ACTUALIZACIÓN

Carcinoma hepatocelular
J. Martínez*, J.L. Lledó, M. Aicart-Ramos, B. Mateos y A. Albillos
Servicio de Gastroenterología y Hepatología, Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. España. Universidad de Alcalá. IRYCIS, CIBEREHD. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Carcinoma hepatocelular Epidemiología. El carcinoma hepatocelular (CHC) es uno de los tumores más importantes por su fre-
- Cirrosis hepática cuencia y morbimortalidad asociada. Es la tercera causa de muerte por cáncer y se desarrolla funda-
mentalmente en pacientes con cirrosis hepática con grados avanzados de fibrosis.
- Clasificación BCLC
Etiología. Las causas más frecuentes son el virus de la hepatitis C, virus de la hepatitis B y alcohol, aun-
que las aflatoxinas constituyen otra causa importante a nivel mundial, sobre todo en países en vías de
desarrollo. Por contra, en países desarrollados, la enfermedad hepática grasa no alcohólica es una cau-
sa emergente de CHC.
Diagnóstico. La aplicación de programas de vigilancia con ecografía en poblaciones de riesgo permite
detectar el CHC en estadio precoz. El diagnóstico se establece mediante técnicas de imagen como la to-
mografía computarizada y la resonancia magnética, o mediante estudio anatomopatológico.
Tratamiento. Basándose en variables clínicas y tumorales, los pacientes con CHC se clasifican en esta-
dios que permiten orientar el tratamiento más apropiado en cada caso.

Key words: Abstract

- Hepatocellular carcinoma Hepatocellular carcinoma
- Liver cirrhosis Epidemiology. Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most important tumors because of its
- BCLC staging frequency and association with a high morbidity and mortality. It is the third most common cause of
cancer-related death and usually develops in patients with cirrhosis or advanced stages of fibrosis.
Etiology. Hepatitis C virus, hepatitis B virus and alcohol are the main causes of cirrhosis and HCC,
although aflatoxins are another important cause worldwide, mostly in developing countries. By contrast,
in developed countries non alcoholic fatty liver disease is an emerging cause of HCC.
Diagnostic. Surveillance programs with ultrasound have been developed in order to detect HCC at an
early stage in at risk population. Diagnosis is established with imagine techniques such as computer
tomography and magnetic resonance, or by histological exam.
Treatment. A patient classification system that takes into account clinical variables and tumor
characteristics allows clinicians to apply the most appropriated treatment to each patient.

Epidemiología sia más frecuente, la quinta en varones y la séptima en muje-

El carcinoma hepatocelular (CHC) es un problema de salud
de primera magnitud. Es el tumor primario de hígado más
frecuente, ya que supone el 90% de los casos, la sexta neopla-
*Correspondencia
Correo electrónico: martinez.gonzalez.javier@gmail.com
res, representando aproximadamente el 7% de todas las neo-
plasias. Es la tercera causa de muerte por cáncer y la primera
en pacientes cirróticos1. Además, su incidencia se ha incre-
mentado en los últimos años de manera global, fundamental-
mente en los países occidentales.
Su distribución mundial no es homogénea debido a la
diferente implicación geográfica de los factores de riesgo
asociados al mismo. El 85% de los casos se producen en paí-
ses en vías de desarrollo. Así, en Asia y en África, preferente-

Medicine. 2016;12(12):683-92 683

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XII)
mente en el África subsahariana, la incidencia de CHC es
alta, llega a los 15 casos/100.000 habitantes/año y afecta a
una población más joven que en otras regiones. En estos lu-
gares, la etiología fundamental es la infección crónica por el
virus de la hepatitis B (VHB), que tiene una alta prevalencia,
asociada o no a la ingesta de aflatoxinas. En el sur de Europa,
incluida España, la incidencia es intermedia, de 5-10 ca-
sos/100.00 habitantes/año, mientras que en el norte de Eu-
ropa y Norteamérica la incidencia es baja, de unos 5 ca-
sos/100.00 habitantes/año1. En estas zonas, la etiología más
frecuente es el alcohol y, sobre todo, el virus de la hepatitis
C (VHC). Este último se asocia a una incidencia anual de
CHC del 2-8%, y es el principal responsable del creciente
aumento de esta patología en las últimas dos décadas1-3. Se
prevé un pico de incidencia de CHC, estimado en el año
2020, en el que influirá, sin duda alguna, el aumento de la
obesidad y de los factores que contribuyen al síndrome me-
tabólico.
En cuanto a la edad, el CHC presenta una mayor preva-
lencia entre 60-70 años, siendo un tumor raro en menores de
40 años. Sin embargo, en países con infección por VHB en-
démica, la edad de presentación es más temprana, ya que esta
infección es más frecuente en período prenatal o en edades
tempranas, y también porque el VHB puede provocar CHC
sin desarrollar previamente cirrosis1,4. La distribución por
género también es desigual, presentando los varones un ries-
go 2-4 veces mayor que las mujeres.
Etiología
Aproximadamente, en el 90% de los casos se consigue esta-
blecer una causa de la hepatopatía asociada al desarrollo del
CHC. Las causas más frecuentes son la infección por el VHB
y el VHC, la ingesta de alcohol y de aflatoxinas2,3. Sin embar-
go, el CHC puede aparecer en el seno de una cirrosis de
cualquier origen como esteatohepatitis no alcohólica, hemo-
cromatosis, déficit de alfa 1-antitripsina, hepatitis autoinmu-
ne, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, enferme-
dad de Wilson y otras hepatopatías metabólicas o algunas
porfirias. Como ya se ha comentado, la distribución de estos
factores de riesgo es muy variable, dependiendo del área geo-
gráfica, la raza o la etnia5-7. En África y Asia, la gran mayoría
de los casos son debidos al VHB, mientras que en otros países
desarrollados solamente el 20% de los tumores se deben a
esta infección2,4. A nivel mundial, se estima que más del 50%
de todos los CHC se deben a la infección por el VHB, mien-
tras que el 30% estarían asociados a la infección por el VHC8.
En todas las áreas geográficas, independientemente del
origen de la hepatopatía, el riesgo de CHC varía según el
grado de afectación hepática, siendo máximo en el caso de la
cirrosis hepática. El 80-85% de los CHC se desarrollan en
pacientes con cirrosis hepática, hecho que afecta al diagnós-
tico, tratamiento y pronóstico de la enfermedad3. Entre los
pacientes con cirrosis hepática, aproximadamente, el 1-8%
desarrollan un CHC al año, y en torno al 30% lo harán a lo
largo de su vida1,4. Entre las causas de cirrosis que presentan
un mayor riesgo se encuentra la hemocromatosis. Cerca de
un 45% de los pacientes con cirrosis por hemocromatosis
684 Medicine. 2016;12(12):683-92
desarrollan CHC. Sin embargo, dado que esta enfermedad es
mucho menos frecuente que la infección por el VHC, el
VHB o el alcohol, no supone un porcentaje significativo en
el cómputo total de las causas de hepatopatía asociadas a este
tumor. Los pacientes con infección por el VHC sin fibrosis
significativa tienen un riesgo anual de padecer CHC menor
del 1%. Sin embargo, este riesgo se incrementa hasta el
3-7% anual en aquellos pacientes que ya presentan fibrosis
avanzada (más de F3 en la elastografía) o cirrosis7-9.
Aunque en términos generales, en el contexto de la infec-
ción por el VHB, el CHC también suele asentar sobre híga-
dos cirróticos (70-80%), un porcentaje no desdeñable lo
hace sobre hepatitis en estadios histológicos anteriores. Los
factores de riesgo para el desarrollo de CHC en pacientes
con infección crónica por el VHB son: la edad avanzada, el
sexo masculino, una infección de larga evolución, anteceden-
tes familiares de CHC, exposición a aflatoxinas, tabaco o al-
cohol, coinfección por el VHC o virus de la inmunodeficien-
cia humana, altos niveles de replicación (niveles de ADN del
VHB elevados) e infección por el genotipo C2,3-6. A conse-
cuencia de este mayor riesgo de CHC en la hepatitis crónica
por el VHB, está justificado iniciar el cribado en fases más
tempranas respecto a otras enfermedades (ver apartado de
diagnóstico).
La aflatoxina B1 es producida por cepas de Aspergillus
flavus y otros hongos relacionados. Contamina con mucha
frecuencia cereales y legumbres, especialmente en países del
África subsahariana y Asia. Es un factor de riesgo por sí solo
para el desarrollo de CHC y, además, potencia la acción on-
cogénica de la infección por el VHB3.
La obesidad, la diabetes y la enfermedad hepática grasa
no alcohólica son factores de riesgo de CHC. Aunque el ries-
go es más alto en el estadio cirrótico, cada vez se detectan
más casos en pacientes con enfermedad hepática grasa sin
datos de cirrosis4-6,10.
Es fundamental tener en cuenta que la cirrosis es, en sí
misma, oncogénica5. Eso implica que, aunque se elimine la
causa de la cirrosis y el riesgo de CHC disminuya, este sigue
siendo superior al de la población general. Por ello, en estos
pacientes, aunque se elimine la causa, se deberá continuar el
seguimiento y cribado de lesiones4,5.
En un 15-20% de los casos, el CHC asienta sobre un
hígado no cirrótico y en pacientes sin enfermedad hepática
conocida, lo que supone un reto para el diagnóstico precoz.
Prevención del hepatocarcinoma
En relación con las estrategias preventivas, disponemos de la
vacuna frente al VHB. Las intervenciones de salud pública
mediante los programas de vacunación han conseguido dis-
minuir su incidencia en algunos países asiáticos con infec-
ción endémica por el VHB como Taiwán. Se espera que la
generalización de dicha vacuna, sobre todo en países en vías
de desarrollo, origine un descenso de la incidencia del CHC1.
Otra estrategia para prevenir el CHC es el tratamiento
de la causa de la cirrosis, en caso de que exista. En este sen-
tido, se han producido grandes avances recientes con los fár-
macos antivíricos para el tratamiento tanto del VHB como

