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Cerebro(1997),120,1485-1508

REVISIÓN INVITADA
Adrenoleucodistrofia: fenotipo, genética,
patogénesis y terapia*
Dedicado a la memoria de Peter Moser

Hugo W. Moser

Instituto Kennedy Krieger, Baltimore, EE. UU. Correspondencia a: Hugo W. Moser, MD, Instituto Kennedy
Krieger, 707 North Broadway, Baltimore, MD 21205 EE. UU.

Resumen
Con motivo de la presentación del octavo Gordon Holmes Sin embargo, también siento una sensación de tristeza; la invitación a presentar el
La conferencia me dejó sintiéndome tanto honrado como asombrado, como resultado, la obra provino de la difunta Anita Harding quien, siendo tan breve mi
reseña de los Documentos seleccionados de Gordon Holmes (Phillips tiempo antes de su enfermedad, me brindó guía personal y
GC:Documentos seleccionados de Gordon Holm , co
mi
scompilado y editado aliento. En esta conferencia me esfuerzo por seguir la
para los Garantes deCerebro. Prensa de la Universidad de Oxford, 1979), ejemplo de Gordon Holmes, a saber, el análisis paso a paso de un
gentilmente presentado por los patrocinadores de la reunión. Este problema clínico, primero por la observación del paciente,
seguido de listas de volúmenes de 174 publicaciones producidas durante un período de 55 años, mediante la aplicación de
técnicas que pueden aclararlo, lo que lleva a y contiene reimpresiones de contribuciones a la neuroanatomía, nuevos
conocimientos no solo sobre el específico del sistema nervioso y la biología humana en general y de la corteza, la médula espinal,
el cerebelo y la corteza cerebral. Es de esperar que una terapia más eficaz.

Palabras clave: adrenoleucodistrofia; genética; Patogénesis; fenotipo; terapia

abreviaturas: A B C5casete de unión a ATP; AMN5adrenomieloneuropatía; CCE5 R forma cerebral infantil de

X-ALD; GTE5trierucato de glicerilo (aceite); GTO5trioleato de glicerilo (aceite); TNFa - 5factor de necrosis tumoral; VLCFA5muy
ácidos grasos de cadena larga; VLCS5coenzima A sintasa de ácido graso de cadena muy larga; X-AL5Adrenoleucodistrofia ligada a DX

Historia de la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X

La historia de la adrenoleucodistrofia ha tomado muchas meses después. Un hermano mayor había muerto de una enfermedad similar.
giros y vueltas, y está marcado por la serendipia y las sorpresas durante 8,5 años. El cerebro post-mortem fue estudiado por Paul. Es
probable que Haberfeld y Spieler (1910) describieran a Schilder (1913) e informaran como el segundo de tres casos del primer
paciente con lo que ahora se llama ligado al cromosoma X, al que se refirió como "encefalitis periaxial". difusa,'
Adrenoleucodistrofia (X-ALD). Un niño previamente normal caracterizado por afectación difusa del cerebro desarrolló
alteraciones en el movimiento de los ojos y en los hemisferios de la visión en niños con pérdida severa de mielina, que
A la edad de 6 años, se volvió apático y su trabajo escolar se asemejaba a una esclerosis múltiple debido al deterioro relativo. Cuatro
meses más tarde su marcha se volvió espástica, con preservación de axones y acumulación de linfocitos, que progresó hasta la
incapacidad para caminar. Fue hospitalizado con fagocitos cargados de grasa y células gliales (Schilder, 1912 ya los 7 años. Se notó la
piel oscura, pero no se discutió lo contrario 1,924). No se informaron los hallazgos en la glándula suprarrenal. Tenía una paraparesia
espástica, apatía severa alternando wiS Estudios posteriores han demostrado que lo que se había referido
irritabilidad, no hablaba y era incontinente. Murió a los 8 ya que la enfermedad de Schilder es heterogénea e incluye una
variedad de entidades además de X-ALD (Poser y van
* Basado en The Eighth Gordon Holmes Lecture pronunciada el 27 de junio de 1994 aBtogaert, 1956; Pregunta difícilt al., 1986). Siemerling y Creutzfeldt
la cuarta reunión de la Sociedad Europea de Neurología en Barcelona (1923) informaron sobre un paciente con una historia clínica similar

©Prensa de la Universidad de Oxford 1997

1486 H. W. Moseret al.

y hallazgos neuropatológicos, excepto que la participación de y sus asociadosmi(tLayo.z,o1988) y por Wandermist al.
las glándulas suprarrenales fue documentado. Llamaron al trastorno (e1r988) en Amsterdam y señalaron el defecto de oxidación de
VLCFA 'Bronzekrankheit und Sklerosierende Encephalomyelitis a la capacidad deteriorada para formar su coenzima-A (sklerose difusa)'.
El nombre adrenoleucodistrofia fue derivado, lo que lleva a la sugerencia plausible de que el básico fue acuñado por Blaw en 1970
(Blaw, 1970). El defecto involucró a la enzima 'ácido graso de cadena muy larga
Durante el período 1923-1974 hubo una cantidad considerable de coenzima A sintasa (VLCS). Entre 1978 y 1981 se especuló sobre la
naturaleza de la X-ALD. La conexión que se demostró en Baltimore y en Japón que X-ALD puede ser entre la insuficiencia suprarrenal y el
proceso desmielinizante diagnosticado de manera confiable al demostrar niveles anormalmente altos seguía siendo un enigma. En su
artículo clásico sobre VLCFA en fibroblastos de piel cultivados (miMETRO toasyo.,er1980),
patología de las enfermedades desmielinizantes, glóbulos rojos de Adams y Kubicred (Tsujiy otros., 1981b) y plasma (Moser (1952) colocó
la esclerosis múltiple y la X-ALD en el mismoy otros., 1981). Estos ensayos no invasivos han llevado a la categoría general, pero señalaron
puntos de diferencia, como la identificación de 0,3000 pacientes en la participación contigua de Kennedy Krieger de grandes porciones
del programa de diagnóstico del Instituto Cerebral solo. Las técnicas ultraestructurales y de hemisferios y el grado más severo de
técnicas de debrioquímica de axón-cilindro también condujeron al reconocimiento de una degeneración más leve en X-ALD. En su
discusión sobre los fenotipos patogénicos de la ALD-X en adultos, como los mecanismos de la adrenomieloneuropatía, señalaron los
puntos de semejanza con (AMN) de Budkay otros. en Viena en 1976 (Budkay otros., encefalomielitis alérgica experimental y sugerido
1976) y Gmirtsifianorteyo. en los mecanismos autoinmunes de los Institutos Nacionales de Salud. Descontaron un metabolismo de 1977
(Griffiny otros., 1977). La era de la terapia dietética fue el desorden o la acción directa de una enzima sobre el sistema nervioso
inaugurada por la demostración de Kismihtsoy Alabama.ot(o1980)

