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Universidad Nacional Autónoma De

Honduras en el Valle de Sula

Escuela Universitaria De Ciencias de La Salud

Clase
Farmacología II (PG-202)

Integrantes
Grupo no. 5

Jean Carlo Euceda 20131014620

Jessie Martínez 20142000947


Luis Guardado 20021001329
Gustavo Castellanos 20152000223

Tema
IECAS y ARB

Docente
Dra. Lourdes Andrade

Fecha
30 de abril del 2018

1
TABLA DE CONTENIDO
INTRODUCCIÓN....................................................................................................................... 3
OBJETIVOS ................................................................................................................................ 4
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA……………………………………………………….5
Historia………………………………………………………………………………….5
Componentes del sistema Renina-Angiotensina……………………………………...6
FUNCIONES YE EFECTOS DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA……………...12
Mecanismo de incremento de la resistencia vascular periférica tota………….…..12
Liberación de aldosterona procedente de la corteza suprarrenal………………….15
HEMODINÁMICA RENAL ALTERADA…………………………………………………..16
INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA ............................................ 19
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA .................. 19
Mecanismo de acción………………………………………………………………………………………………..20

Efectos farmacológicos………………………………………………………………………………………………20

Propiedades farmacológicas……………………………………………………………………………………..21

Aplicaciones terapéuticas………………………………………………………………………………………….25

Efectos secundarios de los IECA…………………………………………………………………………………27

Interacciones farmacológicas…………………………………………………………………………………….28

ANTAGONISTAS NO PEPTDÍCOS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II…………………………28

Mecanismo de acción………………………………………………………………………………………………..29

Diferencias entre ARB e IECA…………………………………………………………………………………….30

Efectos secundarios…………………………………………………………………………………………………..30

Propiedades farmacológicas……………………………………………………………………………………..31

Aplicaciones terapéuticas………………………………………………………………………………………….33

INHIBIDORES DIRECTOS DE LA RENINA………………………………………………………………………………….33

Efectos farmacológicos y farmacología clínica…………………………………………………………..34

LOSARTAN Y SUS DERIVADOS COMO RADIOTRAZADORES DEL RECEPTOREs TIPO 1 DE


ANGIOTENSINA 2…………………………………………………………………………………………………………………..36

CONCLUSIONES………………………………………………………………………………………………………………………38

BIBLIOGRAFÍA……………………………………………………………………………………………………………………..…39

2
INTRODUCCIÓN
La hipertensión arterial (HTA), es el principal factor de riesgo para los
accidentes cerebrovasculares, insuficiencia cardíaca y cardiopatía
coronaria en las personas adultas mayores. La hipertensión tiene remedio
y su control logra no solo salvar vidas sino también reducir
significativamente las limitaciones funcionales y la discapacidad en las
personas de edad.
El sistema renina-angiotensina está directamente implicado en el control
de la presión arterial. Está formado por un conjunto de péptidos y enzimas
que conducen a la síntesis de la angiotensina II. Existen fármacos que
inhiben la actividad de la enzima conversiva de angiotensina (ECA) y por,
ende, la síntesis de angiotensina II. Los IECA disminuyen rápidamente la
presión arterial al impedir la transformación de angiotensina I en
angiotensina II. Por tanto, su administración reduce los niveles
plasmáticos de angiotensina II, elevándose la renina y la angiotensina I. En
consecuencia, actúan como potentes vasodilatadores, tanto arteriales
como venosos, que producen respuestas hipotensoras prolongadas.

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OBJETIVOS

1. Repasar la fisiología y componentes de todo el sistema Renina-


Angiotensina;
2. Explicar las consecuencias de la alteración en el equilibrio
hemodinámico en la salud humana, y el papel de este sistema en el
desarrollo de enfermedades;
3. Enumerar los principales fármacos inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina, sus propiedades farmacológicas, usos
terapéuticos y posibles efectos secundarios;
4. Enumerar los principales fármacos antagonistas del receptor de
angiotensina, sus efectos farmacológicos, y la utilidad en ciertas
patologías;
5. Conocer el único fármaco inhibidor de renina aprobado, su
mecanismo de acción, y usos terapéuticos.

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SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

Historia

En 1898, Tiegerstedt y Bergman observaron que los extractos salinos de riñón sin
refinar contenían una sustancia presora que denominaron renina. En 1934, cuando
Goldblatt, demostraron que la constricción de las arterias renales producía hipertensión
persistente en perros. En 1940, Braun-Menéndez et al., en Argentina, así como Page y
Helmer en Estados Unidos, informaron que la renina era una enzima que actuaba sobre
un sustrato de proteína plasmática para catalizar la formación del material presor real,
un péptido, que el primer grupo denominó hipertensina, y el segundo, angiotensina.

Esos dos términos persistieron casi 20 años, hasta que se acordó renombrar la sustancia
presora como angiotensina, y llamar al sustrato plasmático angiotensinógeno. A
mediados de la década de 1950 se reconocieron dos formas de angiotensina, el primero
es un decapéptido (angiotensina I), y el segundo, un octapéptido (angiotensina II),
formado por el desdoblamiento enzimático de la angiotensina I por otra enzima,
llamada enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensin-converting enzyme).
Se demostró que el octapéptido es la forma más activa, y su síntesis realizada en 1957
por Schwyz y Bumpus hizo que el material estuviera disponible para estudio intensivo.

Después se demostró que los riñones son importantes para la regulación de aldosterona
y que la angiotensina estimula en forma potente la producción de aldosterona en seres
humanos. Además, se observó el incremento de secreción de renina ante la disminución
del Na+. Así, el sistema renina-angiotensina llegó a reconocerse como un mecanismo
que estimulaba la síntesis y secreción de aldosterona, y como un importante mecanismo
homeostático que regulaba la presión arterial y la composición de electrólitos.

A principios de la década de 1970 se descubrieron polipéptidos que inhibían la


formación de angiotensina II o bloqueaban a los receptores de la misma. Estos
inhibidores revelaron funciones fisiológicas y fisiopatológicas importantes para el
sistema renina-angiotensina (RAS, renin-angiotensin system) e inspiraron la creación de
una nueva clase de fármacos antihipertensores con amplia eficacia: los inhibidores de la
ACE activos por vía oral. Los estudios con inhibidores de la ACE descubrieron la
participación del RAS en la fisiopatología de la hipertensión, la insuficiencia cardiaca,

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las vasculopatías y la insuficiencia renal. La creación de antagonistas selectivos y
competitivos de los receptores de angiotensina II dio origen al losartan, el primer
antagonista de receptores de angiotensina II.

En fecha reciente se aprobó el uso de aliskireno, un inhibidor directo de la renina, para


el tratamiento de la hipertensión.

COMPONENTES DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

La angiotensina II (AngII), el péptido de angiotensina con mayor efecto vasoactivo


participa en la regulación de la presión arterial, la liberación de aldosterona, reabsorción
de Na+ en los túbulos renales yla homeostasis de electrólitos y agua. La AngII se
produce a partir del angiotensinógeno en dos pasosproteolíticos.

Primero, la renina, una enzima liberada de las células yuxtaglomerulares delos riñones,
separa el decapéptido angiotensina I (AngI) del extremo amino del angiotensinógeno
(sustrato de renina). A continuación, la enzima convertidora de angiotensina (ACE,
angiotensin-converting
enzyme) retira el dipéptido del extremo carboxilo de AngI para producir el octapéptido
AngII. Estaúltima es un ligando agonista de dos GPCR: AT1 y AT2. El RAS incluye al
RAS local (tisular), vías alternativas para la síntesis de AngII (independiente de ACE),
formación de otros péptidos de angiotensina con actividad biológica (AngIII, AngIV,
Ang[1-7]) y receptores adicionales que se unen con angiotensina (AT1, AT2, AT4,
Mas) que participan en la diferenciación y crecimiento celulares,
hipertrofia,inflamación, fibrosis y apoptosis.

Renina y receptor para prorrenina/renina

La renina es el principal determinante del ritmo de síntesis de la AngII. Las células


yuxtaglomerulares granulares la sintetizan, almacenan y secretan por exocitosis hacia la
circulación arterial renal; estas células se sitúan en las paredes de las arteriolas aferentes
que entran a los glomérulos. La renina es una proteasa aspartilo que rompe el enlace
entre los residuos 10 y 11 del extremo amino del angiotensinógeno para generar AngI.
La forma activa de la renina es una glucoproteína grande que se sintetiza como
preproenzima y se procesa hasta prorrenina. La prorrenina puede activarse de dos
maneras: por vía proteolítica por efecto de la proconvertasa 1 o catepsina B que elimina
43 aminoácidos (propéptido) del extremo amino de la prorrenina para descubrir el sitio

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activo de la renina, y por vía no proteolítica, cuando la prorrenina se une con el receptor
para prorrenina/renina (PRR), lo que induce cambios en la conformación que despliegan
el propéptido y exponen el sitio catalítico activo de la enzima. Tanto la renina como la
prorrenina se almacenan en las células yuxtaglomerulares. La concentración de
prorrenina plasmática es casi 10 veces mayor que la de la enzima activa. La
semivida de la renina circulante se aproxima a 15 min.

