Lipognesis Apuntes de clase

Lipognesis: Consta de la sntesis de cidos grasos, su esterificacin con glicerol para formar TAG, y la sntesis de colesterol y fosfolpidos. Los cidos grasos son generados por el hgado. El hgado los sintetiza y los exporta hacia el tejido adiposo donde quedan guardados como reserva. El hgado sintetiza los cidos grasos en el hepatocito. El acetil-CoA se condensa en el citoplasma hasta llegar a 16 carbonos (cido palmtico). El cido palmtico puede seguir uniendo carbonos (elongacin) o puede ser insaturado, procesos que suceden en el REL. Hay reacciones de reduccin y reacciones que consumen energa. El poder reductor que se consume es el NADPH. Se produce Malonil-CoA, que es a molcula encargada de donar dos carbonos para la condensacin de los cidos grasos. El acetil-CoA viene de los procesos que lo generan (en la matriz mitocondrial), como la deshidrogenacin del piruvato. A partir de los carbohidratos dietarios ocurre la gliclisis, que culmina en la formacin de piruvato. Cuando hay un exceso de carbohidratos (glucosa), el piruvato ingresa a la mitocondria, se oxida a acetil-CoA, que es incorporado a la sntesis de los cidos grasos. El acetil-CoA se transforma en citrato, con unin de oxaloacetato por la citrato sintasa. Hay un transportador que saca el citrato de la mitocondria hacia el citoplasma, y ah la citrato liasa desdobla a expensas de ATP y CoA, al citrato a acetil-CoA y oxalacetato. Para que el oxaloacetato vuelva a entrar a al mitocondria, se reduce a malato, para que pueda usar un transportador que lo ingresa a la mitocondria y se vuelve a oxidar a oxalacetato.

Luego de todo esto, el acetil-CoA se encuentra en el citoplasma, donde es transformado a malonil-CoA, proceso catalizado por la acetil-CoA carboxilasa, que es la enzima reguladora de este proceso. La enzima est formada por un cofactor de las carboxilasas (derivado de la vitamina B7). En el proceso se usan bicarbonato y una molcula de ATP, saliendo de la reaccin una molcula de ADP y un Pi. El Malonil-CoA es una molcula de 3 carbonos. Acetil-CoA + HCO3- + ATP Malonil-CoA + ADP + Pi Ahora comienza la participacin de complejo citoplasmtico sintasa de los cidos grasos. Se asocian seis enzimas, cada una con una funcin determinada en la sntesis de cidos grasos, y una protena central, la protena transportadora de acilos (ACP [Acil Carrier Protein]). El complejo se denomina Acetil-CoA-ACP transacetilasa, o cido graso sintasa. La ACP tiene grupos SH (tioles), que se enlazan por enalces tiol a otras molculas. Una de las enzimas del complejo
Andrea Straub Valdivieso II de Medicina 2009 U. de Chile FCM II - Metabolismo

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tambin contiene tioles. La primera molcula que capta el complejo multienzimtico es el acetil-CoA, que es transferido por la actividad de una de las enzimas del complejo, al grupo tiol perifrico, formando un tioester entre el grupo acetilo y el grupo SH de la enzima. As, el complejo puede recibir al primer donante de carbones, el malonil-CoA. El malonil-CoA se une al grupo SH de la ACP. Luego, por la -ceto-ACP sintasa se unen dos carbonos del malonil-CoA al acetil-CoA, y se condensan los carbonos. Hay liberacin de un CO2. La -cetoacilACP reductasa, reduce el carbonilo formando un NADP+ a partir de un NADPH. La -hidroxiacil-ACP deshidratasa extrae un H2O. La enoil-ACP reductasa utiliza otro NADPH. Luego es necesario transferir la cadena de carbonos al grupo tiol perifrico, para que se pueda unir otro malonil-CoA al grupo tiol de la ACP. Esto lo realiza la acetil-CoA-ACP transacetilasa. Luego se repite todo el proceso hasta juntar una cadena de carbonos de la longitud deseada.

