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la revista de medicina de nueva inglaterra
Artículo original
Reanimación intensiva o moderada con líquidos
en la pancreatitis aguda
E. deMadaria, JL Buxbaum, P. Maisonneuve, A. García García de Paredes, P.
Zapater, L. Guilabert, A. VailloRocamora, M.Á. RodríguezGandía, J. Donate
Ortega, EE LozadaHernández, AJR Collazo Moreno, A. LiraAguilar, LP Llovet, R. Mehta,
R. Tandel, P. Navarro, AM SánchezPardo, C. SánchezMarin , M.
Cobreros, I. FernándezCabrera, F. CasalsSeoane, D. Casas Deza, E. Lauret
Braña, E. MartíMarqués, LM CamachoMontaño, V. Ubieto, M. Ganuza, and F. Bolado,
por el Consorcio ERICA*
ABSTRACTO
FONDO
La hidratación agresiva temprana se recomienda ampliamente para el tratamiento de la Los nombres completos de los autores,
pancreatitis aguda, pero la evidencia de esta práctica es limitada. grados académicos y afiliaciones se
enumeran en el Apéndice. Puede ponerse en
contacto con el Dr. deMadaria en
MÉTODOS
emadaria@umh.es o en Servicio de Aparato
En 18 centros, asignamos al azar a pacientes que presentaban pancreatitis aguda para Digestivo, Hospital General Uni versitario Dr.
recibir reanimación agresiva o moderada dirigida por objetivos con solución de Ringer lactato. Balmis, Calle Pintor Baeza 12, Alicante 03010, España.
La reanimación agresiva con líquidos consistió en un bolo de 20 ml por kilogramo de peso *En el Apéndice complementario, disponible
corporal, seguido de 3 ml por kilogramo por hora. La reanimación moderada con líquidos en NEJM.org, se proporciona una lista de
los colaboradores del ensayo en el Consorcio
consistió en un bolo de 10 ml por kilogramo en pacientes con hipovolemia o ningún bolo en
ERICA.
pacientes con normovolemia, seguido de 1,5 ml por kilogramo por hora en todos los pacientes
de este grupo. Los pacientes fueron evaluados a las 12, 24, 48 y 72 horas, y la reposición de N Engl J Med 2022;387:9891000.
DOI: 10.1056/NEJMoa2202884
líquidos se ajustó de acuerdo con el estado clínico del paciente. El resultado primario fue el Copyright © 2022 Sociedad Médica de Massachusetts.
desarrollo de pancreatitis moderadamente grave o grave durante la hospitalización. El
principal resultado de seguridad fue la sobrecarga de fluidos. El tamaño de muestra CME
en NEJM.org
planificado fue de 744, con un primer análisis intermedio planificado después de la inscripción
de 248 pacientes.
RESULTADOS
Se incluyeron un total de 249 pacientes en el análisis intermedio. El ensayo se detuvo debido
a las diferencias entre los grupos en los resultados de seguridad sin una diferencia
significativa en la incidencia de pancreatitis moderadamente grave o grave (22,1 % en el
grupo de reanimación agresiva y 17,3 % en el grupo de reanimación moderada; riesgo
relativo ajustado, 1,30; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,78 a 2,18; P = 0,32).
La sobrecarga de líquidos se desarrolló en el 20,5 % de los pacientes que recibieron
reanimación agresiva y en el 6,3 % de los que recibieron reanimación moderada (riesgo
relativo ajustado, 2,85; IC del 95 %, 1,36 a 5,94, P = 0,004). La mediana de duración de la
hospitalización fue de 6 días (rango intercuartílico, 4 a 8) en el grupo de reanimación agresiva
y de 5 días (rango intercuartílico, 3 a 7) en el grupo de reanimación moderada.
CONCLUSIONES
En este ensayo aleatorizado que involucró a pacientes con pancreatitis aguda, la reanimación
agresiva temprana con líquidos resultó en una mayor incidencia de sobrecarga de líquidos
sin mejorar los resultados clínicos. (Financiado por el Instituto de Salud Carlos III y otros;
número WATERFALL ClinicalTrials.gov, NCT04381169.)
n engl j med 387;11 nejm.org 15 de septiembre de 2022 989
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Pacientes consecutivos (≥18 años de edad) que
desarrollan facilidad en aproximadamente el 35% de los pacientes con pancreatitis aguda, in situ
Enfermedad moderadamente
según grave
la Clasificación o gravede Atlanta que se asocia con peores resultados.1 En (que requiere
Revisada
cumpliendo dos de los siguientes modelos animales, la hipoperfusión regional de los tres criterios: dolor
abdominal típico, el páncreas sérico se correlaciona espacialmente con la necrosis y el nivel de amilasa o lipasa
Una toma rápida
está disponible superior a 3 veces el puede corregirse con reanimación con líquidos.25 Límite superior inicial de el rango
en NEJM.org normal, o signos de estudios observacionales que indicaron hemocon pancreatitis aguda en imágenes) fueron
evaluados para el centrado, que es un sustituto de la elegibilidad sistémica . necrosis.6,7 Sin embargo, trabajos
posteriores indicaron que 24 horas después del inicio del dolor y que habían referido que la administración de
un volumen mayor recibió un diagnóstico no más de 8 horas antes de la reposición de líquidos durante las
primeras 24 horas de ingreso. Es posible que los pacientes que cumplieron con los criterios de no mejoren los
resultados.8,9
enfermedad moderadamente grave o grave al inicio
Ensayos controlados aleatorios que compararon dif (choque, insuficiencia respiratoria e insuficiencia renal)
o diferentes volúmenes de líquido intravenoso, que tenían insuficiencia cardíaca inicial (New York Heart limitada
por tamaño pequeño y demasiado específica). clase funcional II, III o IV), criterios de unión, han arrojado
resultados contradictorios.10 hipertensión arterial controlada, hipernatremia, dos
ensayos con pacientes con hiponatremia pancreática grave, hiperpotasemia, hipercalcemia, y tis mostraron que
la expansión rápida de líquido se asoció con una esperanza de vida estimada de menos de 1 año, con una
supervivencia disminuida.11,12 Una pancreatitis crónica aleatoria , Se excluyeron la insuficiencia renal crónica
o el ensayo13 que involucraba a pacientes sin cirrosis sistémica compensada de referencia (consulte el
síndrome de respuesta inflamatoria (SIRS)14 , cuyo Apéndice complementario, disponible en NEJM.org).
