2011

CEFALOSPORINA S
CEFADROXILO
Las cefalosporinas pueden llegar a matar a las bacterias susceptibles y aunque su mecanismo de accin an no se conoce completamente, existen conocimientos que permiten conocer el fenmeno bsico.

MAYRA MAGDALENA ARCOS APAZA 2008-32691 4TO-ESFB

FARMACOLOGA I UNJBG-FACS-ESFB CEFALOSPORINAS OBJETIVOS:

Analizar la importancia de las cefalosporinas en la farmacologa. Determinar el porque se debe utilizar las cefalosporinas de primera generacin. Sealando al cefadroxilo.

MARCO TEORICO: En el ao 1945 el doctor Giusseppe Brotzu relacion la buena salud de los baistas de las aguas contaminadas del golfo de Cagliari en la costa sur de Cerdea con la accin de ciertos microorganismos productores de antimicrobianos, posteriormente (1948) aisl el hongo Cephalosporiun Acremonium, el cual constituy la fuente de 3 cefalosporinas: cefalosporina C, P y N respectivamente. Desde la comercializacin de la cefalotina en el ao 1962 las cefalosporinas han ascendido a una posicin de distincin en el mundo de los antibiticos. La modificacin de las cadenas laterales fijas al ncleo de la cefalosporina ha producido una extraordinaria proliferacin de nuevos compuestos para uso clnico, y ha llegado a adquirir gran importancia en el tratamiento de las infecciones bacterianas por su relativa baja toxicidad, amplio espectro antibacteriano, actividad bactericida y actividad frente a betalactamasas. ESTRUCTURA QUMICA Con el aislamiento del ncleo activo de las cefalosporinas, el cido 7aminocefalospornico y con el agregado de cadenas laterales fue posible producir compuestos semisintticos de actividad antibacteriana mucho mayor que la sustancia madre. Estos compuestos que contienen el cido 7-aminocefalospornico son relativamente estables en medio cido diluido y sumamente resistente a las penicilinasas, cualquiera que sea la ndole de sus cadenas laterales. Las modificaciones en la posicin 7 del anillo betalactmico alteran la actividad antibacteriana, y las sustituciones en la posicin 3 del anillo de dihidrotiazina se asocian con cambios en el metabolismo y propiedades farmacocinticas de las drogas.

CEFALOSPORINAS

Pgina 2

FARMACOLOGA I UNJBG-FACS-ESFB Como ejemplo de lo escrito anteriormente tenemos que la presencia de un grupo iminometoxi en la posicin 7 como se encuentra en la cefuroxima, cefotaxima, ceftizocima y ceftriazona confieren mayor estabilidad betalactmica con alguna prdida de la actividad frente a gran positivos; la ceftazidima tiene un grupo propilcarboxil en este sitio que produce mayor actividad frente a la Pseudomona pero reduce en grado mnimo su actividad contra microorganismos gran positivos. La cefoxitina y el cefotetn se distinguen por la presencia de un grupo metoxi en la posicin 7 que al hablar en sentido estricto las identifica como cefamicinas, este grupo confiere resistencia a las betalactamasas de los grmenes gran negativos, aunque reduce la afinidad por las protenas fijadoras de penicilinas. El ceftriaxone tiene una semidesintegracin poco comn relacionada con la presencia de una triacina en la posicin 3. La cefalotina, cefapirina y cefotaxima se convierten en derivados desacetilados debido a que comparten un grupo acetoxi en dicha localizacin. La hipoprotombinemia y las reacciones similares a disulfirn se deben a la presencia de un grupo metiltiotetrazol en la posicin 3 de cefamandol, cefotetn, cefoperazona y moxalactn. MECANISMOS DE ACCIN Las cefalosporinas pueden llegar a matar a las bacterias susceptibles y aunque su mecanismo de accin an no se conoce completamente, existen conocimientos que permiten conocer el fenmeno bsico. Las paredes celulares de las bacterias son esenciales para su crecimiento y desarrollo y el peptidoglicn es un componente heteropolimrico de dicha pared que asegura estabilidad mecnica rgida en virtud de su estructura de enrejado con abundantes uniones cruzadas, las cuales tienen caractersticas individuales para cada microorganismo; la biosntesis del peptidoglicn involucra unas 30 enzimas y pueden considerarse 3 etapas, la tercera etapa o etapa de transpeptidacin es la que ocurre por fuera de la membrana celular y produce el entrecruzamiento completo entre las 2 cadenas donde actan los betalactmicos, e inhiben la enzima transpeptidasa encargada de este proceso y que inician los eventos que llevan a la lisis y muerte bacteriana.

