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Artículo  de  revisión
Volumen  19,  Número  1
Enero  ­  Marzo  2008  pp  
21  ­  29

El  sistema  renina­angiotensina­aldosterona  y  su  papel  
funcional  más  allá  del  control  de  la  presión  arterial
Hermelando  Santeliz  Contra,*  Lorena  Romano  Estrada,**
Antonio  González  Chávez,***  Héctor  Hernández  y  Hernández****

RESUMEN ABSTRACTO

Desde  que  el  reverendo  Stephen  Hales  (1677­1761)  publicara  su  publicación   A  partir  de  que  el  reverendo  Stephen  Hales  (1677­1761)  realizó  su  publicación  
sobre  la  medición  de  la  presión  arterial  en  animales  en  1733,  comenzó  el  interés   sobre  la  medición  de  la  presión  arterial  en  animales  en  1733,  fue  cuando  inició  
por  medir  este  parámetro  clínico  en  humanos  y  fue  Samuel  Von  Basch,  en  1883,   el  interés  por  medir  este  parámetro  clínico  en  seres  humanos  y  fue  Samuel  
quien  ideó  el  primer  sistema  no  invasivo  para  medir  la  presión  arterial  (el   Von  Basch  quien  diseñó  el  primer  sistema  no  invasivo  para  la  medición  
esfigmomanómetro),  que  luego  fue  modificado  por  Riva  Rocci  en  1896. de  la  presión  arterial  (el  esfigmomanómetro)  en  1883  que  fue  modificado  
posteriormente  por  Riva  Rocci  en  1896.  Esta  forma  de  medición  la  
complementó  más  tarde  Korotkoff,  patólogo  ruso,  quien  introdujo  la  tecnología  
Esta  forma  de  medición  fue  posteriormente  complementada  por  Korotkoff,  un   (habilidad)  de  determinar  la  presión  arterial  por  medio  de  la  auscultación  en  
patólogo  ruso,  quien  introdujo  la  técnica  de  determinación  de  la  presión   1905.  Este  fabuloso  logro  de  medir  la  presión  arterial  permitió  relacionar  las  
arterial  por  auscultación  en  1905. observaciones  de  Bright  entre  los  años  1827  y  1836,  sobre  pacientes  con  
Este  fabuloso  logro  de  medir  la  presión  arterial  permitió  relacionar  las   riñones  enfermos  y  que  presentaban  anomalías  cardiovasculares.1,2  Con  base  
observaciones  de  Bright  entre  los  años  1827  y  1836,  sobre  pacientes  con   en  estos  primeras  observaciones  inician  toda  una  cascada  de  estudios  que  
enfermedades  renales  que  presentaban  anomalías  cardiovasculares.1,2  A  partir   pretendían  determinar  el  papel  real  de  la  hipertensión  en  la  salud  pública;  
de  estas  primeras  observaciones  se  inició  toda  una  cascada  de  estudios.  que   en  1913  Jeneway  descubrió  que  ésta  se  asociaba  con  una  mayor  
trató  de  determinar  el  papel  real  de  la  hipertensión  en  la  salud  pública;  en  1913   morbimortalidad  relacionada  principalmente  con  insuficiencia  cardíaca,  
Jeneway  descubrió  que  se  asociaba  con  una  mayor  morbimortalidad,   accidente  cerebrovascular  y  uremia.1,3  Poco  a  poco  se  fue  profundizando  en  
principalmente  relacionada  con  insuficiencia  cardiaca,  accidente   la  etiopatogenia  de  la  hipertensión  arterial  y  de  muchos  mecanismos  que  
cerebrovascular  y  uremia1,3.  Poco  a  poco  se  profundizó  la   contribuyen  a  su  aparición.  prevalecer.  Uno  de  los  más  estudiados  fue  
etiopatogenia  de  la  hipertensión  arterial  y  los  múltiples  mecanismos  que   el  sistema  renina  angiotensina­aldosterona  (SRAA)  que  aún  en  la  época  actual  
contribuyen  a  su  prevalencia.  lencia  Uno  de  los  más  estudiados  fue  el  sistema   no  deja  de  sorprendernos  por  las  nuevas  implicaciones  que  éste  tiene  no  solo  
renina­angiotensina­aldosterona,  que  aún  hoy  nos  sigue  sorprendiendo  por   en  la  presión  arterial,  sino  también  en  otras  vías  tanto  metabólicas  como  
las  nuevas  implicaciones  que  tiene,  no  solo  en  la  presión  arterial,  sino  también   proinflamatorio.  En  el  presente  artículo  tratamos  de  incluir  las  funciones  
en  otras  vías,  tanto  metabólicas  como  proinflamatorias. .  En  este  artículo   básicas  y  las  nuevas  funciones  observadas  del  sistema  renina  angiotensina­
tratamos  de  abarcar  las  funciones  básicas  y  las  funciones  recién  observadas   aldosterona  centrándonos  básicamente  en  la  Enzima  Convertidora  de  
del  sistema  renina  angiotensina  aldosterona,  centrándonos  principalmente  en   Angiotensina  (ACE),  la  Angiotensina  II  (AGII)  y  los  receptores  de  la  
la  enzima  convertidora  de  angiotensina  (ECA),  la  angiotensina  II  (AGII)  y  los   angiotensina  Tipo  1,  tipo  2  y  Tipo  4  (AT­1,  AT­2  y  AT­4  respectivamente).
receptores  de  angiotensina  tipo  1. ,  tipo  2  y  tipo  4  (AT­1,  AT­2  y  AT­4  
respectivamente).

medigraphic.com
*  Especialista  en  Cardiología  y  Medicina  Interna  egresado  del  Hospital  Central  Sur  de  Alta  Especialidad  de  Petróleos  Mexicanos
(HCSAE  PEMEX).  Coordinador  de  Cardiología  Clínica  y  Ecocardiografía  del  Hospital  de  Especialidades  «Diagnóstica»,  Ciudad  Netzahualcóyotl,  Estado  de  
México.
**  Especialista  en  Anestesiología  y  Medicina  del  Paciente  en  Estado  Crítico  egresado  del  HCSAE  PEMEX  y  Médico  adscrito  al
Servicio  de  Terapia  Intensiva  de  Trasplante  del  Hospital  General  «La  Raza».
***
Especialista  en  Medicina  Interna.  Hospital  General  de  México.  Presidente  de  la  Sociedad  Mexicana  para  la  Prevención  y  el  Estudio  del  Síndrome  Metabólico.

****  Especialista  en  Cardiología.  Director  General  de  la  Clínica  de  Prevención  del  Riesgo  Coronario.
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Palabras  clave:  Angiotensina  II,  enzima  convertidora  de   Palabras  clave:  Angiotensina  II,  enzima  convertidora  de  angiotensina,  receptor  
angiotensina,  receptor  de  angiotensina  tipo  1  (AT­1),  receptor  de   de  angiotensina  tipo  1  (AT­1),  receptor  de  angiotensina  tipo  2  (AT­2),  
angiotensina  tipo  2  (AT­2),  receptor  de  angiotensina  tipo  4  (AT­4),  apoptosis. receptor  de  angiotensina  tipo  4  (AT­4),  apoptosis.