por lo tanto, inicialmente tenía un riesgo bajo de moderado El protocolo del ensayo siguió las pautas SPIRIT
(Stan tosevere disease, mostró mejoras clínicas más rápidas) . Una revisión sistemática, aunque de la
Declaración de Helsinki.19 Todos los pacientes limitados por la heterogeneidad y la calidad del consentimiento
informado por escrito proporcionado. Un estudio de fuente independiente mostró una menor incidencia de
eventos adversos y una menor mortalidad con un farmacólogo clínico moderado, gastroenterólogo que con
una hidratación agresiva.15
esencia y cardiólogo.16
Iniciamos WATERFALL (Reanimación temprana Los tres primeros autores y el último autor diseñaron
basada en el peso agresiva frente a no agresiva el ensayo. Los primeros tres autores y el quinto y
dirigida por objetivos con líquidos en la fase temprana séptimo autores tuvieron acceso a los datos y
de la pancreatitis aguda: un ensayo controlado realizaron el análisis de datos. El primer autor garantiza
aleatorio multicéntrico abierto) para investigar la la integridad y precisión de los datos y la fidelidad del
seguridad y la eficacia de la reanimación agresiva ensayo al protocolo.
con líquidos en comparación con reanimación
moderada con líquidos en una muestra diversa de
pacientes con pancreatitis aguda con un rango de gravedad de la ednfermedad.
Procedimientos e prueba
Los pacientes fueron asignados al azar en una
proporción de 1:1 para recibir reanimación agresiva
Métodos
con líquidos (grupo de reanimación agresiva) o
Participantes del ensayo y supervisión reanimación moderada con líquidos (grupo de
En este ensayo multicéntrico, abierto, de grupos reanimación moderada) con el uso de un sistema de
paralelos, aleatorizado, controlado y de superioridad, aleatorización central basado en computadora
reclutamos pacientes en 18 centros de cuatro países integrado en un caso electrónico basado en la Web.
(India, Italia, México y España). El protocolo completo formulario de informe (REDCap).20 La secuencia de
del ensayo, que se publicó anteriormente,16 está asignación aleatoria se ocultó al equipo del ensayo.
disponible con el texto completo de este artículo en La aleatorización se estratificó según el centro del
NEJM.org. ensayo, la presencia o ausencia de SIRS y la presencia o ausencia de h
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Reanimación con líquidos en pancreatitis aguda
Aleatorización
Bolo 20 ml/kg, luego infusión 3 ml/kg/hr Infusión de 1,5 ml/kg/h, precedida de bolo de 10 ml/kg
solo si el paciente tiene hipovolemia
Si hay sospecha de sobrecarga de líquidos, Si hay sospecha de sobrecarga de líquidos,
disminuir o detener la infusión disminuir o detener la infusión
Sospecha de sobrecarga de líquidos: Sospecha de sobrecarga de líquidos:
Disminuya o detenga la infusión Disminuya o detenga la infusión
La infusión se detuvo después de 48 h si la alimentación La infusión se detuvo después de 20 h si se toleraba la
oral se toleró durante > 8 h alimentación oral durante >8 h
Figura 1. Protocolo de reanimación con líquidos.
Los pacientes que presentaban pancreatitis aguda fueron asignados al azar para recibir reanimación moderada o agresiva dirigida por objetivos
con líquidos con solución de Ringer lactato.
Los pacientes y los investigadores conocían los grupos de la cita se ajustó (Fig. 1) sobre la base de la presencia de
ensayo asignados. hipovolemia, normovolemia o sospecha de sobrecarga de
En el grupo de reanimación agresiva, se administró un líquidos (ver definiciones en el Apéndice Complementario).
bolo de solución de Ringer lactato a una dosis de 20 ml por En ambos grupos, la hidratación fue disminuida o
kilogramo de peso corporal durante un período de 2 horas, suspendida ante la sospecha de sobrecarga de líquidos;
seguido de una infusión a razón de 3 ml por kilogramo por esta estrategia se adaptó al grado de sobrecarga de
hora. En el grupo de reanimación moderada, los pacientes líquidos ya las características específicas del paciente.
recibieron solución de Ringer lactato a dosis de 1,5 ml por
kilogramo por hora (sin bolo en pacientes sin hipovolemia o La alimentación oral se comenzaba a las 12 horas si la
tras recibir un bolo de 10 ml por kilogramo administrado en intensidad del dolor abdominal, medida en la Escala de
un período de 2 horas). en pacientes con hipovolemia). resultados informados por el paciente en pancreatitis
aguda (PANPROMISE),21 era inferior a 5 ( rango, 0 a 10
para cada síntoma; rango general , 0 a 70, donde las
Las tasas y los volúmenes de líquidos se basaron en un puntuaciones más altas indican una mayor intensidad de
ensayo aleatorizado anterior de estrategias de hidratación los síntomas). La reanimación con líquidos podía
en la pancreatitis aguda.13 interrumpirse una vez que el paciente hubiera tolerado la
En ambos grupos de prueba, realizamos una evaluación alimentación oral durante 8 horas; en el grupo de
física inicial a las 3 horas para evaluar la sobrecarga de reanimación moderada, esto podría ocurrir tan pronto como
líquidos y luego realizamos evaluaciones bioquímicas y 20 horas después de la aleatorización, y en el grupo de
físicas a las 12, 24, 48 y 72 horas. En estos puntos de reanimación agresiva tan pronto como 48 horas después
control, resucitación dirigida a objetivos de la aleatorización.
