“AÑO DE LA UNIDAD, PAZ Y EL DESARROLLO”

UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO

FACULTAD DE MEDICINA

PROGRAMA DE ESTUDIOS DE MEDICINA HUMANA

“ANEMIA FERROPÉNICA”
CURSO:

BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR

AUTORES:

ASESOR:

TRUJILLO,
PERÚ 2023

Fecha de sustentación: 29/11/2023

1
 DEDICATORIA

El presente trabajo se lo dedico a mi familia y a Dios por ofrecerme su apoyo

incondicional, siendo mi ejemplo a seguir cada día y a mis docentes por brindarme su
conocimiento y experiencia, y por haberme guiado en este proceso
de aprendizaje.

2
 AGRADECIMIENTO

Me gustaría expresar mi más sincero agradecimiento a nuestro docente por su ayuda y

apoyo durante la realización de trabajo monográfico. Estoy agradecido por sus sabios
consejos y por su paciencia al guiarme a través del proceso de investigación.

3
4
 ÍNDICE

DEDICATORIA 3
AGRADECIMIENTO 4
INTRODUCCIÓN 8
CAPÍTULO I 9
1. EL ERITROCITO 9
1.1. Concentración de eritrocitos 10
1.2. Forma y tamaño 10
1.3. Función³ 11
2. MEMBRANA ERITROCITARIA 11
2.1. Composición de la membrana 11
2.1.1. Lípidos⁷ 12
2.1.2. Proteínas 12
2.1.2.1. Macrocomplejo Proteico de banda 3/Rh o intercambiador de aniones
(AE1), complejo Rh 12
2.1.2.2. Glucoproteínas o sialoglicoproteínas⁹ 13
2.1.2.3. Moléculas de adhesión eritrocitaria 13
2.1.2.4. ICAM-4/Glicoproteína LW (intercellular adhesion molecules 4, LW
(Landsteiner-Wiener) 14
2.1.3. Carbohidratos: Sistema ABO y Sistema Rh. Antígenos, estructura, fenotipo
y genotipo 14
2.2. Función de la membrana 16
3. HEMOGLOBINA 17
3.1. Estructura 17
3.2. Función 18
3.3. Formación de la hemoglobina 19
3.4. Tipos de hemoglobina: Hemoglobina fetal y adulto 19
4. CITOESQUELETO 20
4.1. Espectrina (bandas 1 y 2) 21
4.2. Actina (banda 5) 21
4.3. Anquirina (banda 2.1) 22

5. VÍAS METABÓLICAS EN EL ERITROCITO: IMPORTANCIA 22

5.1 Glicólisis Anaeróbica (Vía de Embden Meyer-Hoff) y Vía del 2,3
Bifosfoglicerato (Ciclo de Rapoport-Luebering) 23
5.1. Vía de las pentosas 24
5.2. Vía de la hemoglobina reductasa 25

5
 5.3. Eritrocitos y estrés oxidativo: Importancia de las enzimas (Superóxido
dismutasa, Catalasa, Glutatión peroxidasa, Glutatión reductasa) 25
CAPÍTULO II 27
6. ORGANIZACIÓN Y ESTRUCTURA DE LOS GENES GLOBÍNICOS 27
6.1. Organización del cluster globina 27
6.2. Estructura de los genes de globina 27
6.2.1. Secuencias reguladoras 28
6.2.2. Región promotora 28
6.2.3. Gen estructural 28
6.2.4. Región de poliadenilación 29
7. EXPRESIÓN DE LOS GENES DE GLOBINA 29
7.1. Transcripción y modificaciones postranscripcionales 29
7.2. Traducción y modificaciones postraduccionales 31
8. ENSAMBLAJE DE LAS UNIDADES DE GLOBINA 32
9. REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE GLOBINA 33
10. ERITROPOYESIS. PRODUCCIÓN DE ERITROCITOS 34
10.1. Progenitores eritroides 34
10.2. Maduración de células eritroides 34
10.3. Regulación de la producción de eritrocitos 35
11. VÍAS DE SEÑALIZACIÓN EXTRACELULARES 35
11.1. Factores de crecimiento 35
11.2. Señalización por eritropoyetina 36
12. SENESCENCIA DE ERITROCITOS 36
12.1. Envejecimiento celular 37
12.2. Modificaciones asociadas a la senescencia celular 37
12.2.1. Deformabilidad celular 38
12.2.2. Volumen celular 38
12.2.3. Oxidación de proteínas 39
12.2.4. Actividad enzimática 39
12.2.5. Exposición de fosfatidilserina 40
13. ERIPTOSIS Y HEMOCATERESIS 41
14. ANEMIA FERROPÉNICA 41
14.1. Etiología 42
14.2. Fisiopatología de la anemia 43
14.3. Manifestaciones clínicas 44
CONCLUSIONES 45
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 46

6
 INTRODUCCIÓN

La anemia ferropénica es un trastorno de la sangre que afecta a una gran cantidad de

personas en todo el mundo. La investigación en este campo ha despertado un gran interés
debido a su alta prevalencia y a las consecuencias negativas que puede tener en la salud
de las personas afectadas.

El propósito de este estudio es profundizar en el conocimiento de la anemia ferropénica y

sus implicaciones, así como analizar los factores que contribuyen a su desarrollo y los
posibles enfoques de tratamiento. Se ha elegido este tema debido a la relevancia que tiene
en la salud pública y la necesidad de encontrar estrategias efectivas para prevenir y tratar
esta condición.

El presente estudio busca demostrar la importancia de un diagnóstico temprano y

preciso de la anemia ferropénica, así como la implementación de medidas preventivas y
terapéuticas adecuadas. También se explorarán las posibles complicaciones asociadas con
esta enfermedad y se discutirán las opciones de tratamiento más eficaces.

La comprensión de la anemia ferropénica y su impacto en la salud de las personas es

fundamental para mejorar la calidad de vida de aquellos que la padecen. Por lo tanto, este
estudio pretende contribuir al conocimiento existente en este campo y proporcionar
información valiosa para los profesionales de la salud, los investigadores y las personas
afectadas por esta condición.

7
 CAPÍTULO I

1. EL ERITROCITO

Los glóbulos rojos o eritrocitos o hematíes son el tipo de célula más numerosa de la
sangre ya que constituyen el 99% de los elementos formes de la sangre. En realidad no son
verdaderas células porque no tienen núcleo ni otras organelas y su tiempo de vida es
limitado (unos 120 días).¹
Las células que dan origen a los hematíes son células madre hematopoyéticas
pluripotentes que se unen a las células progenitoras de la línea eritroide. Los glóbulos rojos
(GRs) se desarrollan en la etapa fetal en el saco vitelino, el corazón y el riñón, y en el
adulto, comienzan en la médula ósea. En la eritropoyesis, hay etapas:

● Autoproliferación, por el que se multiplican y convierten en células

iguales que las originales, por la acción de proteínas inductoras del crecimiento. 2
● Diferenciación, en células madres comprometidas para el desarrollo de una
línea celular concreta. De las células madre comprometidas, proceden las células
progenitoras que no son capaces de autoproliferar y dan lugar a células más específicas.
Algunas células progenitoras son conocidas como unidades formadoras de colonias (UFC).
Las células de la siguiente generación ya son las células precursoras o blastos. 2 Hasta que
los eritrocitos jóvenes, que ahora están sin núcleo, finalmente salen de la médula ósea
como reticulocitos, que se liberan a la sangre y se desarrollan en GR maduros en 1-2 días.
Alrededor del 1% de los eritrocitos circulatorios en un adulto se renuevan a sí mismos cada
día. 3

8
1.1. Concentración de eritrocitos

En hombres, 4.5 a 6.2 millones/µl (4.5 a 6.2 × 10^12/L); mujeres y

niños, 4 a 5.5 millones/µl (4 a 5.5 × 10^12/L). 2

1.1.1. Hematocrito:
El hematocrito es un valor que indica el porcentaje de glóbulos rojos en
la sangre en relación con el volumen total de la misma. Es una medida
importante para evaluar la salud y función de la sangre. Se expresa como un
número entre 0 y 1, o como un porcentaje entre 0% y 100%. Un nivel de
hematocrito alto puede indicar deshidratación, problemas de producción de
células sanguíneas o ciertas enfermedades. El hematocrito se determina
mediante un análisis de sangre. ²

1.1.2. Volumen corpuscular medio (VCM)

Se calcula a partir del Hto y del número de hematíes (VCM = Hto x
1.000/ He). Se expresa en fl (fentolitro = 10-15 L). Un VCM elevado indica
macrocitosis (hematíes grandes), siendo el caso de anemias megaloblásticas,
anemias hemolíticas y en hepatopatías. En el recién nacido, la macrocitosis es
fisiológica. En las microcitosis (hematíes pequeños), los valores están
disminuidos, como en anemias ferropénicas y en talasemias.²

1.2. Forma y tamaño

Tienen una forma bicóncava que les permite atravesar capilares con la
mitad de su diámetro y en algunos casos, sitios que son mucho más pequeños, como
los sinusoides esplénicos, estructuras independientes, redondas, cuyo diámetro oscila
entre 7 µm y 9 µm, con un promedio de 8 µm, un grosor de 2 µm, de color rosado o
acidófilo y con una zona central, más pálida, que refleja su forma de disco
bicóncavo. 3

9
 1.3. Función³

● Su principal función es el transporte de gases (O2 y CO2) a través de su principal

proteína: la hemoglobina.
● En los capilares pulmonares, la hemoglobina se liga al oxígeno inhalado formando
oxihemoglobina. Esta sustancia le proporciona a los eritrocitos, y por extensión a la
sangre, un color rojo brillante.
● Los eritrocitos ricos en oxígeno luego viajan a través de las arterias hasta que
alcanzan los capilares tisulares.
● En los capilares tisulares, el oxígeno es liberado de la hemoglobina y se difunde en
los tejidos.
● Simultáneamente, el dióxido de carbono proveniente de los tejidos se liga a la
hemoglobina, formando desoxihemoglobina. Esta sustancia da a los glóbulos rojos,
y por consiguiente a la sangre venosa, un color azul violáceo.
● Los eritrocitos ricos en dióxido de carbono viajan por las venas hacia el corazón, y
luego a los pulmones.
● Dentro de los capilares pulmonares, el dióxido de carbono es separado de la
hemoglobina e intercambiado por una nueva dosis de oxígeno.

2. MEMBRANA ERITROCITARIA

La membrana eritrocitaria es una bicapa lipídica, que junto a una red de espectrinas
y al citoesqueleto en sí; le otorgará la elasticidad y ayudará a mantener la forma del
11
eritrocito. Además que también le permitirá cumplir su función de transporte, ya que
10
gracias a su elasticidad podrá transportar el oxígeno a todas las células del cuerpo. Esta
elasticidad puede ser afectada por la falla de alguna proteína o por el envejecimiento de la
misma célula.

