Homografía sobre la oveja Dolly

La extraordinaria oveja Dolly

Nunca una oveja fue tan famosa. Para los que lo

vivimos, aunque fuera a través de los medios de
comunicación, el nacimiento de la oveja Dolly fue
un acontecimiento científico trascendental. No es
para menos, ya que se trataba del primer
mamífero en ser clonado a partir de una célula
adulta. El primer clon adulto.

De pronto, la clonación, limitada hasta el momento

a la ciencia-ficción, era una realidad. Y, aunque el
animal clonado era una oveja, en las mentes de
todos, (incluida la versión adolescente de la que
aquí escribe) se planteaba la cuestión de si aquello
sería el primer paso hacia la posible clonación de humanos.

Dolly nació en el Instituto Roslin de Escocia el 5 de julio de 1996. Como suele ocurrir en
ciencia, el nacimiento del primer animal clonado a partir de una célula adulta no fue casual, sino
fruto del trabajo de decenas de investigadores a lo largo de los años. Un gran logro cimentado
por el conocimiento que habían generado previamente otros científicos.

Para aquellos que tienen interés en conocer los detalles sobre los trabajos que llevaron al
nacimiento de Dolly, Lluís Montoliu tiene un estupendo resumen en su blog de Naukas. Merece
la pena leerlo. Además de contar la parte de la historia de Dolly que no vimos en su momento,
Montoliu reconoce el imprescindible papel de Angelica Schnieke, investigadora cuya
participación en el gran hito científico quedó ensombrecida al figurar como segunda autora en el
artículo donde se dio a conocer a Dolly. También encontraréis, por supuesto, a Ian Wilmut,
Keith Campbell y el resto de investigadores responsables del nacimiento de Dolly.

Volviendo a Dolly, aunque su imagen llegó a todos los

rincones del mundo, la oveja más famosa del mundo no
viajó mucho. Vivió siempre en el Instituto Roslin, donde sin
duda fue la oveja mejor atendida y observada de la historia.
Allí tuvo descendencia: seis crías que se desarrollaron
también normalmente.

¿Cómo se creó a Dolly?

Dolly se creó mediante transferencia nuclear. A grandes rasgos, esta técnica tiene dos pasos.
En el primero, se toma un óvulo no fecundado y se le extrae el núcleo, donde se encuentra el
material hereditario. A continuación, se toma el núcleo de otra célula y se introduce en el óvulo
enucleado. Esta nueva célula contiene el potencial de un óvulo fecundado para generar un
nuevo individuo, pero las instrucciones (el material hereditario, o su mayor parte, porque
recordemos que las mitocondrias también tienen ADN) de la célula donante.

La clave con Dolly, lo que la hacía realmente especial, es que el núcleo que se utilizó era el de
una célula adulta (concretamente, de una célula de glándula mamaria), lo que se pensaba que no
era posible ¿Por qué se pensaba así? Porque se trataba de una célula diferenciada, lo que viene a
ser una célula que ha tomado una serie de decisiones moleculares dirigidas a hacerla más
especializada. En aquel momento, se pensaba que la toma de esas decisiones era irreversible.

La introducción del núcleo adulto en el óvulo enucleado y su activación posterior, de algún

modo reprogramaron el material hereditario para que dejara de comportarse como el de una
célula adulta y pasara a comportarse como el de una célula con capacidad para generar un
individuo nuevo. El nacimiento de Dolly demostraba, por lo tanto, que el núcleo de una
célula adulta tiene capacidad para dar lugar a un nuevo individuo. Un descubrimiento
excepcional.

Pero no penséis que fue fácil. Dolly fue el único embrión superviviente de 277 transferencias
nucleares. Como dije antes, fue extraordinaria.

Para crear a Dolly se utilizó un óvulo procedente de una oveja de tipo Scottish Blackjack
(donante del citoplasma) y el núcleo de una célula mamaria de una oveja Finn-Dorset (donante
del núcleo). Una vez introducido el núcleo en el óvulo enucleado y ser activada la célula
resultante se generó un cigoto y posterior embrión que fue gestado en una tercera oveja.

Dolly y el envejecimiento

Cuando Dolly nació, aparentemente sana, una de las principales cuestiones para los científicos
fue si envejecería de forma normal. ¿Se habría reprogramado el material hereditario de Dolly
para olvidar completamente su estatus de adulto? ¿Podría haber algún efecto en el desarrollo y
madurez de Dolly como consecuencia de haber nacido de un núcleo celular de seis años de
edad?

Lo cierto es que Dolly murió antes de lo esperado. Fue sacrificada el 14 de febrero de 2003,
debido a una enfermedad pulmonar de origen viral de la que habían muerto otras ovejas del
mismo Instituto Roslin. Dos años antes se había anunciado que Dolly tenía artritis, lo que había
alertado a los investigadores sobre un posible envejecimiento prematuro. Sin embargo,
diferentes análisis no habían encontrado evidencias de dicho envejecimiento prematuro y los
investigadores plantearon que la artritis podía ser debida a haber tenido seis crías. El estudio de
varios clones derivados de la misma colección de células que Dolly (cuyos nombres Debbie,
Denise, Dianna y Daisy curiosamente empiezan por D) también ha indicado que no hay
evidencias de que los animales clonados envejezcan antes de tiempo.

