ESTUDIOS DE

CASOS DE EPIDEMIOLOGÍA
Jenner y la vacunación
El escenario es la campiña inglesa en la década de 1790. La viruela
bovina, como se deduce de su nombre, es una enfermedad de las vacas. Los
síntomas incluyen llagas en los pezones. Las personas que ordeñan las vacas
se infectan a menudo, con llagas en las manos; para los estándares de la
época, la enfermedad rara vez es grave. Por el contrario, la viruela es una de
las grandes asesinas del siglo XVIII.
En 1796, Edward Jenner tomó un poco de materia de una úlcera de
viruela vacuna en la mano de la lechera Sarah Nelmes, y la insertó en el
brazo de un niño de ocho años, ''por medio de dos incisiones superficiales,
que apenas penetraban la piel, cada una de aproximadamente media pulgada
de largo''. El niño estaba "sensiblemente indispuesto" al noveno día, pero se
recuperó al día siguiente. Seis semanas después, Jenner lo inoculó con
materia tomada de una pústula de viruela, ''pero no le siguió ninguna
enfermedad'' (Jenner 1798, Caso XVII).
Jenner publicó 23 estudios de casos para demostrar la seguridad y eficacia
de la ''vacunación'', como llegó a denominarse su procedimiento: vacca es el
término latino para vaca, y vaccinia es otro término para viruela vacuna. A
pesar de la oposición inicial, la vacunación se convirtió en práctica habitual
en pocos años, y Jenner alcanzó fama internacional. En 1978, la viruela
había sido erradicada.
¿Qué llevó a Jenner a probar su experimento? La visión de la enfermedad
en el siglo XVIII era muy diferente de la nuestra. El gran médico escocés de
la época, Wil-liam Cullen, enseñaba que la mayoría de las enfermedades
eran "causadas por influencias externas -clima, alimentos, efluvios,
humedad, etc.- y... los mismos factores externos podían causar diferentes
enfermedades en diferentes i n d i v i d u o s , dependiendo del estado del
sistema nervioso" (Porter 1997, 262).
A pesar de estas ideas erróneas, se sabía que la viruela podía
transmitirse de una persona a otra; además, una persona que contraía la
viruela y sobrevivía solía ser inmune a la enfermedad a partir de ese
momento. Como medida preventiva, los pacientes podían ser infectados
deliberadamente (a través de rasguños en la piel) con cantidades
diminutas de material extraído de pústulas de viruela, con la idea de inducir un
caso leve de la enfermedad que conferiría inmunidad más adelante.
Este procedimiento se denominaba ''inoculación'' o ''variolación''. No
 Tipos de investigación 223
científica
estaba exento de riesgos: a veces se provocaban enfermedades graves en el
paciente, y en personas
224 David A. Freedman

que hayan estado en contacto con el paciente (la viruela es muy

contagiosa). Por otro lado, no inocular la vacuna puede conducir
fácilmente a la muerte por viruela.
A principios del siglo XVIII, la variolación había llegado a Inglaterra.
Jenner era un médico rural que realizaba variolaciones. Prestó atención a
dos hechos cruciales, aunque estos hechos no eran explicables en términos
de los conocimientos médicos de su época. (i) Las personas que habían
contraído la viruela de las vacas nunca parecían contraer la viruela después,
tanto si habían sido inoculadas como si no. (ii) Algunos de sus pacientes que
habían estado enfermos de viruela vacuna en el pasado todavía querían ser
inoculados; estos pacientes reaccionaban muy poco a la inoculación.

Lo que hace que el virus de la viruela Cox sea tan extremadamente singular,
es que la persona que ha sido afectada de esta manera está para siempre a
salvo de la infección de la viruela; ni la exposición a los efluvios variólicos,
ni la inserción de la materia en la piel, producen este moquillo. (Jenner
1798, 6)

Estos dos hechos le llevaron a formular una hipótesis: la viruela vacuna

creaba inmunidad contra la viruela. Esa es la hipótesis que puso a prueba,
observacional y experimentalmente, como se ha descrito anteriormente. En
nuestra terminología, Jenner vacunó a un niño (Caso XVII) que no mostró
respuesta a la inoculación posterior. La inmunidad a la viruela había sido
inducida por la vacunación.
Por "virus", Jenner probablemente se refería a "materia contagiosa", que era
el uso estándar en su época. Los virus en el sentido moderno no se
descubrirían hasta dentro de un siglo. Curiosamente, la viruela y la viruela
vacuna también son enfermedades víricas en nuestro sentido.

Semmelweis y la fiebre puerperal

Corre el año 1844 y el lugar es Viena. El descubrimiento de los microbios
como causa de las enfermedades infecciosas no se producirá hasta pasadas
algunas décadas. Ignac Semmelweis es obstetra en la primera división del
hospital de reposo, donde se forma a los estudiantes de medicina (las
matronas se forman en la segunda división). (Las comadronas se forman en
la Segunda División.) Las mujeres embarazadas son admitidas en una u otra
división, según el día de la semana en que acuden al hospital, en estricta
alternancia. La mortalidad por ''fiebre puerperal'' es mucho mayor en la
Primera División (Semmelweis 1981 [1860]: 356).
Finalmente, Semmelweis descubre la causa. Los estudiantes de medicina
hacen autopsias y examinan a las ''puérperas'' (mujeres que van a dar a luz o
acaban de hacerlo). De este modo, las ''partículas cadavéricas'' se transfieren
a las mujeres, entran en el torrente sanguíneo y causan infecciones. En 1847,
Semmelweis instituye la práctica de la desinfección, y la mortalidad cae en
picado (Semmelweis 1981 [1860]: 393-4).
 Tipos de investigación 225
científica
Pero, ¿cómo hizo Semmelweis su descubrimiento? Para empezar, tuvo
que rechazar las explicaciones convencionales, incluidas las "influencias
epidémicas", que entonces significaban algo diferente:

