6 La forma de hiperintensidad de la materia blanca se asocia con el funcionamiento cognitivo: el estudio

SMART-MR

La forma de hiperintensidad de la materia blanca se asocia con el funcionamiento cognitivo: el estudio

SMART-MR

1. Introducción
Las hiperintensidades de la sustancia blanca de presunto origen vascular (WMH, por sus siglas
en inglés) son un hallazgo común en las imágenes por resonancia magnética (MRI, por sus siglas
en inglés) del cerebro que envejece y representan una característica de imagen clave de la
enfermedad de los vasos sanguíneos cerebrales pequeños (CSVD, por sus siglas en inglés) (
Gouw et al., 2011 ; Wardlaw et al ., 2013 ). CSVD comprende un grupo de procesos de
enfermedad neuropatológica con varios correlatos etiológicos y patológicos y características de
neuroimagen ( Pantoni , 2010 ).
Estudios previos han demostrado que un mayor volumen de WMH se asocia con un peor
funcionamiento cognitivo, pero los tamaños del efecto en los dominios cognitivos individuales
son relativamente pequeños ( Gouw et al., 2011 ; Vogels et al., 2007 , Kloppenborg et al., 2014 ).
Una explicación para estos tamaños de efecto pequeños podría ser que el volumen de WMH es
una métrica relativamente cruda que no captura completamente la heterogeneidad de la patología
subyacente ( Gouw et al., 2011 ). Los estudios histopatológicos han demostrado que la forma de
WMH está relacionada con la patología subyacente, por ejemplo, WMH periventricular suave se
asocia con cambios parenquimatosos leves, no isquémicos, mientras que WMH confluente e
irregular se asocia con cambios más severos, como espongiosis y necrosis . Gouw et al., 2011 ).
Esto sugiere que, en comparación con el volumen, la forma de WMH puede ser un determinante
más importante de las consecuencias funcionales de WMH.
Recientemente, demostramos que la forma de WMH se puede determinar automáticamente en
datos de resonancia magnética (MRI) ( de Bresser et al., 2018 ; Ghaznawi et al., 2019 ). Además,
mostramos que la forma de WMH está asociada con diferentes etiologías subyacentes ( de
Bresser et al., 2018 ), y que una forma de WMH más compleja está asociada con la presencia de
lagunas ( Ghaznawi et al., 2019 ) y con fragilidad física ( Kant et al., 2019 ). Otro estudio ha
demostrado que la irregularidad de WMH estaba relacionada con la velocidad mental y las
habilidades fluidas, mientras que en este estudio el volumen de WMH no lo estaba ( Lange et al.,
2017 ). Esto sugiere que la forma de WMH podría mostrar un mejor potencial como descriptor
de la relación entre WMH y ciertas funciones cognitivas ( Lange et al., 2017 ). Por lo tanto, en el
estudio actual examinamos la relación entre el volumen y la forma de WMH y el funcionamiento
cognitivo en un gran grupo de pacientes con enfermedad vascular.

2. Material y métodos
2.1. Muestra de estudio
El estudio Second Manifestations of ARTerial disease-Magnetic Resonance (SMART-MR) es un
estudio de cohorte prospectivo en el Centro Médico Universitario de Utrecht con el objetivo de
estudiar los determinantes y los correlatos clínicos de los cambios cerebrales en la resonancia
magnética en pacientes con enfermedad vascular ( Geerlings et al. , 2010 ). Desde mayo de 2001
hasta diciembre de 2005, se invitó a participar a pacientes recién remitidos al Centro Médico
Universitario de Utrecht con arteriopatía coronaria , enfermedad cerebrovascular , arteriopatía
periférica o aneurisma aórtico abdominal , y sin contraindicaciones para la RM. Un total de 1309
pacientes se inscribieron durante este período. En una sola visita al Centro Médico Universitario
de Utrecht, todos los pacientes se sometieron a: un examen físico, ecografía carotídea, muestras
de sangre y orina, y una resonancia magnética cerebral de 1,5 T.
Se utilizaron cuestionarios para la evaluación de la demografía, los factores de riesgo, el historial
médico, el uso de medicamentos y el funcionamiento físico y cognitivo. La evaluación
neuropsicológica se introdujo en el estudio en 2003 y se realizó el mismo día que los otros
exámenes.
Para el análisis actual, tuvimos que excluir a los pacientes debido a la falta de datos de
resonancia magnética de una o más secuencias de resonancia magnética debido a artefactos de
movimiento o razones logísticas (n = 239), datos de resonancia magnética irrecuperables (n =
19), datos de volumen cerebral no confiables debido al movimiento artefactos en las tres
secuencias de resonancia magnética (n = 44), subsegmentación grave de WMH por el programa
de segmentación automatizado (n = 4) y sin WMH superior a cinco vóxeles (n = 4). Además,
debido a la posterior introducción de la evaluación neuropsicológica durante el período de
inscripción, los datos sobre el funcionamiento cognitivo no estaban disponibles en todos los
pacientes, dejando 563 pacientes para el estudio actual.