¿Por qué Dolly?

Parece que el nombre original de Dolly era

6LL3. Sin embargo, cuando nació, dado su
origen a partir de una célula mamaria, recibió el
nombre de Dolly como tributo a Dolly Parton,
una importante cantante de música country (es
autora de canciones como “Jolene” o “I will
always love you”). En aquel momento, alguien
relacionó el concepto de célula mamaria con el
característico físico de la conocida cantante y
empresaria y llamaron a la oveja recién nacida
así. Sin duda, Dolly es mucho más práctico que 6LL3. ¿Cómo se habría llamado Dolly de haber
derivado de otro tipo de células? Nunca lo sabremos.

La importancia de Dolly

Dolly marcó un antes y un después, tanto para la

ciencia como para el impacto que la ciencia tiene
en la sociedad. Demostró que el proceso de
diferenciación celular es reversible y el núcleo
de una célula adulta mantiene el potencial para
generar un nuevo individuo. También abrió un
intenso debate, siempre necesario, sobre los
aspectos éticos de la clonación.

Además, más allá de su relevancia en el ámbito

científico, consiguió que la sociedad y las personas de a pie hablaran de ciencia, de sus
posibilidades, sus límites. Estimuló las mentes de muchos creadores de historias y,
posiblemente, contribuyó a crear algunos futuros científicos.

La oveja Dolly, el primer

éxito de clonación en
mamíferos
 La oveja Dolly, el primer ejemplo de clonación en mamíferos, se puede visitar en el
Museo Nacional de Escocia.

El nacimiento de la oveja Dolly fue un fenómeno científico

tan famoso como controvertido, tanto es así que sigue
teniendo al mundo dividido entre la ética y la ciencia
todavía ahora.

En 1996, un grupo de científicos del Instituto Roslin de

Escocia consiguió clonar un mamífero a partir de una
célula adulta por primera vez en la historia. Su
nacimiento fue presentado al mundo el día 5 de julio de ese
mismo año.
Este exitoso experimento es de gran importancia científica
por sus aportaciones en el ámbito de la ingeniería
genética, la ciencia que se centra en la modificación
del ADN. A raíz del nacimiento de Dolly, la clonación dejó
de ser un concepto puramente ficticio para muchas
personas.
LA CLONACIÓN ANTES DE
DOLLY
La variación genética y también la clonación han
ocurrido siempre en la naturaleza, incluso antes de que
el ser humano decidiera intervenir en ellas de forma
consciente. Algunos ejemplos de ello son la reproducción
sexual, que produce variaciones genéticas aleatorias en la
siguiente generación, o las bacterias, que se clonan
mediante su división en dos células bacterianas exactas.
Los biólogos ya habían reconocido la existencia de la
genética y su capacidad de modificación mucho tiempo
antes de que se hicieran los primeros experimentos. De
hecho, existen teorías sobre la herencia que se
remontan a la Antigua Grecia.

UN SUCESO CONTROVERTIDO
El caso de la oveja Dolly despertó mucha curiosidad en la
sociedad, a la vez que miedos y dudas morales. ¿Podría
un ser humano ser clonado también? ¿Qué implicaciones
tiene éste proceso para el individuo clonado? ¿Dónde
queda el límite entre la ciencia y la experimentación con
humanos y otros animales?

Todas estas preguntas y más generaron tanta polémica

que en noviembre de 1997, la UNESCO tuvo que crear
la Declaración Universal sobre el Genoma Humano y
los Derechos Humanos, que prohíbe explícitamente la
clonación de personas. Sin embargo, desde entonces, los
científicos han seguido experimentando con la clonación de
otros mamíferos. El caso de la clonación del lobo
ártico en China es uno de los ejemplos más recientes.

Por su parte Ian Wilmut, conocido por ser el "padre" de la

Oveja Dolly, se habría posicionado claramente en contra
de la clonación de seres humanos, sobre todo desde un
punto de vista científico, por la poca efectividad de los
experimentos realizados hasta la fecha.

Finalmente abandonó el desarrollo de la técnica de

transferencia nuclear de células que había usado con
Dolly, apostando por otros métodos a los cuales veía
más potencial para tratar ciertas afecciones como por
ejemplo el Parkinson, la enfermedad degenerativa que él
mismo terminó sufriendo y que le acompañó hasta su
muerte el 11 de Septiembre de 2023.

El perfeccionamiento de la clonación gracias a los avances

en ingeniería genética y otras ciencias del ámbito de la
biología y la química, proporcionan herramientas para
el tratamiento de patologías y enfermedades a través
de la clonación de células madre, que tienen que ser
tomadas de embriones humanos fecundados en el
laboratorio.

