Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007.

Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ACTUALIZACIN

Sndromes mieloproliferativos crnicos

J. Gracia Colldeforns, D. Hernndez Maraver, R. de Paz Arias y F. Hernndez Navarro
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz. Madrid.

PUNTOS CLAVE Concepto. Son alteraciones clonales de la clula madre pluripotencial (stem cell) hematopoytica. Clnica. Las caractersticas comunes a los sndrome mieloproliferativos crnicos (SMC) son: proliferacin mieloide, maduracin celular y recuentos celulares elevados. Son hallazgos frecuentes la esplenomegalia y hepatomegalia. Los pacientes pueden presentar progresin de la enfermedad, asociada al fenmeno de la evolucin clonal. Clasificacin. Hay un importante solapamiento entre las distintas entidades, siendo difcil establecer fronteras entre ellas. Por ello se han establecido criterios clnicos y biolgicos que definen estrechamente las diferentes entidades. Adems, se ha incluido en la clasificacin el SMPC inclasificable, trmino que engloba aquellos casos de SMPC que no encajan en la definicin de ninguno de ellos. Tratamiento. Excepto en el caso de la LMC, no se conoce el mecanismo molecular que subyace en cada caso de SMPC, por lo que el tratamiento ha de ir dirigido a mantener adecuados recuentos celulares y evitar la aparicin de complicaciones debido a la elevacin de las diferentes lneas celulares mieloides.

Concepto. Epidemiologa. Clasificacin

Los sndromes mieloproliferativos crnicos (SMPC) son alteraciones clonales de la clula madre (stem) hematopoytica caracterizados por la proliferacin en la mdula sea de una o ms lneas celulares mieloides (granuloctica, eritroide y megacarioctica). Compartiendo un origen celular comn, los diferentes fenotipos clinicopatolgicos de los SMPC podran estar determinados por la hipersensibilidad de una lnea de progenitores hematopoyticos a las distintas citocinas endgenas1. Un rasgo caracterstico es el variable grado de mielofibrosis presente en la mayora de estos enfermos; hay recientes evidencias de que est provocada por el efecto de un nmero creciente de megacariocitos alterados por su secrecin de factor transformador de (TGF-) y su influencia en el estroma para segregar osteoprotegerina. Tambin desempean un papel importante los factores de crecimiento segregados por el endotelio vascular (VEGF)2. La proliferacin mieloide est asociada a una maduracin celular relativamente normal, que es efectiva y se manifiesta por un nmero elevado de granulocitos, hemates y plaquetas en la sangre perifrica. La esplenomegalia y la hepatomegalia son frecuentes y se deben al secuestro del exceso de clulas sanguneas en el bazo o hgado, a la hematopoyesis extramedular, la infiltracin leucmica o a una combinacin de estas causas. En su evolucin, los SMPC tienen el potencial de sufrir evolucin clonal y progresin de la enfermedad que conduce a un fallo medular debido a mielofibrosis, hematopoyesis inefectiva o transformacin en una fase blstica aguda. El dato ms sugestivo de progresin de la enfermedad es la evidencia citogentica o molecular de evolucin clonal3. Los SMPC son enfermedades de adultos (sobre todo en la quinta y sptima dcadas de la vida). La incidencia anual es aproximadamente de 6-9 casos por 100.000 habitantes. El solapamiento existente en las manifestaciones analti1332
Medicine 2004; 9(21): 1332-1346

cas y clnicas de las diferentes patologas complica la clasificacin de los SMPC, siendo difcil establecer fronteras entre ellos. Aunque la clasificacin ideal de los SMPC estara basada en la alteracin molecular que subyace en cada caso, stas no se conocen en la actualidad, salvo en la leucemia mieloide crnica (LMC), por lo que por el momento la clasificacin est basada en el linaje celular predominante, la presencia de fibrosis medular y una serie de caractersticas clnicas y analticas. El correcto diagnstico est basado en la integracin de la informacin citolgica de extensiones de sangre perifrica y mdula sea conjuntamente, estudio de la biopsia de mdula, con especial nfasis en la deteccin de fibrosis, y los datos proporcionados por el laboratorio, incluyendo la informacin gentica y molecular. La Organizacin Mundial de la Salud1 (OMS) ha propuesto recientemente una clasificacin de los SMPC (tabla 1). En ella se incluye una entidad que, cumpliendo las caractersticas generales de los SMPC, no encaja perfectamente en ninguno
50

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS

TABLA 1

Clasificacin de los sndromes mieloproliferativos crnicos

Leucemia mieloide crnica [Ph, t(9;22)(q34;q11), BCR/ABL+] Leucemia neutroflica crnica Leucemia eosinoflica crnica/sndrome hipereosinoflico Policitemia vera Mielofibrosis crnica idioptica Trombocitemia esencial Sndrome mieloproliferativo crnico, inclasificable
Tomada de Jaff ES, et al1.

de los cuadros descritos o cumple criterios de dos o ms entidades; es el llamado SMPC inclasificable. Asimismo, se crea un nuevo grupo de trastornos llamados sndromes mielodisplsicos/mieloproliferativos, en los que se incluyen patologas que por sus rasgos displsicos no encajan en la definicin de SMPC puro. Tambin se dejan fuera de este epgrafe otros trastornos con rasgos proliferativos como el Sndrome 8p11, la leucemia basoflica o la leucemia de mastocitos4. Estas dos ltimas categoras no son objeto de esta revisin. La LMC es el nico SMPC caracterizado por una alteracin citogentica recurrente, el cromosoma Philadelphia; esto no ocurre en el resto de patologas de este grupo, en las que nicamente podemos describir una serie de alteraciones genticas comunes a todas ellas, predominando unas u otras en cada una de las diferentes patologas. Son caractersticas de los SMPC las prdidas o ganancias de material gentico. Algunos cromosomas estn habitualmente implicados, numrica o estructuralmente. Las alteraciones ms frecuentes afectan a los cromosomas, 1, 5q-, -7, +8, +9, 13q-, i(17q) y 20q-. Todas estas anomalas pueden encontrarse en otros trastornos mieloides. Por otro lado, alteraciones especficas de las leucemias mieloblsticas agudas (LMA) se identifican slo raramente en los SMPC3. Los estudios citogenticos han ayudado a confirmar que los SMPC son trastornos clonales, en que el clon neoplsico es demasiado lento en su crecimiento como para ser clnicamente leucmico. Por otro lado, han demostrado que los fibroblastos que originan la fibrosis no forman parte, en realidad, del clon neoplsico3. Con la excepcin de la monosoma del cromosoma 7 (-7), que est ampliamente aceptado como un marcador de enfermedad agresiva con una progresin a la transformacin a leucemia aguda y corta supervivencia, el pronstico de los SMPC no est aparentemente influenciado por la presencia de anomalas clonales per se. Sin embargo la presencia de cariotipos complejos (tres o ms anomalas en una metafase) implica peor pronstico y un aumentado riesgo de transformacin leucmica3. La aparicin de alteraciones clonales en pacientes con cariotipos previamente normales puede significar progresin de la enfermedad. Tampoco existe a nivel molecular un marcador caracterstico de cada SMPC (excepto en el caso de la LMC). Se han descubierto diferentes alteraciones comunes en mayor o menor medida a los SMPC. Estn implicados en la patogenia de estos trastornos la sobreexpresin de protenas antiapoptticas5 (familia Bcl-2), la sobreexpresin del gen Polycythemia
51

rubra vera (PRV-1)6-10 y la alteracin del receptor de la trombopoyetina (c-Mpl)11. El estudio de la clonalidad de estas patologas tiene especial relevancia patognica y en muchos casos diagnstica, especialmente en situaciones que son lmite entre una mieloproliferacin autnoma y una proliferacin reactiva o secundaria. El hallazgo de alteraciones citogenticas en un cariotipo o mediante fluorescencia de hibridacin in situ (FISH) demuestra clonalidad per se. Sin embargo, esto no ocurre en la mayor parte de los casos, en los que, basado en el patrn de inactivacin al azar de uno de los cromosomas X en la mujer (hiptesis de Lyon)12, el estudio de clonalidad se limita a protenas codificadas en el cromosoma X. Un patrn monoclonal de inactivacin del X, es decir, la presencia de un solo alelo de una determinada protena presente en uno de los cromosomas X, se interpreta como signo de clonalidad (todas las clulas de la poblacin tienen el mismo cromosoma inactivado y por lo tanto el mismo alelo de la protena expresado). Por tratarse de un estudio en el cromosoma X, que tambin est sometido a la inactivacin fisiolgica por la edad, esta tcnica est limitada a mujeres jvenes heterocigotas para el gen a estudiar, lo que limita la aplicabilidad. El estudio de cultivos de progenitores mieloides in vitro aporta gran informacin en los casos de SMPC en los que existen dudas diagnsticas. Esta tcnica demuestra en la mayora de los casos un crecimiento autnomo, que se ha llamado endgeno, de los progenitores mieloides, en ausencia de factores de crecimiento que precisan de forma fisiolgica las clulas no neoplsicas9,13.

Leucemia mieloide crnica

La LMC es un trastorno mieloproliferativo causado por la expansin clonal de las clulas progenitoras hematopoyticas, que afecta a la lnea mieloide, monoctica, eritroide, megacarioctica, linfoide B y ocasionalmente a la linfoide T. Es el SMPC de mayor importancia clnica por su frecuencia (1,6 casos por 100.000 habitantes y ao) y pronstico1.

