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INFORMES  BIOMÉDICOS  13:60,  2020

Actualización  de  los  efectos  de  la  fluoroedenita  in  vitro,  in  vivo  y  ex  
vivo  sobre  el  mesotelioma  maligno:  una  revisión  sistemática  (Revisión)
VERONICA  FILETTI1  ERMANNO  
, VITALE2  GIUSEPPE  
,BROGGI3  SAVERIO   , MARIA  P.  HAGNÄS4,5,  
CANDIDO6,7,  ANNA  SPINA8  y  CLAUDIA  LOMBARDO3

1
Medicina  Ocupacional,
2  Anatomía  e  Histología,  Departamento  de  Ciencias  Biomédicas  y  Biotecnológicas;  Departamento  
3
de  Medicina  Clínica  y  Experimental;  Anatomía  Patológica,  Departamento  'GF  Ingrassia',  4  Universidad  de  Catania,  
I 95123  Catania,  Italia; Centro  de  Salud  de  Rovaniemi,  96200  Rovaniemi;
5
Centro  para  la  Investigación  de  la  Salud  del  Curso  de  Vida,  Universidad  de  Oulu,  90150  Oulu,  Finlandia;
6
Sección  de  Oncología,  Clínica  y  Patología  General,  Departamento  de  Ciencias  Biomédicas  y  Biotecnológicas;
7
Centro  de  Investigación  para  la  Prevención,  Diagnóstico  y  Tratamiento  del  Cáncer  (PreDiCT),  Universidad  de  Catania,  I 95123  Catania;
8
INPS  Instituto  Nacional  de  Seguridad  Social  de  Italia,  I 95129  Catania,  Italia

Recibido  el  15  de  abril  de  2020;  Aceptado  el  7  de  septiembre  de  2020

DOI:  10.3892/br.2020.1367

Abstracto.  La  fluoroedenita  (FE),  fibra  asbestiforme  encontrada  en   con  el  fin  de  actualizar  el  conocimiento  actual  sobre  la  patogénesis  y  
Biancavilla  (Sicilia,  Italia),  presenta  varias  características  similares  al   los  mecanismos  moleculares  responsables  del  desarrollo  de  MM  
grupo  del  amianto,  en  particular  dos  fases  fibrosas  tremolita  y  actinolita.   mediado  por  FE,  así  como  la  disponibilidad  de  biomarcadores  efectivos  
De  hecho,  los  estudios  epidemiológicos  han  demostrado  que  las  fibras   para  la  prevención  y  el  diagnóstico  de  MM.  Esta  revisión  se  centra  en  
FE  tienen  efectos  similares  a  los  de  las  fibras  de  asbesto.  Dichos   los  mecanismos  fisiopatológicos  mediados  por  la  inflamación  inducida  
estudios  han  informado  una  alta  incidencia  de  mesotelioma  maligno   por  la  exposición  de  fibras  FE  y  que  son  responsables  del  desarrollo  
(MM),  una  neoplasia  agresiva  de  las  membranas  serosas  que  recubren   de  MM.  Esta  revisión  también  aborda  el  descubrimiento  de  nuevos  
la  cavidad  pleural,  en  individuos  que  residen  allí  debido  a  la  exposición   biomarcadores  diagnósticos  y  pronósticos  para  el  manejo  de  esta  
a  FE  en  Biancavilla  relacionada  con  la  contaminación  ambiental.  La   patología.  Se  sabe  que  el  riesgo  de  desarrollar  cáncer  aumenta  con  la  
evidencia  ha  llevado  a  la  clasificación  de  FE  como  carcinógeno  humano   inflamación  crónica,  que  surge  de  la  producción  mejorada  de  especies  
del  Grupo  1  por  parte  de  la  Agencia  Internacional  para  la  Investigación   reactivas  de  oxígeno  (ROS)  y  NO•  estimuladas  por  el  cuerpo  para  
del  Cáncer  (IARC).  El  objetivo  de  esta  revisión  sistemática  es  comparar   eliminar  agentes  exógenos,  lo  que  causa  daño  en  el  ADN  y  mejora  la  
los  resultados  obtenidos  en  estudios  experimentales  in  vitro,  in  vivo  y   transducción  de  señales  que  puede  conducir  a  la  activación  de  
ex  vivo  que  involucran  FE oncogenes. .  Los  estudios  relacionados  con  el  descubrimiento  de  
biomarcadores  de  MM  indican  que  se  han  propuesto  varios  
biomarcadores  para  MM,  pero  la  mesotelina  es  el  único  biomarcador  
aprobado  por  la  Administración  de  Alimentos  y  Medicamentos  (FDA)  
para  MM,  con  limitaciones.  En  estudios  recientes,  se  han  desarrollado  
Correspondencia  a:  Dra.  Veronica  Filetti,  Anatomía  e  Histología,  
Departamento  de  Ciencias  Biomédicas  y  Biotecnológicas,  Universidad   análisis  in  silico  para  identificar  miARN  seleccionados  altamente  
de  Catania,  Via  Santa  Sofia  87,  I 95123  Catania,  Italia  Correo   desregulados  en  muestras  de  cáncer  en  comparación  con  el  control  
electrónico:  verofiletti@gmail.com normal.  Este  enfoque  in  silico  podría  representar  un  esfuerzo  en  el  campo  del  descu

Abreviaturas:  FE,  fluoroedenita;  MM,  mesotelioma  maligno;
IARC,  Agencia  Internacional  para  la  Investigación  del  Cáncer,  ROS,   Contenido
especies  reactivas  de  oxígeno;  FDA,  Administración  de  Alimentos  y  Medicamentos;
NOA,  amianto  natural;  AM,  macrófago  alveolar; 1.  Introducción  2.  
PLC,  fosfolipasa  C;  PKC,  proteína  quinasa  C;  PTK,  proteína  tirosina  quinasa;  
Metodología  de  búsqueda  bibliográfica  
iNOS,  óxido  nítrico  sintasa  inducible;  LDH,  deshidrogenasa  láctica;  VEGF,  
3.  Estudios  in  vitro  relacionados  con  MM  debido  a  la  exposición  a  
factor  de  crecimiento  del  endotelio  vascular;
FE  4.  Estudios  in  vivo  relacionados  con  MM  debido  a  la  exposición  
Rb,  retinoblastoma;  pRb,  fosfo­retinoblastoma;  Fb 3,  fibulina 3;
Hsp70,  proteína  de  choque  térmico  70;  PG,  prostaglandinas;  AQP1,   a  FE  5.  Estudios  ex  vivo  relacionados  con  MM  debido  a  la  exposición  
a  FE  6.  Discusión
acuaporina­1;  SG:  supervivencia  global;  CK5,  citoqueratina  5;  HMGB 1,  
caja  de  grupo  de  alta  movilidad  1;  miARN,  microARN

Palabras  clave:  fluoro edenita,  amianto,  fibras,  mesotelioma  maligno,  in   1.  Introducción

vitro,  in  vivo,  ex  vivo
Es  bien  sabido  que  la  población  en  general  puede  estar  expuesta  al  
'amianto  de  origen  natural' (NOA)  (1 4).  El  término  NOA
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2 FILETTI  et  al:  EFECTOS  FLUORO­EDENITO  IN  vitro,  in  vivo  Y  ex  vivo  SOBRE  MM:  REVISIÓN

se  refiere  al  mineral  como  un  componente  natural  de  suelos  o  rocas  en   y  Grecia  (21).  Sin  embargo,  en  muchos  casos,  se  ha  descubierto  que  la  causa  
oposición  al  asbesto  en  productos  comerciales,  minería  o  operaciones  de   de  estos  casos  de  MM  no  ha  sido  el  asbesto  sino  las  fibras  asbestiformes.
procesamiento.  Los  NOA  pueden  ser  liberados  al  aire  en  forma  de  fibras  por  
actividades  humanas  o  procesos  naturales  de  meteorización  que  representan   El  término  'fibra  asbestiforme'  se  usa  comúnmente  para  indicar  fibras  de  
un  riesgo  para  la  exposición  humana  (3). erionita,  winchita,  magnesio­riebeckita,  richterita,  asbesto  de  Libby,  antigorita  
Una  fibra  se  define  como  una  partícula  (relación  longitud/diámetro  3:1)   y  fluoro­edenita  (FE).  La  erionita  es  un  mineral  perteneciente  a  la  familia  de  las  
con  ciertas  características  que  la  hacen  respirable,  penetrando  a  nivel  alveolar   zeolitas  (22).  Varios  estudios  han  informado  una  alta  incidencia  de  MM  debido  
y  participando  en  intercambios  gaseosos(5). a  la  exposición  a  la  erionita  en  las  regiones  rurales  de  Turquía,  Anatolia  central  
Los  estudios  in  vitro,  in  vivo  y  ex  vivo  han  demostrado  que  la  dimensión,  la   (23 27).
propiedad  de  la  superficie,  la  forma,  la  cristalinidad,  la  composición  química,  la   Además,  las  personas  expuestas  a  la  erionita  pueden  desarrollar  fibrosis  
durabilidad  física,  la  ruta  de  exposición,  la  duración  de  la  exposición,  la  dosis   intersticial  y  patología  pulmonar  adicional  que  afecte  la  función  pulmonar  y  la  
(6)  y  los  antecedentes  genéticos  del  huésped  expuesto  (7)  son  todos  los   supervivencia  del  paciente  (28).
determinantes  de  las  actividades  biológicas  de  un  determinado  elemento   Los  condados  de  Clark  y  Nye,  en  el  sur  de  Nevada,  EE.  UU.,  han  mostrado  
fibroso.  Las  dimensiones  de  las  fibras  son  importantes  porque  solo  las  fibras   una  incidencia  significativamente  alta  de  MM  debido  a  fibras  cancerígenas  que  
con  un  diámetro  <0,4  µm  y  una  longitud  <10  µm  son  respirables  en  el  espacio   incluyen  erionita,  winchita,  magnesio­riebeckita  y  richterita  (29).  Estos  son  los  
alveolar  distal.  La  dosis  es  un  determinante  crucial  para  desencadenar  la   mismos  minerales  fibrosos  presentes  en  Libby,  Montana,  EE.  UU.,  donde  se  
inflamación.  De  hecho,  las  dosis  altas  durante  períodos  cortos  promueven  una   han  relacionado  con  MM  y  otras  enfermedades  relacionadas  con  el  asbesto  
inflamación  aguda  con  predominio  de  neutrófilos,  mientras  que  las  dosis  bajas   (30).
durante  períodos  de  exposición  prolongados  promueven  una  inflamación   La  antigorita  es  un  mineral  de  silicato  muy  similar  en  composición  química  
crónica  con  predominio  de  macrófagos  alveolares  (MA)  (7).  En  general,  las   al  crisotilo  y  su  variante  asbestiforme  está  presente  en  rocas  de  serpentinita  
fibras  de  más  de  20  µm  de  longitud  están  asociadas  con  la  asbestosis,  y  las   asociadas  con  MM  (31).  La  antigorita  se  encuentra  en  los  Alpes  occidentales  
fibras  de  más  de  10  µm  de  longitud  son  las  más  cancerígenas  (5). (Piemonte,  Italia)  (32,33),  en  América  del  Norte,  Australia Oceanía  y  Rowland  
Flat  en  el  sur  de  Australia  (34,35).
Las  fibras  minerales  cancerígenas  se  dividen  en  asbesto  y  fibras  
asbestiformes  (8,9).  El  término  'asbesto'  se  utiliza  para  identificar  los  minerales   La  fluoroedenita  (FE),  el  anfíbol  de  Biancavilla  (Sicilia,  Italia),  es  un  mineral  
de  silicato  pertenecientes  a  dos  familias:  anfíboles  (amosita,  antofilita,  actinolita,   de  silicato  perteneciente  a  la  familia  de  los  anfíboles  (36).  Este  mineral  de  
crocidolita,  tremolita,  antracita)  y  serpentina  (crisotilo)  (6,10).  Los  anfíboles  son   silicato  ha  sido  identificado  en  los  productos  lávicos  del  Monte  Calvario  de  
fibras  rectas  en  forma  de  varilla,  mientras  que  las  serpentinas  son  fibras   canteras  de  piedra  ubicadas  en  el  sureste  de  Biancavilla  (37),  una  pequeña  
curvilíneas.  El  amianto  tiene  una  gran  importancia  industrial  por  sus   ciudad  del  complejo  volcánico  Etnean,  en  Sicilia.  Este  mineral  de  silicato  
características,  su  abundancia  y  su  bajo  coste.  El  asbesto  tiene  propiedades   presenta  algunas  características  similares  al  grupo  del  asbesto  (38,39);  en  
fonoabsorbentes  e  insonorizantes,  estabilidad  térmica  a  altas  temperaturas,   particular  presenta  el  mismo  aspecto  morfológico  y  composicional  de  las  dos  
buena  resistencia  mecánica,  buena  resistencia  a  los  agentes  químicos  y   fases  fibrosas  tremolita  y  actinolita.
biológicos,  y  por  esta  gran  versatilidad  ha  sido  ampliamente  utilizado  en  
diferentes  áreas,  especialmente  en  la  industria  de  la  construcción  (11 ). El  proceso  de  mineralización  condujo  al  desarrollo  de  grandes  cristales  
prismáticos  incrustados  en  la  matriz,  pequeños  cristales  aciculares  que  
recubren  cavidades  o  también  fibrosos  y  asbestiformes  (37).
La  exposición  a  las  fibras  de  asbesto  puede  causar  varias  enfermedades   La  característica  sobresaliente,  que  sin  embargo  distingue  a  la  FE  de  
como  asbestosis,  cáncer  de  pulmón  y  bronquios,  mesotelioma  maligno  (MM)   Biancavilla  no  solo  de  otros  minerales  fibrosos,  sino  también  de  todos  los  
de  pleura,  peritoneo,  pericardio  y  túnica  vaginalis  testis,  neoplasias  de  ovario,   demás  anfíboles  conocidos,  es  la  composición  muy  anómala  caracterizada  por  
carcinoma  de  laringe  y  tráquea  (11) .  Hay  evidencia  de  que  la  inhalación  de   altos  contenidos  de  sodio,  aluminio  y  flúor,  en  comparación  con  otros  minerales  
fibras  de  asbesto  puede  provocar  dos  tipos  de  procesos  patogénicos   oncogénicos  conocidos  ( 40).
interconectados:  inflamación  crónica  y  carcinogénesis,  que  involucran  el  
pulmón  después  de  la  inhalación  y  el  depósito  de  fibras  de  asbesto  (12).  Por   De  hecho,  los  estudios  epidemiológicos  han  confirmado  que  las  fibras  FE  
lo  tanto,  se  ha  establecido  que  el  cáncer  surge  con  frecuencia  en  áreas  de   han  mostrado  efectos  similares  a  los  ya  informados  después  de  la  exposición  
inflamación  crónica  (13).  Muchas  líneas  de  evidencia  han  resaltado  la  capacidad   a  las  fibras  de  asbesto  (8,41 43),  incluida  la  necrosis  celular  con  liberación  
de  las  fibras  de  asbesto  para:  Interferir  con  el  aparato  mitótico;  estimular  la   de  la  proteína  B1  del  grupo  de  alta  movilidad  y  la  activación  de  la  inflamasona  
proliferación  de  células  huésped;  inducir  alteraciones  genéticas  y  epigenéticas;   Nalp3,  lo  que  lleva  a  una  inflamación  crónica. ,  daños  en  el  ADN  y  
inducir  citotoxicidad  y  fibrosis;  producen  estrés  oxidativo  por  al  menos  tres   carcinogénesis  (44).
fuentes,  incluida  la  reactividad  de  la  superficie  de  la  fibra,  la  liberación  de   Varios  estudios  han  informado  una  alta  incidencia  de  MM  en  Italia  debido  
células  inflamatorias,  especialmente  AM,  y  la  liberación  de  ROS  derivadas  de   a  la  exposición  a  FE  en  Biancavilla  (45 48)  con  respecto  a  la  ventana  de  
mitocondrias  de  células  inflamatorias  y  otras  células  diana,  como  células   tiempo  1980 2009.  Todos  los  datos  sugieren  que  un  modo  de  exposición  a  
epiteliales  pulmonares  y  células  mesoteliales  (7).  La  producción  de  ROS  da   las  fibras  FE  está  relacionado  con  la  contaminación  ambiental,  más  que  con  
como  resultado  daño  en  el  ADN,  liberación  de  citoquinas  inflamatorias  y   actividades  ocupacionales  específicas  (45).  De  hecho,  el  material  pétreo  de  la  
factores  de  crecimiento  que  contribuyen  colectivamente  a  la  patogenicidad  de   cantera  de  Monte  Calvario  se  utiliza  localmente  desde  hace  unos  50  años  para  
la  fibra  (12,14)  y  la  producción  de  H2O2  en  la  mediación  de  la  toxicidad   la  construcción  (8,49,50)  y  ninguno  de  los  residentes  diagnosticados  de  MM  
pulmonar  del  asbesto  (7). ha  estado  expuesto  significativamente  al  amianto  durante  su  vida  profesional  
(12). ).
Varios  estudios  han  informado  una  alta  incidencia  de  MM  debido  a  la   Las  enfermedades  relacionadas  con  la  erionita  y  las  fibras  FE  se  presentan  
exposición  al  asbesto  en:  Finlandia  (15),  California,  EE.  UU.  (16), con  características  similares  a  las  patologías  relacionadas  con  el  amianto.  Los  
China  (17),  Nueva  Caledonia  (18),  Córcega  (19),  Chipre  (20) modos  de  acción  subyacentes  de  la  asbestosis,  el  cáncer  de  pulmón  y  el  MM
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INFORMES  BIOMÉDICOS  13:60,  2020 3

