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Aplacia Adquirida
Aplacia Adquirida
PALABRAS CLAVE
PUNTOS CLAVE
La anemia aplásica adquirida (AA) es una afección adquirida de insuficiencia de la médula ósea caracterizada por
pancitopenia periférica y médula ósea hipoplásica.
Cada vez hay más pruebas de que la AA adquirida está mediada por mecanismos inmunitarios.
El trasplante de médula ósea (TMO) es la terapia de primera línea recomendada para los pacientes.
con un hermano donante compatible con antígeno leucocitario humano (HLA), con tasas de supervivencia a 5 años
superior al 90%.
Fuentes de financiación: NCI NIH R01 CA105312 y Cátedra de Hematología de la Familia Buck
(M. Bessler); NHLBI K12 HL087064, la Beca de Innovación de la Fundación Canuso y el Programa Piloto de Becas para
Investigadores Junior CTRC del Hospital Infantil de Filadelfia (financiado por
NCATS NIH UL1TR000003) (TS Olson).
Conflicto de intereses: Ninguno.
a
División de Hematología, Departamento de Pediatría, Centro Integral de Insuficiencia de la Médula Ósea, Hospital
Infantil de Filadelfia, 3615 Civic Center Boulevard, ARC 302, Filadelfia,
bPA 19104, EE.UU.; División de Oncología, Departamento de Pediatría, Médula Ósea Integral
Failure Center, The Children's Hospital of Philadelphia, 3615 Civic Center Boulevard, ARC 302,
C
Filadelfia, PA 19104, EE. UU.; División de HematoOncología, Departamento de Medicina, Hospital de la Universidad de
Pensilvania, Facultad de Medicina Perelman, Universidad de Pensilvania,
3400 Spruce Street, 1218 Penn Tower, Filadelfia, PA 19104, EE. UU.
1
HD Hartung y TS Olson contribuyeron igualmente a este trabajo.
* Autor correspondiente. Centro Integral de Insuficiencia de Médula Ósea Pediátrica y para Adultos, The
Hospital Infantil de Filadelfia, Universidad de Pensilvania, Center Boulevard, ARC 302,
Filadelfia, PA 19104.
Dirección de correo electrónico: besslerm@email.chop.edu
Continuado
El BMT con un donante no emparentado con HLA compatible debe ofrecerse a todos los pacientes con IST
que no responden al inicio del curso de la enfermedad, y puede considerarse como tratamiento de primera
línea en casos seleccionados y en países donde la globulina antitimocítica de caballo no está disponible.
Una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes que inician y alimentan la desregulación inmunitaria
ayudará a desarrollar estrategias preventivas específicas y opciones de tratamiento más personalizadas y
específicas para los pacientes con AA.
INTRODUCCIÓN
La anemia aplásica (AA) adquirida en la infancia sigue siendo un trastorno poco común y
potencialmente mortal. Debido a los importantes avances en el diagnóstico y los enfoques
terapéuticos, la AA en niños es hoy una enfermedad que resulta en una supervivencia a largo
plazo en más del 90% de los casos. Este artículo revisa las prácticas actuales en el diagnóstico y
la terapia de pacientes con AA adquirida, analiza enfoques alternativos y evalúa la base de evidencia.
DEFINICIONES
La AA se caracteriza por pancitopenia en sangre periférica y una médula ósea hipocelular sin
displasia ni fibrosis (fig. 1). El grado o la gravedad de la AA se define mediante el recuento de
células sanguíneas periféricas en presencia de una médula ósea hipocelular (Cuadro 1).1,2 La AA
en los niños es distinta de la de los adultos; La AA hereditaria se encuentra con mayor frecuencia en niños.
Figura 1. Aspirado y biopsia de médula ósea de un paciente con AA adquirida. Los elementos hematopoyéticos se
reducen considerablemente y se produce una sustitución del espacio medular por tejido adiposo.
Islas focales de eritropoyesis desplazada hacia la izquierda (Fig. 1: tinción H&E, aumento original 20; recuadro: tinción
H&E, aumento original 200). (Cortesía de la Dra. Michele E. Paessler, DO, Patología, Hospital Infantil de Filadelfia).
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Anemia aplásica adquirida en niños 1313
Caja 1
MÁS
a
Camitta BM, Rappeport JM, Parkman R, et al. Selección de pacientes para trans de médula ósea.
Plantación en anemia aplásica severa. Sangre 1975;45:355–63.
b
Recuentos automatizados de reticulocitos (o recuentos manuales de 20.000 106 /
L). c Bacigalupo A, Hows J, Gluckman E, et al. Trasplante de médula ósea (BMT) versus inmunosupresión
para el tratamiento de la anemia aplásica grave (SAA): un informe del grupo de trabajo EBMT SAA. H. J. Haematol
1988;70:177–82.
y la asociación del antígeno leucocitario humano (HLA) difiere, lo que sugiere una patogénesis inmune
específica de la edad. Además, existen diferencias específicas por edad en el tratamiento, la respuesta
al tratamiento, el resultado del tratamiento y las manifestaciones tardías.
La AA adquirida debe distinguirse de los síndromes hereditarios de insuficiencia de la médula ósea
(IBMFS) y del síndrome mielodisplásico hipoplásico (MDS). Los IBMFS son más frecuentes en la
población pediátrica y comprenden aproximadamente entre el 25% y el 30% de los casos de aplasia de
la médula ósea en niños.3 Distinguir entre AA adquirida e IBMFS puede ser difícil en pacientes con
afecciones hereditarias que carecen de anomalías congénitas clásicas o en pacientes sin una base de
apoyo. antecedentes familiares, que pueden deberse a una mutación de novo o una mutación con baja
penetrancia de la enfermedad.3 La figura 2 muestra la interrelación de AA adquirida e IBMFS desde un
punto de vista genético.
De manera similar, los SMD hipoplásicos pueden ser difíciles de diferenciar de la AA adquirida (y de
la IBMFS), especialmente en niños. La nueva clasificación de la Organización Mundial de la Salud
(OMS) para las neoplasias mieloides distingue la citopenia refractaria infantil (CCR) de la AA y la
considera una entidad provisional de SMD infantil (Cuadro 2).4 Esta nueva clasificación de la OMS se
está consolidando cada vez más en Europa y Japón, pero su aplicación en Norteamérica aún es limitada.
De importancia clínica es que el CCR, aunque clasificado como una entidad de SMD infantil de bajo
riesgo, difiere del concepto más amplio actual de SMD en adultos mayores, que se asocia con un mal
pronóstico.
El diagnóstico, la atención y el tratamiento actuales de AA y RCC son en gran medida los mismos, por lo
que esta revisión no distingue entre AA y RCC. El Cuadro 2 resume los criterios histológicos y
morfológicos que diferencian la AA del CCR.5 Los estudios prospectivos futuros y en curso determinarán
la importancia clínica de la entidad MDS del CCR.
EPIDEMIOLOGÍA
La AA adquirida es un trastorno poco común con una incidencia de aproximadamente 2 de cada 1 millón
de niños por año en América del Norte y Europa y una incidencia de 2 a 3 veces mayor en Asia.6 El pico
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1314 Hartung et al.
La incidencia se da en adolescentes y adultos jóvenes, así como en ancianos, con una proporción
aproximadamente igual entre hombres y mujeres.6 En la Tabla 1 se resume una clasificación de AA
basada en la etiología .