Las influencias epidémicas . . deben entenderse [como] ciertos cambios

atmosféricos, cósmicos, telúricos, hasta ahora inexplicables, que a veces se
diseminan por campos enteros y producen fiebre de parto en individuos
predispuestos a ello por el estado puerperal. [''Telúrico'' significa
terrestre.Ahora bien, si las condiciones atmosférico-cósmico-telúricas de la
ciudad de Viena están tan predispuestas que causan fiebre puerperal en
individuos susceptibles de padecerla como puérperas, ¿cómo es posible q u e
estas condiciones atmosférico-cósmico-telúricas se hayan llevado por delante,
durante un período tan largo de años, a individuos predispuestos a padecerla
como puérperas en la Primera Clínica, mientras que han salvado tan
sorprendentemente a otros también en Viena, incluso en el mismo edificio de la
Segunda División e igualmente vul- nerables como puérperas?(Semmelweis
1981 [1860]: 357).

El razonamiento es cualitativo; y argumentos cualitativos similares

descartan otras teorías: la dieta, la ventilación, el uso de ropa de hospital,
etc.
Ahora tiene que descubrir la verdadera causa. En 1847, su venerado
colega, el profesor Kolletschka, se corta accidentalmente con un cuchillo
utilizado en una autopsia médico-legal. Kolletschka cae enfermo, con
síntomas muy similares a los de la fiebre puerperal, y luego muere. Una vez
más, el análisis cualitativo es crucial. Se presta especial atención a los
síntomas y a su evolución para identificar la enfermedad de Kolletschka con
la fiebre puerperal (Semmelweis 1981 [1860]: 391). También entra en juego
el seguimiento de los procesos causales:

Día y noche este cuadro de la enfermedad de Kolletschka me perseguía yo era

obligado a reconocer la identidad de la enfermedad, de la que murió
Kolletschka, con aquella enfermedad de la que vi morir a tantas puérperas debo
Reconozco que si la enfermedad de Kolletschka y la enfermedad de la que vi
morir a tantas puérperas son idénticas, entonces en las puérperas debe ser
producida por la misma causa engendradora que la produjo en Kolletschka. En
Kolletschka, el agente específico fueron partículas cadavéricas, que se introdujeron
en su sistema vascular [el torrente sanguíneo]. Debo hacerme la pregunta:
¿Llegaron las partículas cadavéricas al sistema vascular de los individuos que
yo había visto morir de una enfermedad idéntica? A esta pregunta respondo
afirmativamente. (Semmelweis 1981 [1860]: 391-2)

La fuente del agente infeccioso también podría ser una herida en una
persona viva (Semmelweis 1981 [1860]: 396). Una vez descubierta la causa,
el remedio no está lejos: eliminar las partículas infecciosas de las manos que
van a examinar a la puérpera. El lavado con agua y jabón es insuficiente,
pero la desinfección con compuestos de cloro es suficiente (Semmelweis
1981 [1860]: 392-96).
El trabajo de Semmelweis fue aceptado por pocos de sus contemporáneos,
226 David A. Freedman

debido en
 Tipos de investigación 227
científica
En parte a su personalidad agitada y pendenciera, aunque su descripción de
la enfermedad era esencialmente correcta. La fiebre puerperal es una
infección generalizada, normalmente causada por bacterias del grupo
Streptococcus pyogenes. Estas bacterias entran en el torrente sanguíneo a
través de heridas sufridas durante el parto (por ejemplo, en el lugar donde se
fijó la placenta). La fiebre puerperal puede evitarse -y hoy en día suele
evitarse- con una higiene adecuada.

Nieve y cólera
John Snow era médico en el Londres victoriano. En 1854 demostró
que el cólera era una enfermedad infecciosa que podía prevenirse
limpiando el suministro de agua. La demostración aprovechó un
experimento natural. Una gran parte de Londres estaba abastecida por dos
compañías de agua. La compañía de Southwark y Vauxhall distribuía agua
contaminada, y los hogares a los que abastecía tenían una tasa de
mortalidad "entre ocho y nueve veces mayor que en las casas abastecidas
por la compañía de Lambeth", que suministraba agua relativamente pura
(Snow 1965 [1855]: 86, datos en la tabla IX).
¿Qué llevó a Snow a diseñar el estudio y emprender la ardua tarea de
recopilar datos? Para empezar, tuvo que rechazar las explicaciones de las
epidemias de cólera que eran convencionales en su época. La teoría
predominante atribuía el cólera a ''miasmas'', es decir, olores nocivos,
especialmente los generados por materia orgánica en descomposición. Snow
presenta argumentos cualitativos en contra de tales explicaciones:

[El cólera se desplaza a lo largo de las grandes vías de comunicación humana,

sin ir nunca más rápido que la gente y, por lo general, mucho más despacio. Al
extenderse a una nueva isla o continente, siempre aparece primero en un puerto
marítimo. Nunca ataca a l a s tripulaciones de los barcos que van de un país
libre de cólera a otro donde la enfermedad prevalece, hasta que han entrado en
un puerto o han tenido contacto con la costa. Su progreso exacto de ciudad en
ciudad no siempre puede ser rastreado; pero nunca ha aparecido excepto donde
ha habido una amplia oportunidad para que se transmita por las relaciones
humanas. (Snow 1965 [1855]: 2)

Estos fenómenos son fáciles de entender si el cólera es una enfermedad

infecciosa, pero difíciles de explicar según la teoría del miasma. Del mismo
modo,

El primer caso de cólera asiático declarado en Londres, en el otoño de 1848,

f u e el de un marinero llamado John Harnold, recién llegado en el vapor
Elba desde Hamburgo, donde prevalecía la enfermedad. El siguiente
caso de cólera, en Londres, ocurrió en la misma habitación en la que murió
el paciente mencionado. (Snow 1965 [1855]: 3)