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Resultados El resultado primario fue el desarrollo de preted en sitios
de ensayo individuales, incluido el auscultación de pancreatitis aguda moderadamente grave o grave para S3 o S4 ,
variables ortostáticas y derrame (según la Clasificación revisada de Atlanta) en el tórax. no se utilizaron radiografías
(que son frecuentes durante la hospitalización. Moderadamente graves o exudativas en pancreatitis aguda). La
pancreatitis aguda grave se definió como la reunión. La sobrecarga de líquidos se clasificó como leve si cumplía al
menos uno de los siguientes criterios sobre la respuesta al tratamiento médico o la disminución de la hidra.
Clasificación de Atlanta revisada: complicación local y si la proporción de Pao2 a Fio2 nunca de ciones, exacerbación
de un preexistente coexistente arrugado a menos de 300; moderado si era una condición, un nivel de creatinina de
al menos 1,9 mg que respondiera a la terapia médica o una hiperemia disminuida por decilitro (170 μmol por litro), un
drenaje de sangre sistólica pero la relación de Pao2 a Fio2 fue menor presión de menos de 90 mm Hg a pesar de
líquido de 300 al menos una vez; y severa si se indicó reanimación mecánica, y se indicó una proporción de
ventilación a presión parcial o hemofiltración.
de oxígeno arterial (Pao2 ) a la fracción de oxígeno
inspirado (Fio2 ) de no más de 300 (ver el Apéndice Análisis estadístico
Complementario).17 La incidencia anticipada de resultados secundarios
preespecificados moderadamente graves incluidos o pancreatitis aguda grave fue del 35 %.1 Calculamos la
insuficiencia de órganos y las complicaciones locales que ocurrieron más tarde que un tamaño de muestra de 744,
con 372 pacientes después de la aleatorización y durante la hospitalización en cada grupo, proporcionaría el ensayo
con 80% de ción (consulte el Apéndice complementario).16,17 El poder de Addi para detectar una diferencia entre
grupos de resultados secundarios preespecificados de ción incluyó 10 puntos porcentuales (entre 35% y 25%) en la
duración de la estancia hospitalaria; unidad de cuidados intensivos un nivel de significación bilateral (alfa) de 0,05,
admisión (UCI); el número de días en la UCI; con un retiro anticipado del 10% del uso de soporte nutricional o
tratamiento invasivo de los pacientes. Se planificaron dos análisis intermedios después de la aleatorización y durante
el hospital se inscribieron un tercio y dos tercios de los pacientes (248 talización; la presencia de SIRS (ver más
abajo) en cada uno y 496, respectivamente); por lo tanto, punto de control14; SIRS persistente (duración >48 horas,
el cálculo del tamaño de la muestra representó tres dentro de las primeras 72 horas después de la aleatorización);
pruebas secuenciales con el uso de la O'Brien–
Niveles de proteína C reactiva en sangre a las 48 horas Función de gasto de Fleming. Fueron tres ay 72 horas;
muerte; un resultado compuesto de las reglas de interrupción a priori: una diferencia de muerte entre grupos,
insuficiencia orgánica persistente (que dura > 48 horas), en el resultado primario con un valor de P bilateral o
pancreatitis necrosante infectada10; y síntomas de menos de 0,0002 en el primer análisis interino toms medido con
el uso de PAN o de menos de 0,012 en la segunda escala PROMISE interina al ingreso y cada análisis de control,
evidencia clara de daño en un punto de prueba.21 SIRS fue se define como la reunión de un grupo sobre el otro
(seguridad) según lo adjudicado por al menos dos de los siguientes criterios: una celda blanca en el tablero de
monitoreo de datos y seguridad, y un conteo de menos de 4000 por milímetro cúbico o tasa de reclutamiento lenta.16
más de 12.000 por milímetro cúbico, una frecuencia La población por intención de tratar incluyó a todos
cardíaca de más de 90 latidos por minuto, una frecuencia los pacientes que se sometieron a aleatorización, y los
respiratoria de más de 20 respiraciones por minuto o una datos del ensayo se analizaron de acuerdo con el
presión parcial de dióxido de carbono de menos de 32 principio de intención de tratar. La normalidad se evaluó
mm Hg, o una temperatura corporal de menos de 36°C o mediante la prueba de ShapiroWilk. Las variables
más de 38°C.14 categóricas se reportan como conteos y porcentajes, y
El principal resultado de seguridad (sobrecarga de las variables continuas como medias con desviaciones
líquidos después de la aleatorización y durante la estándar o medianas con rangos intercuartílicos.
hospitalización) requería el cumplimiento de al menos Las diferencias en las variables continuas se compararon
dos de los siguientes tres criterios: síntomas, signos con el uso de una prueba t de Student o Mann–
físicos y pruebas de imagen de hipervolemia; además, Prueba U de Whitney. Los resultados categóricos se
se tuvo que descartar el síndrome de distrés respiratorio compararon con el uso de una prueba de chicuadrado
agudo (ver Anexo Complementario). Para asegurar la (con corrección de Fisher cuando fue necesario) y se
reproducibilidad, los criterios que expresaron como un riesgo relativo con un 95 % correspondiente.
