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Epilepsia y Comportamiento 114 (2021) 107612

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Tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut después de la

infancia: Una revisión exhaustiva
Debopam Samanta ⇑
Sección de Neurología Infantil, Departamento de Pediatría, Universidad de Arkansas para las Ciencias Médicas, Little Rock, Arkansas, Estados Unidos.

A R T Í C U L OEN F A B S T R A C T O
ORMA
El síndrome de Lennox-Gastaut (LGS) es una encefalopatía epiléptica de inicio en la infancia
Historia del artículo: caracterizada por múltiples tipos de convulsiones intratables médicamente, deterioro cognitivo y
Recibido el 16 de septiembre de 2020 trastornos generalizados de ondas de pico lentas en la electroencefalografía (EEG). Aunque el inicio de
Revisado el 26 de octubre de 2020 este síndrome epiléptico se produce normalmente antes de los ocho años de edad, con un pico máximo
Aceptado el 28 de octubre de 2020 entre los 3 y los 5 años, la persistencia del síndrome a lo largo de toda la vida es habitual. La evolución
Disponible en línea el 24 de
de las características clínicas, los hallazgos del EEG y la escasez de conocimientos sobre el LGS entre los
noviembre de 2020
profesionales sanitarios de adultos pueden hacer que el LGS esté significativamente infradiagnosticado
en la población adulta. El tratamiento del LGS sigue siendo problemático más allá de la infancia debido a
Palabras clave:
las convulsiones intratables, la difícil transición de los neurólogos pediátricos a los de adultos, los
Síndrome de Lennox-Gastaut (LGS)
Adolescencia comportamientos desafiantes, el deterioro de la cognición, la mala calidad de vida y la vida social
Epilepsia discapacitada. Al centrarse en el tratamiento del LGS más allá de la infancia, esta revisión narrativa
Adulta describe el tratamiento médico y quirúrgico de la epilepsia, la transición de la atención pediátrica a la
Transición de adultos y el tratamiento de otras comorbilidades comunes asociadas al LGS. Varios fármacos
Intratable antiepilépticos (FAE) como la lamotrigina, el topiramato, el felbamato, la rufinamida, el clobazam y el
Antiepilépticos Epidiolex (aceite puro de cannabidiol (CBD) de calidad farmacéutica) han demostrado su eficacia en
ensayos controlados aleatorizados y bien diseñados. Otras terapias no farmacológicas, como la
estimulación del nervio vago, la dieta cetogénica y la cirugía de la epilepsia, se han utilizado con
frecuencia en el tratamiento de las crisis intratables asociadas al LGS. Sin embargo, el tratamiento eficaz
del LGS requiere una perspectiva más amplia que no sólo controle las convulsiones, sino que mejore la
calidad de vida abordando los problemas cognitivos y conductuales, las alteraciones del sueño, la
discapacidad física, la discapacidad social y los retos educativos y laborales.
2020 Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

1. Introducción
El síndrome de Lennox-Gastaut (LGS) es una encefalopatía
epiléptica de inicio en la infancia [1]. Numerosas revisiones
exhaustivas han puesto de relieve los criterios diagnósticos del
LGS: múltiples tipos de crisis intratables médicamente (tónicas,
ausencia atípica, mioclónicas, sei-
zures, generalized tonic-clonic, and focal seizures), cognitive
impairment, and generalized slow (≤2.5 Hz) spike-wave dis-
charges in electroencephalography(EEG) [2,3]. Aunque el inicio
La aparición de este síndrome epiléptico suele producirse antes de
los ocho años de edad, con un pico entre los 3 y los 5 años. Sin
embargo, el SGL está significativamente infradiagnosticado en la
población adulta debido a la evolución de las características
clínicas, los hallazgos EEG y la escasez de conocimientos sobre el
SGL entre los profesionales sanitarios de adultos.
Aunque se han descrito casos de LGS de inicio tardío con crisis
en la segunda década de vida, la gran mayoría de los pacientes
adultos tienen crisis en la infancia.
aparición en capucha del LGS típico [4]. Roger et al. siguieron a 338
pacientes con LGS desde la edad pediátrica hasta la edad adulta y
observaron que el 46,5% de los pacientes adultos seguían teniendo
todas las características clásicas del LGS [5]. Un 15,6% adicional de
pacientes tenía epilepsia multifocal persistente. Los pacientes
(37% de los pacientes) con un resultado relativamente mejor
tenían un LGS de aparición más tardía (entre 7 y 11 años de edad)
con una breve duración (2-6 años) de epilepsia activa. Incluso en
este grupo de resultados relativamente buenos, el 20% del total de
los pacientes seguía presentando crisis focales con anomalías
neurológicas y psiquiátricas persistentes. Aunque los pacientes
adultos con LGS pueden no experimentar frecuentes crisis de
caída, las crisis tónicas nocturnas durante el sueño pueden
continuar y permanecer sin diagnosticar sin un alto nivel de
sospecha. Además del cambio en el tipo y frecuencia de las crisis,
se producen cambios notables en las características del EEG del
LGS durante la edad adulta. Las descargas lentas generalizadas de
ondas espiga descritas clásicamente rara vez se observan en
pacientes adultos con LGS. La actividad de fondo durante la vigilia

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exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2023. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
puede mostrar ralentización con múltiples focos de espigas independientes o puede

* Dirección: 1 Children's Way, Little Rock, AR 72202, Estados Unidos.

Dirección de correo electrónico: dsamanta@uams.edu

https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2020.107612
1525-5050/© 2020 Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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comparación con la monoterapia con fenobarbital en 17 pacientes
parecen normales. Sin embargo, los trastornos paroxísticos de
con LGS [8]. Covanis et al. informaron de que más de la mitad de los
frecuencia rápida pueden persistir durante el sueño.
pacientes presentaban una reducción de las crisis superior al 50%
Además de la evolución de los cambios clínicos y EEG, muchos
cuando se trataban con ácido valproico como monoterapia o en
pacientes adultos con LGS están sin diagnosticar debido a una
combinación con otros agentes [9]. Alrededor del 21% de los 38
clasificación errónea. Debido a la reciente explosión de las pruebas
pacientes con LGS que participaron en este estudio quedaron libres
genéticas en pacientes pediátricos con encefalopatía epiléptica, la
de crisis. La mayor tasa de respuesta se observó en las crisis de
mayoría de los pacientes adultos con LGS sin etiología conocida no
gota, ausencia atípica y mioclónicas en comparación con las crisis
se han sometido a una evaluación genética y se han categorizado
tónicas y tónico-clónicas. Los neurólogos de adultos están muy
como epilepsia de "etiología desconocida". Existe una profunda
familiarizados con la prescripción de
diferencia en la percepción y el uso de las pruebas genéticas entre
los epileptólogos pediátricos y adultos. Sin embargo,
aproximadamente el 25-30% de los pacientes con LGS pueden
tener causas genéticas subyacentes. Se han realizado pocas
investigaciones para comprender las causas genéticas en pacientes
adultos con LGS. Lund et al. identificaron variantes raras en el
número de copias (CNVs) en 8 (4 de ellas altamente probables
como agente causal) entre 21 pacientes adultos con LGS [6]. Las
CNVs patogénicas también están asociadas con tipos particulares
de convulsiones (ausencia atípica y tónica) en pacientes adultos
con discapacidad intelectual y epilepsia para sugerir la utilidad
potencial de las pruebas genéticas en pacientes adultos con LGS,
especialmente en pacientes sin anormalidad estructural cerebral
obvia [7].
Debido a un importante infradiagnóstico y a una clasificación
errónea, los pacientes adultos con LGS pueden no recibir un
tratamiento adecuado con FAE potencialmente eficaces. Además
de la dificultad de tratar convulsiones intratables continuas, el
tratamiento del LGS sigue siendo problemático más allá de la
infancia debido a la difícil transición de los neurólogos pediátricos
a los de adultos, y a la presencia de comportamientos desafiantes,
deterioro cognitivo, mala calidad de vida y vida social
discapacitada en estos pacientes. Además, es posible que los
neurólogos de adultos no se sientan completamente cómodos
tratando a pacientes con LGS con diversos problemas cognitivos y
conductuales, especialmente con discapacidad intelectual grave o
autismo coexistentes. Al centrarse en el tratamiento del LGS en
adolescentes y adultos, esta revisión narrativa describe el
tratamiento médico y quirúrgico de la epilepsia, la transición de la
atención pediátrica a la de adultos y el tratamiento de otras
comorbilidades comunes asociadas al LGS (Fig. 1).