El primer caso se infectó en Hamburgo; el segundo caso se infectó por

contacto con deyecciones del primer caso, en la ropa de cama u otros
228 David A. Freedman

muebles
 Tipos de investigación 229
científica
en esa habitación fatal. La teoría del miasma, por otra parte, no ofrece
buenas explicaciones.
La observación cuidadosa de la enfermedad llevó a la conclusión de
que "el cólera comienza invariablemente con la afección del canal
alimentario" (Snow 1965, 10). Un organismo vivo entra en el cuerpo,
como contaminante del agua o los alimentos, se multiplica en el cuerpo y
crea los síntomas de la enfermedad. Muchas copias del organismo son
expulsadas del cuerpo con los deyecciones, contaminan el agua o los
alimentos y luego infectan a otras víctimas. Ahora se trata de demostrar
esta hipótesis.
Según Sir Benjamin Ward Richardson, autor de la introducción al libro de
Snow, la prueba decisiva se produjo durante la epidemia de Broad Street de
1854:

[Snow] había fijado su atención en la bomba de la calle Broad como fuente

y centro de la calamidad. Aconsejó la retirada de la manivela de la bomba
como la gran receta. La sacristía [encargada de la bomba] se mostró
incrédula, pero tuvo el buen sentido de seguir el consejo. Se quitó la
manivela de la bomba y se detuvo la plaga. (Snow 1965 [1855]: xxxvi)

La manivela de la bomba como prueba decisiva es una fábula

maravillosa, que ha seducido a muchos comentaristas.
¿Cuáles son los hechos? La contaminación en el surtidor sí causó la
epidemia, Snow recomendó cerrar el surtidor, se siguió su consejo y la
epidemia se detuvo. Sin embargo, la epidemia se estaba deteniendo de
todos modos. Cerrar el surtidor no tuvo ningún efecto perceptible: el
episodio demuestra poco. Snow lo explica con gran claridad (Snow 1965
[1855]: 40-55, véase especialmente el cuadro I de la pág. 49 y el párrafo
concluyente de las págs. 51-2). El relato de Richardson es, por tanto, un
caso clásico de post hoc, ergo propter hoc.
La realidad es más interesante que la fábula. Snow estaba íntimamente
familiarizado con la zona de Broad Street, debido a su práctica médica. El
dice,

Tan pronto como conocí la situación y el alcance de esta irrupción del

cólera, sospeché que el agua de la muy frecuentada bomba de la calle Broad
estaba contaminada.
tarde del 3 de septiembre, encontré en él tan poca impureza de naturaleza
orgánica, que dudé en llegar a una conclusión. (Snow 1965 [1855]: 38-39)

Snow tenía acceso a los certificados de defunción de la Oficina del

Registro General y elaboró una lista de las víctimas mortales del cólera
registradas poco antes de su inspección de la bomba. A continuación, hizo
un sondeo casa por casa (el certificado de defunción indica la dirección del
fallecido) y descubrió que los casos se agrupaban en torno a la b o m b a , lo
que confirmó sus sospechas. Más tarde, hizo un recuento más completo de
las muertes por cólera en la zona. Su ''mapa de puntos'' muestra las
ubicaciones de las muertes por cólera durante la epidemia, y la agrupación
230 David A. Freedman

es la siguiente
 Tipos de investigación 231
científica
aparente en el mapa (Snow 1965 [1855]: 44-45; Cholera Inquiry Com-
mittee 1855: 106-9).
Sin embargo, había una serie de excepciones que había que explicar. Por
ejemplo, había una cervecería cerca de la bomba; ninguno de los
trabajadores contrajo la enfermedad: ¿por qué no? En primer lugar, los
trabajadores bebían cerveza; en segundo lugar, si se deseaba agua, había una
bomba en las instalaciones (Snow 1965 [1855]: 10). Otro ejemplo: una
señora de Hampstead contrajo el cólera: ¿por qué? Resultó que le gustaba el
sabor del agua de la bomba de Broad Street y se la llevó a su casa (Snow
1965 [1855]: 44). Snow cita muchos otros ejemplos.
El trabajo de Snow sobre la epidemia de Broad Street ilustra el poder
de los estudios de casos. Su refutación de las explicaciones habituales
del cólera y el desarrollo de su propia explicación son otros indicadores
del poder del razonamiento cualitativo. El análisis de su experimento
natural, al que ya nos hemos referido, muestra el poder de los métodos
cuantitativos sencillos y de un buen diseño de la investigación. Fue la gran
prueba cuantitativa de su teoría de que el cólera era una enfermedad
infecciosa transmitida por el agua.
Sin embargo, al diseñar el estudio cuantitativo, Snow dio algunos pasos
cualitativos clave: (i) ver que las teorías convencionales eran erróneas,
(ii) formular la hipótesis del agua, y (iii) darse cuenta de que en 1852 la
compañía de Lambeth trasladó su tubería de entrada para obtener agua
relativamente pura, mientras que Southwark y Vauxhall seguían
extrayendo agua muy contaminada. Hizo falta una verdadera perspicacia
para ver -a priori más que a posteriori- que esta diferencia entre las
compañías permitía realizar el estudio crucial.
Las ideas de Snow tuvieron cierta difusión, especialmente en Inglaterra.
Sin embargo, la aceptación generalizada sólo se logró cuando Robert Koch
aisló el agente causal (Vibrio cholerae, el bacilo en forma de coma) durante
la epidemia india de 1883. Incluso entonces, hubo disidentes, con resultados
catastróficos en la epidemia de Hamburgo de 1892 (Evans 1987).
Inspirada por Koch y Louis Pasteur, la microbiología experimentó un gran
auge en las décadas de 1870 y 1880. Se desechó la idea de que las formas de
vida microscópica pudieran surgir por generación espontánea y la teoría
germinal de la enfermedad recibió sólidas pruebas experimentales. Además
del vibrión del cólera, se aislaron las bacterias responsables del ántrax
(Bacillus anthracis) y de la tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis), y se
desarrolló una vacuna contra la rabia. Sin embargo, como veremos enseguida,
estos triunfos dificultaron la resolución del enigma del beriberi. El beriberi
es una enfermedad carencial, pero el prestigio de la nueva microbiología
hizo que los investigadores sospecharan de cualquier explicación que no
implicara a microorganismos.