PATOGÉNESIS
Durante muchos años, se ha postulado una patogénesis inmunomediada para la AA porque la terapia
inmunosupresora (IST) a menudo tiene éxito en el tratamiento de la AA, y los linfocitos de la médula
ósea de pacientes con AA pueden suprimir la médula ósea normal in vitro.7 Los resultados de numerosos
laboratorios han demostró una mayor expresión de citocinas, células T reguladoras CD4 bajas, células
T citotóxicas CD8 oligoclonales y, en menor medida, expansión de poblaciones de células CD4
específicas en la médula ósea de pacientes con AA.8,9 Junto con el hallazgo reciente del número de
copias adquiridas –pérdida neutral de heterocigosidad del brazo corto del cromosoma 6 (6pLOH), que
representa una probable firma genética de escape inmunológico,10 estos hallazgos han fortalecido la
creencia de que la aplasia de la médula ósea en la AA adquirida está mediada inmunológicamente,
reemplazando el término convencional “ AA idiopática” por “AA inmunomediada” (Fig. 3).
PRESENTACIÓN CLÍNICA
La mayoría de los niños con AA presentan signos y síntomas resultantes de pancitopenia avanzada, y
otros se diagnostican mediante hallazgos de laboratorio incidentales. La bocitopenia puede manifestarse
como hematomas o petequias con facilidad. Epistaxis y menorragia en niñas posmenárquicas son otras
quejas comunes en el momento de la presentación. La anemia puede
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Anemia aplásica adquirida en niños 1315
Cuadro 2
eritropoyesis
Histología de la médula ósea Disminuido Disminuido
Posibles loci únicos grandes con Desplazado a la izquierda, mitosis,
<10 celdas agrupado
displásico
Sangre periférica Disminución de reticulocitos MCV aumentado
aumento de fHb
Aumento de reticulocitos
granulopoyesis
Histología de la médula ósea Disminuido Disminuido
desplazado a la izquierda
displásico
megacariopoyesis
Histología de la médula ósea Disminuido o ausente Disminuido
displásico
Micromegacariocitos
Cambios displásicos en el hueso. Ninguno <0% en 2 linajes celulares
aspirado de médula >10% en 1 linaje
Reticulina en la médula ósea Sin aumento Sin aumento
biopsia
Celularidad de la médula ósea. <25% hipocelular
biopsia
Gravedad de la citopenia en Frecuentemente severo o muy Frecuentemente grave o
Sangre periférica severo moderado
Linfocitos
Histología de la médula ósea Puede aumentarse focalmente o Puede aumentarse focalmente o
disperso disperso
Explosión en la médula ósea No aumentado <5% (<2% sangre periférica)
aspirado y biopsia
Citogenética
Numérico o estructural Ausente, transitorio Más frecuente que en AA
anomalía cromosómica
ESTABLECIENDO EL DIAGNÓSTICO
tabla 1
Etiología asociada a AA adquirida
idiopático De etiología desconocida, este término se reemplaza cada vez más por "AA
inmunomediado"
su gravedad y detectar posibles factores causales (Tabla 3). Se necesita una aspiración de
médula ósea y una biopsia para establecer el diagnóstico (ver Fig. 1). Un hemograma completo,
un recuento de reticulocitos y una revisión del frotis de sangre periférica confirman las citopenias
existentes y excluyen signos de displasia. Se requiere una revisión de la biopsia para calificar la
gravedad de la enfermedad (ver Cuadro 1). La AA puede presentarse con un clon de células
hematopoyéticas que ya carece de proteínas ancladas a glicosilfosfatidilinositol (GPI) características
de la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) en el momento del diagnóstico. La citometría de
flujo para detectar la ausencia de proteínas ancladas a GPI se utiliza para detectar un clon celular
temprano de HPN.11,12 Sin embargo, debido a la leucopenia, las pruebas de HPN en el momento
del diagnóstico tienen poca sensibilidad y deben repetirse cuando los recuentos de neutrófilos se
están recuperando. Los pacientes con AA adquirida tienen un número reducido de células T
reguladoras ( células T Treg, CD41CD251 ). El número de Treg se correlaciona negativamente
con la gravedad de la enfermedad, y se ha descubierto que un número bajo de Treg se asocia con
el fracaso del tratamiento.13 En el Centro Integral de Insuficiencia de la Médula Ósea del Hospital
Infantil de Filadelfia (CHOP), los autores evalúan de forma rutinaria los linfocitos periféricos con
estudios de rotura cromosómica para descartar anemia de Fanconi (AF), y se realiza análisis de
longitud de telómeros para descartar disqueratosis congénita (DC). Debido a que estas pruebas
pueden tardar varios días en completarse y debido a que los resultados tienen un gran impacto en las decision
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Anemia aplásica adquirida en niños 1317
Se recomienda que estas pruebas se realicen temprano en la evaluación. La presentación clínica inicial de pacientes
con FA o DC puede ser indistinguible de la
observado en pacientes con AA adquirida. Las pruebas genéticas para confirmar el diagnóstico de DC son
Se solicita cuando un paciente con médula aplásica tiene una longitud de telómero en dirección periférica.
linfocitos sanguíneos que está muy por debajo del primer percentil del de los controles sanos (de
tenga en cuenta que se utilizan diferentes criterios para la disqueratosis en un paciente no aplásico).14
El examen de médula ósea generalmente incluye estudios citogenéticos, incluido un análisis de tipo cario y de
hibridación fluorescente in situ (FISH) para monosomía 7, trisomía 8,
y otros según lo indiquen los resultados del cariotipo. La utilidad de las matrices de polimorfismo de un solo
nucleótido (SNP) de todo el genoma realizadas además de la citogenética convencional sigue actualmente en
investigación, pero puede ser útil para la detección temprana de
hematopoyesis clonal.15,16
Los autores obtienen de forma rutinaria la tipificación HLA de alta resolución, incluida una prueba preliminar.
búsqueda de donantes en el momento del diagnóstico en todos los pacientes que presentan AA grave (SAA) y muy
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1318 Hartung et al.
Tabla 2
Características sugestivas de síndromes hereditarios de insuficiencia de la médula ósea (IBMFS) en un paciente con
pancitopenia
AA grave (vSAA) (ver Cuadro 1), incluso en ausencia de un hermano donante potencial. La
tipificación temprana de HLA acelerará la búsqueda de donantes no emparentados para pacientes
refractarios a IST y será beneficiosa para pacientes en quienes las investigaciones iniciales revelan
un diagnóstico subyacente de IBMFS.
Las intervenciones terapéuticas tempranas (IST <4 semanas y trasplante de médula ósea [BMT]
<12 semanas desde la presentación) se asocian con resultados significativamente mejores en la
AA adquirida.17 Por lo tanto, se debe hacer todo lo posible para completar las evaluaciones
diagnósticas e iniciar la terapia dentro de los 3 a 4 semanas del diagnóstico inicial.
CUIDADOS DE APOYO
Los aumentos en la supervivencia de los pacientes con AA adquirida se deben en parte a la mejora
de la terapia de apoyo.18 Sin embargo, las infecciones y las hemorragias siguen siendo una causa
importante de morbilidad y mortalidad en esta población de pacientes.19,20 En un paciente afebril
con un buen desempeño (Eastern Cooperative Oncology Group/WHO/Zubrod 0–2), la evaluación
de AA puede realizarse de forma ambulatoria en un centro y por un equipo de atención con
experiencia en el tratamiento de pacientes con AA.
Aunque falta evidencia sólida para la mayoría de las estrategias para prevenir las infecciones
neutropénicas, los autores prescriben precauciones neutropénicas básicas para pacientes con
recuentos de neutrófilos inferiores a 500/ml (Tabla 4). Los antimicóticos profilácticos se utilizan de
forma rutinaria en pacientes con AA con recuentos de neutrófilos prolongados (>7 días) inferiores a
500/ml21 o en pacientes con AA en IST (Fig. 4). En pacientes AA con linfopenia
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Anemia aplásica adquirida en niños 1319
Tabla 3
Evaluación clínica de la anemia aplásica.