del VHC2. Sin embargo, dado el ya comentado efecto onco-
génico intrínseco de la cirrosis, aunque se elimine el agente
etiológico, el riesgo de desarrollar CHC persiste.
Por otro lado, se ha planteado que el consumo de café
puede ser un posible factor protector. Sin embargo, se nece-
sita más evidencia para realizar alguna recomendación.
Diagnóstico
Seguimiento de pacientes para el diagnóstico
precoz
A pesar de los avances en las técnicas de imagen, entre los
años 1980 y 2000, la supervivencia a los 5 años apenas mejo-
ró un 3%, ya que el diagnóstico se realizaba en estadios avan-
zados de la enfermedad. Para mejorar los resultados, se ha
intentado generalizar el cribado que permita un diagnóstico
más precoz de tumores de menor tamaño2-5,11. El seguimien-
to activo o cribado consiste en aplicar una técnica diagnósti-
ca simple y barata a los pacientes con un riesgo elevado de
desarrollar CHC, mientras aún permanecen asintomáticos.
El objetivo de estos programas de seguimiento es la detec-
ción de carcinomas en un estadio precoz para poder aplicar
tratamientos potencialmente curativos12. En el caso del CHC
estos son quirúrgicos como la resección hepática o el tras-
plante hepático, o las técnicas ablativas, como la termoabla-
ción con radiofrecuencia (RF), inyección percutánea de eta-
nol, termoablación con microondas, etc3. Con estas medidas,
se pretende aumentar la tasa de curación y supervivencia
global, así como reducir su morbilidad. Por tanto, solo se
deberán incluir en el cribado aquellos sujetos susceptibles de
tratamiento en el caso de que se les diagnosticase un CHC4,5.
Diversos estudios de coste-eficacia han demostrado que
los pacientes candidatos a entrar en programas de cribado
para el diagnóstico precoz de CHC son los que presenten
una incidencia anual de CHC superior al 1,5%13.
Los grupos de pacientes en los que se recomienda el cri-
bado se exponen en la tabla 1. Los pacientes en estadio Child
C que no estén incluidos en lista de trasplante hepático no se
beneficiarán del cribado, ya que no serán candidatos a nin-
gún tratamiento específico, En estos pacientes su pronóstico
está más marcado por la enfermedad hepática de base que
por el tumor2,3.
La técnica radiológica mediante la que se realiza el criba-
do en estos grupos de pacientes es la ecografía abdominal14.
Sus ventajas son que se trata de una técnica accesible, no
TABLA 1
Grupos de pacientes susceptibles de cribado de carcinoma hepatocelular
(CHC)
Cirrosis hepática de cualquier etiología en estadio Child-Pugh A o B
Cirrosis hepática en estadio Child-Pugh C, incluidos en lista de trasplante hepático
Hepatitis crónica activa por el VHB sin cirrosis: varones asiáticos > 40 años, mujeres
asiáticas > 50 años, africanos > 20 años, antecedentes familiares de CHC o altos
niveles de DNA-VHB
Hepatitis crónica por VHC sin cirrosis pero con fibrosis avanzada (F3)
CHC: carcinoma hepatocelular; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.
CARCINOMA HEPATOCELULAR
invasiva y barata que no utiliza radiación y que se puede rea-
lizar repetidamente sin daño alguno para el paciente. Por
todo ello, tiene una buena aceptación por parte tanto del
médico como del paciente, y cumple con los requisitos exigi-
dos a una técnica de cribado. Tiene el inconveniente de que
se trata de una técnica en tiempo real y resulta difícil la bús-
queda de lesiones pequeñas en hígados con cirrosis, lo que
compromete su sensibilidad (58-88%)15, a pesar de presentar
una especificidad del 90%. Otro gran inconveniente es que
es una prueba operador-dependiente, es decir, que la calidad
de la ecografía es muy dependiente de la experiencia de la
persona que la realiza, por lo que requiere personal entrena-
do y experimentado. Además, pueden existir dificultades téc-
nicas inherentes al propio paciente que dificultan la explora-
ción como la obesidad, la mala ventana ecográfica, el gas
intestinal o la propia cirrosis que presenta una imagen eco-
gráfica hepática irregular y heterogénea de difícil interpreta-
ción. A pesar de dichos inconvenientes y gracias a la expe-
riencia creciente y a la mejoría de la tecnología, se consiguen
detectar lesiones cada vez de menor tamaño sobre las que se
pueden aplicar tratamientos curativos2-4,14.
Cuando en la ecografía se detecta una nueva lesión (fig. 1)
o el crecimiento de una lesión ya conocida, comienza la fase de
diagnóstico de dicha lesión. Los estudios anatomopatológicos
demuestran que la mayoría de los nódulos menores de 1cm en
pacientes con cirrosis hepática no son CHC. Además, la carac-
terización de estas lesiones mediante otras técnicas radiológi-
cas es difícil dado su pequeño tamaño. Por ello, ante el hallaz-
go de una lesión subcentimétrica en el contexto de cribado, se
recomienda inicialmente un seguimiento más estrecho con
ecografía cada 3-4 meses, con el objetivo de detectar creci-
miento. Si tras varias ecografías no se observa aumento del
tamaño, se debe continuar el programa de cribado convencio-
nal con ecografía cada 6 meses. Por el contrario, si la lesión
crece, o si se detecta inicialmente una lesión hepática mayor
de 1 cm, es necesario realizar técnicas diagnósticas como la
tomografía computadorizada (TC) o la resonancia magnética
(RM) (fig. 2)3,5,6.
Fig. 1. Nódulo hipoecogénico detectado en una ecografía de cribado en un pa-
ciente cirrótico.
Medicine. 2016;12(12):683-92 685
 ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XII)
Nódulo detectado mediante ecografía en el cribado
de un paciente con cirrosis hepática
< 1 cm > 1 cm
Repetir la ecografía 1 o 2 técnicas de imagen (TC/RM) según
en 3 meses la experiencia del radiólogo y del centro
Crecimiento
Estable durante 1 o 2 técnicas
18-24 meses positivas para CHC
Ecografía cada
6 meses Sí No
Carcinoma Biopsia (si 2 técnicas
hepatocelular radiológicas negativas)
Dudosa
Seguimiento
radiológico/repetir
biopsia
Fig. 2. Algoritmo diagnóstico ante la detección de un nódulo en el cribado
ecográfico. CHC: carcinoma hepatocelular; RM: resonancia magnética; TC:
tomografía computadorizada.
No existe evidencia científica suficiente para realizar TC
o RM como cribado de lesiones en pacientes con cirrosis
hepática, siendo pruebas reservadas para el ámbito diagnós-
tico. Son pruebas más costosas, no exentas de radiación y que
precisan contraste, con los consiguientes riesgos de alergia y
nefrotoxicidad, entre otros. Además, algunos datos sugieren
que en caso de utilizar estas técnicas se produciría un gran
número de falsos positivos, lo que haría ineficiente y coste-
inefectivo su uso para el cribado. Aun así, en pacientes con
una evaluación ecográfica deficiente, estas técnicas se inter-
calan con la ecografía para obtener una buena evaluación
radiológica del hígado.
Existen diversos marcadores serológicos que se han in-
vestigado para el cribado del CHC; sin embargo, ninguno de
ellos ha demostrado una utilidad clara. El más conocido y
utilizado es la alfa-fetoproteína (AFP). En combinación con
la ecografía podría aumentar la sensibilidad en torno a un
6-8%. Con el punto de corte de 20 ng/ml, la AFP aislada
tendría una sensibilidad de tan solo el 25-65%2,14. Esto es
debido a que existen otras causas que elevan la AFP, lo que
origina falsos positivos. Por ejemplo, los pacientes con infec-
ción por el VHB y VHC pueden presentar fluctuaciones de
los niveles de AFP16. Por otro lado, solamente una baja pro-
porción de los CHC precoces eleva la AFP (10-20%) y pue-
de ser normal hasta en un 40% de todos los CHC. Se han
estudiado otros biomarcadores como la AFP ligada a la lec-
tina (AFP-L3), la des-a-carboxiprotrombina o el glipican-3,
que no han demostrado beneficio adicional al de la AFP2,3.
Por todo lo anterior, aunque persiste cierto debate en cuanto
al uso de la AFP, actualmente no se recomienda el uso de
ningún biomarcador en el cribado del CHC5,6. Sin embargo,
686 Medicine. 2016;12(12):683-92
muchos clínicos continúan haciendo uso de ella, aunque
nunca como herramienta única, ya que sí puede tener utili-
dad en situaciones determinadas, como la elevación progre-
siva de sus niveles (más de 15 ng/ml al mes) o una elevación
disociada respecto a los niveles de las transaminasas.
La periodicidad de la realización del cribado se ha calcu-
lado en función del tiempo de duplicación de la masa tumo-
ral, que se estima de 2-4 meses. En los pacientes en los que
está indicado realizar cribado, las ecografías deben realizarse
cada 6 meses. Diversos estudios concluyen que este es el in-
tervalo más adecuado y coste-efectivo frente a periodicidad
anual o trimestral17,18.
A pesar de que el cribado está establecido en todas las
guías, se calcula que menos del 20-30% de los pacientes reci-
ben una adecuada vigilancia y solo se consigue detección pre-
coz en el 10-20% de los tumores3. Por ello, es fundamental
una adecuada formación del personal médico, así como la
coordinación entre los distintos especialistas al cargo de estos
pacientes para que el programa de cribado pueda ser efectivo.
Criterios diagnósticos
Al contrario de lo que ocurre con los nódulos subcentimétri-
cos, la probabilidad de que un nódulo de más de 10 mm,
detectado en una ecografía de cribado en un paciente con
cirrosis hepática, se trate de un CHC es elevada5. Por ello, su
hallazgo obliga a realizar técnicas para establecer el diagnós-
tico definitivo de la lesión, como son la TC o RM.
Una característica que ayuda a la tipificación de los nó-
dulos hepáticos y que define al CHC es su vascularización.
El CHC se caracteriza por ser un tumor con una neovascu-
larización arterial, a diferencia del parénquima hepático que
presenta una vascularización mixta (arterial y venosa). Esta
característica da lugar a que los CHC presenten un patrón
radiológico típico que consiste en hipercaptación de contras-
te en fase arterial y lavado precoz del contraste en fase veno-
sa portal y tardía (fig. 3). Este patrón es altamente específico
(95%) para el diagnóstico de CHC, aunque su sensibilidad
disminuye en nódulos pequeños, con escaso desarrollo de la
red vascular arterial que pueda mostrar este comportamiento
característico2-6,14,19. La ecografía convencional, sin contraste,
puede, mediante la aplicación del Doppler, identificar la pre-
sencia de una arteria en el seno de la lesión. Este hallazgo es
sugestivo de CHC en el contexto adecuado. Sin embargo,
esta técnica no puede valorar el comportamiento dinámico
típico descrito, por lo que nunca podrá aportar un diagnósti-
co definitivo.
Recientemente se ha desarrollado en Europa el uso de
contrastes ecográficos, aunque no se ha evidenciado que su
uso aporte un aumento de la sensibilidad a la técnica. Ade-
más, no permite diferenciar el CHC del colangiocarcinoma
intrahepático20. Dado que el pronóstico y el tratamiento de
estas dos enfermedades es diferente y que la ecografía con
contraste no permite diferenciarlos, las guías clínicas no in-
cluyen la ecografía con contraste en el algoritmo diagnóstico
ni en el de cribado5,20,21.
Por otro lado, se está planteando el posible papel diag-
nóstico de la detección de grasa, de pseudocápsula o del