Dado que su objetivo es de tipo médico esta técnica ha

sido menos criticada y, en general, no se considera que
exceda con el lado oscuro de la ciencia porque
además, estos embriones no tienen el potencial para
convertirse en personas, ya que no disponen de los
medios necesarios para su desarrollo.
¿QUÉ PASÓ CON DOLLY?
La famosa oveja clonada vivió durante 6 años,
aproximadamente la mitad de la esperanza de vida de las
ovejas de su raza. Durante este tiempo tuvo un total de 6
crías, demostrando la fertilidad de los mamíferos nacidos
por clonación.

Su muerte ocurrió por eutanasia, tras detectarse que

padecía una enfermedad pulmonar y también sufría de
artritis, pero nunca se pudo confirmar si el desarrollo de
estas enfermedades tuvo que ver con su condición de
clon o fue un suceso natural, dado que otras ovejas habían
fallecido por la misma enfermedad.

Una posible explicación de su muerte prematura es el

hecho de que, a pesar de tener 6 años de edad, las células
a partir de las cuales Dolly fue creada ya eran adultas y por
tanto su edad biológica era más avanzada, provocando
un envejecimiento prematuro en el animal.

La otra cara de Dolly

Inicio mi singladura divulgadora en Naukas con este artículo sobre la oveja más
famosa: Dolly. Con ella cambiaron muchos aspectos de la biología, y con ella
se reactivó el interés de la sociedad por la ciencia. Hoy en día costaría
encontrar a alguien que no supiera o hubiera oído hablar nunca de Dolly. Hay
un antes y un después de Dolly. De hecho, al hablar de los avances en
biotecnología animal, frecuentemente se alude a dos épocas: b.D. y a.D., siglas
en inglés de before y after Dolly (antes y después de Dolly). De Dolly, 21 años
después de su nacimiento, y 20 años después de que el mundo la descubriera,
tras aparecer en un artículo en la revista científica Nature, se podría pensar que
ya está todo dicho. Yo creo que no es así.

El Nobel de Medicina de 2012 premió la reprogramación celular, destacando a

John Gurdon, investigador británico pionero con sus experimentos de clonación
en ranas publicados en 1966, y a Shinya Yamanaka, científico japonés que,
cuarenta años más tarde, en 2006, describió los cuatro genes necesarios para
inducir la conversión de cualquier célula del cuerpo en una célula troncal,
pluripotente, indiferenciada, pudiendo posteriormente convertir éstas a
cualquier otro tipo celular. Este galardón reconocía a dos investigadores
fundamentales en la corta pero intensa historia de la medicina regenerativa.
Pero este premio también pasará a la historia por ser uno de los más injustos
que se recuerdan en biología, al haber olvidado a Dolly, el primer animal
clonado a partir de células adultas, la oveja creada por investigadores del
Instituto Roslin de Edimburgo.

¿Por qué olvidaron a Dolly en Estocolmo en 2012? ¿Por qué asociamos la

oveja Dolly fundamentalmente al investigador escocés Ian Wilmut y no a la
investigadora alemana Angelika Schnieke, desconocida para muchos y, sin
embargo, la responsable directa de uno de los artículos más famosos de la
biología del siglo XX? ¿Por qué se suicidó Keith Campbell, otro de los
coautores principales del artículo, y el embriólogo que dirigió las
investigaciones que culminarían con la generación de la oveja Dolly, el fin de
semana previo a conocerse el premio Nobel de 2012?

Hay pocos avances científicos en biología que merezcan el calificativo de

extraordinarios. Uno de los que indudablemente deben ser destacados es
la creación de la oveja Dolly, nacida en Escocia, en el instituto Roslin, el 5 de
julio de 1996, tras la sorprendente reconstrucción de embriones de oveja a
partir de óvulos vaciados de su material genético y núcleos de células en
cultivo derivadas de la glándula mamaria. Dolly es, en palabras del propio Ian
Wilmut, director en 1997 del equipo que obtuvo Dolly en el Instituto Roslin, “el
primer animal clonado a partir de células adultas. Punto.” Importante este matiz
final (period) que recalca siempre Wilmut, buen conocedor de los múltiples
intentos anteriores infructuosos de clonar animales.
 En efecto, la clonación de animales había sido propuesta 60 años antes
por Hans Spemann, un excepcional embriólogo alemán que recibió el premio
Nobel en 1935 por descubrir el «efecto organizador» en el desarrollo
embrionario, por sus investigaciones sobre una de las decisiones más
importantes que debe tomar un embrión de vertebrado al desarrollarse, esto es,
dónde va a aparecer la cabeza y dónde la cola, es decir, cómo se establece el
eje antero-posterior del desarrollo. Spemann, a principios del siglo XX, en
contra de la creencia mayoritaria en su época, pensaba que los embriones de
los vertebrados, al desarrollarse a partir de una sola célula inicial y convertirse
en los centenares de tipos celulares que coexisten en nuestro cuerpo no
perdían elementos, factores (hoy diríamos genes, concepto que no existía
todavía en aquellos años) sino que las diferentes clases de células optaban por
utilizar factores distintos, según el tipo celular que correspondiera.
Efectivamente, Spemann estaba en lo cierto, pero no podía demostrarlo. Hoy
sabemos que el encendido y apagado de determinados grupos de genes dirige
la especialización de las células hacia uno u otro tipo celular.
Entender cómo un embrión unicelular puede dar lugar, mediante división y
diferenciación celular, a organismos tan complejos como cualquiera de
nosotros sigue siendo la pregunta fundamental en biología del desarrollo. A
finales del siglo XIX August Weismann y otros habían lanzado la teoría que, de
todos los factores iniciales que debía tener el embrión de una sola célula
inicialmente, ésta se iba desprendiendo de los que no necesitaba a medida que
iba progresando en el desarrollo. Así, por ejemplo, una neurona habría perdido
todo aquello que no le haría falta para ejercer la función como neurona. Por el
contrario, una célula muscular perdería otros elementos, los que no le hicieran
falta para comportarse como una fibra muscular. Era una teoría sencilla, que
explicaba el milagro de la especialización celular que ocurría durante el
desarrollo. Pero era una teoría errónea.