3. Evaluar causas específicas Serología viral (panel de virus de la hepatitis, CMV, EBV, parvovirus,
y asociación VZV, HSV, HHV6, VIH, adenovirus)
Citometría de flujo de sangre periférica para paroxística nocturna.
hemoglobinuria (HPN)
Vitamina B12 y folato
Cobre, ceruloplasmina, zinc.
Inmunología: subconjuntos de linfocitos (incluidas las células T reguladoras
CD41, CD251), inmunoglobulinas cuantitativas
Evaluación de enfermedades autoinmunes o inflamatorias.
tipificación HLA
Prueba de embarazo
Reordenamiento del receptor de células T
En negrita: pruebas realizadas de forma rutinaria en todos los pacientes investigados por AA.
Abreviaturas: CMV, citomegalovirus; VEB, virus de EpsteinBarr; HHV6, herpesvirus humano 6; VIH,
virus de inmunodeficiencia humana; HSV, virus del herpes simple; VZV, virus varicela zoster.
Tabla 4
Principios básicos de precaución neutropénica en pacientes pediátricos con AA
al.
H
et1
Fig. 4. Diagrama de flujo de la profilaxis antimicrobiana y el manejo empírico de la fiebre en pacientes con anemia aplásica grave, utilizado actualmente en el
Centro Integral de Insuficiencia de la Médula Ósea, CHOP/Universidad de Pensilvania. RAN: recuento absoluto de neutrófilos; ATG, globulina antitimocítica; CBC,
hemograma completo; PCR, proteína C reactiva; CSA, ciclosporina; DNI, especialista en enfermedades infecciosas; IV, intravenoso; PJP, Neumonía por Pneumocystis jirovecii.
(Cortesía de los Drs. Talene Metjian, PharmD, Brian T. Fisher, DO MSCE, Enfermedades Infecciosas y Shefali Parikh, MD, Hematología, The Children's Hos pital de Filadelfia).
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Anemia aplásica adquirida en niños 1321
(<500/mL) o aquellos que reciben IST, se proporciona profilaxis para la neumonía por Pneumocystis jirovecii
(PJP). Se ha demostrado que trimetoprima/sulfametoxazol (cotrimoxazol, TMP/SMX) tres veces por semana
es superior a la dapsona oral, la pentamidina en aerosol o la atovacuona oral en individuos con linfopenia por
el virus de la inmunodeficiencia humana o quimioterapia,21 aunque debido a su potencial toxicidad en la
médula ósea, el TMP /SMX se abandona con frecuencia cuando se retrasa la recuperación de AA. Por lo tanto,
los autores utilizan pentamidina en aerosol como profilaxis de primera línea de la PJP en niños con AA, porque
tiene una buena protección contra la PJP en esta población de pacientes y tiene muy buenas tasas de
cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes atribuibles a su dosificación mensual.22
Las políticas transfusionales en pacientes con AA son, en general, restrictivas. Las políticas institucionales
varían; en su práctica, los autores transfunden concentrados de glóbulos rojos cuando la hemoglobina es
inferior a 8 g/dl o si es sintomática. Se deben administrar hemoderivados irradiados y sin leucocitos para
reducir el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) asociada a transfusiones y sensibilización al
HLA.25 La quelación del hierro se inicia en pacientes que siguen siendo dependientes de transfusiones durante
un período prolongado. La quelación del hierro se realiza con deferrioxamina o deferasirox. La deferiprona no
se recomienda para pacientes con AA con sobrecarga de hierro debido al riesgo asociado de agranulocitosis.26
Las políticas institucionales y las recomendaciones para la vacunación varían. Los autores no recomiendan
la vacunación hasta 1 año después del cese de la IST, momento en el que se pueden reanudar las vacunas
apropiadas para la edad. Se recomienda el uso de vacunas inactivadas. Debido a las posibles complicaciones
infecciosas de las vacunas vivas atenuadas y al riesgo potencial de recaída de AA, no se recomiendan las
vacunas vivas atenuadas en esta población, aunque en cada caso el beneficio inmunológico del uso de virus
vivos atenuados debe sopesarse frente al riesgo potencial de recaída de AA. .
El apoyo psicosocial de los pacientes y sus familias y una explicación adecuada a la edad de la enfermedad,
el tratamiento y el pronóstico son importantes en el momento del diagnóstico y durante el curso de la
enfermedad, y mejoran la adherencia al tratamiento y los resultados de la enfermedad. El apoyo psicosocial
es particularmente importante en el momento de la transición de la atención sanitaria pediátrica a la de adultos.
A menudo hay una falta de servicios de apoyo auxiliares para ayudar en la transición de la atención en los
entornos de atención de adultos, lo que puede resultar en una falta de continuidad de la atención y un
cumplimiento deficiente de la terapia.
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1322 Hartung et al.
TRATAMIENTO DEFINITIVO
Una vez que se establece firmemente el diagnóstico, el BMT y el IST son actualmente las principales opciones
de tratamiento para los pacientes con AA, tanto niños como adultos. Numerosos estudios han establecido que el
BMT tiene un gran éxito cuando se dispone de un hermano con HLA compatible.
(donante relacionado compatible [MRD]), con tasas de supervivencia a 5 años del 90% y más, lo que hace
El BMT es el tratamiento de primera línea recomendado en este entorno (Fig. 5). En América del Norte, el
La práctica actual es reservar el TMO de donante no emparentado compatible (URD) para pacientes con
SAA o vSAA que han fallado en IST.27 Sin embargo, con mejores resultados para los pacientes
que se someten a un trasplante de URD compatible y con una mejor disponibilidad de donantes, el trasplante de
URD puede convertirse en una terapia de primera línea para pacientes con SAA o vSAA para quienes un
Un hermano compatible no está disponible y para quien se ha encontrado un excelente donante no emparentado.
sido identificado. Trasplante URD por adelantado para niños y adultos jóvenes con SAA o
vSAA se utiliza cada vez más en países donde la globulina antitimocítica de caballo (ATG) es
ya no está disponible porque IST utiliza un agente alternativo, ATG de conejo, está asociado
con una tasa de respuesta más baja (ver discusión más adelante).28,29
El enfoque estándar actual del BMT para pacientes pediátricos con AA adquirida se resume en la Tabla 5.
Acondicionamiento
Desde principios de la década de 1990, el régimen de acondicionamiento estándar para MRDBMT ha sido
ciclofosfamida en dosis altas (CY; 200 mg/kg divididos en 4 dosis diarias de 50 mg/kg)
Figura 5. Algoritmo de tratamiento de AA y sAA. BMT, trasplante de médula ósea; CSA, ciclosporina; hATG,
globulina antitimocítica de caballo; IST: terapia inmunosupresora; MRD,
donante emparentado compatible; rATG, globulina antitimocítica de conejo; URD, donante no emparentado.
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Anemia aplásica adquirida en niños 1323
Tabla 5
Enfoques actuales del BMT para pacientes pediátricos con AA adquirida
Acondicionamiento
Donante emparentado compatible ATG 1 ciclofosfamida
Donante no emparentado compatible ATG 1 fludarabina 1 ciclofosfamidaa TBIb
No coincidente no relacionado, Ensayos clínicos en curso
sangre haploidéntica o de cordón umbilical
Profilaxis antimicrobiana
Abreviaturas: ATG, globulina antitimocítica; CSA, ciclosporina; GVHD, enfermedad de injerto contra huésped;
MMF, micofenolato de mofetilo; MTX, metotrexato; TBI: irradiación corporal total; TMP/SMX, trimethoprimsulfametoxazol.
a
Dosis óptima desconocida, sujeta a ensayos clínicos en curso.
b
Incluido en los Estados Unidos, omitido en los regímenes europeos para pacientes pediátricos más jóvenes.
más ATG (CYATG).30,31 Los análisis a largo plazo han demostrado que el régimen CyATG en
MRDBMT para AA adquirida da como resultado menores tasas de GVHD y mejora la supervivencia general a
largo plazo en comparación con regímenes que incluyen irradiación corporal total
(TBI).32,33 En la actualidad, las tasas de injerto usando CYATG son tan altas como 96%,32 con
La supervivencia general (SG) en niños se estima en 91 % en comparación con 74 % en adultos.17
Curiosamente, un ensayo aleatorio reciente que compara los resultados de pacientes con AA adquirida
recibir MRDBMT con CY solo o CYATG no demostró diferencias en
fracaso del injerto, GVHD o OS entre los dos regímenes, 34 lo que pone en duda si
Todavía se necesita ATG en el régimen MRDBMT para AA adquirido, dado el riesgo reducido
de aloinmunización en la era actual de terapia de primera línea MRDBMT y leucorreducido
productos de sangre.