A B
Fig. 3. Carcinoma hepatocelular diagnosticado con la tomografía computadorizada. En la imagen A se observa hipercaptación de la lesión en fase arterial. En la imagen
B (fase venosa) se observa lavado respecto al parénquima.
comportamiento de la lesión tras la administración de con-
trastes intracelulares. Estos parámetros están recogidos en la
clasificación LI-RADS. Sin embargo, no existen estudios
validados que permitan generalizar el uso de esta.
En el año 2000 se produjo un cambio en el proceder
diagnóstico de los CHC. Previamente, la confirmación se
realizaba mediante estudio histológico14. Ello conllevaba
grandes inconvenientes, ya que se trata de una técnica inva-
siva con el consiguiente riesgo de complicaciones, sin olvidar
que la biopsia puede ser fallida por localización inaccesible
de la lesión, estar contraindicada o dificultada en la enferme-
dad evolucionada por coagulopatía o presencia de ascitis, o
asociarse a un riesgo de siembra tumoral en el trayecto de la
aguja. Además, la biopsia presenta una sensibilidad baja en
lesiones pequeñas (40% de falsos negativos en nódulos de
menos de 2 cm) y diferencia con dificultad nódulos displási-
cos de tumores propiamente dichos2,3.
Con los avances de las técnicas de imagen y gracias al
patrón vascular específico, actualmente, desde el año 2000, el
diagnóstico del CHC se basa en técnicas radiológicas, lo que
permite el diagnóstico de lesiones más pequeñas22. La TC y
la RM tienen una sensibilidad y especificidad del 90 y 95%,
respectivamente. Desde entonces, se instauró el algoritmo
diagnóstico ante la detección de nódulos en la ecografía de
cribado (fig. 2)22. Actualmente, en centros con experiencia y
equipos de calidad, el diagnóstico de las lesiones superiores a
1 cm se realiza cuando una de las dos técnicas muestra el
patrón típico de captación de CHC. En centros con menos
experiencia, en las lesiones entre 1-2 cm, se precisará la ima-
gen típica tanto en TC como en RM para realizar el diagnós-
tico con seguridad. Se reserva, por tanto, la biopsia para
aquellas lesiones que aparecen sobre hígados no cirróticos, o
para lesiones sin comportamiento radiológico típico. En caso
de una biopsia inconcluyente, se puede repetir la biopsia o
bien realizar un seguimiento radiológico5,6,14..
En cuanto al papel de la AFP en el ámbito diagnóstico,
presenta también escaso rendimiento. Antiguamente, en pre-
sencia de un nódulo con el punto de corte en 200 ng/ml era
CARCINOMA HEPATOCELULAR
diagnóstico de CHC. Sin embargo, otras neoplasias hepáti-
cas como el colangiocarcinoma o las metástasis pueden pre-
sentar elevaciones significativas de la AFP, lo que limita la
especificidad. Por ello, actualmente, la AFP no se incluye en
los algoritmos diagnósticos5.
Todos estos esfuerzos para el diagnóstico de tumores me-
nores de 2 cm tienen como objetivo el diagnóstico y trata-
miento precoz del CHC, lo que supone una clara mejoría del
pronóstico. El retraso en el diagnóstico supone detectar tu-
mores de mayor tamaño, y es conocido que aquellos tumores
por encima de 2 cm suelen presentar invasión microvascular
y células malignas peritumorales, fenómeno conocido como
satelitosis, que se asocia a un peor pronóstico y peores resul-
tados con el tratamiento5.
Clasificación y tratamiento
Tras el diagnóstico de un CHC, es fundamental clasificar al
paciente, teniendo en cuenta las características del tumor y
los aspectos clínicos. No se debe olvidar que el CHC se de-
sarrolla fundamentalmente en pacientes con cirrosis hepáti-
ca. La clasificación de los pacientes permite indicar en cada
caso el tratamiento más apropiado. Aunque existen varias
clasificaciones, la más extendida y aceptada por las asociacio-
nes europea y americana de hepatología es el sistema de cla-
sificación denominado Barcelona-Clinic Liver Cancer (BCLC)
(fig. 4)23,24. Este modelo tiene una gran ventaja sobre otros, y
es la asignación de los distintos tratamientos en función del
estadio al que se asigne un paciente.
El sistema de clasificación del BCLC consta de los si-
guientes apartados5,6,22:
1. Estado general del paciente, conocido como PST (Perfor-
mance Status), que se gradúa mediante la escala ECOG (tabla 2).
2. Grado de función hepática, medido por la clasificación
de Child-Pugh (tabla 3). En ocasiones y en centros especia-
lizados es útil la medición del gradiente de presión venosa
hepático (GPVH).
Medicine. 2016;12(12):683-92 687
 ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XII)