Eijkman y Beriberi
El beriberi fue endémico en Asia, desde 1750 hasta 1930
aproximadamente. Hoy se conoce la causa. Las personas necesitan
cantidades mínimas (aproximadamente una parte por mil-
232 David A. Freedman

león en la dieta) de una vitamina llamada ''tiamina''. Muchos asiáticos siguen

una dieta basada en el arroz, y se prefiere el arroz blanco al integral.
La tiamina del arroz se concentra en el salvado, la piel que le da su
color. El arroz blanco se obtiene puliendo la piel, y con ella la mayor
parte de la tiamina; lo que queda se degrada aún más al cocinarlo. La
dieta es entonces deficiente en tiamina, a menos que se complemente con
otros alimentos ricos en esta sustancia. El beriberi es la consecuencia.
En 1888, los conocimientos sobre las vitaminas y las enfermedades
carenciales se r e m o n t a b a n a décadas atrás. Ese año, Christiaan
Eijkman -después de estudiar microbiología con Koch en Berlín- fue
nombrado director del Laboratorio Holandés de Bacteriología y Patología en
la colonia de Java, cerca de la ciudad que ahora se llama Yakarta. Su plan de
investigación consistía en demostrar que el beriberi era una enfermedad
infecciosa, con los métodos de Koch como prueba.
Eijkman intentó infectar conejos y luego monos con sangre extraída de
pacientes de beriberi. No tuvo éxito. Entonces recurrió a los pollos.
Intentó infectar a algunas aves, dejando otras como control. Al cabo de
un tiempo, muchos de sus pollos enfermaron de polineuritis, que él
consideró muy similar al beriberi en humanos. (''Polineuritis'' significa
inflamación de múltiples nervios).
Sin embargo, los pollos tratados y los controles se vieron afectados por
igual. ¿Quizás la infección se propagó de los pollos tratados a los
controles? Para minimizar la infección cruzada, alojó a los pollos tratados
y a los controles por separado. Esto no tuvo ningún efecto. ¿Quizás todo
su establecimiento se había infectado? Para descartar esta posibilidad,
empezó a trabajar en otra estación experimental alejada, momento en el
que los pollos empezaron a recuperarse de la enfermedad.

[Eijkman] escribió ''algo nos llamó la atención que se nos había escapado hasta
ahora''. Los pollos habían sido alimentados con una dieta diferente durante los
cinco meses en los que se había desarrollado la enfermedad. En ese periodo (de
julio a noviembre de 1889), el hombre a cargo de los pollos había persuadido al
cocinero del hospital militar, sin que Eijkman lo supiera, para que le diera arroz
blanco cocido sobrante del día anterior para alimentar a las aves. El nuevo
cocinero, que entró en funciones el 21 de noviembre, se negó a continuar con
esta práctica. Treinta años más tarde, Eijkman diría que ''[el nuevo cocinero] no
había visto ninguna razón para dar arroz militar a las gallinas civiles''.
(Carpenter 2000, 38)

En resumen, los pollos enfermaban cuando se les alimentaba con arroz

cocido y pulido; se recuperaban cuando se les alimentaba con arroz crudo y
sin pulir. Se trataba de un experimento accidental, organizado por los
cocineros. Una de las grandes intuiciones de Eijkman fue prestar atención a
los resultados, porque el experimento de los cocineros acabó cambiando la
comprensión del beriberi.
Adolphe Vorderman, colega de Eijkman, llevó a cabo un estudio de
observación en prisiones para confirmar la relevancia para los seres humanos.
Cuando los presos estaban
 Tipos de investigación 233
científica
alimentados con arroz pulido, el beriberi era frecuente; con una dieta de
arroz sin pulir, el beriberi era infrecuente. El beriberi es una enfermedad
carencial, no infecciosa.
Las pruebas pueden parecer convincentes, pero eso es porque conocemos
la respuesta. En aquella época, el panorama no estaba nada claro. El propio
Eijkman pensaba que el arroz blanco era venenoso y que el salvado contenía
el antídoto. Más tarde, dio marcha atrás: el beriberi es una enfermedad
infecciosa, aunque una dieta pobre hace a las personas (y a los pollos) más
vulnerables a la infección.
En 1896, Gerrit Grijns se hizo cargo del laboratorio de Eijkman (éste
padecía malaria y tuvo que regresar a Holanda). Entre otras aportaciones,
tras una larga serie de cuidadosos experimentos, Grijns llegó a la conclusión
de que el beriberi era una enfermedad carencial, ya que el elemento que
faltaba en la dieta se concentraba en el salvado de arroz y en otros alimentos
como las judías mungo.
En 1901, Hulshoff Pol, colega de Grijn, llevó a cabo un experimento
controlado en un hospital psiquiátrico que demostró que las judías mungo
prevenían o curaban el beriberi. En tres pabellones de doce, los pacientes
fueron alimentados con judías mungo; en tres pabellones, con otras verduras
verdes. En tres pabellones se llevó a cabo una desinfección intensiva, y otros
tres se utilizaron como control. La incidencia del beriberi fue drásticamente
inferior en los pabellones con judías mungo.
Sin embargo, la opinión médica seguía dividida. Algunos
profesionales de la salud pública aceptaban la hipótesis de la deficiencia.
Otros seguían favoreciendo la teoría de los gérmenes, y otros pensaban
que la causa era un veneno inanimado. Se tardó unos diez años más en
llegar al consenso de que el beriberi era una enfermedad carencial, que
podía prevenirse comiendo arroz sin pulir o enriqueciendo la dieta de
otras maneras. Desde el punto de vista de la salud pública, el problema
del beriberi podría estar resuelto, pero el esfuerzo de investigación se
centró en extraer el ingrediente activo crítico del salvado de arroz, un
reto nada desdeñable, ya que hay aproximadamente una cucharadita de
tiamina en una tonelada de salvado.
Alrededor de 1912, Casimir Funk acuñó el término ''vitaminas'', que
más tarde se convertiría en vitaminas, como abreviatura de ''aminas vitales''.
La afirmación de que logró purificar la tiamina puede ser cuestionable.
Pero sí adivinó que el beriberi y la pelagra eran enfermedades carenciales, que
podían prevenirse suministrando trazas de nutrientes orgánicos.
En 1926, B. C. P. Jansen y W. F. Donath habían conseguido extraer
tiamina (vitamina B1) en forma cristalina pura. Diez años más tarde, Robert
R. Wil- liams y sus colaboradores consiguieron sintetizar el compuesto en el
laboratorio. En la década de 1930, todavía había casos de beriberi en
Oriente, que podían curarse inyectando unos miligramos de la nueva
vitamina B1.