En adultos mayores, regímenes que contienen fludarabina que permiten reducir la dosis de CY
(FLUCY) están reemplazando los regímenes de 200 mg/kg de CY para reducir la citotoxicidad de órganos y
intensificar la inmunosupresión, lo que resulta en una mejora de la SG.35 Pequeñas series de casos pediátricos
han demostrado una supervivencia y un injerto excelentes con regímenes que contienen fludarabina
(180 mg/m2 ) y CY de dosis reducida (120 mg/kg).36,37 Aunque dicho régimen puede
disminuir las tasas de disfunción gonadal inducida por agentes alquilantes, 3840 prospectivo
Se necesitan ensayos aleatorios para comparar su eficacia con la del CYATG estándar.
regímenes.
fuente de injerto
Las células madre de sangre periférica (PBSC) se utilizan cada vez más en alogénicos de hermanos compatibles.
Trasplante para enfermedades malignas. Sin embargo, el análisis retrospectivo en pacientes
sometidos a un trasplante de MRD por AA adquirida demostraron una disminución significativa
en SG a 5 años en pacientes pediátricos con AA adquirida que recibieron PBSC (73%) versus hueso
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1324 Hartung et al.
injertos de médula ósea (MO) (85%), probablemente debido a una incidencia marcadamente mayor de EICH
crónica que ocurre en receptores de PBSC en comparación con BM (27% frente a 12%).41 Por lo tanto, a
diferencia del trasplante para neoplasias malignas pediátricas, donde las PBSC pueden Aunque provocan
efectos beneficiosos de injerto contra leucemia, la MO es claramente la fuente de células madre preferida para
los pacientes con AA adquirida.
El quimerismo mixto donante/receptor ocurre en 44% a 55% de los pacientes con AA adquirida después de
MRDBMT.40,46 Un estudio de análisis de quimerismo en serie en pacientes con AA adquirida indica que, si
bien muchos desarrollan quimerismo mixto transitorio o estable, los pacientes que exhiben un deterioro
progresivo en el quimerismo del donante, particularmente durante la retirada de la inmunosupresión, tienen el
mayor riesgo de rechazo tardío del injerto y SG deficiente.46 En contraste con el enfoque estándar después
del TMO para la leucemia, mediante el cual la inmunosupresión se retira en respuesta a la caída del
quimerismo del donante, las recomendaciones actuales incluyen Análisis de quimerismo en serie y reinstitución
de la inmunosupresión para pacientes con AA adquirida con quimerismo de donante en caída después de un
BMT.
mejores tasas de injerto y SG, lo que confirma la necesidad de realizar más estudios pediátricos.42 Es de
destacar que ahora se ha informado del uso exitoso de unidades de sangre de cordón autólogas para
restaurar la hematopoyesis en pacientes pediátricos con AA adquirida,50 lo que generó un nuevo debate
sobre la utilidad de las unidades de sangre de cordón privadas. programas bancarios. El trasplante de
células madre haploidénticas (HaploSCT) de donantes emparentados utilizando injertos no manipulados
se ha asociado anteriormente con resultados muy pobres; sin embargo, se han logrado éxitos recientes
con HaploSCT en pacientes pediátricos con AA adquirida utilizando estrategias de agotamiento parcial
de células T para promover el injerto y la SG.51 La coinfusión de células madre mesenquimales del
donante puede promover la tolerancia inmunológica, permitiendo aún más un mejor injerto del donante
después del haploSCT.52
Regímenes de
acondicionamiento Los regímenes de acondicionamiento óptimos para URDBMT en AA adquirida siguen
siendo controvertidos.53 Los regímenes que utilizan TBI en dosis altas (HD) pueden superar el mayor
riesgo de falla del injerto en URDBMT para AA adquirida pediátrica y, combinados con el agotamiento
parcial de células T , puede mejorar la SG en comparación con los regímenes que contienen CY solo.54
Sin embargo, los regímenes HD TBI causan altas tasas de toxicidad temprana y efectos tardíos.39
Estudios posteriores han sugerido que una dosis más baja de TBI (200 cGy) combinada con una dosis
completa de CY permite una SG alta con una menor toxicidad relacionada con el régimen.53 Los datos
europeos sugieren que la adición de fludarabina a los regímenes que contienen CY y ATG permite la
eliminación total del TBI en pacientes con AA adquirida menores de 14 años que reciben TMO con URD,
con una SG del 84 % y una tasa de fracaso del injerto del 5%.55 En los Estados Unidos, los estudios en
curso que incluyen pacientes pediátricos están usando fludarabina con 200 cGy de TBI mientras investigan
la reducción de la dosis de CY.35 En CHOP los autores están realizando un estudio prospectivo de
alemtuzumab, fludarabina, y melfalán acondicionamiento de intensidad reducida para trasplante de URD
compatible en pacientes con trastornos no malignos, incluida AA adquirida. Hasta la fecha, 3 de 3
pacientes con AA adquirida han sido tratados con éxito con este régimen con un seguimiento de más de
2 años después del trasplante (Nancy Bunin, comunicación personal, 2013).
Seguimiento y efectos tardíos después del trasplante de células madre para AA adquirida
Para los pacientes con AA adquirida que reciben BMT, los autores requieren un seguimiento en una
clínica especializada en trasplantes de sangre y médula durante al menos 1 año después del trasplante.
Debido a la limitada reconstitución inmune adaptativa durante este tiempo, las fiebres se tratan
agresivamente con hemocultivos y antibióticos parenterales hasta que se descarta una infección sistémica.
La profilaxis contra Pneumocystis se continúa durante el primer año posterior al BMT, al igual que la
profilaxis antiviral basada en las serologías del donante y del receptor. Después del primer año después
del trasplante y en ausencia de complicaciones como toxicidad de órganos, EICH o falla del injerto, la
atención regresa gradualmente al pediatra principal. Se recomienda la revacunación completa comenzando
1 año después del trasplante o cuando se documente una reconstitución inmune adecuada.
Si bien el seguimiento continúa en clínicas especializadas en trasplantes más allá del primer año
posterior al BMT, los pediatras generales a menudo desempeñan un papel fundamental en el
reconocimiento temprano de las complicaciones tardías del BMT (Tabla 6). Los exámenes de detección
de rutina deben incluir evaluaciones del crecimiento, la función endocrina, la función pulmonar, la salud
ósea y la detección del cáncer para garantizar la detección y el tratamiento oportunos de posibles efectos
tardíos. El seguimiento a largo plazo de los efectos tardíos del tratamiento en pacientes pediátricos con
AA está ahora disponible hasta casi 4 décadas después del tratamiento.32,33,38,39 En general, los
pacientes pediátricos con AA adquirida que reciben MRDBMT con terapia basada en CY Los regímenes
que no contienen TBI tienen excelentes resultados a largo plazo, con tasas de crecimiento normales y
función tiroidea normal. Aunque la disfunción ovárica transitoria es común, la mayoría de las niñas prepúberes que reciben M
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1326 Hartung et al.