2. Tratamiento médico

2.1. Fármacos antiepilépticos (FAE)

La mayoría de los estudios clínicos y revisiones sobre el

tratamiento del LGS se han centrado en la población pediátrica. No
se han publicado datos clínicos rigurosos ni directrices de gestión
para guiar el tratamiento de los pacientes adultos con LGS. La
práctica de prescripción se basa en la experiencia clínica, el perfil
de efectos adversos, los efectos de la medicación concomitante y
la presencia de otras comorbilidades. Hay algunos FAE como el
valproato que se utilizan habitualmente, pero hay otros FAE -
específicamente aprobados para el LGS- que están infrautilizados.
En la Tabla 1 se resumen los FAE de uso común con datos de
eficacia y seguridad procedentes de estudios clínicos.

2.1.1. Valproato
El ácido valproico nunca ha sido aprobado específicamente para
el LGS, pero muchos médicos lo utilizan como medicamento de
primera línea. El valproato es ampliamente activo contra muchos
tipos diferentes de convulsiones y no empeora las convulsiones
generalizadas en comparación con algunos otros FAE. Vassella et
al. informaron que la terapia adyuvante de valproato con fe-
nobarbital fue más eficaz en el control de las convulsiones en

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valproato debido a su uso prevalente contra varios tipos de 107612
2.1.3. Topiramato
convulsiones en todos los grupos de edad. Sin embargo, el ácido
El topiramato, un FAE de amplio espectro, fue aprobado por la
valproico no debe utilizarse en mujeres en edad fértil, debido al
FDA en 2001 como tratamiento complementario para pacientes
riesgo de defectos del tubo neural y resultados adversos en el
con LGS. Un ECA doble ciego demostró una disminución
desarrollo neurológico del feto expuesto durante el embarazo.
significativa de las crisis epilépticas mensuales.
Algunos países regulan el uso de valproato en mujeres en edad
fértil siguiendo un protocolo anual de evaluación del riesgo:
evaluando periódicamente el riesgo de embarazo, educando
sobre los resultados negativos del neurodesarrollo y el riesgo de
teratogenicidad, realizando pruebas de embarazo periódicas y
proporcionando información sobre métodos anticonceptivos
altamente eficaces. Las pacientes con LGS sin planes de quedarse
embarazadas y con un buen control de las convulsiones con
terapia val- proada pueden continuar con ella con una
anticoncepción estricta. Sin embargo, es necesario un control
continuo de los efectos adversos, como el aumento de peso, la
alopecia, la hiperamonemia, el recuento bajo de plaquetas, la
coagulopatía, la pancreatitis y el síndrome de ovario poliquístico.
Pero el efecto adverso más temido en los niños -la insuficiencia
hepática aguda- rara vez se da en adultos.

2.1.2. Lamotrigina
La Food and Drug Administration (FDA) aprobó la lamotrigina
como tratamiento complementario para pacientes con LGS ≥2
años. Un ensayo doble ciego controlado con placebo demostró
que el 33% de los pacientes con
lamotrigina tuvieron una reducción >50% de las crisis en
comparación con el 16% en el grupo placebo (P = 0,01) durante
las 16 semanas del periodo de estudio, con el mayor beneficio en
las crisis tónico-clónicas y de caída [10]. Las crisis de ausencia
atípicas no mejoraron en esta cohorte, pero el recuento exacto de
estas crisis puede resultar difícil. Además, la lamotrigina puede
empeorar las crisis mioclónicas en algunos pacientes. Como
tratamiento complementario, la lamotrigina no altera la
concentración de la mayoría de los demás FAE y tiene un efecto
farmacodinámico sinérgico con el ácido valproico. Un estudio
prospectivo, abierto y unicéntrico en 14 pacientes adultos (21-51
años) mostró que el tratamiento complementario con lamotrigina
redujo >50% todos los tipos de crisis (crisis de caída, focales y
secundariamente generalizadas) en 12 pacientes [11]. La mayor
mejoría se observó en las crisis de caída, con 6 pacientes
completamente libres de este tipo de crisis. Sin embargo, el
metabolismo de la lamotrigina se ve afectado por inductores
enzimáticos (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, etc.) e
inhibidores (ácido valproico), por lo que es necesaria una dosis
más alta de lamotrigina con inductores enzimáticos, y una dosis
más baja y una titulación más lenta cuando se co-medica con
valproato. Es necesario un seguimiento clínico y de laboratorio, ya
que el valproato duplica eficazmente la concentración sérica de
lamotrigina, y la introducción repentina de ácido valproico en un
paciente con una dosis estable de lamotrigina puede inducir
toxicidad de lamotrigina. Si es necesario sustituir la lamotrigina
por valproato, debe tenerse muy en cuenta esta interacción
compleja. A pesar de la probable mayor eficacia de lamotrigina en
combinación con ácido valproico, el riesgo de erupciones
cutáneas, incluido el síndrome de Steven-Johnson y la necrólisis
epidérmica tóxica, hace que los médicos se muestren aprensivos
al seleccionar esta combinación. Sin embargo, no está claro si el
riesgo de reacción cutánea grave es significativamente mayor que
el de algunos FAE de primera generación, como la carbamazepina,
la fenitoína o el fenobarbital. Existe una relación bidireccional
entre los anticonceptivos hormonales y la lamotrigina: La
lamotrigina disminuye modestamente el nivel de levonorgestrel, y
los anticonceptivos sistémicos combinados también aceleran el
aclaramiento de lamotrigina para disminuir su concentración
sérica. Sin embargo, una ventaja significativa de su uso en
mujeres en edad fértil es que la prevalencia de malformaciones
congénitas mayores por lamotrigina es significativamente menor
que por valproato, fenobarbital, fenitoína y carbamazepina.
3

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Fig. 1. Ilustración esquemática del plan de manejo de pacientes con LGS más allá de la
infancia.

de tratamiento, y aproximadamente el 18% estaban libres de crisis

y la gravedad de las crisis en el grupo de topiramato. Además, se
observó una tasa significativamente mayor de respuesta a las crisis atónicas durante la fase de mantenimiento. Tras el ensayo
(tasa de reducción de las crisis ≥50%) en el grupo de topiramato aleatorizado, un estudio de seguimiento abierto de 12 meses
(33% en el grupo de topiramato mostró un beneficio continuado con una reducción >50% de las
frente al 8% en el grupo placebo) [12]. Sin embargo, este estudio crisis totales y una reducción del 67% de las crisis de caída [16].
sólo incluyó a pacientes de hasta 30 años de edad, y no está claro
si la población de más edad experimentaría efectos adversos
cognitivos significativamente mayores con una dosis más alta de
topiramato. Otros efectos adversos a tener en cuenta son la
pérdida de apetito, pérdida de peso, parestesia, cálculos renales,
hipohidrosis y glaucoma de ángulo abierto. Una extensión abierta
de este estudio, de 6 meses de duración, demostró que más del
50% de los pacientes tenían una reducción >50% de las crisis de
gota y, lo que es más interesante, aproximadamente el 15% de los
pacientes dejaron de tener crisis de gota por completo [13]. El
topiramato está clasificado como medicamento de categoría D
para el embarazo, ya que su exposición durante el embarazo
aumenta el riesgo de labio leporino y paladar hendido en los
bebés. Además, una dosis más alta de topiramato (>200 mg/día)
puede causar insuficiencia con- tractiva y embarazo no deseado en
mujeres en edad fértil.

