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European Journal of Obstetrics & Gynecology and

Reproductive Biology 126 (2006) 77-80
www.elsevier.com/locate/ejogrb

Desensibilización hipofisaria durante ocho semanas tras la

administración de dos agonistas distintos de la hormona
liberadora de gonadotrofina
Maria Matteo a,*, Ettore Caroppo b, Orion Gliozheni cDomenico Carone bLuca
Maria Schonauer b, Giovanni Vizziello b,
Pantaleo Greco aGiuseppe D'Amato b
a Unidad Operativa de Obstetricia y Ginecología, Departamento de Ciencias Quirúrgicas, Universidad de Foggia, Foggia, Italia.
b Unidad Operativa de Fisiopatología de la Reproducción Humana, I.R.C.C.S. ''Saverio de Bellis'', Castellana Grotte (Ba), Italia
c Departamento de Obstetricia y Ginecología, Universidad de Tirana, Tirana, Albania

Recibido el 5 de enero de 2005; recibido en versión revisada el 17 de agosto de 2005; aceptado el 21 de septiembre de 2005

Resumen

Objetivo(s): El objetivo fue evaluar la duración de la desensibilización hipofisaria tras la administración de 3,5 mg de preparados depot de
triptorelina (T) y leuprolina (L) en pacientes con endometriosis.
Diseño del estudio: Dos grupos de 30 pacientes recibieron, el día 21 del ciclo, 3,75 mg i.m. de triptorelina (grupo T), y de acetato de
leuprolina (grupo L). De la primera a la octava semana tras la administración de agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofina
(GnRH-a), ambos grupos se sometieron a ecografía pélvica y evaluación sérica de la hormona foliculoestimulante (FSH), la hormona
luteinizante (LH) y el estradiol (E2). El análisis estadístico se realizó mediante la prueba ANOVA y la prueba de la mediana. Se consideró
significativo un valor p < 0,05.
Resultados: La supresión hipofisaria se consiguió de dos a seis y de dos a siete semanas después de la administración de 3,75 mg de leuprolina
y
triptorelina, respectivamente. Los niveles séricos de FSH y LH fueron significativamente mayores en el grupo L que en el grupo T después de
la cuarta semana. Conclusiones: Los depots de leuprolina y triptorelina (3,75 mg) promueven una supresión ovárica satisfactoria que dura seis
y siete semanas, respectivamente, tras su administración, con niveles ambientales de LH endógena significativamente diferentes.
Ⓒ 2005 Elsevier Ireland Ltd. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Análogos de GnRH; Desensibilización hipofisaria; LH; Triptorelina; Leuprolina

70100 Bari, Italia. Tel: +39 347 3692296; fax: +39 0881 732350.
1. Introducción Dirección de correo electrónico: m.matteo@unifg.it (M. Matteo).

Varios estudios han evaluado el uso de agonistas de la

hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH-a) en
diversas preparaciones para lograr la desensibilización
hipofisaria durante los protocolos de estimulación ovárica
previos a los ciclos de FIV. Se ha comprobado que los
preparados de depósito son igual de eficaces que la
administración diaria de GnRH-a en lo que respecta al
fomento de la supresión hipofisaria, con la ventaja
adicional de un mejor cumplimiento por parte de la
paciente [1,2]. Se han preferido los preparados de depósito
de acción corta a los de acción prolongada, porque se ha
descubierto que estos últimos son responsables de

* Autor correspondiente. Dirección actual: Via G. Zanardelli no. 83,

supresión hipofisaria profunda e inducir defectos en la
fase lútea, lo que afecta negativamente a la tasa de
embarazo y aumenta la tasa de abortos espontáneos [3].
Sin embargo, la mayoría de los estudios que
comparaban distintos preparados de depósito de GnRH-
a se llevaron a cabo para evaluar su función terapéutica
en pacientes con cáncer de próstata y endometriosis,
restringiendo su análisis a las cuatro primeras semanas
tras la administración del análogo [4].
0301-2115/$ - see front matter Ⓒ 2005 Elsevier Ireland Ltd. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.ejogrb.2005.09.018
El objetivo de este estudio era evaluar la
desensibilización hipofisaria durante las ocho semanas
siguientes a una dosis única de preparados de depósito de
triptorelina (T) y leuprolina (L) en pacientes afectadas de
endometriosis, con el fin de evaluar la duración efectiva de
la supresión ovárica y las diferencias en los perfiles de
supresión de la hormona folículo estimulante (FSH) y la
hormona luteinizante (LH) provocados por los dos
análogos distintos de la GnRH.
78 M. Matteo et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 126 (2006) 77-80