Patogenia
La LMC es la primera neoplasia humana en la que se descubri una anomala citogentica recurrente. En 1960, Nowell y Hungerford14 demostraron su asociacin con un cromosoma diminuto, el cromosoma Philadelphia. Posteriormente se demostr la existencia de una translocacin cuyo resultado son dos cromosomas anmalos, uno de ellos el cromosoma Philadelphia15. Las consecuencias genticas y moleculares de esta alteracin son explicadas a continuacin1,16-18: El cromosoma Philadelphia Es un cromosoma 22 ms corto de lo normal, que se produce como consecuencia de una translocacin recproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22. La t(9;22) (q34;q11) inserta una parte del protooncogn Abelson (c-ABL), situado en el brazo largo del cromosoma 9, dentro
Medicine 2004; 9(21): 1332-1346

1333

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

del gen BCR, en el brazo largo del cromosoma 22. La formacin de un gen quimrico es el desencadenante de la patognesis de la LMC. El gen c-ABL codifica de forma fisiolgica una protena con actividad tirosina kinasa (TK) receptor-independiente, que participa, mediante la integracin de seales intra y extracelulares, en la regulacin del ciclo celular y la apoptosis. En condiciones normales, el gen BCR codifica dos protenas que representan un tipo especial de serina y treonina kinasas. Aunque diversos datos sugieren un papel para BCR en la transduccin de seales, su verdadera relevancia biolgica permanece indeterminada. La translocacin t(9;22) rompe el gen c-ABL en una regin de ms de 300 Kb situada entre los exones 1b y 2, y el gen BCR en una regin de 5,8 Kb denominada Major Breakpoint Cluster region (M-BCR). Los exones 2 a 11 de Abl (tambin llamados a2 a a11) se yuxtaponen a la M-Bcr del gen BCR entre los exones 12 y 16 (tambin llamados b1 a b5), frecuentemente los exones 13 y 14 (b2, b3) (fig. 1). Por lo tanto, con la t(9;22)(q34;q11) se crean dos nuevos genes funcionalmente diferentes de los originales: 1. ABL-BCR (en 9q+), transcripcionalmente activo, pero no determinante en el desarrollo de la enfermedad. 2. BCR-ABL (en 22q-), cuyas propiedades oncognicas son determinantes para el desarrollo de la leucemia. Existen dos puntos de corte distintos en la regin M-BCR. Los genes de fusin originados en ambos puntos de rotura se transcriben en mARNs quimricos de 8,5 y 8,6 kb. De ambas variantes de mARN BCR-ABL deriva una protena quimrica de 210 KDa (p210 BCR-ABL) cuya actividad TK aumentada es el hecho determinante para el desarrollo de la enfermedad (fig. 1). La mayora de casos de LMC tienen trnscritos b2a2 y b3a2. En el 5% de los casos el fenmeno de alternative splicing permite la coexpresin de los dos productos de fusin. Los rasgos clnicos, respuesta al tratamiento y pronstico son si-

milares en pacientes con trnscritos b2a2 y b3a2, excepto una mayor cifra plaquetaria en los pacientes con trnscrito b3a2. En el 50% de los adultos y 80% de los nios diagnosticados de leucemia linfoblstica aguda (LLA) Phi+ y en raros casos de LMC, el punto de ruptura en BCR se da en una regin llamada minor (m-BCR); se forma un trnscrito que se transcribe en una protena de fusin ms pequea de 190 kDa (p190 BCR-ABL). Un tercer punto de rotura en el gen BCR se identifica entre los exones e19 y e20 (-BCR); el mARN e19a2 se traduce en una protena de fusin de 230 kDa (p230 BCR-ABL). La expresin de p190 BCR-ABL en LMC puede asociarse con prominente monocitosis (dificultando el diagnstico diferencial con leucemia mielomonoctica crnica [LMMC]); la expresin de 230 BCR-ABL puede asociarse con la variante LMC neutroflica (LNC) y con trombocitosis. Independientemente de dnde se produzca el corte en el gen ABL, el exn 1 se pierde en el procesamiento del ARN premensajero, por lo que se produce siempre la unin de BCR con el exn 2 de ABL. Al ser la porcin Abl de la protena quimrica prcticamente constante (a diferencia de la porcin BCR, que vara), se deduce que Abl sea responsable de la capacidad oncognica mientras que los diferentes tamaos de la secuencia de Bcr determinan el fenotipo de la enfermedad. Consecuencias moleculares de la translocacin t(9;22) Es necesaria la interaccin de ABL con el exn BCR para que el gen tenga capacidad oncognica. La translocacin establece un enlace fsico entre dos protenas diferentes. Para que este enlace se produzca es necesaria la fosforilacin de BCR en residuos de serina y treonina. La delecin o cambio posicional de ABL aumenta la actividad TK; esta actividad TK exacerbada es la base del mecanismo leucemognico de la protena quimrica. La protena BCR-ABL acta como transductora de seal hacia varias vas de modo autnomo. El nmero de sustratos sobre los que la protena puede actuar es inmenso y la complejidad de las interrelaciones parcialmente conocida. Estos sustratos pueden ser agrupados de acuerdo con su funcin en: protenas transductoras-adaptadoras de seales de activacin celular (Ras, Myc), molculas adaptadoras (Grb-2, Crkl, Dok), protenas de adhesin al estroma (integrinas), protenas asociadas con la organizacin del citoesqueleto y membrana (paxilina, talina, Fak), protenas antiapoptticas (Bcl-2, Bcl-X) y protenas catalticas (Fes, PI-3, Syp). Las implicaciones de la protena Bcr-Abl en el desarrollo de la LMC se pueden resumir en tres acciones biolgicas clave, que resumen la patogenia de la LMC: a) estimulacin de la proliferacin celular; b) inhibicin de la adhesin de las clulas leucmicas al estroma medular, y c) inhibicin de la apoptosis.

Clnica y diagnstico
La LMC afecta especialmente a pacientes adultos (edad mediana de aparicin de 67 aos)19. Es una enfermedad bi o trifsica, con una fase crnica y una fase aguda, en ocasiones separadas por una fase acelerada. En ocasiones puede diagnosticarse por una alteracin (leucocitosis) en una analtica de rutina o realizada por otro motivo.
52

Fig. 1. Representacin esquemtica de los genes ABL y BCR en la translocacin t(9;22)(q34; q11).

1334

Medicine 2004; 9(21): 1332-1346

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS

Fase crnica La presentacin clnica habitual es un conjunto de signos y sntomas causados por la anemia, la hepatomegalia, esplenomegalia y sntomas constitucionales (sudacin, prdida de peso) que reflejan el estado hipercatablico de estos pacientes. La sangre perifrica (SP) muestra anemia y leucocitosis con un recuento diferencial caracterstico20, en el que predominan los mielocitos y los neutrfilos maduros. Aunque estn presentes, son menos numerosas las formas mieloides ms inmaduras. Casi todos los pacientes presentan basofilia absoluta, y ms del 90% eosinofilia. El recuento absoluto de monocitos est aumentado pero representan menos del 3%. Pueden encontrarse eritroblastos y megacariocitos circulantes. El nmero de plaquetas suele ser normal. En esta fase crnica no suelen encontrarse rasgos displsicos. El ndice de la fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG) est disminuido en el 95% de los casos. Como se ha mencionado anteriormente, hay diferencias en el fenotipo de la enfermedad y su expresin perifrica dependiendo del punto de rotura dentro del gen BCR. Los raros casos de LMC que expresan la protena p190 presentan una mayor monocitosis relativa y absoluta, mientras que los que expresan la variante proteica p230 mostrarn la variante neutroflica de LMC o una LMC con marcada trombocitosis21. La mdula sea (MO) es intensamente hipercelular con hiperplasia granuloctica (relacin mieloide/eritroide 10:1). El nmero de megacariocitos puede estar normal o aumentado y caractersticamente son ms pequeos e hipolobulados. No es habitual encontrar fibrosis medular en el momento del diagnstico. El estudio citogentico pone de manifiesto la existencia de la t(9;22)(q34;q11) en el 95% de los casos en un cariotipo de clulas de la MO. En una minora de casos existe una translocacin variante (que afecta al cromosoma 9 22, pero no ambos) o una translocacin variante compleja (implicando al 9, al 22 y un tercer cromosoma). Tambin hay pacientes que no muestran la translocacin t(9;22) pero se detecta el reordenamiento BCR/ABL a nivel molecular. Esta entidad es clasificada por algunos como LMC Phi negativa22 y como LMC atpica por la OMS1. La FISH demuestra que un grupo de pacientes presenta una gran delecin del cromosoma 9. Esta alteracin ocurre en el momento de la translocacin y es ms frecuente en casos de translocaciones variantes23. Muchos pacientes presentan tambin una pequea delecin en el cromosoma 22. Esta prdida est asociada a displasia neutroflica (clumping cromatnico, anomala Pelger-Het e hipogranularidad), resistencia al interfern y un peor pronstico. Se han propuesto diferentes sistemas de estadiaje de la enfermedad, en un intento de estratificar el pronstico, siendo el ms utilizado actualmente el propuesto por Sokal et al24. Fase acelerada y transformacin blstica Tras un perodo de tiempo variable en fase crnica (FC), habitualmente de varios aos, la LMC sufre una evolucin clnica. Puede ser una transformacin abrupta (blstica) a una leucemia aguda o haber una fase de aceleracin (FA) intermedia. Durante la FA puede aparecer esplenomegalia sintomtica y refractaria. La SP muestra leucocitosis refractaria, marcada basofilia, anemia y trombopenia o trombocitosis.
53

Pueden aparecer rasgos displsicos en serie mieloide. La MO muestra rasgos displsicos, aumento del nmero de blastos y un aumento llamativo del nmero de basfilos. La transformacin blstica se asocia a la fiebre recurrente, prdida de peso y sudacin. Puede haber linfadenopatas, dolor seo u otra manifestacin de enfermedad extracelular. Un nmero creciente de clulas blsticas aparecen en la MO y SP, as como micromegacariocitos y plaquetas displsicas circulantes. La transformacin blstica puede ser de estirpe mieloide o linfoide, esta ltima con mejor respuesta teraputica22. La transformacin puede ocurrir en la MO o en tejidos perifricos. Anomalas citogenticas adicionales pueden aparecer meses antes del desarrollo de la fase blstica (FB)3. Las anomalas ms frecuentes son +8, +Ph, i(17q), +19, -Y, +21 y 7, con diferente frecuencia dependiendo del linaje de la transformacin blstica. Tambin pueden observarse las alteraciones citogenticas que se encuentran en las LMA y sndromes mielodisplsicos (SMD) de novo. Las anomalas genticas moleculares ocasionalmente presentes incluyen la sobreexpresin de MYC y EVI1, mutaciones del RAS y mutaciones puntuales y amplificacin del BCR-ABL3,19. La amplificacin de BCR-ABL ha sido asociada a la refractariedad al tratamiento con imatinib mesilato. Tambin se han implicado en la progresin de la enfermedad a las alteraciones en genes supresores de tumores como p53, RB1 y p16.