sistema 'debido a la presencia de los infiltrados de que el VLCFA anormal en el cerebro de un paciente X-ALD células inflamatorias que no
se ven en ninguno de los conocidos son, al menos en parte, de origen dietético y se extendió por trastornos metabólicos del cerebro'.
Aunque ahora existe la observación de que los ácidos grasos monoinsaturados, como sin duda que la X-ALD resulta de un trastorno
metabólico, el ácido oleico y el erúcico, reducen su síntesis endógena, estudios recientes sobre la patogenia del inflamatorio cerebral
(yRizzoy otros., 1986, 1989). La demostración de que la respuesta ósea en X-ALD indica que los mecanismos autoinmunitarios de las
células derivadas de la médula tienen la capacidad de degradar VLCFA invocada por Adams y Kubic (1952) sigue siendo muy pertinente.
condujo a ensayos terapéuticos de trasplante de médula ósea Hoefnagely otros. (1962), Fancónmiit al. (1963) y Blawy otros. (Mosery otros
., 1984), que han tenido éxito en algunos (1964) señaló que todos los pacientes habían sido hombres, y en las instancias básicas (Aubourg
y otros., 1990; Krivity otros., 1995). de análisis de pedigrí, sugirió que X-ALD es un genéticamente
En 1981, el gen X-ALD se asignó a Xq28, el
trastorno determinado con un modo de herencia ligado al cromosoma X. segmento terminal del brazo largo del cromosoma X
La mayor comprensión de la naturaleza de la X-ALD tuvo lugar en (MigemiotnorteAlabama., 1981). Doce años después Mossmimitr
Alabama. (1993), el Colegio de Medicina Albert Einstein de Nueva York, aisló el gen mediante clonación posicional. Llegó por sorpresa en
1973, 50 años después de la descripción inicial de la enfermedad. Que el gen codifique para una proteína de membrana peroxisomal, fue
la consecuencia de la colaboración entre un conocida como proteína ALD, que pertenece a la ATP-binding
neurólogo, Herbert Schaumburg, que se había sentido atraído por la familia de proteínas casete (ABC) (Higgins, 1992). No cuenta
con el estudio de X-ALD por EP Richardson en la homología de Massachusetts a VLCS, que se ha aislado recientemente en el
Hospital General, y un patólogo endocrino, James (Uchiymiatmetro Alabama.a, 1996).

Potestades. Powers y Schaumburg (1973) demostraron estrías

inusuales en las células adrenocorticales que, mediante microscopía
electrónica, demostraron tener un lamelar característico.
estructura. Igarashiy otros. (1976a) más tarde mostró que estosfenotipos X-ALD
inclusiones contenían colesterol esterificado con saturadoPresentaciones clínicas
ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA). Estos hallazgos estampados en la Tabla 1 resumen los principales fenotipos de X-ALD, que X-ALD
como una enfermedad de almacenamiento de lípidos y revolucionado se han descrito en detalle en otra parte (Kaback, 1972; dirección de
investigación. Schaumburgy otros., 1975; Grifoy otros., 1977; H. W. Moser
Singhy otros. (1984a,b) en Baltimore demostró quey otros., 1987, 1994; AB Moisésmirt al., 1991; Los pacientes de Sadeghi-Nejad X-ALD
tenían una capacidad disminuida para degradarse y Senior, 1990). Una amplia gama de variabilidad fenotípica es VLCFA, y que esta
reacción normalmente tiene lugar en la evidencia. La enfermedad varía desde el peroxisoma rápidamente progresivo. Este hallazgo
asignó la X-ALD a la forma cerebral infantil reciente (CCER), lo que lleva a una categoría totalmente reconocida de trastornos
peroxisomales, junto con la discapacidad durante la primera década, a la AMN más leve, que el síndrome cerebrohepatorrenal de
Zellweger, que había sido compatible con supervivencia hasta la octava década. Estos dos caracterizados por Goldfischert al. (1973),
también en Albert, las formas de la enfermedad difieren fundamentalmente con respecto a la Facultad de Medicina de Einstein y en el
mismo año en cuanto a la edad de inicio (Fig. 1), la duración de la supervivencia (Fig. 2) y las observaciones clave de Schaumburg y
Powers. sobre X-ALD. neuropatología. En CCER hay un desmielinizante difuso En ese momento, sin embargo, no se reconoció la relación
entre los dos procesos que involucran los hemisferios cerebrales, comenzando los trastornos. Estudios de seguimiento de Singh más
comúnmente en la región parieto-occipital y es
 Adrenoleucodistrofia1487

tabla 1Fenotipos en hemicigotos con adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X

fenotipo Descripción

cerebro infantil Inicio antes de los 10 años de edad, déficits neurológicos conductuales y cognitivos progresivos, desmielinización cerebral
inflamatoria. Discapacidad total a menudo dentro de los 3 años.

Adolescente cerebral Como el cerebro infantil, pero comienza entre los 10 y los 21 años de edad.

AMN Inicio a los 2869 años, paraparesia progresiva durante décadas, axonopatía distal, inflamación leve o ausente, afectación
medular principalmente, afectación cerebral posterior en el 45% de los casos.
cerebro adulto Progresión cerebral inflamatoria rápida similar a la forma infantil, sin AMN precedente, de inicio después de los 21
años de edad.
Sólo la enfermedad de Addison Insuficiencia adrenocortical primaria sin anomalías neurológicas.
asintomático Anomalía del gen ALD sin anomalías neurológicas o endocrinas.

Figura 1Edad de inicio de los síntomas neurológicos de las formas cerebrales de X-

ALD (línea discontinua) y AMN (línea continua). Tenga en cuenta que las formas
cerebrales comienzan con mayor frecuencia en la infancia; el inicio en la
adolescencia y la edad adulta ocurre solo ocasionalmente. El inicio más temprano
de AMN fue a la edad de 12 años. (Con permiso de Moser y otros., 1992.)
Figura 2Supervivencia desde el momento del primer síntoma neurológico (solo
hombres no tratados). Tenga en cuenta la rápida tasa de progresión de las formas
cerebrales, independientemente de la edad de inicio. círculo lleno5pasto sMN
(norte5116); triángulos rellenos5cerebro adultonorte(53); signos
más5cerebro adolescentenorteyo (560); asteriscos5cerebro
infantilnorte(5257).

asociado con una infiltración perivascular con linfocitos y

macrófagos, similar a la observada en la esclerosis múltiple ejército
camionetami GRAMOde reservamiyo.e,l1996). AMN también puede presentarse como un progreso

(Siemerling y Creutzfeldt, 1923; Schaumbmi tutrgAlabama., 1975; trastorno cerebeloso pasivo, parecido al olivopontocerebeloso
Poderes, 1985; Fuerzami st al., 1992). Los estudios de resonancia magnética muestran degeneración (MarsdmimitnorteAlabama., mil novecientos ochenta y dos; kuroday otros., 1983;

características que a menudo son características, con simétricaOhnoy otros., 1984).