Goldberger y la pelagra
234 David A. Freedman

La pelagra fue observada por primera vez en Europa en el siglo XVIII por un
médico español, Gaspar Casal, que descubrió que era una causa importante de
enfermedad.
 Tipos de investigación 235
científica
salud, invalidez y muerte prematura entre los habitantes muy pobres de
Asturias. En los años siguientes, numerosos autores describieron la misma
enfermedad en los campesinos del norte de Italia, sobre todo en los de la
llanura lombarda. A principios del siglo XIX, la pelagra se había extendido
por toda Europa, como un cinturón, causando la progresiva deterio- ración física y
mental de miles de personas en el suroeste de Francia, en Austria, en
Rumania y en los dominios del Imperio turco. Fuera de Europa, la pelagra fue
reconocida en Egipto y Sudáfrica, y en la primera década del siglo XX era
endémica en Estados Unidos, especialmente en el sur ( Roe
1973: 1)

La pelagra parecía afectar a algunos pueblos mucho más que a otros.

Incluso dentro de los pueblos afectados, muchos hogares se salvaron, pero
algunos tuvieron casos de pelagra año tras año. Las condiciones sanitarias
en los hogares enfermos eran primitivas: había moscas por todas partes. Una
mosca hematófaga (Simulium) tenía el mismo ámbito geográfico que la
pelagra, al menos en Europa; y la mosca era más activa en primavera, justo
cuando se desarrollaban la mayoría de los casos de pelagra. Muchos epide-
miólogos llegaron a la conclusión de que la enfermedad era infecciosa y, al
igual que la malaria o la fiebre amarilla, se transmitía de una persona a otra
a través de los insectos.
Joseph Goldberger era un epidemiólogo que trabajaba para el Servicio
de Salud Pública de Estados Unidos. En 1914, se le asignó el trabajo
sobre la pelagra. A pesar del clima de opinión descrito anteriormente,
diseñó una serie de estudios observacionales y experimentos que
demostraban que la pelagra estaba causada por una mala alimentación y
no era infecciosa. La enfermedad podía prevenirse o curarse con alimentos ricos
en lo que Goldberger denominó el factor P-P (pelagra-preventiva).
En 1926, él y sus colaboradores habían identificado provisionalmente el
factor P-P como parte del complejo de vitamina B. En 1937, C. A. Elvehjem
y sus colaboradores habían identificado el factor P-P como niacina, también
llamada vitamina B3. En 1937, C. A. Elvehjem y sus colaboradores
identificaron el factor P-P como niacina, también llamada vitamina B3 (este
complejo había sido descubierto por C. Huber alrededor de 1870, pero no se
había reconocido su importancia). Desde 1940, la mayor parte de la harina
que se vende en Estados Unidos está enriquecida con niacina, entre otras
vitaminas.
La niacina se encuentra de forma natural en la carne, la leche, los huevos,
algunas verduras y ciertos cereales. Sin embargo, el maíz contiene relativamente
poca niacina. En las zonas afectadas por la pelagra, los pobres comían maíz y
poco más. Algunos pueblos y algunos hogares eran más pobres que otros
y tenían dietas aún más restringidas. Por eso la enfermedad les afectaba
más. Las moscas eran un indicador de pobreza, no la causa de la pelagra.
¿Qué llevó a Goldberger a pensar que la pelagra era una e n f e r m e d a d
carencial y no infecciosa? En los hospitales y manicomios, los internos
desarrollaban pelagra con frecuencia, mientras que los asistentes casi nunca,
lo cual es poco probable si la enfermedad es infecciosa, ya que los internos
podrían contagiar a los asistentes. Esta observación, aunque dista mucho de
236 David A. Freedman

ser definitiva, puso a Goldberger e n la s enda del

descubrimiento de la causa de la pelagra y de los métodos para prevenirla o
curarla. La reflexión cualitativa precede a la investigación cuantitativa.
 Tipos de investigación 237
científica
Hoy en día, la pellaga es prácticamente desconocida en el mundo
desarrollado, aunque sigue siendo frecuente en algunos países especialmente
pobres.

