Mutaciones Genéticas

Ela Contreras.

RESUMEN: En el genoma rigen una serie de mecanismos que reglan la transmisión de los
caracteres de una generación a otra, por tal motivo se puede decir que, como la gran mayoría
de las estructuras biológicas, el genoma es objeto de cambios, más o menos radicales y más o
menos frecuentes, conocidos como mutaciones. Una mutación es el cambio, en general
irreversible, de una característica del genoma. Este cambio, que por otro lado puede no ser
observado inmediatamente a nivel del fenotipo, se transmite como un nuevo rasgo hereditario
y se presenta bajo las formas más variadas y sutiles. Las mutaciones son muy frecuentes en los
mamíferos y presentan un interés considerable para los genetistas, además de su intrínseco
valor evolutivo, por ser generadoras de diversidad genética. Todos los seres vivientes, sin
excepción, sufren mutaciones en sus genomas y este proceso es fundamentalmente aleatorio.
Las mutaciones pueden presentarse sobre células somáticas o germinales, en células
embrionarias o adultas, en cada caso con consecuencias diferentes. Pueden afectar tanto
secuencias que codifican para proteínas como secuencias regulatorias o repetitivas. Las
mutaciones tienen ventajas e inconvenientes: una ventaja es que la aparición de mutaciones
permite a los individuos adquirir polimorfismos (variabilidad genética) y por consecuencia
evolucionar; un inconveniente es que la mayor parte de esas mutaciones tienen efectos
deletéreos o patológicos, representados por las enfermedades hereditarias. En la siguiente
revisión precisaremos los puntos más importantes sobre las mutaciones genéticas.

INTRODUCCION. aunque en el corto plazo puede parecer

La mutación en genética y biología, es una
alteración o cambio en la información
genética (genotipo) de un ser vivo (muchas
veces por contacto con mutágenos) y que,
por lo tanto, va a producir un cambio de
características de éste, que se presenta
súbita y espontáneamente, y que se puede
transmitir o heredar a la descendencia.
Este cambio va a estar presente en una
pequeña proporción de la población
(variante) o del organismo (mutación). La
unidad genética capaz de mutar es el gen
que es la unidad de información
hereditaria que forma parte del ADN. En
los seres multicelulares, las mutaciones
sólo pueden ser heredadas cuando afectan
a las células reproductivas. Una
consecuencia de las mutaciones puede ser
una enfermedad genética, sin embargo,
perjudicial, a largo plazo las mutaciones
son esenciales para nuestra existencia. Sin
mutación no habría cambio y sin cambio la
vida no podría evolucionar.
La definición que en su obra de 1901 "La
teoría de la mutación" Hugo de Vries dio de
la mutación (del latín mutare = cambiar)
era la de cualquier cambio heredable en el
material hereditario que no se puede
explicar mediante segregación o
recombinación. Más tarde se descubrió
que lo que De Vries llamó mutación en
realidad eran más bien recombinaciones
entre genes.
La definición de mutación a partir del
conocimiento de que el material
hereditario es el ADN y de la propuesta de
la doble hélice para explicar la estructura

1
del material hereditario (Watson y Crick,
1953), sería que una mutación es cualquier
cambio en la secuencia de nucleótidos del
ADN. Cuando dicha mutación afecta a un
sólo gen, se denomina mutación génica.
Cuando es la estructura de uno o varios
cromosomas lo que se ve afectado,
mutación cromosómica. Y cuando una o
varias mutaciones provocan alteraciones
en todo el genoma se denominan,
mutaciones genómicas.
Durante el transcurso del desarrollo
embrionario temprano, las células del
organismo se multiplican a una velocidad
muy rápida y por lo tanto pueden surgir
muchas mutaciones. Dentro de esas
mutaciones, muchas provocan la muerte
de las células que las portan y son
eliminadas del organismo. En otros casos,
las mutaciones pueden impedir que las
células se diferencien hacia un tejido en
particular y son, por lo tanto, fuertemente
contra-seleccionadas. Finalmente, algunas
mutaciones no afectan ni las funciones ni la
sobrevida de la célula, por lo que son
transmitidas a las generaciones siguientes.
En este último caso, el embrión estará
constituido de una mezcla (de
proporciones variables) de dos o más
estirpes celulares, lo que se denomina un
mosaico genético (en referencia a la
heterogeneidad de su constitución
genética).