parecen  ser  diferentes  en  cuanto  al  tipo  de  fibra,  el  aclaramiento  pulmonar  y   (células  de  cáncer  epitelial  pulmonar  humano),  MeT 5A  (células  mesoteliales  

la  genética.  Varias  líneas  de  evidencia  han  llevado  a  la  clasificación  de   pleurales  humanas),  J774  (células  de  macrófagos  y  monocitos  alveolares  de  
asbesto,  erionita  y  FE  como  carcinógenos  humanos  del  Grupo  1  (51;  IARC,   ratón),  JU77  (células  MM  humanas)  y  fibroblastos  de  pulmón  humanos.  Las  
1987). células  epiteliales  están  implicadas  en  efectos  proinflamatorios  y  son  las  
Por  lo  tanto,  NOA  representa  una  importante  preocupación  ambiental.   células  de  origen  del  carcinoma  broncogénico.  Además,  la  transformación  de  
Por  lo  tanto,  el  asbesto  y  las  fibras  asbestiformes  siguen  siendo  motivo  de   las  células  mesoteliales  conduce  al  mesotelioma,  por  lo  que  son  adecuadas  
gran  preocupación  para  la  salud  debido  al  largo  período  de  latencia  de  las   para  determinar  los  efectos  directos  de  las  fibras.  Los  macrófagos  alveolares  
enfermedades  relacionadas. son  el  primer  mecanismo  de  defensa  contra  partículas  y  fibras  que  ingresan  
al  tracto  respiratorio  inferior  (54);  y  los  fibroblastos  representan  un  tipo  celular  
2.  Metodología  de  búsqueda  de  literatura de  potencial  regulador  central  en  enfermedades  pulmonares  (55).

Esta  revisión  sistemática  se  llevó  a  cabo  de  acuerdo  con  los  criterios  de  PICo  
(52).  La  pregunta  de  revisión/investigación  se  definió,  utilizando  los  criterios   FE  prismática  vs.  fibrosa.  Varios  estudios  (12,  56)  han  informado  los  efectos  
PICo,  identificando:  Población,  interés  y  contexto  de  la  investigación.  ¿Cuáles   celulares  de  la  EF  prismática  y  fibrosa  utilizando  la  línea  celular  A549.  Estas  
son  los  estudios  in  vitro,  in  vivo  y  ex  vivo  correlacionados  con  MM  por   células,  al  entrar  en  contacto  con  FE  prismática,  desarrollan  protuberancias  
exposición  a  FE  en  Biancavilla?  (Figura  1). ricas  en  actina  de  la  membrana  plasmática,  a  saber,  volantes  y  filopodios,  
La  investigación  se  realizó  utilizando  el  siguiente  término  de  búsqueda:  'fibras   que  permiten  la  captura  e  internalización  de  material  en  el  citoplasma  de  las  
de  fluoroedenita'.  Se  llevó  a  cabo  una  búsqueda  de  los  manuscritos  de   células  epiteliales.  Este  comportamiento  similar  al  fagocítico  de  las  células  
investigación  adecuados  para  su  inclusión  en  esta  revisión  sistemática  y  se   expuestas  a  FE  prismática  ocurre  solo  después  de  que  las  células  han  
recopilaron  y  revisaron  los  artículos  de  investigación  significativos.  Los  temas   alcanzado  el  estado  confluente.  La  organización  del  citoesqueleto  de  actina,  
principales  y  los  términos  alternativos  de  nuestra  pregunta  PICo  que  se  usaron   que  representa  uno  de  los  objetivos  clave  para  una  gran  cantidad  de  tóxicos,  
para  la  búsqueda  fueron:  exposición  a  fluoroedenita,  fluoroedenita,  fibras  de   permanece  bien  organizada  tanto  en  el  control  como  en  las  células  A549  
fluoroedenita,  fibras  de  fluoroedenita,  Biancavilla,  exposición  de  Biancavilla,   tratadas.  En  contraste  con  los  resultados  obtenidos  con  la  FE  prismática  (12),  
mesotelioma  maligno.  El  idioma  inglés  se  utilizó  como  límite  de  nuestra   el  mineral  fibroso  provoca  cambios  dramáticos  en  la  red  de  actina  de  las  
búsqueda. células  A549  (56).  En  particular,  las  fibras  de  estrés  de  actina  desaparecieron  
Se  utilizaron  las  bases  de  datos  SCOPUS  y  Medline  (usando  PubMed  como   por  completo  y  los  volantes  de  membrana  ricos  en  actina  surgen  de  la  
motor  de  búsqueda)  para  buscar  artículos  de  investigación  relevantes   superficie  celular  después  de  la  exposición  de  la  fibra  FE.  Además  de  estos  
disponibles  del  4  de  marzo  al  4  de  agosto  de  2020  (Fig.  1). efectos,  los  resultados  obtenidos  muestran  que  las  EF  fibrosas  favorecen  la  
multinucleación,  la  propagación  celular  y  un  aumento  espectacular  del  tamaño  
Los  criterios  de  inclusión  y  exclusión.  Se  adoptó  el  siguiente  criterio  de   celular,  pero  sin  interferir  en  el  paso  de  las  células  multinucleadas  resultantes  
inclusión:  Estudios  experimentales  que  evaluaron  los  efectos  de  la  exposición   por  el  ciclo  celular  y  sin  condenarlas  a  la  muerte.
a  fibras  FE  en  modelos  in  vitro,  in  vivo  y  ex  vivo .  Se  aplicaron  los  siguientes  
criterios  de  exclusión:  i)  Artículos  científicos  que  no  fueron  publicados  en   Las  citocinas  y  los  factores  de  crecimiento  derivados  de  los  macrófagos  
idioma  inglés;  ii)  reseñas  o  resúmenes  de  congresos  o  cartas  al  editor;  iii)   alveolares  están  implicados  como  mediadores  de  las  respuestas  fisiopatológicas  
estudios  experimentales  que  no  se  refieran  a  modelos  in  vitro,  in  vivo  y  ex   inducidas  por  el  amianto  (57).  De  hecho,  la  inflamación  también  caracteriza  la  
vivo .  Para  los  estudios  duplicados,  se  incluyó  únicamente  el  artículo  que   respuesta  de  las  células  epiteliales  al  peligro  externo,  que  produce  una  serie  
contenía  más  información  detallada. de  mediadores  que  transmiten  señales  celulares  (58).  Concentraciones  de  
interleucina  (IL) 6  e  IL 8,  que  son,  respectivamente,  una  citocina  
multifuncional  con  efectos  inmunorreguladores  y  proinflamatorios  (56)  y  una  
Evaluación  de  calidad  y  extracción  de  datos.  Dos  revisores  (VF  y  CL)   citocina  quimiotáctica  involucrada  en  el  reclutamiento  de  granulocitos  
recuperaron  los  artículos  de  forma  independiente.  Se  revisaron  el  título,  el   polimorfonucleares  en  el  sitio  de  la  lesión  (59),  han  sido  determinadas  por  
resumen  y  el  texto  completo  de  cada  estudio  potencialmente  pertinente. Travaglione  et  al  (12,56)  después  del  tratamiento  de  células  A549  con  FE  
Cualquier  divergencia  sobre  la  elegibilidad  de  los  estudios  se  determinó   prismática  y  fibrosa.  Los  resultados  revelaron  que  aunque  la  FE  prismática  
mediante  debate.  La  siguiente  información  se  extrajo  de  todos  los  artículos   interfirió  con  la  fisiología  celular,  al  reducir  la  tasa  de  proliferación  y  aumentar  
calificados:  autores,  año  de  publicación  y  características  del  estudio. la  liberación  de  la  citocina  proinflamatoria  IL­6,  esto  no  perturbó  el  ciclo  celular  
y  no  hubo  evidencia  de  ningún  efecto  particular  relacionado  con  la  
Tras  una  búsqueda  libre  de  literatura  científica  por  parte  de  los  revisores,   transformación  celular  ( 12).  Por  el  contrario,  en  el  caso  de  exposición  a  FE  
se  recogieron  un  total  de  29  documentos.  En  conclusión,  5  estudios  fueron   fibroso,  se  demostró  un  aumento  en  la  secreción  tanto  de  IL­6  como  de  IL­8  
descalificados  después  de  la  revisión  del  manuscrito.  Un  total  de  24  estudios   en  el  sobrenadante,  de  manera  dependiente  del  tiempo  (56).  Las  citocinas,  
cumplieron  con  los  criterios  de  inclusión  y  se  incluyeron  en  esta  revisión   producidas  por  las  células  epiteliales  en  respuesta  a  un  daño  celular,  activan  
sistemática.  En  la  figura  2  se  documenta  un  diagrama  de  flujo  que  representa   neutrófilos  y  macrófagos  que  se  acumulan  en  la  zona  lesionada.  Las  células  
la  elección  de  los  estudios.  La  información  sobre  los  autores,  el  año  de   reclutadas  luego  producen  ROS  (60)  y  citocinas  adicionales  en  un  intento  de  
publicación  y  las  características  de  los  estudios  incluidos  se  incluyen  en  la   eliminar  el  agente  inseguro.  Con  la  inflamación  crónica,  la  fibrosis  tisular  
Tabla  I. puede  ocurrir  concomitantemente  con  un  mayor  riesgo  de  desarrollo  de  
cáncer,  que  surge  de  una  mayor  producción  de  ROS  que  conduce  a  
3.  Estudios  in  vitro  relacionados  con  MM  debido  a  exposición  a  FE mutaciones  de  ADN  y  una  mejor  transducción  de  señales  que  puede  conducir  
a  la  activación  de  oncogenes.
Se  han  realizado  varios  estudios  para  investigar  los  efectos  de  las  fibras  FE  
en  varias  líneas  celulares  que  se  usan  comúnmente  para  evaluar  la  
citotoxicidad  de  varios  polvos  de  sílice  (53):  A549
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4 FILETTI  et  al:  EFECTOS  FLUORO­EDENITO  IN  vitro,  in  vivo  Y  ex  vivo  SOBRE  MM:  REVISIÓN

Figura  1.  Resumen  gráfico.