Tratamiento y pronstico
El avance en el conocimiento de la biologa y patogenia de la LMC se ha acompaado de un avance paralelo en el tratamiento, fundamentalmente el desarrollo del inhibidor de la TK imatinib mesilato. Los diferentes tratamientos disponibles ante una LMC se repasan a continuacin. Interfern alfa Constitua hasta hace poco el tratamiento de eleccin de la FC de la LMC. Es capaz de obtener una respuesta hematolgica completa en el 75% de pacientes y un cierto grado de respuesta citogentica; sin embargo, sta slo es completa en el 10% de los casos25. La remisin molecular es excepcional, por lo que el interfern (IFN) carece de potencial curativo. La combinacin del IFN con arabinsido de citosina (Ara-C) a dosis bajas aumenta la tasa de respuesta citogentica, pero no se ha confirmado que prolongue la supervivencia en comparacin con la monoterapia26. El IFN ha pasado, tras la introduccin del imatinib, a ocupar un segundo lugar en el tratamiento de la LMC, quedando restringida su indicacin a la minora de enfermos sin respuesta a imatinib. Imatinib mesilato Es un potente inhibidor de la actividad TK BCR-ABL y otras, como PDGF-R y c-Kit. Tras una serie de estudios en fase 1 y 2 que prueban la eficacia de imatinib en LMC en pacientes refractarios o intolerantes al tratamiento con IFN, se realiz un estudio multicntrico internacional (IRIS) cuyo objetivo fue comparar la eficacia y tolerancia de imatinib con la de la combinacin de IFN y Ara-C27. Ambos parmetros ofrecieron resultados a favor del imatinib que, con
Medicine 2004; 9(21): 1332-1346

1335

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

menor toxicidad hematolgica y extrahematolgica, present mayores tasas de respuesta citogentica mayor y completa. Adems, los Diagnstico de LMC pacientes tratados con imatinib presentaron una menor tasa de < 35-40 aos 40-70 aos progresin a FA y FB. La actualizacin de los resultados de este estudio confirman estos resultados, Donante No donante familiar familiar colocando al imatinib como traHLA id HLA id tamiento de eleccin de primera lnea en pacientes con nuevo diagImatinib RCC Seguir imatinib Alo-TPH Inicio bsqueda nstico de LMC en FC. La resDne + imatinib puesta observada al imatinib fue Prdida de respuesta del 95% de respuesta hematolgica completa, 87% de respuesta ci< 30 aos y DnE No RHC a 3 m No RCM a 12 m togentica mayor y 79% de resNo RCC a 18 m puesta citogentica completa28. Alo-TPH de Dne Sin embargo, la experiencia Si < 40 aos y DnE alo-TPH de DnE con imatinib pone de manifiesto Si < 50 aos y donante familiar alo-TPH Si < 50-70 aos y donante familiar alo-TPH no mieloablativo que existen enfermos resistentes al Si no donante altas dosis imatinib o pasar a IFN frmaco, de entrada o tras una res29 puesta transitoria . Los mecanismos implicados en esta resistencia se pueden agrupar en dos tipos Fig. 2. Algoritmo teraputico de la leucemia mieloide crnica (LMC). id: idntico; Alo-TPH: trasplante alognico de progenitores hematopoyticos; DnE: donante no emparentado; IFN: interfern; RCC: remisin citogefundamentales: a) por reactivacin ntica completa; RCM: remisin citogentica mayor; RHC: remisin hematolgica completa. de BCR/ABL, y b) por intervencin de otras vas a pesar de persistir la inhibicin de BCR/ABL. Estos pacientes presentan un peor pronstico y, por lo tanto, Otro factor importante para el xito del trasplante es el inson susceptibles de recibir tratamientos ms agresivos. Las tervalo desde el diagnstico, siendo mejores los resultados estrategias disponibles para vencer esa resistencia son: adcuando ste no supera el ao. Otros factores que influyen en ministrar dosis incrementadas de imatinib, asociacin del el resultado son la edad del receptor y la relacin de sexos imatinib con otros frmacos o realizar un trasplante alogentre receptor y donante. De esta forma, cuando los citados nico. factores son favorables, la supervivencia libre de enfermedad La administracin de dosis altas de imatinib en pacientes a largo plazo puede ser del 80%32. de nuevo diagnstico ha demostrado aumentar la tasa de resLa probabilidad de recada tras el trasplante en FC es del puestas hematolgica, citogentica y molecular, alcanzando 20% a los 8 aos del procedimiento, si bien la mayora de reen algunos casos la respuesta molecular completa, en la que cadas ocurren en los 3 primeros aos. En tal caso, las posino se detecta trnscrito de ARN BCR-ABL, situacin que bilidades teraputicas son: retirada de la medicacin inmuhasta ahora slo era alcanzable mediante la realizacin de un nosupresora, potenciando el efecto injerto contra leucemia; alo trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH)30. administracin de IFN; realizacin de un segundo trasplante; tratamiento con imatinib, e infusin de linfocitos del doUn posible esquema de manejo teraputico se muestra en nante (ILD). la figura 2. Estudios actuales tratan de encontrar los factores El uso de la ILD, debido al efecto injerto contra leuceque aporten informacin acerca de la respuesta de un pamia, permite obtener remisiones duraderas en el 80% de los ciente al imatinib con fines pronsticos y de evitar adminispacientes recados en FC, frente a slo un 20%-30% en fatrar este frmaco a los pacientes que con gran probabilidad ses ms avanzadas de la enfermedad. Por otro lado, los bueno van a responder y sean potenciales candidatos al TPH, nos resultados referidos con el empleo de imatinib en la repuesto que no se conoce su repercusin en la supervivencia cada postrasplante han inducido a poner en marcha ensayos al procedimiento. destinados a evaluar el papel del imatinib, asociado o no a la ILD, en esta situacin. Trasplante alognico de progenitores hematopoyticos El desarrollo de registros internacionales permite enconEs la nica modalidad teraputica con capacidad curativa detrar un donante no emparentado en aproximadamente un 60% mostrada de la LMC. Su principal limitacin es la disponibide los pacientes sin familiar compatible. Los resultados del lidad de un donante histocompatible, habitualmente un herTPH a partir de donante no emparentado son ms desfavoramano y la morbimortalidad asociada al procedimiento. Los bles que los del alo-TPH convencional. Una variedad de aloresultados ms favorables se obtienen cuando se efecta en TPH an experimental es el que utiliza un rgimen de acondiFC, en la que se consigue una supervivencia libre de enfercionamiento no mieloablativo, potencindose especialmente el medad a largo plazo del 60% (25% en FA; 10% en FB)31.
1336
Medicine 2004; 9(21): 1332-1346

54

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS

efecto injerto contra leucemia. Su menor toxicidad permite ampliar el lmite de edad de pacientes que se trasplantan. Ante una experiencia escasa con este tipo de procedimiento, su empleo debera limitarse a aquellos enfermos con LMC de alto riesgo no elegibles para el alo-TPH convencional.

Seguimiento (monitorizacin)
Durante el tratamiento, la LMC puede ser monitorizada mediante analisis citogentico convencional, FISH o reaccin en cadena de la polimerasa de transcriptasa inversa (RT-PCR) y sus variantes. La citogentica convencional tiene la ventaja de detectar evolucin clonal, es decir detectar la aparicin de alteraciones genticas secundarias. Sin embargo, una vez alcanzada la respuesta citogentica, la tcnica se hace poco sensible puesto que habitualmente se analizan 20 metafases. La FISH es en esta situacin ms adecuada, ya que permite analizar un mayor nmero de ncleos. Asimismo la PCR es mucho ms sensible, detectando la presencia de trnscritos de ARN, por lo que se utiliza para la deteccin de enfermedad mnima residual (EMR). Se ha descrito la adquisicin de anomalas genticas en la poblacin Phi negativa especialmente con el tratamiento con imatinib; estas alteraciones son las tpicas de SMD secundario. Sin embargo no se conoce el significado clnico y pronstico que tiene este hallazgo33.

presencia en SP de precursores granulocticos. Pueden ocasionalmente observarse rasgos displsicos inespecficos. El ndice de FAG est tpicamente elevado22. En la figura 3 se muestra un algoritmo diagnstico de gran utilidad34. Por definicin, el cromosoma Philadelphia y el reordenamiento BCR-ABL deben estar ausentes. Se han descrito una serie de anomalas citogenticas en los casos de LNC; stas incluyen la +8, +9, +21, 11q-, y 20q-, aunque el cariotipo es ms frecuentemente normal22.

Tratamiento y evolucin
El tratamiento ptimo de la LNC no est claro. La irradiacin esplnica o esplenectoma se ha utilizado para reducir la masa tumoral y paliar la sintomatologa abdominal. La quimioterapia oral con citotxicos como el busulfn y la hidroxiurea, aunque no son curativos, ayudan a controlar la cifra leucocitaria y mantener una fase crnica estable. Tambin tiene un papel el IFN, que aunque no est claro que pueda restituir la hematopoyesis, s puede reducir la masa tumoral. Dado el potencial de transformacin leucmico y neutrofilia progresiva refractaria, est justicado un tratamiento ms agresivo como el trasplante alognico en pacientes jvenes34.

Leucemia neutroflica crnica

La LNC es un SMPC muy poco frecuente, caracterizado por la neutrofilia mantenida en la SP, la hipercelularidad medular debida a proliferacin granuloctica a expensas fundamentalmente de neutrfilos, y hepatosplenomegalia. Es un diagnstico de exclusin de todas las causas de neutrofilia reactiva, incluyendo las discrasias plasmticas y gammapata monoclonal, y los otros SMPC1.

Neutrofilia crnica Malignidad, infeccin, inflamacin, frmacos

Reaccin leucemoide

No Presencia de paraprotena GMSI/mieloma mltiple

Considerar neutrofilia asociada a gammapata

No Cromosoma Phi, BCR-ABL

Clnica y diagnstico
La incidencia real es desconocida, pero las descripciones en la literatura son muy escasas. Ocurre en edades media y avanzada. Los rasgos clnicos caractersticos son la anemia, esplenomegalia y, en ocasiones, hepatomegalia. La supervivencia media es de 2 a 3 aos22. El recuento de neutrfilos maduros est marcadamente aumentado, siendo muy escasa o nula la
55

LMC variante neutroflica

No Rasgos displsicos

S Leucemia neutroflica crnica con displasia

No Leucemia neutroflica crnica

Fig. 3. Algoritmo diagnstico diferencial de la neutrofilia crnica. GMSI: gammapata monoclonal de significado incierto; LMC: leucemia mieloide crnica.