Carcinoma hepatocelular

Estadio muy inicial (0) Estadio inicial (A) Estadio intermdio (B) Estadio avanzado (C) Estadio terminal (D)
Único < 2 cm 3 nódulos ≤ 3 cm Multinodular Invasión portal Child C
Child A Child A-B Child A-B Extensión extrahepática ECOG 3-4
ECOG 0 ECOG 0 ECOG 0 Child A-B
ECOG 1-2
¿Candidato a
trasplante hepático? CHC 3 nódulos ≤ 3 cm
único

No Sí Presión
portal
Bilirrubina

Normal Aumentada

Enfermedades
asociadas

No Sí

Ablación Resección Trasplante Ablación Quimioembolización Sorafenib

hepático

Tratamientos curativos Tratamientos paliativos Tratamientos sintomático

Superviviencia Superviviencia Superviviencia Superviviencia
a los 5 años: 50-70% mediana 20 meses mediana 11 meses al año: 10%

Fig. 4. Sistema de estadificación del Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC). ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group.

TABLA 2 3. Datos propios del CHC como tamaño, número de nó-

Clasificación Eastern Cooperative Oncology Group
dulos, invasión linfática y metástasis.
Grado Descripción Tras la evaluación de la enfermedad hepática del pa-
ciente, su estado general y las diferentes características del
0 Completamente activo, capaz de hacer todo lo que hacía antes de la
enfermedad sin restricciones tumor, el paciente se asigna a uno de los estadios. A conti-
1 Restringido en caso de actividad de esfuerzo, pero ambulatorio y capaz de nuación se explican los tratamientos para cada estadio de la
hacer trabajos ligeros o de naturaleza sedentaria como, por ejemplo, el
trabajo ligero en casa o en la oficina clasificación.
2 Ambulatorio y capaz de cuidar de sí mismo, pero incapaz de realizar
cualquier actividad laboral. Despierto y activo más del 50% de las horas
diurnas
3 Capaz de cuidar de sí mismo de forma limitada, permanece en la cama o en
Estadios precoces
la silla más del 50% de las horas diurnas
4 Completamente incapacitado. No puede cuidar de sí mismo. Totalmente Estadio muy precoz
limitado en la cama o en la silla
El estadio muy precoz (very early stage; BCLC 0) se define
5 Éxitus
como la presencia de un tumor único menor de 2 cm de
diámetro sin datos de invasión vascular o satelitosis, en pa-
TABLA 3
cientes con buen estado general (ECOG 0) y con una fun-
Clasificación Child-Pugh sobre la función hepática
ción hepática adecuada (Child A)5,22. Hace años, práctica-
Parámetros 1 punto 2 puntos 3 puntos mente ningún paciente era diagnosticado en este estadio. Sin
Ascitis No Leve Moderada embargo, dada la instauración progresiva del cribado en pa-
Encefalopatía No Grado 1-2 Grado 3-4 cientes de riesgo, actualmente el 5-10% de los casos son
Albúmina (g/dl) > 3,5 2,8-3,5 < 2,8 diagnosticados en estadio muy precoz. En países con más
Bilirrubina (mg/dl) 1-2 2-3 >3 experiencia y mayor adhesión a los programas de cribado,
INR < 1,7 1,7-2,3 > 2,3 como por ejemplo Japón, esta cifra se eleva al 30% de los
5-6 puntos: estadio A; 7-9 puntos: estadio B; 10-15 puntos: estadio C. casos diagnosticados.

