Inmunologia del Trasplante

Corticoides
Los Glucocorticoides son hormonas que regulan diversos procesos fisiolgicos en las clulas nucleadas, interviniendo tambin en la diferenciacin de rganos y tejidos. Debido a sus efectos antinflamatorios e inmunosupresores, han sido ampliamente utilizados como agentes teraputicos (Figura 4). Los glucocorticoides de sntesis presentan ciertas ventajas que los hacen ms aptos para su utilizacin en clnica, como son: la mayor potencia antinflamatoria, la vida media es ms prolongada y ejercen un efecto menor sobre el metabolismo hidrosalino.Los glucocorticoides son hormonas esteroideas sintetizadas en las zonas fasciculada y reticular de la corteza suprarrenal. La secrecin de cortisol (el glucocorticoide ms importante en humanos) es pulstil y vara a lo largo del da, siendo mxima por la maana y mnima por la noche y est regulada por el eje hipotlamo-hipfisis. La hormona hipofisaria corticotropina o ACTH, incrementa el AMPc, el cual estimula la conversin de colesterol en pregnenolona (primer paso en la esteroidognesis). A su vez, el pptido hipotalmico CRH (hormona liberadora de corticotropina) alcanza la hipfisis a travs del sistema porta hipofisario, estimulando la sntesis y secrecin de corticotropina. Este sistema posee un mecanismo de autorregulacin. As, niveles elevados de cortisol en plasma inhiben la secrecin de CRH y ACTH, mientras que niveles bajos de cortisol la estimulan. El estrs, fsico o emocional, afecta a la secrecin de cortisol, incrementando los niveles totales, aunque desaparece la secrecin de forma pulstil. Por otra parte, la liberacin de IL-1 en el foco inflamatorio, en respuesta a un estrs mediado antignicamente, estimula la liberacin de ACTH y CRH. Estos efectos, al parecer, estn mediados por el Sistema Nervioso Central y su interconexin con el sistema inmune y el eje hipotlamo-hipfisissuprarrenales. Los glucocorticoides se absorben bien en el tracto gastrointestinal. En sangre, el 75% se une a transcortina o CBG, el 15% se une a la albmina y el 10% restante permanece libre. Son metabolizados en el hgado, donde se inactivan y se hacen hidrosolubles para ser eliminados por la orina. El glucocorticoide libre en sangre, al ser lipoflico y de pequeo tamao, entra en las clulas por difusin simple, unindose en el citoplasma a un receptor intracelular. El receptor de los glucocorticoides posee diferentes dominios funcionales que se unen a secuencias especficas de DNA (glucocorticoid responsive elements o GRE) y que activan o inhiben la transcripcin gnica respectivamente. El dominio implicado en la unin a las GRE est situado en la parte central del receptor. En el extremo carboxi-terminal se localiza el dominio de unin a los esteroides as como uno de los dominios que participan en la transactivacin. El otro dominio de transactivacin se localiza en el extremo amino-terminal, que es el ms variable en longitud y en la secuencia de aminocidos. El receptor, antes de unirse al esteroide, aparece en el citoplasma asociado a diversas protenas de choque trmico que impiden su entrada en el ncleo. La unin de la hormona al receptor desplaza a estas protenas, incrementndose la afinidad del receptor por las GRE. Las GRE son segmentos de DNA compuestos por dos secuencias conservadas, unidas por tres pares de bases de cualesquiera: GGTACAnnnTGTTCT. El complejo GC-receptor se une al DNA actuando como un factor transcripcional que puede activar o inhibir a determinados genes. El incremento de la transcripcin es el principal mecanismo por el que se afecta el metabolismo de la glucosa. Sin embargo, la mayora de los efectos antinflamatorios e inmunosupresores son debidos a la regulacin negativa de genes que codifican protenas que intervienen en la inflamacin, citoquinas, molculas de adhesin etc. El complejo transcripcional AP-1 (activating protein-1) se activa en la inflamacin incrementando la transcripcin del gen de la colagenasa y de otras protenas inflamatorias. AP-1 es un heterodmero compuesto por las protenas producto de los oncogenes c-fos y c-jun. Los GC se unen a la protena JUN