Spemann intuía que en realidad las diferenciación célular se establecía a partir

de usar distintos conjuntos de factores (hoy diríamos, distintos genes, distintos
programas de expresión génica) que determinan que una célula sea muscular,
hepática o neuronal. La visión y el talento de Spemann le llevaron a imaginar
un experimento imposible de realizar en los años 30. En 1938, Spemann
razonaba lo siguiente: si se pudiera utilizar el núcleo de una célula adulta,
diferenciada, especializada, para reconstruir un embrión, al no haberse perdido
factores, este núcleo debería ser capaz de sustentar de nuevo todo el proceso
de desarrollo y dar lugar a un nuevo individuo, que sería un clon de la célula
adulta usada para obtener el núcleo. Experimento sorprendente donde los
haya. Desafortunadamente Spemann no pudo realizar su experimento. En
aquel entonces no existía la tecnología de transferencia de núcleos, que
tardaría todavía 20 años en aparecer.

En los años 50 Briggs y King retomaron la propuesta de Spemann y

desarrollaron la técnica de transferir núcleos de células para reconstruir
embriones de ranas, logrando obtener por vez primera renacuajos a partir de la
reconstrucción de embriones con núcleos de otras células embrionarias. Y se
dieron cuenta que cuanto más especializada, cuanto más avanzada en el
desarrollo era la célula de la que obtenían el núcleo para reconstruir los
embriones, menor era el éxito del experimento. La técnica funcionaba muy bien
con núcleos de células embrionarias, muy poco especializadas, pero los
resultados positivos se complicaban o desaparecían al intentar usar células
adultas.

Quince años más tarde el embriólogo británico John Gurdon popularizó el uso
de las ranas africanas (Xenopus laevis) en biología del desarrollo. Estas ranas,
a diferencia de la rana común (Rana temporaria) utilizada por Briggs y King,
cuya producción de óvulos era estrictamente estacional, respondían todo el año
a la activación hormonal, lo cual permitía producir muchos más óvulos y
reconstruir muchos más embriones para optimizar la técnica. Con estos
avances John Gurdon consiguió, a partir de núcleos de células
embrionarias/larvarias de renacuajos, no solo obtener otros renacuajos sino
ranas adultas, clónicas, que se reprodujeron a su vez normalmente. Estos
resultados, ciertamente espectaculares, merecieron la portada en la
revista Nature en 1966 y, a la postre, serían los que le servirían a Gurdon para
obtener el premio Nobel de Medicina en 2012. Sin embargo, ni Briggs, ni King,
ni Gurdon habían logrado, sensu stricto, demostrar el postulado de Spemann.
En todos los casos se habían utilizado núcleos de células embrionarias, de
larvas, que ya sabíamos desde los tiempos de Briggs y King que parecían
retener la capacidad de sustentar el desarrollo en embriones reconstruidos. En
ninguno de estos casos estos investigadores usaron núcleos de células
adultas, especializadas. Ese era el reto que quedaba por resolver. Y ese era el
desafío que se propusieron acometer y superar en el instituto Roslin, bajo la
dirección de Ian Wilmut.

Cuando nació Dolly, Ian Wilmut llevaba ya más de 15 años investigando con
embriones de mamífero fenómenos como el de la reprogramación nuclear,
intentando clonar animales de granja, ovejas en concreto, de interés ganadero
y biotecnológico, mientras financiaba sus experimentos con proyectos que
perseguían mejorar las técnicas de producción de ovejas transgénicas, de
ovejas modificadas genéticamente, cuya eficiencia, paupérrima, oscilaba entre
un 0.5 y 5%. La gran mayoría de embriones de oveja modificados
genéticamente y luego transferidos para su gestación no lograban dar lugar a
corderos transgénicos. La utilización de núcleos de células previamente
modificadas genéticamente garantizaría que los embriones reconstruidos con
aquellos darían lugar, siempre, a ovejas transgénicas, razonaba muy
oportunamente Wilmut.