2.1.4. Felbamate
En la actualidad, el felbamato se utiliza raramente para
cualquier indicación epiléptica debido a las advertencias del
recuadro negro de anemia aplásica y lesión hepática aguda [14].
Sin embargo, el felbamato tiene una indicación aprobada para el
LGS si las crisis no se controlan con terapias de primera y segunda
línea. Un ECA demostró que el felbamato podía reducir
significativamente todos los tipos de crisis asociados al LGS (P =
0,002) [15]. Durante los periodos de tratamiento y mantenimiento,
se observó una reducción sustancial de las crisis atónicas; el 10%
de los pacientes dejaron de tener crisis atónicas durante el periodo
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2.1.5. Zonisamida 107612
La zonisamida ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de
las convulsiones asociadas al LGS mediante una evaluación
retrospectiva. You et al. demostraron que aproximadamente el
50% de los pacientes con LGS experimentaron una reducción
>50% de las crisis durante un periodo de 12 meses tras la adición
de zonisamida al régimen de tratamiento existente [17]. La
sedación y la pérdida de apetito pueden ser problemáticas como
con el topiramato; sin embargo, debido a su larga vida media, la
zonisamida puede utilizarse una vez al día como dosis nocturna
para aliviar algunos de estos efectos adversos.

2.1.6. Clobazam
La FDA aprobó el clobazam como tratamiento complementario
para pacientes con LGS de dos años o más en 2011. Sin embargo,
seguía estando infrautilizado en la población adulta. Un estudio
de fase II en LGS demostró que la dosis alta de clobazam era más
eficaz que la dosis baja para reducir todos los tipos de
convulsiones, incluidas las convulsiones de caída [18]. Un ensayo
de fase III controlado con placebo en 238 pacientes con LGS (2- 60
años) informó de resultados similares [19]. En el ensayo se
observó una respuesta dependiente de la dosis con una dosis
cada vez mayor de
posibilidad de ≥50% de reducción de las convulsiones por caída a
través de la baja
(43,4%), media (58,6%) y alta dosis de clobazam (77,6%);
la tasa de placebo fue del 31,6%. Aproximadamente una cuarta
parte de los pacientes presentaron un cese completo de las crisis
de gota en el grupo de dosis altas de clobazam. Los pacientes, una
vez finalizados los dos ensayos anteriores, se inscribieron en otro
estudio que demostró la eficacia a largo plazo del clobazam [20].
Sin embargo, el clobazam todavía no se utiliza ampliamente como
FAE en pacientes adultos con LGS. Aunque la razón exacta de esto
no está clara, la preocupación por la tolerancia puede ser
responsable de su infrautilización. Sin embargo, un análisis post-
hoc en 200 pacientes con LGS demostró que la tolerancia al
clobazam -definida como un aumento de la dosis de clobazam de
>40% en el contexto de un aumento de la frecuencia de las crisis-
sólo se desarrolla en raras ocasiones a lo largo de dos años [21].
Además, puede producirse una mejora adicional en el control de
las crisis tras el aumento de la dosis de clobazam si sólo se
administra una dosis baja o media de clobazam.

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Cuadro 1
Datos clínicos de los medicamentos más utilizados en el síndrome de Lennox-Gastaut.

AED Diseño del ensayo Eficacia Efectos secundarios comunes Otras consideraciones
notificados
Valproato No controlado, >50% en la frecuencia de todas las crisis Efectos gastrointestinales, No debe utilizarse en adolescentes, mujeres en
observacional (N = en el 55% de los pacientes aumento de peso, somnolencia, edad fértil y embarazadas.
336) caída del cabello,
pacientes epilépticos, trombocitopenia, y mujeres a menos que se apliquen tratamientos
38 pruebas de función hepática alternativos
LGS)5 anormales ineficaz o no se tolera debido a la elevada
potencial teratogénico y riesgo de
trastornos del desarrollo en lactantes expuestos
en
útero. Un beneficio adicional del control del
estado de ánimo es
presente.

Lamotrigina Ensayo doble ;32% en la frecuencia de crisis graves Faringitis, fiebre, infección, Se debe asesorar sobre el síndrome de
ciego controlado frente al ;9% en el grupo placebo. erupción cutánea Stevens-Johnson y la linfohistiocitosis
con placebo (N = (p = 0.002) hemofagocítica. Un beneficio adicional de
169)6
control del estado de ánimo. Una dosis más baja
y la
se requiere una valoración más lenta cuando se
utiliza
concomitantemente con valproato

Topiramato Multicéntrico, Ÿ 14,8% en la frecuencia de ataques de Trastorno del lenguaje expresivo, Es necesaria una vigilancia estrecha para
aleatorizado, doble gota frente al "5,1% en el grupo estado confusional, detectar el deterioro cognitivo en las
placebo personas mayores Es
ciego, placebo- (p = 0.041) desorientación, alteración de aumenta el riesgo de labio leporino y/o paladar
hendido
controlada, de 11 Ÿ Reducción media de la caída del 56- atención, deterioro de la en lactantes expuestos in utero. Una dosis más alta
semanas 58%. memoria, (>200 mg/día) puede causar insuficiencia
ensayo (N = 98)7 ataca amnesia contráctil
Extensión abierta
(N = 97)8

Felbamate Aleatorizado, ;34% en la frecuencia de crisis atónicas Anorexia, insomnio, somnolencia Advertencia de recuadro negro sobre el
controlado con frente al ;9% en el grupo placebo. riesgo de anemia aplásica e insuficiencia
placebo (N = 73)10 (p = 0.01) hepática aguda
Extensión abierta (N = Ÿ ≥50% en la frecuencia de crisis
astáticas en ~66% de los pacientes.
70)11

Zonisamida Estudio retrospectivo >50% en la frecuencia de todas las crisis Somnolencia, anorexia, pérdida Puede causar acidosis metabólica y erupciones
(N = 62)12 en el 33 de peso, oligohidrosis, cálculos cutáneas. Sólo el uso nocturno puede evitar un
(51,6%) pacientes renales problema
con sedación

Clobazam Multicéntrico, doble Ÿ ≥40% en la caída de convulsiones Somnolencia, letargo, sedación, Se puede desarrollar tolerancia y
ciego, fase 2, dosis- desde el inicio en el grupo de dosis babeo, estreñimiento, dependencia física y/o psíquica, por lo que es
alta. necesario interrumpir el tratamiento.
(alta frente a 68,3% en la frecuencia de convulsiones agresividad, hipomanía, puede provocar un síndrome de abstinencia o
dosis bajas) (N = 68)13 en altos insomnio de rebote
grupo de dosis Fenómeno Uso concomitante con
Fase 3, doble ciego, frente al 12,1% del grupo placebo el cannabidiol puede tener un efecto
controlada con ;91,6% en la frecuencia de las crisis de sinérgico, pero presenta un mayor riesgo de
placebo14 Extensión gota a los 2 años sedación debido al aumento en muchas veces
abierta del metabolito activo
(N = 267)15 desmetilclobazam
Rufinamida Multicéntrico, doble 32,7% en la mediana de la frecuencia Vómitos, somnolencia, erupción Está contraindicado en el síndrome de QT corto
ciego, aleatorizado, total de crisis, frente al 11,7% del cutánea. familiar. El valproato puede aumentar la
placebo.
Ensayo controlado grupo (p = 0,0015) de rufinamida. La titulación rápida es posible
con placebo (N = Ÿ ≥50% en la frecuencia de mediante el aumento de la dosis cada dos días
138)20 Extensión convulsiones en el 45,1% de los para alcanzar una dosis diaria objetivo durante
abierta (N = 124)21 pacientes. una semana
Multicéntrico, doble ;32,9% en la mediana de la frecuencia
total de convulsiones frente al 3,1% en
el grupo placebo.
ciego, aleatorizado, (p < 0.001)
controlado con placebo Ÿ Reducción del 36,1%(mediana) de
ensayo (N = 59)22 tónico-
crisis atónicas a las 52 semanas
Extensión abierta
(N = 54)23