Tabla 6
Efectos tardíos del BMT en pacientes pediátricos con AA adquirida
Régimen de acondicionamiento
La TBI progresa normalmente durante la pubertad con función gonadal y fertilidad preservadas.
mientras que los hombres que reciben regímenes de dosis altas de CY sin TBI pueden desarrollar
azoospermia o exhiben anomalías en el desarrollo puberal.39 Los receptores de regímenes que contienen
TBI tienen una incidencia mucho mayor de cataratas, anomalías de la tiroides,
disfunción gonadal e infertilidad que los pacientes que no reciben TBI,50 aunque la incidencia de efectos
tardíos causados específicamente por regímenes de dosis bajas de TBI (200 cGy) ahora
utilizados en URDBMT están menos definidos.
A diferencia de la AA adquirida tratada con IST, los pacientes tratados con BMT rara vez desarrollan
leucemia o MDS. Sin embargo, la incidencia de tumores malignos sólidos supera el 10% cuando el paciente
el seguimiento se extiende más allá de los 15 años,32,33,39 con factores de riesgo importantes que incluyen
acondicionamiento basado en TBI y GVHD crónica. Una gran serie reciente demostró una duración de 5 años.
Incidencia acumulada de EICH crónica del 22% y del 37% para MRDBMT y URD.
BMT, respectivamente.38 Además del mayor riesgo de malignidad, los trastornos pediátricos adquiridos
Los pacientes con AA que desarrollan GVHD crónica después del BMT tienen una incidencia mucho mayor de
disfunción gonadal, déficits de la función pulmonar, necrosis avascular y alteraciones
densidad ósea que los pacientes sin EICH crónica.38
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Anemia aplásica adquirida en niños 1327
TERAPIA INMUNOSUPRESIVA
Actualmente, la IST es la terapia de primera línea para pacientes con SAA o vSAA que carecen de ERM.
(ver figura 5). La mayoría de los centros que tratan a pacientes con AA utilizan ATG y CSA como IST de primera
línea. En los Estados Unidos, el caballo ATG (hATG, ATGAM; Upjohn, Kalamazoo, MI)
es el más comúnmente utilizado. La Tabla 7 resume el algoritmo de tratamiento IST utilizando
hATG/ATGAM. Se utiliza un ciclo corto de corticosteroides para reducir el riesgo de
enfermedad. No existe otra función para los corticosteroides en la AA, por lo que la dosificación debe ser
ajustado en consecuencia. La adición de CSA a hATG ha aumentado significativamente la
respuesta al tratamiento (65% hATG1CSA frente a 31% ATG solo a los 6 meses),56 y en
Múltiples estudios han demostrado una excelente supervivencia general a 10 años del 82% al 93%.57
La CSA generalmente se inicia con ATG, pero también se puede administrar después de completar el tratamiento.
Infusión de ATG, en pacientes con disfunción hepática o renal o en aquellos con preexistente
hipertensión, que a menudo resulta en una mejor tolerancia al régimen ATG1CSA. En
En niños, una mayor tasa de recaída se asoció con una rápida interrupción de la CSA (60% frente a 7,6%),58 y
entre el 15% y el 25% de los niños permanecieron dependientes de la CSA.58 Por lo tanto,
Se recomienda que la CSA generalmente se continúe durante al menos 12 meses en
niños después de que se haya obtenido la remisión estable, seguido de una disminución gradual durante un período
mínimo de 12 meses.57,59
En Europa, hATG (Linfoglobulina; Genzyme Corp, Cambridge, MA) tiene más
Se ha utilizado habitualmente hasta hace poco.60 Sin embargo, la hATG ya no está disponible en Europa.
y Japón, por lo que actualmente se utiliza ATG de conejo (rATG, timoglobulina; Genzyme)
(3,75 mg/kg durante 5 días). Varios estudios retrospectivos importantes han demostrado
que rATG es inferior a hATG, con una tasa de respuesta más baja a los 6 meses y una mayor
tasa de infecciones que conducen a una disminución de la SG a los 2 años.19,20 Aunque estos hallazgos
Tabla 7
Terapia inmunosupresora para la anemia aplásica grave.
Abreviaturas: RAN, recuento absoluto de neutrófilos; CR, respuesta completa; IV, intravenoso; PO, por
boca; PR, respuesta parcial; SQ, subcutáneo.
a
Se administran antihistamínicos y antipiréticos orales antes de cada infusión de ATG (es decir, acetaminofén
y difenhidramina).
b
Reducir la dosis de ciclosporina a 5 mg/kg/día dividida en 2 tomas, máximo 200 mg/kg/dosis, cuando
administrado concomitantemente con voriconazol.
C
Antagonistas del receptor H2 (ranitidina) o un inhibidor de la bomba de protones (este último podría empeorar
La hipomagnesemia asociada a CSA) debe considerarse para la profilaxis de la úlcera péptica con
esteroides en dosis altas.
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1328 Hartung et al.
no se han observado en todos los estudios principalmente retrospectivos, ninguno de los estudios
ha demostrado que rATG sea superior a hATG. Un estudio retrospectivo reciente centrado en
niños confirmó una tasa de respuesta más baja a los 6 meses (36 % para rATG y 65 % para
hATG) aunque, debido al URDBMT de segunda línea, la SG a 3 años fue similar, del 92 % en
ambos grupos. .29 Por lo tanto, las recomendaciones actuales de la IST para el tratamiento de
niños con AA deben incluir hATG, y se debe ofrecer URDBMT a todos los que no responden en
las primeras etapas del curso de la enfermedad (3 a 6 meses).27
GCSF
Aunque no se recomienda el GCSF solo para el tratamiento de AA, la adición de GCSF a ATG y
CSA en pacientes con SAA y vSAA aumenta el recuento de neutrófilos y reduce las infecciones y
los días de hospitalización en los primeros 3 meses de tratamiento, pero ha ningún impacto en la
supervivencia, la respuesta al tratamiento o la recaída.61
AA MODERADO O NO SEVERO
El abordaje de los pacientes con AA moderada está menos definido. Los estudios sobre la
historia natural de la AA no grave (AANE) son inconsistentes, muy probablemente debido a la
heterogeneidad de esta población de pacientes, las diferencias en las poblaciones de estudio
(AANE pediátrica versus adulta) y la dificultad para excluir IBMFS y SMD de bajo grado. . A
menudo, los pacientes con NSAA sólo requieren terapia de apoyo y ningún tratamiento específico
para su citopenia. NSAA puede resolverse espontáneamente o progresar a SAA. En los niños, la
transformación a SMD o leucemia en pacientes que eran citogenéticamente normales en el
momento del diagnóstico es rara.66–68 Para los pacientes con NSAA que muestran signos de
progresión o que dependen de transfusiones, se sugiere la IST como primera opción de
tratamiento. En pacientes adultos con NSAA, se encontró que hATG1CSA era superior a CSA
solo (30 % a los 6 meses para CSA solo y 65 % para hATG1CSA); ambos grupos tuvieron una
SG excelente a largo plazo (>90%), aunque la recaída fue más frecuente con la CSA sola.69
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Anemia aplásica adquirida en niños 1329
Una respuesta completa (CR) se define como una normalización de los valores de sangre periférica en
al menos 2 recuentos de células sanguíneas separados con al menos 4 semanas de diferencia (Cuadro
3). La respuesta generalmente se evalúa 3, 6 y 12 meses después del inicio de ATG. La respuesta al
tratamiento generalmente ocurre dentro de los 3 a 6 meses posteriores al inicio del tratamiento, pero en
algunos pacientes la respuesta puede retrasarse. La tasa de respuesta a 6 meses para hATG1CSA
varía entre los estudios del 60% al 77%; estos estudios recientes estiman una SG actual a 10 años de
aproximadamente el 80% (en niños alrededor del 90% al 93%) y una tasa de recaída del 10%. a 33%.27
En pacientes adultos con AA hay una mayor frecuencia de HLADR2, particularmente HLADRB1*15, y
esto se asoció con una mejor respuesta a IST con CSA.70,71 Ninguna asociación se confirmó en niños.