2.1. Composición de la membrana

Está compuesta por una bicapa lipídica, por una red de espectrina la cual se
anclará a proteínas integrales o periféricas, y por el citoesqueleto en

10
 10
general. Contiene más del 52% de proteínas, 40% aproximadamente de lípidos
y 8% aproximadamente de carbohidratos. 11

2.1.1. Lípidos⁷
Los lípidos le otorgan la fluidez a la membrana, esto fue señalado
mediante el modelo del mosaico fluido. Los principales componentes lipídicos
son el colesterol y los fosfolípidos, mientras que en menor cantidad están los
ácidos grasos libres y los glucolípidos. Los glicerofosfolípidos son los
fosfolípidos que encontraremos en mayor cantidad en la membrana; la
fosfatidilcolina es la más abundandante con un 30%, la esfingomielina con un
25%, la fosfatidiletanolamina que es la reguladora estará presente en un 28%,
la fosfatidilserina en un 14%, y la fosfatidilinositol en un 3%, esta última
servirá como ancla para las proteínas.

2.1.2. Proteínas

La membrana eritrocitaria contiene 2 tipos de proteínas; las integrales y

las periféricas; sin embargo las proteínas integrales son las más abundantes, ya
que estas estarán distribuidas a lo largo de la membrana plasmática y una de
sus funciones será la de servir como ancla para el citoesqueleto. 10

2.1.2.1. Macrocomplejo Proteico de banda 3/Rh

o intercambiador de aniones (AE1), complejo Rh

Esta es una importante proteína integral debido a su

multifuncionalidad. Constituido por 911 aminoácidos y con un peso
molecular aproximado de 95 kDa. Además presenta 3 dominios: Un
dominio transmembrana, en donde se realizará el intercambio de cloruro
por bicarbonato; un dominio citoplasmático N-terminal largo de la banda
3, el cual une a las enzimas glucolíticas, hemoglobina

11
y a hemicrones; lo que induce la agregación de la banda 3 y el recambio
celular.17, además es el encargado de anclar la banda 3 a la membrana del
eritrocito; y por último, el dominio citoplasmático C-terminal corto del
grupo 3, el cual se une a la anhidrasa carbónica II, formando así un
complejo metabólico el cual permite transportar el bicarbonato a la zona
3.16 en la fase citoplasmática.
8

2.1.2.2. Glucoproteínas o sialoglicoproteínas⁹

Son proteínas transmembranales, producto de la unión glicosídica
de una proteína con una porción carbohidratada denominada glucano,
estás cumplen funciones como; estructurales, de reconocimiento celular y
de adhesión celular. Un ejemplo de una glicoproteína es la glicoforina A,
la cual es una proteína integral de la membrana eritrocitaria, esta posee 15
cadena de oligosacáridos unidos las cuales están unidas covalentemente a
los residuos aminoacídicos de la región N-terminal a través de enlaces O-
glicosídicos y una cadena unida por un enlace N-glicosídico.

2.1.2.3. Moléculas de adhesión eritrocitaria

Son receptores celulares funcionales, los cuales tienen la capacidad

de transducir señales al interior de las células en su interacción con sus
ligandos o contra receptores, desencadenando diferentes eventos
funcionales celulares, además también participan en el desarrollo de los
mecanismos de la respuesta inmune celular. 6

12
 2.1.2.4. ICAM-4/Glicoproteína LW (intercellular
adhesion molecules 4, LW (Landsteiner-Wiener)

Se realizó un estudio con el fin de saber si en “the SAD mouse

model” se presenta las mismas anomalías de adhesión de glóbulos rojos
que las encontradas en la enfermedad de células falciformes humanas,
esto se determinó mediante citometría de flujo utilizando anticuerpos
monoclonales o también mediante transferencia Western, esta
investigación se realizó en condiciones dinámicas y se midió a diferentes
5
tensiones de cizallamiento. Se concluyó que las interacciones de la
adhesión intercelular molecular-4/alfa(5) beta(3) y CD36/trombospondina
podrían contribuir a la adhesividad alta de los glóbulos rojos del SAD. 5

2.1.3. Carbohidratos: Sistema ABO y Sistema Rh. Antígenos,

estructura, fenotipo y genotipo

Sistema ABO
●Antígenos: Los antígenos A y B son glicoproteínas, producidas por
genes alélicos en un locus único, localizados en la parte proximal del brazo
corte del cromosoma 9. Los antígenos correspondientes se encuentran
aparentemente adheridos a la membrana de los glóbulos rojos. La especificidad
antigénica es conferida por el azúcar, terminal; Ej. azúcar N-ace-
teilgalactosamina proporciona la especificidad antigénica A y el azúcar
galactosa determina la actividad B. Los antígenos ABO están presentes en
todos los tejidos excepto el sistema nervioso central (eritrocitos, leucocitos,
plaquetas, transplantes de tejidos y secreciones).¹²
●Estructura: Estan compuestos por azúcares que protuyen la
membrana de la superficie de los eritrocitos (15-16), unidos a una ceramida. A
esta estructura se le unen otros azúcares que le dan la especificidad a cada
antígeno ABO. Por ejemplo, fucosa y D-galactosa da la especialidad del grupo
sanguíneo B.¹²

13
 ●Fenotipo: Posee tres alelos que son el A, B y O, que varían de
acuerdo a las sustituciones de nucleótidos. El alelo A codifica la enzima
transferasa A, que cataliza la adición de un residuo de N-acetilgalactosamina.
El alelo B, codifica la enzima transferasa B que cataliza la adición de un
residuo de D-galactosa. El alelo O, sólo difiere del alelo A en la deleción de un
nucleótido (guanina G), lo que tiene como consecuencia un cambio en el
marco de lectura y la producción de una proteína sin actividad de transferasa.¹²
●Genotipo: Hay tres genes que controlan la expresión de los antígenos
ABO. El gen H, ubicado en el cromosoma 19, codifica para la producción de
una enzima transferasa (transferasa H), que une una molécula de L-fucosa a la
galactosa terminal (Gal) de un precursor común (sustancia precursora) unido a
los lípidos o proteínas de membrana del eritrocito, dando origen al antígeno
H.¹²
Sistema Rh
●Antígenos: Existen 35 a 40 o más antígenos en el sistema Rh, pero
solo 5 son los que se utilizan con más frecuencia y el uso rutinario es el
antígeno Rho (D): Tiene un puesto prominente en la práctica de la transfusión
sanguínea y en relación con la enfermedad hemolítica del Recién Nacido es el
más importante. En el sistema Rh-Hr no existen aglutininas (o anticuerpos)
naturales y cuando se presentan son el resultado de una inmunización previa.
El antígeno Rho (D), después de los antígenos ABO, es el más importante en
la práctica de transfusión. Aproximadamente 75% de las personas Rho (D)
negativo desarrollan ante D al ser expuestos a eritrocitos Rho (D) positivo.¹²
●Estructura: Compuesto por tres genes, cada uno con dos alelos. Los
productos de estos genes parecen ser los antígenos D/d, C/c y E/e,
estrechamente ligados en cada cromosoma formando los haplotipos DCe, Dce,
DCE, DcE, dce, dCe, dcE y dCE que se transmiten de una generación a otra
como una unidad o complejo génico.¹²
●Fenotipo: El gen RHD tiene un alelo de alta frecuencia responsable
del fenotipo RhD positivo y distintas variantes alélicas,

14
 menos frecuentes, que dan origen a los fenotipos D parcial, D débil y a
proteínas RhD que no se expresan en la membrana eritrocitaria. Los eventos
moleculares que conducen a los fenotipos D parciales producen la sustitución
de aminoácidos localizados en dominios extracelulares de la proteína RhD
modificando el epitope antigénico. Por el contrario, los alelos D débiles son
responsables de sustituciones de aminoácidos en los dominios intracelulares o
transmembrana de la proteína RhD. Estos cambios de aminoácidos
modificarían la estructura secundaria y terciaria del polipéptido RhD o
alterarían su integración a la membrana celular provocando una disminución
en la expresión de los epitopes D.¹²
●Genotipo: La determinación de las bases genéticas del sistema Rh
permitió el desarrollo de métodos de biología molecular para analizar la
presencia del gen RHD en el ADN genómico obtenido de sangre periférica,
amniocitos, células trofoblásticas e incluso en ADN fetal obtenido del plasma
de mujeres embarazadas RhD negativas. El análisis del polimorfismo de
nucleótido único (PNU) de los exones 5 y 2 del gen RHCE permite la
genotipificación de los alelos RHE/RHe y RHc, respectivamente, mientras
que el alelo RHC se detecta por una inserción de 109pb presente en el intrón 2
de este gen.¹²

2.2. Función de la membrana

● Ensamblaje y organización
Esta al estirarse, sus proteínas individuales del esqueleto aparecen como un
enrejado organizado de hexágonos. Las esquinas de cada hexágono son estructuras
globulares llamadas complejos de unión formados por actina, aducina y proteína 4.1.
Los tetrámeros de espectrinas forman los brazos de los hexágonos. Estos tetrámeros,
en sus colas, se unen con los complejos de unión de actina con la ayuda de la
proteína 4.1 y la aducina. Las interacciones horizontales (paralelas en el plano de la
membrana) derivadas de las uniones anteriores son vitales para el mantenimiento de
la integridad estructural de la célula.¹³
● Estabilidad de la membrana y deformabilidad celular

15
 La deformabilidad es la propiedad más importante del hematíe para su
supervivencia. Se describen 3 factores determinantes en la deformabilidad: la
geometría celular (forma de disco bicóncavo), la viscosidad citoplasmática
(determinada por la concentración de hemoglobina en la célula) y la elasticidad
intrínseca de la membrana (deformabilidad de la membrana). De estos, la geometría
celular se considera el factor más importante. El ser un disco bicóncavo
(140µm3/90µm3) le es necesario para siituaciones, como agrandarse por estrés
osmótico o estirarse por estrés mecánico de la circulación.¹³

3. HEMOGLOBINA

El O2 debe ser llevado desde los pulmones hasta los tejidos; sin embargo, su
naturaleza gaseosa apolar le confiere poca solubilidad en soluciones acuosas y le impediría
llegar hasta los tejidos. De igual forma el CO2, debe ser transportado hasta los pulmones
para ser excretado. Dicha proteína transportadora, es la hemoglobina presente en los
eritrocitos, que tiene la capacidad para fijar O2 en los pulmones y liberarlo a nivel tisular.
Esta reversibilidad de la unión hemoglobina-oxígeno es aprovechada por el organismo
para captar, pero también para soltar el oxígeno a nivel tisular. En este proceso intervienen
factores como el pH, las presiones parciales de O2 y CO2 (pO2 y pCO2), la
cooperatividad de la unión de los gases a la hemoglobina, los cambios conformacionales
que la hemoglobina debe sufrir para ejercer su función, las concentraciones de
bifosfoglicerato (BPG) y la presencia de otros compuestos como el monóxido de carbono
que puedan competir por los sitios de unión a la proteína.¹³

3.1. Estructura

La estructura de la Hb es esférica, con un diámetro de 64 Á, y una masa

molecular de 64500g/moll. Consiste en un tetrámero formado por cuatro
subunidades. Cada una de 8 las subunidades consisten en una