Cannabidiol Intervención > 50% en la frecuencia de todas las crisis Diarrea, somnolencia, El uso concomitante con valproato aumenta
multicéntrica en el 37% de los pacientes con LGS (la disminución del apetito, pirexia, el riesgo de elevación de las enzimas hepáticas.
abierta mayor tasa de respuesta Ver interacción con
ensayo (N = 214 en pacientes con crisis atónicas) fatiga, vómitos, convulsiones y cannabidiol anterior.
pacientes epilépticos, ;43-9% en crisis de caída mensual el estado epiléptico
30 LGS)29 grupo cannibidiol frente al 21-8% en
Aleatorizado, doble
ciego, placebo- el placebo
fase 3 controlada ;41,9% en las convulsiones por caída los
ensayo (N = 171)30 20 mg.
cannabidiol, 37,2% en el grupo de 10
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Aleatorizado, doble cannabidiol, y un 17,2% en el grupo del

ciego, placebo- grupo placebo
fase 3 controlada
ensayo (N = 225)31
Levetiracetam Abierto, >50% en la frecuencia de todas las crisis Hiperactividad Un régimen combinado de levetiracetam,
en el 58,2%.
multicéntrico, pacientes (la tasa de respuesta más alta, ácido valproico y clobazam es un aceptable
clínica observacional 66,7%, en los spAED epilépticos y el opción
ensayo (N = 55)35 más bajo, 50,0%, en las crisis
mioclónicas)
Perampanel Prospectivo, centro >50% en la frecuencia de todas las crisis Alteración del comportamiento, Tiene una advertencia en el recuadro por
único (N = 13)36 en el 69,2% de los pacientes agitación y fatiga neuropsiquiatría grave o potencialmente
mortal relacionada con la dosis.
eventos (con mayor frecuencia en las primeras 6
semanas de
terapia). Tiene una vida media larga y tiene la
ventaja de un régimen de una vez al día

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Cuadro 1 (continuación)

AED Diseño del ensayo Eficacia Efectos secundarios comunes Otras consideraciones
notificados

Lacosamida Multicéntrico, ;29% en la frecuencia de todas las crisis, Empeoramiento de las Se une selectivamente al estado de
retrospectivo, abierto 31% en las crisis tónicas y 20%, en las convulsiones, agresividad, inactivación lenta de los canales de sodio, a
(N = 18)38 crisis de caída. irritabilidad, pérdida de peso, diferencia de fármacos como la
Retrospectivo, abierto frecuencia de crisis >50% en 3/19 temblores, problemas de carbamazepina y la fenitoína, que se unen
(N = 19)39 pacientes adultos con LGS memoria, náuseas o mareos. fuertemente a los estados de inactivación
rápida.
puede producirse un comportamiento

2.1.8. Epidiolex (aceite de cannabidiol purificado de calidad

se ha mantenido desde el inicio del tratamiento. Isojarvi et al.
farmacéutica)
demostraron que el aumento de la dosis de clobazam podía
Un estudio inicial de intervención abierto y dos ensayos de fase
mejorar aún más el control de las crisis en >80% de los pacientes
III controlados con placebo sobre el aceite de cannabidiol de calidad
con LGS que habían respondido a una dosis menor de clobazam
farmacéutica (aceite de CBD) demostraron una reducción
durante la parte inicial del tratamiento [22]. Aunque el clobazam
significativa de las convulsiones de gota
tiene una estructura química diferente (1,5-benzodiacepina) en
en comparación con placebo en pacientes con LGS [34-36]. Una
comparación con otras benzo- zodiacepinas de uso común, puede revisión sistémica de los dos ensayos aleatorizados mostró una tasa
producirse un aumento de la sedación, babeo y deterioro de respuesta (reducción de las convulsiones ≥50%) del 40% para las
cognitivo, por lo que es necesario vigilar estrechamente a los convulsiones por caída y de aproximadamente el 50% para las
pacientes para detectar estos efectos adversos y tomar las convulsiones por caída.
medidas oportunas. El uso intermitente puede ser necesario para para las convulsiones sin caída [37]. En 2018, la FDA aprobó el
algunos pacientes si la eficacia disminuye tras un cierto periodo de
tratamiento. Aunque el coste de pre-scripción del clobazam es
elevado, puede ser una opción atractiva debido a su capacidad
para reducir la utilización y los costes médicos relacionados con las
convulsiones [23]. En 2018, una nueva formulación de una película
soluble oral de clobazam ha sido aprobada por la FDA para el
tratamiento del LGS [24].

2.1.7. Rufinamida
Rufinamida, un FAE de tercera generación, está muy
infrautilizado en pacientes adultos con LGS. Rufinamida fue
aprobada en 2008 por la FDA para pacientes con LGS ≥4 años de
edad. Dos ECA y una extensión abierta
estudios demostraron que la rufinamida podía disminuir la sei-
zures, en particular convulsiones de caída, con un perfil de efectos
adversos aceptable [25-28]. Otro registro europeo de fase IV, no
intervencionista y multicéntrico, confirmó su perfil de seguridad
favorable [29]. El valproato puede aumentar la concentración
sérica de rufinamida al inhibir la hidrólisis, por lo que es necesario
modificar la dosis para prevenir los efectos adversos. Es posible
una titulación rápida de la rufinamida aumentando la dosis cada
dos días para alcanzar una dosis diaria objetivo en una semana,
pero una dosis más baja y una titulación más lenta pueden
aumentar la tolerabilidad. La rufinamida está contraindicada en el
síndrome del QT corto familiar, ya que puede provocar un
acortamiento del intervalo QT [30]. Kessler et al. demostraron en
un estudio de cohortes retrospectivo que los pacientes con LGS en
comparación con otros síndromes epilépticos tenían el doble de
probabilidades de continuar con rufinamida sin tratamiento
adicional, lo que sugiere una mayor eficacia en el LGS [31].
McMurray y Striano demostraron en un análisis post hoc de
subgrupos de un estudio de fase III que la rufinamida tenía una
eficacia favorable en comparación con el placebo en adultos [32].
Entre 31 pacientes (18-37 años), el 33,3% respondió
favorablemente a la rufinamida frente al 0% del placebo para
todos los tipos de crisis y el 57,1% frente al 10,0% (p = 0,020) para
las crisis de caída. En lugar de contar las tasas de crisis de caída, se
investigó un nuevo resultado -una medición de los días sin crisis,
que puede asociarse más estrechamente con la calidad de vida- en
pacientes con LGS que recibían rufinamida, con resultados
positivos [33].

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D. Samanta Epilepsia y Comportamiento 114 (2021)
CBD de calidad farmacéutica para pacientes con LGS (>2 años). Sin 107612
embargo, Epidiolex es caro y muchos pacientes seguirán
utilizando productos de cannabis artesanales con concentraciones
variables de CBD, calidad dudosa y perfiles de seguridad
desconocidos. Aunque se ha informado mucho (algunos dirían
que excesivamente) sobre la eficacia del aceite de CBD, la eficacia
de los productos de CBD artesanales no se ha probado
rigurosamente.
El aceite de cannabidiol multiplica varias veces el metabolito
activo del clobazam (des-metil clobazam), y la combinación de
clobazam y aceite de CBD puede tener un efecto sinérgico [38]. El
Epidiolex se ha asociado a efectos adversos, como diarrea,
sedación, supresión del apetito y elevación de la bilirrubina y las
enzimas hepáticas. Los resultados anormales de las pruebas de
función hepática ocurren con mayor frecuencia cuando los
pacientes están co-medicados con ácido valproico, pero suelen
ser reversibles con la modificación de la dosis de uno o ambos de
estos FAE. También se ha descrito una mejora significativa del
estado de alerta y del sueño con el CBD. Se dispone de datos de
seguridad y eficacia a largo plazo (duración media del tratamiento
de 78,3 semanas) del programa de acceso ampliado al CBD de
calidad farmacéutica. En esta cohorte de 607 pacientes, 94
padecían LGS. Tras 12 semanas de tratamiento complementario
con CBD, se observó una reducción de la mediana mensual de las
crisis motoras mayores en un 50% y de las crisis totales en un
44%, con reducciones persistentes en ambos tipos de crisis hasta
las 96 semanas. En este estudio, se observó que el CBD tenía un
perfil de seguridad aceptable, siendo los efectos adversos más
comunes la somnolencia (30%) y la diarrea (24%) [39].