Medicine 2004; 9(21): 1332-1346

1337

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

La transformacin blstica de la LNC se ha descrito en una quinta parte de los casos comunicados en la literatura. Es posible que sea ms frecuente en los pacientes que presentan displasia. En el resto de los pacientes la enfermedad termina con un nmero progresivamente creciente de leucocitos circulantes que se hace refractario a la quimioterapia.

Patogenia
A pesar de que la etiologa es desconocida, son destacables algunos hallazgos patognicos: 1. En los cultivos in vitro de progenitores hematopoyticos, se ha demostrado la hipersensibilidad de los progenitores eritroides a la accin de la EPO, as como una capacidad de formacin de colonias Epo-independientes36,37. 2. Sobreexpresin de Bcl-XL, protena inhibidora de la apoptosis, lo que podra explicar la supervivencia independiente del factor de crecimiento5. 3. La expresin disminuida del receptor de la trombopoyetina (c-Mpl) en megacariocitos y plaquetas es caracterstica de la policitemia vera y de la mielofibrosis. Esta disminucin sugiere que, en estas situaciones, la proliferacin y diferenciacin de los megacariocitos es independiente de la trombopoyetina11. 4. Elevada expresin del gen PRV-1 (Polycythemia Rubra Vera 1). Recientemente se ha relacionado la disminucin de la expresin de c-Mpl con la sobreexpresin del gen PRV-1. La cuantificacin del mARN-PRV-1 puede tener utilidad diagnstica al distinguir claramente las PV de las eritrocitosis secundarias6-10. Anlisis de clonalidad sealan que de un 60%-80% de pacientes con PV presentan patrn clonal en los granulocitos y policlonal en los linfocitos T. Sin embargo, de forma similar a lo que ocurre en la trombocitosis esencial, algunos muestran un patrn policlonal en los granulocitos. La edad mediana en el momento del diagnstico es de 60 aos, con un predominio masculino (1,2:1). Un 20% de pacientes se diagnostican de forma casual, a consecuencia de un anlisis de rutina. Alrededor de un 0,5% de pacientes con PV tienen una historia familiar de la enfermedad.

Policitemia vera
Las causas de una elevacin del hematocrito son mltiples (tabla 2). Ante tal situacin, se debe descartar en primer lugar la eritrocitosis esprea, es decir, relativa o falsa, en la que la disminucin del volumen plasmtico por deshidratacin, hipertensin, preeclampsia, etc., produce una elevacin del hematocrito pero sin que aumente la masa total eritrocitaria. En segundo lugar, ante una eritrocitosis real (aumento de la masa eritrocitaria total), se reconocen diversas causas; la principal es el grupo de situaciones que cursan con hipoxia crnica (hipobrica, patologa pulmonar crnica, intoxicacin con monxido de carbono, cardiopata congnita cianosante, hemoglobinas con alta afinidad por el oxgeno), en las que la policitemia es reactiva y compensadora y est mediada por una elevacin de la eritropoyetina (EPO). La produccin de EPO por tumores (hipernefroma, hepatocarcinoma, hemangioblastoma cerebelar, meningioma, feocromocitoma, etc.) o en enfermedades renales (quistes, hidronefrosis, glomerulonefritis) es causa conocida de eritrocitosis. Tambin ocurre en casos de terapia con andrgenos. Por ltimo, ante un aumento de masa eritrocitaria de causa desconocida, nos debemos plantear el diagnstico de policitemia rubra vera (PV), en la que existe una proliferacin autnoma de progenitores hematopoyticos en la MO, independiente de la EPO. De esta ltima situacin nos ocupamos en este captulo. Al igual que el resto de los SMPC, la PV es el resultado de la proliferacin anormal de una clula madre pluripotente, que da lugar a una hematopoyesis clonal de hemates, granulocitos y plaquetas, predominando la hiperplasia eritroide. La incidencia es aproximadamente de 2 casos por cada 100.000 habitantes y ao35.

Diagnstico
Clnica La mayora de las manifestaciones clnicas son consecuencia directa de la proliferacin celular excesiva y se resumen en la tabla 3. Las complicaciones trombticas ocurren en el 40% de los pacientes y es la principal causa de morbimortalidad en los pacientes con PV y parece que la reologa Poliglobulia reactiva sangunea es el principal factor etiopatognico, junto con la alteraN cin de la funcin plaquetaria. Las trombosis arteriales suponen dos N tercios de los casos e inciden funNo damentalmente en la circulacin No cerebral, coronaria y arterial periNo frica. Las trombosis venosas No asientan sobre todo en las venas N profundas de las extremidades infeN riores (complicado o no con tromN boembolismo pulmonar [TEP]); N No tambin puede aparecer en venas esplnica, heptica y mesentricas.
56

TABLA 2

Diagnstico diferencial de las poliglobulias

Policitemia vera Hematocrito Volumen eritrocitario Volumen plasmtico Saturacin arterial O2 Esplenomegalia Trombocitosis Leucocitosis Basofilia FAG Vitamina B12 EPO Mdula sea BFU-E endgeno N/ N S S S S /N Hiperplasia global S Poliglobulia secundaria N /N No No No No N N Hiperplasia eritroide No

N: normal; : disminuido; : aumentado; FAG: fosfatasa alcalina granuloctica; EPO: eritropoyetina.

1338

Medicine 2004; 9(21): 1332-1346

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS

TABLA 3

Policitemia vera. Manifestaciones clnicas

Sntomas (%) Cefaleas Astenia Molestias epigstricas Mareo Alteraciones visuales Disnea Prurito Sudacin Adelgazamiento Parestesias ngor Gota Epsitaxis 44 42 31 29 25 29 29 33 22 29 19 15 17 Pltora Inyeccin conjuntival Esplenomegalia Hepatomegalia Hipertensin lceras cutneas Signos (%) 75 45 65 41 36 2

Parmetros hematolgicos De los parmetros hematolgicos, el ms destacado es el aumento de la masa total de hemates. Se observa microcitosis y elevacin de la concentracin de hemoglobina (Hb). El hematocrito es el mejor indicador biolgico para valorar la poliglobulia, siendo mayor del 60% en ms de la mitad de los pacientes. Las otras series hematopoyticas estn afectadas, encontrndose en la mayora de los pacientes leucocitosis (a menudo con basofilia) y trombocitosis. Gentica y Biologa Molecular Las alteraciones citogenticas se pueden encontrar en muestras de MO aproximadamente en el 15% de los casos, siendo caracterstico encontrar prdida o ganancia de material gentico; las 5 alteraciones ms frecuentes son: del(20q), 9p+ en cualquiera de sus formas, +8, 1q+ y del(13q). Dos tercios de los casos citogenticamente anormales tienen al menos una de estas alteraciones. La adicin de la FISH aumenta el nmero de anomalas genticas detectadas y ayuda al conocimiento de la patogenia de la enfermedad39. El estudio del patrn de inactivacin del cromosoma X (XCIP) mediante la tcnica de HUMARA aporta informacin sobre la clonalidad en gran parte de casos en los que no se detectan anomalas citogenticas40. El cultivo in vitro de progenitores hematopoyticos de MO o SP demuestra crecimiento endgeno de colonias eritroides13, es decir, independiente de la EPO. Este dato es muy valioso en casos de pacientes que no cumplen todos los criterios de PV, en el diagnstico diferencial de una eritrocitosis secundaria o en determinadas situaciones clnicas que pueden ser la primera manifestacin de una PV, por ejemplo una trombosis esplcnica. Sin embargo no todos los pacientes que cumplen criterios de PV muestran este crecimiento. Eritropoyetina La medicin de la EPO srica muestra un nivel disminuido en pacientes con PV. El rango normal de EPO srica es 4-26 mU/ml. Sin embargo, as como una elevacin de la EPO sugiere hipoxia, una disminucin de la misma no excluye a la hipoxia como causa de una eritrocitosis. Biopsia de mdula sea La biopsia de MO no forma parte de los criterios diagnsticos del PVSG, pero ofrece mucha informacin. La MO es hipercelular, con una hiperplasia de las series eritroide, granuloctica y megacarioctica, lo que es til en la diferenciacin con la policitemia secundaria. Se advierte un descenso o incluso ausencia de sideroblastos y hemosiderina en los macrfagos medulares; en algunos casos se observa fibrosis reticulnica en el momento del diagnstico. Probablemente est indicado el estudio de la MO mediante aspirado cuando se sospeche evolucin de la enfermedad por un cambio en el curso clnico o analtico. Parmetros bioqumicos Otros datos que nos ofrecen ayuda en el momento del diagnstico son: elevacin de las FAG, habitualmente por encima de 100, elevacin de la vitamina B12, de la lacticodeshidrogenasa (LDH) y una disminucin de la ferritina srica y el colesterol srico.
Medicine 2004; 9(21): 1332-1346

Una complicacin especialmente grave es el sndrome de Budd-Chiari38. Otras manifestaciones vasculares de la PV son la eritromelalgia, la isquemia digital y las tromboflebitis. Los tres principales factores clnicos implicados en el riesgo trombtico son: la edad, la historia previa de trombosis y los requerimientos de flebotomas. Las complicaciones hemorrgicas son frecuentes en la PV (30%-40% de pacientes), siendo caractersticas la epistaxis y las hemorragias retinianas (que se originan por una trombosis de pequeas venas retinianas). Son frecuentes las hemorragias de origen gastrointestinal y cerebral. El prurito generalizado se manifiesta en la mitad de los pacientes, puede provocarse o exacerbarse con el bao de agua caliente y puede llegar a ser intolerable y causar alteraciones psicolgicas en los pacientes. El diagnstico de la PV es fundamentalmente clnico. La tabla 4 muestra los criterios diagnsticos de PV establecidos por el Polycythemia Vera Study Group (PVSG), posteriormente modificados y ampliamente aceptados hoy en da en Europa. Consideramos importante matizar una serie de cuestiones:

TABLA 4

Policitemia vera. Criterios diagnsticos del Polycythemia Vera Study Group

A A1 Aumento de la citemia (>25% del valor normal calculado) A2 Ausencia de causa de poliglobulia secundaria A3 Esplenomegalia palpable A4 Marcador de clonalidad B B1 Trombocitosis (> 400 109/l) B2 Leucocitosis neutroflica (neutrfilos > 10 109/l) B3 Esplenomegalia demostrada por ecografa o gammagrafa B4 Crecimiento de BFU-E caracterstico o disminucin de la EPO srica Diagnstico de policitemia vera A1 + A2 + A3 o A4 A1 + A2 + 2 criterios de la categora B
EPO: eritropoyetina.