Control de la secreción de renina

La secreción de renina desde las células yuxtaglomerulares se controla de tres maneras


principales:

1. La vía de la mácula densa. La mácula densa se halla adyacente a las células


yuxtaglomerulares y se compone de células epiteliales cilíndricas especializadas en
la pared de la porción gruesa de la rama ascendente que pasa entre las arteriolas
aferente y eferente del glomérulo. Un cambio en la reabsorción de NaCl en la
mácula densa inicia la transmisión a las células yuxtaglomerulares cercanas de
señales químicas que modifican la liberación de renina. Los incrementos del flujo de
NaCl a través de la mácula densa inhiben la liberación de renina, mientras que los
descensos del flujo de NaCl estimulan la liberación de renina. El ATP, adenosina y
prostaglandinas modulan la vía de la mácula densa. El ATP y la adenosina se liberan
cuando aumenta el transporte de NaCl: el ATP actúa en los receptores P2Y y la
adenosina actúa mediante el receptor A1 para adenosina e inhibe la liberación de
renina. Se producen prostaglandinas (PGE2, PGI2) cuando el transporte de NaCl
disminuye y se estimula la liberación de renina al intensificar la síntesis de AMP
cíclico. La producción de prostaglandina se estimula con la COX-2 inducible y la
NO sintasa neuronal. La regulación de la vía de la mácula densa depende más de la
concentración luminal de Cl- que de Na

2. Vía del barorreceptor intrarrenal. Los ascensos y descensos de la presión arterial o


la presión de perfusión renal en los vasos preglomerulares inhiben y estimulan la
liberación de renina, respectivamente. Se cree que el estímulo inmediato para la
secreción es la tensión baja en la pared de la arteriola aferente. Es probable que la
liberación de prostaglandinas renales medie en parte la vía del barorreceptor
intrarrenal.

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3. La vía del receptor adrenérgico b se inicia por la liberación de norepinefrina de
los nervios simpáticos posganglionares. La activación de los receptores b1 en las
células yuxtaglomerulares (≠ AMP cíclico) aumenta la secreción de renina.

El incremento de la secreción de renina intensifica la síntesis de AngII, lo cual estimula


a los receptores AT1 en las células yuxtaglomerulares para inhibir la liberación de
renina, un efecto llamado retroalimentación negativa de ciclo corto. La inhibición de la
liberación de renina por las elevaciones de la presión arterial inducidas por AngII se
denomina retroalimentación negativa de ciclo largo. La AngII eleva la presión arterial a
través de los receptores AT1; este efecto suprime la liberación de renina mediante: 1)
activación de los barorreceptores de presión alta, lo que reduce el tono simpático; 2)
aumento de la presión en los vasos preglomerulares, y 3) decremento de la reabsorción
de NaCl en el túbulo proximal (natriuresis por presión), lo que incrementa el suministro
tubular de NaCl a la mácula densa.

La producción de renina se halla bajo regulación de la presión arterial, la ingestión


dietética de sal y varios fármacos. Los diuréticos de asa estimulan la liberación de
renina porque disminuyen la presión arterial y bloquean la reabsorción de NaCl en la
mácula densa. Los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti-
inflammatory drugs) inhiben la síntesis de prostaglandina y por tanto reducen la
liberación de renina. Los inhibidores de la
ACE, antagonistas del receptor de angiotensina (ARB, angiotensin receptor blockers) y
los inhibidores de la renina interrumpen los mecanismos de retroalimentación negativa
de ciclos corto y largo, por lo que incrementan la liberación de renina. Los fármacos
simpaticolíticos de acción central y los antagonistas del receptor adrenérgico b
disminuyen la secreción de renina porque reducen la activación de los receptores
adrenérgicos b1 en las células yuxtaglomerulares.

Angiotensinogeno
La AngI se divide por efecto de la renina del extremo amino del angiotensinógeno, una
abundante proteína sintetizada sobre todo en el hígado. Los transcritos de
angiotensinógeno también abundan en la grasa, ciertas regiones del SNC y los riñones.
La síntesis de angiotensinógeno se estimula por inflamación, insulina, estrógenos,
glucocorticoides, hormona tiroidea y AngII. Durante el embarazo aumentan varias veces
lasconcentraciones de angiotensinógeno en plasma debido a un incremento del
estrógeno. Los valores circulantes de este último son casi iguales a su Km para la
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segmentación de renina (~ 1 mM); por consiguiente, el ritmo de síntesis de AngII, y por
tanto la presión arterial, puede modificarse de manera significativa al cambiar las
concentraciones de angiotensinógeno. Los anticonceptivos orales que contienen
estrógeno elevan la concentración circulante de angiotensinógeno y pueden causar
hipertensión.

Enzima convertidora de angiotensina (ace, cininasa ii, dipeptidil carboxipeptidasa)

La ACE es una ectoenzima y glucoproteína que contiene dos dominios homólogos, cada
uno con un sitio catalítico y una región para unión con Zn2+. La ACE es muy
inespecífica y divide unidades dipeptídicas de sustratos con diversas secuencias de
aminoácidos. Los sustratos preferidos tienen sólo un grupo carboxilo libre en el
aminoácido del extremo carboxilo
y cuando la prolina no es el penúltimo aminoácido; por consiguiente, no degrada a la
AngII.

La ECA es idéntica a la cininasa II, la enzima que desactiva a la bradicinina y otros


péptidos vasodilatadores potentes. Aunque en el plasma se produce una conversión
lenta de AngI en AngII, el metabolismo muy rápido observado in vivo se debe sobre
todo a la actividad de la ACE unida a la membrana, presente en la superficie luminal de
las células endoteliales en todo el sistema vascular. El gen ACE contiene un
polimorfismo de inserción/deleción en el intrón 16 que explica 47% de la varianza
fenotípica de la concentración de ACE. El alelo de deleción, relacionado con
concentraciones séricas más altas de ACE y metabolismo intensificado de bradicinina,
confiere un riesgo más alto de hipertensión, hipertrofa cardiaca, ateroesclerosis
y nefropatía diabética.

Enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2)

La ACE2 humana contiene un solo dominio catalítico, 42% idéntico a los dos dominios
catalíticos de ACE, y divide a un aminoácido del extremo carboxilo para convertir la
AngI en Ang (1-9) y la AngII en Ang (1-7). AngII es el sustrato principal para ACE2 y
tiene 400 veces más afinidad
que para AngI. Esta enzima puede actuar como mecanismo contrarregulador para
oponerse a los efectos de la ACE. La ACE2 regula la concentración de AngII y limita
sus efectos al convertirla en Ang (1-7), que se une con los receptores Mas e induce
respuestas vasodilatadoras y antiproliferadoras. La ACR2 no se bloquea con los

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inhibidores de ACE y carece de efecto en la bradicinina. En animales, la expresión
reducida de ACE2 se relaciona con hipertensión, defectos en la contractilidad cardiaca y
concentraciones elevadas de AngII.

Péptidos de angiotensina

La AngI se convierte con rapidez en AngII. La angiotensina III (AngIII), también


llamada Ang (2-8), puede formarse por acción de la aminopeptidasa en AngII o de la
ACE en Ang (2-10). La AngIII y
la AngII tienen efectos cualitativos similares; ambas estimulan la secreción de
aldosterona con la misma potencia; no obstante, la AngIII sólo posee 25 y 10% de la
potencia de la AngII para aumentar la presión arterial y estimular la médula suprarrenal,
respectivamente. La angiotensina (1-7) se forma por múltiples vías. La Ang (1-7) se
opone a muchos de los efectos de AngII: induce vasodilatación, favorece la síntesis de
NO, potencia los efectos vasodilatadores de la bradicinina e inhibe la activación de
ERK1/2 inducida por AngII; tiene efectos antiangiogénicos, antiproliferadoras y
antitrombóticos, y posee acción protectora cardiaca en la isquemia cardiaca y la
insuficiencia cardiaca. Los efectos de Ang (1-7) tienen la mediación de un receptor Mas
específico. Los inhibidores de la ACE aumentan la concentración tisular y plasmática de
Ang (1-7), sea porque la concentración de AngI aumentan y se desvía de la síntesis de
AngII o porque la ACE contribuye a la eliminación plasmática de Ang (1-7). El bloqueo
del receptor AT1 refuerza la concentración de AngII que se convierte en Ang (1-7) por
efecto de ACE2.

La angiotensina IV (Ang IV), también llamada Ang (3-8), se forma a partir de AngIII
por efecto de la aminopeptidasa M y tiene efectos potentes en la memoria y la función
cognitiva. Las acciones centrales y periféricas de AngIV están mediadas por receptores
AT4 específicos identificados como aminopeptidasa reguladas por insulina (IRAP,
insulinregulated aminopeptidases). La unión de Ang IV con los receptores AT4 inhibe
la actividad catalítica de las IRAP y posibilita la acumulación de varios neuropéptidos
relacionados con la potenciación de la memoria. Otras acciones incluyen vasodilatación
renal, natriuresis, diferenciación neuronal, hipertrofa, inflamación y remodelación de la
matriz extracelular. Existen análogos de la angiotensina IV en desarrollo por su
potencial terapéutico para la función cognitiva en la enfermedad de Alzheimer o lesión
encefálica.