688 Medicine. 2016;12(12):683-92


Estadio precoz
El estadio precoz (early stage; BCLC A) se define como la
presencia de un tumor único mayor de 2 cm o bien hasta
3 tumores todos ellos menores o iguales de 3 cm, en pacien-
tes con buen estado general (ECOG 0) y una función hepá-
tica Child A o B5,22.
Los tratamientos que se aplican a los pacientes en estos
dos estadios precoces (BCLC 0 y BCLC A) son con inten-
ción curativa, e incluyen la cirugía (resección hepática o tras-
plante hepático) o bien técnicas ablativas como la termoabla-
ción con RF, la etanolización o la ablación con microondas.
Globalmente, los pacientes diagnosticados en estadios pre-
coces presentan una supervivencia a los 5 años del 50-70%5.
Para saber cuál de estas opciones terapéuticas se debe
indicar a cada paciente, es necesario tener en cuenta varios
aspectos. Por un lado, se encuentran los parámetros de fun-
ción hepática, como los niveles de bilirrubina, y de hiperten-
sión portal, como la cifra de plaquetas, datos indirectos en la
ecografía (esplenomegalia) o la endoscopia (presencia de va-
rices esofágicas) o el gradiente de presión portal y, por otro
lado, las comorbilidades del paciente14. Así, los pacientes con
un CHC único, bilirrubina normal y sin datos de hiperten-
sión portal pueden ser tratados con resección hepática. Si
estos parámetros están alterados (bilirrubina alta y/o datos
de hipertensión portal) y el paciente presenta comorbilida-
des clínicamente relevantes (diabetes, hábito tabáquico, edad
superior a 65-70 años, enfermedades cardiopulmonares, his-
toria previa de neoplasia) es preferible realizar técnicas abla-
tivas como la RF25. El trasplante hepático se reserva para
aquellos pacientes con bilirrubina alta, datos de hipertensión
portal o complicaciones asociadas de la hipertensión portal
(cirrosis descompensada) con escasa comorbilidad26. Aunque
los resultados son en general buenos y similares con las 3
técnicas, no existen ensayos clínicos aleatorizados que permi-
tan compararlas directamente.
Cirugía de exéresis. De las tres opciones terapéuticas, la
cirugía es el tratamiento principal, bien la resección o el tras-
plante hepático. En pacientes que presentan un CHC sobre
hígado no cirrótico, la resección hepática es el tratamiento
de elección2,3,5. Cuando se realiza una resección hepática, se
ha demostrado que es mejor dejar 2 cm de margen peritumo-
ral que 1 cm, siempre y cuando no se ponga en peligro la
función hepática debido a la mayor resección de parénquima.
Para la selección de los candidatos ideales a la resección he-
pática se pueden utilizar otros parámetros más precisos que
el nivel de bilirrubina y la clasificación de Child para valorar
la función hepática. Entre ellos se encuentra la prueba del
aclaramiento de verde de indocianina. El mejor método para
estudiar la presencia de hipertensión portal es la medición
del GPVH. El problema es que estas técnicas no están dis-
ponibles en todos los centros. Sin embargo, existen algunos
marcadores subrogados del GPVH como los niveles de pla-
quetas, el tamaño del bazo y la presencia de varices. Una de
las ventajas que ofrece el tratamiento quirúrgico es que per-
mite el estudio histológico del CHC. Los factores relaciona-
dos con la supervivencia en este grupo de pacientes son el
tamaño tumoral, la presencia de micrometástasis satélites del
tumor y la invasión microvascular. El riesgo de recidiva tu-
CARCINOMA HEPATOCELULAR
moral tras la resección es del 70% en 5 años. La recidiva
puede producirse por la aparición de un tumor nuevo, o bien
ser una verdadera recurrencia, consecuencia de la presencia
de micrometástasis. Aunque diferentes análisis genéticos po-
drían diferenciar estas dos posibilidades, en la práctica clínica
diaria se establece un punto de corte temporal de 2 años. Si
aparece antes de los 2 años se considera una recidiva conse-
cuencia de las micrometástasis, y si aparece después se consi-
dera un «tumor de novo»5. Se han probado varios tratamien-
tos adyuvantes para prevenir la recurrencia como interferón,
la radiación interna, la quimioembolización, etc. Sin embar-
go, ninguna de estas estrategias ha obtenido resultados con-
sistentes en los estudios realizados y actualmente no se reco-
mienda ningún tratamiento adyuvante a la cirugía para el
tratamiento del CHC en estadio precoz5,27,28.
Trasplante hepático. Es el tratamiento de elección para los
pacientes que cumplen los criterios de Milán, esto es, presen-
cia de múltiples tumores pequeños (menos de 3 nódulos me-
nores o iguales a 3 cm) o un tumor único menor o igual a
5 cm, en pacientes no resecables por deterioro de la función
hepática, aumento del GPVH, complicaciones de la hiper-
tensión portal o no tener un tumor único26. Las tasas de su-
pervivencia y de recurrencia al cabo de los 5 años son del 70
y del 15%, respectivamente. Diferentes estudios han demos-
trado estos resultados, por lo que actualmente los criterios de
Milán están incorporados al algoritmo BCLC. La mayor li-
mitación del trasplante hepático es la falta de órganos, por lo
que el paciente tiene que permanecer en una lista de espera
antes de recibir un hígado. Esta espera lleva asociado un ries-
go de progresión tumoral y de exclusión de la lista si se so-
brepasan los criterios de Milán. Para ello se utilizan criterios
de priorización y de exclusión que son variables en los distin-
tos grupos de trasplante hepático, así como la realización de
tratamiento neoadyuvante durante la estancia en lista o tras-
plante con donante vivo. El tratamiento neoadyuvante está
recomendado si está previsto que el paciente esté en lista de
espera más de 6 meses5. Se han publicado otros criterios para
la inclusión en lista de trasplante hepático de pacientes con
CHC y mayor carga tumoral, como son los criterios expan-
didos de San Francisco y los criterios del up-to-seven (suma
de tamaño en centímetros del nódulo tumoral mayor y el
número de nódulos hasta 7 cm). Algunos grupos de trasplan-
te realizan downstaging, que consiste en tratar un tumor que
sobrepasa los criterios de Milán, con el fin de disminuir su
tamaño hasta que cumpla los criterios de inclusión en lista de
trasplante. Sin embargo, tanto los mencionados criterios ex-
pandidos como la práctica de downstaging no están sustenta-
dos en una evidencia científica suficiente para que sean utili-
zadas en la actualidad de forma sistemática en la práctica
clínica diaria5,6,23.
Ablación local. Es el tratamiento de elección para pacientes
en estadios precoces (BCLC 0 y BCLC A) que no son candi-
datos a tratamientos quirúrgico. Existen dos grandes técni-
cas: la termoablación con RF y la etanolización percutá-
nea25,29. Existen otras técnicas, pero han sido menos
desarrolladas y los estudios son aún escasos para que se pue-
da generalizar su uso, como la ablación por microondas,