desmielinización en la región parieto-occipital y acumulación En una serie de 112 pacientes con AMN encontramos que en el 54%
ción de material de contraste en el margen de avance (Fig. 3) la resonancia magnética cerebral fue normal y neurológica demostrable
(Kumary otros., 1987). Hay otros patrones ísticos periféricos, sin embargo, como la afectación frontal temprana de los nervios (Kumary
otros., 1995). Estos pacientes, a quienes nosotros (MacDonaldy otros., 1984; Castellotet al., 1995) en ~15% de los casos se refieren como
'AMN puro', tienen un mejor pronóstico, y los pacientes, o se presentan como una lesión de masa asimétrica, cuya función
neuropsicológica es normal, excepto leve, se confunde con un tumor cerebral ( TúminortetgramoAlabama., mil novecientos ochenta y
dos; déficits en la velocidad psicomotora y la memoria visual (Edwin Closey otros., 1993; Afifiy otros., 1996). Resonancia magneticay otros
., 1996). Cuarenta y seis por ciento de los pacientes con AMN tenían espectroscopia muestra una disminución en thnortepico de e-
acetilaspartato y un aumento en el pico de colina (Krmitutsamiyo., 1994;
variosConfort-Gouny y otros
grados de anomalías en.,la1995; Rajanayagam
resonancia magnética en el cerebro, que
se asociaron con un mayor deterioro de las funciones neuropsicológicas
y otros., 1996). El función (Edwiny otros., 1996) y un pronóstico menos favorable
los cambios de resonancia magnética preceden a los demostrados (Fleig. 4). Nos referimos a estos pacientes como AMN-cerebral. En algunos
por resonancia magnética A diferencia de la RCC, la AMN es una axonopatía distal. En los pacientes con AMN, la anomalía en la RM se parece a
la que afecta de forma más grave a los aspectos distales de la RCC larga y la progresión clínica puede ser igual de rápida. Por lo tanto, algunos
tractos en la médula espinal. La reacción inflamatoria es los pacientes con el fenotipo AMN lentamente progresivo pueden
leve o ausente (Schaumburmi gramot al., 1977; Poderes, 1985; desarrollar la enfermedad cerebral inflamatoria rápidamente progresiva
1488 H. W. Moseret al.

Figura 4Tasa de progresión en diversas formas de X-ALD en adultos. Un sistema de

puntuación que incluye la resonancia magnética (LoetsAlabama., 1994), una
evaluación del estado neuropsicológico (Shamipagtiraoyo., 1994) y se utilizó la
puntuación ampliada del estado de discapacidad de Kurtzke (Kurtze, 1989) para
estimar la discapacidad. Con este sistema, la discapacidad más severa se puntúa
como 35. Los fenotipos adultos están definidos por Kumary otros. (1995). Los
pacientes 'AMN puros' no mostraron signos de afectación cerebral según el examen
clínico o la resonancia magnética; AMN cerebral tipo 1 tenía anomalías en la
resonancia magnética cerebral confinadas a los tractos largos. Los pacientes con
AMN cerebral tipo 2 tenían compromiso lobar difuso en la resonancia magnética,
mientras que los pacientes cerebrales adultos tenían compromiso lobar difuso sin
evidencia previa de AMN. (Con permiso, de Kumami
rt al., 1995.) Cuadrado lleno5s
AMN puro; plaza abierta5
s AAAMN cerebral (tipo 1); completado
diamantes5AMN cerebral (tipo 2); 0pen diamante5s AMN
cerebral adulto.

Fig. 3Resonancia magnética cerebral de un niño con X-ALD cerebral infantil;1T-

imagen ponderada con contraste de gadolinio. Nota grande simétricaFrecuencia relativa de fenotipos y patrones
desmielinización en la región parieto-occipital y la acumulación dede distribución dentro de los parentescos
material de contraste en el borde anterior de la lesión. Las estimaciones de la frecuencia relativa de los fenotipos X-ALD pueden
(Con permiso, de Moser, 1996.)
verse obstaculizadas por el sesgo de verificación, ya que es más probable
que no se diagnostique a los pacientes levemente afectados o aquellos con
fenotipos inusuales. Hemos utilizado dos enfoques para
a una edad posterior. Los pacientes 'cerebrales adultos' son los que reducen este sesgo. Primero, hemos basado nuestras estimaciones en
desarrollar síntomas cerebrales rápidamente progresivos (asociados los 123 pedigríes en los que tenemos el más completo con una
respuesta inflamatoria) sin evidencia previa de información, reduciendo así la probabilidad de excluir
AMN. Esta distinción puede no ser absoluta, porque los pacientes con X-ALD sutiles no diagnosticados (Tabla 2). Hemos colocado signos
que apuntan a la afectación de la médula espinal o de los nervios periféricos, es posible que se haya pasado por alto un énfasis particular
en la frecuencia relativa del CCER. Distinción entre adoles- fenotipo porque, como se analiza más adelante, este valor es importante
cerebro y CCER, y cerebro de adolescente mayor anfodr la evaluación de intervenciones terapéuticas. En este 123- pacientes jóvenes AMN-
cerebrales también puede ser difícil. muestra afín, el 37% de los pacientes tenían el fenotipo CCER,
Aproximadamente el 20% de las mujeres son heterocigotas para ALD y este porcentaje no se alteró significativamente cuando
desarrollaron una discapacidad neurológica similar a la AMN, pero probando fue excluido. En segundo lugar, analizamos solo aquellas
es de inicio tardío (edad media 37 años).68 14,6 años) y hermandades en las que el genotipo y fenotipo de todos los afectados
algo más leve que en los varones afectados. Dra. Sakkubai Naidu los machos habían sido determinados (Cuadro 3). En esto un poco
ha examinado 165 mujeres heterocigotas que asistieron a una muestra más pequeña, el 39% de las pacientes tenían el fenotipo CCER.
reuniones de la United Leukodystrophy Foundation principalmente La exclusión del probando redujo esta cifra al 33%. Nuestro por el
bien de sus hijos afectados. Señaló que el 53 % de los resultados son bastante comparables a los informados por estas mujeres que
mostraron algún grado de neurología de los Países Bajos (Van etGRAMOamiyo.,e1l 994) y Francia (SereminortetiAlabama.,

1993), excepto que en la serie holandesa AMN fue la mayor afectación del sentido vibratorio y reflexia con poco o ningún
fenotipo común. Es de destacar que casi dos tercios de la discapacidad funcional no tratada, a la paraparesia que requiere
una silla de ruedas Los pacientes con ALD-X escapan al fenotipo más grave, CCER.
en seis pacientes. Signos de demencia, conductuales o visuales. Los diversos fenotipos coexisten con frecuencia en el mismo
las alteraciones ocurren en 1 a 3% de las mujeres heterocigotas, y parentesco o familia nuclear (Cuadro 4). De hecho, es más
insuficiencia suprarrenal en ~1% (HW Mosert al., 1991a). común que ocurran los fenotipos severos y leves
 Adrenoleucodistrofia1489

Tabla 2Porcentaje de fenotipos ALD en las 123 familiasTabla 4Distribución fenotípica entre familias múltiples con
dos o más varones afectados y familias nucleares multiplexadas

fenotipo Distribución (%) fenotipo Distribución (%)