EL  SISTEMA  RENINA­ANGIOTENSINA
teolíticamente  sobre  la  angiotensina  II  (AGII)  por  la  ACE,  principalmente  a  
ALDOSTERONA  (RAAS) nivel  pulmonar.  Sin  embargo,  ahora  se  sabe  que  muchos  tejidos,  
incluidos  los  vasos  sanguíneos,  los  riñones,  el  corazón  y  el  cerebro,  
El  Sistema  Renina­Angiotensina­Aldosterona  (SRAA)  es  una  cascada   también  son  capaces  de  generar  localmente  AGII  a  través  de  vías  no  
proteolítica  unida  a  un  sistema  de  transducción  de  señales,  en  el  que  la   dependientes  de  ACE  (vías  no  ACE)  como  la  vía  ACE.  quimasa,  
renina  escinde  el  decapéptido  angiotensina  I  (AGI)  del  dominio  N­terminal   carboxipeptidasa,  catepsina  G  (con  angiotensina  I  como  sustrato)  y  a  
del  angiotensinógeno.1,4  El  riñón  es  el  único  sitio  conocido  donde  la   través  de  la  vía  del  activador  de  catepsina,  tonina  y  plasminógeno  (con  
prorrenina  se  convierte  en  renina  y  la  única  fuente  de  renina  plasmática.  El   angiotensina  como  sustrato).64  AGII  actúa  a  través  de  al  menos  dos  clases  
hígado  es  el  sitio  más  importante  de  expresión  del  gen  del  angiotensinógeno,   de  receptores,  el  AT­1  y  el  Receptores  AT­2  (Figura  1).  AGII  no  distingue  
pero  el  ARNm  del  angiotensinógeno  se  expresa  en  varios  sitios  extrahepáticos,   los  receptores  AT­1  y  AT­2,  se  une  al  receptor  AT­2  con  una  afinidad  
incluidos  el  cerebro,  las  arterias  grandes,  los  riñones,  el  tejido  adiposo  y   similar  a  la  del  receptor  AT­11,  por  lo  que  la  acción  funcional  dependerá  
el  corazón.1,15,16  Se  ha  estimado  que  más  del  85  %  de  la  angiotensina  I  se   de  qué  receptor  se  encuentre  con  más  expresión.  en  el  organismo.
forma  dentro  de  los  tejidos,  en  lugar  de  en  el  plasma.1,17

Hasta  el  momento  no  hay  evidencia  de  que  el  angiotensinógeno  local La  mayoría  de  los  efectos  fisiológicos  de  AGII  están  mediados
síntesis  afecta  la  tasa  de  formación  de  angiotensina  I  en  los  tejidos.4   a  través  de  los  receptores  AT­1.  Los  receptores  AT­2  se  expresan  
Una  vez  que  se  obtiene  AGI  a  partir  del  angiotensinógeno  por principalmente  durante  el  período  fetal  y  están  asociados  con  la  
acción  de  la  renina,  se  convierte  pro diferenciación  y  regeneración  celular.1,27

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Figura  1.  Fases  del  sistema  
renina  angiotensina­aldosterona  (SRAA).
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ENZIMA  CONVERTIDORA  DE  ANGIOTENSINA
En  un  estudio  reciente  con  ratones  transgénicos  en  los  que  se  
(ECA) bloqueó  la  expresión  de  ACE  a  nivel  endotelial,  se  observó  que  las  
presiones  arteriales  de  estos  ratones  eran  inferiores  a  la  media;  esta  
ACE  es  estructuralmente  una  metalopeptidasa  de  zinc  y  funcionalmente  una   diferencia  no  fue  significativa,  mostrando  así  que  el  ACE  es  importante,  pero
ectoenzima  unida  a  la  membrana  que  representa  el  paso  enzimático  final  
en  la  producción  de  AGII  a  partir  de  AGI.1,5,6  Existen  3  isoformas  
principales  de  ACE:  1).  ECA  somático,  2).  ECA  testicular  o  germinal  y  3).  
ECA  plasmática  o  soluble.

Zn2+
Zn2+
sitio  activo  
1.  ACE  somática:  es  una  glicoproteína  de  170  KDa  que  se  encuentra  en sitio  activo   C­terminal
diversos  tejidos  (principalmente  vasos  sanguíneos,  riñones,  corazón   N­terminal

y  cerebro).  Es  una  ectoenzima  bilobulada  unida  a  la  membrana  celular   NH2
y  que  tiene  una  región  hemodimérica  extracelular,  que  a  su  vez  tiene  
región  extracelular
2  dominios  homólogos  con  un  sitio  activo  catalítico  cada  uno  (sitio  
activo  N­terminal  y  sitio  activo  C­terminal),  un  dominio  de  anclaje   dominio  transmembrana

transmembrana  y  una  cola  carboxilo  intracelular  corta.1,7,8  El  
región  intracelular
sitio  C­terminal  es  responsable  del  75  %  de  la  actividad  de  la  ACE  y   COOH
es  el  principal  responsable  de  la  conversión  de  AGI  a  AGII  (Figura  
2). . Figura  2.  ECA  somático.

NH2

C­terminal
2.  ACE  testicular  o  germinal:  es  una  glicoproteína  de  90  KDa  que  se  encuentra   sitio  activo
Zn2+
exclusivamente  en  las  células  germinales  del  testículo,  se  diferencia  
de  la  ACE  somática  en  que  solo  tiene  un  amino  terminal  en  la  región  
extracelular  y  por  lo  tanto  tiene  un  sitio  catalíticamente  activo1,9  ( Figura  
región  extracelular
3).
dominio  transmembrana

región  intracelular
3.  ACE  de  plasma  o  soluble:  se  cree  que  se  deriva  de COOH
escisión  proteolítica  de  la  región  C­terminal  de  la  ACE  somática  de  la  
membrana  celular  y  carece  del  dominio  transmembrana   Figura  3.  ECA  testicular.
en  la  porción  intracelular;  por  tanto,  la  ACE  soluble  corresponde  a  
la  región  extracelular  de  la  ACE  somática  y  contiene  2  sitios  activos1,10,11  
(Figura  4).

Zn2+

medigraphic.com
La  ACE  somática  es  la  principal  enzima  para  la  producción  de  
angiotensina  II.1,12  La  ACE  inactiva  la  bradicinina  al  liberar  el  dipéptido  Phe­
sitio  activo  
Zn2+
sitio  activo  
Arg  del  extremo  peptídico.  Y  también  tiene  la  capacidad  de  escindir  dipéptidos   C­terminal
N­terminal
y  tripéptidos  de  la  región  terminal  C  de  sustancias  como  la  sustancia  
P,  las  encefalinas,  la  neurotensina,  la  colecistoquinina,  la  bombesina  
y  la  hormona  liberadora  de  la  hormona  luteinizante.1,6,13,14  La  actividad  de   NH2
la  ACE  tiene  un  pH  óptimo  de  7  a  8  y  cae  rápidamente  al  disminuir  el  
pH. COOH