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XII)
crioablación, ablación con láser o la electroporación. La eta-
nolización consigue una necrosis tumoral del 90% de los
tumores menores de 2 cm, del 70% en los de 2-3 cm y del
50% en los tumores de 3-5 cm. Cuando el tamaño supera los
2 cm su capacidad de producir necrosis es limitada. En los
pacientes en estadio Child A y tumores en estadio precoz la
etanolización consigue una supervivencia a los 5 años del
47-53% de los casos. La mayor limitación de esta técnica es
la tasa de recurrencia del 43% en tumores superiores a 3 cm.
La RF es la técnica ablativa más extendida. Produce una
necrosis coagulativa del tumor y un anillo de seguridad en el
tejido peritumoral que puede eliminar la satelitosis tumoral
microscópica6. Varios estudios han demostrado que la RF es
superior a la etanolización con un mayor control de la enfer-
medad y con una tasa de recurrencia mucho menor, del
2-18% a los 2 años. Con la RF se han publicado unos por-
centajes de supervivencia a los 5 años del 40-70%. Los me-
jores candidatos a RF son pacientes en estadio Child A, con
tumores únicos menores de 2 cm que no son candidatos a
cirugía por la edad o comorbilidad5,23. La RF presenta varias
desventajas: a) no permite analizar el tumor desde el punto
de vista histológico, con lo que no se puede asegurar la com-
pleta destrucción de todas las células tumorales en los bordes
de la lesión; b) no se puede realizar si el tumor está cercano
a la cápsula hepática u órganos vecinos (estómago, intestino,
corazón, etc.,) o a vasos sanguíneos principales, por el alto
riesgo de complicaciones o pérdida de eficacia, respectiva-
mente y c) no se debe realizar en caso de ascitis. En general,
aproximadamente entre un 10-15% de CHC son inaccesi-
bles a la RF, por su localización. En estos casos debe valorar-
se el tratamiento mediante etanolización o bien mediante RF
por vía laparoscópica5,6.
Estadio intermedio
El estadio intermedio (intermediate stage; BCLC B) está for-
mado por pacientes con un buen estado general (ECOG 0),
en estadio funcional de Child A-B, pero que presentan múl-
tiples nódulos hepáticos que impiden la posibilidad de apli-
car tratamientos curativos. La supervivencia de los pacientes
en estadio intermedio que no reciben tratamiento es del 50%
a los 2 años5,23. Este estadio tiene una gran heterogeneidad,
ya que alberga una gran variedad de pacientes con una fun-
ción hepática muy dispar y distinta carga tumoral.
El tratamiento de elección en este grupo de pacientes es
la quimioembolización, que se considera un tratamiento pa-
liativo5,30. Este tratamiento está basado en la vascularización
predominantemente arterial del CHC. Consiste en la catete-
rización selectiva de la arteria que nutre el tumor a través de
la arteria hepática, donde se inyecta un agente quimioterápi-
co, seguido de sustancias embolizantes, produciendo cito-
toxicidad e isquemia tumoral, respectivamente. La quimio-
embolización retrasa significativamente la progresión tumo-
ral y la invasión macrovascular. Varios estudios y metaanálisis
han demostrado un beneficio en la supervivencia en los pa-
cientes tratados con quimioembolización de unos 20 me-
ses5,31,32. Sin embargo, este tratamiento está contraindicado
en pacientes con trombosis portal, alteraciones significativas
de la coagulación, insuficiencia renal, pobre reserva funcio-
nal hepática (Child B igual o superior a 8 puntos), presencia
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de invasión vascular macroscópica o con metástasis a distan-
cia. En estos casos, hay un alto riesgo de complicaciones,
sobre todo de descompensación de la hepatopatía, que supe-
ran el potencial beneficio en la supervivencia. La quimioem-
bolización presenta efectos adversos variables entre los que
destaca: a) síndrome posquimioembolización que consiste en
fiebre, dolor abdominal e íleo paralítico; b) fallo hepático por
la destrucción de parénquima sano y disminución de la reser-
va funcional hepática; c) abscesos hepáticos y d) mielosupre-
sión por la toxicidad del agente quimioterápico. Para evitar
al máximo estos efectos adversos, se recomienda realizar una
cateterización arterial lo más selectiva posible para limitar el
efecto quimioterápico y embolizante al área tumoral2,3,5,14.
Tras la quimioembolización, radiológicamente se obser-
va respuesta del tumor en más del 50% de los casos. Sin
embargo, el principal inconveniente de la quimioemboliza-
ción es que muchos de los sujetos experimentan progresión
de la enfermedad a pesar de la respuesta inicial2,3. Si se obser-
va viabilidad tumoral tras un procedimiento se puede repetir
otra vez. No hay reglas sobre la estrategia de tratamiento
repetido, aunque se han desarrollado algunos scores para pre-
decir qué pacientes se beneficiarían del tratamiento repetido
con esta técnica. Por lo general, no se suelen realizar más
de 3 quimioembolizaciones, porque el árbol arterial hepático
se deteriora con esos procedimientos e impide continuar con
los mismos. Cuando los tumores progresan a pesar de este
tratamiento, se consideran resistentes a esta opción terapéu-
tica. Lo más probable en estos casos es que reciban flujo ar-
terial de un vaso diferente al embolizado previamente y que
no se pueda detectar en la angiografía.
Existen multitud de aspectos que no están aclarados en
relación con esta técnica, como cuál es el mejor agente cito-
tóxico o embolizante, si es mejor repetir el procedimiento
con una pauta fija o esperar a que se evidencie recidiva tumo-
ral o si su combinación con quimioterapia sistémica tendría
efecto significativo23.
En los últimos años, han aparecido nuevos tratamientos
locorregionales como la radioembolización que consiste en
la infusión de sustancias radioactivas (itrio 90) dentro de la
arteria hepática5,6,33. Dada la hipervascularización arterial
que presenta el tumor y el tamaño de las partículas de itrio,
su infusión lleva a un depósito de las mismas a nivel tumoral.
Desde ahí emiten radiación de alta energía y de baja pene-
trancia que destruye las células tumorales. Este tratamiento
puede ser aplicado a pacientes con trombosis portal. No se
han publicado ensayos clínicos que comparen radioemboli-
zación con quimioembolización ni con tratamiento sistémi-
co, pero se están realizando en la actualidad5. Los mejores
candidatos para la radioembolización son pacientes con bue-
na función hepática y gran masa tumoral localizada en un
lóbulo hepático2,3,5.
Estadio avanzado
El estadio avanzado (advanced stage; BCLC C) incluye los pa-
cientes con síntomas debidos al tumor (ECOG 1-2), invasión
macrovascular (trombosis vascular adyacente o relacionada
con el tumor) o extensión extrahepática (metástasis o afecta-
ción ganglionar). El pronóstico de estos pacientes es desfa-
vorable, con una supervivencia de aproximadamente un 25%