2.1.9. Levetiracetam
Aunque el levetiracetam no ha sido aprobado específicamente
para el LGS, normalmente se introduce pronto en el proceso de
tratamiento debido a un perfil de efectos adversos favorable.
Aparte de los relativamente comunes efectos adversos
conductuales, suele ser bien tolerado y permanece más tiempo
en la lista de medicación en comparación con otros FAE. Un
estudio multicéntrico abierto de levetiracetam en 55 pacientes
con LGS mostró una reducción de las crisis >50% en >50% de los
pacientes, con una sorprendente tasa de ausencia de crisis del
27,3% [40]. Sin embargo, se necesitan más estudios, sobre todo
ensayos controlados, para confirmar este hallazgo. Debido a su
favorable perfil de interacciones farmacológicas, el levetiracetam
seguirá utilizándose en combinación con otros FAE
específicamente aprobados para el LGS. Un régimen combinado
de levetiracetam, ácido valproico y clobazam es una opción
aceptable para el tratamiento del LGS.

2.1.10. DEA más nuevos

El perampanel, un nuevo antagonista de los receptores AMPA,
se ha mostrado prometedor para el tratamiento del LGS en un
estudio retrospectivo y en un pequeño estudio prospectivo [41].
Actualmente se está llevando a cabo un gran estudio
multicéntrico. Sin embargo, muchos pacientes con LGS tienen
importantes problemas de comportamiento, y perampanel tiene
una advertencia de caja negra relacionada con alteraciones del
comportamiento.
Los datos relativos a la eficacia de la lacosamida en pacientes
con LGS son escasos. Cuzzola et al. informaron de tres pacientes
con LGS que presentaron un empeoramiento de las crisis tónicas
tras la introducción de lacosamida. Un paciente también
desarrolló un estado epiléptico tónico. Las crisis tónicas
mejoraron tras la retirada de lacosamida en los 3 pacientes [42].

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D. Samanta Epilepsia y Comportamiento 114 (2021)
107612
reducción de las crisis superior al 50%, y el 16% quedaron libres de
Grosso et al. revisaron los datos de 18 pacientes con LGS que
crisis. En la evaluación de seguimiento al año y a los 4 años se
recibieron tratamiento complementario con lacosamida oral [43].
detectó que el 30% y el 21% de los pacientes seguían teniendo una
Aunque ninguno de ellos quedó libre de crisis, durante un periodo
reducción de las crisis superior al 50%, respectivamente, y que el
de seguimiento de 9 meses, el 33% tuvo una reducción de las crisis
13% y el 7% de los pacientes permanecían completamente libres de
superior al 50%. Sin embargo, cuatro pacientes sufrieron un
crisis, respectivamente. Los efectos adversos más frecuentes fueron
empeoramiento de las crisis y dejaron de tomar lacosamida.
la hiperlipidemia y la pérdida de peso. En resumen, cabe destacar
Además, Andrade-Machado et al. demostraron en un estudio
que no existen pruebas específicas de la eficacia de la DR o la DAM
retrospectivo y abierto que sólo tres pacientes de 19 adultos con
en pacientes adultos con SGL, por lo que deben realizarse ensayos
LGS tuvieron una reducción de las crisis del 33%.
adecuados para determinar su utilidad en pacientes adultos con
>50% de reducción de las crisis [44]. Además, 9 (47,4%) pacientes
SGL.
presentaron un empeoramiento del comportamiento durante el
tratamiento con lacosamida. Se informó de empeoramiento de las
crisis tónicas y de caída en 16 (78,9%) y 7 (38%) pacientes,
respectivamente.
La fenfluramina, un derivado anfetamínico, tiene una acción
antiepiléptica propuesta al aumentar la transmisión de serotonina.
Se ha estudiado como terapia potencialmente eficaz para el LGS.
Un estudio abierto de fase II en 13 pacientes con LGS mostró una
reducción de las crisis de >50% en >60% de los pacientes durante
las primeras 20 semanas y un periodo de extensión de 15 meses de
tratamiento [45]. Actualmente se está llevando a cabo un ECA de
fase III. Aunque es necesaria la monitorización cardiaca para
detectar valvulopatías, el estudio piloto anterior no reveló signos
ecocardiográficos de valvulopatía cardiaca o hipertensión
pulmonar. La lorcaserina, agonista selectivo de los receptores de
serotonina (5-HT2C ), se ha investigado en 9 pacientes con LGS con
una reducción de las crisis motoras en el 50% de los pacientes [46].

3. Dieta cetogénica

Los datos relativos a la eficacia de la DR para el SGL se han

investigado en niños. Aunque estudios recientes han puesto de
relieve la eficacia de la DR en adultos con epilepsia intratable, no
se han explorado los datos específicos de eficacia y seguridad en
relación con el SGL. Un estudio de Johns Hopkins revisó
retrospectivamente a 71 niños con LGS que seguían una dieta alta
en grasas y baja en hidratos de carbono, y >50% de los pacientes
presentaron una reducción >50% de las crisis a los 6 meses del
inicio de la DR, que se mantuvo durante el seguimiento de un año
[47]. Además, aproximadamente el 25% de los pacientes
presentaron una reducción de las crisis superior al 90%. Este
estudio también revisó los datos de otros 189 pacientes
pediátricos con LGS de 18 estudios previos con un resultado similar
al del estudio de Johns Hopkins. Los efectos adversos de la DRK
son en su mayoría benignos, como estreñimiento, pérdida de peso,
hiperlipidemia, etc. En raras ocasiones pueden producirse efectos
adversos más graves, como cálculos renales y descompensación
metabólica. La fórmula de la DR es fácil de administrar en
pacientes con sonda de gastrostomía, pero los pacientes adultos
sin sonda de gastrostomía pueden tolerar mejor dietas menos
restrictivas como la dieta Atkins modificada (DAM) y la dieta de
bajo índice hipoglucémico. La mayoría de los estudios sobre la DR
en pacientes adultos con epilepsia intratable clasificaron a los
individuos en epilepsia intratable sintomática frente a criptogénica
sin especificar un diagnóstico de síndrome epiléptico, como el SGL.
Ye et al. calcularon una tasa de eficacia del 52% de la KD (con o sin
triglicéridos de cadena media) y del 34% de la MAD en un
metaanálisis de múltiples estudios con pacientes adultos [48]. Se
observó que la adherencia era mejor con el MAD (56%) que con el
KD (38%). Los efectos adversos debidos al uso a largo plazo de las
dietas restrictivas están poco estudiados. Cervenka et al.
publicaron un estudio prospectivo observacional abierto del Johns
Hopkins Adult Epilepsy Diet Center, en el que 106 pacientes
adultos sin tratamiento dietético fueron expuestos a la DAM [49].
A los tres meses, el 36% de estos pacientes presentaron una

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D. Samanta interhemisférica de información táctil o yvisual)
Epilepsia e inespecíficas
Comportamiento 114 (2021)
4. Estimulación del nervio vago (ENV) 107612
debidas a procedimientos neuroquirúrgicos, como infarto cerebral,
acumulación extraaxial de líquido o sangre, ventriculitis, meningitis
Varios estudios han demostrado la eficacia y seguridad de la
e hidrocefalia. El riesgo de hemiparesia, especialmente
ENV en pacientes con LGS [50-58]. En general, las crisis se
permanente, es muy pequeño. Cukiert et al. informaron de que
reducen en
ningún individuo desarrolló hemiparesia tras la CC en una cohorte
>50% en más de la mitad de los pacientes. Las crisis atónicas y
de 76 pacientes. Sin embargo, 72 pacientes mostraron signos o
tónicas responden mejor que las focales, tónico-clónicas o de
síntomas postoperatorios de un cal-
ausencia. A diferencia de los FAE, la mejoría en el control de las
convulsiones es progresiva, presumiblemente debido a la
neuromodulación crónica. Los pacientes toleran bien la ENV, con
escasa incidencia de infecciones, dolor local, tos, cambios en la
voz, babeo y molestias en la garganta. Los efectos adversos graves
como bradicardia, parálisis de las cuerdas vocales y apnea del
sueño son extremadamente raros. Además de la reducción de las
convulsiones, los pacientes pueden beneficiarse de una mejora
del estado de alerta y del humor, una reducción de las dosis de
FAE, una disminución de los periodos ictal y postictal, una
disminución de la incidencia del estado epiléptico y una reducción
de la tasa de hospitalización.