Figura  4.  ECA  soluble.
(Plasmático)
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no  es  esencial  para  la  regulación  de  la  presión  arterial.27,59   la  síntesis  de  aldosterona  y  vasopresina  y  por  otro  lado,  2).  un  
Recientemente,  un  homólogo  de  ACE  llamado  ACE­related efecto  local  (autocrino  y  paracrino):  estimulación  de  la  
Se  ha  definido  la  carboxipeptidasa  (ACE­2).27,60  Se  trata  de   proliferación  celular  de  miocitos  y  músculo  liso  vascular,  
una  metaloproteasa  de  zinc  que  se  expresa  predominantemente  en  el   formación  de  colágeno  e  inducción  de  la  apoptosis  celular  mediante  
endotelio,  el  corazón,  los  riñones  y  los  testículos.  ACE­2  es   la  inhibición  de  la  regulación  transcripcional  de  la  proteína  
responsable  de  convertir  AGI  y  AGII  en  angiotensina  1­9  y  angiotensina   antiapoptótica  Bcl­2  (esto  se  ha  estudiado  más  en  el  endotelio  
1­7  respectivamente  (Figura  1). celular  y  vascular
músculo  liso)  y  probablemente  también  al  promover  la  expresión  
de  la  proteína  pro­apoptótica  Bax.27  La  inducción  de  la  apoptosis  se  
La  angiotensina  1­7  ha  demostrado  ser  un  potente   ve  potenciada  por  otras  vías,  por  ejemplo:  la  estimulación  
vasodilatador,  además  de  potenciar  la  acción  de  las  bradicininas   del  receptor  AT­1  regula  al  alza  la  proteína  quinasa  activada  por  
relacionadas  con  las  prostaglandinas:  potencia  el  efecto  del  óxido   mitógeno  (MAPK)  que  causa  extracelular  inactivación  de  señales  
nítrico  (NO),  del  factor  hiperpolarizante  derivado  del  endotelio;   reguladoras,  disminuyendo  así  la  transcripción  de  Bcl­2.  La  
también  tiene  efecto  antitrófico  y  disminuye  la  expresión  del  inhibidor   elevación  de  la  síntesis  de  radicales  libres  por  estimulación  de  
del  activador  del  plasminógeno  tipo  1  (PAI  1),  lo  que  le  confiere   la  NADH/NADPH  oxidasa  también  provoca  una  inhibición  de  
propiedades  antiinflamatorias,  fibrinolíticas  y  reguladoras  del   la  proteína  Bcl­227,30,63.  De  forma  indirecta,  el  AGI  puede  producir  
remodelado  vascular27,61. apoptosis  de  las  células  endoteliales  al  inducir  la  activación  de  
las  células  oxidadas.  receptor  de  lipoproteínas  de  baja  densidad  tipo  1  
(LOX­1),  que  a  su  vez  estimula  la  síntesis  de  radicales  libres,  
además  de  una  mayor  regulación  de  MAPK  y  la  síntesis  del  Factor  
RECEPTOR  DE  ANGIOTENSINA  TIPO  1 Nuclear  KB  (NF­KB)27,31.

El  receptor  de  angiotensina  AT­1  pertenece  a  la  
superfamilia  de  siete  proteínas  G  de  cubierta  
transmembrana1,18,19.  Tiene  una  masa  molecular  de  41  KDa  y  
está  codificado  por  un  gen  en  el  cromosoma  3.  Se  localiza  
principalmente  en  las  suprarrenales,  tejido  liso  vascular   AT­1  altera  directamente  la  enzima  óxido  nítrico  sintasa  
músculo,  riñón  y  corazón.  En  el  cerebro  se  localiza  en  áreas   endotelial  (eNOS),  lo  que  disminuye  la  síntesis  de  óxido  nítrico.
específicas  involucradas  con  la  acción  de  AGII,  la  liberación  de  
vasopresina  y  el  control  neurogénico  de  la  presión  arterial1,20,21   La  activación  de  AT­1  no  solo  promueve  la  apoptosis  de  las  
como  las  regiones  circunventriculares,  el  hipotálamo,  el  núcleo   células  endoteliales,  sino  que  también  inhibe  la  apoptosis  mediante  la  
supraquiasmático  y  el  núcleo  del  solitario.  duct.1  La   activación  de  la  proteína  P13­quinasa,  que  estimula  la  expresión  de  
estimulación  del  receptor  AT­1  provoca  la  activación  de  la   una  proteína  antiapoptótica.  Esto  indica  que  la  angiotensina  tiene  un  
fosfolipasa  C  y  la  movilización  del  calcio  en  cuestión  de  segundos   efecto  regulador  tanto  sobre  la  apoptosis  como  sobre  la  
(aumenta  el  calcio  intracelular  promoviendo  la  contracción   regeneración  de  las  células  endoteliales  y  de  los  vasos  
muscular),  induce  la  activación  de  la  proteína  quinasa  C  y  la  MAP   sanguíneos  (angiogénesis),  pero  requiere  mayor  estudio27,33.  
quinasa  en  cuestión  de  segundos.  minutos  y  también  estimula  la   AT­1  también  aumenta  la  expresión  del  inhibidor  del  
transcripción  de  genes  y  la  actividad  de  NADH/NADPH  oxidasa,   activador  del  plasminógeno  tipo  1  (PAI­  1)  inhibidor  por
lo  que  conduce  a  la  formación  de  iones  superóxido  y  peróxido   aumentar  la  transcripción  de  ARNm  de  PAI­1.  PAI­1  es  el
de  hidrógeno  en  cuestión  de  horas. principal  inhibidor  fisiológico  del  activador  del  plasminógeno  
tisular  y  del  activador  del  plasminógeno  tipo  uroquinasa  y,  por  lo  tanto,  

medigraphic.com juega  un  papel  clave  en  la  trombosis  al  inhibir  el  sistema  
fibrinolítico.27,34­36  Otra  función  observada  de  AT­1  es  la  
inducción  y  activación  de  la  ciclooxigenasa­2  (COX  ­2)  y  este  
Estudios  recientes  han  demostrado  que  existen  varios a  su  vez  cataliza  la  formación  de  prostaglandinas  y  tromboxano  
vías  a  través  de  las  cuales  AT­1  y  AT­2  modulan  la  función  de   A­2  (Figura  5).  En  situaciones  de  hipoxia  tisular,  la  estimulación  de  
las  células  endoteliales  (EC)  .27,29  Una  vez  que  el  receptor   AT­1  induce  también  la  activación  del  factor­1  inducido  
AT­1  es  estimulado  por  AGII,  inicia  una  secuencia  de  transcripciones   por  la  hipoxia,  el
que  conducen  a  una  serie  de  efectos  sistémicos,  actuando  en  dos  
maneras:  1).  como  hormona  circulante:  produce  
vasoconstricción,  estimulación  de
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Santeliz  CH  et  al.  Sistema  renina­angiotensina­aldosterona  en  la  presión  arterial
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Rev  Mex  Cardiol  2008;  19(1):21­29

lo  que  aumenta  la  expresión  del  factor  de  crecimiento  
endotelial  vascular  (VEGF)  promoviendo  así  la  
angiogénesis  y  la  remodelación  vascular.  Estos  efectos  
dan  a  AT­1  un  importante  papel  inflamatorio,  remodelador  
y  patológico  al  promover  la  acumulación  de  células  
inflamatorias  y  edema  en  eventos  agudos  como  el  
accidente  cerebrovascular  y  la  cardiopatía  isquémica.27,38­40

Algo  muy  llamativo  con  respecto  al  bloqueo  de  AT­1  con  
fármacos  que  antagonizan  los  receptores  de  angiotensina  
tipo  II  (ARA  II),  es  la  activación  del  PPAR  gamma  
("peroxisome  proliferator­activated  receptor"  o  receptor  
activado  por  proliferadores  peroxisomales).  El  efecto  
Figura  5.  Efecto  de  los  receptores  de  angiotensina  tipo  1  (AT­1)  y  tipo   agonista  que  logran  los  ARB  es  similar  al  observado  
4  (AT­4)  sobre  la  remodelación  vascular,  las  respuestas  inflamatorias   con  las  proglitazonas;  aumentar  la  expresión  de  PPAR  
y  fibrinolíticas. gamma  aumenta  los  GLUT­4,  que  son  transportadores  
de  glucosa,  mejorando  el  transporte  de  glucosa  al  interior  
de  la  célula  y  disminuyendo  la  resistencia  a  la  insulina.27

Cuadro  I.  Efectos  de  la  estimulación  de  los  receptores  AG  II.