Todos los hemicigotos probando hemicigoto parentesco multiplex

(norte5637) excluidonorte(5530) CCER 54 (30,3)
CCER/AMN 90 (50,6)
cerebro infantil 37 36 AMN 34 (19,1)
Adolescente cerebral 7 5 Total 178
AMN 32 32 Familias nucleares multiplexadas
cerebro adulto 3 3 CCER 66 (49,3)
Addison solamente 13 15 CCER/AMN 35 (26,1)
asintomático 7 9 AMN 33 (24,6)
Total 134
Nuestra encuesta epidemiológica de 826 familias actualmente incluye
2196 hemicigotos X-ALD, 1712 heterocigotos, 1290 personas con Las 'familias nucleares' incluyen hermandades y relación abuelo-
diagnóstico de X-ALD excluidas por ensayo VLCFA en plasma y nieto. 'Parientes' incluye a todos los parientes. 'CCER' indica
2128 personas sin disfunción neurológica o suprarrenal conocida que la forma cerebral infantil era el único fenotipo atribuible a
X-ALD, pero con estado de X-ALD no determinado por parentesco o familia nuclear. 'AMN' indica que
Ensayo VLCFA. Dado que este último grupo incluye adrenomieloneuropatía leve no diagnosticada fue el único fenotipo. 'CCER/AMN'
involucrados pacientes X-ALD, los datos pueden subestimar la indica que la forma cerebral infantil y
proporción de fenotipos levemente afectados. Ambos estaban presentes en un intento por reducir la adrenomieloneuropatía. Los fenotipos más raros
sesgo de verificación, incluimos sólo los 123 parentescos para los cuales en las Tablas 2 y 3 estaban presentes, pero no incluidos en este análisis.
tenemos la información más completa.

El day otros., 1992). Para el propósito de esta discusión, el

Tabla 3Distribución fenotípica entre hemicigotos ALD enabreviatura VLCFA se refiere a ácidos grasos no ramificados con un 253
hermandades en las que se ha determinado genotipo y fenotipo longitud de cadena de 24 carbonos o más. Los VLCFA se distribuyen
determinado en todos los miembros masculinos
ampliamente en bacterias, plantas y, normalmente, también en tejidos de

fenotipo Distribución (%) mamíferos, como el cerebro, la retina, la piel y el cabello (Rezanka, 1989;
Poulos, 1995). En los tejidos X-ALD, el exceso es mayor en la sustancia blanca
Todos los varones afectados probando hemicigoto del tejido nervioso, la corteza suprarrenal y los testículos, y en algunas
(norte5388) excluidonorte(5276) fracciones lipídicas, como los ésteres de colesterol de la glándula suprarrenal

cerebro infantil 39 33 y el cerebro, el exceso sobre los valores de control puede acercarse a 1000
Adolescente cerebral 6 4 veces.
AMN 26 26 En los pacientes con ALD-X, está presente cierto grado de exceso de VLCFA
cerebro adulto 2 2 saturado en todos los tejidos y fluidos corporales, y esto ha dado lugar a ensayos
Addison solamente 14 17 de diagnóstico con plasma (MosmimitrAlabama., 1981; Moser y Moser, 1991),
asintomático 13 18
glóbulos rojos (TsmitutJiAlabama., 1981b), cultivo de fibroblastos cutáneos y
Este análisis de fenotipo se basa exclusivamente en hermandades en las también diagnóstico prenatal (Moser y otros., mil novecientos ochenta y dos;
que se ha determinado el genotipo y fenotipo de todos los machos y Verhoeveny otros., 1995). Recientemente hemos vuelto a examinar la sensibilidad
elimina así el sesgo de determinación que introducen las personas cuyo y la especificidad del ensayo VLCFA en plasma mediante el análisis de los datos
estado X-ALD se desconoce.
obtenidos. en 1000 X-ALD masculino
pacientes y 30 000 con enfermedad normal y sin peroxisomas
dentro del mismo parentesco que para un parentesco mostrar solo sujetos de control. Nos enfocamos en tres medidas, a
saber, un solo fenotipo. En consecuencia, debido al nivel fenotípico de ácido hexacosanoico (C26: 0), y su relación con
heterogeneidad dentro de las familias, comparación del curso clínico de los ácidos docosanoico (C22: 0) y tetracosanoico (C24: 0).
en hermanos tratados y no tratados tiene un valor limitado en la evaluación Aunque cada uno era anormal en pacientes X-ALD, algunos
la eficacia de las intervenciones terapéuticas. Se observaron los resultados de la superposición con los sujetos de control. Sin embargo, nos
análisis de segregación se discuten a continuación. pudieron desarrollar una función de discriminación que proporciona
una separación virtualmente completa de los pacientes con X-ALD y los
sujetos de control (Fig. 5). Con la ayuda de esta función, no hemos
Anomalías bioquímicas Mayores experimentado los resultados falsos negativos o equívocos que se han
niveles de VLCFA saturados informado de otros laboratorios (WandmimitrsAlabama., 1993;
La acumulación anormal de VLCFA saturados no ramificados norteteducarayyo., 1994). Los VLCFA también aumentan en otros
Conocidomi

es la anormalidad bioquímica principal y constante en los trastornos peroxisomales (Verhoeven t al., 1995), incluida la
X-ALD (Igarashi)y otros., 1976a; Menkes y Corbo, 1977; Síndrome de Zellweger, adrenoleucodistrofia neonatal y Ramseyy otros.,
1979; Mosery otros., 1980; Moser y Moser, enfermedad de Refsum infantil, pero estos trastornos tienen un 1991; Molzery otros.,
1981; tsujiy otros., 1981b; reinecke y otros., 1985; Taketomiet al., 1987; antoku
presentación y otros
clínica ., 1991;
completamente diferente y casi nunca se
confunden con X-ALD. Aproximadamente el 85% de las mujeres
1490 H. W. Moseret al.

es un código defectuoso para una proteína de membrana

peroxisomal, la proteína ALD. Dado que la transfección de células
X-ALD con proteína ALD restaura su capacidad para oxidar VLCFA
(Cartiert al., 1995), se debe concluir que la proteína facilita de
alguna manera este proceso. La elucidación del papel de la
proteína ALD en la oxidación de VLCFA está bajo intensa
investigación. Las posibilidades incluyen un papel en el transporte
de VLCFA (Hettemay otros., 1996) o su derivado Co-A en el
peroxisoma, o acción como plataforma para VLCS o su transporte.