Fleming y la penicilina
Alexander Fleming trabajaba en el Hospital St. Mary de Londres, bajo la
dirección de Sir Almroth Wright, estudiando el ciclo de vida de los
estafilococos (bacterias que crecen en racimos, que al microscopio parecen
racimos de uvas). Fleming tenía varias placas en las que cultivaba colonias
de estafilococos. Dejó las placas en un rincón de su despacho durante unas
semanas mientras estaba de vacaciones. Cuando regresó, una de las placas
se había contaminado con moho. Hasta aquí, nada extraordinario. Sin
embargo, observó que "alrededor de una gran colonia de moho
contaminante, las colonias de estafilococos se volvían transparentes y
sufrían una lisis evidente" (Fleming 1929: 226).
Las bacterias se "lisan" cuando sus paredes celulares se colapsan. ¿Cuál
era la causa de la lisis? En lugar de desechar la placa, que era lo normal,
Fleming pensó que merecía la pena investigar la lisis. Para ello, cultivó el
moho en caldo, observó su comportamiento y probó el caldo filtrado con
varios tipos de bacterias. El moho, una especie de Penicillium, generó una
sustancia que ''para evitar la repetición de la frase bastante engorrosa
'filtrado de caldo de moho' [se denominará] 'penicilina'''. (Fleming 1929:
227). Fue la penicilina la que provocó la lisis de las bacterias. Fleming
demostró que la penicilina destruía -o al menos inhibía- el crecimiento de
muchos tipos de bacterias además de los estafilococos.
El potencial terapéutico de la penicilina no se hizo realidad hasta que
Howard Florey y sus colaboradores de Oxford retomaron la investigación en
1938 y hallaron procedimientos de purificación y producción a gran escala.
Debido a las exigencias de la Segunda Guerra Mundial, gran parte del
trabajo se llevó a cabo en Estados Unidos, donde se encontró una cepa de
Penicillium de alto rendimiento en un melón mohoso en un mercado de
Peoria. (El desarrollo a escala industrial se estaba llevando a cabo en un
laboratorio cercano del Departamento de Agricultura bajo la dirección de
Kenneth Raper, y se animaba a la gente a que trajera fruta mohosa para
analizarla).
La penicilina se utilizó ampliamente para tratar heridas en el campo de
batalla, evitando en gran medida la gangrena, por ejemplo. Junto con las
sulfamidas (el prontosil fue descubierto por Gerhard Domagk en 1932) y la
estreptomicina (descubierta por Selman Waksman en 1944), la penicilina
fue uno de los primeros antibióticos modernos.

CONCLUSIONES

En las ciencias de la salud se han producido enormes avances desde la época

de Jenner, muchos de los cuales se deben a la estadística. El análisis de Snow
238 David A. Freedman

experimento demuestra el poder de los métodos cuantitativos y de un

buen diseño de investigación. El argumento de Semmelweis depende de
las estadísticas; lo mismo ocurre con Gold- berger. Por otra parte, como
demuestran los ejemplos, también se obtienen importantes beneficios del
razonamiento informal y las ideas cualitativas. Reconocer las anomalías
es importante; también lo es la capacidad de sacar provecho de los
accidentes. El progreso depende de la refutación de las ideas
convencionales si son erróneas, del desarrollo de nuevas ideas que sean
mejores y de la comprobación de las nuevas ideas, así como de las
antiguas. Los ejemplos muestran que los métodos cualitativos pueden
desempeñar un papel clave en estas tres tareas.
En el laboratorio de Fleming, el azar generó u n a observación anómala.
Fleming resolvió la anomalía y descubrió la penicilina. Semmelweis utilizó el
razonamiento cualitativo para rechazar viejas teorías sobre la causa de la
fiebre puerperal, desarrollar una nueva teoría a partir de observaciones sobre un
trágico accidente y diseñar una intervención que prevendría la
enfermedad. Los demás ejemplos conducen a conclusiones similares.
¿Cuáles son las lecciones para los metodólogos del siglo XXI? La
inferencia causal a partir de datos observacionales presenta muchas
dificultades, sobre todo cuando los mecanismos subyacentes se conocen
mal. Existe un deseo natural de sustituir el trabajo por capital intelectual,
y una preferencia igualmente natural por el sistema y el rigor frente a
métodos que parecen más azarosos. Éstas son posibles explicaciones de
la popularidad actual de los modelos estadísticos.
De hecho, se han hecho afirmaciones de gran alcance sobre la superioridad de
un modelo cuantitativo que depende de la modelización, por parte de
aquellos que consiguen ignorar los supuestos de gran alcance que
subyacen a los modelos. Sin embargo, los supuestos a menudo resultan
no estar respaldados por los datos (Duncan 1984a; Berk 2004; Freedman
2005; caps. 1 y 9, este volumen). De ser así, el rigor de los métodos
cuantitativos avanzados es una cuestión de apariencia más que de sub-
postura.
Por tanto, los ejemplos históricos tienen otra importante lección que
enseñarnos. La investigación científica es un proceso largo y tortuoso,
con muchas salidas en falso y callejones sin salida. La combinación de
conocimientos cualitativos y análisis cuantitativos -y una buena dosis de
escepticismo- puede proporcionar los resultados más seguros.