5. Cirugía de la epilepsia

Douglass et al. revisaron las opciones quirúrgicas para

pacientes con LGS [59]. La evaluación prequirúrgica estándar con
Video-EEGs, MRIs estructurales de alta resolución para epilepsia y
otras técnicas avanzadas de neuroimagen deben ser empleadas
para identificar candidatos quirúrgicos para cirugías resectivas
focales, lobulares o multilobares. Sin embargo, el resultado
quirúrgico es mucho mejor, tanto para el control de las crisis
como para la mejora del desarrollo, si el procedimiento adecuado
se realiza en la primera infancia. Sin embargo, aproximadamente
el 40% de los pacientes con LGS mayores de 15 años estaban
libres de crisis incapacitantes (clase I de Engel) tras cirugías
resectivas [60,61]. La patología estructural focal en la
neuroimagen convierte al paciente en un candidato excelente
para la cirugía resectiva. Los pacientes con síndrome de Lennox-
Gas- taut con anomalías EEG difusas aún pueden ser considerados
para cirugía resectiva en presencia de una lesión localizada en el
cerebro. Willey et al. informaron de buenos resultados
quirúrgicos en pacientes con anomalía EEG generalizada o
contralateral (a la anomalía estructural en la RM) en presencia de
anomalía estructural congénita o adquirida precozmente [62]. Sin
embargo, Liu et al. informaron de resultados quirúrgicos
favorables en presencia de anomalía EEG asimétrica en amplitud,
sincronicidad, inicio o duración. Aunque sería raro que un
paciente adulto con LGS se sometiera a cirugía resectiva para LGS,
la cirugía paliativa como la callosotomía del cuerpo calloso (CC)
debería ser considerada para pacientes apropiados con crisis de
caída incapacitantes. Además de una notable disminución de las
crisis de caída, tras la CC se ha descrito de forma consistente una
mejora del nivel de atención. Cukiert et al. revisaron 76 pacientes
con LGS o similares que se sometieron a CC en una fase y
observaron lo siguiente
>90% de los pacientes tuvieron >50% de reducción de las crisis
generalizadas (la mayoría de las mejoras en las crisis atónicas
seguidas de las crisis de ausencia atípicas) [63]. Y lo que es más
importante, más de dos tercios de los pacientes tuvieron una
reducción >90% de las crisis, y aproximadamente el 10%
quedaron libres de crisis. En un estudio prospectivo realizado en
Taiwán [64] se observó una mejora similar, aunque ligeramente
menor. Aproximadamente dos tercios de los pacientes tuvieron
una reducción >50% de las crisis durante el seguimiento; además,
el 18,9% de los pacientes permanecieron sin crisis tras el
procedimiento en combinación con FAE. Los fisioterapeutas y las
familias utilizan la CC como último recurso debido a las
preocupaciones relacionadas con las complicaciones quirúrgicas:
específicas de la CC (síndrome de desconexión con hemiparesia,
mutismo y alteraciones debidas a la transferencia 11

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D. Samanta Epilepsia y Comportamiento 114 (2021)
107612
empeoramiento periódico del control de las convulsiones puede
síndrome de desconexión losal (68 pacientes desarrollaron apatía,
ocurrir en el SGL sin ningún desencadenante externo y puede ser
54 incontinencia urinaria, 8 heminegligencia derecha y 6 bajo
difícil de diferenciar del empeoramiento relacionado con la retirada
rendimiento verbal). Estos pacientes mejoraron en las siguientes 1-
de un FAE concreto. Un recuento cuidadoso de las crisis -varios
7 semanas.
meses antes, durante y después del destete- puede ayudar a
Aunque los síntomas del síndrome de desconexión suelen
determinar objetivamente el impacto de la retirada del FAE.
mejorar con el tiempo, las nuevas técnicas quirúrgicas como la CC
Combinaciones potencialmente sinérgicas como el ácido valproico
radioquirúrgica pueden reducir aún más el riesgo de
con lamotrigina o el clobazam con CBD
complicaciones. Feichtinger et al. informaron del uso de la CC
radioquirúrgica, realizada utilizando 3-4 centros de tar- go
mediante un casco colimador, en dos pacientes adultos con LGS
con una reducción del 60% de los ataques de gota [65].

6. Tratamiento del estado epiléptico

Aunque se desconoce la incidencia de SE en pacientes adultos

con LGS, estos pacientes pueden presentar un estado no
convulsivo con características clínicas variadas, como confusión
leve hasta un estado comatoso. En lugar de un cambio abrupto en
el comportamiento, una disminución insidiosa en el estado mental
también puede ser una característica de presentación, y es
necesario un alto índice de sospecha con una comparación del EEG
actual con el EEG basal del paciente. Es importante destacar que
los cambios en el régimen antiepiléptico pueden inducir un estado
epiléptico en estos pacientes. El tratamiento del estado no
convulsivo debe ser menos agresivo que el del estado convulsivo y,
en la mayoría de los casos, puede realizarse sin anestésicos
intravenosos. Los expertos recomiendan clobazam, esteroides o
dosis altas de valproato IV como agentes preferidos para el
tratamiento del estado no convulsivo [66].

7. Transición a la atención de adultos

Es posible que el plan de transición deba comenzar durante la

adolescencia temprana; el fracaso en la planificación puede
conducir a un control deficiente de las crisis, un mayor riesgo de
morbilidad y muerte súbita inesperada en la epilepsia (SUDEP), y
un tratamiento deficiente de las comorbilidades [67,68]. Una
clínica de transición con la disponibilidad de neurólogos
pediátricos y de adultos es óptima; sin embargo, en la mayoría de
los entornos, es difícil de establecer debido a diversas razones. Sin
embargo, un plan de transición formal puede aliviar algunos de los
retos. Varios años antes de la transición, el paciente, la familia y el
proveedor deben discutir los detalles esenciales del proceso. La
responsabilidad de la transición no debe recaer en el pediatra o el
médico de atención primaria; como en la mayoría de los pacientes
con LGS, los neurólogos están más familiarizados con los
problemas activos: epilepsia, discapacidad intelectual y otras
comorbilidades comunes asociadas a la encefalopatía epiléptica.
Aunque los proveedores de práctica avanzada pueden
proporcionar una gran ayuda en el proceso de transición, en última
instancia un epileptólogo experto -con un conocimiento profundo
del LGS, incluida la evolución del fenotipo electroclínico durante la
edad adulta y habilidades expertas en el manejo farmacológico y
no farmacológico del LGS- debe trazar el plan de tratamiento más
adecuado. No es inusual descubrir que los pacientes con LGS
toman 4-5 FAE diferentes al mismo tiempo. A lo largo de los años,
se añaden medicamentos al régimen debido a las convulsiones
continuas sin retirar los FAE ineficaces. Algunos FAE, como los
bloqueantes de los canales de sodio, pueden empeorar
potencialmente las crisis por caída. Sin embargo, su retirada rápida
puede desencadenar crisis convulsivas. Tanto la carbamazepina
como la fenitoína pueden ser eficaces para controlar las crisis
tónicas y tónico-clónicas. Es necesaria una evaluación cuidadosa
para identificar los 1 ó 2 FAE más eficaces y, a continuación, los
otros FAE ineficaces pueden retirarse lentamente. Sin embargo, el