72,73 Por el contrario, en los niños una mayor frecuencia de HLAB14 se asoció con SAA.72
Recaída
Para los niños sin ERM, que recaen o son refractarios a la IST de primera línea, se debe considerar el
trasplante de URD si hay disponible un donante compatible adecuado (ver Fig. 5).28,75 En niños con
SAA o vSAA refractaria a IST, Se sugiere un URDBMT temprano (3 a 6 meses después de la IST
inicial). Si no se dispone de una URD compatible, los pacientes con recaída o refractarios iniciales a IST
generalmente se tratan con un segundo ciclo de hATG1CSA o con rATG1CSA. A diferencia de su uso
en el tratamiento de primera línea (tasa de respuesta de 30% a 40%, véase más arriba), la rATG utilizada
en la recaída tiene una tasa de respuesta de 65%, aunque sólo de 30% para los pacientes en los que no
ha funcionado la hATG1CSA de primera línea. 76
Complicaciones tardías
Cuadro 3
Respuesta parcial (PR) Mejora de la citopenia con recuento absoluto de neutrófilos 500
106 /L y plaquetas 20.000 106 /L
Dependiente de transfusiones
Recaída Cumple con los criterios de SAA o vSAA después de la respuesta inicial
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1330 Hartung et al.
Cuadro 4
Repetir aspirado de médula ósea, biopsia y citogenética a los 3 y 12 meses o en caso de empeoramiento sostenido de
las citopenias.
Transición a un centro de atención especializada en el sistema de atención de salud para adultos que esté familiarizado
con el tratamiento y seguimiento de los pacientes con AA.
El seguimiento a largo plazo de los pacientes después de la IST se resume en el Cuadro 4. Los
autores generalmente realizan una nueva aspiración y biopsia de MO a los 3 y 12 meses después del
inicio de la IST para evaluar la respuesta al tratamiento y monitorear la evolución clonal. La monitorización
del desarrollo de HPN después de la IST se realiza anualmente mediante citometría de flujo (consulte la
discusión anterior). En pacientes adultos con AA, se observan anomalías cromosómicas en
aproximadamente el 10% al 15% de los pacientes, siendo muchas de ellas transitorias y no
necesariamente asociadas con un mal pronóstico.77,78 Sin embargo, las anomalías persistentes del
cromosoma 7 se asocian frecuentemente con la progresión a SMD . .56,79 En los niños con AA, las
anomalías cromosómicas persistentes de los cromosomas 7 y 8, o las anomalías citogenéticas
complejas, generalmente se consideran SMD y se asocian con un mayor riesgo de transformación, y se
tratan en consecuencia,80 mientras que la importancia clínica Aún no se ha determinado la existencia
de otras anomalías cromosómicas (es decir, 6pLOH de copia neutra).
Los pacientes después de una IST también tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedades
autoinmunitarias (10%)81 y tumores sólidos (11%).82 Por lo tanto, los niños con antecedentes de AA
deben ser seguidos indefinidamente y de forma apropiada para su edad en un centro especializado de
médula ósea. centro de fallas, independientemente de si se han sometido a BMT o IST.
RESUMEN
La AA adquirida es un trastorno poco común y potencialmente mortal, que se cree que se debe a la
destrucción mediada por el sistema inmunológico de las células hematopoyéticas en la MO. En la última
década se han logrado grandes avances en la comprensión de su patogénesis, así como en el cuidado
y tratamiento de niños con AA, que ahora se asocia con una excelente SG superior al 90%. El BMT
alogénico ofrece la oportunidad de curación en niños si se dispone de un donante histocompatible
adecuado. Se logra una supervivencia a largo plazo comparable en SAA con IST. Sin embargo, una
cuarta parte de los niños con AA no responderán a la IST primaria y requerirán terapia de segunda
línea, entre el 10% y el 30% de los que responden recaerán y existe un mayor riesgo de hematopoyesis
clonal, leucemia, autoinmunidad y cáncer que Requiere un seguimiento a largo plazo por parte de un
centro de atención especializado con conocimiento de las manifestaciones tardías de la enfermedad.
Con una mayor comprensión de la patogénesis de la AA y sus manifestaciones tardías específicas, es
probable que las estrategias preventivas específicas y las opciones de tratamiento más personalizadas
mejoren aún más los resultados y disminuyan las complicaciones tardías en niños (y adultos) con AA
adquirida.
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Anemia aplásica adquirida en niños 1331
EXPRESIONES DE GRATITUD
Los autores agradecen a todos los pacientes con AA por participar en sus estudios de BMF
en CHOP/UPENN; Beverly J. Paul, RN, por sus contribuciones en la atención de los pacientes
con BMF; Michele E. Paessler, DO, Patología, CHOP, por proporcionar las imágenes utilizadas
en la Fig. 1; Talene Metjian, PharmD, Brian T. Fisher, DO, MSCE, Enfermedades Infecciosas y
Shefali Parikh, MD, Hematología, The Children's Hospital of Philadelphia, por compartir el
algoritmo para la profilaxis antiinfecciosa en pacientes con SAA que se muestra en la Fig. 5 . ;
Neil Patel, PharmD, BCOP, farmacéuticos clínicos, CHOP, por sus aportes y debates sobre el
protocolo de terapia IST; y a Daria Babushok, MD, PhD, y Philip Mason, PhD, por leer el artículo.
REFERENCIAS
1. Camitta BM, Rappeport JM, Parkman R, et al. Selección de pacientes para trasplante de
médula ósea en anemia aplásica grave. Sangre 1975;45:355–63.
2. Bacigalupo A, Hows J, Gluckman E, et al. Trasplante de médula ósea (BMT) versus
inmunosupresión para el tratamiento de la anemia aplásica grave (SAA): un informe del
grupo de trabajo EBMT SAA. H. J. Haematol 1988;70: 177–82.
14. Du HY, Pumbo E, Ivanovich J, et al. Mutaciones de los genes TERC y TERT en pacientes con
insuficiencia de la médula ósea y la importancia de las mediciones de la longitud de los telómeros.
Sangre 2009;113:309–16.
15. Kojima S, Nakao S, Young N, et al. La Tercera Conferencia de Consenso sobre el tratamiento
de la anemia aplásica. Int J Hematol 2011;93:832–7.
16. Babushok DV, Xie HM, Roth JJ, et al. El análisis de matriz de polimorfismo de un solo nucleótido
de pacientes con insuficiencia de médula ósea revela patrones característicos de cambios
genéticos. Brit J Haematol 2013, en prensa.
17. Locasciulli A, Oneto R, Bacigalupo A, et al. Resultado de los pacientes con anemia aplásica
adquirida que recibieron un trasplante de médula ósea de primera línea o un tratamiento
inmunosupresor en la última década: un informe del Grupo Europeo de Trasplantes de Sangre
y Médula (EBMT). Hematológica 2007; 92:11–8.
18. Valdez JM, Scheinberg P, Núñez O, et al. Disminución de la mortalidad relacionada con
infecciones y mejora de la supervivencia en la anemia aplásica grave en las últimas dos
décadas. Clin Infect Dis 2011;52:726–35.
19. Marsh JC, Bacigalupo A, Schrezenmeier H, et al. Estudio prospectivo de globulina antitimocítica
de conejo y ciclosporina para la anemia aplásica del Grupo de Trabajo de Anemia Aplásica
Severa del EBMT. Sangre 2012;119:5391–6.