Lugar A  LA  1 A  LAS  2

arterias •  Vasoconstricción  • •  Vasodilatación  •

Hipertrofia  •  Induce  apoptosis  •   Promueve  la  apoptosis  del  músculo  liso  vascular  •  Indirectamente  promueve  la  
ÿ producción  de  NO  al  estimular  los  ENO
Expresión  del  factor  de  crecimiento  endotelial  vascular  (VEGF)
promoviendo  la  angiogénesis  y  •  Bloquea  la  acción  de  los  radicales  libres  en  la  remodelación  vascular  •  Disminuye  la  
expresión  de  AT1
•  (efecto  inflamatorio  vascular  y  endotelial)

Corazón •  ÿ  Contractilidad  •  ÿ  Hipertrofia  (proliferación  de  miocitos  y   •  Antihipertrofia  •  

colágeno)  •  Induce  apoptosis  •  ÿ  Actividad  simpática  •  ÿ  Antidiurético   Disminuye  la  apoptosis  de  los  miocitos  •
H.  (Sed) Disminuye  la  expresión  de  AT1

NS
•  Neuroprotección  (apertura  de  canales  de  K  rectificadores  retardados  y  cierre  de  canales  
de  Ca)  •  Reparación  de  nervios  •  Promueve  la  diferenciación  celular

endotelio •  ÿ  Síntesis  de  radicales  libres  •  Induce  apoptosis   •  Promueve  indirectamente  la  producción  de  NO  estimulando  los  ENO  •

•  Disminuye  la  síntesis  de  NO  •  ÿ   Regula  la  apoptosis  •  Bloquea  la  acción  de  los  radicales  libres  •

Expresión  de  PAI­1  (efecto  procoagulante)   Antiaterogénico  •  Promueve  la  diferenciación  celular
•  Activa  Cox­2

medigraphic.com
•  ÿ  Expresión  del  factor  de  crecimiento  endotelial  vascular
(VEGF)  que  promueve  la  angiogénesis  y  •  remodelación  vascular  antiproliferativa  •
Reparación  de  tejidos  •  Disminuye  la  expresión  de  AT1

Riñón •  Retención  de  Na  • •  Vasodilatación  aferente

inhibición  de  la  renina

suprarrenales •  Libera  catecolaminas
•  Libera  aldosterona

Otros •  Libera  Ca++ •  Inhibe  la  proliferación  y  el  crecimiento  celular,  regula  la  apoptosis,  libera  

estrógenos  y  bradicinina.
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Rev  Mex  Cardiol  2008;  19(1):21­29

Figura  6.  Mecanismos  celulares  
desencadenados  con  la  activación  de
los  diferentes  tipos  de  receptores  
de  angiotensina  en  la  célula  
endotelial  y  el  músculo  liso  vascular

celúla.  Receptor  de  angiotensina  
tipo  1  (AT­1)  y  tipo  2  (AT­2),  receptor  
de  bradicinina  tipo  2  (B2R),  superóxido  
dismutasa  (SOD),  ion  superóxido  (02*).

RECEPTOR  DE  ANGIOTENSINA  TIPO  2 inhibidores  retardados  de  K  y  cierre  de  canales  de  Ca  tipo  T  en  
neuronas,  también  tiene  que  ver  con  la  diferenciación  neuronal  
AT­2,  como  AT­1,  tiene  una  masa  molecular  de  41  kDa.  El  gen   y  la  modulación  de  proteínas  estructurales  y  de  matriz  en  
AT­2  se  ha  mapeado  en  el  cromosoma  X  y  está  formado  por   células  neuronales  y  endoteliales.1,25,26
3  exones  y  la  secuencia  codificante  se  encuentra  en  el  tercer  
exón.1,22  A  diferencia  del  AT­1,  que  se  distribuye  en  una   El  receptor  AT­2  compensa  el  efecto  de  AT­1  al  
amplia  variedad  de  tejidos,  el  AT  ­2  se  expresa   desempeñar  un  papel  importante  en  el  desarrollo,  la  
principalmente  en  los  tejidos  fetales,  por  lo  que  tiene  una   diferenciación  celular  y  la  reparación  de  tejidos.
amplia  distribución  en  el  feto  y  esta  va  disminuyendo  con  la   Mientras  que  AGII  promueve  la  fosforilación  de  varias  
edad  (patrón  transitorio  de  expresión),  permaneciendo   proteínas  a  través  del  receptor  AT­1,  la  desfosforilación  
expresado  en  el  adulto  en  tejidos  como  la  aorta  y  las  arterias   se  produce  a  través  del  receptor  AT2.  Los  efectos  más  visibles  
coronarias  y  con  una  densidad  mucho  menor  en  la  médula   de  la  estimulación  del  receptor  AT­2  son  la  
suprarrenal,  el  cerebro  y  los  tejidos   vasodilatación,  la  antiproliferación  (al  disminuir  la  
reproductivos.1,21,27,41,42  Se  ha  observado  que  AT­2  se   migración  de  células  endoteliales)  y  la  modulación  de  la  formación  de  matriz.
expresa  o  aumenta  después  de  una  lesión  vascular,  
infarto  de  miocardio,   , insuficiencia  cardiaca,  dilatada Cuando  se  estimula  AT­2  en  el  músculo  liso  vascular
miocardiopatía,  cicatrización  de  heridas  y  lesión  de  nervios   (MLV)  o  en  la  célula  endotelial  (EC)  bloquea  el  