El estudio SMART-MR fue aprobado por el comité de ética médica del Centro Médico
Universitario de Utrecht de acuerdo con las pautas de la Declaración de Helsinki de 1975 y se
obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes.

2.2. Factores de riesgo vascular

Se utilizaron cuestionarios para evaluar el hábito de fumar, la ingesta de alcohol, el uso de
medicamentos y el nivel educativo. Se utilizó una muestra de sangre venosa en ayunas durante la
noche para determinar los niveles de glucosa y lípidos. Se midió la altura y el peso, y se calculó
el índice de masa corporal (IMC) (kg/m 2 ). La presión arterial sistólica (mmHg) y la presión
arterial diastólica (mmHg) se midieron dos veces con un esfigmomanómetro y se calcularon los
promedios de las dos medidas. La hipertensión se definió como una presión arterial sistólica
media de ≥160 mmHg, una presión arterial diastólica media de ≥95 mmHg, uso autoinformado
de fármacos antihipertensivos o antecedentes conocidos de hipertensión en el momento de la
inclusión. La diabetes mellitus se definió como el uso de medicamentos para reducir la glucosa,
antecedentes de diabetes mellitus o un nivel de glucosa en plasma en ayunas de >11,1 mmol/L.
La hiperlipidemia se definió como un colesterol total de >5,0 mmol/L, un colesterol de
lipoproteínas de baja densidad de >3,2 mmol/L, el uso de fármacos hipolipemiantes o
antecedentes conocidos de hiperlipidemia.

2.3. Evaluación neuropsicológica

Se utilizaron pruebas neuropsicológicas para evaluar la memoria y el funcionamiento ejecutivo (
Muller et al., 2011 ). La memoria se evaluó con la prueba de aprendizaje de 15 palabras (una
modificación de la prueba de aprendizaje verbal auditivo de Rey) utilizando una puntuación
compuesta de: el recuerdo inmediato basado en 5 intentos, el recuerdo diferido y la puntuación
de retención; y el recuerdo tardío de la prueba de figura Rey- Osterrieth Complex ( Brand y
Jolles , 1985 ; Osterrieth P., 1944 ). El funcionamiento ejecutivo se evaluó con la prueba del
elevador visual, la prueba de anticipación espacial de Brixton y la prueba de fluidez verbal
utilizando la letra n ( Burgess y Shallice, 1996 ; Robertson et al., 1996 ; Wilkins et al., 1987 ). Se
aplicó la transformación del logaritmo natural a las puntuaciones de la prueba Visual Elevator,
debido a la distribución no normal. Para la prueba Visual Elevator y la prueba Brixton Spatial
Anticipation, las puntuaciones se multiplicaron por -1 para garantizar que las puntuaciones más
bajas representaran un peor rendimiento. Por último, se calcularon las puntuaciones Z específicas
del dominio compuesto. La capacidad de lectura, una medida del funcionamiento intelectual
premórbido, se evaluó utilizando la versión holandesa de la Prueba Nacional de Lectura para
Adultos ( Schmand et al., 1998 ). El nivel educativo se dividió en 7 categorías: desde la escuela
primaria (alrededor de 6 años de educación) hasta el grado académico (alrededor de 16 años de
educación), según el sistema educativo holandés.

2.4. Resonancia magnética cerebral

Las resonancias magnéticas cerebrales se realizaron en un sistema de cuerpo entero de 1,5 T
( Gyroscan ACS-NT, Philips Medical Systems, Best, Países Bajos). El protocolo de escaneo
estandarizado constaba de cuatro secuencias bidimensionales (adquisición transversal, 38 cortes
contiguos y tamaño de vóxel de 1,0 × 1,0 × 4,0 mm 3 ): ponderada en T1 [tiempo de repetición (TR) = 235 ms ; tiempo de eco
(TE) = 2 ms ], recuperación de inversión ponderada en T1 [TR = 2900 ms ; TE = 22ms ; TI =
410 ms ], ponderada en T2 [TR = 2200 ms ; TE = 11 ms ], e imágenes de recuperación de
inversión atenuadas por fluido (FLAIR) [TR = 6000 m; TE = 100ms ; tiempo de inversión (TI) =
2000 ms ].