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Reanimación con líquidos en pancreatitis aguda
intervalo de confianza. Como análisis post hoc, se al inicio se distribuyeron uniformemente entre los dos
utilizó el método CochranMantelHaenszel con ajuste grupos de prueba (Tabla 1). La representatividad de
por factores de estratificación de la aleatorización los participantes del ensayo con respecto a los
(centro, presencia o ausencia basal de SIRS y pacientes con pancreatitis aguda se describe en la
presencia o ausencia basal de hipovolemia) para Tabla S1. El sexo y la causa de la enfermedad fueron
lograr un análisis más sólido22. con riesgos relativos representativos de los pacientes con pancreatitis
ajustados e intervalos de confianza del 95% aguda, pero la edad era más joven, lo que se
correspondientes. esperaba, debido a la exclusión de ciertas condiciones
Se consideró que un valor de P bilateral de menos coexistentes que se asocian con la edad avanzada
de 0,05 indicaba significación estadística para el (p. ej., insuficiencia cardíaca o renal).1
resultado primario de eficacia y los resultados de Los pacientes del grupo de reanimación agresiva
seguridad. Debido a que el plan de análisis estadístico recibieron una mediana de 7,8 litros (rango intercuartil,
no incluyó una provisión para la corrección por 6,5 a 9,8) de solución de Ringer lactato durante las
multiplicidad cuando se realizaron pruebas para primeras 48 horas, en comparación con 5,5 litros
resultados secundarios u otros, los resultados se (rango intercuartil, 4,0 a 6,8) en el grupo de
informan como estimaciones puntuales con intervalos de confianza del
reanimación m9 5%.
oderada . Los detalles sobre el volumen
Los anchos de los intervalos de confianza no se han de solución de Ringer lactato administrado se
ajustado por multiplicidad, por lo que los intervalos no proporcionan en la Tabla S3; la mayor diferencia entre
deben usarse para inferir efectos de tratamiento grupos en la administración de volumen ocurrió
definitivos para resultados secundarios. durante las primeras 12 horas.
Las variables con valores faltantes se sometieron
tanto a un análisis de caso completo como a un Resultados de eficacia
análisis después de la implementación de la técnica No hubo diferencias significativas entre los grupos
de imputación múltiple (consulte el Apéndice en el desarrollo de pancreatitis aguda moderadamente
complementario). Todos los resultados y análisis grave o grave (resultado primario), que ocurrió en el
estadísticos se preespecificaron en el protocolo del 22,1 % de los pacientes del grupo de reanimación
ensayo,16 excepto la imputación múltiple para el agresiva y en el 17,3 % de los del grupo de reanimación
manejo de variables con datos faltantes y el método moderada (riesgo relativo ajustado, 1,30; intervalo
de CochranMantelHaenszel para corregir los de confianza [IC] del 95%, 0,78 a 2,18; P=0,32)
factores de estratificación de la aleatorización. Se (Tabla 2). Se produjo falla orgánica en el 7,4 % de los
realizaron análisis de subgrupos preespecificados de pacientes del grupo de reanimación agresiva y en el
los resultados de eficacia y seguridad16 para 3,9 % de los del grupo de reanimación moderada
determinar la influencia de la hipovolemia inicial y el (riesgo relativo ajustado, 1,23; IC del 95 %, 0,47 a
SIRS, porque se ha propuesto que una estrategia 3,23), y se produjeron complicaciones locales en el
temprana de reanimación con líquidos puede tener 20,5 % de los pacientes. % y 16,5 %, respectivamente
un mayor efecto en pacientes con o sin estos (riesgo relativo ajustado, 1,28; IC del 95 %, 0,74 a
factores.13 , 23 Los análisis se realizaron con el uso 2,22). La insuficiencia orgánica persistente ocurrió en
del software SPSS, versión 28.0 (IBM); Software SAS, el 6,6 % de los pacientes del grupo de reanimación
versión 9.4 (Instituto SAS); y software R, versión 4.1.2. agresiva y en el 1,6 % de los del grupo de reanimación
moderada (riesgo relativo ajustado, 2,69; IC del 95
%, 0,56 a 12,88); insuficiencia respiratoria en 7,4% y
Resultados
2,4%, respectivamente (riesgo relativo ajustado,
Pacientes 2,19; IC 95%, 0,63 a 7,64); y pancreatitis necrosante
Desde mayo de 2020 hasta septiembre de 2021, se en el 13,9 % y el 7,1 %, respectivamente (riesgo
evaluó la elegibilidad de un total de 676 pacientes relativo ajustado, 1,95; IC del 95 %, 0,87 a 4,38). Un
con pancreatitis aguda. En general, 249 pacientes total de 6,6 % de los pacientes del grupo de
fueron asignados aleatoriamente al grupo de reanimación agresiva y 1,6 % de los del grupo de
reanimación agresiva (122 pacientes) o al grupo de reanimación moderada ingresaron en la UCI (riesgo
reanimación moderada (127) y se incluyeron en el relativo ajustado, 2,71; IC del 95 %, 0,64 a 11,51)
primer análisis intermedio (Fig. S1 en el Apéndice (tabla 2).
complementario). Las características de los pacientes La mediana de duración de la hospitalización fue
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Tabla 1. Características de los pacientes al inicio.*
Fluido agresivo Líquido moderado
Resucitación Resucitación
Característica (N=122) (N=127)
* Los valores másmenos son medias ±SD. Para convertir los valores de creatinina a micromoles por litro, multiplique por 88,4. IQR de notas rango
intercuartílico.
† El índice de masa corporal es el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros.
‡ El puntaje de comorbilidad de Charlson varía de 0 a 37 (más 1 punto por cada década de edad a partir de los 50 años), y los puntajes más altos
indican una mayor carga de condiciones coexistentes.24
§ La puntuación del Bedside Index of Severity in Acute Pancreatitis (BISAP) varía de 0 a 5; las puntuaciones más altas indican un mayor riesgo de
muerte.25 Una puntuación de 3 o más indica una alta probabilidad de resultados adversos (pancreatitis aguda grave prevista).
¶ Los puntajes generales en la Escala de resultados informados por el paciente en pancreatitis aguda (PANPROMISE) varían de 0 a 70; los puntajes
más altos indican síntomas más graves de pancreatitis aguda.21 Faltaba el puntaje inicial para un paciente en el grupo agresivo. grupo de
reanimación.