2. Materiales y métodos

Sesenta pacientes remitidos a nuestro centro de

infertilidad, de 25-
34 años, con endometriosis pélvica estadios I y II de la
Sociedad Americana de Fertilidad diagnosticada por
laparoscopia. Se obtuvo el consentimiento informado por
escrito de cada paciente antes de entrar en el protocolo.
Todas las pacientes eran comparables en cuanto a edad,
índice de masa corporal (IMC) y grado de endometriosis.
Ninguna presentaba anomalías endocrinas ni había recibido
tratamiento hormonal en los últimos tres meses. Se realizó
una aleatorización asistida por ordenador y las pacientes
reclutadas se distribuyeron aleatoriamente en dos grupos.
Treinta pacientes (grupo T) recibieron una dosis única de
3,75 mg i.m. de triptorelina (Decapeptyl; Ipsen, Francia) el
día 21 del ciclo menstrual; las otras 30 pacientes (grupo L)
recibieron una dosis comparable de acetato de leuprolina
(Enantone; Takeda IMC, Japón) el mismo día del ciclo
menstrual. Las pacientes se sometieron a un examen
pélvico ecográfico y a una evaluación de los niveles séricos
de FSH, LH y estradiol (E2) antes de iniciar el tratamiento,
el día 3 del ciclo menstrual y desde la primera hasta la
octava semana tras la administración de GnRH-a.
Los límites de corte para una supresión ovárica
satisfactoria fueron:
LH ≤ 1 mUI/ml, E2 ≤ 50 pg/ml, ausencia de foli- clulos
ováricos con diámetros >10 mm y grosor endometrial de
≤3 mm en la ecografía transvaginal. El tamaño de la
muestra para
el estudio se calculó para tener una certeza del 90% de
detectar
una diferencia tan pequeña como el 25% entre los dos
grupos de tratamiento.
El análisis estadístico se realizó mediante la prueba
ANOVA y la prueba de la mediana. Los resultados se
expresaron como media ± desviación estándar. En todos los
análisis, un valor p < 0,05 se consideró estadísticamente
significativo.
3. Resultados
El tratamiento y todos los procedimientos realizados
fueron bien tolerados; sólo dos pacientes de cada grupo
abandonaron. Las características clínicas y el perfil
hormonal basal de las pacientes incluidas se muestran en la
Tabla 1.
Cuadro 1
Características clínicas y perfil hormonal basal de los pacientes incluidos en
el estudio, expresados como media ± desviación estándar.
Triptorelina
grupo (n = 30)
Edad (años) 28 3 .00
Peso (kg) 65 6 .23
IMC (kg/m )2 27 3 .00
Duración del ciclo (días) 29.4 0 .63
E2 día 3 (pg/ml) 60 15.02
Fig. 1. Niveles séricos de FSH (A) y LH (B) durante ocho semanas después
del
administración de una dosis única de triptorelina y leuprolina depot
prepara-
ción. Los valores se expresan en media ± desviación estándar.
No hubo diferencias significativas entre los dos grupos
en cuanto a edad, IMC, duración del ciclo y perfil
hormonal en el día 3 del ciclo menstrual. Las
determinaciones semanales de FSH y LH séricas,
expresadas como medias frente al tiempo (semanas), se
muestran en la Fig. 1. La supresión ovárica completa se
logró desde la segunda hasta la sexta semana después de la
administración de una dosis única del preparado de
depósito L, así como desde la segunda hasta la séptima
semana después de una dosis única del preparado de
depósito T, ya que no se observó ningún aumento de los
niveles séricos de LH hasta los valores umbrales definidos
(Fig. 1B) y los niveles séricos de E2, el grosor endometrial
y los folículos ováricos no difirieron de los límites de corte
para la supresión. La prueba ANOVA reveló diferencias
significativas en la variación temporal global de los niveles
de FSH y LH entre los dos grupos a lo largo de ocho
semanas después de la T
y L (F = 5,68, p < 0,05 para FSH; F = 10,40, p < 0,05 para
LH). Además, mediante la prueba de la mediana las curvas
de cada grupo fueron independientemente
analizados y luego comparados en cada punto temporal.
Hubo
ninguna diferencia significativa entre los dos grupos en la
curva de supresión de FSH hasta la cuarta semana después
de
Leuprolin
grupo (n = 30)
administración. De la quinta a la octava semana, la FSH
aumentó y tuvo resultados significativamente más altos en
28 3 .70
67 4 .21 el grupo L que en el grupo T (Fig. 1A; Tabla 2). Los niveles
26 3 .72 séricos de LH en el grupo L no difirieron durante la
28.9 0 .91 segunda, tercera y cuarta semanas en comparación con el
58 10.00
grupo T, pero tuvieron
resultados
significativamente más
altos después de una
semana, y de cinco a ocho
semanas después de la
administración de GnRH-a
en comparación con el
grupo T (Fig. 1B; Tabla 2).
 M. Matteo et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 126 (2006) 77-80 79