2.5. Procesamiento de imágenes de volúmenes cerebrales y volumen y tipo de WMH

Se usó un método de segmentación probabilística usando la clasificación del vecino más cercano
para segmentar la materia gris, la materia blanca, el líquido cefalorraquídeo y WMH ( Anbeek
et al., 2004 ) usando las secuencias de recuperación de inversión ponderadas en T1, FLAIR y T1
del Imágenes de resonancia magnética. Los infartos cerebrales se segmentaron manualmente. La
segmentación de WMH fue verificada por un investigador (RG) cegado a las características del
paciente utilizando un marco de procesamiento de imágenes ( MeVisLab 2.7.1., MeVis Medical
Solutions AG, Bremen, Alemania) y corregida si era necesario.
La segmentación de los ventrículos laterales se realizó utilizando el algoritmo de delineación
automatizada de ventrículos laterales (ALVIN) en Mapeo Paramétrico Estadístico 8 (SPM8,
Wellcome Trust Center for Neuroimaging, University College London, Londres, Reino Unido)
para Matlab (The MathWorks, Inc., Natick, MA, EE. UU.) ( Ghaznawi et al., 2019 ; Kempton et
al., 2013 ). Se utilizó la máscara ALVIN para establecer los márgenes de los ventrículos
laterales.
Los datos de probabilidad de WMH se procesaron en datos binarios utilizando un umbral de
0,10. El umbral elegido arbitrariamente de 0,1 dio como resultado un buen equilibrio entre la
retención de información y la introducción de ruido. Una lesión de WMH se definió como un
grupo de vóxeles con esquinas, bordes o caras en contacto. Etiquetamos las lesiones de WMH
como periventriculares, confluentes o profundas, según su contigüidad con los márgenes
ventriculares y la profundidad de extensión a la sustancia blanca ( Ghaznawi et al., 2019 ).
Las WMH periventriculares se definieron como lesiones contiguas a los márgenes de los
ventrículos laterales y que se extendían hasta 10 mm desde los ventrículos laterales.
Las WMH confluentes se definieron como lesiones contiguas a los márgenes de los ventrículos
laterales y que se extendían más de 10 mm desde los ventrículos laterales.
Las WMH profundas se definieron como lesiones que no eran contiguas a los ventrículos
laterales (independientemente de su distancia a los márgenes ventriculares). Las etiquetas fueron
revisadas visualmente por un investigador (MJC) cegado a las características del paciente y
corregidas si era necesario.
Los volúmenes totales de WMH periventricular, confluente y profundo se obtuvieron sumando
todos los volúmenes de lesiones de WMH por tipo. El volumen total de WMH se calculó
sumando todos los volúmenes de lesiones de WMH. El volumen cerebral total se calculó
sumando los volúmenes de materia gris, materia blanca, WMH total y otras lesiones cerebrales .
El volumen intracraneal se calculó sumando el volumen del líquido cefalorraquídeo y el volumen
total del cerebro ( Geerlings et al., 2010 ).

2.6. Procesamiento de imágenes de la forma WMH

Analizamos la forma de WMH con el uso de características de forma ( de Bresser et al., 2018 ).
Las características de forma se calcularon a partir de los datos de segmentación binarios de
WMH utilizando Matlab .
La selección de características de forma de WMH se ha descrito en detalle en un estudio anterior
( Ghaznawi et al., 2019 ). En resumen, primero examinamos qué características de forma pueden
describir la complejidad de las WMH periventriculares, confluentes y profundas ( Ghaznawi et
al., 2019 ). A continuación, las características de la forma se calificaron utilizando los siguientes
criterios: comprensibilidad (la capacidad de relacionar la salida de la característica de la forma
con la interpretación visual de la forma WMH en la resonancia magnética), facilidad de uso en la
resolución de la resonancia magnética de 1,5 T, dependencia del volumen (el grado en que una
característica de la forma está correlacionado con el volumen de WMH), robustez (el grado en
que el posicionamiento de WMH influye en la característica de forma), presencia de un efecto de
piso (el valor mínimo medido es cercano o similar al valor más pequeño posible de la
característica de forma) y presencia de un efecto techo (el valor máximo medido es cercano o
similar al valor más alto posible de la característica de forma) ( Ghaznawi et al., 2019 ). Se
seleccionaron las características de forma con la mejor combinación de criterios (p. ej., alta
comprensibilidad, dependencia de volumen limitada, facilidad de uso en datos de resonancia
magnética de 1,5 T, robustez adecuada, efecto de suelo y/o techo limitado). Las características de
forma seleccionadas y sus definiciones se presentan en la Tabla complementaria 1. Decidimos
agrupar el WMH periventricular y el WMH confluente en WMH periventricular/confluente.
Aunque la WMH confluente es un grupo más heterogéneo que la WMH periventricular (porque
contiene WMH periventriculares que se extienden hacia la sustancia blanca profunda pero
también WMH profundas que se extienden hacia la sustancia blanca periventricular hasta la
pared ventricular), se pueden considerar como extremos del mismo espectro (Fazekas 1/2 vs.
Fazekas 3), son morfológicamente más similares (en comparación con WMH profundo) y están
bien descritos por las mismas características de forma.
Analizamos los WMH periventriculares y confluentes calculando sus cascos convexos y
obteniendo relaciones de volumen y área de superficie. La convexidad se obtuvo dividiendo el
área del casco convexo por el área superficial de la lesión WMH. La solidez se calculó
dividiendo el volumen de la lesión WMH por el volumen de su casco. La concavidad y la solidez
de una lesión WMH se utilizaron para calcular su índice de concavidad ( Liu et al., 2015 ).
Analizamos los WMH profundos dividiendo su eje menor por su eje mayor, que presenta su
excentricidad.