Genética
La incidencia de X-ALD se estima entre 1 : 20 000 y 1 : 100 000
(Mosert al., 1995). Durante los últimos 15 años hemos
identificado 2238 hemicigotos en 740 familias. Se han
Figura 5Función de discriminación para hombres basada en las tres mediciones
identificado pacientes de muchas razas y ubicaciones
de plasma evaluadas en nuestro ensayo VLCFA para el diagnóstico de X-ALD y
trastornos peroxisomales (Moser y Moser, 1991). Líneas punteadas, valores en
geográficas, incluidos afroamericanos y nativos americanos,
1097 pacientes con X-ALD documentada; líneas sólidas, valores en 17 780 hispanos, judíos, chinos, japoneses y maoríes, sin
varones que eran normales o que tenían una variedad de trastornos no predilección aparente por ninguna raza. Como ya se señaló,
peroxisomales. Se incluyen muestras posprandiales, ya que los niveles el gen se ha asignado a X-q28 y se ha demostrado que está
plasmáticos de VLCFA no cambian mucho después de comer. Todas las edades
sujeto a la inactivación de X (Migeominortet al., 1981).
están representadas; Los niveles de VLCFA en pacientes con ALD-X no varían
con la edad (HW Moser, observación no publicada). Aunque existe cierta
El gen fue aislado por clonación posicional (Mosmistmiaryo.,
superposición entre X-ALD y el control cuando cada uno de los tres 1993). Contiene 10 exones y abarca 20 kb de ADN genómico. El
producto de proteína, proteína ALD, contiene 745 amino
las mediciones se consideran de forma aislada (datos no mostrados), esto es scids. Se ha localizado en la membrana peroxisomal.
virtualmente eliminado por la aplicación de la función discriminante [función5
(Mossery otros., 1994). La proteína ALD parece ser un miembro de la
5.028(C24/22) – 2.539(C26/221)3.317 (C26: 0)]. El diagnóstico de aquellos
pacientes cuyos valores caen dentro de la pequeña región de superposición se
superfamilia de transportadores ABC (Higgins, 1992), una familia de
aclara mediante el análisis repetido de una muestra de plasma en ayunas o proteínas que también incluye la proteína de fibrosis quística y las
mediante el estudio de fibroblastos cutáneos cultivados. (Con permiso, de Moseglicoproteínas que imparten resistencia a múltiples fármacos. El
mirt al., 1981.) transportador ABC típico consta de dos mitades relacionadas que
juntas contienen cuatro dominios. Dos de estos dominios, uno
heterocigotos para X-ALD tienen niveles aumentados de VLCFA de cada mitad, son altamente hidrofóbicos y, en la mayoría de los casos, en
plasma y/o fibroblastos de piel cultivados (MosmimitrAlabama., instancias, consisten en seis segmentos que atraviesan la membrana.
Estos 1983a), pero se producen falsos negativos, por lo que el VLCFA forma un canal a través del cual el sustrato cruza el ensayo y no
permite la exclusión del estado heterocigoto. Más membrana y se cree que determinan la especificidad si la identificación definitiva se
logra mediante análisis mutacional del transportador. Los otros dos dominios se encuentran en los estudios inmunocitoquímicos del
producto génico (ALD cara citoplasmática de la membrana y comparten una identidad de
proteína) (Watkinsy otros., 1995a; Feigenbaumy otros., 1996). secuencia considerable entre los transportadores ABC. El dominio de
unión a ATP contiene ~200 aminoácidos e incluye dos secuencias cortas
altamente conservadas, que se denominan Walker A y B. La figura 6
Causa del aumento de los niveles de VLCFA muestra la estructura general del gen,
El exceso de VLCFA se debe a la capacidad deteriorada para degradar así como su relación con los exones que la codifican y la
estas sustancias (SinmigramothAlabama., 1984a), una reacción que localización de las mutaciones que se han identificado en pacientes X-ALD.
normalmente tiene lugar en el peroxisoma (Singmiht al., 1984b). El Muchos de los genes del transportador ABC codifican un medio
El defecto en la oxidación de VLCFA se ha señalado en el primer transportador que luego se dimeriza con un paso idéntico, es decir, la
formación del derivado de coenzima-A de la molécula para formar un homodímero o con otra mitad ABC-VLCFA, una reacción que es
catalizada por peroxisomal Transportador VLCS para formar un heterodímero. Curiosamente, los peroxisomas (Lazoy otros., 1988). Esta
enzima ha sido purificada y clonada. Recientemente se ha demostrado que contiene cuatro mitades ABC solo recientemente (Uchiyamay
otros., 1996). VLCS ha sido transportadores, a saber, la proteína ALD, 'proteína relacionada con ALD', localizada en el peroxisoma, pero
existe una controversia sobre si tiene una homología considerable con la proteína ALD pero no está ubicada en la superficie citosólica o
luminal del peroxisoma localizado. en el cromosoma X (Lombar-PlamitettAlabama., 1996), membrana peroxisomal (Lazmiot al., 1990;
Lagewegy otros., proteína de membrana peroxisomal de 70 kDa (PMP70) (Kamijo 1991). Se suponía que el defecto genético en X-ALDy
otros., 1990; Gartnemi rt al., 1992), y otra proteína relacionada
se encontraría que involucra la formación de VLCS sintasa, a la proteína de membrana peroxisomalmi (Sthaayo.n, i1995,
pero, como ya se mencionó y discutió más adelante, el gen th1a9t96). Si la proteína ALD se dimeriza consigo misma o con
 Adrenoleucodistrofia1491

Figura 6Distribución de mutaciones X-ALD en 81 probandos de ALD. Los datos se basan en los resultados de nuestro
laboratorio y los pacientes informados en la literatura.Tromipag.: estructura postulada de la proteína ALD (sólo la
mitad del dímero del transportador ABC típico). El dominio transmembrana abarca la membrana seis veces. El dominio
de unión a ATP se localiza periféricamente en la cara citoplásmica de la membrana. El transportador ABC típico
contiene dos dominios de este tipo con un total de 12 regiones transmembrana y dos dominios de unión a ATP.METRO
. ocioso: organización genómica de la proteína ALD (Sardmimit al., 1994). los intrones
no están a escalaB. otomano: ubicación y frecuencias relativas de las mutaciones.

uno de estos otros transportadores ABC no se conoce. El estudio adicional que era idéntico en 13 (17%) de familias no emparentadas, y
de cómo estas proteínas se relacionan entre sí puede proporcionar por lo tanto representa un 'punto caliente', la mayoría de las mutaciones fueron 'privadas',
nuevos conocimientos sobre la función de la proteína ALD y la es decir, específico para una sola familia. Cuarenta familias (55%) tenían
patogenia de la ALD. mutaciones sin sentido, una de las cuales ocurrió en tres familias,
Ahora hay evidencia convincente de que los defectos en ALD siete en dos, y el resto una vez. Mutaciones de cambio de marco
proteína son de hecho la causa de X-ALD. Se han producido mutaciones en el gen X-ALD en 23 familias (30 %), se han demostrado
mutaciones sin sentido en todos los pacientes X-ALD en seis (8 %), defectos de empalme en cuatro (5 %) y un aminoácido que se ha
estudiado con suficiente detalle, y estos defectos de selección estaban presentes en una familia (1%). El exón 5 AG no se ha encontrado en
las muestras de control. Además, la deleción se ha asociado con todos los fenotipos (la transfección de Kemp de células X-ALD con el ADNc
normal se haet al.,1994). En una familia, se demostró que una mutación sin sentido corrige el defecto en la oxidación de VLCFA (Cartier se
asoció con cinco fenotipos diferentes (Bmimitrgamiyo.r, y otros., 1995). Hemos realizado análisis mutacionales en 351994). No hay
correlación entre la naturaleza de la mutación de los pacientes con ALD-X no relacionada (Koky otros., 1995). Aproximadamente y fenotipo
ha sido detectado hasta el momento.
El 6% de los pacientes tienen grandes deleciones. La figura 6 muestra los estudios inmunocitoquímicos que han demostrado que el 70 % de la
naturaleza, la ubicación y la frecuencia de las mutaciones en 81 pacientes con X-ALD X-ALD carecen de la proteína ALD (Watmi kitnorteasyo., 1995b).

pacientes basados en nuestros datos y los informados en thN Se encontró correlación eo entre la severidad de la enfermedad y
literatura hasta 1995. Excepto por una deleción de AG en el exón 5, la presencia o ausencia de inmunológicamente detectable
1492 H. W. Moseret al.