Cuadro 2
Niveles séricos de FSH y LH de cada grupo expresados como media ± desviación estándar durante ocho semanas tras la administración de GnRH-a de
depósito L y T, comparados en cada momento.
punto por medio de la p r u e b a d e la mediana
Niveles de FSH (mUI/ml) Niveles de LH (mUI/ml)
Semanas Grupo T Grupo L Valor p Grupo T Grupo L p-Valor
1 2.28 0 .19 2.17 0 .12 NS 1.58 0 .12 1.46 0 .09 <0.0 5
2 1.48 0 .2 3 1.52 0 .34 NS 1.02 0 .1 0 1.07 0 .08 NS
3 1.19 0 .19 1.36 0 .11 NS 0.58 0 .11 NS
0.52 0 .08
4 1.16 0 .16 1.64 0 .15 NS 0.53 0 .13 NS
0.45 0 .09
5 3.39 0 .26 4.50 0 .18 <0.0 5 0.21 0 .07 0.73 0 .18 <0.0 5
6 3.81 0 .24 4.85 0 .19 <0.0 5 0.19 0 .06 0.80 0 .13 <0.0 5
7 6.38 0 .30 7.15 0 .33 <0.0 5 1.28 0 .10 1.80 0 .17 <0.0 5
8 5.29 0 .65 6.57 0 .52 <0.0 5 1.27 0 .07 2.68 0 .11 <0.0 5