Las mutaciones no son siempre detectables
en forma inmediata, por ejemplo si se
presentan sobre genes que no forman
parte (o dejaron de hacerlo) del repertorio
de genes que se expresan en un
determinado tejido, o si son mutaciones
recesivas en estado de heterocigosis. Si la
mutación aparece en un clon celular que
contribuye con la formación de las
gónadas, y por consecuencia de los
gametos, aquella será transmitida a las
generaciones siguientes y todas las células
serán heterocigotas para la nueva
mutación. En los adultos pueden
presentarse mutaciones en aquellos tejidos
con alto recambio (alta actividad mitótica),
tales como la médula ósea, el intestino, los
bronquios y la piel. Muchas veces las
mutaciones somáticas pueden provocar la
transformación de las células en células
tumorales, especialmente cuando afectan
a oncogenes, genes supresores de tumores
y genes de reparación del ADN. Podemos
resumir diciendo que el evento mutacional
es a la vez un fenómeno natural, universal,
aleatorio e inevitable. Por el lado negativo,
es la causa de las enfermedades
hereditarias y el cáncer. Por el otro, las
mutaciones favorecen la existencia de los
alelos (formas alternativas de los genes), lo
que permitió (indirectamente) el
descubrimiento de las leyes que gobiernan
la transmisión de los caracteres
hereditarios y la aparición de una variada
gama de modelos animales para
enfermedades humanas. Con respecto a lo
último, hay muchos casos donde el
reconocimiento de un modelo murino
homólogo a una enfermedad humana ha
permitido progresos en el manejo de esa
enfermedad. Por ejemplo, el
descubrimiento de un modelo murino para
la alcaptonuria y la localización del gen en
el ratón han permitido la localización del
gen homólogo en el hombre.
A medida que el conocimiento del genoma
del hombre y los modelos animales se
agrande (con la disponibilidad de sus
secuencias completas), las perspectivas se
presentarán aún más prometedoras. Por
ejemplo, sería interesante investigar por
qué una mutación ocurrida sobre el mismo
gen de la distrofina tiene efectos tan
diferentes en el ratón y en un niño
2
afectado por la distrofia muscular de
Duchenne.
Mutaciones beneficiosas: Evolución.
Las distintas teorías evolucionistas, como
explicaciones que son del origen de las
especies, consideran fundamental el papel
de los cambios genéticos, fuente de la
variabilidad sobre la que actúan los
mecanismos que regulan la evolución. El
mecanismo más aceptado es la selección
natural.
Cuanto mayor sea el número de variantes,
mayor número de posibilidades de
evolución se ofrece a una especie o
población. Sin embargo, cada una de las
diferentes teorías evolucionistas ofrece su
particular punto de vista sobre el papel de
las mutaciones en la evolución.
Para los neodarwinistas, la mutación es
una fuente de variación que proporciona
beneficios o perjuicios. La selección natural
elimina las mutaciones perjudiciales y
favorece que las frecuencias de los genes
beneficiosos se incrementen notablemente
en la población, hasta producir un cambio
en el tiempo que supone la consolidación
de nuevas característica; es decir, que
implica una evolución.
Para los neutralistas, la mayoría de las
mutaciones no suponen ni perjuicio ni
beneficio. Según ellos, estas determinan
características neutras con respecto a la
selección, y es alzar quien dirige, en gran
medida, el proceso evolutivo.
Por su parte, los partidarios de la teoría de
los equilibrios interrumpidos (o puntuados)
consideran que existen mutaciones génicas
pequeñas, que proporcionan la posibilidad
de adaptaciones; y grandes cambios
(cromosómicos, por ejemplo) que explican
la aparición de características propias delos
grandes grupos taxonómicos, como
familias, clases, etc.
Sea como fuere, la mutación en sentido
estricto es la primera fuente de variación,
pero no la única. La recombinación
genética incrementa el número de
gametos distintos durante su formación en
la meiosis, lo que produce mayores
variantes en un proceso (la reproducción
sexual), cuyo sentido y función es
precisamente la aparición de variabilidad.
La importancia de las mutaciones se
manifiesta especialmente en los efectos
que sobre una especie genera, en relación
a su adaptabilidad a un entorno
determinado. En términos evolutivos, las
mutaciones más importantes son las que
actúan de forma repetida sobre un
determinado gen, provocando cambios
más o menos inmediatos y beneficiosos a
la especie que las sufre (Mutaciones
génicas recurrentes, beneficiosas).