20. Scheinberg P, Núñez O, Weinstein B, et al. Globulina antitimocítica de caballo versus conejo en
la anemia aplásica adquirida. N Engl J Med 2011;365:430–8.
21. Neumann S, Krause SW, Maschmeyer G, et al. Profilaxis primaria de infecciones bacterianas y
neumonía por Pneumocystis jirovecii en pacientes con neoplasias hematológicas y tumores
sólidos: directrices del Grupo de Trabajo de Enfermedades Infecciosas (AGIHO) de la Sociedad
Alemana de Hematología y Oncología (DGHO).
Ann Hematol 2013;92:433–42.
22. Quarello P, Saracco P, Giacchino M, et al. Epidemiología de las infecciones en niños con anemia
aplásica adquirida: un estudio multicéntrico retrospectivo en Italia. Eur J Haematol 2012;88:526–
34.
23. Ohara A, Kojima S, Hamajima N, et al. Síndrome mielodisplásico y leucemia elógena aguda
como complicación clonal tardía en niños con anemia aplásica adquirida. Sangre 1997;90:1009–
13.
24. Quillen K, Wong E, Scheinberg P, et al. Transfusiones de granulocitos en anemia aplásica grave:
una experiencia de once años. Haematologica 2009;94:1661–8.
25. Marsh J, Socie G, Tichelli A, et al. ¿Deben administrarse productos sanguíneos irradiados de
forma rutinaria a todos los pacientes con anemia aplásica sometidos a terapia inmunosupresora
con globulina antitimocítica (ATG)? Una encuesta del Grupo de Trabajo sobre Anemia Aplásica
Severa del Grupo Europeo para Trasplantes de Sangre y Médula.
H. J. Haematol 2010;150:377–9.
26. Jamuar SS, Lai AH. Seguridad y eficacia de la terapia de quelación del hierro con deferi
propensos en pacientes con talasemia dependiente de transfusiones. Ther Adv Hematol
2012;3:299–307.
27. Samarasinghe S, Steward C, Hiwarkar P, et al. Excelente resultado del trasplante de
donante no emparentado compatible en la anemia aplásica pediátrica tras el fracaso del
tratamiento inmunosupresor: una experiencia retrospectiva multicéntrica del Reino Unido .
H. J. Haematol 2012;157:339–46.
28. Bacigalupo A, Marsh JC. Búsqueda de donantes no emparentados y trasplante de
donantes no emparentados en pacientes adultos con anemia aplásica de entre 18 y 40
años sin un hermano con HLA idéntico y con inmunosupresión deficiente. Trasplante de
médula ósea 2013;48:198–200.
Machine Translated by Google
Anemia aplásica adquirida en niños 1333
29. Yoshimi A, Niemeyer CM, Fuhrer MM, et al. Comparación de la eficacia del conejo.
y globulina antitimocítica de caballo para el tratamiento de la anemia aplásica grave en
niños. Sangre 2013;121:860–1.
30. Armand P, Antin JH. Alotrasplante de células madre para la anemia aplásica.
Trasplante de médula sanguínea Biol 2007;13:505–16.
31. Bunin N, Leahey A, Kamani N, et al. Trasplante de médula ósea en pediatría
pacientes con anemia aplásica grave: ciclofosfamida y antitimocitos
acondicionamiento con globulina seguido de factor estimulante de colonias de macrófagos y
granulocitos humanos recombinantes. J Pediatr Hematol Oncol 1996;18:68–71.
32. Kahl C, Leisenring W, Deeg HJ, et al. Ciclofosfamida y antitimocitos.
globulina como régimen de acondicionamiento para el trasplante alogénico de médula en
pacientes con anemia aplásica: un seguimiento a largo plazo. H. J. Haematol 2005;130:
747–51.
33. Ades L, Mary JY, Robin M, et al. Resultado a largo plazo después del trasplante de médula
ósea por anemia aplásica grave. Sangre 2004;103:2490–7.
34. Champlin RE, Pérez WS, Passweg JR, et al. Trasplante de médula ósea para
Anemia aplásica grave: un estudio controlado aleatorio de regímenes de acondicionamiento .
Sangre 2007;109:4582–5.
35. Pulsipher MA, Young NS, Tolar J, et al. Optimización de la terapia para la anemia aplásica
grave basada en parámetros clínicos, biológicos y de respuesta al tratamiento: conclusiones
de un grupo de trabajo internacional sobre anemia aplásica grave convocado
por la Red de ensayos clínicos de trasplantes de sangre y médula, marzo de 2010. Biol
Trasplante de médula sanguínea 2011;17:291–9.
36. George B, Mathews V, Viswabandya A, et al. Regímenes de acondicionamiento de intensidad
reducida basados en fludarabina en niños sometidos a un alotrasplante de células madre para
anemia aplásica grave. Pediatr Transplant 2008;12:14–9.
37. Resnick IB, Aker M, Shapira MY, et al. Alotrasplante de células madre para
anemia aplásica adquirida grave utilizando un preparado a base de fludarabina
régimen. H. J. Haematol 2006;133:649–54.
38. Buchbinder D, Nugent DJ, Brazauskas R, et al. Efectos tardíos en receptores de trasplantes de
células hematopoyéticas con anemia aplásica grave adquirida: un informe
del comité de trabajo de efectos tardíos del centro de sangre internacional
e investigación sobre trasplantes de médula. Trasplante de médula sanguínea Biol 2012;18:
1776–84.
39. Sanders JE, Woolfrey AE, Carpenter PA, et al. Los efectos tardíos entre los pacientes
pediátricos se siguieron durante casi cuatro décadas después del trasplante por anemia
aplásica grave . Sangre 2011;118:1421–8.
40. Konopacki J, Porcher R, Robin M, et al. Seguimiento a largo plazo después de la alogénesis
Trasplante de células madre en pacientes con anemia aplásica grave después del
acondicionamiento con ciclofosfamida más globulina antitimocítica. Hematológica 2012;
97:710–6.
41. Schrezenmeier H, Passweg JR, Marsh JC, et al. Peor resultado y más
GVHD crónica con células progenitoras de sangre periférica que la médula ósea en
Trasplantes de donantes de hermanos compatibles con HLA para pacientes jóvenes con enfermedad adquirida grave
anemia aplásica. Sangre 2007;110:1397–400.
42. Myers KC, Davies SM. Trasplante de células madre hematopoyéticas para hueso
Síndromes de insuficiencia medular en niños. Trasplante de médula sanguínea Biol 2009;15:
279–92.
43. Young NS, Bacigalupo A, Marsh JC. Anemia aplásica: fisiopatología y
tratamiento. Trasplante de médula sanguínea Biol 2010;16:S119–25.
Machine Translated by Google
1334 Hartung et al.
44. Ostronoff F, Ostronoff M, SoutoMaior AP, et al. Ensayo prospectivo de profilaxis con micofenolato
mofetilciclosporina A para la EICH aguda después de la estimulación con GCSF
Trasplante alogénico de médula ósea con hermanos donantes HLA idénticos en pacientes
con anemia aplásica grave y neoplasias malignas hematológicas. Planta Clin Trans
2009;23:33–8.
45. Yagasaki H, Kojima S, Yabe H, et al. Tacrolimus/metotrexato versus ciclosporina/metotrexato como
profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped en pacientes con
Anemia aplásica grave que recibió un trasplante de médula ósea de donantes no emparentados:
resultados del análisis de pares compatibles. Trasplante de médula sanguínea biol
2009;15:1603–8.