al año5,22-24. Hasta el año 2006 no había ningún tratamiento
específico para este grupo de pacientes. Sin embargo, un
nuevo fármaco, sorafenib, ha demostrado mejorar la supervi-
vencia de este grupo de pacientes una media de 3 meses27,28,34.
Sorafenib es un inhibidor de multicinasas, que son pro-
teínas implicadas en multitud de funciones biológicas y que
se encuentran ampliamente expresadas en el CHC. En un
ensayo clínico multicéntrico internacional (estudio SHARP)
se demostró el aumento de supervivencia de los pacientes
con CHC en estadio avanzado que recibieron tratamiento
con sorafenib, obteniendo una mediana de supervivencia de
10,7 meses frente a 7,9 meses en el brazo control tratado con
placebo, lo que representa un aumento de la supervivencia
del 31%. Asimismo, sorafenib también demostró aumentar
el tiempo hasta la progresión tumoral (5,5 meses con sorafe-
nib frente a 2,8 meses con placebo)34. Poco tiempo después,
en otro ensayo clínico multicéntrico se observaron benefi-
cios similares (estudio Asia-Pacífico)35.
El CHC es considerado uno de los tumores más quimio-
rresistentes, y hasta el año 2007 no había ningún fármaco
sistémico para su tratamiento27,28. Sorafenib ha sido el primer
tratamiento sistémico aprobado para el CHC en estadio
avanzado. En el CHC no existe una mutación única ni una
firma genética patognomónica. Por ello, el tratamiento diri-
gido a una diana terapéutica única es incapaz de inhibir la
biología tumoral del CHC. Teóricamente, una inhibición a
distintos niveles sería el tratamiento sistémico óptimo. Tras
la aprobación de sorafenib, se han probado más de 57 molé-
culas en estudios fase II y III, entre las que se encuentran
sirolimus, everolimus, erloninib, sunitinib, brivanib, bevaci-
zumab, anticuerpos monoclonales anti-VEFG, etc.5,14,27,28.
Sin embargo, por ahora ninguno ha demostrado ser eficaz
para el tratamiento de este tumor. En los últimos años, el
análisis molecular de los tumores ha permitido conocer dis-
tintos genes y mutaciones que tienen una gran relevancia en
el comportamiento tumoral. El conocimiento profundo del
panel de mutaciones de un tumor determinado podría ser
útil para individualizar y administrar el tratamiento más ade-
cuado a cada paciente. Sin embargo, esta hipótesis se encuen-
tra aún en la fase de investigación y de ensayos clínicos23. En
la actualidad, no hay ninguna clasificación molecular que
pueda ser utilizada en la práctica clínica diaria.
La tolerancia a sorafenib es en general buena, pero pre-
senta algunos efectos adversos, sobre todo cutáneos y diarrea
que pueden ser importantes. Los efectos adversos graves sue-
len ser diarrea que afecta al 8% de pacientes y cutáneos que
afectan al 8-16% de ellos. La interrupción del tratamiento
por los efectos adversos ocurre en el 15% de los casos. La
mayoría de los efectos adversos son manejables con disminu-
ción de la dosis de sorafenib y con tratamiento sintomático,
en caso de la diarrea, y cremas en caso de las alteraciones
cutáneas5,6,34.
Las guías clínicas recomiendan el uso de sorafenib como
terapia sistémica en pacientes con función hepática preserva-
da (Child A) y tumores avanzados (BLCL C) o bien en aque-
llos tumores en estadio intermedio (BCLC B) que progresan
a pesar de tratamiento locorregional. No hay una clara reco-
mendación en los pacientes en estadio funcional Child B.
A pesar de que diversos estudios han mostrado una eficacia
CARCINOMA HEPATOCELULAR
similar en los pacientes Child B, sin un aumento significativo
de efectos adversos ni descompensaciones respecto a pacien-
tes en estadio funcional Child A, no se recomienda adminis-
trar a pacientes en estadio de Child B igual o superior a
7 puntos, por su baja aplicabilidad clínica2,3,5,6,14. Se están rea-
lizando estudios que combinen tratamiento locorregional y
sorafenib con el objetivo de prevenir o retrasar la recidiva.
Uno de los problemas de la quimioterapia sistémica en el
tratamiento del CHC es que al ser la mayoría de los pacien-
tes cirróticos, esta puede afectar al metabolismo de los fár-
macos y aumentar su grado de toxicidad.
Estadio final
El estadio final (terminal stage; BCLC D) comprende aquellos
pacientes con síntomas graves debidos al tumor (ECOG 3-4).
La supervivencia media es de 3-4 meses y la mortalidad al año
es del 90%. Forman parte de este estadio los pacientes Child C
que no puedan optar a tratamiento con trasplante hepático22,23.
Conclusiones
El CHC es un tumor muy frecuente que origina una gran
morbimortalidad y que, en la mayoría de los casos, asienta so-
bre pacientes con cirrosis hepática. Los pacientes con riesgo
elevado de padecer un CHC deben realizarse una ecografía
cada 6 meses. En caso de que se detecte un nódulo se deben
realizar técnicas diagnósticas no invasivas (TC o RM), rele-
gando el estudio histológico para casos no concluyentes. La
clasificación de los pacientes en función de características clí-
nicas y tumorales en los distintos estadios del BCLC permite
administrar el tratamiento más adecuado a cada paciente.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales
Los autores declaran que para esta investigación no se han
realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos
Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos
de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento
informado
Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos
de pacientes.
Medicine. 2016;12(12):683-92 691
ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XII)