Proteína ALD. Según el último recuento (noviembre de 1996), 105 cerebro son de origen dietético, al menos en parte. Estos investigadores
Se han identificado mutaciones separadas en 162 pacientes a los que se les administraron 10 mg de C26 marcado con deuterio: 0 ([3,3,5,5–
con un patrón general comparable al citado anteriormente2H]C26: 0) a través de una sonda nasogástrica a un enfermo terminal de 9,5 años-
(S. Kemp, comunicación personal). Paciente anciano con RCC durante los últimos 100 días de su
vida. En el examen post mortem, se extrajeron los ésteres de
colesterol de la sustancia blanca leve y gravemente afectada, y
La base de la variabilidad fenotípica: búsqueda de se determinó el porcentaje de C26: 0 marcado con deuterio (Fig.
7). En el área levemente afectada se marcó el 96% del C26:0. El
un gen modificador
patrón de la etiqueta en el post-mortem
La severidad del defecto bioquímico (BoletsAlabama., 1991),
muestras de cerebro era similar a la que se había administrado
o como se señaló anteriormente, la naturaleza de la mutación, no
oral. Este hallazgo lleva a la conclusión de que casi
explicar la variación fenotípica en X-ALD. Ha sido
todo el ácido graso anormal en esa región se había derivado
sugirió que un gen modificador podría explicar algunos de
de lo que el paciente había sido alimentado durante los últimos 100 días
la variabilidad fenotípica (HW Mosemirt al., 1991a,b).
de su vida.
Los factores ambientales también pueden jugar un papel, como lo sugiere
Síntesis de ácidos grasos con longitud de cadena superior a 16
dos informes de diferencias fenotípicas en dos conjuntos de idénticos
carbonos se lleva a cabo mediante un sistema de elongación de ácidos grasos,
mellizos; en uno, dos hombres japoneses con el AMN-cerebral
que está presente tanto en las mitocondrias como en los microsomas. El
el fenotipo muestra diferencias moderadas con respecto a la edad
El sistema microsomal parece ser más activo y tener
de inicio (32 versus 36 años) y severidad de la enfermedad cerebral
mayor significado fisiológico (Murad y Kishimoto,
afectación e insuficiencia suprarrenal (SobmitutmiAlabama., 1994).
1978). La reacción ha sido demostrada en ratas ciáticas.
En el otro informe, un niño de 11 años desarrolló una típica
nervioso (Cassagne y Darriet, 1978) y en piel cultivada
ALD cerebral infantil a los 10 años de edad, mientras que su gemelo
fibroblastos (Tsujiy otros., 1981a, 1985). Bourrey otros. (1976)
permanece asintomático y tiene una resonancia magnética normal a los 11 años de
concluyó que una sola enzima es responsable de la
edad (Korenkey otros., 1996). Se requiere más seguimiento
elongación de ácidos grasos saturados, como el behénico (C22: 0)
para determinar si esta diferencia fundamental en la expresión
y su homólogo monoinsaturado, el ácido erúcico (C22:1),
persistirá.
un hallazgo que proporcionó la justificación para la terapia dietética
Dado que la presencia o ausencia del cerebro inflamatoria
de X-ALD que está bajo investigación actual. Estudios en
respuesta es el principal factor que diferencia a los rápidamente
que agua deuterada2H(2O) se administró a X-ALD
formas cerebrales progresivas de X-ALD de AMN y la
los pacientes han demostrado una síntesis sustancial de C26: 0
variantes más leves, nuestra hipótesis de trabajo es que el
(Mosery otros., 1983b, 1995). De hecho, Tsujmiit al. (1981a) y
El gen modificador postulado actúa modulando la severidad de
wilsony otros. (1992) encontró que el alargamiento microsomal
esta respuesta Debido al papel postulado del tumor
sistema fue más activo en X-ALD que en el control cultivado
factor de necrosis (TNFα) - (Potenciasy otros., 1992), que es
fibroblastos de la piel, que pueden contribuir al VLCFA
discutido a continuación, examinamos la posibilidad de que las variaciones
acumulación en X-ALD. Estudios de manipulación dietética en X-
en la respuesta inflamatoria podría estar relacionado con variaciones
Pacientes con ALD, que se analiza en la sección sobre terapia.
en el promotor TNF, como se ha demostrado para cerebro
(e ilustrado en las Figs. 12 y 13), indican que endógeno
participación en la malaria (McGuiret al., 1994), o al alelo
La síntesis es cuantitativamente más importante como fuente de
formas de la citocina, como se ha propuesto para múltiples
VLCFA en pacientes X-ALD que es la dieta.
esclerosis (Hauser, 1995). No hubo correlación entre
cualquiera de estas variables, sin embargo, y la gravedad de la
respuesta inflamatoria en X-ALD (McGuinnemi sst al., 1995).
Efecto de VLCFA sobre la estructura y función de la
membrana
Patogénesis La mayor longitud de la cadena alifática hace que los VLCFA sean
Evaluación de la patogenia de la X-ALD se encuentra en un estado de extrema insoluble y altera sus propiedades fisiológicas. flujo. En este
momento, se presta especial atención a la función de Considerando que la albúmina tiene seis o más de alta y baja afinidad
niveles anormalmente altos de VLCFA, los principales sitios de unión bioquímica para ácidos grasos con una anormalidad en la longitud de la cadena
de 12 a 18 carbonos que se ha demostrado hasta ahora. Es posible (eSpector, 1975; Hamiltony otros., 1991), tiene sólo un único

que la proteína ALD tiene otras funciones no relacionadas con el sitio de unión de baja afinidad de VLCFA para el ácido hexacosanoico (C26:
0) (degradación de Ho y ese otro patógeno, aún no reconocido)mi tict al., 1995). Desorción de C26: 0 de fosfolípido
Los mecanismos juegan un papel.
membranas es 10 000 veces más lento que el de los ácidos grasos con una
longitud de cadena de 14–18 carbonos (Fig. 8) (Hmiot al., 1995). Los estudios
microcalorimétricos han demostrado que la inclusión de C26: 0 en una
Fuentes de VLCFA membrana modelo altera la estructura de la membrana
C26:0 tiene dos fuentes: la dieta y la síntesis endógena. (Figura 9). La microviscosidad de las membranas de los glóbulos rojos es
Kishimotoy otros. (1980) mostró que el VLCFA en X-ALD aumentó en pacientes con X-ALD (Knazemikt al., 1983). El
 Adrenoleucodistrofia1493

Figura 7Regiones de iones moleculares de hexacosanoato de metilo obtenidas por cromatografía de gases-
s:)(hexacosanoato de metilo sintético
espectrometría de masas de varias muestrasA B;) (metilo sintético
3,3,5,5–2H4hexacosanoatoC; (yD) ésteres metílicos de ácidos grasos de ésteres de colesterol
materia blanca degeneradami; )( ésteres metílicos de ácidos grasos a partir de ésteres de colesterol de la sustancia blanca
levemente afectada. En la región levemente afectada se marcó el 96 % del ácido graso, mientras que en la región
gravemente afectada esto osciló entre el 0,4 %D)( al 66% (C). (Con permiso, de Kishimotoy otros., 1980.)