se calculó la dimensión fractal para las WMH periventriculares, confluentes y profundas. Se

calculó con el método de conteo de cajas ( dimensión Minkowski-Bouligand ) (Tabla
complementaria 1) implementado en Matlab por Frederic Moisy ( Moisy , 2008 ). Elegimos el
conteo de cajas porque es un método sencillo y robusto que se puede aplicar fácilmente a una
gran variedad de formas. El algoritmo funciona de la siguiente manera. Como paso general, la
imagen WHM binarizada se divide en cuadros cuadrados de tamaño r × r × r y se cuenta el
número de cuadros (n(r)) que contienen una parte de la forma. El algoritmo comienza con el
cuadro más pequeño que se ajusta a todo el WMH binarizado y que es un múltiplo de 2 del
tamaño del vóxel. A continuación, r se divide por dos y se repite el proceso, dividiendo cada vez
r por 2 hasta alcanzar el tamaño de vóxel. La dimensión fractal se calcula como el valor absoluto
de la pendiente de la línea obtenida de la regresión lineal de la curva (log(n(r)), log(1/r). En la
figura complementaria se muestran ejemplos visuales de este cálculo. 1. Las imágenes muestran
una excelente correlación entre los datos de entrada y la regresión lineal ajustada, lo que indica
que el cálculo de FD es válido. Además, el código se verificó utilizando una 'esponja de Menger'
artificial, lo que dio como resultado el valor esperado de 2,7 . Todos los valores de forma se
expresaron como valores medios por paciente y solo la dimensión fractal tuvo valores medios
separados por subgrupo de WHM (WMH periventricular, confluente y profundo).
Se examinó la reproducibilidad del cálculo de la característica de forma WMH debido a la
posible influencia de la segmentación manual del infarto. En un conjunto de datos aleatorios de
15 personas con infartos, un segundo evaluador repitió el proceso de segmentación automática
del cerebro, segmentación manual del infarto y cálculo de características de forma de WMH. Se
usó la ρ de Spearman para probar las correlaciones entre la segmentación inicial y la segunda.
Con un coeficiente de correlación de 1,0 para cada una de las características de forma de WMH,
la reproducibilidad del cálculo de la característica de forma se consideró excelente.

2.7. Cómo interpretar los parámetros de forma WMH

Usamos el término 'complejidad' para denotar la aspereza de una forma.

Tanto la solidez como la convexidad miden la rugosidad, la solidez a nivel morfológico y la

convexidad a nivel textural ( Liu et al., 2015 ). Como puede deducirse de la Tabla
complementaria 1, una menor solidez y convexidad indican una forma más compleja. Por
ejemplo, un WMH con varias protuberancias largas probablemente tendrá un volumen de casco
convexo relativamente grande en comparación con el volumen WMH contenido, lo que hará que
la solidez tienda a la baja.
El índice de concavidad es un parámetro compuesto que combina la información de solidez y
convexidad en un solo parámetro ( Liu et al., 2015 ). Como se muestra en la Tabla
complementaria 1, una menor solidez y/o convexidad conducirá a un mayor índice de
concavidad. Por lo tanto, un índice de concavidad más alto se correlaciona con una forma más
compleja.
La dimensión fractal es otra medida de la rugosidad textural y los valores más altos indican un
área de superficie geométricamente más compleja de una lesión WMH ( Esteban et al., 2009 ;
Zhang et al., 2006 ).
La excentricidad mide la forma de una forma ( Loizou et al., 2015 ; Murphy et al., 2009 ). Una
excentricidad más baja significa una lesión más alargada, mientras que una excentricidad más
alta significa una lesión WMH relativamente redonda. Cabe destacar que para convexidad y
solidez, los valores más bajos indican una mayor complejidad, mientras que para el índice de
concavidad y la dimensión fractal, los valores más altos indican una mayor complejidad. Hemos
aclarado esto en la sección de resultados con el uso de desviaciones estándar negativas o
positivas.

2.8. análisis estadístico

Se calcularon las características de referencia y las características de volumen y forma de WMH
para la muestra del estudio.