FE  en  células  epiteliales  de  pulmón,  destaca  una  respuesta  celular  
diferencial  provocada  por  FE  prismática  o  fibrosa.

FE  fibrosa  frente  a  crocidolita  y  tremolita.  En  las  células  de  cáncer  epitelial  
de  pulmón  A549,  el  comportamiento  de  las  fibras  FE  es  similar  al  de  la  
crocidolita  (56),  cuyo  vínculo  con  la  inflamación  crónica  y  el  cáncer  de  
pulmón  es  conocido  (61,62).  La  FE  fibrosa  provoca  la  reorganización  de  la  
actina  y  la  multinucleación  acompañada  de  un  aumento  significativo  del  tamaño  celular.
Si  bien  estos  efectos  se  hicieron  evidentes  después  de  48  h  de  exposición  
a  FE,  en  el  caso  de  la  exposición  a  crocidolita,  los  efectos  son  observables  
a  las  24  h  (56).  Loreto  et  al  (63)  demostraron  que  también  FE  27  (70  %  de  
Fe3+),  FE  19  (50  %  Fe3+)  y  fibras  de  tremolita  son  capaces  de  promover  la  
formación  de  células  multinucleadas,  pero  el  fenómeno  es  mayor  en  las  
células  después  de  la  exposición  a  crocidolita  (56  ,63).
Además,  la  incubación  con  FE  fibrosa  y  crocidolita  provoca  una  
disminución  comparable  en  el  número  de  células  A549  viables  (56),  células  
J774  y  fibroblastos  de  pulmón  humano  (64).
P kk   et  al  (65)  asociaron  la  reducción  observada  en  el  crecimiento  de  
A549  a  la  inducción  del  proceso  apoptótico.  Los  resultados  reportaron  que  
la  crocidolita  es  capaz  de  causar  apoptosis  en  células  A549,  asociándose  
este  fenómeno  a  la  acumulación  nuclear  de  la  proteína  p53,  un  factor  de  
transcripción  involucrado  principalmente  en  la  detención  del  ciclo  celular  y  
la  apoptosis  luego  del  daño  en  el  ADN.  Por  el  contrario,  Travaglione  et  al  
(56)  demostraron  que  tanto  la  FE  fibrosa  como  la  crocidolita  no  fueron  
capaces  de  influir  en  la  expresión  de  p53  y  de  las  proteínas  pro Bax  y  
antiapoptóticas  Bcl 2  y  Bcl XL.
Además,  ni  la  FE  fibrosa  ni  la  crocidolita  fueron  capaces  de  inducir  
alteraciones  en  el  paso  de  las  células  A549  a  lo  largo  del  ciclo  celular;  los  
Figura  2.  Diagrama  de  flujo  que  describe  los  estudios  incluidos  y  excluidos  en  esta   porcentajes  de  células  en  las  fases  G0/G1,  S,  G2/M  no  variaron  entre  el  
revisión  sistemática. control  y  las  células  expuestas  a  las  fibras.
Para  investigar  el  potencial  proinflamatorio  de  las  fibras  FE  19  y  FE  27,  
tremolita  y  crocidolita,  se  determinó  la  secreción  de  IL­8  (56),  IL­6,  IL­1β  y  
Por  lo  tanto,  estos  estudios  de  investigación,  que  demostraron  un  efecto   TNF­α  (63)  en  células  A549 .  Todas  las  fibras  aumentaron  la  liberación  de  
pro­mesoteliomatogénico  de  fibras  fibrosas  pero  no  prismáticas. proinflamatorios.
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INFORMES  BIOMÉDICOS  13:60,  2020 5

Tabla  I.  Características  de  los  estudios  incluidos  en  la  revisión  sistemática.

(Referencias) Muestras

In  vitro  N=11 Travaglione  et  al  (12) Células  A549

Cardile  et  al  (60) Células  J774

Cardile  et  al  (64) Células  A549
Células  J774

Fibroblastos  de  pulmón  humano
Travaglione  et  al  (56) Células  A549

Cardile  et  al  (32) Células  MeT 5A
Células  J774

Pugnaloni  et  al  (54) Células  MeT 5A
Células  A549
Células  J774

Loreto  et  al  (63)    Células  A549

Musumeci  et  al  (69) Células  MeT 5A
Células  A549

Rapisarda  et  al  (74)    Células  MeT 5A

Rapisarda  et  al  (76)    Fibroblastos  de  pulmón  humano
Filetes  et  al  (77) Células  MeT 5A  Células  JU77
In  vivo  N=2 Soffritti  et  al  (36) Ratas  Sprague Dawley
Belpoggi  et  al  (88) Ratas  Sprague Dawley
Ex­vivo  N=11 DeNardo  et  al  (82) Tejido  pulmonar  de  oveja
Martinez  et  al  (43) Tejido  pulmonar  de  oveja
Loreto  et  al  (83)    Tejido  pulmonar  de  oveja
Musumeci  et  al  (84) Tejido  pulmonar  de  oveja
Musumeci  et  al  (92) Tejido  pulmonar  de  oveja
Musumeci  et  al  (85) Tejido  pulmonar  de  oveja
Loreto  et  al  (86)    Pulmón  y  ganglios  linfáticos  de  oveja
Rapisarda  et  al  (93)    Ganglios  linfáticos  traqueobronquiales  de  ovejas
Ledda  et  al  (87) Ganglios  linfáticos  traqueobronquiales  de  ovejas
Angelico  et  al  (94)    Tejido  MM  humano
Caltabiano  et  al  (44) Tejido  MM  humano

MM,  mesotelioma  maligno.  A549,  células  de  cáncer  epitelial  pulmonar  humano;  MeT 5A,  células  mesoteliales  pleurales  humanas;  J774,  células  de  macrófago­
monocitos  alveolares  de  ratón;  JU77,  células  MM  humanas.

citoquinas  de  manera  dependiente  del  tiempo,  pero  se  encontró  que  la  crocidolita   nivel  de  expresión  inducido  por  cada  fibra.  La  tremolita  mostró  el  nivel  más  alto  de  
promueve  una  secreción  más  consistente  de  las  citoquinas  analizadas  (59,63);  por   expresión  de  la  isoforma  PLC β1,  mientras  que  FE  19  mostró  el  nivel  más  alto  de  
el  contrario,  la  tremolita  indujo  una  liberación  reducida  de  la  misma  (63).  Entre  las   expresión  de  la  isoforma  PLC γ1.
citoquinas,  se  ha  demostrado  que  la  IL­1β  y  el  factor  de  necrosis  tumoral  (TNF)­α   FE  27  mostró  valores  de  expresión  de  ambas  isoformas  comparables,  mientras  que  
actúan  a  través  de  la  vía  de  la  fosfolipasa  C  (PLC)  específica  de  fosfoinositido  para   las  fibras  de  crocidolita  indujeron  una  menor  expresión  de  PLC.  Cardile  et  al  (64)  
activar  la  proteína  quinasa  C  (PKC)  (66),  esencial  para  muchas  funciones  celulares.   también  examinaron  la  posible  inducción  de  estrés  oxidativo  evaluando  la  producción  
funciones  como  los  procesos  de  secreción,  diferenciación,  proliferación  y  crecimiento   intracelular  de  ROS,  la  cantidad  de  nitrito/nitrato  y  la  expresión  de  óxido  nítrico  
celular  (67).  Sin  embargo,  se  sabe  que  el  asbesto  estimula  la  generación  de  ROS   sintasa  inducible  (iNOS).  En  este  caso,  las  líneas  celulares  expuestas  a  FE  y  
mediante  la  interacción  con  las  membranas  celulares  o  mediante  la  activación  de  las   crocidolita  incluían  A549,  J774  y  fibroblastos  de  pulmón  humano.  Los  resultados  
vías  de  proteína  tirosina  quinasa  (PTK),  PLC  y  PKC  en  forma  de  respuesta  a  la  dosis   indicaron  que  el  aumento  en  la  generación  de  ROS  fue  directamente  proporcional  a  
(68).  Loreto  et  al  (63)  tuvieron  como  objetivo  determinar  si  la  exposición  a  las  fibras   la  concentración  de  fibra  y  al  tiempo  de  exposición.  Además,  en  todos  los  cultivos  
FE  27  y  FE  19  puede  inducir  un  aumento  de  citoquinas  relacionado  con  la  activación   experimentales,  la  síntesis  de  NO•  y  la  expresión  de  iNOS  aumentaron  después  de  
de  PLC  en  células  A549  comparando  estos  efectos  con  los  de  la  tremolita  y  la   la  fibra  de  crocidolita  pero  no  después  de  la  exposición  a  la  fibra  de  FE.  La  
crocidolita.  Los  resultados  revelaron  que  todas  las  fibras  inducían  la  expresión  de   citotoxicidad  celular  también  se  evaluó  evaluando  la  liberación  de  deshidrogenasa  
PLC  en  las  células  epiteliales  de  pulmón  después  de  la  exposición  a  50  µg/ml   láctica  (LDH)  en  A549,  J774,  fibroblastos  de  pulmón  humano  expuestos  a  FE  y  
durante  48  h  pero  con  una  concentración  diferente. crocidolita.  La  presencia  de  LDH  en  medio  de  cultivo  es  un  marcador  de
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6 FILETTI  et  al:  EFECTOS  FLUORO­EDENITO  IN  vitro,  in  vivo  Y  ex  vivo  SOBRE  MM:  REVISIÓN