La importancia evolutiva de la
recombinación y de los elementos
genéticos transponibles puede reconocerse
también en las bacterias. Los fenómenos
parasexuales, como la conjugación, y la
aparición de cepas que presentan
resistencia a numerosos antibióticos,
gracias a la transposición, son una forma
de incrementar la velocidad de la
evolución.
Mutación, recombinación y transposición
son las fuentes de la variación y por lo
tanto, el primer paso para la aparición de
nuevas formas de vida.
Distintos tipos de mutaciones genéticas.
Las mutaciones pueden organizarse de
distintas maneras, que no son excluyentes,
sino que dependen de los aspectos de la
mutación que se están investigando.
Al considerar las consecuencias genéticas
de una mutación, lo primero a tener en
cuenta es donde ocurre la mutación. La
mayoría de nuestras células son somáticas
y en consecuencia la mayor parte de las
mutaciones ocurren en este tipo de células.
3
Una nueva mutación sólo tiene
consecuencias genéticas para la siguiente
generación si ocurre en una célula de la
línea germinal, existiendo una posibilidad
de ser heredada. Esto no implica que las
mutaciones somáticas no sean
importantes. El cáncer ocurre como una
consecuencia directa de la mutación
somática y el envejecimiento también
puede ser causado al menos en parte por
la acumulación en el tiempo de mutaciones
somáticas.
Otra forma de clasificar a las mutaciones es
Según el mecanismo que ha provocado el
cambio en el material genético, se suele
hablar de tres tipos de mutaciones:
mutaciones cariotípicas o genómicas,
mutaciones cromosómicas y mutaciones
génicas o moleculares.
Teniendo en cuenta la naturaleza de la
alteración a nivel del genoma, los
genetistas clasificaron históricamente a las
mutaciones en puntuales y cromosómicas.
Las mutaciones cromosómicas eran
aquellas detectables con la ayuda del
microscopio óptico. Las mutaciones
puntuales (o génicas) correspondían a una
alteración que no era detectable por los
medios habituales de observación de
cromosomas. Esta subdivisión de las
mutaciones se remonta a la época en la
cual el microscopio óptico era el único
medio disponible para visualizar algún
cambio a nivel del material hereditario. Por
lo tanto, las mutaciones indetectables por
tal simple análisis cromosómico (pero
reconocidas como tal por su efecto),
fueron designadas con el término general
de mutaciones puntuales, en oposición a
las visibles como rearreglos cromosómicos.
La noción de mutación puntual fue
evolucionando con el tiempo y
actualmente sabemos que comprende un
ensamble de varios eventos diferentes a
nivel del ADN. En algunos casos se trata de
cambios muy simples, como el reemplazo
de un nucleótido por otro (sustituciones),
mientras que otras veces hay un
corrimiento completo del marco de lectura
sobre uno o varios exones, como
consecuencia de deleciones o de
intercalaciones de segmentos de ADN.
SUSTITUCIONES.
La sustitución de un nucleótido por otro
puede ser diferenciada en dos clases de
eventos. La transición es el reemplazo de
una base pirimídica por otra base
pirimídica o de una púrica por otra púrica.
En cambio, la transversión es el reemplazo
de una base pirimídica por una base púrica
o viceversa. Consideremos un triplete de
ARNm, tal como UGC, que codifica
normalmente para el aminoácido cisteína.
Este triplete puede ser modificado de
diferentes formas por sustitución de
nucleótidos, pero analizaremos sólo las
concernientes a la tercera base, la citosina.