16
cadena polipeptídica ligada a un grupo prostético llamado grupo hemo, que es un
anillo de protoporfirina IX, cuyo centro es un ion ferroso al cual el oxígeno
molecular se liga reversiblemente, lo que posibilita el transporte máximo de cuatro
moléculas de O2 por molécula de Hb. La capacidad de la Hb para unirse al oxígeno
depende de la presencia del grupo hemo. A una hemoproteína sin su grupo prostético
característico se la denomina apoproteína. Esta proteína está constituida de 8
segmentos de a hélice, nombrados de A a H, y de un grupo hemo, representado en
rojo. En el grupo hemo libre, en ambiente acuoso, el átomo de hierro puede ser
fácilmente oxidado desde el estado Fe+2 al Fe3+ por reacción con el oxígeno. La
combinación reversible con el O2 es posible porque las cadenas polipeptídicas
poseen un plegamiento que genera un microclima apolar entorno del hemo, lo
protegen de la oxidación. Para mantener la integridad del sistema, el eritrocito posee
un complejo enzimático reductor de Fe34, llamado meta-reductasa, que revierte el
proceso de oxidación espontánea. El grupo hemo es el cromófero responsable de la
absorción de luz visible por la proteína.¹⁶

3.2. Función

Sin un transportador de O2 como la Hb, la sangre tendría que circular 87

veces más rápido, lo que precisaría una bomba de alta presión, un flujo turbulento y
un enorme desacople ventilación-perfusión. La relación entre la tensión de O2 y la
saturación de la Hb se describe mediante la curva de saturación de la oxiHb. La
afinidad de la Hb por el O2 se expresa en términos de la tensión de O2 en que se
produce una saturación de 50% de la Hb (P50). De forma parecida a las enzimas,
una P50 alta corresponde a una afinidad por el O2 baja. Así, su afinidad por el O2 es
mayor que la de la Hb, liberando O2 solamente a muy bajas tensiones tisulares. ¹²
La afinidad de la Hb por el O2 está influida por una serie de variables que
incluyen la concentración de protones, el CO2, la temperatura y el 2,3-
difosfoglicerato (2,3-DPG)19. La concentración del ión hidrógeno influye sobre la
afinidad de la Hb por el O2, la desoxigenación de la Hb aumenta la basicidad. La Hb
además de transportar O2 y CO2, juega también un papel

17
fundamental en la regulación del pH sanguíneo. Esto se realiza por medio de dos
mecanismos. El primero se debe a los grupos ionizables de la Hb (imidazoles de las
38 histidinas por tetrámero), que junto con los fosfatos orgánicos de los eritrocitos y
las proteínas plasmáticas suman 60% del amortiguamiento sanguíneo. El resto del
ácido que se produce a partir del transporte de CO2 (40%) es absorbido por la Hb a
través del transporte isohídrico de CO2, que corresponde al segundo mecanismo y se
basa en la capacidad de la Hb para captar H+ sin cambio en el pH.¹⁶

3.3. Formación de la hemoglobina

Las cuatro cadenas polipeptídicas de la Hb contienen cada una un grupo

prostético hem (porción no polipeptídica de una proteína). El hem es una molécula
de protoporfirina IX que contiene un Fe en su centro, dos grupos ácidos propiónicos,
dos vinilos y cuatro metilos como cadenas laterales unidas a los anillos pirrólicos de
la estructura de la porfirina. El átomo de hierro se encuentra en estado de oxidación
ferroso (+2) y puede formar cinco o seis enlaces de coordinación dependiendo de la
unión del O2 a la Hb (oxiHb, desoxiHb). Cuatro de estos enlaces se producen con
los nitrógenos pirrólicos de la porfirina en un plano horizontal. El quinto enlace de
coordinación se realiza con el nitrógeno del imidazol de una histidina proximal.
Finalmente, el sexto enlace del átomo ferroso es con el O2, que además está unido a
una histidina distal. Las cadenas polipeptídicas a contienen 141 aminoácidos, las no
a 146 (b, g, d) y difieren en la secuencia de aminoácidos. La estructura secundaria es
muy similar: cada una exhibe 8 segmentos helicoidales (A a la H). Entre ellos se
encuentran 7 segmentos no helicoidales: NA, AB, CD, EF, FG, GH Y HC. Esta
distinción es fundamental pues los segmentos helicoides son rígidos y lineales,
mientras que los no helicoidales son flexibles.¹⁵

3.4. Tipos de hemoglobina: Hemoglobina fetal y adulto

- Hemoglobina adulta:

18
 Su estructura se designa como a2b2, posee dos cadenas a y dos b. Los
adultos normales también tienen un 2-3% de HbA2, la cual está compuesta por dos
cadenas a como las de la Hb A, y dos cadenas d. Se representa como a2d2.
Normalmente también existen diversas especies de HbA modificada (A1a1, A1a2,
A1b y A1c) y se deben a modificaciones postraduccionales de la Hb con diversos
azúcares como glucosa-6-fosfato. La más importante cuantitativamente es la Hb
A1c. Proviene de la fijación covalente de un resto de la glucosa al extremo N-
terminal de la cadena b.¹⁵
- Hemoglobina fetal:
La Hb fetal (HbF), es el componente principal de la Hb del recién nacido.
Posee dos cadenas g en lugar de dos cadenas b y se representa a2g2. La HbF está
adaptada al ambiente materno-fetal. Fija el oxígeno mucho más fuerte para competir
por el O2 con la HbA materna. Esto se consigue gracias a que dos de los grupos que
recubren la cavidad de fijación de 2,3-difosfoglicerato (DPG) tienen cadenas
laterales neutras, a diferencia de la HbA en la que están cargadas positivamente, esto
hace que el DPG, cargado negativamente, se una menos a la HbF y se fije más fuerte
el O2. Las hemoglobinas Gower I, Gower II (50%-60%) y Portland son
embrionarias y sólo aparecen durante el primer trimestre de gestación.¹⁵

4. CITOESQUELETO

Los monómeros de actina se calculan en más de 1 millón de copias por célula. La

estructura del citoesqueleto tiene un diseño de triángulos tejido en una red hexagonal. Dos
heterodímeros de espectrina α y β son organizados en una forma antiparalela configurando
un tetrámero formando cada lado del triángulo. Cada heterodímero está construido de
series de manojos de 3 hélices (repeticiones de espectrina) capaces de enrollarse o
desenrollarse, dando elasticidad.

19
4.1. Espectrina (bandas 1 y 2)

La espectrina, una proteína fibrosa y abundante, desempeña un papel esencial

en la estructura y función de los eritrocitos. Como componente clave del
citoesqueleto eritrocitario, está compuesta por dos subunidades principales,
espectrina alfa y espectrina beta, que forman una estructura en forma de hélice.
La función principal de la espectrina en los eritrocitos es brindar estabilidad
y flexibilidad a la membrana plasmática mediante su unión con la anquirina,
formando una red que se extiende desde la membrana hasta el interior del eritrocito.
Esta red actúa como un armazón estructural, preservando la forma bicóncava y la
integridad de los glóbulos rojos. Además de su función estructural, la espectrina
participa en otros procesos fundamentales en los eritrocitos. Se ha comprobado que
regula la actividad de proteínas transmembrana, como canales iónicos y
transportadores de membrana. También contribuye a estabilizar las proteínas de
unión a la glucosa y a organizar complejos proteicos asociados con la membrana.

4.2. Actina (banda 5)

Los monómeros de actina se calculan en más de 1 millón de copias por

célula. Cuando se examina la membrana eritrocitaria y esta es estirada, las proteínas
individuales del esqueleto aparecen como un enrejado organizado de hexágonos. Las
esquinas de cada hexágono son estructuras globulares llamadas complejos de unión
formados por actina, aducina y proteína 4.1. Los tetrámeros de espectrinas forman
los brazos de los hexágonos. Estos tetrámeros, en sus colas, se unen con los
complejos de unión de actina con la ayuda de la proteína 4.1 y la aducina. Las
interacciones horizontales (paralelas en el plano de la membrana) derivadas de las
uniones anteriores son vitales para el mantenimiento de la integridad estructural de la
célula.
La actina (Banda 5) en los eritrocitos desempeña un papel crucial en la
estructura y función de estas células sanguíneas. La función principal de

20
 la actina en los eritrocitos es proporcionar resistencia y elasticidad a la membrana
celular, permitiendo que los glóbulos rojos mantengan su forma bicóncava y
flexibilidad necesaria para pasar a través de los capilares estrechos. La red de
filamentos de actina ayuda a soportar la membrana y evita su ruptura bajo
condiciones de estrés mecánico. Además, la actina también participa en la
contracción y relajación del citoesqueleto eritrocitario durante la deformación y el
cambio de forma de los eritrocitos en respuesta a fuerzas mecánicas. En resumen,
la actina desempeña un papel esencial en la estabilidad y adaptabilidad de los
eritrocitos, permitiéndoles realizar su función de transporte de oxígeno de manera
eficiente.

4.3. Anquirina (banda 2.1)

Es una proteína clave en los eritrocitos que desempeña diversas funciones, la

anquirina actúa como un puente estructural entre la membrana plasmática y el
citoesqueleto, especialmente en la interacción entre la espectrina y la banda 3
(glucoproteína de la membrana). La función principal de la anquirina es organizar y
estabilizar la estructura de la membrana eritrocitaria. Se cree que esta proteína
desempeña un papel esencial en la formación de una red de espectrina, que
proporciona soporte y resistencia a la membrana, ayudando a mantener la forma
bicóncava característica de los glóbulos rojos y su capacidad de deformarse durante
el paso a través de los vasos sanguíneos estrechos. Además de su papel estructural, la
anquirina está involucrada en la regulación de la distribución y actividad de
proteínas transmembrana, como canales iónicos y transportadores de membrana. La
anquirina también participa en la formación de complejos de adhesión y en la
interacción de los eritrocitos con otras células y tejidos.

5. VÍAS METABÓLICAS EN EL ERITROCITO: IMPORTANCIA

21
5.1 Glicólisis Anaeróbica (Vía de Embden Meyer-Hoff) y Vía del 2,3
Bifosfoglicerato (Ciclo de Rapoport-Luebering)

5.1.1. Vía de Embden Meyerhoff

Al no disponer de reservas, los eritrocitos deben tener acceso constante
a la glucosa para preservar el metabolismo energético. Para ello se hace uso de
diferentes vías metabólicas, siendo la vía de Embden Meyer-hoff una de las
más usadas, ya que en circunstancias normales casi el 90% de la glucosa
que llega a los glóbulos rojos pasan por esta ruta.19
La glucólisis es cuando una molécula de glucosa se cataboliza dando
dos moléculas de ácido láctico y aportando un balance positivo de dos
moléculas de adenosin trifosfórico (ATP). De las 11 enzimas de la glicólisis,
tres de ellas parecen ser las más relevantes: La Fosfofructoquinasa (PFK), que
juega un papel importante en la regulación glicolítica del eritrocito a través de
su respuesta mediada por el pH; la hexoquinasa (HK), que es la menos activa
de las enzimas y por tanto, es la que más limita la tasa; y finalmente la piruvato
quinasa (PK), inhibida por el ATP y por tanto vinculada con la velocidad de
utilización del ATP en el metabolismo celular. 20 Es por ello, que se dice que su
importancia radica en la energía metabólica derivada de sus mecanismos, ya
que dicha energía es utilizada para mantener el equilibrio electrolítico, la
integridad funcional y estructural de la membrana, así como la prevención de
los fenómenos oxidativos.