ruptura  de  la  membrana.  Los  resultados  revelaron  que  la  liberación  de  LDH   a  las  fibras  FE  y  las  células  JU77  mostraron  diferentes  tendencias  de  
aumentó  significativamente  cuando  los  cultivos  celulares,  en  particular  las   expresión.  Con  respecto  a  hsa miR 20b 5p,  no  hubo  expresión  
células  A549,  se  expusieron  a  50  µg/ml  de  FE  o  crocidolita  durante  al  menos   diferencial  entre  hsa miR 20b 5p  secretado  y  celular.
48  h,  o  cuando  la  concentración  de  fibra  se  incrementó  a  100  µg/ml  durante   Este  miARN  ha  mostrado  una  regulación  positiva  significativa  en  las  células  
24  h.  (64). JU77  frente  al  control  y  MeT­5A  tratado.  Ciertamente,  se  realizarán  análisis  
La  sensibilidad  a  las  fibras  minerales  de  las  células  A549  también  se   traslacionales  en  un  subconjunto  de  pacientes  expuestos  crónicamente  a  
ha  comparado  con  las  células  MeT 5A  mesoteliales  pleurales  (54,69).  Los   fibras  de  FE  para  verificar  aún  más  el  papel  clínico  de  dichos  miARN  en  
datos  demostraron  el  papel  fundamental  de  la  diafonía  epitelial  y  mesotelial   individuos  de  alto  riesgo  y  su  posible  uso  como  biomarcadores  de  exposición  
en  la  exposición  de  las  fibras  FE  y  que  estas  son  capaces  de  inducir   a  FE  o  aparición  temprana  de  MM  (77).
modificaciones  funcionales  en  una  variedad  de  parámetros  con  funciones   Las  células  monocito­macrófago  J774  son  más  sensibles  a  la  FE  que  
cruciales  en  el  control  del  ciclo  celular,  el  desarrollo  y  la  progresión  del  cáncer. las  células  MeT­5A,  lo  que  sugiere  que  el  sitio  principal  de  la  respuesta  
Pugnaloni  et  al  (54)  investigaron  la  distribución  de  actina  polimerizada  en   inflamatoria  inducida  por  las  fibras  minerales  podría  ser  el  macrófago  en  
células  A549  y  MeT­5A  expuestas  a  fibras  FE.  Además,  se  han  investigado   lugar  del  epitelio  pulmonar  (78).  La  mayor  sensibilidad  se  ha  demostrado  
los  efectos  de  la  exposición  a  FE  sobre  la  síntesis  del  factor  de  crecimiento   en  términos  de  inducción  de  la  proteína  de  choque  térmico  70  (Hsp70),  que  
del  endotelio  vascular  (VEGF),  la  β catenina  (54)  y  el  retinoblastoma  (Rb)   se  encontró  que  estimula  la  formación  de  ROS  y  NO• .  Se  encontró  que  la  
(69),  tres  pasos  críticos  de  las  vías  de  activación  de  las  células  epiteliales.   forma  19  tiene  un  efecto  marcadamente  fuerte  en  la  biosíntesis  de  NO•  
Los  resultados  mostraron  una  mayor  viabilidad  en  A549  que  en  las  células   mientras  que  la  forma  27  tiene  un  efecto  estimulador  en  la  generación  de  
MeT­5A  expuestas  a  fibras  FE  (54,69)  con  la  consiguiente  tinción  de  actina   ROS  en  las  células  J774,  en  contraste  con  las  células  MeT 5A.  Por  el  
más  irregular  y  granular  que  en  los  controles  respectivos,  lo  que  sugiere   contrario,  se  encontró  que  la  detección  de  la  liberación  de  LDH,  que  es  un  
que  FE  induce  un  ensamblaje  desregulado  de  actina  (54) .  La  patogenicidad   marcador  de  necrosis  celular,  estaba  amplificada  en  las  células  MeT 5A  
de  las  fibras  FE  se  demostró  por  la  detención  casi  total  del  movimiento   en  comparación  con  la  línea  celular  J774  (60,  64,  78).  En  general,  la  
celular  a  las  48  h  en  ambas  líneas  celulares  y  por  la  floculación  de  las   tremolita  es  menos  efectiva  que  la  FE  para  producir  más  alteraciones  
moléculas  de  actina  F. biológicas,  mientras  que  es  inactiva  a  5  µg/ml.  Por  el  contrario,  en  
Después  de  una  incubación  de  48  h,  la  expresión  de  VEGF  y  β­catenina  fue   concentraciones  más  altas,  FE  19  es  más  fuerte  que  las  otras  partículas  
evidente  en  ambas  líneas  celulares  (54),  lo  que  sugiere  que  las  fibras  FE   (78).
no  ejercen  una  acción  tóxica  primaria  que  induce  la  muerte  celular  rápida,   Los  macrófagos  alveolares  tienen  un  papel  importante  en  el  proceso  
sino  que  inducen  un  estado  celular  anormal  con  actividades  celulares   fibrótico  implicado  en  la  silicosis  y  en  otras  enfermedades  pulmonares  (79).
reguladas  al  alza  y  un  riesgo  de  transformación  celular  (54,70 72).  A   Son  mediadores  en  la  interacción  entre  las  partículas  inhaladas  y  diferentes  
diferencia  de  lo  esperado,  las  células  A549  y  MeT 5A  expuestas  a  fibras   tipos  de  células,  mediante  la  liberación  de  una  variedad  de  factores  
FE  19  no  mostraron  cambios  en  el  nivel  de  Rb,  pero  sobreexpresaron   inflamatorios  y  mediadores  del  crecimiento  (80).
fosforetinoblastoma  (pRb)  (69).  El  estado  inicial  de  Rb  cambia  con  el  ciclo   La  ciclooxigenasa 2  (COX 2)  cataliza  la  conversión  del  ácido  araquinódico  
celular  y  está  regulado  por  la  actividad  de  las  ciclinas  D1,  D2,  D3  y  los   en  prostaglandinas  (PG)  y  se  induce  principalmente  en  respuesta  a  
complejos  CDK4  o  CDK6  a  mediados  de  la  fase  G1  (73).  Rb  promueve  la   estímulos  proinflamatorios,  citocinas,  factores  de  crecimiento  y  mitógenos.  
detención  del  ciclo  celular  y  el  regreso  a  la  fase  G1;  tiene  un  papel  central   Se  sabe  que  las  PG  tienen  un  papel  importante  en  la  patogenia  del  
en  la  mayoría  de  los  casos  de  apoptosis,  mientras  que  pRb  funciona  como   cáncer(81);  por  lo  tanto,  Pugnaloni  et  al  (54)  demostraron  una  sobreexpresión  
un  punto  de  control  en  la  fase  G1  que  promueve  el  crecimiento  celular.   de  COX­2  dependiente  del  tiempo  y  un  aumento  de  PGE2  en  células  
Dado  que  la  ciclina  D1  es  un  sensor  de  señales  de  división  celular,  se  ha   monocito­macrófago  J774  expuestas  a  FE.
evaluado  si  su  expresión  se  correlaciona  con  la  expresión  de  pRb;  de   Se  descubrió  que  PEG2  derivado  de  COX­2  participa  en  la  patogénesis  de  
hecho,  se  encontró  una  relación  positiva  de  forma  dosis­respuesta  en   tumores  sólidos  a  través  de  la  inhibición  de  la  apoptosis,  la  facilitación  de  la  
ambas  líneas  celulares  (69).  Además,  FE  redujo  la  expresión  de  p27  tanto   invasividad  de  las  células  tumorales  y  la  promoción  de  la  angiogénesis  (54).
en  células  A549  (69)  como  en  células  MeT 5A  (69,74),  un  gen  supresor  
de  tumores  debido  a  su  función  como  regulador  del  ciclo  celular,  que  en  el   4.  Estudios  in  vivo  relacionados  con  MM  debido  a  exposición  a  FE
cáncer  suele  estar  inactivado  (75).  La  regulación  a  la  baja  de  p27  está  
asociada  con  la  regulación  al  alza  de  estatmina­1  en  el  cáncer,  lo  que   Es  importante  destacar  que  se  identificaron  fibras  de  FE  en  los  pulmones  
confiere  un  fenotipo  agresivo  a  las  células  cancerosas  (74).  Además,  la   de  un  ama  de  casa  de  Biancavilla,  quien  falleció  posteriormente  al  
sobreexpresión  de  fibulina 3  (Fb 3)  puede  ser  responsable  de  la   diagnóstico  de  MM  (45),  en  tejido  pulmonar  (43,82 86)  y  ganglios  linfáticos  
transformación  maligna  de  las  células  MeT 5A  después  de  la  exposición   (86,87)  de  ovejas  que  viven  en  la  zona  de  Biancavilla.  De  hecho,  se  han  
a  las  fibras  FE(74).  La  sobreexpresión  de  Fb 3  refleja  una  respuesta   realizado  varios  estudios  para  evaluar  la  relación  entre  FE  y  MM  y  probar  la  
defensiva  de  los  tejidos  tras  estímulos  exógenos  como  la  exposición  a  FE  (76). biopersistencia  de  estas  fibras  en  el  tejido.
Se  han  llevado  a  cabo  experimentos  funcionales  in  vitro  con  células  
MeT­5A  y  JU77  para  probar  los  efectos  carcinogenéticos  y  la  modulación  
epigenética  inducida  por  la  exposición  a  FE  (77).  Los  resultados  mostraron   Exposición  inducida  de  FE  prismática  vs.  fibrosa.  Diferentes  autores  (36,88)  
que  las  células  MeT 5A  eran  más  sensibles  a  las  fibras  FE  en  comparación   han  probado  la  misma  concentración  de  dos  formas  minerales,  EF  prismática  
con  las  células  tumorales  JU77.  Los  análisis  in  silico  revelaron  un  conjunto   y  fibrosa,  con  dos  métodos  de  administración,  inyección  única  intraperitoneal  
de  miARN  estrictamente  involucrados  en  MM  y  estos  se  han  utilizado  como   e  intrapleural,  en  grupos  de  ratas  Sprague­Dawley,  para  adquirir  más  
dianas  experimentales  in  vitro .  Los  resultados  in  vitro  mostraron  que  los   información  sobre  el  potencial  relación  entre  la  exposición  a  FE  y  MM.
niveles  de  expresión  de  hsa­miR­323a­3p  variaron  significativamente  en  los  
miARN  derivados  de  células  y  sobrenadantes  derivados  de  células  tratadas   Los  resultados  son  concordantes  y  en  línea  con  datos  preliminares  previos  
y  no  tratadas. (64),  y  existe  una  confirmación  evidente  sobre  el  potencial  
Hsa miR 101 3p  secretado  y  celular  en  células  MeT 5A  expuestas mesotheliomatogénico  de  las  fibras  FE.  Por  el  contrario,  la  FE  prismática
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INFORMES  BIOMÉDICOS  13:60,  2020 7

no  logró  inducir  una  respuesta  mesoteliomatogénica  en  la  totalidad  de  los   mostrando  diferentes  patrones  de  inmunomarcaje.  N­cadherina  y  ADAM­10  
animales,  de  acuerdo  con  los  controles  (36,88). se  expresaron  más  en  tejido  pulmonar  expuesto  a  FE,  en  comparación  
La  inyección  intraperitoneal  de  FE  fibroso  causó  efectos  mucho  más   con  el  control.  Por  el  contrario,  AQP1  se  expresó  más  en  tejido  pulmonar  
fuertes  que  los  observables  por  la  administración  intrapleural  (36,88).  En   no  expuesto.  Estos  resultados  sugieren  que  la  N cadherina,  ADAM 10  
particular,  el  82,5%  de  las  ratas  fallecidas  tratadas  con  inyección   y  AQP1  probablemente  estén  involucradas  en  diferentes  procesos  
intraperitoneal  murieron  a  causa  de  mesotelioma;  sólo  el  14,3%  de  las   patológicos  inducidos  por  la  exposición  a  fibras  FE.  Los  mecanismos  de  
ratas  fallecidas  tratadas  con  inyección  intrapleural  fallecieron  por   toxicidad  celular  y  molecular  y  la  respuesta  celular  a  las  fibras  de  FE  aún  
mesotelioma  inducido  por  FE  fibrosa.  Los  tumores  peritoneales   no  se  conocen  bien,  pero  estos  resultados  destacan  que  las  moléculas  
comprometían  la  cavidad  abdominal,  con  tejido  blanquecino  y  amarillento   involucradas  en  la  carcinogénesis  y  en  el  proceso  inflamatorio  participan  
en  la  superficie  de  todos  los  órganos;  además,  hubo  derrame  seroso  en   en  la  red  de  eventos  inducidos  por  la  exposición  a  las  fibras  de  FE.
casi  todos  los  casos.  En  cambio,  los  tumores  pleurales  comprometieron  la  
pleura  visceral  y/o  parietal  y  en  el  80%  de  los  casos  el  diafragma  estaba   Loreto  et  al  (86)  demostraron  sobreexpresión  de  MacroH2A.1,  a  nivel  
en  gran  medida  comprometido  con  la  posterior  extensión  del  cáncer  a  la   de  proteína,  en  células  epiteliales  de  pulmón  y  en  ganglios  linfáticos  de  
cavidad  peritoneal  (36). ovejas  expuestas  a  fibras  FE.  Los  datos  sugieren  una  participación  de  
La  FE  prismática  no  provocó  mesotelioma  en  modelos  animales.  Por   MacroH2A.1  en  la  respuesta  celular  provocada  por  la  exposición  directa  a  
el  contrario,  se  encontró  que  la  EF  fibrosa  causaba  un  fuerte  efecto   FE.  Las  inmunorreacciones  se  detectaron  en  las  áreas  donde  las  fibras  
mesoteliomatogénico  en  el  peritoneo  y  un  grado  más  leve  en  la  pleura. estaban  embebidas  y  localizadas,  en  el  pulmón,  al  epitelio  pulmonar  y  
bronquial  y  no  al  intersticio  fibrótico.  Esta  importante  investigación  (86)  
parece  mostrar  una  clara  asociación  entre  la  exposición  a  las  fibras  FE  y  
5.  Estudios  ex  vivo  relacionados  con  MM  debido  a  exposición  a  FE la  expresión  de  MacroH2A.1  para  identificar,  en  el  futuro,  una  epigenética  
específica  para  la  terapia  del  cáncer.
Exposición  ambiental  de  FE  fibrosa.  El  pulmón  de  oveja  es  comparable  al  
pulmón  humano  en  arquitectura,  volumen  y  parámetros  respiratorios(89);   Varios  estudios  han  examinado  los  lóbulos  pulmonares  que  drenan  
por  lo  tanto,  es  un  modelo  adecuado  para  estudios  toxicológicos   los  ganglios  linfáticos  de  ovejas  que  pastan  alrededor  de  Biancavilla  (87,  93).
relacionados  con  la  exposición  a  contaminantes  ambientales  (89),  como   Los  resultados  muestran  un  mayor  tamaño  de  los  ganglios  linfáticos  con  
el  asbesto  (20,90,91)  o  las  fibras  FE  (43,83 87,92). signos  de  antracosis.  A  nivel  paracortical  muestran  hiperplasia  de  folículos  
Uno  de  los  primeros  estudios  experimentales  (43)  que  analizó  ovejas   linfáticos  con  corea  reactiva  ancha  y  varios  macrófagos  que  contienen  
expuestas  a  fibras  FE  presentes  en  el  ambiente  circundante  de  Biancavilla,   partículas  gris  parduscas  intercaladas  con  elementos  con  estructura  
demostró  que  el  primer  evento  patológico  parece  involucrar  el  epitelio   fibrilar,  formando  nódulos.  Se  detectaron  hallazgos  similares  en  algunas  
alveolar,  resultando  en  panal  de  abeja  clásico  (43,83),  y  posteriormente  la   áreas  peribronquiolares  del  parénquima  pulmonar.  Las  dimensiones  de  la  
matriz  intersticial  (43,83,84).  La  metaloproteinasa  de  matriz  (MMP)­13  se   fibra  FE  encontradas  en  los  ganglios  linfáticos  digeridos  de  las  ovejas  
sobreexpresa  principalmente  en  fibroblastos  y  células  epiteliales,  mientras   fueron  similares  a  las  encontradas  en  el  pulmón  de  un  ama  de  casa  de  
que  la  inmunopositividad  del  ligando  inductor  de  apoptosis  relacionado   Biancavilla  que  murió  de  MM  según  lo  descrito  por  Paoletti  et  al  (45 ) .  De  
con  TNF  (TRAIL)  y  su  receptor  de  muerte  receptor  5  (DR5)  se  detecta  en   hecho,  las  ovejas  pueden  ser  un  indicador  biológico  de  contaminación  
las  superficies  alveolares  y  en  el  estroma  vascular.  El  evento   ambiental  por  fibras  FE,  midiendo  estas  fibras  en  los  lóbulos  pulmonares  
desencadenante  a  nivel  de  los  neumocitos  tipo  I  parece  dañar  la  membrana   que  drenan  los  ganglios  linfáticos  (87,93).
citoplasmática,  lo  que  da  como  resultado  la  pérdida  de  elementos  celulares   Se  realizaron  varias  investigaciones  inmunohistoquímicas  para  
y  la  exposición  de  los  capilares  subyacentes  y,  finalmente,  una  serie  de   demostrar  la  implicación  de  diferentes  compuestos  en  el  MM  debido  a  la  
reacciones  que  incluyen  la  activación  de  los  macrófagos,  la  posible   exposición  a  las  fibras  FE  y  para  investigar  su  papel  potencial  como  
liberación  de  factores  de  crecimiento,  la  reconstrucción  metaplásica  del   marcadores  de  diagnóstico  y  pronóstico.
pulmón.  alvéolos  y  fibrosis  (43).  Loreto  et  al  (83)  demostraron   Angelico  et  al  (94)  demostraron  el  papel  pronóstico  de  AQP1  en  el  MM  
sobreexpresión  epitelial  e  intersticial  de  Bax  e  inmunoexpresión  negativa   inducido  por  FE.  De  hecho,  se  encontró  que  la  sobreexpresión  
de  Bcl 2.  También  se  detectó  sobreexpresión  de  pRb  en  pulmón  de  oveja   inmunohistoquímica  de  AQP1  se  asoció  con  una  mediana  de  supervivencia  
expuesto  a  FE,  en  particular  en  el  epitelio  alveolar  y  el  intersticio,  mientras   general  más  alta.  Caltabiano  et  al  (44)  encontraron  alta  inmunoexpresión  
que  la  expresión  de  Rb  estuvo  ausente  (84).  La  inmunopositividad  para   de  Fb­3  en  células  neoplásicas  con  localización  nuclear  y  citoplasmática,  
TRAIL  y  el  receptor  MMP 13  (43),  los  cambios  en  Bax  y  Bcl 2  (83)  y  el   demostrando  la  implicación  de  Fb­3  en  MM  por  exposición  a  FE.  Por  lo  
equilibrio  alterado  entre  la  expresión  de  Rb  y  pRb  (84)  pueden  considerarse   tanto,  Fb­3  podría  tener  un  papel  potencial  como  marcador  de  diagnóstico  
una  respuesta  programada  para  proteger  al  organismo  contra  la   y  pronóstico.
proliferación  celular  descontrolada ,  lo  que  sugiere  que  las  fibras  FE  
pueden  activar  la  apoptosis.  Se  ha  demostrado  un  aumento  significativo   6.  Discusión
en  la  expresión  de  macrófagos  positivos  para  CD68,  mastocitos  positivos  
para  triptasa,  así  como  un  aumento  significativo  en  la  densidad   La  prevención  de  patologías  relacionadas  con  la  exposición  a  fibras  
microvascular  evaluada  como  áreas  positivas  para  CD31  en  tejido   cancerígenas  como  el  amianto  y  la  fluoroedenita  (FE),  incluye  también  la  
pulmonar  de  ovejas  expuestas  a  fibras  FE.  Estos  datos  confirman  el   reducción  de  estas  fibras  en  el  medio  ambiente.
importante  papel  que  juegan  los  componentes  del  microambiente  tumoral   En  general,  esto  se  puede  lograr  de  tres  maneras:  recuperación,  
a  favor  de  la  angiogénesis  en  el  MM  inducido  por  la  exposición  a  FE  (85).   encapsulación  y  confinamiento.  Estas  intervenciones  tienden  a  eliminar  
Musumeci  et  al  (92)  investigaron  la  expresión  de  N­cadherina,  ADAM­10  y   las  fibras  transportadas  por  el  aire  para  evitar  la  exposición  que  puede  
acuaporina­1  (AQP1)  en  el  tejido  pulmonar  de  ovejas  expuestas  a  fibras   causar  diversas  enfermedades,  incluido  el  cáncer.
FE, La  observación  de  una  incidencia  significativa  de  MM,  posteriormente  
ligada  a  la  inhalación  de  fibras  FE  de  Biancavilla,  ha
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8 FILETTI  et  al:  EFECTOS  FLUORO­EDENITO  IN  vitro,  in  vivo  Y  ex  vivo  SOBRE  MM:  REVISIÓN