57

1339

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

Evolucin y pronstico
El curso natural de la PV pasa por una serie de fases; desde una inicial asintomtica en la que slo se detecta una eritrocitosis aislada y esplenomegalia, asociada o no a trombocitosis, seguida por una fase de eritrocitosis sintomtica (fase proliferativa) y una fase inactiva en la que la enfermedad parece estable. En el ltimo estadio de la PV (fase gastada o spent phase), la masa eritrocitaria se normaliza e incluso aparece anemia; es caracterstica una reaccin leucoeritroblstica con poiquilocitosis y dacriocitos en SP y esplenomegalia progresiva (signo clnico ms frecuente), debida a la hematopoyesis extramedular (metaplasia mieloide). El patrn medular de transformacin es la mielofibrosis, reticulnica y colgena, con hipocelularidad y agregados de megacariocitos anmalos. La PV cursa con una baja incidencia de transformacin leucmica. Esto se manifiesta con la aparicin de formas inmaduras (blastos) y rasgos displsicos en MO y SP. Est cuestionado actualmente el que la transformacin blstica sea parte de la evolucin natural de la PV, siendo posible que est provocada, al menos en parte, por el tratamiento quimioterpico, especialmente el 32P y los agentes alquilantes. El pronstico de los pacientes depende de la naturaleza y gravedad de las complicaciones que presenten en su evolucin as como de la duracin de la fase crnica y de la evolucin a mielofibrosis; es infrecuente la transformacin a leucemia aguda, de mal pronstico.
Diagnstico de PV Flebotomas Mantener hematocrito < 45% Si: Intolerancia a flebotomas Mieloproliferacin progresiva Riesgo de trombosis Terapia citorreductora Considerar anagrelide para el control de la trombocitosis sintomtica

Interfern en pacientes jvenes (< 50 aos)

Hidroxiurea en pacientes de 50 a 70 aos

Busulfn o 32P en pacientes mayores (>70 aos)

Fig. 4. Algoritmo teraputico de la policitemia vera (PV).

Tratamiento
Los objetivos fundamentales del tratamiento son minimizar o eliminar el riesgo de trombosis mediante la reduccin de la viscosidad sangunea, lo que se logra fcilmente por medio de sangras y mediante el uso racional de antiagregantes; y, en segundo lugar, frenar la proliferacin panmielsica y la metaplasia mieloide. Desde los primeros estudios de la PVSG41, se sabe que los pacientes tratados slo con sangras tienen menos transformaciones leucmicas y neoplasias secundarias que los tratados con P radiactivo o con citostticos. Como norma general, se indica la flebotoma a todos los pacientes con hematocrito superior al 54%42,43 (o menor en presencia de otros factores de riesgo trombtico) hasta obtener valores por debajo del 45% y mantenerse entre 42%45%. Muchos pacientes no requieren otra terapia durante muchos aos. Otros, sin embargo, debido a intolerancia a las flebotomas o a la mieloproliferacin (manifestada por esplenomegalia refractaria o un recuento leucocitario o plaquetario elevado) o con alto riesgo trombtico, precisan introducir agentes citotxicos en el manejo clnico (fig. 4.). La hidroxiurea es el agente citorreductor ms utilizado, aunque existen dudas acerca de su leucemogenicidad a largo plazo. El IFN- es una alternativa prometedora, pero sus efectos secundarios limitan su utilidad, sobre todo en pacientes de edad avanzada. Por lo tanto, un manejo razonable es reservar el IFN para pacientes ms jvenes (<50 aos) y recomendar la hidroxiurea en los mayores. El busulfn y el 32P pueden te1340
Medicine 2004; 9(21): 1332-1346

ner un papel en pacientes mayores de 70 aos. En PV, el anagrelide se ha usado en casos de trombocitosis asumiendo que la disminucin de la cifra plaquetaria reducira la incidencia de trombosis; sin embargo, ningn estudio ha demostrado la relacin entre el nmero de plaquetas y la trombosis de grandes vasos, siendo ms importante el incremento celular global35,44. Debe considerarse el uso del anagrelide en los casos de trombocitosis extrema (>1.500 109/l), especialmente en pacientes con sintomatologa hemorrgica o de la microvascularizacin. Se ha demostrado recientemente que dosis bajas de cido acetilsaliclico (AAS) previene eficazmente la aparicin de complicaciones trombticas en pacientes con PV45. El alo-TPH se ha utilizado en pacientes seleccionados con PV con el objetivo de erradicar el clon maligno. Los pacientes que se pueden beneficiar de esta tcnica son los que desarrollan la enfermedad muy jvenes o evolucionan rpidamente a mielofibrosis con metaplasia46. La hiperuricemia debe tratarse con alopurinol. El prurito debe tratarse con ciproheptadina; si no se controla, puede usarse IFN-. Durante la gestacin, la mayor parte de pacientes no precisan tratamiento. Si es preciso, se deben utilizar las flebotomas y las bajas dosis de AAS.

Trombocitemia esencial
La trombocitosis es a menudo encontrada como una alteracin analtica casual. En esta situacin se plantean una serie de diagnsticos diferenciales. La trombocitosis es generalmente un proceso reactivo (trombocitosis secundaria) a diferentes situaciones47 o est causada por un trastorno clonal de la mdula sea (SMPC); esta ltima categora incluye a la trombocitemia esencial (tabla 5). Es un SMPC caracterizado por un incremento persistente de la cifra de plaquetas con hiperplasia megacarioctica de la mdula sea. Contrariamente a lo que se pensaba, proba58

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS

TABLA 5

Causas de trombocitosis reactiva

Procesos transitorios Prdida sangunea aguda Rebote tras una trombopenia Infeccin e inflamacin aguda Respuesta al ejercicio Procesos mantenidos Dficit de hierro Anemia hemoltica Aesplenia (agenesia esplnica, esplenectoma) Cncer Enfermedad inflamatoria o infecciosa crnica Enfermedades del tejido conecivo Arteritis de la temporal Enfermedad inflamatoria intestinal Tuberculosis Neumonitis crnica Frmacos Vincristina cido-all-trans-retinoico (ATRA) Citocinas Factores de crecimiento
Adaptada de Schafer AI47.

analtica en pacientes asintomticos. Las manifestaciones clnicas ms frecuentes se resumen en la tabla 6. Las principales causas de morbimortalidad son los trastornos hemostticos; la mayora de pacientes sintomticos presentan clnica trombtica y microcirculatoria, mientras que la hemorrgica es infrecuente. La trombosis arterial es mucho ms frecuente que la venosa; los territorios afectos son la circulacin cerebrovascular, vascular perifrica, coronaria y los grandes vasos arteriales y venosos. La afeccin isqumica cardaca puede causar sntomas anginosos o de infarto agudo de miocardio (IAM) en ausencia de aterosclerosis coronaria; lo mismo ocurre en casos de sintomatologa de claudicacin intermitente en la que no se demuestra patologa aterosclertica perifrica. Al igual que en la PV, el sndrome de Budd-Chiari tambin puede ser la manifestacin inicial de la TE. Tambin pueden darse las complicaciones obsttricas como el aborto espontneo (lo ms frecuente), retraso en el crecimiento fetal, muerte intrauterina y prematuridad. Las manifestaciones oclusivas microvasculares se producen principalmente en el sistema vascular perifrico y sistema nervioso central. La eritromelalgia, fenmeno paradigmtico de la oclusin microvascular, se caracteriza por una sensacin de quemazn, dolor intenso y enrojecimiento de los dedos de las extremidades o de la planta del pie.

blemente se trate del SMPC ms frecuente, con 2-3 casos por 100.000 habitantes y ao1. Aunque su etiologa es desconocida, se sabe que se origina en una clula madre pluripotencial hematopoytica. Los estudios de clonalidad demuestran que sta no est restringida a la lnea megacarioctica, sino que desde la clula CD34+ toda su progenie est afectada; sin embargo tambin se ha evidenciado que la TE es una enfermedad heterognea desde el punto de vista de clonalidad no demostrndose en todos los pacientes que cumplen los criterios diagnsticos48. La trombopoyetina (TPO) adems de otras citocinas (interleucina-6 [IL-6], IL-11) y sus receptores presentes tanto en los megacariocitos como en las plaquetas, son claves en la produccin y diferenciacin megacarioctica. Por otro lado el TGF-b es el ms potente inhibidor de la megacariopoyesis. La TPO se une a las plaquetas circulantes siendo la TPO libre la que se une y estimula a los megacariocitos, mantenindose de este modo un nivel constante de plaquetas. En caso de trombocitosis reactiva o secundaria existe un nivel elevado de TPO (sintetizada en el hgado); sin embargo en la trombocitosis clonal (SMPC incluyendo a la TE) existe un paradjico normal o elevado nivel de TPO. Esto se debe a una alteracin de la expresin de c-Mpl en la serie megacarioctica. En el caso concreto de la TE, adems existe una hipersensibilidad a la TPO de los progenitores megacariocticos47.