Se utilizaron análisis de regresión lineal estandarizados para estimar la asociación entre las
puntuaciones Z del volumen total de WMH y las puntuaciones Z de las características de forma
de WMH con las puntuaciones Z de la memoria y el funcionamiento ejecutivo. El volumen de
WMH se transformó en logaritmo natural, para lograr una distribución normal, y se expresó
como un porcentaje del volumen intracraneal (%ICV)), para ajustar las variaciones en el tamaño
de la cabeza . Todos los análisis se ajustaron por edad, sexo, nivel de educación y capacidad de
lectura (modelo 1). Los análisis de las características de forma de WMH se ajustaron
adicionalmente para el volumen total de WMH transformado en logaritmo natural (%ICV
(VOLUMEN INTRACRANEAL)) (modelo 2) para probar si las asociaciones eran
independientes del volumen de WMH. Las covariables se agregaron sobre la base de su
influencia conocida en el funcionamiento cognitivo y/o por ser un factor de confusión potencial.
Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05 . Se utilizó SPSS 25.0 para
Windows (Chicago, IL, EE. UU.) para analizar los datos.
3. Resultados
Las características de los 563 pacientes en nuestra muestra de estudio (58 ± 10 años;
76% hombres) se presentan en la Tabla 1 . El volumen total de WMH y las características
de forma de WMH se muestran en la Tabla 2 . La mediana (percentil 10; percentil 90)
del volumen total de WMH fue de 0,81 ml (0,17; 5,51).

Tabla 1 . Características de la muestra de estudio (N=563)

Años de edad) 58,1 ± 10,2
Sexo masculino 76
Nivel educativo (rango 0 – 7) 3 (1 – 6)
Capacidad de lectura (rango 0 – 100) 83 (56 – 97)
Consumo de alcohol, % actual 75
Tabaquismo (paquetes-año) 18,2 (0,0; 50,4)
Hipertensión, % 55
Diabetes, % 19
Hiperlipidemia, % 79
Historia de la enfermedad arterial
Enfermedad coronaria, % 58
Enfermedad cerebrovascular, % 20
Enfermedad arterial periférica, % 25
Aneurisma aórtico abdominal, % 8
Las características se presentan como media ± DE, % o mediana (percentil 10, 90).

Tabla 2. Características de volumen y forma de WMH de la muestra de estudio (N=563)

Volumen de WMH (mL)

Total de WMH 0,81 (0,17; 5,51)
WMH periventricular/confluente 0,66 (0,12; 4,86)
Profundo WMH 0,06 (0,01; 0,75)
Características de forma de WMH periventricular/confluente
Solidez 0,63 (0,24; 0,91)
Convexidad 1,03 (0,91; 1,28)
índice de concavidad 1,04 (0,94; 1,17)
Dimensión fractal 1,22 (0,96; 1,51)
Características de forma profunda de WMH
Excentricidad 0,47 (0,30; 0,67)
Dimensión fractal 1,44 (1,29; 1,63)
Los valores son medianas (percentil 10; 90).

Clave: WMH, hiperintensidades de sustancia blanca.

Las puntuaciones Z de volumen total de WMH más grandes se asociaron con puntuaciones Z de
funcionamiento ejecutivo más bajas ( b = -0,09; IC del 95 %: -0,17 a -0,01) después de ajustar
por edad, sexo, nivel educativo y capacidad de lectura ( Tabla 3 ). El R 2 ajustado de este modelo
fue de 0,34. Las puntuaciones Z de volumen total de WMH más grandes también se asociaron
con puntuaciones Z de memoria más bajas, pero esta asociación no alcanzó significación
estadística ( b = -0,08; IC del 95 %: -0,16–0,00; p = 0,06).

Tabla 3. Asociación entre volumen, forma y funcionamiento cognitivo de WMH

celda vacía Model Memoria (puntuación Z), b Funcionamiento ejecutivo (Z-score),

o (95 % IC) b (95% IC)
Volumen total de WMH (Z- 1 -0,08 (-0,16 – 0,00) -0,09 (-0,17 – -0,01) *
score) a
Características de forma de WMH periventricular/confluente
(puntuaciones Z) b
Solidez, por -1 DE 1 -0,08 (-0,16 – 0,00) -0,09 (-0,20 – -0,02) *
celda vacía 2 -0,04 (-0,17 – 0,09) -0,07 (-0,20 – 0,06)
Convexidad, por -1 DE 1 0,02 (-0,05 – 0,09) -0,02 (-0,09 – 0,05)
celda vacía 2 0,00 (-0,07 – 0,08) -0,04 (-0,12 – 0,03)
Índice de concavidad, por 1 -0,06 (-0,13 – 0,02) -0,13 (-0,20 – -0,06) ⁎⁎⁎
+1 SD
celda vacía 2 -0,04 (-0,12 – 0,04) -0,12 (-0,19 – -0,04) ⁎⁎
Dimensión fractal, por +1 1 -0,10 (-0,18 – -0,02) * -0,06 (-0,14 – 0,01)
SD
celda vacía 2 -0,16 (-0,36 – 0,03) 0,07 (-0,12 – 0,25)
Características de forma profunda de WMH (puntuaciones Z) b , c
Excentricidad, por +1 DE 1 0,07 (-0,02 – 0,16) 0,03 (-0,06 – 0,13)
celda vacía 2 0,07 (-0,03 – 0,16) 0,02 (-0,07 – 0,11)
Dimensión fractal, por + 1 1 0,05 (-0,05 – 0,15) 0,04 (-0,06 – 0,13)
DE
celda vacía 2 0,05 (-0,04 – 0,15) 0,04 (-0,05 – 0,14)
b son coeficientes de regresión lineal no estandarizados con intervalos de confianza del 95 %.
Modelo 1: ajustado por edad, sexo, nivel educativo y capacidad lectora. Modelo 2: modelo 1 con ajuste
adicional para el volumen total de WMH transformado logarítmicamente natural (%ICV (VOLUMEN
INTRACRANEAL)).