46. Lawler M, McCann SR, Marsh JC, et al. Los análisis de quimerismo en serie indican que
El quimerismo hematopoyético mixto influye en la probabilidad de rechazo del injerto y
recurrencia de la enfermedad después del alotrasplante de células madre (SCT) para la anemia
aplásica grave (SAA): indicación para la evaluación de rutina del quimerismo
publicar SCT para SAA. H. J. Haematol 2009;144:933–45.
47. Maury S, Bacigalupo A, Anderlini P, et al. Mejor resultado en pacientes mayores
de 30 años recibiendo trasplante de células madre hematopoyéticas de hermanos con HLA
idéntico para anemia aplásica adquirida grave utilizando acondicionamiento basado en fludarabina:
una comparación con el régimen de acondicionamiento convencional. hematológica
2009;94:1312–5.
48. Yagasaki H, Takahashi Y, Hama A, et al. Comparación de donantes hermanos compatibles
BMT y BMT de donante no emparentado en niños y adolescentes con enfermedad grave adquirida
anemia aplásica. Trasplante de médula ósea 2010;45:1508–13.
49. Peffault de Latour R, Purtill D, Ruggeri A, et al. Influencia de la dosis de células nucleadas.
sobre la supervivencia general del trasplante de sangre de cordón umbilical no relacionado para
pacientes con anemia aplásica adquirida grave: un estudio de Eurocord y Aplastic Anemia
Grupo de Trabajo del Grupo Europeo para Trasplantes de Sangre y Médula.
Trasplante de médula sanguínea Biol 2011;17:78–85.
50. Buchbinder D, Hsieh L, Puthenveetil G, et al. Sangre de cordón umbilical autóloga exitosa
Trasplante en un niño con anemia aplásica grave adquirida. Pediatr Trans plant 2013;17:E104–7.
51. Im HJ, Koh KN, Choi ES, et al. Excelente resultado del trasplante de células madre hematopoyéticas
haploidénticas en niños y adolescentes con enfermedad adquirida grave
anemia aplásica. Trasplante de médula sanguínea Biol 2013;19:754–9.
52. Wang H, Yan H, Wang Z, et al. Cotrasplante de mesenquimal alogénico
y células madre hematopoyéticas en niños con anemia aplásica. Pediatría
2012;129:e1612–5.
53. Eapen M, Horowitz MM. Trasplante de donante alternativo para la anemia aplásica.
Programa Hematología Am Soc Hematol Educ 2010;2010:43–6.
54. Bunin N, Aplenc R, Iannone R, et al. Trasplante de médula ósea de donante no emparentado
para niños con anemia aplásica grave: EICH mínima e injerto duradero
con depleción parcial de células T. Trasplante de médula ósea 2005;35:369–73.
55. Bacigalupo A, Locatelli F, Lanino E, et al. Fludarabina, ciclofosfamida y
globulina antitimocítica para trasplantes de donantes alternativos en pacientes graves adquiridos.
Anemia aplásica: un informe del grupo de trabajo EBMTSAA. Médula ósea
Trasplante 2005;36:947–50.
56. Frickhofen N, Heimpel H, Kaltwasser JP, et al. Globulina antitimocítica con o
sin ciclosporina A: seguimiento de 11 años de un ensayo aleatorio que compara
tratamientos de anemia aplásica. Sangre 2003;101:1236–42.
57. Samarasinghe S, Webb DK. Cómo manejo la anemia aplásica en niños. hermano j
Haematol 2012;157:26–40.
Machine Translated by Google
Anemia aplásica adquirida en niños 1335
58. Saracco P, Quarello P, Iori AP, et al. Respuesta y dependencia de ciclosporina A en niños con
anemia aplásica adquirida: un estudio retrospectivo multicéntrico con seguimiento de observación
a largo plazo. H. J. Haematol 2008;140:197–205.
59. Dufour C, Svahn J, Bacigalupo A. Tratamiento inmunosupresor de primera línea de la anemia
aplásica adquirida. Trasplante de médula ósea 2013;48:174–7.
60. Führer M, Rampf U, Baumann I, et al. Terapia inmunosupresora para la anemia aplásica en niños:
una enfermedad más grave predice una mejor supervivencia. Sangre 2005; 106:2102–4.
61. Tichelli A, Schrezenmeier H, Socie G, et al. Un estudio controlado aleatorio en pacientes con
anemia aplásica grave recién diagnosticada que reciben globulina antitimocítica (ATG), ciclosporina,
con o sin GCSF: un estudio del Grupo de Trabajo SAA del Grupo Europeo para Trasplantes de
Sangre y Médula. Sangre 2011; 117:4434–41.
62. Alsultan A, Goldenberg NA, Kaiser N, et al. Tacrolimus como alternativa a la ciclosporina en la fase
de mantenimiento del tratamiento inmunosupresor para la anemia aplásica grave en niños. Pediatr
Blood Cancer 2009;52:626–30.
63. Kamio T, Ito E, Ohara A, et al. Recaída de anemia aplásica en niños después de una terapia
inmunosupresora: un informe del Grupo de Estudio de Anemia Aplásica Infantil de Japón.
Haematologica 2011;96:814–9.
64. Brodsky RA, Chen AR, Dorr D, et al. Ciclofosfamida en dosis altas para la anemia aplásica grave:
seguimiento a largo plazo. Sangre 2010;115:2136–41.
65. Olnes MJ, Scheinberg P, Calvo KR, et al. Eltrombopag y mejora de la hematopoyesis en la anemia
aplásica refractaria. N Engl J Med 2012;367:11–9.
66. Nishio N, Yagasaki H, Takahashi Y, et al. Historia natural de la anemia aplásica no grave
independiente de transfusiones en niños. Int J Hematol 2009;89:409–13.
67. Howard SC, Naidu PE, Hu XJ, et al. Historia natural de la anemia aplásica moderada en niños.
Pediatr Blood Cancer 2004;43:545–51.
68. Brock K, Goldenberg N, Graham DK, et al. Anemia aplásica moderada en niños: resultados
preliminares del tratamiento versus observación de una única experiencia institucional. J Pediatr
Hematol Oncol 2013;35:148–52.
69. Marsh J, Schrezenmeier H, Marin P, et al. Estudio multicéntrico prospectivo, aleatorizado , que
compara la ciclosporina sola versus la combinación de globulina antitimocítica y ciclosporina para
el tratamiento de pacientes con anemia aplásica no grave : un informe del Grupo de Trabajo
Europeo sobre Anemia Aplásica Severa sobre Trasplante de Sangre y Médula (EBMT). Sangre
1999;93:2191–5.
70. Nimer SD, Irlanda P, Meshkinpour A, et al. Una frecuencia aumentada de HLA DR2 es
observado en pacientes con anemia aplásica. Sangre 1994;84:923–7.
71. Sugimori C, Yamazaki H, Feng X, et al. Funciones de DRB1 *1501 y DRB1 *1502 en la patogénesis
de la anemia aplásica. Exp Hematol 2007;35:13–20.
72. Führer M, Durner J, Brunnler G, et al. La asociación HLA es diferente en niños y adultos con anemia
aplásica adquirida grave. Pediatr Blood Cancer 2007;48: 186–91.
73. Yoshida N, Yagasaki H, Takahashi Y, et al. Impacto clínico de HLADR15, una población menor de
células de tipo hemoglobinuria paroxística nocturna y un autoanticuerpo asociado a anemia
aplásica en niños con anemia aplásica adquirida.
H. J. Haematol 2008;142:427–35.
74. Scheinberg P, Wu CO, Núñez O, et al. Resultado a largo plazo de pacientes
pediátricos con anemia aplásica grave tratados con globulina antitimocítica y
ciclosporina. J Pediatr 2008;153:814–9.
75. Kosaka Y, Yagasaki H, Sano K, et al. Ensayo multicéntrico prospectivo que
compara la terapia inmunosupresora repetida con el trasplante de células madre de un
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1336 Hartung et al.