Los pacientes con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) cumplieron al menos dos de los siguientes criterios: un recuento de
glóbulos blancos de menos de 4000 por milímetro cúbico o más de 12,000 por milímetro cúbico, una frecuencia cardíaca de más de 90 latidos
por minuto, una frecuencia respiratoria de más de 20 respiraciones por minuto o una presión parcial de dióxido de carbono de menos de 32 mm
Hg, o una temperatura corporal de menos de 36 °C o más de 38 °C.14
6 días (rango intercuartílico, 4 a 8) en el grupo de que la reanimación moderada con líquidos (20,5 % frente
reanimación agresiva y 5 días (rango intercuartílico, 3 a 7) a 6,3 %; riesgo relativo ajustado, 2,85; IC del 95 %, 1,36 a
en el grupo de reanimación moderada (Tabla 2). En el 5,94) (Tabla 3). La sobrecarga de volumen se manejó de
análisis completo del caso, la mediana de la puntuación la siguiente manera: mediante la disminución de la
PANPROMISE (las puntuaciones más altas indican una hidratación sola en el 12,0 % de los pacientes del grupo de
mayor intensidad de los síntomas) a las 12 horas fue de 23 reanimación agresiva y en ninguno de los del grupo de
puntos (rango intercuartílico, 12 a 35) en el grupo de reanimación moderada; por diuréticos en 88,0% y 100%,
reanimación agresiva y de 18 puntos (rango intercuartílico, respectivamente; y por inotrópicos en 8,0% y ninguno,
10 a 35). 31) en el grupo de reanimación moderada (tabla respectivamente. Un paciente en el grupo de reanimación
2). Los resultados del método de imputación múltiple para agresiva se sometió a intubación orotraqueal y ningún
datos faltantes se proporcionan en la Tabla S2. paciente se sometió a hemofiltración.
La mediana de tiempo desde la aleatorización hasta la
Resultados de seguridad sobrecarga de líquidos fue de 34 horas (rango intercuartílico,
La reanimación agresiva con líquidos se asoció con una 22 a 46) en el grupo de reanimación agresiva y de 46 horas
incidencia significativamente mayor de sobrecarga de líquidos(rango intercuartílico, 30 a 64) en
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Reanimación con líquidos en pancreatitis aguda
el grupo de reanimación moderada (P = 0,18). fluidos con hidratación agresiva no fueron severos (la
reanimación se asoció con síntomas de ensayo fue diseñado para permitir la detección temprana y la
sobrecarga de líquidos en el 18,0% de los pacientes en tratamiento), esta situación no fue compensada por
un grupo de reanimación agresiva y en el 7,9% de mejora en los resultados. En este análisis intermedio,
aquellos en el grupo de reanimación moderada (ad sis, no encontramos riesgo relativo diferenciado
significativo entre grupos, 1,85; IC del 95 %, 0,95 a 3,61) hacen referencia al riesgo de reanimación
moderadamente grave o grave y con signos de sobrecarga de líquidos en 26,2% y pancreatitis aguda
(resultado primario). Agresivo 11,0 %, respectivamente (riesgo relativo ajustado, 2,36; la reanimación con
líquidos se asoció con un IC del 95 % de diez, 1,33 a 4,19). Seis pacientes (4,9%) que tendían a una mayor
intensidad de los síntomas recibieron hidratación agresiva tuvieron una estancia hospitalaria de moderada a
prolongada y una sobrecarga de líquidos severa (grave en un paciente), como una mayor incidencia de
pancreatitis necrosante que en comparación con uno. paciente (0,8%) que recibió reanimación moderada con
líquidos. La ausencia de una hidratación moderada, que tenía una señal de eficacia fluida moderada para una
hidratación agresiva es de sobrecarga (riesgo relativo ajustado, 3,62; IC 95%, importancia práctica dado que
cuestiona un 0,37 a 35,22). Estos resultados fueron analizados por la fuerte predilección de muchos médicos
por el panel de monitoreo de datos y seguridad, que detuvo el uso de hidratación temprana de alto volumen.28
Los hallazgos de WATERFALL se suman a los con respecto a los resultados de seguridad en el ensayo
debido a resultados significativamente peores en el grupo de reanimación intensiva agresiva que en el grupo
de reanimación moderada está relacionado con peores resultados en el grupo de reanimación en estado
crítico, que no fueron equilibrados por los pacientes.2933 La pancreatitis se asocia con cualquier tendencia
hacia mejores resultados. aumento de la presión intraabdominal, que puede
empeorar con líquidos intravenosos excesivos3032;
Análisis de subgrupos este efecto adverso de la reanimación agresiva con
Los análisis de subgrupos preespecificados16 para líquidos puede explicar la tendencia hacia una mayor
medir la influencia de la hipovolemia inicial y el SIRS intensidad de los síntomas. La mayor diferencia en el
inicial no arrojaron hallazgos que difirieran volumen de líquido administrado ocurrió en las
materialmente de los de los análisis generales (Tablas primeras 12 horas, lo que corresponde a la diferencia
S4 a S9). El análisis de subgrupos preespecificado en los síntomas en ese momento.