Durante todos esos años de estudios incrementales, avanzando paso a paso

en la comprensión de los momentos iniciales de la vida de un embrión de
mamífero, se investigaron muchos caminos, la mayoría de manera infructuosa.
No sería hasta 1996, un año antes de que apareciera el artículo de Dolly,
cuando Keith Campbell, otro de los investigadores embriólogos del Instituto
Roslin, liderara otro artículo, también en Nature, aunque mucho menos famoso
que el Dolly, donde presentaba las ovejas Meran y Morag, obtenidas tras
reconstruir embriones con núcleos de células embrionarias de oveja en cultivo,
denominadas TNT (por totipotentes para la transferencia nuclear, en sus siglas
en inglés), obtenidas por Jim McWhir, especialista en células troncales
(células madre) embrionarias y coautor también del artículo de 1996 y del de
Dolly. Efectivamente las células TNT eran la bomba. Podían mantenerse en
cultivo y podían usarse para reconstruir embriones y dar lugar a otras ovejas.
Pero no. Aunque el uso de núcleos de las células embrionarias TNT supuso un
avance tecnológico colosal, lo cierto es que seguía sin haberse dado cumplida
respuesta al experimento propuesto por Spemann. Seguían usándose células
embrionarias, no especializadas, para reconstruir, con éxito (eso era más que
evidente), embriones de mamífero.

En el Instituto Roslin se había fundado pocos años atrás una empresa

biotecnológica: PPL Therapeutics, inicialmente encargada de explotar los
posibles beneficios derivados de Tracy, y sus descendientes. Tracy era una
oveja transgénica que acumulaba una proteína humana del plasma, la alfa-1-
anti-tripsina, en su leche en cantidades muy significativas. El responsable
científico de la empresa era Alan Colman, que conocía muy bien los
experimentos de transferencia nuclear y clonación dado que había realizado su
tesis doctoral con John Gurdon. Durante una comida en el Instituto Roslin,
Angelika Schnieke, quien, junto a su marido Alex Kind, se habían incorporado
en la primavera de 1992 a la empresa PPL Therapeutics, conversaban con Jim
McWhir sobre los buenos resultados obtenidos por éste con Keith Campbell
con las células TNT y sobre las gestaciones que estaban ya en curso (que
acabarían por convertirse en Meran y Morag). Jim McWhir le propuso a
Angelika Schnieke usar células embrionarias, modificadas genéticamente, para
generar ovejas clonadas mediante transferencia nuclear que pudieran servir
para producir proteínas de interés biomédico. Angelika Schnieke estuvo de
acuerdo, Alan Colman aceptó y se encargó de proporcionar los fondos
necesarios para los experimentos. Acababa de establecerse el inicio de unos
experimentos que, con el tiempo, llevarían al nacimiento de Dolly, financiados
por PPL Therapeutics y realizados bajo la dirección científica de Jim McWhir, y
en colaboración con el embriólogo Keith Campbell, investigador del Instituto
Roslin del equipo dirigido por Wilmut.