CEFALOSPORINAS

Pgina 3

FARMACOLOGA I UNJBG-FACS-ESFB Recientemente se han revelado en la membrana citoplasmtica de las bacterias, mltiples protenas, a las cuales se unen los betalactmicos especficamente por enlaces covalentes, stas se han dominado protenas de unin a las penicillinas; varan de una especie bacteriana a otra y se clasifican de acuerdo con su nmero y peso molecular. Algunas de ellas parecen tener actividad transpeptidasa. Se han observado cambios morfolgicos, tales como la formacin de esferoblastos osmticamente estables, protoblastos y formas filamentosas no tabicadas donde se encuentra inhibida la divisin celular inducida por betalactmicos. Su eficacia se relaciona ms con el tiempo de actuacin que con la concentracin en el medio activo, son bactericidas de efecto lento slo en fase de crecimiento bacteriano. Su efecto bactericida mximo es a concentraciones 4 veces superiores a la concentracin inhibitoria mnima. El efecto postantibitico dura aproximadamente 2 horas frente a cocos gran positivos, y es menor o inexistente ante los cocos gran negativos. RESISTENCIA MICROBIANA El microorganismo puede ser intrnsecamente resistente debido a diferencias estructurales en las enzimas que son los objetivos de estas drogas; una especie sensible puede adquirir este tipo de resistencia por mutacin, aunque este mecanismo es poco relevante en el caso de los antibiticos betalactmicos. Otro mecanismo de resistencia es la no llegada del antimicrobiano a su sitio de accin. En el caso de las bacterias gran negativas su estructura superficial es compleja y la membrana interna est cubierta por la membrana externa, lipopolisacridos y la cpsula; la membrana externa funciona como una barrera impenetrable para ciertos antimicrobianos hidrfilos. Las betalactamasas son incapaces de inactivar algunos de estos antimicrobianos y pueden estar en grandes cantidades como ocurre con los grmenes gran positivos. En las bacterias gran negativas las betalactamasas estn en cantidades ms reducidas, pero situadas entre la membrana celular interna y externa y el lugar de sntesis est en la parte externa de la membrana celular interna y su situacin resulta estratgica pues protege de forma mxima dicho microorganismo.

CEFALOSPORINAS

Pgina 4

FARMACOLOGA I UNJBG-FACS-ESFB Las diferentes cefalosporinas varan en susceptibilidad a betalactamasas producidas por diferentes especies bacterianas. EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS CEFALOSPORINAS CLNICOS Tromboflebitis (1 %). Dolor en el lugar de la inyeccin intramuscular. Nuseas, vmitos y dolor abdominal (3 %) con los preparados orales. Diarrea inespecfica o por Clostridium difficile. Las cefalosporinas parenterales se excretan por la bilis (cefoperazona; ceftriaxona; moxalactn); causa diarrea en el 2 % de los casos; la ceftriaxona puede originar la aparicin de barro biliar. Reacciones de hipersensibilidad (2 %): prurito, exantema; anafilaxia, fiebre, enfermedad del suero, adenopatas. La incidencia es inferior a la observada con penicilina; alrededor del 10 % de pacientes alrgicos a la penicilina presenta alergia a las cefalosporinas. No se recomienda el empleo de cefalosporinas si existen antecedentes de anafilaxia a la penicilina; no se disponen de pruebas cutneas que permitan predecir la existencia de alergia a las cefalosporinas. A dosis muy altas en presencia de insuficiencia renal pueden producir encefalopata y convulsiones (excepcional). Nefritis insterticial, en particular en pacientes mayores de 60 aos. Colonizacin y sobreinfeccin por Candida sp y Enterococo, con mayor frecuencia con cefoxitina. Las cefalosporinas que tienen radical metiltiotetrazol en la posicin 3 (cefamandol, cefmetazol, cefoperazona y cefotetn) pueden originar: reaccin tipo disulfirn si el paciente ingiere alcohol, tambin bloquean la sntesis de protrombina y otros factores dependientes de la vitamina K, con el consiguiente riesgo de hemorragia, durante la administracin de estas cefalosporinas a dosis altas o por tiempo prolongado a pacientes ancianos debilitados, es necesario determinar peridicamente el tiempo de protrombina y administrar vitamina K. ALTERACIONES BIOQUMICAS Eosinofilia, neutropenia y excepcionalmente trombocitopenia, probablemente de naturaleza inmunolgica, revierten al retirar el tratamiento. Prueba de Coombs directa positiva (excepcionalmente acompaada de hemlisis), aumento ligero de transaminasa y fosfatasas. Pueden producir adems falsos positivos en la CEFALOSPORINAS Pgina 5 las