5.1.2. Ciclo de Rapoport-Luebering

Esta vía es una desviación en la ruta glucolítica de los eritrocitos a nivel del
1,3-bifosfoglicerato en la que, a partir de esta sustancia, por acción de la
bifosfoglicerato mutasa, se produce 2,3- bifosfoglicerato.
La degradación del 2,3-bifosfoglicerato mediante la enzima bifosfoglicerato
fosfatasa, libera fosfato y conduce a la formación de 3-fosfoglicerato que se
incorpora de nuevo a la secuencia glucolítica. El

22
significado fisiológico del 2,3- difosfoglicerato se encuentra en su papel
estabilizador de la estructura cuaternaria de la desoxihemoglobina. En su ausencia, la
afinidad de la hemoglobina por el oxígeno sería de tal entidad que prácticamente no
permitiría la liberación del gas al pasar la sangre por los capilares tisulares. La
presencia del fosfato supone un descenso de la afinidad de la hemoglobina por el
oxígeno y, por tanto, una mayor facilidad para la liberación de éste en los tejidos.
Esta vía es importante, ya que permite la acumulación de 2,3-DPG en el
hematíe, el cual tiene un efecto muy importante sobre la afinidad de la hemoglobina
por el oxígeno, al asegurar el mantenimiento de una buena oxigenación tisular en
condiciones normales de transporte de oxígeno y garantizar que cuando este
disminuye en los tejidos periféricos, la proporción que se extrae en los capilares
periféricos aumente.18 Además de su relación con el oxígeno, el 2,3-DPG tiene
posiblemente otra función importante, pues al unirse a la espectrina y a la actina
debilita las uniones cruzadas entre ellas y facilita la movilidad lateral de las proteínas
integrales, con lo cual el hematíe adquiere la deformabilidad necesaria para
deslizarse a través de los microcapilares.
5.1. Vía de las pentosas

En la vía de las pentosas se producen dos moléculas de NADPH2 en dos

pasos consecutivos de la glucosa-O-fosfato a 6- fosfogluconato y de este a ribulosa
5-fosfato. Esta vía cuenta con 2 fases: una oxidativa en la cual se produce NADPH
por acción de las enzimas 6 fosfogluconato deshidrogenasa y glucosa 6 fosfato
deshidrogenasa (G6PD), esta última, si se presenta una deficiencia, produce
eritroenzimopatias (defectos metabólico-enzimáticos).
Mientras que la fase no oxidativa aporta pentosa para la síntesis de
nucleótidos y ácidos nucleicos. Dicha vía tiene como función esencial la reducción
de NADP a NADPH, necesaria para que el glutatión oxidado pase a su estado
reducido, que resulta fundamental para la detoxificación del peróxido de hidrógeno
y los peróxidos orgánicos.²¹ Esta no es la única misión metabólica de la
degeneración aerobia de la glucosa, ya que en esta

23
vía se forma la ribosa-5-fosfato, que es el sustrato que el hematíe adulto emplea
para la síntesis de nucleótidos.

5.2. Vía de la hemoglobina reductasa

La reducción de la metahemoglobina en el eritrocito normal se realiza por

acción enzimática de la Metahemoglobina reductasa NADH dependiente, también
llamada Diaforasa I o Citocromo b5 reductasa. Esta enzima utiliza el NADH que se
produce en la reacción de la gliceraldehído fosfato deshidrogenasa y reduce el
citocromo b5, el cual reduce al Fe+++ de la metahemoglobina.²²
Existe también otro sistema de reducción ligado al NADPH, Metahemoglobina
reductasa NADPH dependiente, que funciona solo en presencia de un transportador
de electrones artificial, como el azul de metileno, y actúa sólo en situaciones de
estrés oxidativo. Medicamentos oxidantes pueden interferir con la metahemoglobina
reductasa y producir valores elevados de metahemoglobina que provoca cianosis.
Esta vía, juega un papel fundamental en la protección de los grupos sulfidrilo
de varias proteínas contra el daño oxidativo y en la detoxificación celular de H202; y
la regeneración de fosforribosil pirofosfato (PRPP) usado por la célula para la
síntesis de nucleótidos de adenina y de NAD.

5.3. Eritrocitos y estrés oxidativo: Importancia de las enzimas

(Superóxido dismutasa, Catalasa, Glutatión peroxidasa,
Glutatión reductasa)

El estrés oxidativo celular es un fenómeno que se genera cuando hay un

desequilibrio entre la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO) y la
capacidad del sistema antioxidante para neutralizarlas, dicho fenómeno puede ser
causado por varios factores incluyendo exposición a agentes tóxicos, radiación
ultravioleta, contaminantes ambientales, tabaco, estrés emocional, etc.
El estrés oxidativo (EO) juega un papel importante en la hemólisis, pudiendo
alterar las estructuras de las biomoléculas que integran las membranas plasmáticas
de los eritrocitos 23, principalmente a los

24
fosfolípidos, trayendo como consecuencia la inestabilidad de la misma y su posterior
destrucción, por la administración de ciertos medicamentos o por una infección. En
los casos en los cuales existe una anemia hemolítica crónica, el estrés la exacerba.

5.2.1 Enzimas
- Catalasa: Degrada directamente H2O2 a H2O: tiene de 2 a 4 moléculas de
NADPH en su estructura. Así también, si la concentración de peróxidos es
muy alta, la responsable de neutralizarlos, es la catalasa.
- Superóxido diminutasa : Su función principal es proteger a las células contra
los daños causados por los radicales libres, que son moléculas altamente
reactivas y potencialmente dañinas para las células.
- Glutation peroxidasa: Cataliza la misma reacción acoplada a la oxidación del
glutatión reducido (GSH), se basa en la glutatión reductasa (GR) ligada a
NADPH para la regeneración de GSH. Participa en la destoxificación de
bajos niveles de peróxido de hidrógeno.
- Glutation reductasa: Cataliza la reducción del glutatión oxidado a glutatión
reducido el cual será utilizado por la glutatión peroxidasa para la reducción
del peróxido y de lipoperóxidos, los cuales son especies reactivas del
oxígeno. 24

25
 CAPÍTULO II

6. ORGANIZACIÓN Y ESTRUCTURA DE LOS GENES GLOBÍNICOS

Según Varela V y Scheps K25, los genes globínicos poseen una organización por
familias génicas o también llamadas clusters, estas se encuentran en cromosomas
específicos; por ejemplo, en los seres humanos se encontrarán en el cromosoma 11 y 16.
Además los genes globínicos poseen una estructura separada en complejos, en los cuales
se encontrarán los exones e intrones.

6.1. Organización del cluster globina

Según Varela V y Scheps K25, los genes encargados en la codificación de las
cadenas α- y β-globina presentes en la hemoglobina, se encuentran organizadas en
familias génicas (clusters), los cuales se encuentran diferentes cromosomas; por
ejemplo los clusters de genes de α-globina se encuentran en el cromosoma
16p13.3, exactamente en la región subtelomérica del brazo corto, mientras que los
clusters de genes de β-globina se encuentran en el cromosoma 11p15.5, también
ubicada en el brazo corto del cromosoma.

6.2. Estructura de los genes de globina

Según Salcedo E27, los genes de globina presentan 3 regiones: promotora,
codificadora y terminadora. En la región promotora podremos encontrar la caja
TATA y la secuencia de separación CCAAT; en la región codificadora se encuentran
3 exones y 3 intrones; y por último la región terminadora la cual puede ser
dependiente o independiente de Rho.

26
6.2.1. Secuencias reguladoras
Según Gonzalo F.26, estas se encargarán de la regulación de la
expresión génica, estas podrán ser silencer o enhancer, y una región
promotora, estas secuencias podrán activar o reprimir la transcripción de los
genes de globina, pero para esto se necesitará de factores de transcripción
específicos, los cuales se unirán al silencer o al enhancer. En caso se una al
silencer, se inhibe la expresión génica, lo que podría provocar alguna
hemoglobinopatía; pero si por el contrario se une a un enhancer entonces
promoverá la expresión génica.

6.2.2. Región promotora

Según Gonzalo F.²⁶, la región promotora es parte de las regiones
reguladoras, ya que gracias a esta región se podrá dar inicio a la transcripción,
esto ocurrirá debido a que proporcionará un sitio de unión para la ARN
polimerasa, el cual será la caja TATA, que será reconocida por el factor sigma
del ARN pol, pero primero el factor de transcripción general se deberá unir a
la secuencia de guanina y citosina. En las células procariotas la región
promotora se encuentra en una de las 2 hebras del ADN, además su
orientación y posición determinarán qué hélice servirá para sintetizar el ADN.

6.2.3. Gen estructural

El gen estructural es el encargado de la síntesis de las proteínas de la
globina, las cuales conforman a la hemoglobina. Según Varela V y Scheps
K25, la producción de estos genes variará a medida que la persona se desarrolla;
por ejemplo, durante la etapa inicial de desarrollo, la globina alfa se produce
en mayor cantidad, pero la globina beta se expresa en menor cantidad; sin
embargo, esto luego cambiará y la globina beta llegará a expresarse en mayor
cantidad, siendo la globina dominante en los glóbulos rojos maduros.
Según Salcedo E27, la mutación de un gen estructural puede conllevar a
trastornos hematológicos hereditarios, como la anemia ferropénica, entre otros.
Estas mutaciones alteran la estructura y/o

27
 función de la hemoglobina, lo que afecta en la capacidad de transportar
oxígeno de la misma.

6.2.4. Región de poliadenilación

Según Gonzalo F.26, en esta región, como su mismo nombre lo dice,
ocurrirá la poliadenilación, la cual consiste en agregar una cola de PoliA, o sea
agregar 200 - 250 adeninas en el extremo 3’, la cual sirve para promover la
longevidad de la transcripción en eucariotas, ya que protege al ARNm de la
degradación, por lo tanto le permitirá sintetizar más proteínas. Cabe resaltar
que en esta etapa también se le agrega el CAP (7 metil guanosina) el cual
protegerá al ARNm de ataques por exonucleasa y además posibilitará el inicio
de la traducción. Este proceso se inicia luego de la terminación de la
transcripción, para luego pasar al splicing en el cual el transcrito primario se
convertirá en un ARNm maduro.

7. EXPRESIÓN DE LOS GENES DE GLOBINA

Todas las células requieren programa para regular la expresión de sus genes. Un
programa que permite que una célula tenga algunos genes activos mientras silencia otros
según sea necesario en el momento.

7.1. Transcripción y modificaciones postranscripcionales

Uno de los pasos más importantes que da inicio a la expresión de un gen, es la
iniciación de la transcripción del mismo. Como ya se conoce cuando hablamos del
control de la transcripcion, mencionamos secuencias de accion cis, generalmente
encontrada en el extremo 5’ del sitio de inicio de la transcripcion y factores de
transcripcion. Dichas secuencias son el sitio de reconocimiento para factores de
accion ras que se se unen a secuencias cis generando modificaciones en el ADN que
pueden activar o apagar la transcripción de determinado gen.