Tal y como lo cuentan Bill Ritchey y Karen Walker, especialistas en la

microinyección de embriones y en transferencia nuclear, estos recibían
periódicamente células embrionarias de oveja, que preparaba Schnieke, que
utilizaban para extraer sus núcleos y reconstruir embriones con ellos. Schnieke
había aprendido de McWhir cómo obtener las células embrionarias de
blastocistos de oveja. Pero un día las células embrionarias se contaminaron, se
echaron a perder. Si se hubiera tratado de óvulos de rana o de ratón,
asequibles y fácilmente obtenibles, probablemente el experimento se hubiera
detenido, los óvulos simplemente no se hubieran usado y se habrían
desechado, hasta esperar otro día de microinyección en el que pudiera haber
células embrionarias disponibles. Pero obtener óvulos de oveja ni es fácil ni es
asequible. Por eso pensaron en la manera de aprovecharlos.
En la empresa PPL Therapeutics disponían de unas células de glándula
mamaria de oveja, muy especializadas, cuyos núcleos decidieron usar para la
reconstrucción embrionaria. Angelika Schnieke, y probablemente Keith
Campbell, sospechaban que las células TNT no eran tan pluripotentes como
inicialmente parecían. Eran ya células diferenciadas, pero sin embargo
funcionaban bien para la reconstrucción de embriones mediante transferencia
nuclear. Schnieke conversó sobre estos resultados con Alex Kind, quien estaba
trabajando en células de glándula mamaria, como un modelo in vitro para
validar la expresión de genes específicos de glándula mamaria. Si unas células
embrionarias, ya algo diferenciadas, funcionaban para la reconstrucción de
embriones quizás también otras células, mucho más diferenciadas, como las
de glándula mamaria, podrían funcionar también. Schnieke le propuso la idea a
su jefe en la empresa, Alan Colman, quien inicialmente impuso su escepticismo
sobre el resultado del experimento y no le dió permiso a Schnieke para usarlas,
pero, ese día en el que se perdieron las células embrionarias por
contaminación, Schnieke le volvió a mencionar a Colman la existencia de las
células de glándula mamaria, como una manera de aprovechar los embriones,
y finalmente aceptó y aprobó que se realizara el experimento. El propio Wilmut
era igual de escéptico que Colman sobre el posible éxito del experimento con
las células de glándula mamaria, pero dado que era PPL Therapeutics la que
financiaba los experimentos aceptó que el Instituto Roslin se involucrara en el
proyecto. Finalmente se usaron ese día, 8 de febrero de 1996, unas células
adultas para reconstruir embriones de oveja por transferencia nuclear. Ni
Colman ni Wilmut creían en el éxito del experimento. Solamente Kind y, por
supuesto, Schnieke, confiaban en estar en lo cierto. Y aproximadamente cinco
meses después nacía Dolly, derivada del único embrión de casi 300 embriones
que sobrevivió a la transferencia nuclear, la gestación y el nacimiento. Un
experimento que funcionó una única vez con éxito, pero que revolucionó la
biología a finales del siglo XX. El resto es historia.
Dolly fue el primer animal clonado a partir de una célula adulta. Casi 60 años
después que Spemann imaginara el experimento imposible éste se hizo
realidad en el Instituto Roslin. Por si quedaba alguna duda en 1996, el
nacimiento de Dolly demostró, de manera inequívoca, que el núcleo de una
célula especializada (como las que se usaron, derivadas de la glándula
mamaria) era capaz de sustentar, de nuevo, todo el desarrollo embrionario,
hasta dar lugar a un nuevo individuo adulto. Este era el experimento del siglo.
Un hito en la historia de la biología del desarrollo. Un hallazgo que, combinado
con el de las primeras células troncales pluripotentes embrionarias
humanas, ocurrido en 1998, catapultó el desarrollo de la medicina regenerativa.
Entonces, ¿cómo pudo suceder que la academia Karolinska olvidara a Dolly en
2012? ¿Por qué se remontaron a los experimentos realizados con ranas por
Gurdon, 30 años antes de que naciera Dolly (unos experimentos que no tenían
la misma relevancia)? ¿Qué pudo ocurrir para que un resultado tan impactante
no obtuviera el preciado galardón? Esta es la otra cara de Dolly.
A veces tendemos a olvidar que los científicos somos también personas. Con
nuestros sueños, nuestras manías, nuestras ambiciones, nuestras envidias,
nuestras virtudes y nuestros defectos. Es decir, como cualquier otra persona.
No somos ni peores ni mejores. Ante un momento ¡eureka! tan brutal, como el
que se debió vivir en el Instituto Roslin en 1996, ante tal grado de excitación
como debió provocar el nacimiento de Dolly, con todo lo que significaba, resulta
humano pensar que quizás no todas las personas implicadas reaccionaron
como cabría esperar. Las emociones, de todo tipo, pudieron adueñarse de las
decisiones que se tomaron. Las que, muy probablemente, a la postre,
condicionaron la triste historia de unos resultados y de una publicación que
debió haber sido premiada con el Nobel en 2012.