4. Debate GnRH. No hubo diferencias en la supresión de FSH hasta la

cuarta semana después de la administración de L y T, después
En la última década, los GnRH-a se han empleado los niveles de FSH aumentaron en ambos grupos,
ampliamente en los centros de FIV. Los GnRH-a derivan
de modificaciones del decapeptido progenitor, GnRH, y su
acción se basa en un bloqueo reversible de la liberación
hipofisaria de gonadotrofina, lo que produce una supresión
estable de la función ovárica [3]. La selección del
preparado de acción prolongada de GnRH-a que se
utilizará dependerá de su potencia, duración de acción,
efectos secundarios y resultados de la FIV.
Los estudios que compararon los resultados de la FIV
con diferentes preparados de depósito de GnRH-a
mostraron que el uso de triptorelina se asociaba con una
menor frecuencia de hiperestimulación ovárica, una menor
producción de embriones y un menor número de ciclos de
FIV con criopreservación de embriones supernumerarios
en comparación con los ciclos que empleaban leuprolina
[5], lo que sugiere una diferencia en la potencia y la
duración de la acción de las dos moléculas de GnRH-a.
Hasta donde sabemos, éste es el primer estudio publicado
en el que se han comparado la duración de la
desensibilización hipofisaria y la eficacia relativa de la
supresión de FSH y LH durante ocho semanas tras la
administración de dos análogos distintos de GnRH. Los
resultados de este estudio demuestran que se alcanzó una
supresión ovárica satisfactoria de la segunda a la sexta y de
la segunda a la séptima semana tras la administración de
una dosis única de los preparados de depósito de leuprolina
y triptorelina, respectivamente, ya que no se observó
ningún aumento de los niveles séricos de LH por encima
del valor umbral definido (Fig. 1B) y los niveles séricos de
E2, el grosor endometrial y los folículos ováricos no
difirieron de los límites de corte para la supresión.
Nuestros resultados concuerdan con los datos
publicados en la literatura que demuestran que los
preparados de depósito tienen una duración de acción de
casi siete semanas [6], y que los depósitos de T son tan
capaces como los depósitos de L de inducir la supresión
hipofisaria, teniendo T una mayor duración de acción que
permite su administración a intervalos más largos en
pacientes con endome- triosis [4]. Otro hallazgo interesante
derivado de este estudio son los diferentes regímenes de
supresión de FSH y LH producidos por los dos análogos de
pero arrojaron resultados significativamente superiores
en el grupo L que en el grupo T (Tabla 2). En cuanto al
perfil de supresión de la LH, en el grupo T se observó
una supresión profunda de la LH (<0,5 mUI/ml) desde
la tercera hasta la sexta semana después de la
administración de triptorelina, luego la LH aumentó y se
elevó por encima de su valor umbral de supresión en la
octava semana
tras la administración de triptorelina (Fig. 1B). Por el
contrario, sólo en la tercera y cuarta semana tras la
administración de leuprolina las mujeres del grupo L
mostraron niveles de LH comparables a los de las
mujeres del grupo T. Después de la cuarta semana, los
niveles séricos de LH aumentaron por encima de 0,5
mUI/ml y fueron significativamente más altos que los
observados en el grupo T, superando su valor umbral en
la séptima semana después de la administración (Fig.
1B). Estos resultados podrían explicarse por la diferente
sensibilidad de las células gonadotropinas a la
desensibilización inducida por estos análogos de la
GnRH, lo que sugiere que la triptorelina y la leuprolina
ejercen diferentes efectos de regulación a la baja sobre
la secreción de FSH y LH.
Nuestros datos podrían respaldar las pruebas
relativas a la diferente influencia de estos análogos de la
GnRH de acción prolongada sobre las tasas de
implantación y embarazo en los ciclos de FIV. Más
detalladamente, varios autores [7,8] han observado un
aumento significativo de las tasas de implantación y
embarazo al comparar los depósitos L con los depósitos
T en la hiperestimulación ovárica controlada (HOC)
para la FIV. Todavía se desconoce si el aumento de las
tasas de implantación y embarazo podría atribuirse a
una mejora significativa de la calidad ovocitaria, a una
mejor receptividad endometrial o a un mayor número de
ovocitos [8], pero podemos plantear la hipótesis de que
la diferencia en los niveles ambientales de LH endógena
durante la estimulación ovárica podría desempeñar un
papel crucial en estos parámetros. La LH es una
hormona glicoproteica necesaria para la
esteroidogénesis [9], que alcanza su máximo a mitad del
ciclo y es responsable de reiniciar la meiosis I en el
folículo preovulatorio [10]. Este momento es crucial
para asegurar la madurez del óvulo, el éxito de la
fecundación y el correcto desarrollo del embrión.
Informes recientes han demostrado que los niveles de
estradiol en el líquido folicular (FF), el rendimiento
ovocitario y la fertilización mejoran cuando los niveles
de LH son superiores a 0,5-1 mUI/ml [11,12]. Los
estudios realizados en mujeres normogonadotrópicas
sometidas a FIV o ICSI demostraron que el riesgo de
pérdida precoz del embarazo era significativamente
mayor en el grupo
80 M. Matteo et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 126 (2006) 77-80
de pacientes con niveles séricos de LH medio folicular
inferiores a
0,5 mUI/ml el día de estimulación 8, lo que sugiere la
adición de LH recombinante a un protocolo de
estimulación ovárica cuando la concentración
periovulatoria de LH es baja [13-15]. Dado que nuestros
resultados demuestran una su- presión ovárica satisfactoria
hasta la séptima semana en el grupo T y hasta la sexta
semana en el grupo L, podría lograrse un aumento del nivel
ambiental de LH endógena, posponiendo la estimulación
ovárica en la quinta y en la sexta semana tras la
administración de una dosis única de leuprolina o de un
preparado de depósito de triptorelina, respectivamente, para
alcanzar la concentración media de LH de >0,5 mUI/ml.
necesaria para una correcta maduración de los ovocitos,
como se
sugerido [13].
En conclusión, los resultados de este estudio demuestran
que se pudo lograr una supresión ovárica satisfactoria
durante seis y siete semanas después de la administración
de una dosis única de
3,75 mg de preparados de depósito de L y T,
respectivamente. La diferencia demostrada en la supresión
de LH producida por los dos análogos de GnRH puede ser
de importancia para obtener el mejor perfil hormonal
endógeno durante la estimulación ovárica controlada para
ciclos de FIV.
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