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Sistemas renina-angiotensina locales (hísticas)

Muchos tejidos, incluidos cerebro, hipófisis, vasos sanguíneos, corazón, riñones y


glándulas suprarrenales expresan mRNA para renina, angiotensinógeno o ACE, y varias
células cultivadas de estos tejidos producen renina, angiotensinógeno, ACE y
angiotensinas I, II y III. Por consiguiente, existen en apariencia RAS locales
independientes del sistema renal y hepático, que pueden influir en las funciones y
estructuras vascular, cardiaca y renal. La activación del RAS (tisular) y la producción
local de AngII requieren la unión de renina o prorrenina al receptor específico para
(pro)renina (PRR), situado en las superficies celulares.

El receptor para (Pro)renina

El PRR es el receptor funcional en la superficie celular que se une con gran afinidad y
especificidad a la prorrenina y la renina (KD ~ 6 y 20 nM, respectivamente). La unión
de la (pro)renina con el PRR intensifica cuatro o cinco veces la actividad catalítica de la
prorrenina e induce la activación no proteolítica de la prorrenina. La (pro)renina
activada y unida cataliza la conversión de angiotensinógeno en AngI, que puede
convertirse en AngII mediante la ACE situada en la superficie celular. La AngII se une
con los receptores AT1 y activa los sucesos de señalización intracelular que regulan el
crecimiento celular, el depósito de colágeno, fibrosis,
inflamación y apoptosis. La unión de (pro)renina con PRR también induce fenómenos
de señalización independientes de AngII que incluyen la activación de ERK1/2, p38,
tirosina cinasas, expresión del gen TGF-b y el inhibidor tipo 1 del activador de
plasminógeno (PAI-1). Estas vías de señalización no se bloquean con los inhibidores de
ACE o antagonistas del
receptor AT1, y se ha notificado que contribuyen a la fibrosis, nefrosis y daño orgánico.
El PRR abunda en el corazón, cerebro, ojos, suprarrenales, placenta, tejido adiposo,
hígado y riñones.

Receptores para angiotensina

AngII y AngIII se unen con GPCR específicos, designados como AT1 y AT2. La mayor
parte de los efectos biológicos de AngII tiene la mediación del receptor AT1. El gen de
este receptor contiene un polimorfismo (transversión A a C en la posición 1166)
relacionado con la hipertensión, miocardiopatía hipertrófica y constricción arterial
coronaria. La preeclampsia se relaciona con el desarrollo de autoanticuerpos agonistas

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contra el receptor AT1. La función del receptor AT2 está menos definido, pero es
probable que contrarreste muchos de los efectos del receptor AT1 con efectos
antiproliferativos, proapoptósicos, vasodilatadores, natriuréticos y antihipertensivos.

El receptor AT2 tiene una distribución amplia en los tejidos fetales, pero su
distribución es más limitada en los adultos. La expresión del receptor AT2 se
incrementa en las enfermedades cardiovasculares, como la insuficiencia cardiaca,
fibrosis cardiaca y cardiopatía isquémica. Sin embargo, aún no se dilucida la relevancia
del aumento de la expresión del receptor AT2. El receptor Mas media los efectos de
Ang(1-7), que incluyen vasodilatación y anti proliferación.

FUNCIONES Y EFECTOS DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

Los principales efectos de la angiotensina II en el aparato cardiovascular son:

• respuesta presora rápida


• respuesta presora lenta
• hipertrofia y remodelamientos vascular y cardiaco

Aumentos moderados de las concentraciones plasmáticas de angiotensina II


incrementan de manera aguda la presión arterial; sobre una base molar, la angiotensina
II es casi 40 veces más potente que la noradrenalina.
Esta respuesta presora rápida a la angiotensina II se debe a un incremento repentino
de la resistencia periférica total, respuesta que ayuda a conservar la presión arterial en
una exposición aguda a hipotensión (p. ej., hemorragia o vasodilatación).
La angiotensina II también genera una respuesta presora lenta que ayuda a estabilizar la
presión arterial a largo plazo. Un suministro contínuo de dosis en un inicio supresoras
de angiotensina II incrementó de manera gradual la presión arterial; se necesitan días
para alcanzar el efecto máximo.
Mecanismos de incremento de la resistencia periférica total

La angiotensina II aumenta la resistencia periférica total, por medio de efectosdirectos e


indirectossobrelosvasossanguíneos. Los podemos clasificar en una respuesta presora
rápida, y una respuesta presora lenta.

Respuesta presora rápida

1. Vasoconstriccion directa

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La angiotensina II contrae la arteriolas precapilares y en menor grado, vénulas
poscapilares por la activación de los receptores at1 localizados en células del musculo
liso vascular y por estimulación de la vía g-plc-ip-ca2+.

La angiotensina II tiene efectos diferenciales en los lechos vasculares, la


vasoconstricción directa es más potente en los riñones y un poco menor en el lecho
vascular plasmático. La vasoconstricción inducida por la angiotensina II es mucho
menor en los vasos cerebrales y, más débiles aún en pulmones y musculo estriado. No
obstante concentraciones circulantes altas de angiotensina II pueden disminuir el flujo
sanguíneo cerebral y coronario.

Imagen 1.1 efectos principales de la angiotensina II y sus mecanismos

2. Aumento de la neurotransmisión noradrenérgica periférica

La angiotensina II incrementa la liberación de noradrenalina procedente de terminales


nerviosas simpáticas, inhibir la receptación de noradrenalina hacia las terminales
nerviosas y aumentar la respuesta vascular a la noradrenalina. Las concentraciones altas
del péptido estimulan de manera directa a las células ganglionares.

3. Efectos sobre el sistema nervioso central

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Los pequeños volúmenes de angiotensina II aplicados en las arterias vertebrales
incrementan la presión arterial. Este efecto se encuentra mediado por aumento de la
descarga eferente simpática a causa de un efecto de la hormona sobre los núcleos
circunventriculares que no se encuentran protegidos por la barrera hematoencefálica
(área postrema, órgano subfornical y órgano vasculoso de la lámina terminal).

La angiotensina II circulante también atenúa las reducciones mediadas por


barorreceptores de la actividad simpática, lo cual incrementa la presión arterial. Tanto la
angiotensina II transportada por la sangre como la que se forma dentro del encéfalo
afectan al sistema nervioso central. El cerebro contiene todos los componentes del
sistema renina-angiotensina.

Además de aumentar el tono simpático, la angiotensina II también causa un efecto


dipsógeno con mediación central e incrementa la liberación de vasopresina procedente
de la neurohipófsis.

4. Liberación de catecolaminas procedentes de la médula suprarrenal.

La angiotensina II estimula la liberación de catecolaminas de la médula suprarrenal al


despolarizar células cromafínicas.

Respuesta presora lenta

1. Alteración de la función renal.

La angiotensina II genera efectos pronunciados sobre la función renal al reducir la


excreción urinaria de sodio y agua, en tanto incrementa la excreción de potasio. El
efecto general de la angiotensina II sobre los riñones es desviar hacia la derecha la curva
de presion renal-natriuresis.

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CURVA DE PRESIÓN-NATRIURESIS:

Efectos del consumo de sodioen la


liberación de renina (formación de
angiotensina II) y en la presión
arterial.

La inhibicióndelsistemarenina-
angiotensina produce una gran
reducción de la presión arterial
enindividuos con pérdida de sodio.

Imagen 1. 1 Curva de Presión-Natriuresis

Efectos directos de la angiotensina II sobre la resorción de sodio en los túbulos


renales

Las concentraciones muy bajas de angiotensina II estimulan el intercambio de sodio e


hidrogeno en los túbulos proximales, efecto que incrementa la resorción sodio, cloro y
bicarbonato. Este mecanismo afecta a cerca del 20 al 30% del bicarbonato manejado por
la nefrona.

La angiotensina II también aumenta la expresión del simportador de sodio-glucosa en el


túbulo proximal. Es paradójico que en concentraciones altas, la angiotensina II pueda
inhibir el transporte de sodio en el túbulo proximal. La angiotensina II también estimula
de manera directa el simportador de sodio/potasio/cloro en la rama ascendente gruesa.

El túbulo proximal secreta angiotensinógeno y el túbulo colector liberan renina, de tal


manera que es posible que un sistema tubular paracrino de renina-angiotensina
contribuya a la resorción de sodio.

LIBERACIÓN DE ALDOSTERONA PROCEDENTE DE LA CORTEZA


SUPRARRENAL

La angiotensina II estimula la zona glomerular de la corteza suprarrenal para


incrementar la síntesis y secreción de aldosterona; asimismo, aumenta las respuestas a
otros estímulos (p. ej., hormona adrenocorticotrópica y potasio).

Las concentraciones muy reducidas de angiotensina II, que tienen poco efecto o
ninguno sobre la presión arterial, desencadenan el incremento de la producción de

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aldosterona. esta última actúa sobre los túbulos distales y colectores para causar
retención del na y excreción de potasio e hidrogeno.