FARMACOLOGA I UNJBG-FACS-ESFB determinacin de glucosuria mediante pruebas de reduccin de sulfato de cobre (bnedict; fehling; clini test). La interferencia se produce slo cuando la concentracin urinaria de cefalosporina es superior a 600 mg/L, en general, solamente se alcanzan estos valores durante las primeras 4 horas que siguen a su administracin. INTERACCIN CON OTROS FRMACOS La cefoxitina y las cefalosporinas de primera generacin pueden inducir la produccin de betalactamasas cromosmicas. La administracin conjunta con otros betalactmicos puede resultar antagnica. La asociacin con aminoglucsidos es a menudo sinrgica, lo que es incompatible en la misma solucin. El probenecid reduce el aclaramiento renal de la mayora de las cefalosporinas, excepto el de ceftacidima y cefaloridina que se eliminan exclusivamente por filtracin glomerular. USO CLNICO Las cefalosporinas de primera generacin continan siendo el antimicrobiano de eleccin para la teraputica emprica como un solo frmaco en muchas enfermedades infecciosas adquiridas en nuestro medio. Por su actividad predominante frente a cocos gran positivos constituyen los antimicrobianos de primera lnea en la mayor parte de las infecciones cutneas y de los tejidos blandos, excepto en las infecciones por lcera de decbito y en las de miembros inferiores de pacientes diabticos en los cuales debemos usar antimicrobianos como una cobertura anaerbica, son sumamente eficaces en el tratamiento de la sepsis urinaria y colecistitis no complicada al inhibir a la Escherichia Coli; Proteus Mirabilis y Klebsiella Pneumoniae. Son tiles tambin las cefalosporinas de primera generacin en el tratamiento de neumonas, excepto en infecciones severas por Haemophilus Influenzae y Klebsiella Pneumoniae; aunque esta ltima es sensible in vitro es preferible usar cefalosporinas de generaciones ms recientes, debido a que tienen una actividad superior frente a ellas. Las cefalosporinas de primera generacin son preferidas en la profilaxis quirrgica de la ciruga torcica, ortopdica y abdominal, constituye la nica excepcin la ciruga colorrectal que requiere un antimicrobiano con actividad anaerbica superior. CEFALOSPORINAS Pgina 6

FARMACOLOGA I UNJBG-FACS-ESFB Nunca deben usarse cefalosporinas de primera generacin en el caso de infecciones que afecten el sistema nervioso central, pues no alcanzan concentraciones teraputicas en lquido cefalorraqudeo an cuando las meninges estn inflamadas. CEFADROXILO El Cefadroxilo es una cefalosporina semisinttica para administracin oral. Mecanismo de accin: la accin bactericida de las cefalosporinas se debe a la inhibicin de la sntesis de la pared celular. El cefadroxilo es activo frente a los siguientes microorganismos in vitro: Estreptococos beta-hemolticos, Estafilococos coagulasa-positivos, coagulasanegativos y cepas productoras de penicilinasa, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Proteus mirabilis. Especies de Klebsiella. Entre otros microorganismos sensibles se encuentran cepas de H. influenzae, Salmonella y Shigella. Nota: Muchas cepas de Enterococos (Streptococcus faecalis y S. laecium) son resistentes al cefadroxilo. No es activo frente a numerosas cepas de Enterobacter, P. morganii y P. vulgaris. No es activo frente a especies de Pseudomonas y Acinetobacter calcoaceticus. Farmacocintica: el cefadroxilo se absorbe rpidamente tras su administracin oral. A partir de dosis nicas de 500 y 1.000 mg, los picos sricos medios son de aproximadamente 16 y 28 g/ml, respectivamente, encontrndose niveles mensurables a las 12 horas de su administracin. Ms del 99% de cefadroxilo se excreta por orina sin metabolizar dentro de las 24 horas. Las concentraciones mximas en orina son de alrededor de 1.800 g/ml despus de administrar una dosis nica de cefadroxilo de 500 mg por va oral. Si se aumenta la dosis de cefadroxilo se elevan proporcionalmente sus concentraciones urinarias. La concentracin urinaria del antibitico despus de administrar 1 g de cefadroxilo se mantiene bastante por encima de la concentracin mnima inhibitoria de los patgenos urinarios sensibles, durante 20 a 22 horas.