Si esta citosina es reemplazada por uracilo
–la otra base pirimidínica del ARN– el
triplete deviene en UGU. Esta transición no
tiene ningún efecto sobre el producto del
gen porque UGU, tanto como UGC,
4
codifican para el aminoácido cisteína. Este Las mutaciones que provocan sustitución
tipo de mutación es llamada silenciosa. de aminoácidos en la cadena polipeptídica
son muy frecuentes y representan lo que
En otro caso de transversión, si la citosina se ha convenido en llamar polimorfismo
(base pirimídica) es reemplazada por una bioquímico. Se trata de mutaciones
adenina (base púrica) se forma el codón
presentes en las poblaciones naturales y
UGA que es una de las señales de
que juegan, quizás, un papel importante en
detención de la traducción, por lo tanto la la evolución. En el hombre, se conocen
cadena polipeptídica va a interrumpirse en muchas mutaciones de este tipo y una gran
forma prematura, generando una proteína
parte de ellas está asociada a patologías
trunca sin función biológica. Estas hereditarias. Es el caso, por ejemplo, de la
sustituciones se llaman mutaciones sin anemia falciforme, la cual resulta de una
sentido (del inglés nonsense mutations).
transversión A>T en el sexto codón del
Por ejemplo, si el gen afectado es la pri er exó del ge de la β-globina, lo que
tirosinasa, la melanina no será elaborada y se traduce en la incorporación de una
la coloración del animal portador de la
valina (GTG) en lugar de un ácido glutámico
mutación (en estado homocigota) estará
(GAG).
suprimido, como es el caso ya visto del
albinismo. La última forma de modificar la
letra fi al del codó UGC co siste e
reemplazar la citosina por una guanina
(transversión), formando el nuevo triplete
UGG. En este caso, el cambio provoca la
incorporación a la cadena polipeptídica de
un aminoácido diferente (el triptófano en
lugar de la cisteína) y las consecuencias son
variadas, en función del sitio de la
sustitución y los cambios en la estructura
física de la proteína (por ejemplo la función
biológica se verá mucho más afectada si la
sustitución se produce cerca del sitio
activo). Este tipo de sustitución se conoce
como una mutación de sentido erróneo
(del inglés missense mutations). En el caso
de que no se modifique la función y sólo se
alteren las características físico-químicas
de la proteína, se genera una aloproteína
(por ejemplo, las aloenzima son variantes
electroforéticas de una isoenzima). Las
mutaciones que corren el marco de lectura
de los codones en la molécula de ARNm
son llamadas mutaciones por corrimiento
de lectura (del inglés frameshift mutations)
y se deben normalmente a sustituciones o
a pequeñas deleciones.

5

DELECIONES O INSERCIONES.
Existen mutaciones que conllevan la
deleción de un segmento de ADN de
tamaño variable, desde algunas bases
hasta cientos de kilobases. Es el caso de la
mutación mdx (Dmdmdx) en el ratón
(réplica de la distrofia muscular de
Duchenne en el hombre), en la cual una
deleción provoca la transcripción de un
mensajero anormal y, en definitiva, la falta
de distrofina, una proteína importante
para el funcionamiento del músculo. Las
mutaciones generadas por radiación X
suelen comprender grandes deleciones,
como es el caso de la mutación murina
nackt (Ctslnkt), donde el gen de la
catepsina L (Ctsl) se encuentra anulado por
una deleción que abarca dos exones. El
genoma de los mamíferos contiene miles
de copias de distintos tipos de secuencias
de ADN llamadas retroposones. Estas
secuencias son también una fuente de
nuevas mutaciones por inserción. La
inserción no es la única forma en la que los
retroposones pueden causar mutaciones.
Al encontrarse dispersos en miles de copias
homólogas a lo largo del genoma, estas
secuencias pueden favorecer fenómenos
de recombinación con deleción de
segmentos de ADN. Los retrovirus, en
particular el de la leucemia murina de
Moloney (MoMuLV), son capaces de
provocar mutaciones intercalándose en un
gen bajo la forma de un provirus. Este
descubrimiento fue realizado por primera
vez en el ratón por los investigadores
Nancy Jenkins y Neal Copeland (Estados
Unidos), cuando determinaron que la
mutación dilute (Myo5ad) estaba asociada
a la presencia en el ADN de un retrovirus.
Distrofia Muscular de Duchenne.
La distrofia muscular de Duchenne, es la
más frecuente de la niñez. Es un desorden
de carácter hereditario recesivo ligado al
cromosoma X, caracterizada por debilidad
muscular rápidamente progresiva, la cual
empieza por los músculos de la pelvis y
proximales de las piernas y luego afecta
todo el cuerpo, con un pronóstico de vida
no mayor de tres décadas.
BASES GENÉTICAS.