7.1.1 Elementos proximales de regulación

28
 Los elementos próximos forman parte del promotor basal y cumple una
función de regulación para un gen, es decir es requerida para generar la correcta
regulación de un gen. Dentro de estos elementos encontramos la caja TATA, el
sitio de reconocimiento TFIID, el iniciador y el promotor. Además del promotor
basal y proximal, la gran mayoría de los genes tienen sitios de unión proximal,
los factores que se unen a dichos sitios sirven para los “enhancers” distales a los
promotores.

7.1.2. Enhancers
Los enhancers son secuencias que elevan las tasas de transcripción de un
gen, es decir inducen a la transcripción, la mayoría de regiones de control de la
transcripción contienen dichas secuencias. Los enhancers, además desarrollan
una función específica como la activación de un gen en un tipo celular
específico y un determinado estado del desarrollo.

7.1.3 Silenciadores
Son un complejo de proteínas represoras que reducen la expresión de un
gen interfiriendo en la actividad promotora, por ello se dice que cumplen una
función contraria a los enhancers.

7.1.4 Aisladores
Secuencias de ADN con sus respectivas proteínas de unión que establece
límites entre los dominios de la cromatina transcripcional. Actúan como
elementos que debilitan al dominio transcripcionalmente activo y puede evitar la
acetilación de histonas. Los aisladores pueden dividirse en dos tipos, aquellos
que generan dominios que provocan la separacion promotores de enhancers,
impidiendo su interaccion o en otro caso generan una barrera que evita la
extencion de la hetero cromatina.

29
7.2. Traducción y modificaciones postraduccionales
La traducción o síntesis de proteínas requiere de todos los diferentes tipos de
tARN con sus aminoácidos unidos, ribosomas, ARNm y proteínas, así como también
GTP y cationes.50 La síntesis de una cadena polipeptídica se divide en tres
momentos:
INICIO: Una vez que se une a un ARNm, el ribosoma se desplaza a lo largo
del ARNm, esto es, en bloques consecutivos de tres nucleótidos. Para ello se
requiere de un código de inicio AUG, lo que pone al ribosoma en el marco de
lectura. En eucariotas, comienza la unión de dos complejos, el 43s y el ARNt, ello
mediado por la interacción del eIF3 en el complejo de 43S y eIF4G en el complejo
del mRNA. Una vez que el complejo de 43S se ha unido al extremo 5′ del mRNA, se
desplaza hasta alcanzar el codón de inicio AUG.
ELONGACIÓN: La elongación se divide en tres pasos principales:
Paso 1 :El aminoacil-tRNA con anticodón complementario al segundo codón
del mRNA entra al espacio vacío A del ribosoma. Paso 2: Se lleva a cabo la
formación del enlace peptídico y la transferencia de la cadena polipeptídica naciente
desde el ARNt en el sitio P hacia el amino-acil-ARNt en el sitio A. Paso 3: Se
fomenta la translocación del ribosoma sobre el ARNm. La translocación se da
simultáneamente con el movimiento del ARNt desacilado y la peptidil-ARNt en los
sitios E y P, respectivamente.
TERMINACIÓN: Cuando el ribosoma alcanza un codón de terminación,
interpreta la señal y detiene el proceso. Libera al polipéptido asociado al último
ARNt, para ello requieren de factores de liberación como el eRF1 y el eRF3.

7.2.1 Vigilancia del ARNm

Durante el proceso pueden dar lugar mutaciones en los codones ya sean
con o sin sentido. Se espera frecuentemente la aparición de codones de
detención dentro de la secuencia codificante de un gen, esta mutación es de tipo
sin sentido y son a sí mismo introducidos mayormente durante la fase de
empalme. Para ello la célula posee un mecanismo de vigilancia para detectar
dichas anomalías de terminación

30
 prematuras.50 En gran parte de los casos se lleva a cabo un proceso llamado
decaimiento mediado por mutación de sentido equivocado,es decir, se degradar
al ARNm con la mutación, este proceso es importante, ya que,protege a la
célula de la producción de proteínas cortas no funcionales, que pueden llevar a
cabo enfermedades como la fibrosis quística o distrofia muscular.

8. ENSAMBLAJE DE LAS UNIDADES DE GLOBINA

El hemo parece influir en el ensamblaje de las cadenas de globina. Travil et al31.
propusieron un modelo de biosíntesis de hemoglobina en el que los efectos del grupo hemo
se explican por la formación mejorada de polirribosomas y la síntesis deαy ß, la
promoción del ensamblaje de lasαyßy la conversión dedímerosαßa los tetrámeros de
hemoglobina con la eliminación de unde αß.
Mientras que Tavill et al. encontraron que la proporción de cadenas α a β sintetizadas
en reticulocitos de conejos con deficiencia de hierro es normal, encontramos que en
reticulocitos humanos con deficiencia de hierro aparece una síntesis de cadena α
disminuida. Esto se demuestra por la reducción significativa de la proporción de cadena α
a cadena ß que se encuentra en la globina preparada a partir de hemolizados de células
completas, parece que en la deficiencia de hierro hay una precipitación o una unión a la
membrana celular de los monómeros de globina α posiblemente con algo de αßdímeros.
Los resultados encontrados con los hemolizados purificados indican que la deficiencia de
hierro no provoca un aumento significativo de la pequeña reserva de cadena α libre
normalmente presente. Dado que no medimos la radiactividad total.
Se sugiere un modelo de biosíntesis de hemoglobina que podría explicar los efectos
observados de la hemina añadida en términos de estimulación de la síntesis de cadenas α y
β, combinación de hemina con dímeros αβ (globina) para formar hemoglobina, y promoción
del ensamblaje de cadenas α y β recién sintetizadas, evitando así en gran medida el grupo
de cadenas α. De esta manera, se puede decir que el hemo coordina y estimula la síntesis
de hemoglobina.

31
9. REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE GLOBINA
La síntesis de hemoglobina en la célula eritroide es un proceso bien regulado y
equilibrado donde el hemo y las diferentes cadenas de globina se sintetizan en
proporciones iguales. Se ha demostrado que la hemina tiene un efecto regulador en este
complejo proceso, ejerciendo sus efectos en varias etapas de la síntesis de la hemoglobina.
El control por la hemina del inicio de la síntesis de hemoglobina ha sido ampliamente
estudiado. La evidencia actual indica que la acción de la hemina en lisados de reticulocitos
y sistemas libres de células es para prevenir la formación de dos inhibidores de la
iniciación de proteínas.
La producción de hemoglobina en las células sanguíneas se regula, teniendo en
cuenta tres aspectos principales:
1. Cómo se activan los genes de globina solo en las células que forman la sangre
y se silencian en las demás.
2. Cómo se ajusta la cantidad de globina de tipo alfa y de tipo beta, según las
necesidades y los momentos del desarrollo.
3. Cómo se coordina la unión de la globina con el hemo, que es el componente
que transporta el oxígeno.
Para que los genes de globina se expresen solo en las células hematopoyéticas,
intervienen unas proteínas llamadas GATA-1 y NF-E2, que forman parte de un proceso
que hace que las células madre pluripotentes se diferencien en eritrocitos, es decir, en
glóbulos rojos. Estas proteínas activan otros genes específicos de los eritrocitos, entre ellos
los de globina. Sin embargo, los mecanismos exactos de este control todavía no se
conocen bien (77,78).
Para que haya un equilibrio entre las cadenas alfa y beta de la globina, se regula la
cantidad de ARN mensajero que se produce a partir de los genes correspondientes. Se ha
visto que el ARN mensajero alfa es el doble que el ARN mensajero beta, porque los dos
genes tienen una actividad transcripcional distinta. Finalmente, para que la síntesis de
hemoglobina se ajuste a la disponibilidad de hemo, se regula la traducción del ARN
mensajero a proteína. Cuando no hay suficiente hemo, se inhibe el inicio de la
traducción mediante la

32
 activación de un factor (elF-2), lo que hace que la síntesis de globina y la del hemo se
sincronicen.

10. ERITROPOYESIS. PRODUCCIÓN DE ERITROCITOS

La producción de glóbulos rojos es conocida como eritropoyesis y tiene lugar
en la médula ósea. Este proceso es regulado por la hormona eritropoyetina, que se produce
en las células peritubulares del riñón y en el hígado en etapas tempranas. La hormona actúa
en los precursores de la unidad formadora de la colonia eritroide en la médula ósea.

10.1. Progenitores eritroides

Las células especializadas que producen eritropoyetina se han identificado en el
riñón y el hígado mediante técnicas de hibridación in situ que utilizan sondas
radiactivas específicas para el ARNm de la eritropoyetina. Estas células productoras de
eritropoyetina se encuentran en el intersticio del parénquima renal, principalmente en la
corteza interna y la médula externa, y son similares a los fibroblastos de tipo I del
intersticio. En el hígado, el ARNm de la eritropoyetina se detecta en los hepatocitos. El
número de células del intersticio renal que producen eritropoyetina aumenta
exponencialmente en respuesta a la anemia, lo que sugiere que el aumento del número
de estas células se debe a un medio lo suficientemente hipóxico como para
desencadenar la síntesis de eritropoyetina. Además, se ha encontrado que la
eritropoyetina se expresa en niveles bajos en otros tejidos, como el bazo, la médula
ósea, los pulmones, los testículos, los ojos y el cerebro.

10.2. Maduración de células eritroides

Los eritrocitos son la etapa final de otras células llamadas eritroblastos. Estas
células pasan por tres etapas en su vida: la primera es la eritropoyesis, que es cuando se
producen en lugares como el hueso, donde hay médula roja. Los eritroblastos van
cambiando de forma y color hasta convertirse en eritrocitos. La segunda etapa es
cuando los eritrocitos salen de esos lugares y entran al torrente sanguíneo. La tercera
etapa es cuando los eritrocitos viejos

33
 se rompen y son eliminados por un sistema de células llamado retículo endotelial.
Para que los eritrocitos se formen, necesitan deshacerse de su núcleo, que es la
parte que tiene el ADN. Esto lo hacen con la ayuda de unas enzimas que cortan el
ADN, llamadas ADNsas. Una de estas enzimas, la ADNasa II, viene de otras células
llamadas macrófagos, que les mandan unas bolsitas con esta enzima y otras sustancias
que les ayudan a madurar y a desintegrar el núcleo. Este proceso se llama remoción
heterofágica y es una forma de apoptosis, que es la muerte celular programada.

10.3. Regulación de la producción de eritrocitos

Una sustancia llamada eritropoyetina, tiene un efecto importante en la
formación de los glóbulos rojos. Los glóbulos rojos son las células que llevan el
oxígeno a los tejidos del cuerpo. La eritropoyetina ayuda a que se produzcan más
glóbulos rojos a partir de unas células madre que se llaman eritroides. Estas células
madre se multiplican y se especializan en glóbulos rojos gracias a la eritropoyetina. De
esta manera, la sangre puede transportar más oxígeno y el cuerpo funciona mejor. La
eritropoyetina no se produce siempre igual, sino que depende de las necesidades del
organismo, del momento del desarrollo y del tipo de tejido donde se produce.