Leyenda: %ICV (VOLUMEN INTRACRANEAL), porcentaje de volumen intracraneal; DE, desviación

estándar; WMH, hiperintensidades de sustancia blanca.

a
transformado logarítmicamente natural (%ICV (VOLUMEN INTRACRANEAL)).

b
el cambio de +1 o -1 en la desviación estándar indica la dirección del aumento de la complejidad de la
forma. Por ejemplo, una menor solidez y una mayor concavidad indican un aumento de la complejidad
de la forma.

C
Análisis realizado solo en pacientes con lesiones profundas de WMH (n = 340).

⁎
p ≤ 0,05;
⁎⁎
p ≤ 0,01;
⁎⁎⁎
p ≤ 0,001.

Una forma más compleja de WMH periventricular/confluente se asoció con puntuaciones Z de

funcionamiento ejecutivo más bajas (índice de concavidad +1SD: b = -0,13; IC del 95 %: -0,20 a
-0,06; solidez -1SD: b = -0,09; IC del 95 % -0,17 a -0,02) después de ajustar por edad, sexo,
nivel educativo y habilidad lectora ( Tabla 3 ). Después de un ajuste adicional para el volumen
total de WMH, la asociación entre el índice de concavidad y el funcionamiento ejecutivo siguió
siendo significativa (índice de concavidad +1DE: b = -0,12; IC del 95 %: -0,19 a -0,04), lo que
demuestra que esta asociación era independiente del volumen de WMH. El R 2 ajustado del último
modelo fue de 0,351 mientras que el modelo sin ajuste de volumen WMH tuvo un R 2 ajustado de
0,350. Esto muestra que el volumen de WMH no explica la variación adicional en el
funcionamiento ejecutivo, en comparación con el índice de concavidad. Además, sugiere que el
índice de concavidad explica un poco más de variación en el funcionamiento ejecutivo en
comparación con el volumen de WMH solo, como se muestra en el R 2 ajustado de 0,34. Una forma
más compleja de WMH periventricular/confluente también se asoció con puntuaciones Z de
memoria más bajas (dimensión fractal +1SD: b = -0,10; IC del 95 %: -0,18 a -0,02) después de
ajustar por edad, sexo, nivel educativo y lectura capacidad. Esta asociación perdió significación
estadística después de un ajuste adicional para el volumen total de WMH (dimensión fractal
+1DE: b = -0,16; IC del 95 %: -0,36–0,03; p = 0,10). La figura 1 muestra un ejemplo de WMH
en dos pacientes (A y B) con un volumen de WMH similar (A = 11,4 ml; B = 12,2 ml), pero una
diferencia de más de 2 desviaciones estándar en el índice de concavidad (índice de concavidad
Z-score: A = 1,06; B = 2,82). No se encontraron asociaciones entre la forma de WMH profundo
(es decir, excentricidad, dimensión fractal) y el funcionamiento cognitivo ( Tabla 3 ).
 1. Descargar : Descargar imagen de alta resolución (440KB)
2. Descargar: Descargar imagen a tamaño completo
Fig. 1. Ejemplo de diferencia de forma de WMH en dos pacientes (A, B) con un volumen de
WMH comparable (11,4 ml frente a 12,2 ml, respectivamente) pero una diferencia de 2,7 SD
(puntuaciones Z: 0,10 frente a 2,82, respectivamente) en concavidad índice. Las 3 imágenes más
a la izquierda en cada fila son imágenes FLAIR axiales en tres niveles diferentes. La imagen más
a la derecha es una vista de arriba hacia abajo de una representación volumétrica de la
segmentación WMH periventricular/confluente. Tenga en cuenta la forma más compleja de la
WMH periventricular/confluente en el paciente con el índice de concavidad más alto (B). Para la
interpretación de las referencias al color en la leyenda de esta figura, se remite al lector a la
versión web de este artículo.
Repetimos los análisis para cada grupo de enfermedad vascular por separado (Tabla
complementaria 2 y 3). Para la función de la memoria, los resultados fueron bastante similares ,
aunque las estimaciones del efecto variaron algo entre los grupos de enfermedades, pero los
intervalos de confianza mostraron una superposición considerable. Esto también se encontró para
el funcionamiento ejecutivo, excepto para el grupo AAA donde las asociaciones con las
características de forma de WMH periventricular/confluente fueron más fuertes, aunque se debe
tener en cuenta que este grupo era bastante pequeño.