Figura 8Constante de velocidad de primer orden para la transferencia de ácidos grasos saturados de la bicapa de fosfolípidos
(membrana modelo) a la albúmina en función de la longitud de la cadena. La relación lineal en un gráfico semilogarítmico de estas dos
variables indica que la velocidad de desorción disminuye exponencialmente con el aumento de la longitud de la cadena. (Con permiso,
de Hoy otros., 1995.)

la evidencia más directa de que los niveles anormalmente altos de VLCFAPatogenia de la disfunción suprarrenal
puede alterar la función de la membrana es proporcionado por el estudio de la disfunción suprarrenal en X-ALD se debe a primaria
whitcomby otros. (1988), quienes evaluaron la insuficiencia adrenocortical estimulada por ACTH y la elevación de la liberación de cortisol
ACTH en plasma en células adrenocorticales humanas cultivadas. Thelevels es la manifestación inicial (Blevinsy otros., 1994).
adición de C26: 0 o C24: 0 al medio de cultivo en Aunque el grado de insuficiencia suprarrenal clínicamente evidente
Las concentraciones equivalentes a las del plasma X-ALD son variables, como se señaló anteriormente, una proporción sustancial de AMN aumentó la
microviscosidad de la membrana de las células adrenocorticalesp saciantes, y la mayoría de los heterocigotos, no muestran signos clínicos o
y disminución de la secreción de cortisol estimulada por ACTH. Ellos evidencia bioquímica de insuficiencia suprarrenal. Microscopic
concluyó que el exceso de VLCFA alteró la estructura de la membrana revela cierto grado de afectación suprarrenal en casi todos los
pacientes y suprimió la disponibilidad del receptor de ACTH. Fuerzami st al. (1987) demostró característica
Pueden existir efectos análogos en las membranas neurales, pero estas inclusiones en una mujer heterocigota que tenía un cortisol normal
no se han demostrado experimentalmente. respuesta a la estimulación con ACTH.
1494 H. W. Moseret al.

Figura 9Diagrama esquemático que representa los posibles modos de unión de las moléculas C26:0 en una bicapa de
fosfolípidos que de otro modo contiene ácidos grasos con una longitud de cadena de 16 o 18 carbonos. La molécula C26:0
podría encajar linealmente y penetrar aproximadamente a la mitad de la monocapa de fosfolípidos opuesta o podría
doblarse en el medio de la bicapa. Los estudios calorimétricos han demostrado que las moléculas C26:0 tienen un efecto
disruptivo sobre la estructura de la membrana. (Con permiso, demiH ejército de reservaoyo., 1995.)

Potestadesy otros. (1980) han llevado a cabo un correlativo con AMN 'puro' (BudmiktaAlabama., 1976; Schaumburgy otros.,
estudio morfológico y citoquímico que aporta insight1977; Powers, 1985), que se manifiesta más comúnmente en la
patogenia de la disfunción suprarrenal. Concluyen la adolescencia o la edad adulta; y (ii) el inflamatorio que la
patología suprarrenal se debe a la acumulación de lesiones anormales mielinizantes asociadas con el rápido progreso
lípidos que contienen VLCFA. El cambio más temprano son las formas cerebrales de la enfermedad (SchaumbumirtgramoAlabama
., 1975; aparición de estrías citoplasmáticas birrefringentes con poderesy otros., 1992), que, en su forma infantil, a menudo
lamelas en las células corticales de la zona fasciculada interna, conduce a la muerte antes de la edad en que se manifiesta la AMN.
reticularis. Las laminillas representan la formación o el análisis del curso a largo plazo de los fenotipos asintomáticos y la precipitación de
agregados de lípidos y proteínas o bicapas lipídicas. Los fenotipos solo de Addison sugieren que todos los pacientes con ALD X
(Fig. 10), que contienen colesterol esterificado con VLCFA. que sobreviven hasta la edad adulta eventualmente desarrollarán la
Las células que contienen estas inclusiones mostraron una reducción en las manifestaciones de AMN. La patogénesis de la axonopatía
mitocondrial y enzimas microsomales. Se desconocen las células inflamatorias. Especulamos que las alteraciones en la membrana
no estaban presentes. A medida que avanza la enfermedad, la estructura y función adrenocorticales asociadas con la acumulación de
las células se atrofian.
VLCFA puede desempeñar un papel patogénico, pero en este momento no
Varios factores pueden contribuir a la acumulación de estos no hay evidencia directa de esto. Estudios en culta Schwann
ésteres de colesterol anormales. (i) La capacidad deteriorada de las celdas (Rutkowskiy otros., 1995), u oligodendrocitos (Ishii y
oxidar VLCFA. Esto conduce a una mayor proporción de Volpe, 1992), u otros sistemas de cultivo de células nerviosas pueden ayudar
Los VLCFA entre los precursores de ácidos grasos del colesterol
aclarar la patogenia de la axonopatía.
ésteres (ii) La actividad de la enzima esterificadora del colesterol para
los ácidos grasos C26: 0 es del 16 al 38 % de la del ácido oleico (C18: 1),
muy por encima de la tasa de hidrólisis de los ésteres de colesterol que
contienen C26: 0, que es 1/1000 de los que contienen C18PAG :atogénesis de la inflamación desmielinizante
1 (Ogino, 1980). Este desequilibrio entre la formación ylesión
se esperaría degradación de C26: 0-ésteres que contienen Las lesiones cerebrales en el proceso inflamatorio rápidamente progresivo
para conducir a su acumulación creciente, y es la mayoría de las formas de X-ALD se asemejan a las de la esclerosis múltiple. En
causa probable de la acumulación de lípidos y el deterioro
ambas condiciones hay descomposición de la mielina con relativa
función suprarrenal. Los ésteres de colesterol que contienen VLCFA
preservación de axones, acumulación de éster de colesterol y una
no estarían disponibles como precursores de la hormona esteroide
respuesta inflamatoria perivascular con ruptura de la
síntesis. (iii) Los estudios previamente citados de Whitcomb
barrera hematoencefálica. Grifoy otros. (1985) han tipificado las celdas
y otros. (1988) indican que el exceso de VLCFA en el plasma
membrana puede alterar la función del receptor de ACTH. en los manguitos perivasculares. Pudieron identificar el 93% de
las celdas. El 59 % eran células T, el 24 % células B y el 11 %
monocitos/macrófagos. El 58% de las células T eran T4 y el
El sistema nervioso presenta dos tipos de 27% T8, mientras que el 15% no se pudo clasificar. Este
patología patrón fue similar al encontrado en el SNC.
La patología del sistema nervioso en X-ALD muestra dos durante una respuesta inmune celular (Moench y Griffin, tipos
aparentemente dispares: (i) la axonopatía distal asociada a 1984), y esto sugirió que un componente de X-ALD es
 Adrenoleucodistrofia1495

Figura 10Célula adrenocortical que contiene inclusiones unilameladas y multilameladas que están libres en el
citoplasma y unidas a varios orgánulos (flechas). Micrografía electrónica tomada de secciones delgadas teñidas con
acetato de uranilo y citrato de plomo. magníficat3 io2n3: 625. (Con permiso, de HW Moser
y otros., 1987.)