11. VÍAS DE SEÑALIZACIÓN EXTRACELULARES

Las vías de señalización extracelulares son aquellas que involucran a las moléculas
señalizadoras que se liberan al espacio extracelular y que actúan sobre células cercanas o
distantes. Estas vías son importantes para regular procesos como la inflamación, la
coagulación, la angiogénesis, la proliferación y la diferenciación celular. Algunas de las vías
de señalización extracelulares que se ven alteradas en la anemia ferropénica serán
mencionadas a continuación.

11.1. Factores de crecimiento

La vía del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF): El VEGF es
una proteína producida por varias células del cuerpo, como los

34
 fibroblastos, los macrófagos y las células endoteliales. El VEGF estimula la
formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis), lo que puede favorecer el
aporte de oxígeno y nutrientes a los tejidos. El VEGF se libera en condiciones de
hipoxia, es decir, cuando hay una disminución del oxígeno en los tejidos, lo que
ocurre en la anemia ferropénica. El VEGF se une a receptores en las células
endoteliales y activa una vía intracelular que induce su migración, proliferación y
diferenciación hacia nuevos vasos sanguíneos.

11.2. Señalización por eritropoyetina

La vía de la eritropoyetina (EPO): La EPO es una hormona producida por el
riñón que estimula la producción de glóbulos rojos en la médula ósea. La EPO se
libera cuando el riñón detecta una disminución del oxígeno en la sangre, lo que ocurre
en la anemia ferropénica. La EPO se une a receptores en las células madre
hematopoyéticas y activa una vía intracelular que promueve su supervivencia y
diferenciación hacia eritrocitos. Sin embargo, esta vía no es suficiente para compensar
la deficiencia de hierro, ya que este elemento es necesario para la síntesis de
hemoglobina.

12. SENESCENCIA DE ERITROCITOS

La senescencia celular es la capacidad de respuesta de las células, mitóticamente
competentes (células no diferenciadas terminalmente que pueden dividirse) frente a
estímulos podrían causar transformaciones neoplásicas, y se basa en un arresto de su
crecimiento.³⁶
Los hematíes senescentes son los que muestran el mayor número de
cambios dependientes del tiempo y representan la población de glóbulos rojos que han sido
condenados a muerte. En un ser vivo con 5 litros de sangre, aproximadamente se forman y
remueven 10 hematíes cada día. El eritrocito maduro no cuenta con mecanismos de
síntesis, por lo que empieza desde el reticulocito, un proceso de envejecimiento continuo
que finaliza aproximadamente a los 115 días de su partida de médula ósea.³⁷

35
12.1. Envejecimiento celular
La senescencia celular está involucrada en el envejecimiento. Dado que las
células senescentes no pueden renovarse por sí solas, estas células pueden contribuir a
expresiones envejecidas como la inmunodeficiencia, las cicatrices incompletas, la
atrofia de la piel y el deterioro de la función gastrointestinal. Se estima que estas
expresiones son causadas por la pérdida de la proliferación celular y, por lo tanto, la
capacidad de rehabilitación del tejido. Esta idea se origina dado que el primer
estímulo, reconocido principalmente como causa de la senescencia celular, es la
división celular repetida (réplica de senescencia).³⁸
En eritrocitos, durante el envejecimiento in vivo (experimentación en un
organismo vivo) se describe un aumento de la hemoglobina citoplasmática y de la
densidad celular, en otras palabras, el aumento de la densidad celular corresponde al
aumento de la edad celular.³⁹

12.2. Modificaciones asociadas a la senescencia celular

Los cambios funcionales asociados con la senescencia celular sugieren
mecanismos adicionales por los cuales este proceso puede contribuir a la senescencia.
A medida que la función de las células senescentes se deteriora y comienza a
acumularse in vivo, su fenotipo secretor puede causar alteraciones en el entorno
tisular local. Esto puede explicar la pérdida de integridad y función de los tejidos
durante el envejecimiento. Además, puede causar o contribuir a ciertas enfermedades
relacionadas con la edad. Por ejemplo, se ha sugerido que las secreciones producidas
por las células endoteliales senescentes pueden causar aterosclerosis. Por otro lado, se
ha sugerido que las células senescentes pueden estimular el desarrollo del cáncer, lo
que requiere mutaciones oncogénicas y mutaciones en los individuos afectados o un
microambiente tisular dañado en el que las células mutadas puedan expresar su
fenotipo neoplásico.⁴⁰

36
12.2.1. Deformabilidad celular
Debido a su deformación, los glóbulos rojos tienen la capacidad de
atravesar capilares que son más pequeños que su diámetro y, por lo tanto, actúan
como transportadores de gas entre la sangre y los tejidos. Varias patologías
afectan la deformación de los glóbulos rojos, incluidos los trastornos de la
hemoglobina como la anemia de células falciformes o la talasemia y los
trastornos hereditarios de las membranas.⁴¹
Su flexibilidad les permite pasar a través de capilares con un
diámetro máximo de 3-5 µm. A medida que los glóbulos rojos circulan por el
bazo, que actúa como un filtro muy eficaz, entran en poros muy estrechos, de
0,5 a 1,0 µm de diámetro, en la pared endotelial. Cuando la deformabilidad se
ve afectada por factores patológicos (p. ej., esferocitosis hereditaria, EsH) o
envejecimiento fisiológico, se produce el secuestro del bazo y la eliminación de
glóbulos rojos de la circulación.⁴²

12.2.2. Volumen celular

Los glóbulos rojos en el torrente sanguíneo son la mayor cantidad de
células en el cuerpo de un adulto y su volumen total es de 10fl. Además, son
células fáciles de obtener y sus funciones pueden estudiarse ex vivo. Sin
embargo, la función de estas células es limitada porque, a medida que se
diferencian y maduran, pierden su núcleo, ribosomas y mitocondrias, así como
la capacidad de sintetizar proteínas. Los glóbulos rojos circulantes están
expuestos regularmente a condiciones estresantes, como estrés oxidativo
pulmonar y condiciones hiperosmóticas, ya que ingresan al riñón varias veces
por hora. Además, debido a la alta tensión de O2 y contenido de Fe de la
sangre arterial, las especies de ROS (especies reactivas de oxígeno) como
O2(-), H2O2, H2O se producen continuamente en los glóbulos rojos. Existe
evidencia de que muchas condiciones fisiológicas y patológicas, como la
senescencia celular y la inflamación, se desarrollan bajo la influencia de ROS.⁴³

37
12.2.3. Oxidación de proteínas
Los enlaces disulfuro son un componente clave de la estructura y
función de las proteínas y están muy conservados en los proteomas. Son
especialmente abundantes en proteínas extracelulares, incluidas aquellas con
importantes funciones estructurales, de unión a ligandos o de receptor. Estas
modificaciones pueden ser causadas por una variedad de oxidantes
biológicamente significativos, incluidos HOCl, ONOOH y H2O2, así como por
varias proteínas, lo que indica que esta es una vía común para la modificación
de disulfuro. La adición de glutatión para producir proteínas glutationiladas se
puede revertir con sistemas reductores como la tris(2-carboxietil)fosfina, pero
esto no restaura el enlace disulfuro original. La exposición de estos
modificadores al plasma humano aumenta la glutationilación de proteínas, lo
que indica su importancia potencial in vivo. En conjunto, estos datos sugieren
una vía nueva y fácil para las proteínas glutationiladas que implica una
oxidación inicial de disulfuro a tiosulfinato seguida de una reacción rápida con
GSH (intercambio de tiol-disulfuro mediado por oxidantes). Estos datos
muestran una nueva ruta de la proteína glutatión que puede ser importante para
la biología redox y la señalización celular.⁴⁴

12.2.4. Actividad enzimática

La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH) es una enzima

eritrocítica responsable de mantener la homeostasis de los eritrocitos frente al
daño oxidativo mediante la generación de nicotinamida adenina dinucleótido
fosfato reducido (NADPH). Esta enzima es parte de la ruta metabólica de las
pentosas monofosfato y cataliza la conversión oxidativa de glucosa-6-fosfato a
6-fosfogluconato y reduce la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP)
a NADPH. Esta vía suministra NADPH a los eritrocitos y es un cofactor
importante en el metabolismo del glutatión que participa activamente en la
defensa contra los estímulos oxidativos. Normalmente, el glóbulo rojo contiene
una gran cantidad de glutatión reducido, que actúa como amortiguador frente
al

38
daño endógeno o exógeno (infecciones, fármacos y algunos alimentos). Por lo
tanto, no hay acumulación oxidativa ni degradación de las proteínas de los
eritrocitos debido al cambio de glutatión oxidado a glutatión reducido usando
NADPH, que, a su vez, está asociado con la actividad de G6PD. El eritrocito
depende activamente de la producción de NADPH a través de esta vía para
equilibrar el estrés oxidativo, ya que no tiene mitocondrias para recibirlo.⁴⁵

12.2.5. Exposición de fosfatidilserina

Se sabe que la exposición de fosfatidilserina (PS) dentro de la hoja

exoplasmática transmite señales importantes para la eliminación de células
apoptóticas y la agregación plaquetaria. La exposición a PS también está
involucrada en muchos otros procesos biológicos, como la fusión de mioblastos
y osteoclastos y las respuestas inmunitarias. Además, cada vez hay más pruebas
de que la exposición a PS es importante para la regeneración y degeneración
neuronal. La exposición a PS se induce en células apoptóticas a través de la
activación irreversible de scramblasa y la inactivación de P4 ATPasa.⁴⁶
Las plaquetas promueven la coagulación mediante la liberación
de fosfatidilserina (PS) en la superficie celular en respuesta a la activación de un
agonista potente. Se cree que los potenciales transitorios del canal del receptor,
incluido TRPC6, están involucrados en la entrada de calcio central en este
proceso. Aquí caracterizamos los efectos de la ganancia de función asociada a la
enfermedad (GOF) y las mutaciones dominantes negativas (DN) en Trpc6 en la
activación plaquetaria del ratón. Las plaquetas de ratones con mutaciones
Trpc6E896K/E896K (GOF) y Trpc6DN/DN se analizaron in vitro, muestran
una entrada de calcio aumentada o perdida después de la adición de las
mutaciones. GSK fue suficiente para inducir la activación de la integrina αIIbβ3,
la selección de P y la exposición de PS, la escisión de talina y la fosforilación de
MLC2 en Trpc6E896K/E896K pero no en las plaquetas de tipo salvaje.⁴⁷

39
13. ERIPTOSIS Y HEMOCATERESIS

La eriptosis es un tipo de apoptosis o muerte celular programada que sucede en el

eritrocito. Dicho proceso es importante para prevenir la hemólisis y respuestas inflamatorias
o inmunológicas en la destrucción de los eritrocitos. Aunque si bien es cierto tanto la
eriptosis como la apoptosis comparten algunas similitudes entre sí, presentan así también
diferencias entre la que más resalta la falta de organelos y núcleo del eritrocito, sin embargo
como podemos recordar antes de la conversión, la célula era un eritroblasto y este presentó
apoptosis parcialmente, lo cual nos podría indicar que durante este momento ocurrieron los
primeros sucesos de la apoptosis tales como lisis celular, fragmentación del adn, lisis
mitocondrial y nuclear y la translocación del citocromo, pudiendo tomar a la forma original
del eritrocito como la etapa inicial de la apoptosis.⁵⁰
Al finalizar dicha etapa, se verá que el eritrocito presenta una deleción de
potasio intracelular, se dara activacion a canales de calcio y enzimas translocadoras de
fosfolípidos, se dará paso a la contracción celular, activación de esfingomielinasa y
externalización de la fosfatidilserina. Estos eventos no se dan en los eritroblastos, si no
que se presenta en eritrocitos y es necesario para llevar a cabo su destrucción no
inflamatoria.