informado  por  estudios  epidemiológicos  (45 48).  Estudios   desarrollado  (77,115 118).  El  estudio  in  silico  de  la  expresión  de  

transversales  previos  realizados  en  sujetos  expuestos  a  fibras  FE   ciertos  miRNAs  representa  un  esfuerzo  en  el  campo  del  descubrimiento  
confirman  los  datos  in  vitro,  in  vivo  y  ex  vivo .  De  hecho,  se  ha   de  biomarcadores  porque  de  esta  forma  es  posible  analizar  los  datos  
demostrado  que  la  exposición  a  las  fibras  FE  puede  inducir   provenientes  de  múltiples  estudios  de  perfilado  de  miRNAs;  de  esta  
autoinmunidad  (95,96)  y  la  afectación  del  inflamasoma  (41). forma  es  posible  disponer  de  una  gran  serie  de  muestras  útiles  para  
obtener  datos  veraces  de  expresión  de  miRNAs  con  potencial  papel  
Este  cáncer  maligno  es  una  neoplasia  muy  agresiva  de  las   diagnóstico  y  pronóstico  en  cáncer.  Además,  el  desarrollo  de  nuevas  
membranas  serosas  que  recubren  la  cavidad  pleural  (97).  Solo  el  5%   tecnologías  de  alta  sensibilidad  y  el  análisis  de  muestras  de  biopsia  
de  los  pacientes  con  MM  son  diagnosticados  en  una  etapa  temprana   líquida  y  ADN  tumoral  circulante  están  allanando  el  camino  para  
(98)  y  la  mediana  de  supervivencia  es  de  aproximadamente  6­12  meses  (97,99).
nuevos  estudios  de  validación  no  invasivos  destinados  a  descubrir  
Además,  el  tratamiento  actual  para  el  MM,  que  se  basa  en  la  cirugía  y   nuevos  biomarcadores  diagnósticos  y  pronósticos  prometedores  para  
la  quimioterapia  estándar,  tiene  un  efecto  modesto  en  la  supervivencia   varias  patologías,  incluido  el  MM  (119).   121).
general  (SG),  que  sigue  siendo  desalentadora  (4). Por  lo  tanto,  se  realizarán  estudios  futuros  para  comprender  el  
El  diagnóstico  de  MM  siempre  es  un  desafío,  ya  que  el  MM  puede   vínculo  entre  las  variaciones  genéticas  comunes  en  las  vías  moleculares  
aparecer  en  pacientes  hasta  30  o  40  años  después  de  la  exposición  a   y  el  riesgo  de  cáncer  con  el  objetivo  final  de  desarrollar  nuevos  
fibras  cancerígenas;  los  signos  clínicos  y  de  imagen  del  MM  son   objetivos  terapéuticos.  Se  necesita  investigación  para  seleccionar  
inespecíficos;  y  un  diagnóstico  definitivo,  que  se  basa  en  la  histología,   computacionalmente  miRNAs  putativos  involucrados  en  el  desarrollo  y  
a  veces  puede  ser  muy  difícil  de  lograr,  incluso  con  el  uso  de   la  progresión  del  cáncer  de  pulmón  o  MM  y  validarlos  en  modelos  
inmunohistoquímica.  Hasta  la  fecha,  no  se  dispone  de  un  único   tumorales  in  vitro  correspondientes  y  en  un  subconjunto  de  pacientes  
marcador  o  panel  de  biomarcadores  solubles  para  un  diagnóstico  claro  de  M M  (100). crónicamente  a  FE.  También  podría  ser  especialmente  útil  
expuestos  
Se  han  propuesto  muchos  biomarcadores  para  el  cribado  y   estudiar  y,  posteriormente,  utilizar  una  combinación  de  varias  proteínas  
diagnóstico  de  MM  en  sujetos  expuestos,  como  calretinina,  citoqueratina   y  marcadores  moleculares  para  mejorar  la  precisión  diagnóstica.
5  (CK5),  podoplanina,  mesotelina,  osteopontina,  ácido  hialurónico,  
Fb 3  (44),  VEGF  (101),  AQP1  (94) ,  caja  de  grupo  de  alta  movilidad   Agradecimientos
1  (HMGB 1)  (102)  y  MacroH2A.1  (86).
La  mesotelina  es  el  único  biomarcador  aprobado  por  la  Administración   No  aplica.
de  Drogas  y  Alimentos  (FDA)  para  MM  (103 105),  pero  con  
limitaciones  (106).  De  hecho,  la  escasa  sensibilidad  de  la  mesotelina   Fondos
limita  claramente  el  valor  añadido  al  diagnóstico  de  MM  (100).
Se  han  realizado  algunos  estudios  para  comprender  el  vínculo   No  se  recibió  financiación.
entre  las  variaciones  genéticas  comunes  en  las  vías  moleculares  y  el  
riesgo  de  cáncer  con  el  objetivo  final  de  desarrollar  nuevos  objetivos   Disponibilidad  de  datos  y  materiales.
terapéuticos.  Lim  et  al  (107)  informaron  mutaciones  en  SMO  y  SUFU  
y  una  nueva  deleción  multiexónica  en  PTCH1  en  líneas  celulares  y   Toda  la  información  incluida  en  esta  revisión  ha  sido  documentada  por  
tumores  de  MM.  Estos  datos  sugieren  que  es  poco  probable  que  la   referencias  relevantes.
activación  aberrante  de  la  señalización  de  Hedgehog  (HH)  en  el  MM  
se  deba  a  mutaciones  en  la  mayoría  de  los  tumores,  sino  que  se  activa   Contribuciones  de  los  autores
a  través  de  la  señalización  autocrina  (107,108).  Esta  vía  puede  
representar  un  nuevo  objetivo  terapéutico  en  MM  para  los  inhibidores   La  conceptualización  de  la  revisión  fue  realizada  por  VF  y  CL.  La  
de  la  vía  HH  desarrollados  recientemente. metodología  de  investigación  fue  diseñada  y  realizada  por  VF,  EV  y  
Varios  estudios  han  demostrado  que  los  microARN  (miARN)  se   GB.  La  validación  de  los  datos  de  la  investigación  fue  realizada  por  VF  
pueden  utilizar  como  valiosos  biomarcadores  de  diagnóstico  y   y  CL.  El  análisis  formal  se  llevó  a  cabo  por  VF.  La  investigación  de  los  
pronóstico  no  invasivos  para  diversas  enfermedades  humanas,  incluido   datos  fue  realizada  por  VF,  EV  y  GB.  La  curación  de  datos  fue  realizada  
el  cáncer  (42,109,110).  En  el  entorno  clínico,  los  miARN  libres  de   por  VF,  MPH  y  SC.
células  circulantes  y  los  miARN  fecales  son  las  principales  formas  de   La  redacción  del  borrador  original  estuvo  a  cargo  de  VF  y  CL.  La  
ARN  utilizadas  como  biomarcadores  de  diagnóstico  (111).  En  particular,   revisión  de  la  escritura  y  la  edición  estuvieron  a  cargo  de  VF,  MPH,  
una  revisión  reciente  de  la  literatura  realizada  por  Ledda  et  al  (112)   SC  y  AS.  La  supervisión  estuvo  a  cargo  de  CL.  Todos  los  autores  
indica  una  lista  de  miRNA  potencialmente  involucrados  en  MM.  Los   leyeron  y  aprobaron  el  manuscrito.
posibles  biomarcadores  de  miARN  para  esta  neoplasia  maligna  
incluyen  los  siguientes:  miARN 126 3p,  mi  R  NA 625 3p,  mi  R   Aprobación  ética  y  consentimiento  para  participar
NA 103a 3p,  mi  R  NA 16 5p,  mi  R  NA 143 3p,  mi  R  
NA 145 5p,  mi  R  NA 192 5p,  miRNA 193a 3p,   No  aplica.
miRNA 200b 3p,  miRNA 203a 3p  y  miRNA 652 3p.  La  
comunidad  científica  ha  revelado  que  varios  miARN  están  involucrados   Consentimiento  del  paciente  para  la  publicación
en  la  desregulación  y  en  todos  los  mecanismos  moleculares  asociados  
con  el  desarrollo  de  MM  (113,114)  y  actualiza  constantemente  los   No  aplica.
miARN  que  pueden  asociarse  con  el  diagnóstico  y  pronóstico  temprano  de  MM.
En  estudios  recientes,  se  han  desarrollado  varios  enfoques   Conflicto  de  intereses
bioinformáticos  para  identificar  miARN  seleccionados  altamente  
desregulados  en  muestras  de  cáncer  en  comparación  con  el  control  normal.
Los  autores  informan  que  no  tienen  intereses  contrapuestos.
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INFORMES  BIOMÉDICOS  13:60,  2020 9