según la presencia de SIRS persistente (> 48 horas) No obstante, existen varias limitaciones a tener
no se realizó debido a la escasez de pacientes (17) en cuenta. Este ensayo se terminó en el primer
en este subgrupo. análisis intermedio; por lo tanto, no tiene suficiente
poder para evaluar los resultados de eficacia de
manera definitiva. Sin embargo, dada la pequeña
diferencia entre los grupos en el riesgo de pancreatitis
Discusión
aguda moderadamente grave o grave, la junta de
seguimiento de datos y seguridad fue Este ensayo mostró que la reanimación agresiva con líquidos se refería
a que un tamaño de muestra mucho mayor aumentaría el riesgo de sobrecarga de volumen. . Dada la
necesidad de que el ensayo muestre superioridad en los datos que muestren un mayor daño sin mejorar
ninguno de los grupos, lo que expondría a muchos pacientes con respecto al resultado primario a un riesgo
mucho mayor de sobrecarga de líquidos.1,34 Los datos y la seguridad la junta de seguimiento recomendó
por unanimidad que se detuviera el ensayo. ed the Fluid Expansion as Supportive Therapy Estos hallazgos
no respaldan el ensayo de manejo actual (FEAST), en el que los bolos intravenosos de las pautas de ment,
que recomiendan la administración temprana de fluidos, se asociaron con resultados desfavorables para el
tratamiento de la reanimación progresiva aguda en niños con infección grave. 35,36
pancreatitis.26,27 Se detectó un aumento del riesgo de líquido sobre la carga de líquido en la población
general de los ensayos controlados abiertos, que pueden tener pacientes y también en subgrupos de
pacientes con sesgo introducido. Sin embargo, el requisito de SIRS al inicio del estudio, los pacientes con
SIRS en la base para que los médicos del ensayo evalúen a los pacientes en línea (por lo tanto, con un
mayor riesgo de desarrollo de frecuencia y para ajustar la tasa de líquidos para abordar la pancreatitis grave)
y pacientes con hipovolemia volumen sobrecarga o hipovolemia hecha doble mia. Aunque la mayoría de los
episodios de cegamiento por sobrecarga de líquidos no son prácticos. Incluso los pacientes en el
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n engl j med 387;11 nejm.org 15 de septiembre de 2022 996
Otros
resultados
SIRS
persistente
n.
—
°/
n.
°
total
(%)¶ SIRS
n.
—
°/
n.
°
total
(%) Pancreatitis
severa
no.
—
(%)
Pancreatitis
necrosante§
Pancreatitis
necrosante
infectada
Cualquier
complicación
Complicaciones
locales
no.
—
(%) Resultado
primario:
pancreatitis
moderadamente
grave
o
— Resultado Tabla
2.
Resultados
primarios
y
secundarios.*
Choque
no.
—
(%) Insuficiencia
orgánica
persistente
no.
—
(%)††
Cualquier
fallo
orgánico
no.
—
(%) las
A
72
horas las
A
48
h las
A
24
horas las
A
12
h
Muerte, (%)
insuficiencia
orgánica
persistente
o
infección
necrosante Muerte
No. Insuficiencia
respiratoria
no.
—
(%)
Insuficiencia
renal:
no.
(%) Exacerbación
de
una
condición
coexistente
no.
—
(%) nutricional
Apoyo
no.
—
(%)
Ingreso
en
UCI
no.
— invasivo
no.
—
(%)
(%) Tratamiento
pancreatitis
no.
—
(%) No.
(%)‡
Fluido
agresivo
10/96
(10) 18/112
(16,1) 22/115
(19,1) 27/120
(22,5) Resucitación
9/102
(8.8)
17
(13,9) 25
(20,5) 27
(22,1) (N=122)
11
(9,0)
9
(7,4) 4
(3.3) 4
(3.3) 9
(7,4) 5
(4.1) 9
(7,4)
8
(6,6) 4
(3.3) 8
(6,6) 7
(5,7) 5
(4.1) 8
(6,6)
Líquido
moderado
15/105
(14,3) 16/119
(13,4) 17/125
(13,6) 23/126
(18,3) Resucitación
7/104
(7)
21
(16,5) 22
(17,3) (N=127)
4
(3.1) 1
(0,8) 3
(2.4) 3
(2.4) 1
(0,8) 5
(3,9)
2
(1,6) 2
(1.6) 5
(3,9) 5
(3,9) 3
(2.4) 9
(7.1) 2
(1.6)
0
2,34
(0,74–
7,41) 4,16
(0,47–
36,73) 1,39
(0,32–
6,07) 3,12
(0,87–
11,26) 5,20
(0,62–
43,91) 1,87
(0,65–
5,43)
4,16
(0,90–
19,22) 9,37
(0,51– (0,90–
19,22)
172,20)** 4,16 1,46
(0,48–
4,47) 2,29
(0,82–
6,40) 1,55
(0,61–
3,90) 0,62
(0,28–
1,35) 1,20
(0,64–
2,23) 1,41
(0,79–
2,51) 1,23
(0,75–
2,03) 1,74
(0,42–
7,10) 4,24)
1,97
(0,91– 1,24
(0,73–
2,09) 4,16
(0,90–
19,22) 1,28
(0,77–
2,12)
Riesgo
relativo
(95%
IC)
1,60
(0,50–
5,10) 3,05
(0,32–
28,76) 1,22
(0,30–
5,00) 2,19
(0,63–
7,64) 3,58
(0,47–
27,56) 1,23
(0,47–
3,23)
2,69
(0,56–
12,88) 2,71
(0,6411,51)
1,19
(0,43–
3,27) 1,59
(0,58–
4,33) 1,32
(0,52–
3,38) 0,82
(0,37–
1,83) 1,15
(0,59–
2,23) 1,34
(0,76–
2,39) 1,11
(0,69–
1,78) 1,45
(0,38–
5,49) 1,95
(0,87–
4,38) 1,28
(0,74–
2,22) 2,69
(0,56–
12,88) 1,30
(0,78–
2,18)
Riesgo
relativo
(95%
IC) Equilibrado
N /
A
Datos
perdidos†
Pacientes
con
Nº
de
49 42 18
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 9 3 0 0 0 0 0
la revista de medicina de nueva inglaterra
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997 n engl j med 387;11 nejm.org 15 de septiembre de 2022
‡‡
La
mayoría
de
los
pacientes
del
ensayo
no
ingresaron
en
la
UCI,
por
lo
que,
en
general,
la
mediana
del
número
de
días
en
la
UCI
fue
0
(IQR,
0
a
0).
En
un
análisis
que
incluyó
sólo
a
los
10
pacientes
que ††
La El
riesgo
relativo
y
los
intervalos
de
confianza
del
95
%
se
calcularon
sumando
0,5
a
insuficiencia
orgánica
persistente
se
definió
como
una todos
los
valores.
insuficiencia
orgánica
que
dura
más
de
48
horas. ** SIRS
¶
definió
como
SIRS
que
dura
más
de
48
horas. §
La
pancreatitis
necrosante
se
definió
como
necrosis
pancreática
o
peripancreática.
persistente
se ‡
P=0,32
para
el
riesgo
relativo
ajustado.