CEFALOSPORINAS

Pgina 7

FARMACOLOGA I UNJBG-FACS-ESFB Toxicidad: no se han llevado a cabo estudios a largo plazo para determinar la carcinogenesis, mutagnesis o efectos sobre la fertilidad.

INDICACIONES Y POSOLOGIA Infecciones de tracto urinario. Para infecciones de tracto urinario bajo no complicadas (p.ej cistitis): Administracin oral:

Adultos: la dosis usual es de 1 a 2 g al da en una dosis nica (una vez al da) o dosis divididas (dos veces al da). Para todas las dems infecciones de tracto urinario, la dosis usual es de 2 g al da en dos dosis iguales. Nios: La dosis diaria recomendada en nios es de 25 a 50 mg/kg/da en dosis divididas cada 12 horas.

Infecciones de piel y tejidos blandos Administracin oral

Adultos: la dosis usual en estas infecciones es de 1 g al da, en dosis nica (1 vez al da) o dosis divididas (dos veces al da).

Nios: La dosis diaria recomendada en nios es de 25 a 50 mg/kg/da en dosis divididas cada 12 horas. Infecciones de tracto respiratorio superior e inferior: Administracin oral:

Adultos: en infecciones leves, la dosis usual es de 1 g al da en dos dosis divididas (500 mg dos veces al da). En infecciones moderadas o severas, la dosis recomendada es de 1 a 2 g al da en dos dosis divididas (500 mg a 1 g cada 12 horas). El tratamiento se debe mantener durante 10 das Para infecciones de moderadas a severas, la dosis recomendada es de 1 a 2 g al da en dos dosis divididas.

CEFALOSPORINAS

Pgina 8

FARMACOLOGA I UNJBG-FACS-ESFB

Nios: La dosis diaria recomendada en nios es de 25 a 50 mg/kg/da en dosis divididas cada 12 horas. En pacientes con insuficiencia renal, la dosis de cefadroxilo deber ajustarse de acuerdo con el aclaramiento de creatinina para prevenir la acumulacin del antibitico. Se recomienda el siguiente plan posolgico: En adultos, la dosis inicial es de 1.000 mg de cefadroxilo y la dosis de mantenimiento [(calculada segn el ndice de aclaramiento de creatinina (ml/min/l,73 m2)] es de 500 mg a los intervalos de tiempo que se indican: Aclaramiento de creatinina Intervalo entre dosis 0-10 ml/min 36 horas 10-25 ml/min 24 horas 25-50 ml/min 12 horas Los pacientes con aclaramiento de creatinina por encima de 50 ml/min. pueden ser tratados de la misma forma que los pacientes sin insuficiencia renal

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El cefadroxilo est contraindicado en pacientes con historia de hipersensibilidad a las cefalosporinas. En los pacientes alrgicos a la penicilina, las cefalosporinas debern utilizarse con suma precaucin. Existe evidencia clnica y de laboratorio sobre alergenicidad cruzada parcial de las penicilinas y cefalosporinas, y se encuentran algunos pacientes que reaccionan a ambos tipos de frmacos (incluso con reacciones anafilcticas letales despus de la administracin parenteral). Si aparecen reacciones de hipersensibilidad, hay que discontinuar el frmaco y tratar al paciente con la medicacin apropiada (p. ej. epinefrina y otras aminas presoras, antihistamnicos o corticosteroides). Los antibiticos debern administrarse con precaucin a todos los pacientes, con antecedentes de alergia de cualquier tipo, particularmente a frmacos. El cefadroxilo no constituye una excepcin a esta regla. Se ha descrito la aparicin de colitis pseudomembranosa tras la utilizacin de cefalosporinas (y otros antibiticos de amplio espectro), por ello, se debe tener en cuenta este diagnstico en pacientes que desarrollan diarrea por antibiticos. El tratamiento con antibiticos de amplio espectro altera la flora clica normal y puede permitir la proliferacin de clostridios. Las resinas de colestiramina y colestipol son capaces de ligar in vitro la CEFALOSPORINAS Pgina 9

FARMACOLOGA I UNJBG-FACS-ESFB toxina de estos microorganismos. Las colitis leves pueden responder simplemente a la discontinuacin del frmaco. Las colitis de moderadas a severas deben ser controladas con aportes de lquidos, electrlitos y protenas. Si la colitis no desaparece con la discontinuacin del frmaco, o si es muy intensa, la vancomicina es el tratamiento de eleccin el caso de colitis pseudomembranosas rebeldes o intensas por C. difficile. El cefadroxilo debe se utilizado con precaucin en presencia de insuficiencia renal acusada. En pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min/1,73 m2, la dosis no debe exceder la recomendada y el intervalo posolgico no debe superar la administracin cada 12 horas. Para pacientes con aclaramiento de creatinina menor de 25 ml/min/1,73 m2 (ver Administracin y posologa). En pacientes con insuficiencia renal diagnosticada, o sospechada, deben realizarse observaciones clnicas y pruebas de laboratorio adecuadas antes y durante la terapia. La utilizacin prolongada de cefadroxilo puede provocar un crecimiento exagerado de microorganismos no sensibles. Es esencial observar cuidadosamente al paciente. Si se presenta super infeccin durante la terapia, se tomarn medidas adecuadas.