4. Discusión
En este gran estudio de cohorte entre pacientes con antecedentes de enfermedad vascular, un
mayor volumen total de WMH se asoció con una disminución del funcionamiento ejecutivo, pero
no con el rendimiento de la memoria. Una forma más compleja de WMH
periventricular/confluente se asoció con una disminución del funcionamiento ejecutivo y una
disminución del rendimiento de la memoria. Además, la asociación entre la forma de WMH
medida por el índice de concavidad y el funcionamiento ejecutivo fue independiente del volumen
de WMH.

No encontramos una asociación entre la forma profunda de WMH y el funcionamiento cognitivo.

Solo se han publicado unos pocos estudios sobre el análisis de la forma de WMH en CSVD ( de
Bresser et al., 2018 ; Ghaznawi et al., 2019 ; Gwo et al., 2019 ; Kant et al., 2019 ; Lange et al.,
2017 ) . Hasta donde sabemos, solo un estudio ha examinado la relación entre la forma de WMH
y el funcionamiento cognitivo ( Lange et al., 2017 ). Este estudio encontró que en dos muestras
heterogéneas que consistían en gran parte en pacientes con deterioro cognitivo de diversas
etiologías (p. ej., enfermedad de Alzheimer , demencia vascular , tipo mixto), se asoció una
forma más irregular de WMH (expresada por la "puntuación de suma de confluencia") con una
disminución en la velocidad mental, el funcionamiento ejecutivo y el rendimiento en el examen
del estado minimental ( Lange et al., 2017 ). En particular, estas asociaciones también fueron
independientes del volumen de WMH, lo que está de acuerdo con nuestros hallazgos. Además,
nuestro estudio muestra que esta asociación ya existe en personas con deterioro cognitivo
preclínico. También mostramos que dentro de esta población la asociación se refiere más
específicamente a WMH periventricular/confluente y WMH no demasiado profunda, mientras
que Lange et al. Examinó la forma de los WMH como un todo .
Existe una amplia variedad de características de forma y métodos de análisis de forma (
Ghaznawi et al., 2019 ; Gwo et al., 2019 ; Lange et al., 2017 ; Li y Tavares, 2014 ). Debido a que
el análisis de forma de WMH en CSVD es una nueva área de investigación, no está claro qué
características de forma capturan mejor la variación de forma relevante de WMH. Gwo et al.
examinó la aplicabilidad de los polinomios de Zernike de las lesiones de WMH, que describen
características de orden inferior, como la forma macroscópica y el contorno global, y
características de orden superior, como detalles topológicos finos (Gwo et al., 2019; Gwo y Wei ,
2016 ) . Aunque pudieron cuantificar la forma y agrupar las lesiones de WMH en grupos
distintivos, no se evaluaron las asociaciones con los determinantes y los resultados.
Anteriormente, realizamos una amplia exploración de las características de forma disponibles
para determinar las características más óptimas que capturan mejor las posibles variaciones en la
forma de WMH ( de Bresser et al., 2018 ; Ghaznawi et al., 2019 ). Sin embargo, examinar la
relación de estas características con los determinantes y los resultados también es importante
para determinar qué variaciones en la forma de las WMH son clínicamente relevantes.
Los metanálisis han demostrado que las WMH tienen un efecto perjudicial pequeño y global
sobre el funcionamiento cognitivo ( Debette y Markus, 2010 ; Kloppenborg et al., 2014 ).
Encontramos una asociación entre el volumen de WMH y el funcionamiento ejecutivo y la
memoria, aunque este último no fue estadísticamente significativo. Para la forma WMH,
encontramos que el índice de concavidad se asoció con el funcionamiento ejecutivo pero no con
la memoria, y la dimensión fractal se asoció con la memoria pero no con el funcionamiento
ejecutivo. Una explicación hipotética de esto es que la forma de WMH no solo está relacionada
con la patología subyacente de WMH, sino también con su etiología, y se sabe que diferentes
etiologías de vasos pequeños tienen diferentes efectos sobre el funcionamiento cognitivo.
Se han sugerido varios mecanismos para la relación entre las WMH y el funcionamiento
cognitivo, todos los cuales giran en torno a la interrupción de las vías cerebrales ( Prins y
Scheltens , 2015 ). Sin embargo, el grado de interrupción de diferentes cambios patológicos
subyacentes (p. ej., cambios no isquémicos a necrosis) puede variar ( Gouw et al., 2011 ), lo que
podría explicar la relación variable del volumen de WMH con el funcionamiento cognitivo en