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periféricos,  lo  que  refleja  que  su  mayor  expresión  es  muy  
probablemente  el  resultado  de  una  reactivación  
intercambio  de  sodio  por  iones  de  hidrógeno  (Na­H)  en  la  
pared  celular,  lo  que  resulta  en  una  elevación  de  los  iones  H  
genética  de  tipo  fetal.1,23,24  La  activación  de  AT2   dentro  de  la  célula  (ÿel  PH),  que  activa  los  cininógenos,  con  el  
estimula  mecanismos  intracelulares  relacionados  con  tirosina  y   consiguiente  aumento  de  la  síntesis  de  bradicininas;  
serina  fosfatasas  y  la  inactivación  de  MAPk  quinasa.  Con   Posteriormente,  las  bradicininas  se  unen  al  receptor  B2R  
su  activación,  también  regula  la  apoptosis  (en  el  músculo  liso   (tanto  en  la  CE  como  en  la  célula  MLV)  estimulando  la  
vascular  la  promueve  y  en  los  cardiomiocitos  la   actividad  de  la  eNOS,  aumentando  la  concentración  de  óxido  
disminuye),  favorece  la  apertura  de  canales,  rectifica nítrico  (NO).  De  esta  forma,  se  promueve  la  relajación  vascular  
al  estimular  el  monofosfato  de  guanocina  cíclico  
(cGMP)27  (Figura  6).
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Por  otro  lado,  cuando  se  estimula  el  B2R,  también  aumenta  la   Son  una  buena  alternativa  terapéutica  para  pacientes  con  
expresión  extracelular  e  intracelular  de  superóxido  dismutasa   factores  de  riesgo  que  en  sí  mismos  implican  alteraciones  
(SOD),  la  cual  disminuye  y  bloquea  la  formación  de  moléculas  de   metabólicas  e  inflamatorias,  como  pacientes  con  
superóxido  (radio  observado);  41­44  para  disminuir  la  expresión   síndrome  metabólico,  pacientes  diabéticos  y  pacientes  
de  ARNm  de  Ala  
T­1,   , un  aumento  
biodisponibilidad   de  
qla  
de  NO,   cal  
ue   libre  es  también  
contribuye diabéticos  con  síndrome  metabólico  añadido.
reduciendo  así  la  disponibilidad  de  estos  receptores  en  el  
organismo  para  su  unión  con  AII.45­49  Este  mecanismo   Esta  propiedad  de  ARAII  ha  sido  confirmada  en  estudios  clínicos.
proporciona  protección  a  los  tejidos  frente  a  la  isquemia.50­53  La   estudios  como  el  LIFE  (Losartan  Intervention  For  Endpoint  
disminución  de  la  expresión  de  los  receptores  AT­1  también  se  observa   reduce  in  hipertension  study)  en  el  que  se  observó  una  reducción  
con  el  uso  de  ARA  II  y  esto  explica  por  qué  este  tipo  de   significativa  del  25%  (p  <  0,001)  en  el  riesgo  de  padecer  diabetes  
medicación  antihipertensiva  no  muestra  un  efecto  rebote   de  nueva  aparición.  en  pacientes  tratados  con  losartán64,65.  
significativo  cuando  se  suspende.  en  comparación  con  otros   Al  final  de  este  estudio  se  observó  una  disminución  del  13%  en  el  
antihipertensivos,  ya  que  al  inhibir  la  expresión  de  los   riesgo  relativo  de  las  variables  estudiadas  (muerte  cardiovascular,  
receptores  AT­1  disminuyen  en  el  organismo  (y  su  recuperación   IAM  y  ICTUS)  en  Tx  con  losartán  (esta  reducción  se  debió  a  
en  caso  de  suspender  el  fármaco  es  paulatina);  por  tanto,   una  significativa  <  (25%)  de  la  incidencia  de  ACV).
cuando  se  suspende  el  ARA  II,  la  angiotensina  II  seguirá  
uniéndose  a  los  receptores  AT­2  que  se  encuentran  con  mayor  
expresión.

Estos  resultados  cobraron  mayor  importancia  con  la
hallazgos  del  subestudio  LIFE  en  el  que  se  aisló  a  todos  los  
pacientes  diabéticos  (1.195  pacientes  diabéticos)  del  estudio  LIFE  
y  se  observó  que  las  ventajas  con  losartán  eran  incluso  mayores  
RECEPTOR  DE  ANGIOTENSINA  TIPO  4 que  en  el  estudio  anterior  en  todas  las  variables,  con  una  
reducción  del  riesgo  relativo  del  24%  y  una  reducción  del  37%  
La  angiotensina  IV  es  un  péptido  degradante  de  angiotensina   en  la  muerte  cardiovascular.
importante;  se  une  al  receptor  AT­4,  que  se  expresa  
principalmente  en  la  célula  endotelial.  El  aumento  de  estos   El  estudio  SCOPE  (Study  on  Cognition  and  Prognosis  
receptores  se  observó  inicialmente  en  el  proceso  de  re   in  the  Elderly)  también  observó  una  disminución  significativa  
endotelización,  luego  de  un  daño  vascular  infligido  con  un   (28%)  del  riesgo  de  ACV  (p  =  0,04)  en  los  tratados  con  ARAII  
balón27,56.  La  estimulación  de  este  receptor  provoca  un   (Candesartán)64,66.  Estos  estudios  tienen  como  resultado  común,  
aumento  en  la  expresión  de  PAI­1. una  reducción  en  
, la  incidencia  de  ICTUS,  reafirmando  así  que  los  
La  angiotensina  IV  también  funciona  como  mediador  de  la  relajación   ARA  II  muestran  un  gran  potencial  en  la  regulación  de  
vascular  pulmonar  y  cerebral  a  través  de  la  ON  y  está  involucrada   procesos  proinflamatorios  ESTE  DOCUMENTO  ESTÁ  
en  la  proliferación  de  células  endoteliales  en  la  microvasculatura   ELABORADO  POR  MEDIGRAPHIC  ríos  endoteliales,  no  solo  
pulmonar.27,35,37,57  También  se  ha  sugerido  que  la   por  bloquear  AT­1  sino  también  porque  disminuyen  su  expresión  
angiotensina  VI  a  través  de  la  AT­4  funciona  como  sustancia   , potenciando  secundariamente  la  mayor  expresión  de  
génica,  
proinflamatoria,  ya  que  activa  el  NF­KB.27,58 AT­2,  junto  con  sus  efectos  beneficiosos;  y  también  
demostró  que  estos  resultados  van  más  allá  del  mero  control  de  
la  presión  arterial.

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CONCLUSIONES

Por  lo  que  hemos  visto  y  revisado,  nos  damos  cuenta  de  que   BIBLIOGRAFÍA