Referencias 22.  Baris  YI,  Artvinli  M,  Sahin  AA,  Sebastien  P  y  Gaudichet  A:  Fibrosis  
pulmonar  difusa  debido  a  la  exposición  a  zeolita  fibrosa  (erionita).  Eur  J  
Respir  Dis  70:  122 125,  1987.
1.  Hansen  J,  De  Klerk  NH,  Eccles  JL,  Musk  AW  y  Hobbs  MS:  mesotelioma  
23.  Yazicioglu  S,  Ilçayto  R,  Balci  K,  Sayli  BS  y  Yorulmaz  B:  Calcificación  
maligno  después  de  la  exposición  ambiental  al  asbesto  azul.  Int  J  Cancer  
pļeural,  mesoteliomas  pleurales  y  cánceres  bronquiales  causados  por  el  
54:  578 581,  1993.
polvo  de  tremolita.  Tórax  35:  564 569,  1980.
2.  Kanarek  MS:  mesotelioma  del  amianto  crisotilo:  actualización. 24.  Dumortier  P,  Coplü  L,  de  Maertelaer  V,  Emri  S,  Baris  I  y  De  Vuyst  P:  
Ann  Epidemiol  21:  688 697,  2011. Evaluación  de  la  exposición  ambiental  al  amianto  en  Turquía  mediante  
3.  Bayram  M,  Dongel  I,  Bakan  ND,  Yalççn  H,  Cevit  R,  Dumortier  P  y  Nemery   lavado  broncoalveolar.  Am  J  Respir  Crit  Care  Med  158:18151824,1998.
B:  alto  riesgo  de  mesotelioma  maligno  y  placas  pleurales  en  sujetos  
nacidos  cerca  de  ofiolitos.  Cofre  143:  164 171,  2013. 25.  Senyigit  A,  Dalgic  A,  Kavak  O  y  Tanrikulu  AC:  Determinación  de  la  
exposición  ambiental  al  asbesto  (tremolita)  y  riesgos  de  mesotelioma  en  
4.  Carbone  M,  Kanodia  S,  Chao  A,  Miller  A,  Wali  A,  Weissman  D,  Adjei  A,  
la  región  sureste  de  Turquía.  Arch  Environ  Health  59:  658 662,  2004.
Baumann  F,  Boffetta  P,  Buck  B,  et  al :  Informe  de  consenso  de  la  
conferencia  internacional  weinman  de  2015  sobre  mesotelioma.
26.  Metintas  M,  Metintas  S,  Hillerdal  G,  Ucgun  I,  Erginel  S,  Alatas  F  y  Yildirim  
J  Thorac  Oncol  11:  1246 1262,  2016.
H:  Lesiones  pleurales  no  malignas  debido  a  la  exposición  ambiental  al  
5.  Caso  BW,  Abraham  JL,  Meeker  G,  Pooley  FD  y  Pinkerton  KE:  Aplicación   asbesto:  un  estudio  transversal  de  campo.
de  las  definiciones  de  'asbesto'  a  los  niveles  de  exposición  ambientales   Eur  Respir  J  26:  875­880,  2005.
y  de  'dosis  bajas'  y  los  efectos  sobre  la  salud,  en  particular  el  mesotelioma   27.  Döngel  I,  Bayram  M,  Bakan  ND,  Yalçın  H  y  Gültürk  S:  ¿Vivir  cerca  de  
maligno.  J  Toxicol  Salud  Ambiental  B  Crit  Rev  14:  3 39,  2011.
ofiolitas  está  relacionado  con  enfermedades  relacionadas  con  el  asbesto?
Estudio  transversal.  Respir  Med  107:  870 874,  2013.
6.  Huang  SX,  Jaurand  MC,  Kamp  DW,  Whysner  J  y  Hei  TK:  Papel  de  la   28.  Kliment  CR,  Clemens  K  y  Oury  TD:  mesotelioma  asociado  con  erionita  
mutagenicidad  en  la  carcinogenicidad  inducida  por  fibra  de  asbesto  y   de  América  del  Norte  con  placas  pleurales  y  fibrosis  pulmonar:  informe  
otras  enfermedades.  J  Toxicol  Salud  Ambiental  B  Crit  Rev  14:  179 245,  
de  un  caso.  Int  J  Clin  Exp  Pathol  2:  407 410,  2009.
2011.
7.  Liu  G,  Cheresh  P  y  Kamp  DW:  Base  molecular  de  la  enfermedad  pulmonar   29.  Baumann  F,  Buck  BJ,  Metcalf  RV,  McLaurin  BT,  Merkler  DJ  y  Carbone  
inducida  por  asbesto.  Annu  Rev.  Pathol  8:  161 187,  2013. M:  La  presencia  de  asbesto  en  el  medio  ambiente  natural  probablemente  
8.  Ledda  C,  Pomara  C,  Bracci  M,  Mangano  D,  Ricceri  V,  Musumeci  A,   esté  relacionada  con  el  mesotelioma  en  personas  jóvenes  y  mujeres  del  
Ferrante  M,  Musumeci  G,  Loreto  C,  Fenga  C,  et  al:  Evaluación  de  placas   sur  de  Nevada.  J  Thorac  Oncol  10:  731 737,  2015.
pleurales  y  fibras  carcinógenas  naturales  en  una  población  general:  una  
evaluación  cruzada  estudio  seccional.  Res.  Ambiental  150:  23 29,  2016. 30.  Konen  T,  Johnson  JE,  Lindgren  P  y  Williams  A:  Incidencia  y  mortalidad  
por  cáncer  asociadas  con  la  exposición  no  ocupacional  y  de  dosis  baja  
9.  Falzone  L,  Marconi  A,  Loreto  C,  Franco  S,  Spandidos  DA  y  Libra  M:   a  la  vermiculita  de  Libby  en  Minnesota.  Res.  Ambiental  175:  449 456,  
Exposición  ocupacional  a  carcinógenos:  benceno,  pesticidas  y  fibras   2019.
(Revisión).  Mol  Med  Rep  14:  4467 4474,  2016. 31.  Baur  X:  revisión  de  los  efectos  adversos  para  la  salud  de  la  antigorita  
10.  Gangemi  S,  Rapisarda  V,  Minciullo  PL,  Di  Pasquale  G,  Lombardo  G,   asbestiforme,  un  mineral  serpentino  asbestiforme  no  regulado.  Am  J  Ind  
Valentino  M  y  Fenga  C:  Niveles  circulantes  de  interleucina­18  en   Med  61:  625 630,  2018.
trabajadores  expuestos  al  asbesto.  Toxicol  Ind  Health  21:  125­129,  2005. 32.  Cardile  V,  Lombardo  L,  Belluso  E,  Panico  A,  Capella  S  y  Balazy  M:  
Mecanismos  de  toxicidad  y  carcinogenicidad  de  la  antigorita  fibrosa.  Int  
11.  Aitio  A,  Cantor  KP,  Attfield  MD,  Demers  PA,  Fowler  BA,  Grandjean  P,   J  Environ  Res  Public  Health  4:  1 9,  2007.
Fubini  B,  Hartwig  A,  Gérin  M,  et  al :  Una  revisión  de  carcinógenos   33.  Groppo  C  y  Compagnoni  R:  venas  de  antigorita  fibrosas  ubicuas  del  
humanos:  arsénico,  metales,  fibras  y  polvos.  Volumen  100  C. macizo  ultramáfico  de  Lanzo,  Alpes  occidentales  internos  (Italia):  
CIIC,  Lyon,  págs.  219 224,  2012. caracterización  y  condiciones  genéticas.  Según  Mineral  76:  169 181,  
12.  Travaglione  S,  Bruni  B,  Falzano  I,  Paoletti  I  y  Fiorentini  C:  Efectos  del   2007.
nuevo  anfíbol  FE  identificado  en  las  células  epiteliales  del  pulmón.   34.  FitzGerald  J,  Eggleton  R  y  Keeling  J:  Antigorite  from  Rowland  flat,  South  
Toxicol  In  Vitro  17:  547 552,  2003. Australia:  Carácter  asbestiforme.  Eur  J  Mineral  22:  525 533,  2010.
[ PubMed ]  13.  Pikarsky  E,  Porat  RM,  Stein  I,  Abramovitch  R,  Admit  S,  Kasem  
S,  GutkovichPyest  E,  UrieliShoval  S,  Galun  E  y  BenNeriah  Y:  NFkappaB   35.  Fitzgerald  SM  y  Harty  EA:  Antigorita:  ¿Es  lo  olvidado?
funciona  como  promotor  de  tumores  en  cáncer  asociado  a  inflamación.   ¿amianto?  Prof.  Saf  59:  43 48,  2014.
Naturaleza  431:  461466, 36.  Soffritti  M,  Minardi  F,  Bua  L,  Degli  Esposti  D  y  Belpoggi  F:  Primera  
14.  Tokokuni  S:  Mecanismos  de  carcinogénesis  inducida  por  asbesto. evidencia  experimental  de  mesoteliomas  peritoneales  y  pleurales  
Nagoya  J  Med  Sci  71:110, inducidos  por  fibras  FE  presentes  en  material  volcánico  etneano  de  
15.  Koskinen  K,  Rinne  JP,  Zitting  A,  Tossavainen  A,  Kivekäs  J,  Reijula  K,   Biancavilla  (Sicilia,  Italia).  Eur  J  Oncol  9:  169 715,  2004.
Roto  P  y  Huuskonen  MS:  Detección  de  enfermedades  inducidas  por  
asbesto  en  Finlandia.  Am  J  Ind  Med  30:  241­251,  1996. 37.  Gianfagna  A  y  Oberti  R:  fluoroedenita  de  Biancavilla  (Catania,  Sicilia,  
Italia):  química  cristalina  de  un  nuevo  miembro  final  de  anfíbol.  Am  
16.  Pan  XL,  Day  HW,  Wang  W,  Beckett  LA  y  Schenker  MB:  Proximidad   Mineral  86:  1489 1493,  2001.
residencial  al  asbesto  natural  y  riesgo  de  mesotelioma  en  California.  Am   38.  Biggeri  A,  Pasetto  R,  Belli  S,  Bruno  C,  Di  Maria  G,  Mastrantonio  M,  Trinca  
J  Respir  Crit  Care  Med  172:  1019 1025,  2005. S,  Uccelli  R  and  Comba  P:  Mortalidad  por  enfermedad  pulmonar  
obstructiva  crónica  y  mesotelioma  pleural  en  un  área  contaminada  por  
17.  Luo  S,  Liu  X,  Mu  S,  Tsai  SP  y  Wen  CP:  Enfermedades  relacionadas  con   fibra  natural  (fluoro ).­edenita).
el  asbesto  por  exposición  ambiental  a  la  crocidolita  en  Da yao,  China.   Scand  J  Work  Environ  Health  30:  249 252,  2004.
I.  Revisión  de  exposición  y  datos  epidemiológicos.  Ocupar  Environ  Med   39.  Comba  P,  Gianfagna  A  y  Paoletti  L:  Los  casos  de  mesotelioma  pleural  en  
60:  35 41,  2003. Biancavilla  están  relacionados  con  un  nuevo  anfíbol  fibroso  de  
18.  Baumann  F,  Maurizot  P,  Mangeas  M,  Ambrosi  JP,  Douwes  J  y  Robineau   fluoroedenita.  Arch  Environ  Health  58:  229 232,  2003.
B:  mesotelioma  pleural  en  Nueva  Caledonia:  asociaciones  con  factores   40.  Gianfagna  A,  Ballirano  P,  Bellatreccia  F,  Bruni  B,  Paoletti  L  y  Oberti  R:  
de  riesgo  ambientales.  Perspectiva  de  salud  ambiental  119:  695­700,   Caracterización  de  las  fibras  anfíboles  vinculadas  al  mesotelioma  en  el  
2011. área  de  Biancavilla,  este  de  Sicilia,  Italia.
19.  Rey  F,  Boutin  C,  Steinbauer  J,  Viallat  JR,  Alessandroni  P,  Jutisz  P,  Di   Mineral  Mag  67:  1221 1229,  2003.
Giambattista  D,  BillonGalland  MA,  Hereng  P,  Dumortier  P,  et  al:  Placas   41.  Ledda  C,  Costa  C,  Matera  S,  Puglisi  B,  Costanzo  V,  Bracci  M,  Fenga  C,  
pleurales  ambientales  en  una  población  expuesta  al  asbesto  del  noreste   Rapisarda  V  y  Loreto  C:  efectos  inmunomoduladores  en  trabajadores  
de  Córcega .  Eur  Respir  J  6:  978982, expuestos  a  fibras  de  asbesto  de  origen  natural.  Mol  Med  Rep  15:  
3372 3378,  2017.
20.  McConnochie  K,  Simonato  L,  Mavrides  P,  Christofides  P,  Pooley  FD  y   42.  Ledda  C  y  Rapisarda  V:  Mesotelioma  pleural  maligno:  La  necesidad  de  
Wagner  JC:  Mesotelioma  en  Chipre:  El  papel  de  la  tremolita.  Tórax  42:   pasar  de  la  investigación  a  la  práctica  clínica.  Arch  Med  Res  47:  407,  
342 347,  1987. 2016.
21.  Constantopoulos  SH:  mesotelioma  ambiental  asociado  con  asbesto   43.  Martinez  G,  Loreto  C,  Rapisarda  V,  Musumeci  G,  Valentino  M  y  Carnazza  
tremolita:  lecciones  de  las  experiencias  de  Turquía,  Grecia,  Córcega,   ML:  Efectos  de  la  exposición  a  la  contaminación  por  fibra  de  fluoro­
Nueva  Caledonia  y  Chipre.  Regul  Toxicol  Pharmacol  52  (1  suplemento):   edenita  en  el  sistema  respiratorio:  un  modelo  in  vivo.  Histol  Histopathol  
S110 S115,  2008. 21:  595 601,  2006.
Machine Translated by Google
10 FILETTI  et  al:  EFECTOS  FLUORO­EDENITO  IN  vitro,  in  vivo  Y  ex  vivo  SOBRE  MM:  REVISIÓN

44.  Caltabiano  R,  Loreto  C,  Vitale  E,  Matera  S,  Miozzi  E,  Migliore  M,  Angelico   65.  P kk   P,  Rämet  M,  Vähäkangas  K,  Korpela  N,  Soini  Y,  Turunen  S,  