LECTURAS COMPLEMENTARIAS

Brady, Collier y Seawright (capítulos 1 y 9, en este volumen) comparan los

métodos cualitativos y cuantitativos para la inferencia causal en las
ciencias sociales. Como señalan,
es difícil hacer inferencias causales a partir de datos observacionales,
especialmente cuando la investigación se centra en procesos políticos
complejos. Detrás de la aparente
 Tipos de investigación 239
científica
En la precisión de los resultados cuantitativos subyacen muchos problemas
potenciales relativos a la equivalencia de los casos, la conceptualización y
la medición, los supuestos sobre los datos y las elecciones sobre la
especificación del modelo. (22 este volumen)

Estos autores recomiendan utilizar una combinación variada de técnicas

cualitativas y cuantitativas para explotar la información disponible. Las
observaciones del proceso causal (incluidas las anomalías y los resultados
de experimentos accidentales, incluso experimentos con N
= 1) pueden ser extremadamente útiles, como lo fueron en los exámenes
epidemiológicos que aquí se analizan.
Rogowski también analiza el papel de las anomalías en la ciencia política
(cap. 5, en este volumen). Sugiere que los estudiosos de este campo pueden
estar excesivamente preocupados por la comprobación de hipótesis basadas
en modelos estadísticos. Los estudiosos pueden subestimar el grado en que
el descubrimiento de anomalías puede derribar hipótesis previas y abrir
nuevas vías de investigación. Se han descubierto anomalías importantes en
estudios de casos, incluso cuando éstos se han seleccionado de un modo que
vulnera considerablemente los grandes cánones de selección de casos.
También sugiere que la falta de búsqueda de anomalías puede conducir a
una especie de esterilidad en los programas de investigación.
El progreso científico comienza a menudo con conjeturas inspiradas. Por
otra parte, si las conjeturas no pueden verificarse, el progreso puede ser
ilusorio. Por ejemplo, Snow (1965 [1855]: 125-33) teorizó que -por analogía
con el cólera- la peste, la fiebre amarilla, la disentería, la fiebre tifoidea y el
paludismo (que él denomina "ague" o "fiebre intermitente") eran enfermedades
infecciosas acuosas. Sus argumentos de apoyo eran escasos. Resulta que estas
enfermedades son infecciosas, pero sólo la disentería y la fiebre tifoidea se
transmiten por el agua.
La prueba de la disentería y la fiebre tifoidea, y la refutación de las otras
enfermedades, no llegarían en vida de Snow. Aunque William Budd (1873)
presentó argumentos sólidos sobre la fiebre tifoidea, autores reputados de
finales del siglo XIX seguían negando que tales enfermedades fueran
infecciosas (Bristowe y Hutchin- son 1876: 211, 629; Bristowe et al. 1879:
102-3). En las décadas siguientes, las pruebas epidemiológicas y
microbiológicas zanjaron la cuestión.
La peste se transmite principalmente por las pulgas, aunque también es
posible la transmisión por la tos. El agente causal es la bacteria Yersinia
pestis. La fiebre amarilla y la malaria se transmiten por mosquitos. La fiebre
amarilla está causada por un virus. La malaria está causada por varias
especies de Plasmodium, organismos unicelulares con un núcleo y un ciclo
vital extravagantemente complicado que transcurre en parte en los humanos
y en parte en los mosquitos. La peste negra medieval suele identificarse con
la peste moderna, pero algunos estudiosos aún lo ponen en duda (Nutton
2008).
Buck et al. (1989) reimprime muchos de los trabajos clásicos en
epidemiología; también se incluyen algunos errores clásicos. Porter (1997)
240 David A. Freedman

es una referencia estándar en historia de la medicina. Los trabajos de Jenner

se reimprimen en Eliot (1910
 Tipos de investigación 241
científica
[1897]). Bazin (2000) analiza la historia de la viruela, los trabajos de Jenner y la
evolución posterior, incluida la erradicación de la viruela; los últimos casos
registrados se dieron en 1977-78. Hay abundante información adicional
sobre la enfermedad y su historia en Fenner et al. (1988).
La inoculación se registró en Inglaterra en 1721 (Bazin 2000: 13; Fenner et
al. 1988: 214-6). Sin embargo, la práctica se describió en las revistas algunos
años antes (Timonius y Woodward 1714). En la época de Jenner era
común la opinión de que la viruela vacuna creaba inmunidad contra la
viruela (Jenner 1801; Baron 1838: 122). Durante el periodo 1798-1978,
se elaboraron técnicas para producir y administrar la vacuna. A medida que se
alargaba la esperanza de vida, se hizo evidente que -contrariamente a las
enseñanzas de Jenner- la eficacia de la vacunación iba desapareciendo
gradualmente. Se introdujo la revacunación. En 1939, el virus de las vacunas era
un poco diferente del virus de la viruela bovina natural. El virus de las vacunas
se denomina ''vaccinia'' (Bazin 2000: cap. 11; Fenner et al. 1988: caps. 6-7,
esp. 278).
Bulloch (1938) repasa la historia de la bacteriología. Las bacterias fueron
observadas por Hooke y Leeuwenhoek antes de 1700. Otto Friderich Mu¨
ller en Dinamarca desarrolló una clasificación factible antes de 1800,
mejorada unos 50 años más tarde por Ferdinand Cohn en Alemania.
Algunos de los trabajos de Koch sobre el carbunco fueron anticipados por
Pierre Franc¸ois Rayer y Casimir-Joseph Davaine en Francia. Del mismo modo,
los experimentos de Pasteur para demostrar la generación espontánea se
basaron en trabajos anteriores de otras personas, entre ellas Lazzaro
Spallanzani; también cabe mencionar las investigaciones
contemporáneas de John Tyndall.
Freedman (2005: 6-9) informa sobre Snow y el cólera. Para
información detallada sobre el trabajo de Snow, véase Vinten-Johansen
et al. (2003). Evans (1987) ofrece un análisis histórico de los años del
cólera en Europa. El descubrimiento del vibrión por Koch fue anticipado por
Filippo Pacini en 1854, pero sus contemporáneos no reconocieron las
implicaciones del trabajo de Pacini.
Henry Whitehead era un clérigo de la zona del Soho. No creía que la
bomba de Broad Street -famosa por la pureza de su agua- fuera responsable
de la epidemia. Vio una laguna en el argumento de Snow: los casos mortales
se concentraban en torno a la bomba, pero ¿qué ocurría con la población en
general? Whitehead hizo su propio sondeo casa por casa para determinar las
tasas de ataque entre los que bebían agua de la bomba y los que no. Después
elaboró una tabla de 2 x 2 para resumir los resultados. Los datos le
convencieron de que Snow estaba en lo cierto (Cholera Inquiry Committee
1855: 121-33). Snow hizo este tipo de análisis sólo para su experimento
natural.
William Farr, superintendente estadístico de la Oficina de Registro
General, era un destacado estadístico médico de la Inglaterra victoriana y un
''sanitarista'' comprometido con la eliminación de la contaminación
atmosférica y sus fuentes. Afirmaba que la fuerza de la mortalidad por
242 David A. Freedman