El efecto estimulante de la angiotensina II sobre la síntesis y liberación de aldosterona


aumenta en situaciones de hiponatremia o hiperpotasemia, y se reduce cuando las
concentraciones de sodio y ´potasio se alteran en la dirección opuesta.

Exceso de aldosterona.

Cuando las glándulas suprarrenales secretan grandes cantidades de aldosterona aparece


una alcalosis metabólica leve. Como se comentó antes, la aldosterona favorece una
reabsorción extensa de Na, en los túbulos distales y colectores y al mismo tiempo
estimula la secreción de Hidrogeno en las células intercaladas de los túbulos colectores.

La mayor secreción de Hidrogeno aumenta su excreción renal y, por tanto, produce una
alcalosis metabólica 3

HEMODINÁMICA RENAL ALTERADA.

La angiotensina II reduce el flujo sanguíneo renal y la función excretora renal al


constreñir de manera directa el músculo liso vascular renal, aumentar el tono simpático
renal (un efecto en el SNC) y facilitar la transmisión adrenérgica renal (denominado
efecto intrarrenal).

La vasoconstricción de microvasos preglomerulares inducida por angiotensina II


aumenta por la adenosina endógena debido a una interacción entre los sistemas de
transducción de señal activados por AT1 y los receptores A1 de adenosina.

La angiotensina II influye en la tasa de filtracion glomerular por medio de tres


mecanismos:

1. Constricción de la arteriola aferente, que reduce la presión intraglomerular y tiende


a disminuir la tasa de filtración glomerular.

2. Contracción de células mesangiales, que aminora el area de superficie capilar


dentro del glomérulo disponible para la filtración y tiende también a reducir la tasa
de filtrado glomerular.

3. Constricción de las arteriolas eferentes, que incrementa la presión intraglomerular y


tiende a aumentar la tasa de filtración glomerular.

16
En situaciones normales, la angiotensina II reduce un poco la tasa de filtración
glomerular; sin embargo, durante la hipotensión de la arteria renal, predominan los
efectos de la angiotensina II sobre la arteriola eferente, de modo que en esta situación la
angiotensina II incrementa la filtración glomerular. así, el bloqueo del sistema renina-
angiotensina puede causar insuficiencia renal aguda en personas con estenosis bilateral
de la arteria renal o en aquellas con estenosis unilateral que sólo tienen un riñón.

HIPERTROFIA Y REMODELACIÓN CARDIOVASCULAR Y CARDIACA

Las alteraciones anatomo-patológicas que comprenden hipertrofia y remodelación


cardiacas aumentan la morbilidad y mortalidad. Estos cambios mórbidos de la
estructura cardiovascular se deben a mayor migración, proliferación (hiperplasia) e
hipertrofia de células, así como a incremento de la matriz extracelular. Las células
afectadas incluyen células de músculo liso vascular, miocitos cardiacos y fibroblastos.
La angiotensina II en este caso actúa de la siguiente manera:4

 Estimula la migración, proliferación e hipertrofia de células de musculo liso


vascular
 Aumenta la producción de matriz extracelular por células de musculo liso
vascular
 Causa hipertrofia de los miocitos cardiacos
 Incrementa la producción de matriz extracelular por fibroblastos cardiacos.

La angiotensina II actúa de manera directa sobre las células para inducir la expresión de
protooncogenes específicos (c-fos, c-jun, c-myc y egr-1) que estos modifican la
expresión de los factores de crecimiento como fgf,pdgf y tgf-b

La angiotensina II altera en forma indirecta la formación de la matriz extracelular y la


degradación por que incrementa la aldosterona.

EFECTOS DE LA ANGIOTENSINA II SOBRE LA ESTRUCTURA


CARDIOVASCULAR MEDIADOS POR FACTORES HEMODINÁMICOS

Además de los efectos celulares directos de la angiotensina II sobre la estructura


cardiovascular, es probable que los cambios de la precarga (expansión de volumen por
retención de na) y poscarga (aumento de la presión arterial) cardiacas contribuyan a la

17
hipertrofa y la remodelación cardiaca, la hipertensión arterial también favorece la
hipertrofa de vasos sanguíneos y remodelado de los mismos.4

PARTICIPACIÓN DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA EN LA


CONSERVACIÓN A LARGO PLAZO DE LA PRESIÓN ARTERIAL A PESAR
DE EXTREMOS EN LA INGESTIÓN DEL SODIO ALIMENTARIO

1. Mecanismo Renina-Angiotensina-Aldosterona

Este mecanismo desempeña un papel importante en la regulación a corto y largo plazo


de la presión arterial. La renina es una enzima que sintetiza y almacena en células
yuxtaglomerulares de los riñones, la renina por si misma carece de efectos directos en la
presión arterial, actúa de forma enzimática para la transformación de una proteína que
circula en el plasma llamada angiotensinogeno a angiotensina I, la cual posee pocas
propiedades vasoconstrictoras, sale de los riñones, viaja por el torrente sanguíneo y
cuando pasa por los pulmones se transforma a angiotensina II, por la enzima
convertidora de angiotensina que cataliza este proceso.

La angiotensina II que es un potente vasoconstrictor y actua de manera directa sobre los


riñones para reducir la excreción de sal y agua.

La angiotensina II, también estimula la secreción de aldosterona por las glándulas


suprarrenales la que actúa en el túbulo distal para aumentar la reabsorción de sodio y
ejerce un efecto más prolongado en el mantenimiento de la presión arterial.4

La presión arterial es un determinante muy importante de la excreción de sodio .esto


puede ilustrarse con una gráfica en la que se traza la excreción urinaria de Na en
contraposición con la presión arterial media esta gráfica es conocida como curva de
presión renal-natriuresis.

A largo plazo, la excreción de sodio debe ser igual a la ingestión del mismo; por ende,
el valor predeterminado para las cifras a largo plazo de presión arterial puede obtenerse
como la intersección de una línea horizontal que representa la ingestión de sodio con la
curva de presión renal-natriuresis.

2. Ingestión de sodio

Cuando dicha ingestión es baja, se estimula la liberación de renina, y la angiotensina II


actúa sobre los riñones, desviando así hacia la derecha la curva de presión renal-

18
natriuresis. por el contrario, cuando el sodio alimentario es alto, se inhibe la liberación
de renina, y la supresión de angiotensina II causa desviación hacia la izquierda de la
curva de presión renal-natriuresis.

Cuando se evita con fármacos la regulación del sistema renina-angiotensina, los


cambios de la ingestión de sal afectan mucho las cifras a largo plazo de presión arterial.

3. Dieta hiposódica

La ingesta de sodio se asocia no sólo a HTA, sino también a albuminuria. Una ingesta
elevada de sodio puede inhibir el efecto antiproteinúrico de los IECA, efecto que se
puede restituir con la incorporación de un diurético. Cuando en sujetos con nefropatía
proteinúrica a un bloqueante del SRA se le añade una baja ingesta de sodio o un
diurético tiazídico, se potencia el efecto antiproteinúrico en la misma magnitud. La
combinación de los dos optimiza la eficacia antiproteinúrica del bloqueo del SRA. La
restricción de sodio es especialmente importante en la población diabética con HTA, en
la que hay más dificultad para la eliminación renal de Na+, sobre todo en presencia de
ND. Una dieta baja en sodio potencia el efecto antiproteinúrico del bloqueo del SRA,
mientras que una dieta alta en sodio reduce la respuesta.

INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

Con fines terapéuticos se utilizan tres tipos de inhibidores:

1. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina;


2. antagonistas de los receptores de angiotensina;
3. inhibidores directos de la renina.

Comenzaremos hablando acerca de los inhibidores de la enzima convertidora de


angiotensina.

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA

Historia

Durante la década de 1960, Ferreira et al. observaron que los venenos de serpientes de
la familia de los crótalos contienen factores que intensifican las respuestas a la
bradicinina. Estos péptidos inhibían a la cininasa II, la cual inactiva a la bradicinina. Se

19
descubrió que la ECA es igual a la cininasa II, y en realidad catalizan la conversión de
angiotensina I a angiotensina II, y también inactivan a la bradicinina. El primer
inhibidor creado fue el captoprilo.1

Mecanismo de acción

El efecto de esos compuestos sobre el sistema renina-angiotensina es inhibir la


conversión de la angiotensina I en la angiotensina II activa. La inhibición de la
producción de angiotensina II reducirá la presión arterial y aumentará la natriuresis,
esencialmente. 1

Sin embargo, el sustrato de esta enzima es variado, por ende, hay diferentes respuestas
ante la inhibición de esta enzima.

Efectos farmacológicos1

• incrementan las concentraciones de bradicinina


• aumentan en cinco veces las concentraciones circulantes del regulador natural de
células madre N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina, contribuyendo con efectos
cardioprotectores
• interfieren en la retroalimentación negativa de asa tanto corta como larga sobre
la liberación de renina
• como no hay conversión de la angiotensina I, ésta, busca otras vías metabólicas
alternas, dando como resultado el incremento de la producción de péptidos
vasodilatadores como angiotensina(1-7).
• en individuos con cifras normales de Na+, una sola dosis de IECA tiene poco
efecto sobre la presión arterial general; una sola dosis oral de un inhibidor de la
ACE; en contraste, incluso una sola dosis de esos inhibidores, en individuos con
cifras de Na+ reducida, disminuye de modo sustancial la presión arterial en
sujetos normales.