Diagnstico
Parmetros hematolgicos Los parmetros hematolgicos ms caractersticos en el momento del diagnstico aparte de la trombocitosis son la hemoglobina y hematocrito normales, leucocitosis moderada, presencia de alguna forma mieloide inmadura y basofilia discreta. La extensin de SP muestra agregados de plaquetas, a menudo de morfologa alterada (formas gigantes, vacuolizacin, hipogranularidad). El ndice de FAG puede estar normal o aumentado. Parmetros bioqumicos Los parmetros bioqumicos muestran normalidad de la ferritina, la velocidad de sedimentacin globular (VSG) y reactantes de fase aguda, una variable elevacin de LDH, vita-

TABLA 6

Trombocitemia esencial. Manifestaciones clnicas

Ninguna (50%) Trombosis/isquemia grave (31%-83%) Arterial: infarto cerebral, IAM, angina, grandes vasos Venosa (4%): TVP TEP, esplcnica, Budd-Chiari, senos cerebrales Oclusin microvascular/alteraciones de la microcirculacin (36%) Perifrico: eritromelalgia, isquemia digital, cianosis, gangrena Neurolgica: AIT, cefaleas, parestesias, alteraciones visuales, vrtigo

Clnica
La edad mediana en el momento del diagnstico es de 60 aos, con un claro predominio femenino (1,6:1). Un 50% de pacientes se diagnostican de forma casual, por una alteracin
59

Hemorragia (5%) Sangrado digestivo, hemorragias cutneas/partes blandas Aborto (35% de los embarazos)
TVP: trombosis venosa profunda; AIT: accidente isqumico transitorio; IAM: infarto agudo de miocardio; TEP: tromboembolismo pulmonar. Tomada de Besses C48.
Medicine 2004; 9(21): 1332-1346

1341

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

mina (B12) y urato e hiperpotasemia esprea. Un 3% de los pacientes presentan una gammapata monoclonal. La agregacin plaquetar puede ser normal, mostrar agregacin espontnea o hipoagregabilidad frente a adrenalina, adenosina difosfato (ADP) o colgeno. Mdula sea La MO es normocelular o discretamente hipercelular y muestra intensa hiperplasia megacarioctica (megacariocitos de gran tamao y ncleo multilobulado en cmulos), con hierro y sideroblastos normales o disminuidos, sin que ello refleje necesariamente la existencia de ferropenia. El cariotipo de MO suele ser normal (frecuencia de alteraciones citogenticas inferior al 5%) siendo la anomala ms frecuente la trisoma 9. Tambin se han descrito deleciones del brazo largo del cromosoma 20 y 13 (del20q, del13q) y trisomas 83. Cultivo in vitro de progenitores eritroides y megacariocticos de sangre perifrica Presenta un caracterstico patrn de crecimiento endgeno (formacin espontnea de colonias en ausencia de citocinas en el medio de cultivo) en el 90% de los pacientes. Por ello, esta tcnica es hoy en da la mejor herramienta en el diagnstico de la TE13. Marcadores moleculares Los 4 marcadores moleculares de los SMPC no LMC son la clonalidad hematopoytica, la presencia de crecimiento endgeno de colonias eritroides y megacariocticas, expresin aumentada del gen PRV-1 y la reducida expresin del receptor de la trombopoyetina (c-Mpl). Cada uno de estos marcadores est presente en aproximadamente el 50% de los pacientes de TE. Parece que los tres primeros coinciden en la mayora de los pacientes y el ltimo se adquiere de forma independiente. Se ha postulado la distincin de dos tipos de TE. Una est caracterizada por la clonalidad de la hematopoyesis, crecimiento endgeno en cultivos in vitro y sobreexpresin de PRV-1. El segundo subtipo presenta hematopoyesis policlonal, ausencia de crecimiento autnomo y nivel normal de PRV-1. Los pacientes del primer grupo parecen tener mayor riesgo de complicaciones tromboemblicas y ser susceptibles de tratamiento ms agresivo. Otros trabajos rechazan esta distincin y dan ms importancia al valor del PRV-1 en diferenciar a un subgrupo de TE con comportamiento ms parecido a la PV (mayor incidencia de episodios trombticos)49. Criterios diagnsticos La ausencia de un marcador citogentico o molecular caracterstico en la TE hace que su diagnstico sea de exclusin respecto al resto de SMPC que pueden cursar con trombocitosis, y a las trombocitosis secundarias. El grupo PVSG50 propuso en 1986 unos criterios diagnsticos que fueron modificados en 1997 y que constituyen el estndar diagnstico de referencia (tabla 7) a pesar de la reciente propuesta de nuevos criterios diagnsticos de la OMS1. Cuando se aplican estos criterios a los pacientes clasificados de TE segn la PVSG, se pueden distinguir claramente tres patrones histolgicos que separan tres entidades: la TE verdadera, la fase
1342
Medicine 2004; 9(21): 1332-1346

TABLA 7

Trombocitemia esencial. Criterios diagnsticos

I Recuento de plaquetas > 600 109/l II Hematocrito < 40% o masa eritrocitaria normal ( 25% del valor terico) III Hierro medular presente o ferritina srica normal o VCM normal IV Ausencia de cromosoma Ph o reordenamiento del gen BCR/ABL V Fibrosis colgena ausente o inferior a un tercio del rea de la biopsia medular; sin esplenomegalia ni sndrome leucoeritroblstico acompaante VI Ausencia de evidencia morfolgica o citogentica de sndrome mielodisplsico VII Ausencia de causa conocida de trombocitosis reactiva
VCM: volumen corpuscular medio. Tomada de Michielis JJ, et al50.

prefibrtica de la mielofibrosis idioptica y la mielofibrosis idioptica incipiente. Esta separacin tiene una repercusin clnica relevante, ya que los pacientes con TE verdadera presentan una mayor supervivencia, baja evolucin a metaplasia mieloide y leucemia aguda en comparacin con los otros grupos.

Pronstico
La escasa literatura relativa al pronstico de la TE es contradictoria; esto se debe probablemente al reducido nmero de pacientes, a la heterogeneidad de la presentacin y evolucin y al hecho de que la deteccin de una fase fibrtica o de transformacin leucmica requiere un seguimiento prolongado.

Tratamiento
La estrategia teraputica en la TE (fig. 5) es un compromiso entre prevenir la aparicin de complicaciones trombticas o hemorrgicas y evitar, en lo posible, la toxicidad asociada a las diversas opciones teraputicas. La primera consideracin debe ser evaluar el riesgo trombtico (tabla 8), situando al paciente en grupos de bajo riesgo (edad <60 aos ms ausencia de factores de riesgo vascular, ausencia de historia de trombosis y cifra de plaquetas <1.500x109), que no precisan tratamiento;o de alto riesgo (edad 60 aos o historia previa de trombosis) en los que la hidroxiurea (asociada a AAS en caso de isquemia y/o trombosis) es el tratamiento de eleccin por su eficacia en prevenir complicaciones trombticas. La leucemogenicidad a largo plazo es un problema sin resolver; por ello, en pacientes jvenes de alto riesgo debe considerarse el uso del anagrelide y el IFN, aunque su eficacia clnica no ha sido claramente demostrada ms all de un descenso en el nmero de plaquetas51. La modificacin de los factores de riesgo vascular, con especial nfasis en la hipercolesterolemia y el tabaquismo, es imperativa en cualquier grupo de edad.
60

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS

Diagnstico de TE

Si: Historia de trombosis previa Clnica trombtica Clnica hemorrgica Plaquetas > 1.500 109/l Edad > 60 aos Tratamiento citorreductor: IFN o anagralide en pacientes jvenes Hidroxiurea en el resto

Si: Asintomtico Plaquetas < 1.500 109/l Edad < 60 aos No tratamiento citorreductor Reconsiderar si aparecen complicaciones

ciones del estroma y una excesiva produccin de factores de crecimiento hematopoytico, fibrognicos y angiognicos por parte de las clulas hematopoyticas (CD34+, megacariocitos, monocitos, etc.). Como consecuencia, las clulas del estroma tambin producen exceso de citocinas y factores de crecimiento, perpetuando el ciclo.

Clnica
Afecta principalmente a personas de edad avanzada, con una mediana de edad al diagnstico de 65 aos. No tiene un claro predominio en cuanto al sexo. La sintomatologa suele ser de inicio insidioso y se debe fundamentalmente a la anemia, el estado hipercatablico y la esplenomegalia. Las manifestaciones ms frecuentes son las derivadas de estas tres situaciones y se resumen en la tabla 9. Hasta el 25% de pacientes estn asintomticos.

Fig. 5. Algoritmo teraputico de la trombocitemia esencial (TE). IFN: interfern.

Mielofibrosis idioptica
Es un sndrome mieloproliferativo crnico caracterizado por mieloproliferacin, fibrosis intensa de la MO, mielemia y esplenomegalia progresiva debido a metaplasia mieloide. Constituye menos del 15% de los SMPC siendo el menos frecuente (incidencia 0,5 casos por 100.000 habitantes y ao)1.

Diagnstico
Parmetros hematolgicos La anemia normocroma y normoctica, de origen multifactorial (disminucin de la produccin, eritropoyesis ineficaz, hiperesplenismo, hemlisis inmune y en ocasiones ferropenia), es la manifestacin ms frecuente (80% de los casos) en el momento del diagnstico. El examen morfolgico de la SP muestra anisopoiquilocitosis, dacriocitos y una reaccin leucoeritroblstica, es decir, presencia de clulas inmaduras de series roja y mieloide. Puede existir leucocitosis, con o sin basofilia, trombopenia o trombocitosis, aunque con alteraciones morfolgicas de las plaquetas (distrombopoyesis). El ndice de FAG suele hallarse elevado. Parmetros bioqumicos La alteracin bioqumica ms frecuente es el aumento de la LDH, como manifestacin del elevado recambio celular; otras son la elevacin de la fosfatasa alcalina, vitamina B12, y cido rico. Con cierta frecuencia se presentan alteraciones de la inmunidad (inmunocomplejos [IC] circulantes, anticuerpos antitisulares, etc.). La puncin medular habitualmente es seca en fases evolucionadas; anteriormente pueden observarse los caracte-

Patogenia
La etiologa de esta enfermedad es desconocida. Estudios de clonalidad han establecido que es una clula hematopoytica la responsable de la proliferacin y no los fibroblastos, que no forman parte del clon patolgico. La proliferacin fibroblstica de la mdula sea se debe a la liberacin del factor plaquetario de crecimiento (PDGF), producido por los megacariocitos y monocitos y almacenado en las plaquetas. Tambin interviene el TGF- que regula la sntesis de la matriz extracelular, y la calmodulina, sustancia mitgena para los fibroblastos52. En la MFI, por lo tanto, existe una expansin primaria clonal de una clula hematopoytica y una mielofibrosis secundaria (probablemente no clonal) que se deben a altera-

TABLA 8

Trombocitemia esencial. Factores de riesgo trombtico y hemorrgico

TABLA 9
Trombosis Riesgo aumentado Historia previa de trombosis Edad >60 aos Tabaquismo Difcil control de la trombocitosis Crecimiento endgeno Riesgo no aumentado Grado de trombocitosis Funcin plaquetar in vitro Tiempo de hemorragia prolongado Funcin plaquetar in vivo Hemorragia Trombocitosis > 1.500 109/l AAS o AINE

Mielofibrosis idioptica. Manifestaciones clnicas

Fiebre, prdida de peso, sudacin nocturna Sndrome anmico Molestias y/o dolor en hipocondrio izquierdo Ditesis hemorrgica Gota y/o litiasis renal Infeccin Diarrea Prurito

AAS: cido acetilsaliclico; AINE: antiinflamatorios no esteroideos.