inactivando el complejo e impidiendo la transcripcin. Debido a que muchos de los genes sobre los que actan los GC carecen de las zonas de unin de AP-1, recientemente se han propuesto otros mecanismos en los que se implica al factor transcripcional NF-kB, el cual regula la sntesis de varias citoquinas y molculas de adhesin. Los GC impiden que NF-kB se una al DNA mediante el incremento de la sntesis de la protena IkBa, que al unirse a NF-kB impide que ste migre al ncleo para activar la transcripcin.Los glucocorticoides ejercen su efecto inmunosupresor y antinflamatorio actuando sobre mecanismos involucrados en la inflamacin y sobre las clulas inmunitarias (Tabla 5). Efectos antinflamatorios: Los glucocorticoides son los agentes antinflamatorios ms potentes que se conocen. Ejercen su efecto antinflamatorio actuando a distintos niveles. Por un parte, disminuyen la sntesis de fosfolipasa A2 y cicloxigenasa, reduciendo la produccin de prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos. Inhiben la sntesis de citoquinas inflamatorias: IL-1, IL-2 y TNFa, reduciendo la fiebre y otros sntomas de inflamacin. Tambin inhiben la produccin de enzimas degradativas, como la colagenasa, y de la sintetasa del xido ntrico (vasodilatador local), reduciendo la inflamacin y el eritema en el lugar de la inflamacin. Efectos celulares: Incrementan el nmero de neutrfilos circulantes, pero lo reducen en el foco inflamatorio al disminuir las molculas de adhesin (ICAM1 y ELAM1), los factores quimiotcticos y las citoquinas. Tambin interfieren en la activacin de los neutrfilos, posiblemente al disminuir la produccin de IL-8. Reducen el nmero de eosinfilos, la quimiotaxis y la degranulacin. Disminuyen el nmero de monocitos-macrfagos, la quimiotaxis, la expresin de molculas HLA de clase II y la produccin de IL-1. Tambin disminuyen el nmero de linfocitos circulantes mediante su redistribucin en bazo, ganglios linfticos y conducto torcico y mediante la activacin de endonucleasas que rompen la cromatina y el DNA y conducen a la muerte celular programada o apoptsis de timocitos y linfocitos B inmaduros. Reducen la respuesta de linfocitos T a antgenos celulares y solubles y la produccin de IL-2. No existen evidencias de que puedan alterar la secrecin de inmunoglobulinas por los linfocitos B. Los efectos indeseables que se derivan de la terapia con glucocorticoides son numerosos debido a los amplios efectos biolgicos que poseen. Uno de los ms importantes es la supresin del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenales, el cual conduce a insuficiencia suprarrenal tras una situacin de estrs. Esta complicacin, que puede aparecer cuando se utilizan tratamientos prolongados y a dosis altas, se minimiza prescribiendo una sola dosis matutina o un rgimen con dosis en das alternos. La hiperglucemia es consecuencia de un incremento de la gluconeognesis heptica y de la inhibicin de la captacin de glucosa por las clulas, provocando una resistencia a la insulina (hiperglucemia con hiperinsulinemia). Tambin afectan al tejido adiposo induciendo obesidad e hipertrigliceridemia. Originan un balance negativo del calcio debido al descenso de la absorcin intestinal y al incremento
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de la eliminacin renal, e interfieren la funcin de las clulas formadoras de la matriz sea ocasionado osteoporosis. Provocan hipertensin por su efecto mineralcorticoide y por actuacin directa sobre el sistema cardiovascular (aumentan el ionotropismo y disminuyen la sntesis de vasodilatadores como las prostaglandinas). Las infecciones (sobre todo por Herpes virus) son frecuentes en los tratamientos largos y con dosis elevadas. En los nios ocasionan retraso en el crecimiento que es reversible, ya que no se afecta el cartlago de crecimiento. Otros efectos indeseables son: alteraciones del Sistema Nervioso Central (euforia, insomnio, cambios de carcter y psicosis), cataratas y lcera pptica. ############ http:\www.inmunologiatrasplante.com ############### Editor: Jos Pea

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