14. ANEMIA FERROPÉNICA

La anemia ferropénica es una enfermedad causada por una deficiencia de hierro. El
hierro interviene en muchas funciones de la célula, tales como: la respiración celular,
síntesis de ADN ( ácido desoxirribonucleico), proliferación de la célula y sobre todo en el
transporte de oxígeno, de allí se considera al hierro como uno de los micronutrientes
esenciales para nuestro organismo. Si se genera un déficit de dicho micronutriente y se da
una persistente falta de reserva y disponibilidad del mismo en los eritroblastos,dará paso a la
anemia ferropénica. La importancia de esta enfermedad radica en que actualmente es el
trastorno hematológico que se da con mayor frecuencia, generando complicaciones en el
desarrollo cognitivo durante la infancia, bajando la capacidad intelectual del adulto y su
productividad , además de aumentar las tasas de morbimortalidad asociadas

40
al embarazo. Todo ello es causado ya que el hierro no solo se necesita para la eritropoyesis
sino que también es utilizado para el correcto funcionamiento de órganos, sistemas y tejidos
como el corazón, el músculo y el sistema nervioso central.

14.1. Etiología

14.1.1. Por pérdida excesiva de sangre

Una de las causas más frecuentes por las que se presenta la enfermedad
en adultos es la pérdida crónica de pequeñas cantidades de sangre. En mujeres
es asociado al sangrado abundante y prolongado durante el periodo
(hipermenorrea) o sangrado anormal vaginal no atribuibles al periodo
(metrorragias). Mientras que en hombres o mujeres sin las condiciones ya
mencionadas, se asocia a hemorragias digestivas como esofagitis por reflujo,
úlceras, neoplasia o parásitos. Rara vez puede ocurrir producto a pérdidas por
análisis sanguíneos repetidos durante una hospitalización o por donaciones
repetidas de sangre sin aporte adecuado de hierro.48

14.1.2. Aumento de las necesidades

En el caso de recién nacidos prematuros o nacidos de madres con
anemia ferropénica, existe una mayor necesidad de aporte de hierro, ya que hay
un aumento de necesidades por la tasa de crecimiento y si esto coincide con
una falta de aporte de hierro en la dieta se llega a producir la enfermedad. Así
mismo en la adolescencia, debido a la pubertad las necesidades se ven
aumentadas por un crecimiento rápido y si se presenta en una persona con mala
alimentación o inicio de la menstruación favorece el desarrollo de la anemia
ferropénica.49 Finalmente, en el caso de las embarazadas, el hierro de la madre
pasa hacia el feto para su correcta formación y si durante el periodo de
embarazo la madre no complementa su alimentación con alimentos ricos en
hierro, se puede producir una ferropenia en la madre, más aún si ha tenido
embarazos repetidos.

41
 14.1.3. Disminución de la absorción
En personas menores de 50 años la mala absorción ocasionada por
diversas patologías asociadas al aparato digestivo como puede ser la gastritis
crónica, gastritis atrófica o la enfermedad celíaca puede ocasionar una
ferropenia. La absorción inadecuada de hierro, también se observa en pacientes
que han tenido una cirugía bariátrica o han sufrido gastrectomía total o parcial,
ya que el tránsito intestinal suele estar acelerado y además, según el tipo de
intervención puede quedarse parte del duodeno excluido del tránsito
alimenticio.⁴⁹

14.1.4. Deficiencia de hierro en la dieta

Una alimentación insuficiente sin un buen aporte de hierro, es una de las
causas habituales de anemia en niños de 6 a 24 meses, estos casos usualmente se
ven reflejados en países en vía de desarrollo. Suele darse también en jóvenes
que que practican dietas de adelgazamiento muy desequilibradas, en
vegetarianos y en pacientes con trastornos alimenticios o de conducta.⁴⁸

14.2. Fisiopatología de la anemia

El hierro corporal se encuentra en niveles estables en hombres sanos alrededor
de 3,5 g y en mujeres sanas 2,5 g, ello debido a que se da pérdida de hierro durante la
menstruación y también se relaciona con el menor tamaño corporal en mujeres. Ello
es muy importante conocer ya que al hacerse los analisis de laboratorio, existira cierta
diferencia en los niveles estables segun el sexo. Algunos exámenes que se llevarán a
cabo será hemograma, donde se evaluará si hay una disminución de hemoglobina( en
hombres < 13 g/dl y < 12 g/dl en la mujer), se verá también el volumen corpuscular
medio ( < 80 fl), la hemoglobina corpuscular media (< 27 pg) y la concentración de la
hemoglobina corpuscular media (< 30 g/l). 49Otros exámenes que se llevarán a cabo
son el frotis de sangre periférica y el recuento de reticulocitos (el descenso de su
concentración es indicador precoz de ferropenia).

42
14.3. Manifestaciones clínicas
Además de las manifestaciones comunes que se dan en personas con cualquier
tipo de anemia como el cansancio, pérdida de fuerza, palidez, etc. Existen ciertos
síntomas propios de la ferropenia, en el caso de lactantes y niños la enfermedad
determina si presenta o no retraso en el crecimiento, pueden darse alteraciones en el
desarrollo psicomotor del infante y dar paso un menor rendimiento escolar, además se
presentan fenómenos de pica, que dan alusión a la ingesta de hielo o tierra, todo esto
es reversible, si es tratada apenas es diagnosticada.
También se presenta fragilidad en el pelo, uñas y alteraciones tróficas de la
piel, es decir, la piel puede volverse seca y descamativa.
Finalmente se darán también, alteraciones neurológicas como la falta de
concentración, cefaleas, ataxia, trastornos del sueño y parestesias (sensación de
hormigueo).⁵⁰

43
 CONCLUSIONES

Durante la realización del presente trabajo que lleva por título: “Anemia
Ferropénica”. Se realizó una profunda investigación en conjunto con los integrantes del
equipo consultando múltiples fuentes, además de aplicar los conocimientos adquiridos a
lo largo del ciclo académico, lo cual nos permitió reconocer y lograr los objetivos de la
investigación en cuestión, a partir de esto se llegaron a las siguientes conclusiones:
1. La anemia ferropénica es un tipo de anemia provocada por una baja cantidad de
hierro en el cuerpo, esto puede ser causado por diversos factores como: un bajo
consumo de alimentos ricos en hierro; por la pérdida de glóbulos rojos y hierro, la
cual sobrepasa la cantidad que el cuerpo produce; por la pérdida de absorción de
hierro, la cual puede ser producida al pasar cierta edad; por un aumento de necesidad
de hierro del organismo, esto se da por ejemplo en recién nacidos prematuros o por
nacidos de madres con anemia ferropénica.
2. La anemia ferropénica si es detectada en una etapa temprana, se pueden evitar
complicaciones a largo plazo. Para poder detectar este tipo de anemia se deben
conocer los síntomas iniciales como fatiga, debilidad y falta de concentración. Si nos
percatamos de que presentamos algunos de estos síntomas, es necesario acudir a un
centro de salud para realizarnos un análisis de sangre y así poder confirmar el
diagnóstico.
3. La anemia ferropénica es prevenible, para esto se debe tener buenos hábitos
alimenticios, como tener una dieta balanceada rica en fuentes de hierro; y también se
debe realizar chequeos cada cierto tiempo para así poder diagnosticar la enfermedad
lo más prematuramente posible.

44
 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Universidad Científica del Sur, Tesis Ensinck MA: Los eritrocitos

[Internet]. Disponible en:
https://rephip.unr.edu.ar/bitstream/handle/2133/11030/Tesis%20Ensin ck
%20MA.%20Parte%203.pdf?sequence=5&isAllowed=y

2. Berne R, Levy M. SISTEMA INMUNE Y LA SANGRE. Collegi oficial

enfermeres i enermers Barcelona . Fisiología. 3ª ed. Madrid: Harcourt.
[Internet]. 2001 [consultado el 16/05/2023] Disponible en:
https://www.infermeravirtual.com/files/media/file/102/Sangre.pdf?1358
605574

3. Torres A. Eritrocitos. Universidad de León. México [Internet]. 2023 Abr

[consultado el 17/05/2023] Disponible en:
https://www.kenhub.com/es/library/anatomia-es/eritrocitos

4. Sanahuja I. Enfermedad renal crónica. Asoc Española Pediatría. España

[Internet]. 2008 Sept [consultado el 16/05/2023] Disponible en:
http://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/21_2.pdf

5. Trinh M, Vilela C, Picot J, et al. Intercellular adhesion molecule-4 and CD36

are implicated in the abnormal adhesiveness of sickle cell SAD mouse
erythrocytes to endothelium. Haematologica. United States. [Internet]. 2010
[consultado el 14/05/2023] Disponible en:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20015873/

6. Consuelo M. Moléculas de adhesión: Importancia en la respuesta inmune e

inflamatoria. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter

45
 [Internet]. 2006 Ago [consultado el 14/05/2023] ; 22( 2 ). Disponible en:
http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-02892006
000200003&lng=es.

7. Ahern K, Rajagopal I. Lipidos en membrana. Oregon State University,

United States [Internet]. 2018 Ago [consultado el 14/05/2023] ;
Disponible en :
https://espanol.libretexts.org/Biologia/Bioqu%C3%ADmica/Libro%3A_
Bioqu%C3%ADmica_Libre_y_F%C3%A1cil_(Ahern_y_Rajagopal)/03
%3A_Estructura_y_funci%C3%B3n/3.06%3A_L%C3%ADpidos_y_Me
mbranas

8. Hernández A, Villaescusa R. Organización de la membrana celular: banda 3,

estructura y función. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter [Internet]. 2005
Dic [consultado el 17/05/2023] Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?
script=sci_arttext&pid=S0864-02892005 000300001&lng=es.

9. Parada R. Glicoproteínas: estructura, funciones, clases y ejemplos. [Internet].

2019 Jun [consultado el 14/05/2023] Disponible en:
https://www.lifeder.com/glicoproteinas/.

10. Torres A. DDS. Eritrocitos.Kenhub, España. [Internet]. 2023 Dic [consultado

el 14/05/2023]. Disponible en:
https://www.kenhub.com/es/library/anatomia-es/eritrocitos

11. Piedras R. "Fisiología del eritrocito." Fisiología humana, 4e Eds. Jesús

A. Fernández-Tresguerres, et al. McGraw Hill, [Internet] 2016
[consultado el 14/05/2023]. Disponible en:
https://accessmedicina.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1858&s
ectionid=134364550.

12. Grispan S. Grupos sanguíneos ABO y Rh. Revista Médica n°3 – Revisión de
literatura [Internet]. 1983 [consultado el 16/05/2023].