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D. Samanta Los problemas psiquiátricos, especialmente
Epilepsia y Comportamiento los
114 (2021)
puede seleccionarse preferentemente en este momento. Se
comportamientos oposicionistas, 107612 los arrebatos explosivos
puede incluir una nota exhaustiva en la historia del paciente con
intermitentes, la ansiedad y la depresión, pueden ser más
la siguiente información: Un plan para los conglomerados de
frecuentes con la edad. El deterioro cognitivo aumenta el riesgo de
convulsiones, los FAE alternativos que se introducirán si el régimen
estas comorbilidades psiquiátricas; sin embargo, la confirmación
actual se vuelve ineficaz, y la documentación de los FAE
del diagnóstico psiquiátrico puede ser especialmente problemática
interrumpidos previamente, ya sea debido a efectos adversos o a
en presencia de deterioro intelectual. Las dificultades de
su ineficacia. Dado que la cobertura del seguro médico del
comunicación y la frustración pueden simular psicosis, y la
paciente puede cambiar al llegar a la edad adulta, el conocimiento
intervención no farmacológica con terapia conductual puede ser
de la posible cobertura de un servicio o FAE concreto puede
sorprendentemente eficaz.
orientar la elección del tratamiento específico. En la medida de lo
posible, debe completarse el estudio diagnóstico, así como la
repetición de la neuroimagen y el EEG necesarios, si los estudios
previos se realizaron hace muchos años. Eso puede ayudar a
decidir si alguna terapia nueva puede ser útil o es necesario
cambiar el plan de tratamiento antes de la transición. Dado que los
pacientes pueden continuar con el régimen fijo de FAE durante
décadas, debe prestarse especial atención al perfil de efectos
adversos, en particular a las consecuencias cognitivas y
conductuales. Debido a la sedación excesiva, las benzodiacepinas
(distintas del clobazam), el fenobarbital y otros FAE de 1ª
generación pueden no ser las opciones ideales. Algunos FAE más
recientes, como el topiramato, en dosis más altas pueden causar
un enlentecimiento cognitivo significativo, por lo que es necesario
un seguimiento vigilante. Es posible que algunos cuidadores no
manifiesten su preocupación por los efectos adversos, por lo que es
necesario interrogarles directamente sobre el enlentecimiento
cognitivo. En ocasiones, la mejora del estado de alerta y de la
cognición tras la retirada del fármaco culpable demuestra el
impacto de los efectos adversos. Durante la planificación cuidadosa
de los FAE, no sólo debe tenerse en cuenta el número de crisis,
sino también la calidad de vida (sueño, estado de alerta,
comportamiento y cognición).

8. Gestión de otras comorbilidades

8.1. Deterioro cognitivo

El deterioro cognitivo plantea nuevos retos durante la

adolescencia y la edad adulta. El 43% de los pacientes con LGS
criptogénico y el 76% con LGS sintomático presentan un deterioro
intelectual grave [69]. Para describir la situación laboral de los
pacientes con LGS, Yagi et al. investigaron la situación laboral de
102 pacientes adultos con LGS [70]. En esta cohorte, sólo 12
individuos tenían un trabajo regular. Aunque 36 pacientes
adicionales tenían trabajos a tiempo parcial o protegidos, la
mayoría (54 individuos) estaban desempleados. La aparición más
tardía del LGS puede estar asociada a un mejor pronóstico
cognitivo. Ferlazzo et al. informaron de un deterioro intelectual
de moderado a grave en 26/27 pacientes y de anomalías
conductuales en 14/27 pacientes (edad 40-59 años) en un estudio
de seguimiento a largo plazo (media de 35 años) [71]. Con la
transición de los cuidados durante la edad adulta, surgen otras
dificultades para la familia relacionadas con la tutela legal, la
planificación residencial, la planificación financiera, la
disponibilidad de servicios auxiliares y los retos laborales. Los
padres suelen aceptar la gravedad del diagnóstico de LGS tras
pasar por una difícil etapa de duelo, pero siguen preocupados por
recibir un tratamiento adecuado para sus hijos durante la edad
adulta. Además de un alto riesgo de muerte prematura y
discapacidad física, la mala calidad de vida relacionada con la
salud es prevalente en pacientes adultos con LGS. Sin embargo, se
necesita más investigación en relación con la calidad de vida
[72,73]. En la página web de la fundación LGS se ofrecen varios
consejos útiles para afrontar estos retos, que se resumen en la
tabla 2 [74,75].

8.2. Problemas psiquiátricos y de comportamiento

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D. Samanta Epilepsia y Comportamiento 114 (2021)
107612
dete- rioración progresiva de la marcha y la aparición de rasgos
La evaluación y el tratamiento inmediatos por parte de
extrapiramidales. Los incidentes adversos relacionados con
profesionales de la salud mental son especialmente valiosos para
convulsiones como ahogamiento, casi ahogamiento, quemaduras,
estos pacientes. El tratamiento psicofarmacológico debe llevarse a
fracturas, lesiones faciomaxilares y de tejidos blandos son comunes
cabo bajo la supervisión de un médico con especial experiencia en
en pacientes con LGS. Debido a la alta frecuencia de convulsiones y
el tratamiento de este complejo grupo de pacientes, que ya están
crisis de caída, el riesgo de lesiones puede ser mayor que en otros
polifarmacéuticos para el tratamiento de las crisis. Aunque en
pacientes adultos con epilepsia. Además, el deterioro intelectual
general se teme un empeoramiento del control de las crisis con
asociado aumenta el riesgo de caídas y lesiones. Muchos de estos
antidepresivos y antipsicóticos, el riesgo real es relativamente
pacientes también
bajo, con raras excepciones, como durante el tratamiento con
clozapina. Sin embargo, es necesario un seguimiento estrecho del
empeoramiento de las convulsiones y de los cambios conductuales
tras la adición de medicamentos psicotrópicos, así como el uso de
una dosis inicial baja, un aumento lento de la dosis, el
mantenimiento de la dosis mínima eficaz y la evitación de
interacciones medicamentosas complejas.

8.3. Disfunción del sueño

La disfunción del sueño es una comorbilidad común en el LGS.

Los pacientes adultos con LGS pueden dejar de tener convulsiones
diurnas frecuentes, pero siguen sufriendo convulsiones tónicas
nocturnas. Sforza et al. informaron que en pacientes adultos con
LGS, las anormalidades interictales son significativamente mayores
en las primeras 3 h de sueño con un descenso progresivo durante
la parte posterior, posiblemente relacionado con influencias
homeostáticas del sueño en el umbral epiléptico [76]. Los autores
también descubrieron que las actividades epileptiformes eran más
prevalentes durante el estadio II y el sueño de ondas lentas, lo que
podría ser responsable de la alteración y la mala calidad del sueño
en comparación con el estadio I y el sueño de movimientos
oculares rápidos (MOR). Este trabajo sugiere un estudio de
videotelemetría nocturna para identificar el periodo de mayor
epileptogenicidad y considerar una dosis alta de FAE por la noche
para contrarrestar el aumento de epileptogenicidad. Eisensehr et
al. informaron de que un mayor nivel de activación durante el
patrón cíclico alternante del sueño no REM se asociaba con más
brotes de polipicos generalizados y convulsiones que los niveles
más bajos de la fase de excitación [77].

8.4. Cuestiones de género específicas para las mujeres

Las mujeres con LGS son susceptibles de tener embarazos no

planificados y de alto riesgo. La edad temprana de la madre, la
monoparentalidad y una atención prenatal deficiente son otros
posibles factores de riesgo. El riesgo de parto prematuro es mayor
en pacientes con epilepsia intratable. La suplementación con ácido
fólico y un plan anticonceptivo adecuado deben ser discutidos
precozmente con las mujeres adolescentes [78]. El riesgo de
embarazo no deseado es alto en las mujeres con LGS debido a un
uso reducido o poco eficaz (retirada o métodos de barrera) de
anticonceptivos. Además, los FAE inductores enzimáticos como el
fenobarbital, la fenitoína, la carbamazepina, la oxcarbazepina, el
topiramato (en dosis superiores a 200 mg diarios) y los FAE
glucuronidados (lamotrigina) pueden disminuir la eficacia de los
anticonceptivos hormonales sistémicos. Las pacientes sexualmente
activas que toman FAE inductores enzimáticos deben aprovechar
los dispositivos intrauterinos (DIU; progestágeno o cop- per) o la
ligadura de trompas para prevenir el embarazo. Las mujeres con
LGS deben ser educadas sobre estrategias de prevención contra la
explotación sexual, el abuso, las enfermedades de transmisión
sexual (incluida la infección por VIH).

