JUAN JOSE VERA ASALDE

JUAN JOSE VERA ASALDE

UNIVERSIDAD NACIONAL PEDRO RUIS GALLO
FACULTAD DE CIENCIAS BIOLÓGICAS
ASIGNATURA: GENÉTICA HUMANA, Código: BI 566
Profesor: Dr. César Alberto Guzmán Vigo

CASO 6
Síndrome X frágil
Como estudiante de Biología del cuarto año, está trabajando como pasante en el
laboratorio de Genética. Una mujer de 27 años se presentó a la clínica con su hijo de 7
años. Nació a término con un peso de 7 libras y parecía normal. Sin embargo, a medida
que crecía, se notó que tenía un retraso en el desarrollo, y se observó que tenía varias
"características dismórficas". Fue colocado en clases de "educación especial" en la
escuela. En el examen físico, notó que tenía una cara larga, orejas grandes,
articulaciones laxas y testículos grandes. Su rostro era algo estrecho con una
mandíbula prominente. Los antecedentes familiares revelaron padres normales y una
hermana en desarrollo normal. Se observó que el análisis cromosómico de rutina (450
bandas) era normal.
Tras la revisión de estos datos, los médicos concluyen que este niño puede tener una
forma de retraso mental ligado a X conocido como síndrome de X frágil. Se reconoció
que el marcador X frágil dependía del cultivo de células en medio con bajo contenido
de ácido fólico antes del cariotipo. Posteriormente, se demostró que el sitio frágil en el
brazo largo del cromosoma X (Xq27) estaba expandiendo la mutación de repetición de
tripletes (el gen FMR-1).
Actividades:
1. Buscar en la base de datos de OMIM: X frágil: sinopsis clínica, el texto, el
defecto genético y el tratamiento del gen FX.

a) SINOPSIS CLINICA
HERENCIA
- dominante ligado al cromosoma X

CABEZA Y CUELLO
Cabeza
- Macrocefalia 

Cara
- Facies tosca - Frente ancha - Cara larga
- Mandíbula prominente

Orejas
- Orejas grandes

CARDIOVASCULAR
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Corazón
- Prolapso de la válvula mitral

COFRE
Costillas Esternón Clavículas y escápulas
- Tórax en embudo

GENITOURINARIO
Genitales externos (masculino)
- Macroorquidismo pospuberal - Macroorquidismo congénito (en algunos
pacientes)

ESQUELÉTICO
Columna vertebral
- escoliosis

Extremidades
- Laxitud articular

Pies
- Pie plano 

Neurológico
Sistema nervioso central
- Retraso mental (moderado a severo en hombres) - Convulsiones -
Movimientos anormales de la cabeza - Heterotopía periventricular

Manifestaciones psiquiátricas conductuales

- Comportamiento hiperactivo - Poco contacto visual - Rasgos autistas

ANOMALÍAS DE LABORATORIO
- Sitio frágil dependiente de folato en Xq28

DIVERSO
- Penetrancia incompleta - 50% de las mujeres tienen discapacidad de
aprendizaje o retraso mental leve - Prevalencia de aproximadamente 1 de
cada 4.000 hombres - La mayoría de los casos (98%) causados por la
repetición expandida de trinucleótidos (CGG) n en el
gen FMR1 ( 309550.0004 ) - La repetición es inestable si > 52 repeticiones -
Sintomático si> 200 repeticiones - Algunos niños con premutaciones (55 a
200 repeticiones) pueden mostrar características más leves, incluidas
características autistas

BASE MOLECULAR
- Causado por mutación en el gen FMR1 (FMR1, 309550.0001 )

b) TEXTO: Se utiliza un signo de número (#) con esta entrada porque

el X frágil (FXS) es causado por una mutación en el gen FMR1
(309550). La gran mayoría de los casos son causados por una
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expansión de trinucleótidos (CGG) n repetición 309550.0004) de

más de 200 repeticiones. Véase también síndrome de ataxia /
temblor X frágil (FXTAS; 300623), que es causado por repeticiones
FMR1 expandidas (CGG) n que varían en tamaño de 55 a 200
repeticiones y se conocen como 'premutaciones'.
c) DEFECTO GENETICO: es causado por una mutación en el gen
FMR1 (309550). La gran mayoría de los casos son causados por
una expansión de trinucleótidos (CGG) n repetición (309550.0004)
de más de 200 repeticiones.