G,  Tumino  R,  Ledda  C  y  Rapisarda  V:  Inmunoexpresión  de  fibulina­3  en   Jaworska  M  y  Gillissen  A:  El  amianto  crocidolita  provoca  una  inducción  de  
mesotelioma  maligno  debido  a  fluoroedenita:  un  informe  preliminar.  Future   p53  y  apoptosis  en  células  de  carcinoma  de  pulmón  A 549  cultivadas.  
Oncol  14  (6  suplementos):  S53 S57,  2018. Apoptosis  3:  203­212,  1998.
45.  Paoletti  L,  Batisti  D,  Bruno  C,  Di  Paola  M,  Gianfagna  A,  Mastrantonio  M,   66.  Yang  CM,  Luo  SF,  Wang  CC,  Chiu  CT,  Chien  CS,  Lin  CC  y  Hsiao  LD:  
Nesti  M  and  Comba  P:  Incidencia  inusualmente  alta  de  mesotelioma  pleural   Proliferación  celular  estimulada  por  el  factor  de  necrosis  tumoral  alfa  e  
maligno  en  una  ciudad  del  este  de  Sicilia:  un  estudio  epidemiológico  y   interleucina  1beta  mediante  la  activación  de  la  proteína  cinasa  activada  por  
ambiental.  Arch  Environ  Health  55:392398,2000. mitógeno  en  el  músculo  liso  traqueal  canino  células.  Br  J  Pharmac  130:  
891 899,  2000.
46.  Di  Paola  M,  Mastrantonio  M,  Carboni  M,  Belli  S,  Grignoli  M,  Comba  P  y   67.  Rana  Rs  y  Hokin  LE:  papel  de  los  fosfoinosítidos  en  la  señalización  
Nesti  M:  Mortalidad  por  neoplasias  pleurales  malignas  en  Italia  en  los  años   transmembrana.  Physiol  Rev  70:  115 164,  1990.
1988 1992.  Informes  ISTISAN,  96/40.  Instituto  Superior  de  Salud,  Roma,   68.  Lim  Y,  Kim  SH,  Kim  KA,  Oh  MW  y  Lee  KH:  Participación  de  las  vías  de  la  
1996. proteína  quinasa  C,  la  fosfolipasa  C  y  la  proteína  tirosina  quinasa  en  la  
47.  Fazzo  L,  De  Santis  M,  Minelli  G,  Bruno  C,  Zona  A,  Marinaccio  A,  Conti  S  y   generación  de  radicales  de  oxígeno  por  macrófagos  alveolares  estimulados  
Comba  P:  Mortalidad  del  mesotelioma  pleural  y  mapeo  de  la  exposición  al   por  asbesto.  Environ  Health  Perspect  105  (suplemento  5):  S1325 S1327,  
asbesto  en  Italia.  Am  J  Industr  Med  55:1124,  2012. 1997.
48.  Fazzo  L,  Minelli  G,  De  Santis  M,  Bruno  C,  Zona  A,  Marinaccio  A,  Conti  S,   69.  Musumeci  G,  Cardile  V,  Fenga  C,  Caggia  S  y  Loreto  C:  Toxicidad  de  fibra  
Pirastu  R  y  Comba  P:  Vigilancia  de  la  mortalidad  por  mesotelioma  y   mineral:  Expresión  de  proteína  de  retinoblastoma  (Rb)  y  fosforo­
seguimiento  de  la  exposición  al  amianto  en  Italia. retinoblastoma  (pRb)  en  líneas  celulares  epiteliales  y  mesoteliales  
Ann  Ist  Super  Sanita  48:  300­310,  2012. alveolares  expuestas  a  fibras  de  fluoroedenita.  Cell  Biol  Toxicol  27:  
49.  Rapisarda  V,  Ledda  C,  Ricceri  V,  Arena  F,  Musumeci  A,  Marconi  A,  Fago  L,   217­225,  2011.
Bracci  M,  Santarelli  L  and  Ferrante  M:  Detección  de  placas  pleurales  en   70.  Beachy  PA,  Karhadkar  SS  y  Berman  DM:  reparación  de  tejidos  y  renovación  
trabajadores  expuestos  a  la  inhalación  de  fibras  naturales  de  fluoroedenita.   de  células  madre  en  la  carcinogénesis.  Naturaleza  432:  324 331,  2004.
Oncol  Lett  9:  2046 2052,  2015. 71.  Chen  S,  Guttrige  DC,  You  Z,  Zhang  Z,  Fribley  A,  Mayo  MW,  Kitajewski  J  y  
50.  Ledda  C,  Loreto  C,  Matera  S,  Massimino  N,  Cannizzaro  E,  Musumeci  A,   Wang  CY:  La  señalización  de  Wnt 1  inhibe  la  apoptosis  al  activar  la  
Migliore  M,  Fenga  C,  Pomara  C  y  Rapisarda  V:  efectos  tempranos  de  la   transcripción  mediada  por  beta catenina/factor  de  células  T.
fluoro edenitis:  correlación  entre  los  niveles  séricos  de  IL 18  y  pleural  y   J  Cell  Biol  152:  87 96,  2001.
parenquimatosa  anormalidades.  Future  Oncol  12  (23  suplementos):   72.  Zheng  R,  Yano  S,  Matsumori  Y,  Nakataki  E,  Muguruma  H,  Yoshizumi  M  y  
S59 S62,  2016. Sone  S:  SRC  tyrosine  kinase  inhibitor,  m475271,  suprime  el  crecimiento  
51.  Grosse  Y,  Loomis  D,  Guyton  KZ,  Lauby Secretan  B,  El  Ghissassi  F,   subcutáneo  y  la  producción  de  metástasis  pulmonar  mediante  la  inhibición  
Bouvard  V,  Benbrahim Tallaa  L,  Guha  N,  Scoccianti  C,  Mattock  H  and  
de  la  proliferación,  invasión  y  vascularización  del  pulmón  humano  células  
Straif  K:  Carcinogenicidad  de  fluoroedenita,  fibras  de  carburo  de  silicio  y   de  adenocarcinoma.  Clin  Exp  Metástasis  22:  195 204,  2005.
bigotes  y  nanotubos  de  carbono.  Lancet  Oncol  15:  1427 1428,  2014.
73.  YamanouchiH,  FurihataM,  Fujita  JJ,  MurakamiH,  YoshinouchiT,  Takahara  J  
52.  Miller  SA:  Planilla  PICO  y  estrategia  de  búsqueda.  Centro  Nacional
y  Ohtsuki  Y:  Expresión  de  ciclina  E  y  ciclina  D1  en  cánceres  de  pulmón  de  
para  la  Investigación  en  Higiene  Dental,  2001.
células  no  pequeñas.  Cáncer  de  pulmón  31:  3 8,  2001.
53.  Fenoglio  I,  Croce  A,  Di  Renzo  F,  Tiozzo  R  y  Fubini  B:  Zeolitas  de  sílice  pura  
74.  Rapisarda  V,  Salemi  R,  Marconi  A,  Loreto  C,  Graziano  AC,  Cardile  V,  Basile  
(Porosils)  como  sólidos  modelo  para  la  evaluación  de  las  características  
MS,  Candido  S,  Falzone  L,  Spandidos  DA,  et  al:  Fluoro edenite  induce  
fisicoquímicas  que  determinan  la  toxicidad  de  la  sílice  para  los  macrófagos.  
fibulin 3  overexpression  in  non­malignant  human  mesothelial  cells .  Oncol  
Chem  Res  Toxicol  13:  489 500,  2000.
Lett  12:  3363­3367,  2016.
54.  Pugnaloni  A,  Lucarini  G,  Giantomassi  F,  Lombardo  L,  Capella  S,  Belluso  E,  
75.  Chu  IM,  Hengst  L  y  Slingerland  JM:  El  inhibidor  de  Cdk  p27  en  el  cáncer  
Zizzi  A,  Panico  AM,  Biagini  G  y  Cardile  V:  Estudio  in  vitro  de  indicadores  
humano:  potencial  pronóstico  y  relevancia  para  la  terapia  contra  el  cáncer.  
biofuncionales  después  de  la  exposición  a  fibras  de  fluoroedenita  similares  
Nat  Rev  Cancer  8:  253 267,  2008.
al  asbesto.  Cell  Mol  Biol  (Noisy le grand)  53  (suplemento):  
OL965 OL980,  2007. 76.  Rapisarda  V,  Caltabiano  R,  Musumeci  G,  Castrogiovanni  P,  Ferrante  M,  
Ledda  C,  Lombardo  C,  Graziano  ACE,  Cardile  V  y  Loreto  C:  análisis  de  
55.  Tremblay  GM,  Jordana  M,  Gauldie  J  y  Särnstrand  B:  fibroblastos  como  
fibulina­3  después  de  la  exposición  a  fibras  similares  al  asbesto.  Res.  
células  efectoras  en  la  fibrosis.  En:  Fibrosis  pulmonar.  Phan  SH  y  ThrallRS  
Ambiental  156:  381 387,  2017.
(eds).  Marcel  Dekker  Inc.,  Nueva  York,  NY,  pp541 577,  1995.
77.  Filetti  V,  Falzone  L,  Rapisarda  V,  Caltabiano  R,  Graziano  ACE,  Ledda  C  y  
56.  Travaglione  S,  Bruni  BM,  Falzano  L,  Filippini  P,  Fabbri  A,  Paoletti  L  y  
Loreto  C:  modulación  de  los  niveles  de  expresión  de  microARN  después  
Fiorentini  C:  Multinucleación  y  liberación  de  citoquinas  proinflamatorias  
promovidas  por  fluoroedenito  fibroso  en  células  A549  epiteliales  de  pulmón.   de  la  exposición  a  fibras  asbestiformes  naturales  como  biomarcador  de  
Toxicol  in  Vitro  20:  841 850,  2006. diagnóstico  de  transformación  neoplásica  mesotelial.
Ecotoxicol  Environ  Saf  198:  110640,  2020.
57.  Li  XY,  Lamb  D  y  Donaldson  K:  La  producción  de  actividad  similar  a  TNF­
78.  Cardile  V,  Lombardo  L,  Belluso  E,  Panico  A,  Renis  M,  Gianfagna  A  and  
alfa  e  IL­1  por  leucocitos  broncoalveolares  después  de  la  instilación  
intratraqueal  de  crocidolita  asbesto.  Int  J  Exp  Pathol  74:  403 410,  1993. Balazy  M:  Las  fibras  de  fluoroedenita  inducen  la  expresión  de  Hsp70  y  la  
respuesta  inflamatoria.  Int  J  Environ  Res  Public  Health  4:195202,2007.
58.  Trimblin  C,  BeruBe  K,  Churg  A,  Driscoll  K,  Gordon  T,  Hemenway  D,  Walsh  
E,  Cummins  AB,  Vacek  P  y  Mossman  B:  Las  partículas  ambientales   79.  Shukla  A,  Gulumian  M,  Hei  TK,  Kamp  D,  Rahman  Q  y  Mossman  B:  Múltiples  
provocan  la  activación  de  la  cascada  de  proteína  quinasa  activada  por   roles  de  los  oxidantes  en  la  patogénesis  de  las  enfermedades  inducidas  
estrés/quinasa  c­jun  y  síntesis  de  ADN  en  células  epiteliales  de  pulmón.   por  asbesto.  Radical  libre  Biol  Med  34:  1117 1129,  2003.
Cáncer  Res  58:  4543 4547,  1998.
59.  Hedges  S,  Svensson  M,  Agace  W  y  Svanborg  C:  Las  citoquinas  inducen   80.  Holian  A,  Kelley  K  y  Hamilton  RF  Jr:  Mecanismos  asociados  con  la  
una  respuesta  de  citoquinas  de  células  epiteliales.  Adv  Exp  Med  Biol  371A:   estimulación  de  macrófagos  alveolares  humanos  por  partículas.
189 193,  1995. Environ  Health  Perspect  102  (suplemento  10):  S69­S74,  1994.
60.  Cardile  V,  Proietti  L,  Panico  A  y  Lombardo  L:  Producción  de  óxido  nítrico  en   81.  De  Witt  DL:  prostaglandina  endoperóxido  sintasa:  regulación  de  la  expresión  
cultivos  de  macrófagos  y  monocitos  de  ratón  tratados  con  fluoroedenita.   enzimática.  Biochim  Byophys  Acta  1083:  121 134,  1991.
Oncol  Rep  12:  1209 1215,  2004. 82.  DeNardo  P,  Bruni  B,  Paoletti  L,  Pasetto  R  y  Sirianni  B:  carga  de  fibra  
61.  Hedenborg  M  y  Klockars  M:  Producción  de  metabolitos  de  oxígeno  reactivos   pulmonar  en  ovejas  que  viven  en  el  área  de  Biancavilla  (Sicilia):  resultados  
inducidos  por  fibras  de  asbesto  en  leucocitos  polimorfonucleares  humanos.   preliminares.  Sci  Total  Environ  325:  51 58,  2004.
J  Clin  Pathol  40:  1189 1193,  1987. 83.  Loreto  C,  Rapisarda  V,  Carnazza  ML,  Musumeci  G,  Valentino  M,  Fenga  C  
62.  Hamilton  RF,  Iyer  LL  y  Holian  A:  Asbestos  induce  la  apoptosis  en  macrófagos   y  Martinez  G:  Las  fibras  de  fluoroedenita  inducen  la  apoptosis  de  las  
alveolares  humanos.  Soy  J  Physiol  271:  L813 L819,  1996. células  pulmonares:  un  estudio  in  vivo.  Histol  Histopathol  23:  319­326,  2008.
63.  Loreto  C,  Carnazza  ML,  Cardile  V,  Libra  M,  Lombardo  L,  Malaponte  G,   84.  Musumeci  G,  Loreto  C,  Cardile  V,  Carnazza  ML  y  Martinez  G:  Expresión  
Martinez  G,  Musumeci  G,  Papa  V  y  Cocco  L:  Activación  mediada  por  fibra   inmunohistoquímica  de  proteína  de  retinoblastoma  y  fosforetinoblastoma  
mineral  de  la  fosfolipasa  c  específica  de  fosfoinositida  en  carcinoma   en  pulmón  de  oveja  expuesto  a  fibras  de  fluoroedenita.  Anat  Sci  Int  85:  
broncoalveolar  humano  derivado  del  alveolar  células  epiteliales  A549.  Int  J   74 78,  2010.
Oncol  34:  371 376,  2009. 85.  Musumeci  G,  Loreto  C,  Giunta  S,  Rapisarda  V,  Szychlinska  MA,  Imbesi  R,  
64.  Cardile  V,  Renis  M,  Scifo  C,  Lombardo  L,  Gulino  R,  Mancari  B  y  Panico  A:   Castorina  A,  Annese  T,  Castorina  S,  Castrogiovanni  P  y  Ribatti  D:  la  
Behavior  of  the  new  asbestos  anphibol  fluor­edenite  in  different  lung  cell   angiogénesis  se  correlaciona  con  la  infiltración  de  macrófagos  y  mastocitos  
systems.  Int  J  Biochem  Cell  Biol  36:  849 860,  2004. en  el  tejido  pulmonar  de  animales  expuestos  a  fibras  de  flúor­edenita.  Exp  
Cell  Res  346:  91 98,  2016.
Machine Translated by Google
INFORMES  BIOMÉDICOS  13:60,  2020 11