INTERACCIONES El probenecid inhibe competitivamente la secrecin tubular de cefadroxilo produciendo unos niveles plasmticos ms elevados de la cefalosporina. En general, este efecto no es peligroso y se puede utilizar teraputicamente. El uso concomitante de las cefalosporinas en general, y del cefadroxilo en particular, con frmacos nefrotxicos como la vancomicina, la colistina, los diurticos de asa o los antibiticos aminoglucsidos, incrementa el riesgo de nefrotoxicidad. El uso concomitante del cefadroxilo con antibiticos bacteriostticos como el cloramfenicol interfiere con la actividad bactericida. Aunque muchos autores descartan la utilizacin al mismo tiempo de antibiticos bactericidas y bacteriostticos, otros utilizan de forma rutinaria en la clnica combinaciones de cefalosporinas y tetraciclinas en infecciones mixtas sin que parezca que se produzca una prdida CEFALOSPORINAS Pgina 10

FARMACOLOGA I UNJBG-FACS-ESFB de eficacia. De igual forma, muchas infecciones mixtas son tratadas eficazmente con cefalosporinas y macrlidos como la azitromicina, la claritromicina o la eritromicina. Las cefalosporinas, incluyendo el cefadroxilo pueden reducir la eficacia de los anticonceptivos orales, resultando embarazos no deseados Puede ser necesario recurrir a otro mtodo de anticoncepcin durante el tratamiento con cefadroxilo. REACCIONES ADVERSAS Gastrointestinales: La administracin de alimentos reduce la incidencia de nuseas sin disminuir la absorcin del antibitico. Pueden aparecer diarrea y sntomas de colitis pseudomembranosa durante el tratamiento. Las nuseas y vmitos son raros. Hipersensibilidad: Se ha observado alergia (rash, urticaria y angioedema), que normalmente disminuye tras la interrupcin del tratamiento. Otras reacciones son prurito y moniliasis genitales, vaginitis y neutropenia moderada y transitoria. Otras reacciones adversas sealada con el cefadroxilo incluyen disfuncin heptica incluyendo colestasis y elevaciones de las transaminasas sricas agranulocitosis, eritema multiforme, sndrome de Stevens-Johnson y artralgias, aunque suelen ser bastante raras. Se ha atribuido a algunas cefalosporinas la capacidad de desencadenar convulsiones cuando se administran en dosis elevadas, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal. Si aparecieran convulsiones durante el tratamiento con cefadroxilo, se debe discontinuar el frmaco y administrar el tratamiento anticonvulsivo apropiado.

CONCLUSIONES: Llegamos a las siguientes conclusiones:

Las cefalosporinas son antibiticos que inhiben la enzima transpeptidasa, encargada de la sntesis del peptidoglican, ejerciendo su efecto de lisis y muete bacteriana.

CEFALOSPORINAS

Pgina 11

FARMACOLOGA I UNJBG-FACS-ESFB

Las cefalosporinas de primera generacin son de eleccin ya que estos poseen una amplia actividad sobre gram + (Streptococo. Estafilococo (incluye al aereus) Excluye al enterococos) y bacilos gram -(E. Coli. Proteus Mirabilis. Klebsiella neumoniae Hemofilus influenzae. Moraxella catarralis), el cefadroxilo es solo de administracin oral, pero tiene la mejor absorcin G.I. Se administra cada 12 horas.

RECOMENDACIONES:

La administracin de cefalosporinas puede inducir a la manifestacin de reacciones adversas, en caso de que esto ocurriera el paciente debe suspender el tratamiento y reportarlo al profesional de la salud.

Debemos considerar si el paciente posee insuficiencia renal, ya que la dosis y tratamiento son distintos.

Como en toda terapia el paciente debe cumplir con las indicaciones prescritas por el profesional de la salud para as evitar que los microorganismos se vuelvan ms resistentes, y que el paciente recaiga.

CEFALOSPORINAS

Pgina 12