De acuerdo a la base de estructura química, los IECAS se pueden clasificar en tres


grupos: 1

1. Aquellos que contienen sulfhidrilo y tienen una relación estructural con el


captoprilo;

20
2. compuestos que contienen dicarboxilo y una relación estructural, con el
enalaprilo (p. ej., lisinoprilo, benazeprilo, quinaprilo, moexiprilo, ramiprilo,
trandolaprilo, perindoprilo), y
3. medicamentos que contienen fósforo y muestran relación estructural con el
fosinoprilo.

Propiedades farmacológicas

Muchos son profármacos que contienen éster y que son inhibidores de la ECA de 100 a
1,000 veces menos potentes que los metabolitos activos, pero con mucho mejor
biodisponibilidad oral que las moléculas activas.

Los IECAS difieren en cuanto a tres propiedades: potencia, si es el fármaco activo o


profármaco; y en su farmacocinética.1

Con las excepciones del fosinoprilo y el espiraprilo (que muestran eliminación


equilibrada por hígado y riñones), los IECAs se eliminan de modo predominante por los
riñones. Por lo que individuos con disminución de la función renal, se debe ajustar la
dosis.

La actividad de la renina plasmática (PAR) aumentada genera gran capacidad de


respuesta a la hipotensión inducida por IECAs, y las dosis iniciales de todos estos
compuestos deben reducirse en sujetos que muestran concentraciones plasmáticas altas
de renina (p. ej., pacientes con insuficiencia cardiaca o con hiponatremia), debido a una
mayor respuesta hipotensora.

Los inhibidores de la ACE difieren mucho en la distribución hística; es posible que esta
diferencia pueda aprovecharse para inhibir parte del RAS local (hístico) al tiempo que
deja los demás relativamente intactos.1

Captoprilo

Es el primero que se comercializó, con una constante de inhibición (Ki) de 1.7 nM. Es
el único IECA que contiene una porción sulfhidrilo aprobado para uso en Estados
Unidos.

Por vía oral, el captoprilo se absorbe con rapidez y tiene biodisponibilidad de alrededor
de 75%. La biodisponibilidad se reduce en 25 a 30% con los alimentos, de forma que el
captoprilo debe administrarse 1 h antes de los alimentos. Las concentraciones

21
plasmáticas máximas se alcanzan en el transcurso de 1 h y el fármaco se elimina con
rapidez (la semivida es de unas 2 h). Se elimina en 40% en orina.

Enalaprilo

Es un profármaco que sufre hidrólisis por esterasas en hígado para producir el ácido
dicarboxílico original activo, enalaprilato. Este último es un inhibidor muy potente de la
ECA, con una Ki de 0.2 nM.

El enalaprilo se absorbe con rapidez por vía oral y tiene biodisponibilidad oral de
alrededor de 60% (que no se reduce con los alimentos). Si bien las concentraciones
plasmáticas máximas ocurren antes de 1 h, las cifras de enalaprilato alcanzan un
máximo sólo después de 3 a 4 h. El enalaprilo tiene una semivida de sólo 1.3 h, pero
debido al enlace estrecho con la ACE, tiene semivida plasmática de unas 11 h.

El enalaprilato está disponible sólo para uso intravenoso, sobre todo en urgencias
hipertensivas. 2

Lisinoprilo

El lisinoprilo es un derivado de la lisina del enalaprilato. al contrario del enalaprilo, el


lisinoprilo es activo por sí solo. In vitro, es más activo que el enalaprilato. El lisinoprilo
se absorbe con lentitud, de manera variable e incompleta (cerca del 30%) después de
suministrarlo por vía oral (no se reduce por el alimento); las concentraciones
plasmáticas máximas se alcanzan en alrededor de 7 h. Se elimina como el compuesto
intacto por riñones, y la vida media plasmática es de unas 12 h. No se acumula en los
tejidos.

Otros fármacos de esta clase de acción prolongada son benazeprilo, fosinoprilo,


moexiprilo, perindoprilo, quinaprilo, ramiprilo y trandolaprilo. Todos son profármacos,
como el enalaprilo, y se convierten en compuestos activos por hidrólisis, en particular
en el hígado. Sin embargo difieren en cuanto a farmacocinética y otros características.2

Benazeprilo

El desdoblamiento de la porción éster por las esterasas hepáticas transforma el


clorhidrato de benazeprilo, un profármaco, en benazeprilato, inhibidor de la ACE que es
más potente in vitro que captoprilo, enalaprilato o lisinoprilo.

22
Se absorbe con rapidez, aunque de manera incompleta (37%) después de administración
oral (se modifica sólo un poco con los alimentos). El benazeprilo se metaboliza casi por
completo a benazeprilato y a otros conjugados, que se excretan tanto en orina como en
bilis. El benazeprilato tiene una semivida plasmática eficaz de unas 10 a 11 h. Con la
excepción de pulmones, este fármaco no se acumula en tejidos.1

Fosinoprilo

El fosinoprilo es el único IECA aprobado que contiene un grupo fosfinato que se une al
sitio activo de la ECA. El desdoblamiento de la mitad éster mediante esterasas hepáticas
transforma al fosinoprilo, un profármaco, en fosinoprilato, un inhibidor de la ECA que
in vitro es más potente que el captoprilo, aunque menos que el enalaprilato. El
fosinoprilo se absorbe con lentitud y de modo incompleto (36%) después de la
administración oral (los alimentos disminuyen la velocidad pero no la cantidad). Se
extreta en orina y bilis. 1

En personas con hiponatriemia, deshidratación o insuficiencia renal se disminuye la


dosis.

Trandolaprilo

La dosis oral se absorbe sin que los alimentos la disminuyan y produce concentraciones
plasmáticas de trandolaprilo (10% de biodisponibilidad) y trandolaprilato (70% de
biodisponibilidad). Este último tiene una potencia unas ocho veces mayor que el
trandolaprilo. El trandolaprilo se metaboliza hasta la forma de trandolaprilato y
metabolitos inactivos. En término de 4 a 10 h se alcanzan en el plasma las
concentraciones máximas de trandolaprilato. Este fármaco muestra una cinética bifásica
de eliminación, en que hay una semivida inicial de unas 10 h (el componente principal
de la eliminación), seguida de una semivida más duradera, por la disociación lenta del
trandolaprilato, procedente de ECA hística. La eliminación del trandolaprilato
procedente del plasma disminuye en casos de insuficiencia renal y hepática. La dosis
inicial debe ser mayor en personas de raza negra.1

Quinaprilo

El desdoblamiento de la mitad éster por esterasas hepáticas transforma el clorhidrato de


quinaprilo, un profármaco, en quinaprilato, un inhibidor de la ACE que in vitro es casi
igual de potente que el benazeprilato. El quinaprilo se absorbe con rapidez (las

23
concentraciones máximas se alcanzan en 1 h), y la velocidad, aunque no la magnitud, de
la absorción después de la administración oral (60%) se reduce con los alimentos (se
retrasa la concentración máxima). El quinaprilo se metaboliza hasta la forma de
quinaprilato y otros metabolitos menores.1

La semivida inicial del quinaprilato es de 2 h, aunque dicho fármaco muestra una


semivida terminal prolongada, de unas 25 h, que puede deberse a unión de afinidad alta
del fármaco con la ACE hística.

Ramiprilo

El desdoblamiento de la mitad éster por las esterasas hepáticas transforma el ramiprilo


en ramiprilato, inhibidor de la ACE que in vitro es casi tan potente como el
benazeprilato y el quinaprilato. El ramiprilo se absorbe con rapidez (se alcanzan
concentraciones máximas en 1 h), y los alimentos reducen la velocidad pero no la
cantidad de su absorción oral (50 a 60%). El ramiprilo se metaboliza a ramiprilato y
metabolitos inactivos.

Muestra cinética de eliminación trifásica, con semividas de 2 a 4, 9 a 18 y más de 50 h.


Esta eliminación trifásica se debe a distribución extensa en todos los tejidos (semivida
inicial), depuración del ramiprilato libre procedente del plasma (semivida intermedia) y
disociación del ramiprilato procedente de la ECA hística (semivida terminal).1

Moexiprilo

El moexiprilo es otro profármaco cuya actividad antihipertensora se debe casi por


completo a su metabolito desesterificado, moexiprilato. El moexiprilo se absorbe de
manera incompleta, con biodisponibilidad, al igual que el moexiprilato, de cerca del
13%. Los alimentos disminuyen mucho la biodisponibilidad. 1 Las dosis disminuyen a la
mitad en personas que reciben diuréticos o padecen disfunción renal.