86.  Loreto  C,  Lombardo  C,  Caltabiano  R,  Ledda  C,  Hagnas  M,  Filetti  V  y   106.  Boudville  N,  Paul  R,  Robinson  BW  y  Creaney  J:  mesotelina  y  función  
Rapisarda  V:  un  estudio  inmunohistoquímico  in  vivo  sobre  MacroH2A.1   renal:  análisis  de  la  relación  e  implicaciones  para  la  detección  del  
en  tejidos  de  pulmón  y  ganglios  linfáticos  expuestos  a  una  fibra   mesotelioma.  Cáncer  de  pulmón  73:  320 324,  2011.
asbestiforme.  Curr  Mol  Med:  20  de  febrero  de  2020  (Epub  antes  de  la   107.  Lim  CB,  Prêle  CM,  Cheah  HM,  Cheng  YY,  Klebe  S,  Reid  G,  Watkins  
impresión). DN,  Baltic  S,  Thompson  PJ  y  Mutsaers  SE:  análisis  mutacional  de  los  
87.  Ledda  C,  Loreto  C,  Pomara  C,  Rapisarda  G,  Fiore  M,  Ferrante  M,  Bracci   genes  de  la  vía  de  señalización  de  hedgehog  en  el  mesotelioma  maligno  
M,  Santarelli  L,  Fenga  C  y  Venerando  R:  Los  ganglios  linfáticos  de   humano.  PLoS  One  8:  e66685,  2013.
oveja  como  indicador  biológico  de  la  exposición  ambiental  a  la  edenita  
de  flúor.  Res.  Ambiental  147:  97 101,  2016. [ PubMed ]  108.  Shi  Y,  Moura  U,  Opitz  I,  Soltermann  A,  Rehrauer  H,  Thies  S,  
88.Belpoggi  F,  Tibaldi  E,  Lauriola  M,  Bua  L,  Falcioni  L,  Chiozzotto  D,   Weder  W,  Stahel  RA  y  FelleyBosco  E:  Papel  de  la  señalización  de  
Manservisi  F,  Manservigi  M  y  Soffritti  M:  La  eficacia  de  los  bioensayos   hedgehog  en  el  mesotelioma  pleural  maligno.  Clin  Cancer  Res  18:4646
a  largo  plazo  para  predecir  los  riesgos  humanos:  mesoteliomas   4656,2012.
inducidos  por  fibras  de  fluoroedenita  presentes  en  Piedra  de  lava  del   109.  Candido  S,  Lupo  G,  Pennisi  M,  Basile  MS,  Anfuso  CD,  Petralia  MC,  
volcán  Etna  en  Biancavilla,  Italia.  Eur  J  Oncol  16:  185196,  2011. Gattuso  G,  Vivarelli  S,  Spandidos  DA,  Libra  M  y  Falzone  L:  El  análisis  
de  conjuntos  de  datos  de  perfiles  de  expresión  de  miARN  revela  
89.  Begin  R,  Rola­Pleszczynski  M,  Sirois  P,  Masse  S,  Nadeau  D  y  Bureau   patrones  inversos  de  microARN  en  glioblastoma  y  enfermedad  de  
MA:  Análisis  secuencial  del  medio  broncoalveolar  en  ovejas  conscientes.   Alzheimer  enfermedad.  Oncol  Rep  42:  911­922,  2019.
J  Appl  Physiol  Resp  Envir  Exerc  Physiol  50:  665 671,  1981. 110.  Falzone  L,  Romano  GL,  Salemi  R,  Bucolo  C,  Tomasello  B,  Lupo  G,  
Anfuso  CD,  Spandidos  DA,  Libra  M  y  Candido  S:  importancia  pronóstica  
90.  Schlesinger  RB:  Aclaramiento  del  tracto  respiratorio.  Fundam  Appl   de  los  microARN  desregulados  en  los  melanomas  uveales.  Mol  Med  
Toxicol  5:  435 450,  1985. Rep  19:  2599 2610,  2019.
91.  Dumortier  P,  Rey  F,  Viallat  JR,  Broucke  I,  Boutin  C  y  De  Vuyst  P:  Fibras   111.  Nikolouzakis  TK,  Vassilopoulou  L,  Fragkiadaki  P,  Mariolis  Sapsakos  T,  
de  amianto  crisotilo  y  tremolita  en  los  pulmones  y  la  pleura  parietal  de   Papadakis  GZ,  Spandidos  DA,  Tsatsakis  AM  y  Tsiaoussis  J:  Mejora  del  
las  cabras  corsas.  Ocupar  Env  Med  59:643646, diagnóstico,  pronóstico  y  predicción  mediante  el  uso  de  biomarcadores  
en  pacientes  con  CCR  (Revisión).  Oncol  Rep  39:24552472,  2018.
92.Musumeci  G,  Loreto  C,  Szychlinska  MA,  Imbesi  R,  Rapisarda  V,  Aiello  
FC,  Castorina  S  y  Castrogiovanni  P:  expresión  de  N­cadherina,   112.  Ledda  C,  Senia  P  y  Rapisarda  V:  Biomarcadores  para  el  diagnóstico  
ADAM­10  y  acuaporina  1  en  tejido  pulmonar  expuesto  a  fibras  de   temprano  y  pronóstico  del  mesotelioma  pleural  maligno:  La  búsqueda  
fluoroedenita:  un  estudio  inmunohistoquímico .  Histol  Histopathol  30:  
continúa.  Cánceres  (Basilea)  10:  203,  2018.
987 999,  2015. [Artículo  gratuito  de  PMC]  [PubMed]  113.  De  Santi  C,  Melaiu  O,  Bonotti  A,  
93.  Rapisarda  V,  Rapisarda  G,  Vico  CD,  Gobbi  L,  Loreto  C  y  Valentino  M:   Cascione  L,  Di  Leva  G,  Foddis  R,  Cristaudo  A,  Lucchi  M,  Mora  M,  Truini  
Monitoreo  de  la  contaminación  por  fibras  de  fluoroedenita  a  través  del  
A,  et  al:  Deregulation  of  miRNAs  in  el  mesotelioma  pleural  se  asocia  
estudio  de  los  ganglios  linfáticos  de  ovejas  como  modelo  de  un  indicador  
con  pronóstico  y  sugiere  una  alteración  del  metabolismo  celular.  
biológico.  Ocupar  Environ  Med  62:  656,  2005.
Representante  científico  7:3140,2017.
94.  Angelico  G,  Caltabiano  R,  Loreto  C,  Ieni  A,  Tuccari  G,  Ledda  C  y  
114.  MartinezRivera  V,  NegreteGarcía  MC,  ÁvilaMoreno  F  and  OrtizQuintero  
Rapisarda  V:  expresión  inmunohistoquímica  de  aqua­porin­1  en  
B:  MiRNAs  secretados  y  tisulares  como  biomarcadores  de  diagnóstico  
mesotelioma  maligno  inducido  por  fluoroedenita:  un  informe  preliminar.  
de  mesotelioma  pleural  maligno.  Int  J  Mol  Sci  19:595,2018.
Int  J  Mol  Sci  19:685,2018.
95.  Ledda  C,  Caltabiano  R,  Loreto  C,  Cinà  D,  Senia  P,  Musumeci  A,  Ricceri  
115.  Falzone  L,  Candido  S,  Salemi  R,  Basile  MS,  Scalisi  A,  McCubrey  JA,  
V,  Pomara  C  y  Rapisarda  V:  prevalencia  de  autoanticuerpos  
Torino  F,  Signorelli  SS  y  Montella  M:  identificación  computacional  de  
antinucleares  en  sujetos  expuestos  a  fibras  asbestiformes  naturales:  un  
microARN  asociados  a  la  transición  epitelial  a  mesenquimatosa  y  vías  
estudio  transversal.  J  Inmunotoxicol  15:  24 28,  2018.
96.Rapisarda  V,  Loreto  C,  Castorina  S,  Romano  G,  Garozzo  SF,  Musumeci   NGAL/MMP­9  en  cáncer  de  vejiga.  Oncotarget  7:  72758 72766,  2016.
A,  Migliore  M,  Avola  R,  Cinà  D,  Pomara  C  and  Ledda  C:  Exposición  
ocupacional  a  la  fluoroedenita  y  prevalencia  de  autoanticuerpos   116.  Falzone  L,  Scola  L,  Zanghì  A,  Biondi  A,  Di  Cataldo  A,  Libra  M  y  Candido  
antinucleares.  Future  Oncol  14  (6  suplementos):  S59 S62,  2018. S:  Análisis  integrado  de  conjuntos  de  datos  de  microARN  de  cáncer  
colorrectal:  Identificación  de  microARN  asociados  con  el  desarrollo  de  
97.  Baas  P,  Fennell  D,  Kerr  KM,  van  Schil  PE,  Haas  RL  y  Peters  S;  Comité   tumores.  Envejecimiento  (Albany  NY)  10:  1000 1014,  2018.
de  Directrices  de  la  ESMO:  Mesotelioma  pleural  maligno:  Directrices  de  
práctica  clínica  de  la  ESMO  para  el  diagnóstico,  tratamiento  y   117.  Hafsi  S,  Candido  S,  Maestro  R,  Falzone  L,  Soua  Z,  Bonavida  B,  
seguimiento.  Ann  Oncol  26  (suplemento  5):  v31­v39,  2015. Spandidos  DA  y  Libra  M:  correlación  entre  la  sobreexpresión  de  Yin  
98.  Ying  S,  Jiang  Z,  He  X,  Yu  M,  Chen  R,  Chen  J,  Ru  G,  Chen  Y,  Chen  W,   Yang  1  y  los  niveles  de  expresión  de  miRNA  en  el  linfoma  de  Burkitt:  un  
Zhu  L,  et  al:  Suero  HMGB1  como  biomarcador  potencial  para  pacientes   estudio  computacional.  Oncol  Lett  11:  1021 1025,  2016.
con  enfermedades  relacionadas  con  el  asbesto.  Marcadores  Dis  2017:  
5756102,  2017. 118.  Polo  A,  Crispo  A,  Cerino  P,  Falzone  L,  Candido  S,  Giudice  A,  De  Petro  
99.  Tomasson  K,  Gudmundsson  G,  Briem  H  y  Rafnsson  V:  incidencia  de   G,  Ciliberto  G,  MontellaM,  Budillon  A  and  Costantini  S:  Medio  ambiente  
mesotelioma  maligno  según  el  registro  nacional  de  cáncer:  un  estudio   y  cáncer  de  vejiga:  Análisis  molecular  por  redes  de  interacción.  
basado  en  la  población.  J  Ocupa  Med  Toxicol  11:  37,  2016. Oncotarget  8:  6524065252,
119.  Salemi  R,  Falzone  L,  Madonna  G,  Polesel  J,  Cinà  D,  Mallardo  D,  
100.  Cui  A,  Jin  XG,  Zhai  K,  Tong  ZH  y  Shi  HZ:  valores  diagnósticos  de   Ascierto  PA,  Libra  M  y  Candido  S:  MMP 9  como  marcador  candidato  
péptidos  relacionados  con  la  mesotelina  solubles  para  el  mesotelioma   de  respuesta  a  inhibidores  de  BRAF  en  pacientes  con  melanoma  con  
pleural  maligno:  metanálisis  actualizado.  Abierto  4  de  BMJ:  e004145,   mutación  BRAFV600E  detectada  en  circulación  ­ADN  libre.
2014. Frente  Pharmacol  9:  856,  2018.
101.  Arnold  DT  y  Maskell  NA:  Biomarcadores  en  mesotelioma.  Ann  Clin   120.  Cavallari  I,  Urso  L,  Sharova  E,  Pasello  G  y  Ciminale  V:  biopsia  líquida  
Biochem  55:  49 58,  2018. en  el  mesotelioma  pleural  maligno:  estado  del  arte,  peligros  y  
102.  Wu  T,  Zhang  W,  Yang  G,  Li  H,  Chen  Q,  Song  R  y  Zhao  L:  la   perspectivas.  Frente  Oncol  9:  740,  2019.
sobreexpresión  de  HMGB1  como  factor  pronóstico  de  supervivencia  en   [ Artículo  gratuito  de  PMC ]  [ PubMed ]  121.  Tuaeva  NO,  Falzone  L,  Porozov  
el  cáncer:  un  metanálisis  y  una  revisión  sistemática.  Oncotarget  7:   YB,  Nosyrev  AE,  Trukhan  VM,  Kovatsi  L,  Spandidos  DA,  Drakoulis  N,  
50417 50427,  2016. Kalogeraki  A,  Mamoulakis  C,  et  al:  Aplicación  traslacional  del  ADN  
103.  Creaney  J,  Sneddon  S,  Dick  IM,  Dare  H,  Boudville  N,  Musk  AW,  Skates   circulante  en  oncología .
SJ  y  Robinson  BW:  Comparación  de  la  precisión  diagnóstica  de  los   Celdas  8:  1251,  2019.
productos  del  gen  MSLN,  mesotelina  y  factor  de  potenciación  de  
megacariocitos,  como  biomarcadores  de  mesotelioma  en  derrames  
pleurales  y  suero.  Marcadores  Dis  35:  119 127,  2013.
104.  Creaney  J,  Dick  IM,  Meniawy  TM,  Leong  SL,  Leon  JS,  Demelker  Y,  
Segal  A,  Musk  AW,  Lee  YC,  Skates  SJ,  et  al:  Comparación  de  fibulina3   Este  trabajo  tiene  una  licencia  Creative  Commons  Attribution­
y  mesotelina  como  marcadores  en  el  mesotelioma  maligno .  Tórax  69:   NonCommercial­NoDerivatives  4.0  International  (CC  BY­NC­
895902, ND  4.0).
105.  Chen  Z,  Gaudino  G,  Pass  HI,  Carbone  M  y  Yang  H:  Biomarcadores  de  
diagnóstico  y  pronóstico  para  el  mesotelioma  maligno:  una  actualización.  
Transl  Lung  Cancer  Res  6:  259 269,  2017.