mediada inmunológicamente, como se cree que es cierto para la 1988)ianorteDakota del Nortevivos(Selmajy otros., 1991a);
esclerosis múltiple. aumenta la permeabilidad de las células endoteliales de los capilares
cerebrales (DeltiAlabama., 1995), y la terapia con un anticuerpo contra
TNαF previene el desarrollo de encefalitis autoinmune experimental
Papel de las citoquinas (Selmajy otros., 1991b). Citoquinas proinflamatorias, incluyendo
Potestadesy otros. (1992) estudiaron los patrones de expresión de TNF-α, por lo que se cree que son directamente
responsables de las citocinas y las moléculas efectoras en el daño tisular del tejido cerebral post mortem en la esclerosis
múltiple (Hauser, 1995). Los pacientes con X-ALD y AMN. Los hallazgos más llamativos de Powersy otros. (1992) brindan
apoyo a la era la expresión deF- TNα
en macrófagos, y la mayoría de las hipótesis de que esto también es cierto para las formas cerebrales de X-
prominentemente en los astrocitos, en el borde activo de la lesiónA . LD. La demostración proporciona apoyo adicional
La expresión de TNFα- en astrocitos también ocurre en múltiples por McGuinnessy otros. (1993) que la bioactividad de TNFα-esclerosis
(Selmamijt al., 1991a). Se ha demostrado que el TNF-α es tóxico para los
aumenta en el suerobo
oligodendrocitos deitnorte hvitrocon
pacientes la enfermedad
(Selmaj y Raine, inflamatoria
forma cerebral de X-ALD y no en AMN (Fig. 11). Potestades
1496 H. W. Moseret al.

. 21 (Igarashi)y otros., 1976b). Dichos ácidos grasos están

virtualmente ausentes en los gangliósidos cerebrales normales
(IgaramistHolaAlabama., 1976b). Los gangliósidos se han implicado
en una variedad de trastornos neuroinmunológicos (Pestronk,
1991). Se ha demostrado que suprimen la enfermedad
desmielinizante de la encefalomielitis murina de Theiler (Inouey
otros., 1996). Las propiedades inmunológicas de los gangliósidos
varían con su composición de ácidos grasos (Kannagmiit al., mil
novecientos ochenta y dos). Los gangliósidos que contienen 22-24
ácidos grasos son 6-10 veces menos inmunosupresores efectivos
que los que contienen ácidos grasos con 16-20 carbonos (Ladischy
otros., 1994). La fosfatidilcolina es otro posible desencadenante. Elt
dayo. (1992) correlacionaron la composición de ácidos grasos de
varias fracciones de lípidos en el cerebro X-ALD con hallazgos
histopatológicos, razonando que las anomalías en las moléculas
desencadenantes deberían preceder a las alteraciones
histopatológicas. Descubrieron que en las regiones en las que la
mielina aún estaba intacta, la fracción de fosfatidilcolina mostraba el
mayor exceso de VLCFA: su contenido de VLCFA era 16 veces mayor
que el de los sujetos de control. La fosfatidilcolina es un
componente principal de la membrana plasmática y se han descrito
Figura 11Niveles séricos de bioactividad del TNFα. Los niveles (U/ml) trastornos neurológicos con anticuerpos antifosfolípidos (Levin y
están aumentados en la forma cerebral infantil avanzada (CCER) (4) en
Welch, 1989). bizzozeroy otros. (1991) demostraron un contenido
comparación con las etapas anteriores de CCER (1-3), AMN y pacientes
asintomáticos (ASX) y sujetos de control (pacientes jóvenes,A, y adulto anormalmente alto de VLCFA en el proteolípido de mielina aislado
normalB , ) . (Con permiso, de del cerebro X-ALD, un hallazgo de interés ya que los anticuerpos
McGuinnessy otros., 1995.) contra la proteína proteolípida se han implicado en la patogenia de
la esclerosis múltiple (WarretnorteAlabama., 1994).
y otros. (1992) han formulado la hipótesis de que la anomalía
bioquímica primaria en X-ALD, es decir, la acumulación
anormal de VLCFA, provoca la liberación de lípidos que inician
una cascada mediada por citoquinas. Comparación de la respuesta inflamatoria en X-
ALD con la de la esclerosis múltiple
Aunque es obvio que la X-ALD y la esclerosis múltiple son
Posibles desencadenantes de la respuesta inflamatoria trastornos fundamentalmente diferentes, las formas cerebrales de
En X-ALD, el exceso de VLCFA ya está presente en la vida fetal X-ALD muestra una respuesta inflamatoria desmielinizante que
(Mosery otros., 1982) y precede al desarrollo de tiene puntos de semejanza con la esclerosis múltiple. Esto sugiere una patología cerebral.
Postulamos que los lípidos que contienen una proporción anormalmente alta de VLCFA pueden actuar como desencadenantes de las
cascadas inflamatorias involucradas en ambos trastornos pueden tener mecanismos similares, y dado que se conoce la causa principal
que inicia la cascada de desmielinización inflamatoria de la X-ALD, la elucidación de el proceso desmielinizante parece estar mediado por
citoquinas, tal vez al estimular puede contribuir a la comprensión de la esclerosis múltiple. El
la producción de TNF-α de manera análoga a los conocidos puntos de semejanza entre X-ALD y el efecto de lipopolisacárido
en la esclerosis múltiple (Beutler y Cerami, 1988) ya han sido citados; sin embargo, varias diferencias se han observado en el
pasado, y otras han surgido recientemente. (en todas las especies de lípidos cerebrales, el mayor exceso se produce en el
En X-ALD, las lesiones son grandes y confluentes, en lugar de
gangliósido, fosfatidilcolina, proteolípido y colesterol dispersos por todo el sistema nervioso. (ii) En múltiples fracciones de éster. Si bien
en la esclerosis de lesiones desmielinizantes activas los infiltrados inflamatorios se localizan en la parte activa, la fracción éster de
colesterol contiene el mayor exceso de borde desmielinizante, mientras que en la X-ALD tienden a estar por detrás de la VLCFA, esto
parece ser una consecuencia más que una advertencia. borde activo (Schaumburmigramot al., 1975; Potestadesy otros., de
desmielinización, porque la composición de ácidos grasos de este 1992). (iii) Las bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo están
fracción era normal en regiones del cerebro X-ALD en las que la presentes solo en una pequeña proporción de pacientes con X-ALD (HW
mielina aún estaba intacta (Theda
y otros., 1992). Por lo tanto, es poco probable Moser, observación no publicada), pero están presentes en
que el colesterol esterificado con VLCFA actúa como desencadenante detu90% de los pacientes con esclerosis múltiple. (iv) La asociación
de la respuesta inflamatoria. Sin embargo, cada uno de los otros tres entre la esclerosis múltiple y los haplotipos HLA-DR2 que podrían
desempeñar tal papel, con gangliósidos ha sido documentado repetidamente (Hillert y Orelup, 1993) candidato particularmente plausible.
Los gangliósidos en X-ALD no existen para las formas cerebrales de X-ALD, cuyo cerebro contiene 27.8–50% de ácidos grasos con una
longitud de cadena que muestra una asociación débil con el haplotipo HLA B-44