61

Medicine 2004; 9(21): 1332-1346

1343

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

rsticos megacariocitos dismrficos e hiperplasia hemopoytica. Alteraciones citogenticas Se pueden observar alteraciones citogenticas en proporcin variable (20%-70%) de los casos, siendo frecuentes las alteraciones numricas de los cromosomas 7, 8 y 9, y las estructurales de 1q, 5q, 13q y 20q. La aplicacin de la gentica molecular (FISH) detecta deleciones de 13q14, lo que sugiere que exista a ese nivel un gen supresor, patognicamente importantes en la MFI3. Mdula sea El mejor mtodo de evaluar la fibrosis es la biopsia medular, que evidencia 4 cambios histolgicos en mayor o menor grado: hiperplasia hemopoytica, fibrosis reticulnica, fibrosis colgena y osteoesclerosis. Son llamativos los cmulos de megacariocticos intensamente anmalos. Lennert et al53 definieron tres patrones histolgicos fundamentales: fase celular, en la que predomina la hiperplasia hematopoytica; mielofibrosis sin osteoesclerosis, con fibrosis reticulnica y colgena; y mielofibrosis con osteoesclerosis, en la que adems existe neoformacin sea, con una celularidad prcticamente desaparecida. Diagnstico diferencial Dada la gran heterogeneidad en la forma de presentacin de la MFI, su diagnstico diferencial es muy amplio. En el caso de las formas celulares, debe establecerse el diagnstico diferencial con otros SMPC (formas incipientes de LMC, fases iniciales de PV y ciertos casos de TE), as como la leucemia mielomonoctica crnica y reacciones leucemoides. La existencia de pancitopenia y hepatoesplenomegalia hace considerar al inicio la posibilidad de una hepatopata. Deben tenerse en cuenta asimismo otras enfermedades que afectan a la MO y provocan fibrosis medular secundaria, como ciertas neoplasias (enfermedad de Hodgkin [EH], linfoma no Hodgkin [LNH], tricoleucemia, mielofibrosis aguda, mielodisplasias) o infecciones crnicas como la tuberculosis, la brucelosis o la sfilis.

Entre los SMPC, la MFI es la que tiene peor pronstico, con una supervivencia media de 3 a 5 aos. Sin embargo hay marcadas diferencias entre pacientes. Los parmetros que permiten predecir la evolucin de la enfermedad son, entre otros, la existencia de anemia, esplenomegalia, leucopenia o leucocitosis, presencia de fibrosis medular y el nmero de clulas CD34+ circulantes en SP52.

Tratamiento
Ante la inexistencia de una terapia curativa en la mayora de los casos, el manejo est encaminado a mejorar la sintomatologa52. El 30% de los pacientes estn asintomticos y no requieren tratamiento hasta que se evidencie riesgo de padecer complicaciones. En la formas proliferativas, la quimioterapia oral es el tratamiento de eleccin para el control de la leucocitosis, trombocitosis u organomegalias, siendo la hidroxiurea el frmaco ms eficaz. Se pueden utilizar anabolizantes, corticoides e incluso ciclosporina A para el tratamiemto de la anemia, siendo ms utilizada la EPO, aunque con poca efectividad. La esplenectoma se practica en casos de citopenias intensas refractarias, hipertensin portal, esplenomegalia sintomtica y resistente o anemia hemoltica refractaria. El alo-TPH tiene un papel en pacientes jvenes con factores de mal pronstico. En el resto, parece ms razonable reservar el trasplante para cuando aparezcan dichos factores o se demuestren alteraciones citogenticas, hecho asociado a un aumentado riesgo de evolucin a leucemia aguda. La experiencia con el acondicionamiento no mieloablativo es muy limitada, por lo que slo puede ofrecerse de manera razonable a pacientes con MFI de alto riesgo mayores de 45 aos con enfermedad sintomtica y fracaso del tratamiento convencional54.

Leucemia eosinoflica crnica/sndrome hipereosinoflico

Son muchas las situaciones que cursan con elevacin del nmero de eosinfilos en la sangre perifrica, pudindose clasificar en diferentes grupos1,55: 1. Eosinofilia reactiva. Es la causa ms frecuente de eosinofilia. El motivo ms frecuente es la infeccin por parsitos, enfermedades atpicas (pases industrializados), enfermedades pulmonares, colagenosis, etc. Tambin puede ser reactiva a enfermedades neoplsicas, habitualmente de origen hematolgico (leucemia aguda linfoblstica, enfermedad de Hodgkin, proliferaciones linfoides de estirpe T, mastocitosis, etc.). Es importante destacar que en estos casos la eosinofilia no forma parte del clon neoplsico, sino que es consecuencia de la secrecin de citocinas por parte de las clulas tumorales. 2. Eosinofilia acompaante a trastorno hematopoytico clonal (SMPC, sndromes mielodisplsicos, leucemias agudas, sndrome 8p11, etc.). En este caso, los eosinfilos que son clonales, forman parte del trastorno hemopoytico, es decir derivan de la misma clula madre alterada.
62

Evolucin
La MFI sigue un curso crnico, caracterizado por la anemizacin progresiva, molestias derivadas por la esplenomegalia y los sntomas constitucionales. Parecen existir dos grupos de pacientes; uno mayoritario, en el que la enfermedad sigue un curso indolente y la supervivencia es prolongada (unos 8 aos) y otro, que se comporta de modo ms agresivo y de evolucin subaguda (supervivencia 2 aos). Las infecciones, las hemorragias y las complicaciones vasculares constituyen las causas habituales de muerte. La probabilidad de evolucin a leucemia aguda, de mal pronstico, es del 20% a los 10 aos, aumentando en pacientes esplenectomizados. Una proporcin de enfermos fallece por hipertensin portal o insuficiencia hepatocelular secundaria a la metaplasia mieloide masiva del hgado o por insuficiencia cardaca de origen hemosidertico.
1344
Medicine 2004; 9(21): 1332-1346

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS

3. Eosinofilia aislada. Se trata de una poblacin celular integrada nicamente por eosinfilos que aparece en un paciente sin causa demostrable, lo que precisa de una minuciosa historia clnica, exploracin fsica y pruebas complementarias. Ante esta situacin, dos posibles diagnsticos se nos presentan: a) sndrome hipereosinoflico (SHE): la poblacin de eosinfilos no muestra clonalidad mediante los estudios disponibles en la actualidad, y b) leucemia eosinoflica crnica (LEC): se demuestra clonalidad de la poblacin de eosinfilos mediante signos directos (citogentica, XCIP) o indirectos (presencia de blastos en SP o MO). Es esta ltima entidad la que describiremos en esta revisin. 4. LEC/SHE. La LEC es un SMPC en el que hay una proliferacin clonal, autnoma de los precursores eosinoflicos; provoca una elevacin mantenida en el nmero de eosinfilos en la MO, SP y tejidos. La OMS1 ha establecido los criterios diagnsticos de la LEC y el SHE. El recuento de eosinfilos ha de ser superior a 1,5 109/l en SP, no debe haber ms de un 20% de blastos y el cromosoma Ph debe haberse excluido. En este punto se debe demostrar clonalidad para establecer el diagnstico de LEC; en muchos casos no es posible demostrar clonalidad de los eosinfilos ni datos sugestivos de la misma; en estos casos se diagnostica de SHE, una eosinofilia en la que no se encuentra causa y no se puede demostrar clonalidad de los eosinfilos. La dificultad en demostrar clonalidad de los eosinfilos es el motivo por el que probablemente se sobrevalora el nmero de casos de SHE y se infravalora el de LEC. Recientemente se ha avanzado mucho en el campo de la gentica molecular, revelando alteraciones moleculares presentes en poblaciones de eosinfilos, que no slo demuestran que se trata de una poblacin clonal sino que pone de manifiesto el mecanismo patognico de esta alteracin al menos en una parte de los casos. Es muy probable que en el futuro se sigan descubriendo alteraciones moleculares que hagan que se diagnostiquen ms casos como LEC y menos como SHE.

tudio repetido en el tiempo para intentar demostrar la clonalidad de los eosinfilos. Si sta es demostrada se debe administrar un tratamento dirigido a una diana molecular concreta; gran parte de las alteraciones moleculares descritas implican a TK (PDGF-TK) alteradas y, de un modo similar a lo que ocurre en la LMC, la mayora de estos pacientes responden al inhibidor de la TK imatinib mesilato56,57. En los pacientes en que no se demuestre clonalidad, se debe tratar de paliar el efecto de las acciones proinflamatorias de los eosinfilos. Se han empleado corticoides, IFN-, inhibidores de los leucotrienos, inmunosupresores y citotxicos, con diferente resultado. De modo experimental se han utilizado anticuerpos contra IL-5 y otras molculas que intervienen en los procesos de diferenciacin y accin de los eosinfilos. Dado el mal pronstico de esta patologa, en ocasiones requiere tratamiento agresivo e, incluso, trasplante alognico de MO55.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa

1. Stein H, Vardiman JW. World Health Jaffe ES, Harris NL, of Tumours: pathology and genetics ofOrganization Classification tu2. mours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press, 2001. Dias S, Choy M, Alitalo K, Raffi S. Vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling through FLT-4 (VEGF-3) mediates leukemic cell proliferation, survival and resistance to chemoterapy. Blood 2002; 99:2179-84. Heim S, Mitelman F. Cancer cytogenetics. Chromosomal and molecular genetic aberrations of tumor cells. 2nd ed. New York: Wiley-Liss, 1995. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002; 100:2292-302. Silva M, Richard C, Benito A, Sanz C, Olalla I, Fernndez-Luna JL. Expression of Bcl-x in erythroid precursors from patients with Polycythemia Vera. N Engl J Med 1998; 338: 564-71. Kralovics R, Buser AS, Teo SS, Coers J, Tichelli A, von der Maas EP, et al. Comparison of molecular markers in a cohort of patients with chronic myeloproliferative disorders. Blood 2003;102:1869-71. Klippel S, Strunk E, Temerinac S, Bench AJ, Meindhardt Gi Mohr U, et al. Quantification of PRV-1 expression, a molecular marker for the diagnosis of polycythemia vera. Blood 2001;98:470a. Tefferi A, Lasho TL, Wolanskyj AP, Mesa RA. Neutrophil PRV-1 expression across the chronic myeloproliferative disorders and in secondary or spurious polycythemia. Blood 2004;103:3547-8. Liu E, Jelinek J, Pastore YD, Guan Y, Prchal JF, Prchal JT. Discrimination of polycythemias and thrombocytoses by novel, simple, accurate clonality assays and comparison with PRV-1 expression and BFU-E response to erythropoietin. Blood 2003;101:3294. Klippel S, Strunk E, Temerinac S, Bench AJ, Meinhardt G, Mohr U, et al. Quantification of PRV-1 mRNA distinguishes polycythemia vera from secondary erythrocitosis. Blood 2003;102:3569. Moliterno AR, Hankins WD, Spivak JL. Impaired expression of the thrombopoietin receptor by platelets from patients with polycythemia Vera. N Engl J Med 1998; 338:572-80. Fialkow PJ. Clonal origin of human tumors. Annu Rev Med 1979;30:135. Florensa L, Besses C, Woessner S, Sole F, Acin P, Pedro C. Endogenous megakaryocyte end erythroid colony formation from blood in essential thrombocythemia. Leukemia 1995;9:271-3. Nowell PC, Hungerford DA. A minute chromosome in human CML. Science 1960;132:1497. Rowley JD. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukemia identified by quinacrine staining and Giemsa staining. Nature 1973;243:290-3. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, O`Brien S, Kurzrock R, Kantarjian HM. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999;341:164-72.
Medicine 2004; 9(21): 1332-1346

3. 4. 5. 6. 7.

Evolucin
La eosinofilia mantenida en el tiempo, de cualquier etiologa, puede producir dao orgnico por la secrecin constante de las citocinas proinflamatorias acumuladas en los grnulos eosinfilos, adems de la infiltracin leucmica tisular. Aunque casi todos los rganos del organismo pueden verse afectados, los ms daados son el corazn (tanto el aparato valvular como el miocardio), la piel, los pulmones y el sistema nervioso central y perifrico.

8. 9. 10. 11.

Tratamiento
En eosinofilias reactivas el tratamiento debe ser dirigido a la causa que las origina. Las eosinofilias clonales que acompaan a otros trastornos hematopoyticos no requieren un tratamiento especfico adems del de la patologa primaria. Por ltimo, las eosinofilias aisladas de causa desconocida (LEC/SHE) debern ser sometidas a un profundo es63

12. 13. 14. 15.

16.

1345

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

17. Deininger MWN, Goldman JM, chronic myeloid leukemia. BloodMelo JV. The molecular biology of 2000;96:3343-56. 18. Mechanisms of mye Goldman JM, Melo JV.biology and newdisease: chronic treatloid leukemia: advances in approaches to 19. Lee SJ. Chronic myelogenous Leukemia. Br J Haematol 2000; 111:993-1009. 20. Spiers BJ, Turner JE. The peripheral blood locyticASD, Bain Scand J Haematol 1977;18:25-38. in chronic granuleukemia. 21. The diversity of BCR-ABL fusion proteins and Melo JV. to leukemia phenotype. Blood 1996;88:2375-84. their relationship 22. Bain BJ. Leukemia diagnosis. 3rd ed. Massachusetts. USA: Blackwell Publishing, 2003. 23. Sinclair RB, Nacheva EP, Leversha Chang Lar ge deletions at the t(9;22)breakpointM, Telford N,and may J, Reid A. poor are common identify a 24. 25. 26. prognosis subgroup of patients with chronic myeloid leukemia. Blood 2000;95:738-44. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, Tura S, Gmez GA, Robertson JE. Prognostic discrimination in `good-risk chronic granulocytic leukemia. Blood 1984;63:789-99. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Interferon alpha-2a as compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1994;330:820-5. Guilhot F, Chastang C, Michallet M. Interferon alpha-2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 1997;337:223-9. O`Brien S, Guilhot F, Larson RA, Gathmann I, Baccarani M, Cervantes F, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;348:904-1004. Hughes TP, Kaeda J, Brandford S, Rudzki Z, Hochhaus A. Hensley ML, et al. for the IRIS Study Group. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 349:1423-32. Hochhaus A. Cytogenetic and molecular mechanisms of resistance to imatinib. Semin Hematol 2003;40(Suppl 2):69-79. Kantarjian H, Talpaz M, OBrien S, Garca-Manero G, Verstovsek S, Giles F, et al. High-dose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic phase chronic myeloid leukemia. Blood 2004;103:2873-8. Van Rhee F, Szydlo RM, Hermas J. Long term results after allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia in chronic phase: a report from the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transpl 1997;20:553-60. Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Lancet 1998;352:1087-92. Medina J, Kantarjian H, Talpaz M, O`Brien S, Garca-Manero G, Giles F, et al. Chromosomal abnormalities in Philadelphia chromosome-negative metaphases appearing during imatinib mesylate therapy in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Cancer 2003;9:1905-11. Reilly JT. Chronic neutrophilic leukemia: a distinct clinical entity? Br J Haematol 2002;116:10-8. Spivak J. Polycythemia vera: myths, mechanisms, and management. Blood 2002;100:4272-90. Prchal JF, Axelrad AA. Letter: Bone-marrow responses in polycythemia vera. N Engl J Med 1974;290:1382. ment. N Engl J Med 2003;349:1451-64. 37. Adamson JW, Singer P, Murphy al. Polycythemia vera.JW Catalanovitro studiesS, Lin N, Steinmann L, et Further in of hematopoietic regula38. Menon KV, Shah V, Kamath Med 2004;350:578-85. PS. The Budd Chiari syndrome. N Engl J 39. Najfeld L, Scalise A, Fruchtman SM. Exploring mia veraV, Montella additional cryptic 9p Is the most frequentpolycythewith FISH: abnorma40. Shin Dunn P, Wu JH, Wang valuesLY, Lin TL, Lai CL, inactivation patterns andPN, et al. Predictive of X-chormosome clinicohematologic 41. 42. parameters for vascular complications in female patients with essential thrombocytemia. Blood 2002;100:1596-601. Berk PD, Goldberg JD, Donovan PB, Frutchman SM, Berlin NI, Waserman LR. Therapeutic recommendations in polycythemia vera based on Polycythemia Vera Study Group protocols. Semin Hematol 1986;23: 132-43. Berk PD, Wasserman LR, Frutchman SM, Goldberg JD. Treatment of polycythemia vera: a summary of clinical trials conducted by the Polycythemia Vera Study Group. En: Wasserman LR, Berk PD, Berlin NI, editors. Polycythemia vera and the myeloproliferative disorders. Philadelphia: W.B. Saunders, 1995; p. 166. Frutchman SM, Mack K, Kaplan ME, Peterson P, Berk PD, Wasserman LR. From efficacy to safety: a polycythemia vera study group report on hydroxiurea in patients with polycythemia vera. Semin Hematol 1997;34: 17-23. Spivak JL. The optimal management of polycythemia vera. Br J Haematol 2002;116:243-54. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, Gisslinger H, Tognoni G, Patrono C, et al, for the European Collaboration on low-dose aspirin in polycythemia vera investigators. N Engl J Med 2004;350:114-24. Stobart K, Rogers PC. Allogeneic bone marrow transplantation for an adolescent with polycythemia vera. Bone Marrow Transplant 1994;13: 337-9. Schafer AI. Thrombocytosis. N Engl J Med 2004;350:1211-9. Besses C. Trombocitemia esencial. En: Garca-Conde J, SanMiguel JF, Sierra J, Urbano-Ispizua A, Vicente V, Vives Corrons JL, editores. Hematologa. Madrid: Aran, 2003. Griesshammer M, Klippel S, Strunck E, Temerinac S, Mohr U, Heimpel H, et al. PRV-1 mRNA expression discriminates two types of essential thrombocythemia. Ann Hematol 2004;83:364-70. Michielis JJ, Jovonen E. Proposal for revised diagnostic criteria of essential thrombocythemia and polycythemia vera by the polycythemia Vera Study Group. Semin Thromb Hemost 1997;23:339-47. Barbui T, Finazzi G. Indications for cytorreductive therapya in polycythemia vera and essential thrombocythemia. ASH 2003. Tefferi A. Myelofibrosis with myeloid metaplasia. N Engl J Med 2000; 342:1255-65. Lennert K, Nagai K, Schwarza EW. Patho-anatomical features of the bone marrow in polycythemia and myelofibrosis. Clin Haematol 1975; 4: 331-51. Cervantes F. Nuevas modalidades teraputicas de la mielofibrosis idioptica. XLV Reunin Nacional de la AEHH. Brito-Babapulle F. The eosnophilias, including the idiopathic hypereosinophilic syndrome. Br J Haematol 2003;121:203-23. Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, Rusell-Jones R, Bain BJ, Baxter EJ, et al. Response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet derived growth factor receptor beta. N Engl J Med 2002;347: 481-7. Cools J, De Angelo DJ, Gotlib J, Stover EH, Legare RD, Cortes J, et al. A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med 2003;348:1201-14. lity detected. Br J Haematol 2002;119:1-9. tion. J Clin Invest 1980;66:1363-8.

43.

27. 28.

44. 45. 46. 47. 48. 49.

29. 30. 31.

50.

32.

33.

34. 35. 36.

51. 52. 53. 54. 55. 56. 57.

1346

Medicine 2004; 9(21): 1332-1346

64