8.5. Caídas y otras lesiones

Las caídas recurrentes pueden seguir causando lesiones físicas y

una mala calidad de vida [79]. Estos pacientes pueden sufrir una

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D. Samanta
Cuadro 2
vida sin disminuir después de la infancia [83].
Epilepsia En este estudio,
y Comportamiento una
114 (2021)
proporción considerable de pacientes107612
no fueron tratados con FAE
Planificación de los retos futuros para adolescentes y adultos con síndrome de
Lennox-Gastaut. de amplio espectro, incluyendo clobazam y rufinamida. Los FAE
apropiados están infrautilizados en pacientes mayores debido a
● Establecer la atención en una clínica de transición para facilitar la
transferencia a un neurólogo de adultos. varias razones, incluyendo la dificultad diagnóstica. Las crisis de
● Aplicar un plan de transición formal en una fase temprana del proceso gota clásicas del LGS son menos frecuentes.
● Fomentar una excelente relación entre los padres y el pediatra
proveedor
● Desarrollar las habilidades necesarias para la defensa de los padres
● Creación de redes entre familias LGS
● Crear un grupo de apoyo sólido dentro y fuera de la familia
● Ampliar los grupos de apoyo a los padres
● Promover el conocimiento en las familias para que sean capaces de
interpretar la información
relacionados con los seguros y los proveedores de asistencia sanitaria para
adultos
● Proporcionar información para facilitar el acceso a proveedores de
servicios para adultos específicos de la ubicación geográfica
● Fomentar la educación de padres y cuidadores (especialmente sobre la
impor-
de la tutela o del poder notarial, los cambios necesarios relacionados con
los proveedores, los seguros y la pérdida de servicios con el fin de la
educación especial.

toman medicamentos que aumentan el riesgo de caídas, como

ansiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos y sedantes. A pesar de
la significativa disminución de la calidad de vida debida a las
caídas recurrentes, faltan pruebas de alta calidad sobre diversas
estrategias de intervención. Sin embargo, es necesario un
enfoque integral para aumentar la movilidad y fomentar el
ejercicio físico en estos pacientes. Es necesaria una evaluación
cuidadosa de la medicación para identificar cualquier agente que
pueda provocar caídas. Si las caídas se deben principalmente a las
convulsiones, debe emprenderse una estrategia agresiva para
controlarlas. La modificación del entorno y el uso de un casco
pueden ser necesarios para prevenir lesiones graves, en particular
lesiones craneales y faciomaxilares. El ejercicio diario y el
movimiento físico pueden reducir el riesgo de caídas no inducidas
por convulsiones. Además, otras estrategias potencialmente
efectivas - la provisión de dispositivos de adaptación, la
modificación del entorno, la educación sobre seguridad, el
tratamiento agresivo de la epilepsia y el control de los efectos
adversos relacionados con la medicación - pueden mitigar el
riesgo de caídas y mejorar la calidad de vida de los pacientes
adultos con LGS. Además, debe prestarse especial atención a la
salud ósea.

8.6. SUDEP (muerte súbita inesperada en epilepsia)

El riesgo de muerte súbita inesperada en epilepsia es mayor en

el LGS debido a la alta frecuencia de las crisis y a la intratabilidad
de la epilepsia crónica [80,81]. El deterioro intelectual y las crisis
nocturnas también pueden aumentar el riesgo de SUDEP. Es
esencial discutir el riesgo de SUDEP con los pacientes, las familias y
otros trabajadores de apoyo (si el paciente vive en una unidad
residencial) y abordar todos los factores de riesgo modificables.
La supervisión nocturna mediante monitores auditivos u otras
alarmas de epilepsia comerciales sofisticadas puede ser útil para
detectar las crisis. En algunos casos poco frecuentes, puede ser
necesario que el cuidador duerma en la misma habitación o
realice controles físicos intermitentes durante las noches.

8.7. Utilización de la asistencia sanitaria

Reaven et al. demostraron que la utilización y los costes

sanitarios eran significativamente mayores en los pacientes con
LGS que en los pacientes con otros tipos de epilepsia [82]. Pina-
Garza et al. mostraron de forma similar que los costes sanitarios y
médicos totales habían sido mucho mayores en pacientes con LGS
que en otros pacientes con epilepsia en todos los grupos de edad,
lo que sugiere que la carga de precios tiene un impacto de por 15

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D. Samanta Epilepsia y Comportamiento 114 (2021)
107612

quentes en pacientes adultos. Aunque las descargas paroxísticas

rápidas durante el sueño persisten, las descargas lentas difusas de Referencias
ondas-pico pueden desaparecer en pacientes adultos con LGS. Se
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pacientes con LGS [84]. Dado que las características clínicas del
LGS pueden cambiar con el tiempo, los pacientes adultos con
epilepsia y discapacidad intelectual (especialmente si no existe un
diagnóstico etiológico previo) deben someterse a una evaluación
genómica. Debido a la heterogeneidad genética del LGS, lo más
apropiado es realizar una evaluación de todo el genoma, como
CNVs (pruebas de array de hibridación génica comparativa) y/o
secuenciación génica (paneles de genes múltiples dirigidos,
secuenciación del exoma completo o secuenciación genómica
completa). Además de mejorar el diagnóstico en pacientes adultos,
la evaluación genética puede proporcionar un mejor conocimiento
de la historia natural de la enfermedad. Además, la identificación
de la causa genética puede desentrañar el mecanismo subyacente
de la enfermedad con la futura provisión de medicina de precisión.
Por ejemplo, un fenotipo distinto de pacientes con encefalopatía
SCN2A puede tener una respuesta favorable a los agentes del
canal de sodio.

9. Conclusión

No existen recomendaciones ni directrices consensuadas sobre

el tratamiento del LGS más allá de la infancia. Sin embargo, la
opinión de los expertos es favorable al valproato como uno de los
tratamientos de primera línea en el LGS, excepto en mujeres en
edad fértil. Sobre la base de varios estudios de fase 3, se dispone
de varios FAE para las crisis intratables, que pueden utilizarse de
forma secuencial o combinada: lamotrigina, rufinamida,
topiramato, clobazam y aceite de CBD. No se han realizado
estudios comparativos entre estos FAE. La pauta de prescripción
de FAE depende principalmente de las preferencias del médico y
del paciente, de la presencia de otras comorbilidades y de la
cobertura disponible por parte de los pagadores. Durante la
terapia combinada, está justificado restringir el número de FAE a 2
ó 3 para minimizar los efectos adversos, y debe prestarse especial
atención a las combinaciones sinérgicas como valproato y
lamotrigina y clobazam y aceite de CBD puro de calidad
farmacéutica. Debido al riesgo de anemia aplásica e insuficiencia
hepática, el felbamato no debe utilizarse como terapia de primera
o segunda línea. Las terapias no farmacológicas como la DNK, el
ENV y las cirugías paliativas pueden ser útiles en pacientes con
crisis intratables y pueden considerarse tras el fracaso de dos FAE
elegidos adecuadamente. Los cuidadores deben dar prioridad a las
necesidades cognitivas, conductuales, educativas y sociales de
estos pacientes y cambiar la perspectiva del tratamiento de las
crisis a un enfoque más global en la mejora de la calidad de vida de
los pacientes con LGS. [Los cuidadores y proveedores también
deben ser conscientes de los retos únicos del LGS más allá de la
infancia y utilizar los recursos apropiados para incorporar a estos
pacientes a la estructura social de la sociedad [opinión del autor].

Financiación

El autor no recibió apoyo financiero para la investigación,

autoría y/o publicación de este artículo.

Declaración de intereses en conflicto

Los autores declaran que no tienen intereses económicos ni

relaciones personales que pudieran influir en el trabajo presentado
en este artículo.

16

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