Dolly era el trabajo experimental de la investigadora Angelika Schnieke,

realizado bajo la dirección científica de Jim McWhir, experto en las células
embrionarias de oveja, en el que colaboró Keith Campbell, embriólogo del
propio Instituto Roslin que fue a quien se le ocurrió poner las células «en
ayunas» (eliminar el suero fetal animal del medio de cultivo) antes de utilizarlas
para los experimentos de clonación, para sincronizarlas y para que se tornaran
quiescentes, lo cual las hacía especialmente adecuadas para los experimentos
de transferencia nuclear. También colaboró en el trabajo Alex Kind, experto en
las células de glándula mamaria que se usaron para reconstruir Dolly, de la
empresa PPL Therapeutics. Y todo ello con el beneplacito de Alan Colman,
director científico de PPL Therapeutics. Los experimentos se abordaron en el
departamento que dirigía Ian Wilmut, el mismo investigador que llevaba un
montón de años tratando de resolver el reto de Spemann. Los embriones
fueron reconstruidos por Bill Ritchie (que ya había sido coautor del artículo
en Nature de 1996) y por Karen Walker, y el equipo de veterinarios del instituto
se encargó de la transferencia y de monitorizar y atender la gestación de la
oveja que pariría a Dolly. Normalmente, el trabajo resultante hubiera tenido
como primera autora a Angelika Schnieke (era su tesis doctoral a fin de
cuentas, y la responsable del trabajo experimental), seguida de los diversos
colaboradores que contribuyeron al nacimiento de Dolly (Alex Kind, Bill Ritchie,
…) y la lista de coautores debería haber concluido con Ian Wilmut, Jim McWhir
y Keith Campbell, reconociendo la dirección científica del trabajo para McWhir y
Campbell, y el apoyo y ayuda de Wilmut en todo el proceso.
En lugar de todo eso lo que ocurrió es que Wilmut, convencido de la
trascendencia del experimento, tomó las riendas del trabajo, escribió un primer
borrador centrado en los aspectos técnicos del nacimiento de Dolly y lo
presentó al resto de colaboradores, insistiendo colocarse el mismo como primer
nombre de la lista de autores. Schnieke y Kind cambiaron la orientación del
artículo, resaltando la reconstrucción exitosa, por vez primera, de un embrión
de mamífero a partir del núcleo de una célula adulta. Colman y el resto de
autores aceptaron el cambio y Wilmut lo incorporó finalmente, pero se mantuvo
como primer autor del trabajo. Schnieke y Kind, empleados de PPL
Therapeutics, bajo las indicaciones de Colman, aceptaron las posiciones que
les asignaron, puesto que para la empresa el orden no era importante, aunque
sí el ser parte del trabajo. Angelika Schnieke siempre ha estado agradecida de
haber sido coautora del trabajo que marcó su vida profesional. Wilmut, a quien
tengo el honor de conocer personalmente, como a la mayoría de autores del
artículo, es un gran investigador y un gran tipo, pero probablemente no estuvo
del todo acertado ese día. Esa insistencia suya en empeñarse en ser el primer
autor del artículo implicaba que Campbell pasaba a ser el último autor y,
desafortunadamente, que Angelika Schnieke, llamada a ser la primera autora
del trabajo, pasaba a ocupar un silencioso segundo puesto que la condenaría
rápidamente al olvido, más allá de los especialistas del campo (¿quién se
acuerda de los segundos autores o autores intermedios de los trabajos?). A
diferencia del artículo de 1996, las personas responsables del paso crucial en
el proceso de creación de Dolly, la enucleación de los óvulos de oveja, la
transferencia nuclear y la reconstrucción embrionaria con núcleos de células de
glándula mamaria, Bill Ritchie y Karen Mycock (hoy Karen Walker), no fueron
incluidos en la lista de coautores, y sus nombres aparecieron solamente en la
sección de agradecimientos que suele acompañar la parte final de cualquier
artículo científico. Y, claro, ocurrió lo previsible. Dolly se convirtió rápidamente
en el experimento de Wilmut. Y fue el propio Wilmut quien atendió a la prensa y
estuvo presentando los resultados de Dolly por todo el mundo los años
posteriores. El resto de autores quedaron prácticamente silenciados. El primer
disgustado fue Keith Campbell, quien poco después abandonaría el Instituto
Roslin para no regresar.
Años después de la publicación de Dolly, Wilmut fue denunciado por otro
investigador del Instituto Roslin, de origen asiático, que fue despedido y acusó
a Wilmut de discriminación racial, acoso y de haberse apropiado de sus ideas
(no relacionadas con el trabajo de Dolly). Wilmut tuvo que acudir a juicio y,
durante el mismo, el abogado del denunciante le preguntó también sobre la
autoría del experimento de Dolly. Wilmut tuvo que admitir públicamente que no
había participado en el desarrollo de la tecnología ni en los experimentos que
dieron lugar a Dolly, y que apareció como primer autor del trabajo tras
acordarlo previamente con Keith Campbell. También admitió que el 66% del
crédito por el experimento de Dolly le correspondía a Campbell, y, finalmente,
lo que probablemente le causaría los mayores problemas, admitió que la frase
«yo no creé a Dolly» era precisa. Sir Ian Wilmut, que había sido investido con el
título honorífico de Sir por la propia Reina Isabel II, estuvo a punto de perderlo
a raíz del juicio y las polémicas y debates que acompañaron al artículo.
Finalmente Wilmut perdió el juicio al determinar el juez que el despido había
sido improcedente pero no se demostró la acusación de discriminación racial.
El investigador implicado, junto con otros, lideró una campaña para explicar
como Wilmut se había aprovechado del trabajo de otros, usando el ejemplo del
artículo de Dolly para ilustrar su proceder.
Llegados a este punto empieza a resultar algo más comprensivo por qué
quizás ni Dolly ni los investigadores del Instituto Roslin estuvieron entre los