2. Revisar los criterios de diagnóstico y la información citogenética y molecular

sobre esta afección.

a. DIAGNOSTICO:

Jacky y Dill (1980) detectaron el frágil cromosoma X en cultivos de

linfocitos y fibroblastos de pacientes afectados.
Sutherland (1989) indicó que hay un sitio frágil (FRAXD) ubicado en
Xq27.2, separado del sitio FRAXA clásico en Xq27.3 que es responsable
del retraso mental. El FRAXD es inducible por altas dosis de afidicolina.
Ramos y col. (1992) concluyó que el sitio frágil en Xq27.2 puede
demostrarse en personas normales bajo las condiciones de estrés por
timidilato que se utilizan habitualmente para el diagnóstico citogenético
del síndrome de X frágil.
Griffiths y Strachan (1991) describieron una técnica, basada en un sistema
de cultivo informado por Wheater y Roberts (1987), que permitía al
citogenetista realizar un cribado de fra (X) y bandas de prometafase en la
misma muestra.
Rousseau y col. (1991) concluyó que el diagnóstico directo de ADN del
síndrome de X frágil es eficaz y fiable. El análisis Southern de los digeridos
de ADN EcoRI y EagI distinguió claramente en una sola prueba entre el
genotipo normal, la premutación y la mutación completa.
Snow y col. (1993) encontraron que la PCR seguida de la secuenciación
del ADN del gen FMR1 permitía la determinación más precisa de los
números de repetición de CGG hasta aproximadamente 130 repeticiones.
Willemsen y col. (1995 , 1997) desarrollaron un método de diagnóstico
utilizando anticuerpos monoclonales de ratón contra la proteína FMR1
que permitió la detección del síndrome del X frágil en un frotis de sangre.

b. CITOGENETICA Y MOLECULAR:
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Lubs (1969) describió por primera vez una anomalía del brazo largo distal
del cromosoma X, Xq, en 4 varones con retraso mental de una sola
familia. Una constricción secundaria del cromosoma dio la apariencia de
grandes satélites. Lubs (1969) sugirió que la región anómala en sí misma o
un gen recesivo estrechamente vinculado podrían explicar el retraso
mental ligado al cromosoma X. Esta observación no fue confirmada
durante años hasta que los citogenetistas volvieron a utilizar un medio
deficiente en folato para el cultivo de tejidos como el empleado por Lubs
(1969) . La aparición de esta constricción secundaria, denominada 'sitio
frágil', se localizó en Xq27-q28 y se demostró que depende de la
deficiencia de folato en el medio de cultivo, lo que conduce a la
deficiencia de timidina monofosfato (Giraud y col., 1976 ; Harvey y col.,
1977 ; Sutherland, 1977 ). Sutherland se encontraba en Melbourne
cuando hizo sus observaciones iniciales sobre el frágil X. Cuando fue a
Adelaide, mejoró su laboratorio, cambiando del medio de cultivo 199 al
F10 para obtener mejores cromosomas para las bandas. El hecho de no
encontrar la X frágil con el nuevo medio lo llevó a descubrir el papel
fundamental del folato.

3. Buscar en OMIM para el término trastornos por repetición de trinucleótidos para

conocer qué otras enfermedades tienen esta forma de mutación.

TRASTORNOS POR REPITICION TRINUCLEOTIDOS

 CITOCROMO P450 OXIDOREDEUCTASA

 SINDROME DE CORNELIA DE LANGE
 SINDROME DE GILLES DE LA TOURETTE
 ENFERMEDADDE NAXOS
 HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPICO 1 CON O SIN ANOSMIA
 ENFERMEDADDE NAXOS

4. Existen pruebas genéticas para el síndrome de X frágil.

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PRUEBAS GENETICAS
 Deteccion del número de repeticiones de la secuencia repetitiva CGG en la región
5´ del gen FMR1 en búsqueda de mutaciones completas asociadas al síndrome del
X frágil, asi como la identificación de “premutaciones” y de la presencia/ausencia
de la secuencia AGG posiblemente relacionada con la predisposición a la
expansión de las premutaciones. Para ello, amplificamos por PCR con unos
primers específicos y procedemos seguidamente a la secuencua del amplificado.
 Muestras recomendadas: sangre extraida con EDTA para separación de
leucocitosis sanguíneas, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada.
En caso de diagnóstico prenatal, líquido amniótico o vellosidades corionicas.

5. Existen pruebas genéticas para el síndrome de X frágil.

El SXF es un trastorno dominante ligado al cromosoma X con penetrancia

reducida en las mujeres. Debe ofrecerse asesoramiento genético a los familiares
de un individuo afectado o de los portadores de la premutación.