Las
categorías
de
gravedad
la
pancreatitis
aguda
fueron
las
siguientes:
leve,
definida
como
ausencia
de
complicaciones;
moderadamente
severo,
como
transitorio
†
Se
presentan
análisis
de
casos
completos
en
variables
con
datos
faltantes.
El
análisis
después
de
la
imputación
múltiple
de
datos
faltantes
se
muestra
en
la
Tabla
S2.
El
soporte
nutricional
se
definió
como
la
recepción
de
nutrición
enteral
o
parenteral.
*
Los
anchos
de
los
intervalos
de
confianza
no
se
han
ajustado
por
multiplicidad
y
no
se
pueden
utilizar
para
inferir
los
efectos
del
tratamiento.
Los
riesgos
relativos
ajustados
con
intervalos
de
confianza
del
95%
fueron
Resultado
fueron
admitidos
en
la
UCI,
la
estancia
media
en
la
UCI
fue
de
43
días
(RIC,
8
a
57)
en
el
grupo
de
reanimación
agresiva
y
de
16
días
(RIC,
7
a
25)
en
el
grupo
de
reanimación
moderada. insuficiencia
orgánica
o
complicaciones
locales
o
sistémicas
sin
insuficiencia
orgánica
persistente;
y
grave,
como
insuficiencia
orgánica
persistente.
calculado
con
el
uso
de
estimaciones
Cochran
Mantel
Haenszel
con
ajuste
para
las
variables
utilizadas
para
la
aleatorización
estratificada:
centro
del
ensayo,
presencia
o
ausencia
inicial
de
SIRS
y
presencia
o
ausencia
inicial
de
hipovolemia.
Las
definiciones
de
los
resultados
se
proporcionan
en
el
complementario.
Apéndice
Para
las
variables
cuantitativas,
los
riesgos
relativos
y
los
riesgos
relativos
ajustados
se
calcularon
para
valores
altos
(por
encima
de
la
mediana)
en
comparación
con
valores
bajos
(en
o
por
debajo
de
la
mediana).
UCI
denota
unidad
de
cuidados
intensivos
y
NA
no
corresponde.
Mediana
de
proteína
C
reactiva
(IQR)
mg/
—
dl Puntuación
mediana
de
PAN
PROMISE
(IQR) Duración
mediana
de
la
estancia
hospitalaria
(RIC)
días
—
Núm.
mediana
de
días
en
UCI
(RIC)‡‡
las
A
72
horas las
A
48
h las
A
72
horas las
A
48
h las
A
24
horas las
A
12
h
Fluido
agresivo
8,2
(1,9–
21,8) 9,8
(1,6–
21,9)
Resucitación
23
(12–
35)
7
(2–
18)
10
(4–
24) 17
(6–
27)
(N=122)
6
(4–
8)
0
(0–
0)
Líquido
moderado
9,0
(3,3–
21,7) 8,7
(3,2–
19,0)
Resucitación
18
(10–
31)
12
(6–
23)
8
(2–
18)
5
(2–
14) (N=127)
5
(3–
7)
0
(0–
0)
0,96
(0,72–
1,28)
1,06
(0,81–
1,39) 1,28
(0,98–
1,67)
1,20
(0,90–
1,58) 1,28
(1,00–
1,65) 1,31
(1,02–
1,70) 1,31
(1,00–
1,73)
Riesgo
relativo
(95%
IC)
N /
A
0,95
(0,70–
1,29)
1,09
(0,81–
1,48) 1,29
(1,01–
1,66)
1,20
(0,91–
1,58) 1,29
(1,00–
1,66) 1,24
(0,95–
1,61) 1,31
(0,98–
1,75)
Riesgo
relativo
(95%
IC) Equilibrado
N /
A
Datos
perdidos†
Pacientes
con
Nº
de
63 39 45 21 11
4 0 0
Reanimación con líquidos en pancreatitis aguda
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Tabla 3. Resultados de seguridad.*
número (porcentaje)
* No faltaron datos. Los riesgos relativos ajustados y los valores de P se calcularon a partir de las estimaciones de CochranMantelHaenszel con ajuste para las variables utilizadas
para la aleatorización estratificada: centro del ensayo, presencia o ausencia inicial de SIRS y presencia o ausencia inicial de hipovolemia. Los anchos de los intervalos de confianza
no se han ajustado por multiplicidad y no se pueden utilizar para inferir los efectos del tratamiento.
† La sobrecarga de líquidos se definió como el cumplimiento de dos o más criterios (síntomas o signos de sobrecarga de líquidos o evidencia de sobrecarga de líquidos en pruebas
hemodinámicas o imágenes) y la ausencia de síndrome de dificultad respiratoria aguda. Un total de 13 pacientes en el grupo de reanimación agresiva y 3 en el grupo de reanimación
moderada presentaron síntomas y signos; 3 y 0, respectivamente, presentaban signos y evidencia en pruebas hemodinámicas o de imagen; y 9 y 5, respectivamente, cumplieron los tres
criterios. Ningún paciente presentó únicamente síntomas y evidencia en pruebas hemodinámicas o de imagen.
‡ La gravedad de la sobrecarga de líquidos se definió de la siguiente manera: leve, como respuesta al tratamiento médico o disminución de la tasa de infusión de volumen y la relación entre
la presión parcial de oxígeno arterial (Pao2) y la fracción de oxígeno inspirado (Fio2) nunca disminuyó a menos de 300; moderado, como respuesta al tratamiento médico o disminución
de la tasa de infusión de volumen y al menos una medición de la proporción de Pao2 a Fio2 de menos de 300; y graves, como el uso de ventilación mecánica invasiva o no invasiva o
hemofiltración o muerte por sobrecarga de líquidos.
§ Este riesgo relativo y el intervalo de confianza del 95 % se calcularon sumando 0,5 a todos los valores.