premiados con el Nobel de Medicina de 2012. Si hay algo que evitan a toda
costa en la Asamblea Nobel del Instituto Karolinska son los escándalos. Quizás
ahora se entiende mejor por qué en Estocolmo optaron por dejar fuera al
equipo de Roslin, una decisión a todas luces injusta desde el punto de vista
científico, pero quizás consecuencia de las polémicas que se precipitaron tras
la publicación del artículo de Dolly. Una verdadera lástima. Un descubrimiento
científico excepcional, llamado a recibir el mayor de los galardones, sin
embargo denostado e ignorado por razones extra-científicas. Quien sabe si el
clamor actual para que las herramientas CRISPR sean destacadas con un
premio Nobel pueda estar ya comprometido por la explícita batalla legal que
mantienen la Universidad de Berkeley y el Instituto BROAD del MIT por los
derechos de las correspondientes patentes.
Todavía hay que añadir un par de notas tristes a esta historia. Keith Campbell
tocó el cielo con Dolly y este fue, sin ningún género de dudas, el punto más alto
de su carrera científica. Al poco tiempo Campbell aceptó una generosa oferta,
primero en PPL Therapeutics y poco después, una cátedra en la universidad de
Nottingham, donde continuó estudiando la reprogramación celular, en un centro
de medicina regenerativa. Nunca volvería a tener un resultado tan impactante
como el de las células TNT o el de Dolly. Campbell continuó estudiando
animales clonados, como Dolly, otras ovejas que generó, aunque no llegó a ver
publicado el resultado final de sus estudios. Campbell se suicidó el 5 de
octubre de 2012, colgándose en su domicilio, tres días antes de que se hiciera
público el veredicto desde Estocolmo, que dejaba fuera del premio Nobel de
Medicina al equipo de Dolly. Es demasiado tentador no correlacionar ambos
hechos. No está claro si Campbell pudo conocer quienes iban a ser premiados
antes de hacerse públicos. Campbell sabía perfectamente la trascendencia del
experimento de Dolly y probablemente soñaba que, si alguna vez la clonación
fuera premiada con un Nobel, el equipo de Roslin estaría representado. No fue
así. Lo cierto es que no sabemos a ciencia cierta por qué se suicidó. No hubo
nota escrita y se especuló con que fue una muerte accidental tras un estado de
embriaguez. En 2013 asistí a una conferencia en el lago Tahoe, al norte de
California, donde Bruce Whitelaw, que sucedió a Ian Wilmut como director de la
división de Biología del Desarrollo del Instituto de Roslin, recordó el trabajo y
las contribuciones muy relevantes de Keith Campbell en embriología y su papel
fundamental en el nacimiento de Dolly. Fue un homenaje emotivo y muy
sentido por todos.
Hace un par de meses hemos conocido la muerte de otro coautor del artículo
de Dolly. Jim McGuir, ya retirado, vivía en su barco Rona, con el que solía
navegar por la costa oeste de Escocia. Fue encontrado muerto en su interior,
sin síntomas de violencia. Probablemente una muerte natural o un accidente
desafortunado. Pero lo cierto es que dos de los autores fundamentales del
artículo de Dolly han fallecido. El principal autor, Ian Wilmut, dejó el Instituto
Roslin para fundar y dirigir el Centro de Medicina Regenerativa en Edimburgo,
donde sigue trabajando, aunque tenga ya cerca su retiro. Y la investigadora
que era la responsable del trabajo experimental de Dolly, Angelika Schniecke,
tras su paso por PPL Therapeutics, obtuvo un trabajo en Alemania, donde
regresó con su marido, Alex Kind (también coautor del artículo de Dolly),
para dirigir el departamento de Biotecnología Animal y liderar un equipo de
investigación en la Universidad Técnica de Munich, especializado en la
generación de cerdos modificados genéticamente, cerdos clonados por
supuesto, para el estudio de diversos tipos de cáncer y su posible utilización en
xenotransplantes. Es una investigadora excepcional, líder y reconocida en su
campo. Antes de trabajar en PPL Therapeutics entre 1992 y 2003 Angelika
Schnieke estuvo trabajando muchos años para Rudolf Jaenisch, uno de los
pioneros de la transgénesis animal y un investigador fundamental en infinidad
de tecnologías embrionarias. Sin ningún género de dudas se puede decir que
Angelika Schnieke ha triunfado en su carrera científica, y que una buena parte
del éxito de la misma se lo debe al experimento con Dolly. Poco después de
Dolly, Schnieke lideró un segundo trabajo del equipo de Roslin y de PPL
Therapeutics, que se publicó en la revista Science a finales de 1997, en el que
demostraban que era posible clonar una oveja a partir de una célula embrional
modificada genéticamente, dando lugar a una oveja clonada y transgénica. La
primera oveja con estas características fue Polly, y de nuevo la investigadora
responsable fue Angelika Schnieke quien, esta vez sí, ocupó la primera
posición en la lista de autores del artículo. Ese segundo trabajo sí incluía entre
sus autores a los técnicos embriólogos Bill Ritchie y Karen Mycock (hoy Karen
Walker) y terminaba con los nombres de Wilmut, Colman y Campbell, por este
orden, mucho más lógico que el artículo de Dolly. PPL Therapeutics continuaría
activa como empresa hasta 2004, cuando una serie de decisiones y
acontecimientos la llevaron a declararse en bancarrota y vender sus activos.
Como en otros ámbitos de la vida, solemos decir coloquialmente que “padres”
de cualquier desarrollo o avance puede haber muchos, pero “madre” solo hay
una. En el caso de Dolly los padres serían Keith Campbell e Ian Wilmut, entre
muchos otros, y la madre sería, claro está, Angelika Schnieke. La próxima vez
que os preguntéis quién es esta investigadora que aparece como la presidenta
del jurado de Biomedicina de los prestigiosos premios Fronteras del
Conocimiento de la Fundación BBVA y descubráis que se trata de Angelika
Schnieke ya sabréis qué responder: es la madre de Dolly.