Periendoprilo

Es un profármaco y 30 a 50% del perindoprilo “disponible” a nivel general se


transforma en perindoprilato por acción de las esterasas del hígado. Los alimentos no
alteran la biodisponibilidad oral del perindoprilo (75%), pero disminuyen un 35% la del
perindoprilato. En un lapso de 3 a 7 h se alcanzan las concentraciones plasmáticas
máximas de perindoprilato. Este último muestra una cinética bifásica de eliminación,

24
con semivida de 3 a 10 h (el principal componente de eliminación), y 30 a 120 h (por la
disociación lenta del perindoprilato procedente de la ACE hística).1

Aplicaciones terapéuticas

1. Hipertensión

La inhibición de la ECA disminuye la resistencia vascular periférica y las presiones


arteriales media, diastólica y sistólica en diversos estados de hipertensión, excepto
cuando la hipertensión se debe a aldosteronismo primario. 1

Es posible que el aumento de la producción local (hística) de angiotensina II o el


incremento de la capacidad de respuesta de los tejidos con concentraciones normales de
esta última haga a algunos hipertensos sensibles a los inhibidores de la ACE a pesar de
una actividad de renina plasmática normal.

La disminución a largo plazo de la presión arterial de la circulación general que se


observa en hipertensos tratados con inhibidores de la ECA se acompaña de desviación
hacia la izquierda de la curva de presión renal-natriuresis, y decremento de la resistencia
periférica total, en la cual hay participación variable de diferentes lechos vasculares. El
riñón es una notable excepción porque los vasos renales poseen sensibilidad
excepcional a los efectos vasoconstrictores de la angiotensina II. El flujo sanguíneo
renal aumenta sin que se incremente la filtración glomerular; por eso, se reduce la
fracción de filtración.

La función cardiaca en hipertensión no complicada casi siempre muestra poco cambio,


aunque el volumen sistólico y el gasto cardiaco pueden aumentar un poco con el
tratamiento sostenido. Sorprende que incluso cuando se alcanza un decremento
sustancial de la presión arterial, la frecuencia cardiaca y las concentraciones plasmáticas
de catecolaminas por lo general sólo aumentan poco, o nada.1

Los inhibidores de la ACE reducen, pero no cambian mucho, la secreción de


aldosterona en la población general de hipertensos. La secreción en la zona glomerulosa
de la corteza suprarrenal sólo necesita, a lo mucho, volúmenes tróficos o permisivos
muy pequeños de angiotensina II, que siempre están presentes porque la inhibición de la
ACE nunca es completa.

25
En 90% de los enfermos con hipertensión leve a moderada, la hipertensión se controlará
con la combinación de un inhibidor de la ACE y un bloqueador de los conductos del
Ca2+, un antagonista de los receptores adrenérgicos β o un diurético.

2. Disfunción sistólica del ventrículo izquierdo

A menos que estén contraindicados, deben suministrarse inhibidores de la ACE a todo


paciente con alteraciones de la función sistólica del ventrículo izquierdo, sin importar si
presenta o no síntomas de insuficiencia cardiaca manifiesta.

La inhibición de la ACE suele reducir la poscarga y la tensión sistólica de pared, y


aumentan tanto el gasto como el índice cardiacos, al igual que los índices de trabajo y
de volumen sistólicos.

La presión arterial de la circulación general se reduce a veces de manera exagerada al


principio, pero tiende a regresar a las cifras iniciales. La resistencia renovascular
disminuye de manera aguda, y el flujo sanguíneo renal aumenta. La respuesta a los
inhibidores de la ACE también comprende decrementos de las presiones arterial
pulmonar y capilar pulmonar en cuña, así como de los volúmenes y las presiones de
llenado de aurícula y ventrículo izquierdos. En consecuencia, disminuyen precarga y
1
tensión diastólica de pared. Los inhibidores de la ACE pueden revertir la
reestructuración ventricular mediante cambios en la precarga/ poscarga porque
previenen los efectos de crecimiento de la angiotensina II en miocitos y atenúan la
fibrosis cardiaca inducida por angiotensina II y aldosterona.

3. Infarto agudo al miocardio

Habrá que iniciar de inmediato en la fase aguda del infarto del miocardio el uso de los
inhibidores de la ACE, a menos que estén contraindicados, y pueden administrarse junto
con trombolíticos, ácido acetilsalicílico y antagonistas de los receptores adrenérgicos β.

4. Uso en individuos con alto riesgo de padecer enfermedad cardiovascular

En un estudio, se observó que pacientes con riesgo alto de episodios cardiovasculares se


beneficiaron de modo considerable mediante el tratamiento con inhibidores de la ECA.
disminuyó de manera importante la tasa de infartos del miocardio, apoplejía y muerte en
una amplia diversidad de pacientes que no tenían disfunción ventricular izquierda, pero
presentaban pruebas de afección vascular o diabetes y otro factor más de riesgo de
enfermedad cardiovascular.
26
También, se ha visto que existe un deterioro grave de la función endotelial en
individuos que recibieron tratamiento periodontal intensivo. En un estudio, se vió que
individuos hipertensos tratados con IECAS, mejoraron mucho la función endotelial
después de tratamientos periodontales intensivos, respecto a los que no poseen patología
hipertensiva, y que por lo tanto, no toman IECAS.3

5. Insuficiencia renal crónico

La diabetes mellitus es la principal causa de nefropatía. En pacientes con diabetes


mellitus tipo 1 y nefropatía diabética, el captoprilo previene o retrasa la progresión de la
nefropatía. También se ha visto este efecto con el lisinoprilo.

Los efectos nefroprotectores de los inhibidores de la ACE en la diabetes tipo 1 son en


parte independientes de la disminución de la presión arterial. Además, los inhibidores
de la ECA pueden disminuir la progresión de la retinopatía en diabéticos tipo 1 y
atenúan la progresión de la insuficiencia renal en individuos con diversas nefropatías no
diabéticas.

Efectos secundarios de los IECAs

En general, son bien tolerados; durante el tratamiento con estos inhibidores por tiempo
prolongado no se observan efectos secundarios metabólicos.

1. Hipotensión: después de la primera dosis de un inhibidor de la ECA quizás


ocurra disminución empinada de la presión arterial en sujetos con aumento de la
actividad de renina plasmática.
2. Tos: en 5 a 20% de los enfermos, los inhibidores de la ECA inducen tos seca y
molesta mediada por acumulación en pulmones de bradicinina, sustancia P o
prostaglandinas
3. Hiperkalemia: los inhibidores de la ECA pueden causar hiperpotasiemia en
personas con insuficiencia renal o en aquellas que toman diuréticos ahorradores
del K+, complementos del K+, β bloqueadores o AINES. Por sí solos, es bien
raro.
4. Insuficiencia renal aguda: la inhibición de la ECA favorece la aparición de
insuficiencia renal aguda en sujetos con estenosis bilateral de arteria renal,
estenosis de la arteria que riega al riñón restante único, insuficiencia cardiaca o
deshidratación por diarrea o diuréticos.

27
5. Potencial fetopático: probablemente debido a hipotensión fetal. Una vez
confirmado el embarazo, se debe suspender inmediatamente.
6. Exantema cutáneo: exantema maculopapular que puede o no generar escozor,
pero que se resuelve en forma espontánea o con antihistamínicos.
7. Angioedema: En 0.1 a 0.5% de los pacientes, los inhibidores de la ACE inducen
inflamación rápida de nariz, garganta, boca, glotis, laringe, labios o lengua. Una
vez suspendido, se debe proteger las vías respiratorias del enfermo y, si es
necesario, aplicar adrenalina, un antihistamínico o glucocorticoide. Los
estadounidenses de raza negra tienen un riesgo 4.5 veces mayor de mostrar
angioedema inducido por inhibidores de ECA que los sujetos de raza blanca
8. Otros: disgeusia (alteración o pérdida del sentido del gusto), neutropenia
(cuyos síntomas incluyen dolor faríngeo y fiebre), glucosuria (pérdida de
glucosa en la orina en ausencia de hiperglucemia) y hepatotoxicidad.

Interacciones farmacológicas

• Los antiácidos pueden reducir la biodisponibilidad de los inhibidores de la ACE;


• La capsaicina empeora la tos inducida por estos últimos;
• Los AINES disminuyen la respuesta antihipertensora a dichos inhibidores, y
• Los diuréticos ahorradores de K+ así como los complementos de K+ exacerban
la hiperpotasiemia inducida por IECAs.
• Incrementan las concentraciones plasmáticas de digoxina y litio, y
• Aumentan las reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.

ANTAGONISTAS NO PEPTÍDICOS DE LOS RECEPTORES DE LA


ANGIOTENSINA II
Historia

A principios de ladécada de 1970 se hizo varios intentos por crear antagonistas de los
receptores de angiotensina II tales intentos iniciales se concentraron en análogos
peptídicos de angiotensina. La saralasina, 1-sarcosina, 8-isoleucina, angiotensina II y
otras angiotensinas con sustitución 8 fueron potentes antagonistas de los receptores de
angiotensina II, pero no tuvieron utilidad clínica debido a la falta de biodisponibilidad
oral y porque todos los antagonistas peptídicos de los receptores de angiotensina II
expresaron actividad agonista parcial inaceptable. En la década de 1980 ocurrió un
avance importante con la publicación de patentes de una serie de derivados del ácido

28
imidazol-5-acético( el S-8307 y el S-8308) que atenuaban las respuestas presoras a la
angiotensina II en ratas. Más adelante se observó que dos de los compuestos descritos
en las patentes, eran antagonistas no peptídicos de los receptores de angiotensina II,
altamente específicos, aunque muy débiles, que no tenían actividad antagonista parcial.
Por medio de una serie gradual de modificaciones, se creó ellosartán, potente
antagonista no peptídico de los receptores AT1, activo por vía oral y selectivo. En 1995,
en Estados Unidos se aprobó el losartán para uso clínico.