Bibliografía 18. Trinchet JC, Chaffaut C, Bourcier V, Degos F, Henrion J, Fontaine H, et

al. Ultrasonographic surveillance of hepatocellular carcinoma in cirrho-
sis: A randomized trial comparing 3- and 6-month periodicities. Hepato-
t Importante tt Muy importante logy. 2011;54:1987-97.
19. Forner A, Vilana R, Ayuso C, Bianchi L, Solé M, Ayuso JR, et al. Diagno-
Metaanálisis Artículo de revisión sis of hepatic nodules 20mm or smaller in cirrhosis: Prospective valida-
tion of then on invasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma.
Ensayo clínico controlado Guía de práctica clínica Hepatology. 2008;47:97-104.
20. Vilana R, Forner A, Bianchi L, García-Criado A, Rimola J, de Lope CR,
Epidemiología et al. Intrahepatic peripheral cholangiocarcinoma in cirrhosis patients
may display a vascular pattern similar to hepatocellular carcinoma on
contrast enhanced ultrasound. Hepatology. 2010;51:2020-9.
1. Bosch FX, Ribes J, Díaz M, Cléries R. Primary liver cancer: worldwide
21. McGlynn KA, Tarone RE, El-Serag HB. A comparison of trends in the inci-
incidence and trends. Gastroenterology. 2004;127:S5-S16.
dence of hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma in
2. t Forner A, Ayuso C, Real MI, Sastre J, Robles R, Sangro B, et al.
Diagnóstico y tratamiento del carcinoma hepatocelular. Med Clin.
the United States. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15:1198-203.
22. Bruix J, Sherman M, Llovet JM, Beaugrand M, Lencioni R, Burroughs
2009;132:272-87.
AK, et al. Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions
3. t Forner A, Llovet JM, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet.
2012;379:1245-55.
of theBarcelona-2000 EASL conference. European Association for the
Study of the Liver. J Hepatol. 2001;35:421-30.
4. Yang HI, Sherman M, Su J, Chen PJ, Liaw YF, Iloeje UH, et al. Nomo-
grams for risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic he-
23. t Forner A, Reig ME, Rodríguez de Lope C, Bruix J. Current stra-
tegy for staging and treatment: the BCLC update and future pros-
patitis B virus infection. J ClinOncol. 2010;28:2437-44.
pects. Semin Liver Dis. 2010;30:61-74.
5. t Llovet JM, Ducreux M. EASL-EORTC Clinical Practice Gui-
delines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol.
24. Cillo U, Vitale A, Grigoletto F, Farinati F, Brolese A, Zanus G, et al. Pros-
pective validation of the Barcelona Clinic Liver Cancer staging system.
2012;56:908-43.
J Hepatol. 2006;44:723-31.
6. t Bruix J, Sherman M. AASLD Practice Guideline. Management of
hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology. 2011;53:1020-2.
25. Omata M, Tateishi R, Yoshida H, Shiina S. Treatment of hepatocellular
carcinoma by percutaneous tumor ablation methods: Ethanol injection
7. Velázquez RF, Rodríguez M, Navascués CA, Linares A, Pérez R, Soto-
therapy and radiofrequency ablation. Gastroenterology. 2004;127:S159-66.
rríos NG, et al. Prospective analysis of risk factors for HCC in patients
26. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, Andreola S, Pulvirenti A, Bozzetti F, et
with liver cirrhosis. Hepatology. 2003;37:520-7.
al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carci-
8. Degos F, Christidis C, Ganne-Carrie N, Farmachidi JP, Degott C, Guet-
nomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med. 1996;334:693-9.
tier C, et al. Hepatitis C virus related cirrhosis: time to occurrence of
27. Llovet JM, Bruix J. Molecular targeted therapies in hepatocellular carci-
hepatocellular carcinoma and death. Gut. 2000;47:131-6.
noma. Hepatology. 2008;48:1312-27.
9. Lok AS, Seeff LB, Morgan TR, di Bisceglie AM, Sterling RK, Curto
28. Villanueva A, Llovet JM. Targeted therapies for hepatocellular carcinoma.
TM, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma and associated risk fac-
Gastroenterology. 2011;140:1410-26.
tors in hepatitis C-related advanced liver disease. Gastroenterology.
29. Shiina S, Teratani T, Obi S, Sato S, Tateishi R, Fujishima, et al. A rando-
2009;136: 138-48.
mized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection
10. El-Serag HB, Tran T, Everhart JE. Diabetes increases the risk of chronic li-
for small hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2005;129:122-30.
ver disease and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2004;126:460-8.
30. Llovet JM, Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresecta-
11. t Cabrera R, Nelson R. Review article: the management of hepa-
tocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther. 2009;31:461-76.
ble hepatocellular carcinoma: Chemoembolization improves survival.
Hepatology. 2003;37:429-42.
12. Sangiovanni A, Del Ninno E, Fasani P, De Fazio C, Ronchi G, Romeo R,
31. Camma C, Schepis F, Orlando A, Albanese M, Shahied L, Trevisani F, et
et al. Increased survival of cirrhotic patients with a hepatocellular carci-
al. Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular car-
noma detected during surveillance. Gastroenterology. 2004;126:1005-14.
cinoma: meta-analysis of randomized controlled trials. Radiology.
13. Bolondi L, Sofia S, Siringo S, Gaiani S, Casali A, Zironi G, et al. Survei-
2002;224: 47-54.
llance programme of cirrhotic patients for early diagnosis and treatment
32. Lo CM, Ngan H, Tso WK, Liu CL, Lam CM, Poom RT, et al. Randomi-
of hepatocellular carcinoma: a cost effectiveness analysis. Gut. 2001;48:
zed controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unre-
251-9.
sectable hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2002;35:1164-71.
14. t Kulik K, Chokechanachaisakul A. Evaluation and management
of hepatocellular carcinoma. Clin Liver Dis. 2015;19:23-43.
33. Salem R, Lewandowski RJ, Kulik L, Wang E, Riaz A, Ryu RK, et al. Ra-
dioembolization results in longer time-to-progression and reduced toxi-
15. Singal A, Volk ML, Waljee A, Salgia R, Higgins P, Rogers MA, et al.
city compared with chemoembolization in patients with hepatocellular
Meta-analysis: surveillance with ultrasound for early-stage HCC in pa-
carcinoma. Gastroenterology. 2011;140:497-507.
tients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther. 200930:37-47.
16. Di Bisceglie AM, Sterling RK, Chung RT, Everhart JE, Dienstag JL, Bonko-
34. t Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et
al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med.
vsky HL, et al. Serum alpha-fetoprotein levels in patients with advanced he-
2008;359: 378-90.
patitis C: results from the HALT-C Trial. J Hepatol. 2005;43:434-41.
35. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, et al. Efficacy and
17. Santi V, Trevisani F, Gramenzi A, Grignaschi A, Mirici-Cappa F, Del Pog-
safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced
gio P, et al. Semiannual surveillance is superior to annual surveillance for
hepatocellular carcinoma: a phase III randomized, double-blind, placebo-
the detection of early hepatocellular carcinoma and patient survival.
controlled trial. Lancet Oncol. 2009;10:25-34.
J Hepatol. 2010;53:291-7.

692 Medicine. 2016;12(12):683-92