el  RAAS  tiene  varias  implicaciones  en  las  vías  inflamatorias,  
1.  Oparil  S,  Weber  AM.  Hipertensión  «El  Riñón,  de  Brenner  y  Rector».  Ed:  McGraw­
apoptóicas,  proliferativas,  regenerativas  de  la  matriz  celular  y  
Hill  Interamericana  año  2004:  1­4,  77­94.
metabólicas.  Esto  obliga  a  reflexionar  sobre  las  nuevas  
indicaciones  de  fármacos  que  actúan  sobre  este  sistema,  como  los   2.  Ruskin  A.  Clásicos  en  hipertensión  arterial.  Springfield,  IL  Charles  C  
IECA  y  los  ARAII,  tratando  de  obtener  los  mayores  beneficios   Thomas,  1956:  164­274.
3.Janeway  TC.  Un  estudio  clínico  de  hipertensos  cardiovasculares
posibles  que  aportan  más  allá  del  control  de  las  cifras  de  tensión  
enfermedad.  Arch  Intern  Med  1913;  12:755.
arterial.  El  ARAII 4.  Goldblatt  H,  Lynch  J,  Hanzal  RF  et  al.  Estudios  sobre  Hipertensión  
Experimental.  I:  La  producción  de  elementos  persistentes
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Vación  de  la  presión  arterial  sistólica  por  medio  de  renal  es  chemia.  J  Exp  Med   23.  Dzau  VJ,  Horiuchi  M.  Expresión  diferencial  de  los  subtipos  de  receptores  
1934;  59:347­379. de  angiotensina  en  el  miocardio:  una  hipótesis.
5.  CI  de  Johnston.  Bioquímica  y  farmacología  del  sistema  renina   Eur  Heart  J  1996;  17:978­980.
angiotensina.  Drogas  1990;  39:21­31. 24.  Gallinat  S,  Yu  MH,  Zhu  YZ  et  al.  Regulación  positiva  de  la  angiotensina
6.  Skidgel  RA,  Erdos  EG.  Bioquímica  de  la  enzima  convertidora  de  angiotensina  I.   receptores  después  del  infarto  de  miocardio  y  la  sección  del  nervio  ciático:  un  
En:  Nicholls  MG,  Robertson  JS  (eds).  El  sistema  renina  angiotensina.   patrón  de  expresión  común.  (Resumen)  Hipertensión  1997;  30:999.
Londres,  Gower  Medical,  1993:  10.1­10.10.
25.  Kang  J,  Posner  P,  Sumners  C.  Receptor  tipo  2  de  angiotensina  II
7.  Perich  RB,  Jackson  B,  Rogerson  FM  et  al.  Dos  sitios  de  unión  en  la  enzima   la  estimulación  de  las  corrientes  de  K+  neuronal  implica  una  proteína  de  unión  a  
convertidora  de  angiotensina:  evidencia  de  estudios  de  unión  de   GTP  inhibidora.  Am  J  Physiol  Cell  Physiol  1994;  36:  C1389­C1397.
radioligandos.  Farmacol  molecular  1992;  42:286­293.
26.  Unger  T,  Chung  O,  Csikos  T  et  al.  Receptores  de  angiotensina.
8.  Wei  L,  Alhenc­Gelas  F,  Corvol  P,  Clauser  E.  Los  dos  dominios  homólogos  de  la   J  Hipertens  1996;  14:  S95­S103.
enzima  convertidora  de  angiotensina  I  humana  son  catalíticamente  activos.   27.  Watanabe  T,  Barker  TA,  Berk  BC.  angiotensina  II  y  la
J  Biol  Chem  1991;  266:9002­9008. endotelio  diversas  señales  y  efectos.  Hipertensión  2005;  45:  163­169.

9.  Kumar  RS,  Kusari  J,  Roy  S  et  al.  Estructura  de  la  enzima  convertidora  de  angiotensina   28.  Yusuf  S,  Sleight  P,  Pogue  J,  Bosch  J,  Davies  R,  Dagenais  G.
testicular:  una  isoenzima  segmentaria.  J  Biol  Chem  1989;  264:  16754­16758. Efectos  de  un  inhibidor  de  la  enzima  convertidora  de  angiotensina,  ramipril,  
sobre  eventos  cardiovasculares  en  pacientes  de  alto  riesgo.
10.  Wei  L,  Alhenc­Gelas  F,  Soubrier  F  et  al.  Expresión  y Investigadores  del  estudio  de  evaluación  de  prevención  de  resultados  cardíacos  
caracterización  de  la  enzima  convertidora  de  angiotensina  I  humana   [comentario].  [fe  de  erratas  aparece  el  4  de  mayo  de  2000;  342(18):1376].  N  
recombinante:  evidencia  de  un  ancho  transmembrana  C­terminal  y  de  un   Engl  J  Med  2000;  342:  145­153.
procesamiento  proteolítico  de  las  enzimas  recombinantes  y  plasmáticas   29.  Berk  BC.  Receptor  de  angiotensina  tipo  2  (AT2R):  un  gemelo  desafiante.
secretadas.  J  Biol  Chem  1991;  266:  5540­5546. CienciaSTKE  2003;  2003:  SP16.
30.  Dimmeler  S,  Rippmann  V,  Weiland  U,  Haendeler  J,  Zeiher  AM.
11.  Beldent  V,  Michaud  A,  Wei  L  et  al.  Liberación  proteolítica  de  la  enzima   La  angiotensina  II  induce  la  apoptosis  de  las  células  endoteliales  humanas.
convertidora  de  angiotensina  humana.  Ubicación  del  sitio  de  escisión.  J  Biol   Efecto  protector  del  óxido  nítrico.  CircRes  1997;  81:970­976.
Chem  1993;  268:  26428­26434.
12.  Esther  CR,  Marino  EM,  Howard  TE  et  al.  El  papel  crítico  de  la  enzima  convertidora   31.  Li  DY,  Zhang  YC,  Philips  MI,  Sawamura  T,  Mehta  JL.  Regulación  
de  angiotensina  tisular  según  lo  revelado  por  la  selección  de  genes  en  ratones.   ascendente  del  receptor  endotelial  para  la  lipoproteína  de  baja  densidad  
J  Clin  Invest  1997;  99:2375­2385. oxidada  (LOX­1)  en  células  endoteliales  de  arteria  coronaria  humana  cultivadas  
13.  Erdos  EG.  Enzima  convertidora  de  angiotensina  I  y  los  cambios  en  nuestros   por  el  receptor  de  angiotensina  II  tipo  1  activa  ción.  CircRes  1999;  84:  
conceptos  a  través  de  los  años.  luis  k 1043­1049.
Conferencia  conmemorativa  de  Dahl.  Hipertensión  1990;  16:363­370. 32.  Marrero  MB,  Venema  VJ,  Ju  H,  He  H,  Liang  H,  Caldwell  RB,
14.  Skidgel  RA,  Erdos  EG.  La  amplia  especificidad  de  sustrato  de  la  enzima   Venema  RC.  Interacciones  de  la  sintasa  de  óxido  nítrico  endotelial  con  receptores  
convertidora  de  angiotensina  I  humana.  Clin  Expert  Hyperten  1987;  A9:  243­259. acoplados  a  proteína  G.  Biochem  J  1999;  343  (parte  2):  335­340.

15.  Isaac  RE,  Schoofs  L,  Williams  TA  et  al.  Un  péptido  novedoso 33.  Ohashi  H,  Takagi  H,  Oh  H,  Suzuma  K,  Suzuma  I,  Miya  moto  N,  Uemura  A,  
actividad  de  procesamiento  de  la  peptidil­dipeptidasa  A  de  insecto  (enzima   Watanabe  D,  Murakami  T,  Sugaya  T,  Fukamizu  A,  Honda  Y.  Phosphatidylinositol  
convertidora  de  angiotensina  I):  La  hidrólisis  de  lisil­arginina  y  arginil­ 3­kinase/Akt  regula  la  angiotensina  II  inducida  Inhibición  de  la  apoptosis  en  células  
arginina  del  extremo  C­terminal  de  un  péptido  prohormonal  de  insecto.   endoteliales  microvasculares  mediante  el  control  de  la  expresión  de  survivina  
Biochem  J  1998;  330:  61­65. y  la  supresión  de  la  actividad  de  caspasa­3.  CircRes  2004;  94:785­793.
16.  Isaac  RE,  Schoofs  L,  Williams  TA  et  al.  Hacia  un  papel  para
enzima  convertidora  de  angiotensina  en  insectos.  Ann  NY  Acad  Sci  1998;  
839:288­292. 34.  Ridker  PM,  Gaboury  CL,  Conlin  PR,  Seely  EW,  Williams  GH,
17.  Yamada  H,  Fabris  B,  Allen  AM  et  al.  Localización  de  un Vaughan  DE.  Estimulación  del  activador  del  plasminógeno  en  el  inhibidor  in  vivo  
enzima  convertidora  de  angiotensina  en  corazón  de  rata.  CircRes  1991;  68:   mediante  infusión  de  angiotensina  II.  Evidencia  de  una  posible  
651­665. interacción  entre  el  sistema  renina­angiotensina  y  la  función  fibrinolítica.  
18.  Ji  H,  Sandberg  K,  Catt  KJ.  Nuevos  antagonistas  de  la  angiotensina  II Circulación  1993;  87:  1969­1973.
distinguir  los  receptores  de  angiotensina  II  de  anfibios  de  mamíferos  expresados   35.  Kerins  DM,  Hao  Q,  Vaughan  DE.  La  inducción  por  angiotensina  de  la  expresión  
en  ovocitos  de  xenopus  laevis.  Mol  Pharmacol  1991;  39:  120­123. de  PAI­1  en  células  endoteliales  está  mediada  por  el  hexapéptido  angiotensina  