Efectos farmacológicos
Los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARB, angiotensin II receptor
blockers),
que se utilizan en seres humanos, se ligan al receptor AT1 con gran afinidad y muestran
una selectividad por dicho receptor mayor de 10 000 veces, que para el receptor AT2.

Mecanismo de acción
La unión de ARB al receptor AT1 es competitiva, pero la inhibición de ARB de las
respuestas biológicas a la angiotensina II suelen ser insalvables; es decir, es imposible
restaurar la respuesta máxima a la angiotensina II en presencia de ARB, sea cual sea la
concentración de dicha angiotensina que se agrega al preparado experimental. Los ARB
inhiben de manera potente y selectiva casi todos los efectos biológicos de la
angiotensina II, incluidos los inducidos por ella:

1. Contracción del músculo de fibra lisa de vasos


2. Respuestas presoras rápidas
3. Respuestas presoras lentas
4. Sed
5. Liberación de vasopresina
6. Secreción de aldosterona
7. Liberación de catecolaminas suprarrenales
8. Intensificación de la neurotransmisión noradrenérgica
9. Intensificación del tono simpático
10. Cambios en la función renal
11. Hipertrofia e hiperplasia de células.

29
Las dos clases de fármacos (ARB e inhibidores de la ACE) bloquean el sistema renina-
angiotensina, pero los ARB difieren de los inhibidores de ACE en algunos aspectos
importantes:

1. Los ARB disminuyen la activación de los receptores AT1 con mayor eficacia
que los inhibidores de ACE:
Estos últimos aminoran las biosíntesis de angiotensina II, pero no inhiben otras
vías que no dependen de ACE y que generan angiotensina II. Los ARB bloquean
al receptor AT1, por lo que las acciones de laangiotensina II a través del receptor
mencionado son inhibidas sin importar la vía bioquímica que conduzca a la
formación de angiotensina II.
2. A diferencia de los inhibidores de ACE, los ARB permiten la activación de los
receptores AT2:
Incrementan la liberación de renina, pero bloquean la conversiónde angiotensina
I en angiotensina II al igual que los ARB y estas concentraciones mayores de
angiotensina II está disponible para activar los receptores AT2.
3. Los inhibidores de ACE pueden incrementar los niveles de angiotensina(1-7), en
mayor grado que los ARB:
La ACE participa en la depuración de angiotensina(1-7), por lo que la inhibición
de la ACE puede incrementar los niveles de angiotensina(1-7) en mayor grado
de como lo hacen los ARB.
4. Los inhibidores de ACE incrementan los niveles de diversos sustratos de ACE,
incluidos bradicinina y Ac-SDKP:

Efectos farmacológicos en seres humanos


La biodisponibilidad de los ARB suele ser pequeña <50%; excepto el irbesartán que
tiene una biodisponibilidad de 70%y su unión con proteínas es grande >90%.

Efectos secundarios
A diferencia de los inhibidores de ACE, los ARB no originan tos, y la incidencia de
angioedema con ARB es mucho menor que con los inhibidores de la ACE. Los ARB
tienen capacidad teratógena y es mejor no administrarlos antes del segundo trimestre
del embarazo. Los ARB deben utilizarse con cautela en personas cuya presión arterial o
función renal dependen en gran medida del sistema renina angiotensina (p. ej., estenosis
de arteria renal).

30
En tales pacientes, los ARB originan hipotensión, oliguria, hiperazoemia progresiva o
insuficiencia renal aguda. Pueden causar hiperpotasemia en sujetos con nefropatía o en
individuos que reciben complementos de potasio o diuréticos ahorradores de este ion.
Los ARB intensifican el efecto hipotensor de otros antihipertensores, efecto deseable
pero que a veces obliga a hacer ajustes de las dosis.

Propiedades farmacológicas de cada ARB

Derivados de bifenilmetilo Derivados del ácido tienilmetilacrilico


 Cilexilato De Candesartan
 Telmisartan
 Valsartan
Eprosartan
 Irbesartan
 Losartan
 Medoximilo de olmesartan

Cilexetilo de candesartán

El cilexetilo de candesartán es un profármaco éster inactivo, que se hidroliza por


completo hasta su forma activa de candesartán durante la absorción desde el tubo
digestivo.

Unas 3 a 4 h después de ingerir el fármaco se alcanzan concentraciones plasmáticas


máximas, y la semivida plasmática es de unas 9 h.

La depuración del candesartán del plasma se debe a la eliminación por riñones (33%)y
a la excreción por la bilis (67%). Dicha depuración se modifica por insuficiencia renal,
pero no por la insuficiencia hepática leve o moderada. El cilexetilo de candesartán debe
administrarse por vía oral una o dos veces al día, con una dosis total diaria de 4 a 32 mg.

Eprosartán.

En promedio, 1 o 2 h después de la administración oral se alcanzan niveles plasmáticos


máximos, y su semivida plasmática varía de 5 a 9 h.

El eprosartán se metaboliza en parte hasta un conjugado glucurónido, y el compuesto


original y el conjugado mencionado se eliminan por los riñones y por excreción en la

31
bilis. La eliminación plasmática del eprosartán se modifica por la insuficiencia de
riñones e hígado. La dosis recomendada es de 400 a 800 mg/día en una o dos
fracciones.

Irbesartán.

En promedio, 1.5 a 2 h después de la ingestión del irbesartán se alcanzan valores


plasmáticos máximos, y la semivida plasmática va de 11 a 15 h. El fármaco se
metaboliza en parte hasta un conjugado glucurónido, y el compuesto original y el
conjugado se eliminan por riñones (20%) y se excretan por la bilis (80%).

La depuración plasmática del irbesartán no se modifca con la insuficiencia renal o


hepática leve o moderada. Su dosis oral es de 150 a 300 mg una vez al día.

Losartán
Después de 1 a 3 h de la administración oral, se obtienen los valores plasmáticos
máximos del losartán y de EXP 3174.

El 14% de una dosis de losartán oral se transforma en el metabolito ácido 5-carboxílico


que ha sido llamado EXP 3174,más potente que el losartán, como antagonista del
receptor AT1, el metabolismo hasta estas formas es mediados por el Citocromo P450.
La eliminación plasmática de losartán y de EXP 3174 se debe a depuración por los
riñones y por el hígado.

Además de ser un ARB, el losartán es un antagonista competitivo del receptor del


tromboxano A2 y atenúa la agregación plaquetaria. Asimismo, EXP3179, un metabolito
activo del losartán, reduce el aumento de mRNA de COX-2 y la generación de
prostaglandinas dependiente de ciclooxigenasa (COX).

Medoxomilo de olmesartán

El medoxomilo de olmesartán es un profármaco éster inactivo que se hidroliza por


completo a la forma activa, olmesartán, durante su absorción en el tubo digestivo. Se
obtienen valores máximos en plasma 1.4 a 2.8 h después de la administración oral, y la
semivida plasmática es entre 10 y 15 h.

La depuración de olmesartán se debe tanto a eliminación renal como a excreción biliar.


Aunque el deterioro renal y las hepatopatías disminuyen la depuración plasmática

32
deolmesartán, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con deterioro renal o
hepático leve a moderado. La dosis oral es de 20 a 40 mg una vez al día.

Telmisartán

En promedio, 0.5 a 1 h después de la ingestión del telmisartán se alcanzan valores


plasmáticos máximos, y la semivida plasmática es de unas 24 h. El fármaco se elimina
de la circulación sobre todo por secreción del producto intacto por la bilis. Su
depuración plasmática se altera con la insuficiencia hepática pero no la renal. La dosis
oral recomendada es de 40 a 80 mg una vez al día.

Valsartán

De 2 a 4 h después de la administración oral del valsartán se alcanzan las


concentraciones plasmáticas máximas, y su semivida plasmática es de unas 9 h. Los
alimentos disminuyen en forma considerable la absorción del producto. Este fármaco se
elimina de la circulación por el hígado (cerca del 70% de la depuración total). La
eliminación plasmática del valsartán se modifica con la insuficiencia hepática, pero no
la renal. Su dosis oral es de 80 a 320 mg una vez al día

Aplicaciones terapéuticas de antagonistas de los receptores de angiotensina I

Todos los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARB) están aprobados para el
tratamiento de la hipertensión. Además, el irbesartán y el losartán se aprobaron para la
nefropatía diabética, el losartán para profilaxis de la apoplejía y el valsartán para
insuficiencia cardiaca y para reducir la mortalidad en pacientes estables en términos
clínicos con insuficiencia o disfunción del ventrículo izquierdo después de infarto del
miocardio.