estudios previos ( Debette y Markus, 2010 ; Kloppenborg et al., 2014 ). La irregularidad de
forma y la confluencia de WMH se han relacionado con la gravedad de la patología de WMH (
Fazekas et al., 1998 ; Gouw et al., 2011 ). Esto sugiere que la forma de WMH puede ser un
mejor determinante del funcionamiento cognitivo, en comparación con el volumen de WMH.
Nuestros resultados parecen respaldar esta hipótesis, ya que la asociación entre la forma de
WMH (medida por el índice de concavidad) y el funcionamiento cognitivo fue independiente del
volumen de WMH. Creemos que hay 2 explicaciones probables para esto que se superponen
parcialmente: la forma de WMH se correlaciona con diferencias en la etiología y/o la gravedad
patológica, que a su vez se relacionan diferencialmente con el funcionamiento cognitivo. Como
se mencionó anteriormente, esto se ha demostrado en WMH periventricular, donde la forma
irregular (compleja) se relaciona con isquemia y daño tisular más severo, y las “capas y bandas”
suaves con causas no isquémicas y cambios tisulares más benignos ( Fazekas et al. , 1998 ).
Quedan por investigar los mecanismos exactos que conducen a la forma compleja. Sin embargo,
una observación general de la fisiopatología humana sugiere que, en general, los procesos
benignos a menudo se controlan, mientras que los procesos menos benignos muestran pérdida de
control y desarrollan límites más irregulares (p. ej., neoplasias). Lo mismo puede ser cierto para
la fisiopatología de WMH.
Los puntos fuertes de nuestro estudio son el gran tamaño de la cohorte, la segmentación
semiautomática de WMH y las técnicas de procesamiento de imágenes automatizadas para
determinar automáticamente las características de forma de WMH y el examen de dos dominios
cognitivos. Además, el ajuste de nuestros análisis para el volumen de WMH nos permitió estimar
si la asociación de la forma de WMH con el funcionamiento cognitivo era independiente del
volumen de WMH. Además, el uso de pruebas neuropsicológicas sensibles a alteraciones leves
del funcionamiento cognitivo y los datos disponibles sobre el funcionamiento cognitivo
premórbido permitieron detectar asociaciones más sutiles.
Una limitación es que todos los participantes tenían una o más enfermedades vasculares, lo que
podría limitar la generalización de nuestros resultados a la población general. Sin embargo, la
enfermedad vascular está ligada al desarrollo de WMH y, por lo tanto, estos hallazgos son de
especial interés para esta población. Otra limitación es el uso de imágenes FLAIR MRI
bidimensionales con vóxeles anisotrópicos, lo que podría haber resultado en una aproximación
menos precisa de la forma WMH en comparación con el uso de imágenes FLAIR
tridimensionales con tamaño de vóxel isotrópico. Sin embargo, incluso con el uso de estas
imágenes FLAIR MRI bidimensionales, pudimos encontrar asociaciones relevantes con la forma
WMH. Por último, los valores de dimensión fractal fueron muy bajos. En los datos
tridimensionales, se esperan valores entre 2 y 3, mientras que en nuestros datos el percentil 90 ya
estaba por debajo de 2. Una posible explicación es que la implementación del conteo de cajas
que usamos no es óptima para la morfología WMH y se adapta mejor a las formas cúbicas. . No
obstante, FD difirió entre las lesiones de WMH y mostró una relación con el funcionamiento
cognitivo antes de la corrección del volumen de WMH, lo que sugiere que se captura alguna
información relevante sobre las lesiones de WMH.

Nuestros hallazgos son relevantes porque sugieren que la forma de WMH puede ser un nuevo
método para caracterizar el impacto de WMH en la función cognitiva. Las WMH son muy
frecuentes en la población de mayor edad, pero el tamaño de su efecto sobre el funcionamiento
cognitivo es pequeño, posiblemente porque los métodos convencionales (p. ej., volumetría ,
puntuación de Fazekas) no se correlacionan con la gravedad de la patología subyacente. Los
nuevos métodos para caracterizar mejor los WMH, por ejemplo, con características de forma,
ayudarán en el estudio de los factores de riesgo y los resultados cognitivos diferenciales de los
WMH.
En conclusión, la forma de WMH se asocia con el funcionamiento cognitivo en pacientes con
enfermedad vascular. Nuestros resultados sugieren que la forma de WMH contiene información
adicional sobre la carga de WMH, que de otro modo no sería capturada por el volumen de
WMH.