46
 Disponible en:
http://www.bvs.hn/RMH/pdf/1983/pdf/Vol51-3-1983-6.pdf

13. Garrote H, Gómez M, Fagundo J, et al. Esferocitosis hereditaria: de la

biogénesis a la patogénesis. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y
Hemoterapia. [Internet]. 2012 [consultado el 16/05/2023].
Disponible en:
https://revhematologia.sld.cu/index.php/hih/rt/printerFriendly/10/10

14. Echeverría C, Ramírez R, Coba K, et al. Bioquímica en la vida diaria: el

equilibrio químico y la función transportadora de la hemoglobina. Rev.
Cienc. Salud. Bogotá. [Internet]. 2006 Dic [consultado el 15/05/2023].
Disponible en:
http://www.scielo.org.co/pdf/recis/v4n2/v4n2a10.pdf

15. Peñuela O. Hemoglobina: una molécula modelo para el investigador.

Colombia Médica vol.36 no.3 Colombia [Internet]. 2005 Sept
[consultado el 14/05/2023]. Disponible en:
http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1657-953
42005000300013#5

16. Gerardo A. Estudios sobre el rol del agua de hidratación en la estructura y

función de la hemoglobina. Biblioteca Central Facultades de
Ciencias Exactas UNLP. [Internet]. 2001 [consultado el
14/05/2023]. Disponible en:
http://sedici.unlp.edu.ar/bitstream/handle/10915/2726/Documento_co
mpleto.pdf?sequence=1&isAllowed=y

17. Kenelly P, Murray R. Glóbulos Rojos en Rodwell V, Bender D, Bothan K,

Kenelly P, Weill ed. P. Harper. Bioquímica Ilustrada, 31 edición. Mc Graw
Hill Education LANGE, pg 646-655

18. Vann B, Lorenzo D. (2013) "Spectrin- and Ankyrin-Based Membrane

Domains and the Evolution of Vertebrates." Current Topics in Membranes,
vol. 72, pp. 1-37., doi:
10.1016/b978-0-12-417027-8.00001-0

47
 19. Jiménez J. (2017). Pregrado de Hematología, 4.a edición. Pasaje de la
Virgen de la Alegría, 14 28027 Madrid: LUZÁN 5, S. A.

20. Peñuéla A, Urbina A. (2002). Alteraciones bioquímicas de los eritrocitos

almacenados en condiciones estándar de banco de sangre. Revista de la
Facultad de Medicina , 50(3), 147–153.

21. Pertierra A. (2002). Genética molecular de la deficiencia eritrocitaria

humana en piruvato quinasa. Universidad complutense, Madrid.

22. German F, Renauld S, Chaves M. El hemoglobinograma su interpretación

diagnóstica III eritroenzimopatias y defectos de membrana. Revista
costarricense de Ciencias Médicas [Internet]. 1988 [consultado el
17/05/2023]. Disponible en:
https://www.binasss.sa.cr/revistas/rccm/v9n1/art9.pdf

23. Pérez J, Almaguer D. (2012). Hematología: la sangre y sus

enfermedades. Duluth, MN, Estados Unidos de América: McGrawhill.

24. Cisneros E. La glutation reductasa y su importancia biomédica. Revista

cubana de investigaciones biomédicas [Internet]. 1995 Dic [consultado el
17/05/2023]. Disponible en:
http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-03001995
000100003&lng=es

(citas de Hiroshi)

25. Varela V., Scheps K. Regulación De Expresión De Genes De La Familia De

Β-Globina Humana, Útil En La Búsqueda De Nuevos Blancos Terapéuticos
Para Tratamiento De Hemoglobinopatías. [Internet]. Argentina 2016 [citado
el 28 de junio de 2023]; 76: 383-389. Disponible en:
https://medicinabuenosaires.com/revistas/vol76-16/n6/383-389-Med7 6-2-
6438-Scheps-A.pdf

26. Gonzalo F. Caracterización molecular de la alfa-talasemia no deleción

y hemoglobinopatías estructurales de cadena alfa en

48
 España. Universidad Complutense de Madrid [Internet]. 2017 Madrid
[citado el 28 de junio de 2023]. Disponible en:
https://1library.co/document/yn45l30z-caracterizacion-molecular-talas emia-
delecion-hemoglobinopatias-estructurales-cadena-espana.html

27. Salcedo E. Identificación De Cambios En La Secuencia De Adn En La

Región Promotora De Los Genes Globínicos Y En Pacientes Con Hb S.
Universidad de Guadalajara [Internet]. México 2007 [citado el
28 de junio de 2023]. Disponible en:
http://repositorio.cucba.udg.mx:8080/xmlui/bitstream/handle/1234567
89/4886/De_la_Cruz_Salcedo_Eduardo_Israel.pdf?sequence=1

28. Expresión génica: de la transcripción a la traducción. En: McGraw Hill

Medical.
29. Ivvon N. IDENTIFICACION Y LOCALIZACIÓN DE SECUENCIAS DE
REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE LA FAMILIA DE GENES DE
β-GLOBINA EN DIFERENTES ESPECIES [Internet]. Edu.co. [citado el
28 de junio de 2023]. Disponible en:
https://repository.javeriana.edu.co/bitstream/handle/10554/55965/GL
OBINA.pdf?sequence=1

(citas de Joaquín)

30. Ben-Bassat M, Brajá R. Globin Synthesis in Iron-deficiency Anemia

[Internet] Disponible en:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S000649712071798 2?via
%3Dihub

31. Tavill AS , Grayzel AI , Londres IM , Williams MK , Vanderhoff GA. The

role of heme in the synthesis and assembly of hemoglobin [Internet]
Disponible en: https://lc.cx/KgdLNK

32. Brito C. Regulación de la eritropoyesis. Universidad de Chile [Internet].

Disponible en:
https://g-se.com/uploads/blog_adjuntos/epo.pdf

49
 33. Quintanar E., Calderón S. Eriptosis, la apoptosis del eritrocito. Rev Educ
Bioquimica [Internet]. 2006 [citado el 10 de julio de 2023]; 25(3):85-89.
Disponible en:
https://www.medigraphic.com/pdfs/revedubio/reb-2006/reb063d.pdf

34. Las Heras Manso G. Diagnóstico y tratamiento de la anemia ferropénica

en la asistencia primaria. Servicio de Hematología y Hemoterapia
[Internet]. España 31 marzo 2022 [citado el 10 de julio de
2023]. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-
revista-medicina-clinica-practica-5-avance- resumen-diagnostico-
tratamiento-anemia-ferropenica-asistencia-S260 3924922000118

35. Piacenza F, Malavolta M, Basso A, Costarelli L, Giacconi R, Ravussin E,

Redman LM, Mocchegiani E. Effect of 6-month caloric restriction on Cu
bound to ceruloplasmin in adult overweight subjects. J Nutr Biochem
[Internet]. 2015 Aug [citado el 10 de julio de 2023]; 26(8):876-82. doi:
10.1016/j.jnutbio.2015.03.012. Epub 2015 May 6. PMID: 26001545;
PMCID: PMC4469556.

36. Goto S, Sakamoto T, Ganeko R, Hida K, Furukawa TA, Sakai Y.

Subcuticular sutures for skin closure in non-obstetric surgery. Cochrane
Database Syst Rev [Internet]. 2020 Apr 9 [citado el 10 de julio de
2023]; 4(4):CD012124. doi:
10.1002/14651858.CD012124.pub2. PMID: 32271475; PMCID:
PMC7144739.

(Gladys)

37. Campisi J. Cellular senescence and apoptosis: how cellular response might
influence aging phenotype. Exp Gerontol [Internet]. Ene-Feb 2003 [citado el
28 de junio de 2023]; 38(1-2): 5-11. Disponible en:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12543256/

38. Ensinck M. Mecanismo biológicos involucrados en el reconocimiento y la

fagocitosis de los eritrocitos senescentes. Rep Hip UNR

50
 [Internet]. Diciembre 2013 [citado 2023 Jul 05]. Disponible en:
https://rephip.unr.edu.ar/xmlui/handle/2133/11030

39. Smith JR, Pereira-Smith OM. Replicative senescence: implications for in

vivo aging and tumor suppression. Science [Internet]. 1996 [citado el 28 de
junio de 2023]; 273: 63-7. Disponible en:
https://www.science.org/doi/10.1126/science.273.5271.63

40. Björn S., Sowemimo C., Herbert J. Cell-Cell Affinity of Senescent

Human Erythrocytes. Biophysical Journal [Internet]. Julio 2003 [citado el
05 de julio de 2023]; 85: 75-84. Disponible en:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S000634950374456 7

41. Pardo G., Delgado R. Senescencia celular y envejecimiento. Rev Cubana

Invest Bioméd [Internet]. Sep 2003 [citado el 28 de junio de 2023];
22(3): 204-212. Disponible en:
http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-03002003
000300010&lng=es

42. Feldman L., Diez J., Najle R., et al. Hemorheological effects of red blood
cells and their implications in health. Acta Bioquímica Clínica
Latinoamericana [Internet]. Vol. 55, núm. 2, pp. 137-150, 2021. [citado el 10
de julio de 2023]. Disponible en:
https://www.redalyc.org/journal/535/53567968003/html/

43. Herlax V., Vazquez R., Mate S., et al. Eriptosis, la muerte suicida de
eritrocitos: mecanismo y enfermedades asociadas. Acta Bioquim Clin
Latinoam [Internet]. 2011 [citado el 10 de julio de 2023];45(2):287–96.
Disponible en: http://www.scielo.org.ar/scielo.php?
script=sci_arttext&pid=S0325-295 72011000200006

44. Zheng Y., Zhang L., Qiu Z., et al. Comparison of oxidation extent, structural
characteristics, and oxidation sites of myofibrillar protein affected by
hydroxyl radicals and lipid-oxidizing system. Food Chem

51
 [Internet]. 2022 [citado el 10 de julio de 2023];396(133710):133710.
Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35872498/

45. Bello P., Mohamed L. Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa:

revisión a propósito de un caso. Pediatr Aten Primaria [Internet]. 2015
[citado el 10 de julio de 2023];17(68):361–8. Disponible en:
https://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1139-763220
15000500014

46. Shin H., Takatsu H. Phosphatidylserine exposure in living cells. Crit Rev
Biochem Mol Biol [Internet]. 2020 [citado el 10 de julio de
2023];55(2):166–78. Disponible en:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32408772/

47. Boekell K., Brown B., Talbot B., et al. Trpc6 gain-of-function disease
mutation enhances phosphatidylserine exposure in murine platelets. PLoS
One [Internet]. 2022 [citado el 10 de julio de
2023];17(6):e0270431. Disponible en:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35749414/

48. Moraleda Jiménez JM. Pregrado de Hematología. Pasaje de la Virgen de la

Alegría, 14 28027 Madrid: LUZÁN 5, S. A.; 2017.

49. Karp G. Biología celular y molecular [Internet]. McGraw-Hill; 2019.

Disponible en:
https://accessmedicina.mhmedical.com/book.aspx?bookID=2817

50. Angelica Quintanar Escorza M, Víctor J, Salinas C. ERIPTOSIS, LA

APOPTOSIS DEL ERITROCITO [Internet]. Unam.mx. 2006 [citado el
12 de julio de 2023]. Disponible en:
http://www.facmed.unam.mx/publicaciones/ampb/numeros/2006/03/g
_Eriptosis.pdf

52
53