Se dispone asimismo de ARB en combinaciones de dosis fijas con hidroclorotiazida.


Los ARB son nefroprotectores en la diabetes mellitus tipo 2 en parte a través de
mecanismos independientes de la presión arterial.

INHIBIDORES DIRECTOS DE LA RENINA


El angiotensinógeno es el único sustrato específico para la renina y su conversión a
angiotensina I presenta un paso que limita la velocidad para la generación de los
componentes del RAS

33
El aliskireno es el único DRI aprobado para su uso clínico.

Historia

Los primeros inhibidores de la renina fueron fármacos inactivos por vía oral. La primera
generación de inhibidores de renina con actividad por vía oral (enalkireno, zankireno,
CGP38560A y remikireno) fueron eficaces para reducir las concentraciones de
angiotensina II, pero ninguno pasó los estudios clínicos por su baja potencia, mala
biodisponibilidad y semivida reducida.

Esto condujo al desarrollo de aliskireno, un inhibidor de la renina de segunda


generación que fue aprobado en Estados Unidos por la FDA en el año 2007 para el
tratamiento de la hipertensión. El aliskireno tiene efectos hipotensores similares a los
que se obtienen con los inhibidores de la ACE y los ARB.

Efectos farmacológicos

El aliskireno es un compuesto nopeptídico de bajo peso molecular que es un inhibidor


competitivo potente de la renina. Se une al sitio activo de la renina para antagonizar la
conversión de angiotensinógeno en angiotensina I, con lo que se reduce la producción
de angiotensina II.

El aliskireno también disminuye lasconcentraciones plasmáticas y urinarias de


aldosterona y favorece la natriuresis. El aliskireno también disminuye
lasconcentraciones plasmáticas y urinarias de aldosterona y favorece la natriuresis e
induce una reducción dependiente de la dosis de la presión arterial en monostití con
hiponatremia, semejante a la que se obtiene con valsartán o benazeprilo

Farmacología clínica

El aliskireno se recomienda en una sola dosis de 150 o 300 mg/día. Su biodisponibilidad


es baja (alrededor del 2.5%), pero su gran afnidad y potencia compensan la baja
biodisponibilidad. Se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas en 3 a 6 h. La
semivida es de 20 a 45 h. La unión a proteínas plasmáticas es de 50% Los alimentos
ricos en grasas disminuyen de manera significativa la absorción a liskireno. Es mínimo
el metabolismo hepático a través de CYP3A4. Se elimina en su mayor parte como
fármaco sin cambios en las heces. Cerca del25% de la dosis absorbida aparece en la
orina como fármaco original. El aliskireno es bien tolerado en los ancianos, en personas
con hepatopatías e insuficiencia renal, así como en personas con diabetes tipo 2.
34
Usos terapéuticos del aliskireno en hipertensión
Los estudios clínicos confirman que el aliskireno es un antihipertensor eficaz que induce
reducciones significativas de la presión arterial dependiente de la dosis (con dosis de 75
a300 mg). El aliskireno es tan eficaz como los inhibidores de la ACE (ramiprilo), los
ARB (losartán, irbesartán, valsartán) y la hidroclorotiazida para reducir la presión
arterial en pacientes con hipertensión leve a moderada

Muchos estudios de corto plazo indican que el efecto del aliskireno en combinación con
inhibidores de la ACE, ARB e hidroclorotiazida es aditivo para reducir la presión
arterial. Los efectos antihipertensores del aliskireno como fármaco único o en
tratamiento combinado fueron analizados en pacientes con hipertensión leve a
moderada.

En dichos estudios, la administración simultánea de aliskireno con ramiprilo, irbesartán,


valsartán o hidroclorotiazida indujeron disminuciones adicionales de la presión arterial
sistólica y diastólica que fueron más prolongados que las inducidas por cualquiera de
los fármacos solo. El aliskireno inhibe la actividad de la renina plasmática, la cual se
incrementa de manera signifcativa con el ramiprilo, irbesartán e hidroclorotiazida

El aliskireno es un antihipertensor efcaz que se tolera bien como fármaco solo y en


tratamiento combinado. Tiene efectos cardioprotectores y renoprotectores en el
tratamiento combinado; sin embargo, aún es necesario conocerlas ventajas a largo
plazo. Se recomienda la administración de aliskireno en pacientes que no toleran otros
tratamientos antihipertensores o combinado con otros fármacos para un mayor control
de la presión arterial

Episodios adversos
Los efectos secundarios incluyen síntomas gastrointestinales leves como diarrea con
dosis altas (600 mg/día), dolor abdominal, dispepsia y reflujo gastroesofágico, cefalea,
nasofaringitis, mareo, fatiga, infección de vías respiratorias altas, dorsalgia, angioedema
y tos (esta última con una frecuencia mucho menor en comparación con los inhibidores
de la ACE). Otros efectos secundarios notificados para el aliskireno que se
incrementaron un
poco en comparación con el placebo incluyen exantema, hipotensión, hiperpotasemia en
diabéticos contratamiento combinado, aumento de las concentraciones de ácido úrico,

35
cálculos renales y gota. Al igual que otros inhibidores del RAS, no se recomienda el
aliskireno durante el-embarazo.

Interacciones farmacológicas.
El aliskireno no interactúa con fármacos que interactúan con CYP. El aliskireno reduce
la absorción de furosemida en 50%. El irbesartán reduce la Cmáx de aliskireno en 50%.
Las concentraciones plasmáticas de aliskireno se incrementan con fármacos como
ketoconazol, atorvastatina y ciclosporina, que inhiben la glucoproteína P.

LOSARTÁN Y SUS DERIVADOS COMO RADIOTRAZADORES DEL


RECEPTOR TIPO 1 DE AGIOTENSINA II.
La angiotensina II desempeña un papel preponderante en la neovascularización, la
proliferación celular, la inflamación y la adhesión celular, lo que demuestra su
relevancia en el proceso de la carcinogénesis. Además, se ha demostrado que la
angiotensina II estimula el crecimiento de los tumores sólidos como el cáncer de
mamas, el de ovario, el gástrico y el de páncreas.

En general el AT1R promueve la invasión y migración tumoral, la metástasis y la


angiogénesis.

La mayoría de estos trabajos confirman el efecto antitumoral de los antagonistas del


AT1R, entre los que se encuentra el losartán. La sobreexpresión del AT1R define un
subtipo de cáncer de mamas y que el losartán redujo el crecimiento del tumor. El
losartán y otros antagonistas del AT1R suprimieron la migración y los efectos del ciclo
celular de la angiotensina II en células de cáncer de mamas.

Con el propósito de determinar la expresión de los componentes del SRA en modelo


tumoral gástrico, utilizaron como modelo ratones NUDE inyectados con las células
humanas cancerígenas MKN45 y angiotensina II. El tratamiento con angiotensina II
causó un aumento del tamaño y el peso del tumor mientras que el losartán lo redujo
significativamente. También determinaron que la expresión del AT1R fue mayor en
tejidos de pacientes con cáncer gástrico que en tejidos sanos. Los autores concluyeron
que, mientras la angiotensina II favorece el índice de proliferación y migración de
células humanas de cáncer gástrico, estas se reducen significativamente después del
tratamiento con losartán.

36
Todos estos resultados provienen de estudios preclínicos y resultan alentadores para
avanzar en el posible empleo del losartán como agente terapéutico o de prevención del
cáncer en humanos mediante la realización de estudios clínicos que avalen esta
hipótesis. Por otro lado, en ninguno de estos trabajos se ha propuesto el marcaje del
losartán como vía no invasiva para evaluar la progresión del cáncer mediante la
detección y cuantificación por imagen molecular del receptor AT1.

Hasta la fecha, la detección y cuantificación del receptor en un modelo tumoral humano


se realiza mediante métodos invasivos como la prostatectomía radical para cáncer de
próstata localizado, por solo citar un ejemplo

37
CONCLUSIONES

Finalmente, podemos concluir en la importancia de todo el sistema Renina-


Angiotensina en la fisiología humana. Además, pudimos observar la
compleja vía que sigue cada uno de los componentes, y sus funciones.
Cada precursor ejerce un efecto en específico; y la importancia de esto,
cuando buscamos alterar esta vía para beneficio de la salud humana en
situaciones que ameriten controlar ciertos factores como el descenso de la
presión arterial, y su importancia para prevenir y mejorar la fisiología de
una persona con trastornos hemodinámicos, recordando la suma
importancia de esto, debido a la alta prevalencia de enfermedades
cardiovasculares a nivel mundial.
Hicimos un exposición de la farmacología que altera este sistema, cada una
que va a cierto punto de la vía, y de tal manera inhibe el sistema: ya sea a
nivel de la conversión de angiotensina I a angiotensina II, o a nivel del
receptor de angiotensina, y incluso, a inhibir a la renina de manera directa.
El completo entendimiento de estos fármacos, sus mecanismos, usos
terapéuticos y efectos adversos son de suma importancia en la práctica
clínica, y corresponden una de las bases de la consulta clínica diaria.

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