El grupo de reanimación moderada recibió un volumen Los resultados de un ensayo reciente indican que se
abundante de líquido, una mediana de 5,5 litros durante puede considerar la alimentación inmediata en pacientes
un período de 48 horas. Es posible que la hidratación en con pancreatitis aguda,38 y también será necesario
el grupo de reanimación agresiva haya sido demasiado evaluar su efecto con respecto a la reanimación con
agresiva, y se deben alentar los ensayos futuros que líquidos. Finalmente, la exclusión de pacientes con alto
exploren estrategias más restrictivas. riesgo de sobrecarga de volumen podría haber significado
Exigimos un mínimo de 48 horas de líquidos la selección de pacientes con enfermedad menos grave.
intravenosos en el grupo de reanimación agresiva y 20 Sin embargo, pocos pacientes fueron excluidos del
horas en el grupo de reanimación moderada para los ensayo debido a insuficiencia orgánica aguda.
pacientes que toleraban la ingesta oral, lo que puede no En nuestra evaluación aleatoria de la reanimación
reflejar la práctica del mundo real. Nuestra justificación agresiva con líquidos en comparación con la reanimación
fue que la hidratación agresiva debe continuar durante el moderada con líquidos para el tratamiento de la
período primario de secuestro de líquidos.37 La pancreatitis aguda, el uso de la reanimación agresiva
alimentación oral podría iniciarse en cualquiera de los con líquidos condujo a un mayor riesgo de sobrecarga de
grupos de prueba a las 12 horas si la puntuación de dolor volumen y no mostró el beneficio hipotético en los
de PANPROMISE era inferior a 5; encontrar resultados específicos de la enfermedad.
998 n engl j med 387;11 nejm.org 15 de septiembre de 2022
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Reanimación con líquidos en pancreatitis aguda
Con el apoyo de subvenciones del Instituto de Salud Carlos III Ministerio de Salud de ian, Ricerca Corrente y fondos 5x1000.
(PI19/01628, cofinanciado por la Comisión Europea, Fondos Europeos de
Desarrollo Regional), la Asociación Española de Gastroenterología Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles
(GonzaloMiño 2019) e ISABIAL (Instituto de Investigación Sanitaria y con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Biomédica de Alicante) Una declaración de intercambio de datos proporcionada por los autores está
(UGP20117). El Sr. Maisonneuve fue apoyado por el Ital disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Apéndice
Los nombres completos y grados académicos de los autores son los siguientes: Enrique deMadaria, MD, Ph.D., James L. Buxbaum, MD, Patrick
Maisonneuve, Dipl.Eng., Ana García García de Paredes, MD, Ph.D. ., Pedro Zapater, MD, Ph.D., Lucía Guilabert, MD, Alicia Vail∙loRocamora, Pharm.D.,
Miguel Á. RodríguezGandía, MD, Jesús DonateOrtega, MD, Edgard E. LozadaHernández, MD, Alan JR
Collazo Moreno, MD, Alba LiraAguilar, MD, Laura P. Llovet, MD, Rajiv Mehta, MD, Raj Tandel, MD, Pablo Navarro, MD, Ana M. SánchezPardo, MD,
Claudia SánchezMarin, MD, Marina Cobreros, MD, Idaira FernándezCabrera, MD, Fernando CasalsSeoane, MD, Ph.D., Diego Casas Deza, MD,
Eugenia LauretBraña, MD, Ph.D., Eva MartíMarqués, MD, Laura M. Cama choMontaño, MD, Verónica Ubieto, MD, Mikel Ganuza, MD, y Federico
Bolado, MD, Ph.D.
Las afiliaciones de los autores son las siguientes: Departamentos de Gastroenterología (EM, LG, AVR.) y Farmacología Clínica (PZ), Hospital General
Universitario Dr. Balmis, ISABIAL (Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica de Alicante), Alicante, Departamento de Medicina Clínica, Facultad de
Medicina, Universidad Miguel Hernández, Elche (EM), Departamento de Gastroenterología y Hepatología, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Instituto
Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria, Universidad de Alcalá (AGGP, M.Á .R.G., JDO.), Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades
Hepáticas y Digestivas (PZ, FCS.), y la Unidad de Gastroenterología, Hospital Universitario de La Princesa, Instituto de Investigación Sanitaria Princesa
( FCS.), Madrid, Unidad de Gastroenterología y Endoscopia Digestiva, Corporació Sanitària Parc Taulí, Sabadell (ALA., LPL), Departamento de
Gastroenterología, Hospital Clínico Universitario de Valencia, Valencia (PN, AMSP.) , Servicio de Gastroenterología y Hepatología, Hospital Universitario
Marqués de Valdecilla, Santander (CSM., MC), Servicio de Gastroenterología, Hospital Dr. Negrín, Las Palmas (IFC.), Servicio de Gastroenterología,
Miguel Hospital Universitario Servet e Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón, Zaragoza (DCD), Departamento de Gastroenterología, Hospital
Universitario Central de Asturias, Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias, Oviedo (ELB.), Departamento de Gastroenterología,
Lucus Augusti Hospital Universitario de Lugo (EMM.), Servicio de Gastroenterología, Hospital Universitario Puerta del Mar, Cádiz (LMCM.), y Servicio de
Gastroenterología, Hospital Universitario de Navarra, Pamplona (VU, MG, FB) — todo en España; la División de Gastroenterología de la Universidad del
Sur de California, Los Ángeles (JLB); la División de Epidemiología y Bioestadística, Instituto Europeo de Oncología del IRCSS, Milán (PM); la Unidad de
Cirugía General, Departamento de Enfermedades del Aparato Digestivo, Hospital Regional de Alta Especialidad del Bajío, León, México (EELH., AJRCM);
y el Departamento de Gastroenterología, Surat Institute of Digestive Sciences Hospital and Research Center, Surat, India (RM, RT).
Referencias
n engl j med 387;11 nejm.org 15 de septiembre de 2022 999
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