Es una enfermedad hereditaria, recesiva
ligada al cromosoma del sexo. Afecta
principalmente a hombres en una relación
de 1 por cada 3000 a 4000 nacidos vivos,
aunque en algunas situaciones puede
afectar a mujeres a pesar de la naturaleza
recesiva de la enfermedad, esto debido a la
inactivación X, lo cual lleva a la mujer a un
estado de X0, en lugar de XX, por lo que
algunas mujeres portadoras pueden ser
parcialmente afectadas, pero no con la
misma severidad que los varones. Con este
patrón de herencia los hijos de madres
portadoras, presentan un 50% de padecer
la enfermedad y un 0% de ser portadores,
mientras que las hijas tienen un 50% de ser
portadoras. La DMD es causada por una
variedad de mutaciones, las deleciones de
uno o más exones del gen de la distrofina
son las más frecuentes con un 65%,
6
seguida de las duplicaciones 15% y el resto
son por mutaciones puntuales. Estas
mutaciones conllevan a la ausencia total o
parcial de distrofina, una proteína que
forma parte del complejo distrofina-
glicoproteína. El gen de la distrofina es de
2,4 Mb se localiza en el brazo corto del
cromosoma X en la región p21, está
constituido por 79 exones, produce un
mRNA de 14Kb él cual codifica para la
proteína distrofina de 3685 amino ácidos.
Cabe destacar que la Distrofia muscular de
Becker, es un tipo de distrofia similar a la
de Duchenne, pero menos severa. El
defecto es en el mismo gen que codifica
para la distrofina y presenta un patrón de
herencia idéntico a la DMD. A diferencia de
la distrofia de Duchenne es principalmente
causada por mutaciones puntuales en lugar
de deleciones.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
Los síntomas por lo general aparecen antes
de los 6 años de edad, pero también
pueden darse la infancia temprana. Hay
debilidad muscular progresiva de la pelvis y
las piernas, la cual se asocia a pérdida de
masa muscular. La debilidad muscular
también se presenta en los brazos, cuello y
otras áreas, pero no tan severamente ni
tan temprano como en la mitad inferior del
cuerpo. Inicialmente los músculos de la
pantorrilla se agrandan, el cual es
finalmente reemplazado por grasa y tejido
conectivo, por lo cual se conoce también
como Distrofia pseudohipertrófica de
Duchenne. El signo de Gower se presenta
cuando el paciente apoya sus manos sobre
los muslos para poder ponerse de pie.
También se presentan contracturas
musculares principalmente en los talones y
piernas, produciendo incapacidad para
utilizar los músculos debido al
acortamiento de las fibras musculares y a
la fibrosis del tejido conjuntivo. Hacia la
edad de los 10 años, se requieren de
prótesis ortopédicas para poder caminar y
a la edad de 12 años, la mayoría de los
pacientes están confinados a una silla de
ruedas. Los huesos se desarrollan
anormalmente, produciendo deformidades
principalmente escoliosis. El 30% de los
pacientes presentan leve retardo mental.
En los estados avanzados de la enfermedad
se presenta cardiomiopatía y trastornos
respiratorios como neumonía por
aspiración que son las principales causas
de morbimortalidad.
DIAGNÓSTICO.
La edad de aparición de los síntomas,
distribución de la debilidad muscular y el
modelo de herencia indicado por una
historia familiar proporciona información
esencial en el diagnóstico de DMD. La
creatine kinasa (CMK) sérica es el examen
inicial para detectar este padecimiento. En
las etapas iniciales se encuentra elevada 50
a 100 veces del valor normal, mientras que
en las etapas finales se reduce
significativamente debido a la pérdida de
masa muscular. La electromiografía
presenta un patrón miopático. La PCR sirve
para detectar deleciones o duplicaciones
del gen de la distrofina.
El diagnóstico definitivo se realiza
mediante biopsia muscular la cual muestra
pérdida de distrofina, variación en el
diámetro de las fibras musculares e
infiltración de tejido graso y conjuntivo.
7
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
- Anderson M, Kunkel L. The
molecular and biochemical basis of
Duchenne muscular dystrophy.
TIBS 1992(17):289-292.
- BALLING R. ENU mutagenesis:
analyzing gene function in mice.
Annual Review of Genomics and
Human Genetics 2: 463-492, 2001.
- Bonilla E, Schmidt B, Samitt CE, et
al. Normal and dystrophin-
deficient muscle fibers in carriers
of the gene for Duchenne muscular
dystrophy. American journal of
Pathology 1988(133):440-445.