cólera en una zona estaba inversamente relacionada con su eleva-

 Tipos de investigación 243
científica
ción. Más concretamente, si y es la tasa de mortalidad por cólera en una zona
y
x es su elevación, Farr propuso la ecuación
a
y=
b+ x
Las constantes a y b se estimaron a partir de los datos. Para 1848-49, el
ajuste fue excelente.
Farr sostenía que la relación era causal y se explicaba por los cambios
atmosféricos, incluida la atenuación de las exhalaciones nocivas del
Támesis, los cambios en la vegetación y los cambios en el suelo. Sin
embargo, tras la epidemia de Londres de 1866, llegó a aceptar partes
sustanciales de la teoría de Snow, sin abandonar sus propias opiniones
sobre los miasmas y la elevación (Hum- phreys 1885: 341-84; Eyler
1979: 114-22; Vinten-Johansen et al. 2003:
394).
Para bien o para mal, la creencia de Farr en el simbolismo matemático
influyó considerablemente en el desarrollo de los métodos de
investigación en medicina y ciencias sociales. Además, la tensión entre
la búsqueda de la reforma social y la búsqueda de la verdad, tan evidente
en el trabajo de los sanitaristas, sigue entre nosotros.
Hay dos sitios web informativos sobre Snow, Whitehead y otras figuras
importantes de la época (estos sitios estaban activos el 8 de enero de 2010):

http://www.ph.ucla.edu/epi/snow.html
http://johnsnow.matrix.msu.edu/index.php

Loudon (2000) es muy recomendable sobre la fiebre puerperal; pero

véase también Nuland (1979) para un relato más comprensivo de la vida
de Semmelweis. Hare (1970: cap. 7) analiza los esfuerzos por controlar
la fiebre puerperal en una maternidad londinense en la década de 1930. La
cepa de Staphylococcus pyogenes causante d e la enfermedad resultó ser un
habitante común de la nariz y la garganta humanas (Loudon 2000: 201-
4).
Una fuente definitiva sobre el beriberi, sólo parafraseada aquí, es
Carpenter (2000). Ofrece una imagen vívida de un gran avance científico,
incluida la discusión del trabajo realizado antes de que Eijkman llegara a
Java.
El análisis de la pelagra se basa en Freedman, Pisani y Purves (2007: 15-
16). Los trabajos de Goldberger se recogen en Terris (1964). Gold- berger
(1914) explica el razonamiento que le llevó a la hipótesis de la deficiencia-
enfermedad; Goldberger et al. (1926) identifica el factor P-P como parte del
complejo de vitamina B. Carpenter (1981) reimprime artículos de muchos
investigadores de la pelagra, con comentarios de valor incalculable. Explica
por qué en México una dieta basada en el maíz no conduce a la pelagra,
discute el papel del triptófano (un aminoácido que puede convertirse en
244 David A. Freedman

niacina en el cuerpo), y señala

 Tipos de investigación 245
científica
las lagunas en nuestro conocimiento de la enfermedad y las razones de
su desaparición.
Una fuente excelente sobre Fleming es Hare (1970), a la que Goldsmith
(1946) añade antecedentes útiles. Hoy en día, "penicilina" se refiere al
ingrediente activo del filtrado del caldo de moho de Fleming. ¿Cuál es el
mecanismo de destrucción celular? En resumen, las paredes celulares de la
mayoría de las bacterias incluyen un andamiaje construido a partir de
azúcares y aminoácidos. Los componentes del andamiaje deben fabricarse y
ensamblarse cuando las células se dividen para formar células hijas. En
muchas especies de bacterias, la penicilina interfiere en el proceso de
ensamblaje, provocando finalmente el colapso de la pared celular (Walsh
2003).
Algunas especies de bacterias fabrican una enzima (''penicilinasa'') que
inutiliza la penicilina, antes de que ésta pueda inutilizar la célula. También
existen otros sistemas de defensa bacterianos que explican los límites de la
eficacia de la penicilina. La penicilina inhibe la síntesis de la pared celular
mediante un proceso que se conoce bastante bien, pero ¿cómo provoca la
inhibición la lisis? Eso sigue siendo un misterio, aunque se ha aprendido
mucho (Walsh 2003: 41; Bayles 2000; Giesbrecht et al. 1998).
La penicilina sólo causa lisis cuando las bacterias se están dividiendo. Por
este motivo, entre otros, fue necesaria una combinación bastante inusual de
circunstancias para producir el efecto que Fleming observó en su placa de
Petri (Hare 1970: cap. 3). ¿Fue Fleming simplemente afortunado? Vale la
pena recordar el epigrama de Pasteur: En los campos de observación, la
prisa sólo favorece a los espíritus precoces "1.
Almroth Wright, mentor de Fleming, fue uno de los fundadores de la
inmunología moderna (Dunnill 2001). Entre otros logros, desarrolló una
vacuna que prevenía la fiebre tifoidea. Wright era amigo íntimo de
George Bernard Shaw y sirvió de base para uno de los personajes de El
dilema del médico.

1. Esto puede traducirse libremente como "En la práctica de la observación, el

azar favorece sólo a la mente preparada".