Por ejemplo, para formar cido palmtico hay siete ciclos, con el consumo de 14 molculas de NADPH y 7 molculas de ATP. Cuando la cadena ya tiene 16 carbonos (cido palmtico), el complejo enzimtico pierde afinidad por la molcula y la molcula se libera. La cadena puede ser alargada o saturada en el retculo endoplasmtico liso. Cuando el cido palmtico se libera en el citoplasma, es inmediatamente activado para formar palmitoil-CoA + AMP + 2Pi. Es as como puede ser transformado, o esterificado para formar TAG en el REL. Todos los AG se activan por unin a CoA, para participar en cualquier va metablica.
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Regulacin de la Acetil-CoA carboxilasa: Hay dos mecanismos de regulacin. Por alosterismo, el citrato (sustrato inicial de la lipognesis) la estimula y el acilCoA de cadena larga (producto final de la lipognesis) la inhibe. Por fosforilacin y desfosforilacin tambin es activada y desactivada. La forma activa es la desfosforilada. Esto est explicado en el documento anterior. As, glucagn disminuye la lipognesis y estimula la degradacin de AG, mientras que la insulina estimula la lipognesis e inhibe la liplisis. Destino de los cidos grasos: Uno de sus destinos es la sntesis de lpidos de membrana. Otro es al tejido adiposo, en forma de triacilgliceroles, que conforma la mayor reserva energtica del cuerpo. Los tejidos ms importantes en la sntesis de TAG son el tejido adiposo, el tejido heptico y el intestino delgado (digestin de grasas). El hgado es capaz de formar cidos grasos, que son esterificados con glicerol-fosfato (creado a partir de glicerol). Por reacciones sucesivas de glicerol-fosfato con dos acil-CoA se forma el cido fosfatdico. Por la extraccin del Pi (hidrlisis) se forma DAG, y la diacilgrlicerol aciltransferasa une al ltimo acil-CoA, con lo que se forma el TAG.

El intestino delgado (enterocito) tiene actividad lipognica cuando hay consumo de lpidos. La lipasa pancretica rompe TAG en MAG y cidos grasos. Los MAG se reconvierten en el enterocito a DAG, por el ingreso de un acil-CoA. El destino de los TAG en hgado, intestino y adipocitos es diferente. El TAG fabricado en el hgado se dirige a la sangre, donde se asocia a protenas constituyendo lipoprotenas (VLDL creadas en el hgado), para llegar al tejido adiposo. Al llegar al tejido adiposo se descargan los TAG que van en la VLDL y se introducen al adipocito. Los TAG formados en el enterocito ingresan como quilomicrones a la linfa. Los quilomicrones llegan al tejido adiposo, y la lipoprotena lipasa extrae los TAG para unirlos a la reserva. Andrea Straub Valdivieso 3
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Regulacin hormonal de la lipognesis: La insulina acta en el tejido heptico en la enzima tndem para la regulacin de la FFQ-1. As estimula la glicolisis. Regula adems la piruvato quinasa, la piruvato deshidrogenasa y la acetil-CoA carboxilasa. La otra enzima que regula es la DAG-acil transferasa (la estimula), que cataliza en ingreso del ltimo cido graso a la molcula de TAG que se formar. En el tejido adiposo, la glucosa ingresa por GLUT-4, siendo su incorporacin a la membrana estimulada por insulina. De la gliclisis se obtiene glicerol-3-P (desde dihidroxiacetona-P), indispensable para esterificar AG. La lipoprotena lipasa es capaz de extraer los TAG de los quilomicrones (que vienen de la dieta) y de los VLDL (que vienen del hgado). La insulina acta en el adipocito en las mismas enzimas sobre las que acta en el hepatocito. En hiperglicemia, la insulina aumenta y en el hgado se activa la acetil-CoA carboxilasa, que inhibe la CAT I y la -oxidacin, estimulando la sntesis de AG, TAG y VLDL. En el tejido adiposo aumenta la glucolisis (primera accin insulnica es el ingreso de glucosa al adipocito, tras estimular la unin de GLUT-4 a la membrana) y la formacin de glicerol-3-P, para estimular la sntesis de TAG (obteniendo AG desde los quilomicrones y el VLDL). En hipoglicemia hay ms glucagn, aumentando la actividad de la TAG lipasa (aumento de la liplisis). En el hgado disminuye la actividad de la acetil-CoA carboxilasa, disminuyendo el malonil-CoA, aumentando as la activiadad de la CAT I y la -oxidacin.

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