medigraphic.com
IV.  J  Clin  Invest  1995;  96:2515­2520.
19.  Sanberg  K.  Análisis  estructural  y  regulación  de  los  receptores  de  angiotensina   36.  Nishimura  H,  Tsuji  H,  Masuda  H,  Nakagawa  K,  Nakahara  Y,
II.  Tendencias  Endocrinol  Metab  1994;  5:28­35. Kitamura  H,  Kasahara  T,  Sugano  T,  Yoshizumi  M,  Sawada  S,  Nakagawa  M.  
20.  Steckelings  U,  Lebrum  C,  Qadri  F  et  al.  Papel  de  la  angiotensina  cerebral  en  la   La  angiotensina  II  aumenta  el  inhibidor  1  del  activador  del  gen  del  plasmino  y  
regulación  cardiovascular.  J  Cardiovasc  Pharmacol  1992;  19  (Suplemento   la  expresión  del  ARNm  del  factor  tisular  sin  cambiar  la  del  activador  del  
6):  S72­S79.  21.  de  Gasparo   plasminógeno  de  tipo  tisular  o  el  inhibidor  de  la  vía  del  factor  tisular  en  cultivo  de  
M,  Bottari  S,  Levens  NR.  Características  de aorta  de  rata  células  endoteliales.  Trombo  Hemost
receptores  de  angiotensina  II  y  su  papel  en  la  fisiología  de  células  y  órganos. 1997;  77:  1189­1195.
En:  Laragh  JH,  Brenner  BM  (eds).  Hipertensión:  Fisiología,  diagnóstico  y   37.  Mehta  JL,  Li  DY,  Yang  H,  Raizada  MK.  La  angiotensina  II  y  IV  estimulan  la  
manejo.  Nueva  York,  Cuervo,  1994:  1695­1720. expresión  y  liberación  del  inhibidor­1  del  tor  activador  del  plasminógeno  en  
células  endoteliales  de  arteria  coronaria  humana  cultivadas.  J  Cardiovasc  
22.  Ichiki  T,  Herold  CL,  Kambayashi  Y  et  al.  Clonación  del  ADNc  y  del  ADN  genómico   Pharmacol  2002;  39:789­794.
del  receptor  de  angiotensina  II  tipo  2  de  ratón. 38.  Kramer  C,  Sunkomat  J,  Witte  J,  Luchtefeld  M,  Walden  M,  Schmidt  B,  Boger  RH,  
Ley  Biochim  Biophys  de  1994;  1189:  247­250. Forssmann  WG,  Drexler  H,  Schief
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29
Rev  Mex  Cardiol  2008;  19(1):21­29