- CHAPMAN VM, MILLER DR,
ARMSTRONG D, CASKEY CT.
Recovery of induced mutations for
X chromosome linked muscular
dystrophy in mice. Proceedings of
the National Academy of Science
USA 86: 1292-1296, 1989.
- Cuenca, P. & F. Morales. 1999.
Mutaciones inestables, causa de
algunas enfermedades
neurológicas hereditarias. Acta
Méd. Cost. 41: 7-15.
- Day, J.W., K. Ricker, J.F. Jacobsen,
L.J. Rasmussen, K.A. Dick, W. Kress,
C. Schneider, M.C. Koch, G.J.
Beilman, A.R. Harrison, J.C. Dalton
& L.P.W. Ranum. 2003. Myotonic
dystrophy type 2. Molecular,
diagnostic and clinical spectrum.
Neurology 60: 657-664.
- De Bacre, E., D. Beysen, C. Oley, B.
Lorenz, J. Coequet, P. De Sutter, K.
Devriendt, M. Dixon, M. Fellous,
J.P. Fryns, A. Garza, C. Jonsrud, P.A.
Koivisto, A. Krause, B.P. Leroy, F.
Meire, A. Plomp L. Van Maldergem,
A. De Paepe, R. Veitia, y L.
Messiaen. 2003. FOXL2 and BPES:
mutational hotspots, phenotypic
variability, and revision of the
genotype-phenotype correlation.
Am. J. Hum. Genet. 72: 478-487.
- Gutmann DH, Fisbeck K. Molecular
Biology of Duchenne and Becker
muscular dystrophy. Neurology
1989(26):189-194.
- Morales, F., P. Cuenca, R. Brian-
Gago, M. Sittenfeld-Appel & G. del
Valle-Carazo. 2001. Diagnóstico
molecular de la distrofia miotónica
(DM) en Costa Rica. Acta Méd.
Cost. 43: 159-167.
- Pegoraro E, Schimko Rn, García C,
et al. Genetic and biochemical
normalisation in female carriers of
Duchenne muscular dystrophy:
evidence for failure of dystrophin
production in dystrophin-
competent myonuclei. Neurology
1995(45):667-690.
- Stromme, P., M.E. Mangelsdorf,
M.A. Shaw, K.M. Lower, S.M.
Lewis, H. Bruyere, V. Lutcherat,
A.K. Gedeon, R.H. Wallace, I.E.
Scheffer, G. Turner, M. Partington,
S.G. Frints, J.P. Fryns, G.R.
Sutherland J.C. Mullcy & J. Geez.
2002. Mutations in the human
ortholog of Aristaless cause X-
linked mental retardation and
epilepsy. Nat. Genet. 30: 441-445.
- Klug, W.S., Cummings, M.R. y
Spencer, C.A. (2006) Conceptos de
Genética. 8ª edición. Pearson
Prentice Hall. Madrid: 213-239
- Pierce, B.A. (2005) Genética: Un
enfoque conceptual. 2ª. edición.
Edit. Medica Panamericana.
Madrid.
- Griffiths, A.J.F.; Wessler, S.R.;
Lewontin, R.C. y Carroll, S.B. (2008)
Genética. 9ª. edición. McGraw-Hill.
Interamericana. Madrid.
- Griffths, A.J.F; Gelbart, W.M.;
Miller, J.H.; Lewontin, R.C. (2000)
Genetica moderna. McGraw-Hill/
Interamericana.
- Brown, T.A. (2008) Genomas. 3ª.
edición. Editorial Médica
Panamericana.
- Lewin, B. (2008). Genes IX.
McGraw-Hill/Interamericana.
- Fernández Piqueras J, Fernández
Peralta AM, Santos Hernández J,
González Aguilera JJ (2002)
Genética. Ariel Ciencia.
8
- Hartl DL, Jones EW (2009)
Genetics. Analysis of genes and
genomes.
- Alberts, Bruce, et al. Molecular
Biology of the Cell, 4th ed. New
York: Garland Publishing, 2000.
- Atherly, Alan G., Jack R. Girton, and
John F. McDonald. The Science of
Genetics. Philadelphia, PA:
Saunders College Publishing, 1998.
- Cooper, D. N. Human Gene
Mutation. Bios Scientific Publishers
Ltd., 1997.