fer  B.  Propiedades  antiinflamatorias  y  antiagregantes  independientes  del  receptor   53.  Feng  YH,  Sun  Y,  Douglas  JG.  Gbeta  gamma  independiente
de  angiotensina  II  de  losartan:  papel  del  metabolito  activo  EXP3179.  Circ  Res  2002;   la  asociación  constitutiva  de  Galphas  con  SHP­1  y  un  receptor  de  giotensina  II  
90:770­776. AT2  es  esencial  en  la  activación  independiente  de  ITIM  mediada  por  AT2  de  
39.  Tamarat  R,  Silvestre  JS,  Durie  M,  Levy  BI.  angiotensina  II SHP­1.  Proc  Natl  Acad  Sci  SA  2002;  99:  12049­12054.
El  efecto  angiogénico  in  vivo  implica  el  factor  de  crecimiento  del  endotelio  
vascular  y  las  vías  relacionadas  con  la  inflamación.  Lab  Invest  2002;   54.  AbdAlla  S,  Lother  H,  Abd  El  Tawaab  A,  Quitterer  U.  El
82:747­756. El  receptor  AT2  de  la  angiotensina  II  es  un  antagonista  del  receptor  AT1.  J  Biol  
40.  Página  EL,  Robitaille  GA,  Pouyssegur  J,  Richard  DE.  Inducción  de Chem  2001;  15:15.
factor  1  alfa  inducible  por  hipoxia  por  mecanismos  transcripcionales  y  traduccionales.   55.  Walther  T,  Menrad  A,  Orzechowski  HD,  Siemeister  G,  Paul  M,  Schirner  M.  
J  Biol  Chem  2002;  277:  48403­48409. Regulación  diferencial  de  la  angiogénesis  in  vivo  por  los  receptores  de  
angiotensina  II.  FASEBJ  2003;  17:2061­2067.
41.  Aguilera  G,  Kapur  S,  Feuillan  P,  Sunar­Akbasak  B,  Bathia  AJ. 56.  Moeller  I,  Clune  EF,  Fennessy  PA,  Bingley  JA,  Albiston  AL,
Cambios  en  el  desarrollo  de  los  subtipos  de  receptores  de  angiotensina  II  y  el   Mendelsohn  FA,  Chai  SY.  Regulación  ascendente  de  los  niveles  del  receptor  AT4  
ARNm  del  receptor  AT1  en  riñón  de  rata.  Riñón  Int  1994;  46:973­979. en  las  arterias  carótidas  después  de  una  lesión  con  balón.  Reg  ul  Pept  
1999;  83:25­30.
42.  Batenburg  WW,  Garrelds  IM,  Bernasconi  CC,  Juillerat  Jeanneret  L,  Van  Kats  JP,   57.  Li  YD,  Bloque  ER,  Patel  JM.  Activación  de  señalización  múltiple
Saxena  PR,  Danser  AH.  Una  vasodilatación  mediada  por  el  receptor  de   módulos  es  fundamental  en  la  proliferación  de  células  endoteliales  de  pulmón  
giotensina  II  tipo  2  en  microarterias  coronarias  humanas. inducida  por  angiotensina  IV.  Am  J  Physiol  Lung  Cell  Mol  Physiol  2002;  283:  L707­
Circulación  2004. L716.
43.  Ichiki  T,  Labosky  PA,  Shiota  C,  Okuyama  S,  Imagawa  Y,  Fogo  A,  Niimura  F,  Ichikawa   58.  Ruiz­Ortega  M,  Lorenzo  O,  Ruperez  M,  Esteban  V,  Suzuki  Y,  Mezzano  S,  Plaza  
I,  Hogan  BL,  Inagami  T.  Efectos  sobre  la  presión  arterial  y  el  comportamiento   JJ,  Egido  J.  Rol  del  sistema  de  tensión  renina­angio  en  las  enfermedades  
exploratorio  de  ratones  que  carecen  de  un  receptor  de  tipo  2  de  giotensina  II.   vasculares:  ampliando  el  campo.
Naturaleza  1995;  377:748­750. Hipertensión  2001;  38:  1382­1387.
44.  Ohkubo  N,  Matsubara  H,  Nozawa  Y,  Mori  Y,  Murasawa  S,  Kijima  K,  Maruyama  K,   59.  Cole  JM,  Khokhlova  N,  Sutliff  RL,  Adams  JW,  Disher  KM,  Zhao
Masaki  H,  Tsutumi  Y,  Shibazaki  Y,  Iwasaka  T,  Inada  M.  corazones  de  hámster  e   H,  Capecchi  MR,  Corvol  P,  Bernstein  KE.  Ratones  que  carecen  de  ACE  endotelial:  
inhiben  el  crecimiento  celular  y  el  metabolismo  del  colágeno  fibrilar.  Circulación   presión  arterial  normal  con  angiotensina  II  elevada.
1997;  96:  3954­3962. Hipertensión  2003;  41:  313­321.
60.  Donoghue  M,  Hsieh  F,  Baronas  E,  Godbout  K,  Gosselin  M,
Stagliano  N,  Donovan  M,  Woolf  B,  Robison  K,  Jeyaseelan  R,  Breitbart  RE,  
45.  Wharton  J,  Morgan  K,  Rutherford  RA,  Catravas  JD,  Chester  A, Acton  S.  Una  nueva  carboxipeptidasa  relacionada  con  la  enzima  convertidora  
Whitehead  BF,  De  Leval  MR,  Yacoub  MH,  Polak  JM.  Distribución  diferencial  de   de  angiotensina  (ACE2)  convierte  la  angiotensina  I  en  angiotensina  1–9.  
los  receptores  de  angiotensina  AT2  en  el  corazón  humano  normal  y  en  insuficiencia.   Circo  Res.  2000;87:E1–E9.
J  Pharmacol  Exp  Ther  1998;  284:  323­336. 61.  Ferrario  CM.  Contribución  de  la  angiotensina­(1–7)  a  la  fisiología  y  patología  
cardiovascular.  Curr  Hipertens  Rep  2003;  5:129­134.
46.  Iwai  M,  Liu  HW,  Chen  R,  Ide  A,  Okamoto  S,  Hata  R,  Sa  kanaka  M,  Shiuchi  T,  
Horiuchi  M.  Posible  inhibición  de  la  isquemia  cerebral  focal  por  estimulación   62.  Li  P,  Fukuhara  M,  Diz  DI,  Ferrario  CM,  Brosnihan  KB.
del  receptor  de  angiotensina  II  tipo  2.  Circulación  2004;  110:843­848. Irbesartán,  un  nuevo  antagonista  del  receptor  AT(1)  de  la  angiotensina  II,  previene  
la  vasoconstricción  inducida  por  el  tromboxano  A(2)  en  las  arterias  coronarias  
47.  Tsutsumi  Y,  Matsubara  H,  Masaki  H,  Kurihara  H,  Murasawa  S,  Takai  S,  Miyazaki   caninas  y  la  agregación  plaquetaria  humana.
M,  Nozawa  Y,  Ozono  R,  Nak  agawa  K,  Miwa  T,  Kawada  N,  Mori  Y,  Shibasaki  Y,   J  Pharmacol  Exp  Ther  2000;  292:  238­246.
Tana  ka  Y,  Fujiyama  S,  Koyama  Y,  Fujiyama  A,  Takahashi  H,  Iwasaka  T.   63.  Watanabe  T,  Berk  B.  Losartan  estimula  la  fosforilación  de  Akt  y  la  sintasa  de  óxido  
La  sobreexpresión  del  receptor  de  angiotensina  II  tipo  2  activa  el  sistema  de   nítrico  endotelial  en  células  endoteliales  independientemente  del  bloqueo  
cinina  vascular  y  causa  vasodilatación.  J  Clin  Invest  1999;  104:925­935. del  receptor  de  angiotensina  tipo  1.  Circulación  2004;  110:  1124  (Resumen).

64.  Barrios  V,  Tomas  JP,  Ruilope  LM.  Avances  en  el  tratamiento  de  la  hipertensión  
48.  Yan  C,  Kim  D,  Aizawa  T,  Berk  BC.  Interacción  funcional  entre  la  angiotensina  II  y  el   arterial  con  antagonistas  de  los  receptores  de  angiotensina.  Rev  Costarric  Cardiol  
óxido  nítrico:  GMP  cíclico  como  mediador  clave. v.4  n.3  Dic.2002.
Arterioscler  Thromb  Vasc  Biol  2003;  23:26­36.
49.  Ichiki  T,  Usui  M,  Kato  M,  Funakoshi  Y,  Ito  K,  Egashira  K, 65.  Kjeldsen  SE,  Dahlof  B,  Devereux  RB,  Julios  S  et  al.  Para  el  Grupo  de  Estudio  LIFE.  
Takeshita  A.  Regulación  a  la  baja  de  la  transcripción  del  gen  del  receptor  de   Reducción  de  la  presión  arterial  y  predictores  de  respuesta  en  pacientes  
angiotensina  II  tipo  1  por  óxido  nítrico.  Hipertensión  1998;  31:342­348. con  hipertrofia  ventricular  izquierda:  el  estudio  LIFE.  Am  J  Hypertens  2000;  

medigraphic.com
13:899­906.
50.  Kim  D,  Rybalkin  SD,  Pi  X,  Wang  Y,  Zhang  C,  Munzel  T,  Beavo  JA,  Berk  BC,  Yan  
C.  La  regulación  positiva  de  la  expresión  de  fosfodiesterasa  1A1  está  asociada   66.  Hansson  L,  Lithell  H,  Skoog  L,  Baro  F  et  al.  Estudio  de  Cognición  y  Pronóstico  en  
con  el  desarrollo  de  tolerancia  a  los  nitratos.  Circulación  2001;   Ancianos  (SCOPE):  características  basales.
104:2338­2343. prensa  de  sangre  2000;  9:146­151.
51.  Molina  CR,  Andresen  JW,  Rapoport  RM,  Waldman  S,  Murad  F.
Efecto  de  la  terapia  con  nitroglicerina  in  vivo  sobre  la  relajación  vascular  
dependiente  e  independiente  del  endotelio  y  la  acumulación  de  GMP  cíclico  en  la   Dirección  para  la  correspondencia:
aorta  de  rata.  J  Cardiovasc  Pharmacol.  1987;  10:371­378.
Dr.  Antonio  González  Chávez  Unidad  
de  Medicina  Interna  del  General
52.  Gendron  L,  Oligny  JF,  Payet  MD,  Gallo­Payet  N.  Participación  independiente  
de  AMP  cíclico  de  Rap1/B­Raf  en  la  vía  de  señalización  del  receptor  AT2  de   Hospital  de  México.
angiotensina  II  en  células  NG108–15.  J  Biol  Chem  2002;  2:2. Dr.  Balmis  No.  148,  Col.
Doctores,  CP  06700