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Carcinogenesis vol.34 no.8 pp.1787-1793, 2013

doi:10.1093/carcin/bgt110
Publicación en acceso anticipado 4 de abril de 2013

La ascendencia genética modifica la asociación entre las variantes genéticas de riesgo y

el riesgo de cáncer de mama entre mujeres hispanas y blancas no hispanas

Introducción
Laura Fejerman1,*, Mariana C.Stern2, Elad Ziv1,
Esther M.John3,4Gabriela Torres-Mejia5Lisa M.Hines6, Las mujeres hispanas de Estados Unidos tienen una menor
Roger Wolff7, Wei Wang3,4, Kathy B.Baumgartner8, incidencia de cáncer de mama que las mujeres blancas no hispanas.
Anna R.Giuliano9 y Martha L.Slattery7 (1). En 2002-2006, las tasas de incidencia de cáncer de mama
ajustadas por edad en EE.
1Department of Medicine, Division of General Internal Medicine, Institute
for Human Genetics and Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center,
UCSF, San Francisco, CA 94158, USA,2 Department of Preventive Abreviaturas: 4-CBCS, 4-Corners Breast Cancer Study; IC, intervalo de
Medicine, Norris Comprehensive Cancer Center, Keck School of Medicine confianza; GWAS, estudio de asociación de genoma completo; IA, indígena
of USC, americano; LD, desequilibrio de ligamiento; NHW, blanco no hispano; OR,
Los Angeles, CA 90089, USA,3 Cancer Prevention Institute of California, odds ratio; SNP, polimorfismo de nucleótido único.
Fremont, CA 94538, USA,4 Division of Epidemiology, Department of
Health Research & Policy, and Stanford Cancer Institute, Stanford
University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA,5 Instituto
Nacional de Salud Pública, Centro de Investigación en Salud Poblacional
Av. Universidad No. 655, Col. Sta. Ma. Ahuacatitlán Cuernavaca, Morelos
CP 62100, México,6 Department of Biology, University of Colorado at
Colorado Springs, 1420 Austin Bluffs Parkway, Colorado Springs, CO
80907, USA,7 Department
de Medicina, Universidad de Utah, 383 Colorow, Salt Lake City, UT
84108, EE.UU.,8 Departamento de Epidemiología y Salud de la
Población, Universidad de Louisville, Louisville, KY 40292, EE.UU. y9
Moffitt Cancer Center, 12902 Magnolia Drive, Tampa, FL 33612, EE.UU.
*A quien debe dirigirse la correspondencia. Tel: +1-415-514-4934;
Fax: +1-415-514-34982;
Correo electrónico: laura.fejerman@ucsf.edu
La incidencia del cáncer de mama en las mujeres hispanas de
EE.UU. es inferior a la de las mujeres blancas no hispanas. Los
factores genéticos pueden contribuir a esta diferencia. Los
estudios de asociación del genoma completo (GWAS) del cáncer
de mama realizados en mujeres de ascendencia europea o
asiática han identificado múltiples variantes de riesgo. Se analizó
la asociación entre 10 polimorfismos de nucleótido único (SNP)
previamente descritos y el riesgo de cáncer de mama en una
muestra de 4.697 mujeres hispanas y 3.077 mujeres de raza
blanca reclutadas como parte de tres estudios poblacionales de
casos y controles de cáncer de mama. Se utilizaron análisis de
regresión logística estratificada para comparar las asociaciones
con diferentes variantes genéticas en NHW e hispanas
clasificadas por su proporción de ascendencia indígena
americana (IA). Cinco de 10 SNP se asociaron de forma
estadísticamente significativa con el riesgo de cáncer de mama.
Tres de las cinco variantes significativas (rs17157903- RELN,
rs7696175-TLR1 y rs13387042-2q35) se asociaron con el riesgo
entre las hispanas, pero no en las NHW. La odds ratio (OR) para
los heterocigotos en 2q35 fue de 0,75 [intervalo de confianza (IC)
del 95% = 0,50-1,15] para la ascendencia IA baja y de 1,38 (IC
del 95% = 1,04- 1,82) para la ascendencia IA alta (interacción P
0,02). Las OR para la asociación en RELN fueron 0,87 (IC 95%
= 0,59-1,29) y 1,69 (IC 95% = 1,04-2,73), respectivamente
(interacción P 0,03). En el locus TLR1, las OR para las mujeres
homocigotas para el alelo raro fueron
0,74 (IC 95% = 0,42-1,31) y 1,73 (IC 95% = 1,19-2,52) (P inter-
acción 0,03). Nuestros resultados sugieren que la proporción de
ascendencia IA modifica la magnitud y la dirección de la
asociación de 3 de las 10 variantes previamente descritas. La
ascendencia genética debe tenerse en cuenta al evaluar el riesgo
en mujeres de ascendencia mixta y en estudios diseñados para
descubrir mutaciones causales.

Las NHW y las afroamericanas eran 123,5 y 113,0 por 100.000,
respectivamente, frente a 90,2 por 100.000 en las mujeres hispanas de
EE.UU.
(1). Los hispanos son una población genéticamente mestiza con
ascendencia europea, indígena americana (IA) y africana.
Anteriormente hemos demostrado que una mayor ascendencia
europea entre los hispanos de EE.UU. y México está asociada con un
mayor riesgo de cáncer de mama (2-4), y hemos mapeado al menos
un locus que puede explicar esta diferencia (5). La disparidad
observada en la incidencia de cáncer también puede ser el resultado
de diferencias en factores reproductivos y de estilo de vida, como el
número de embarazos a término, el consumo de alcohol y el uso de
terapia hormonal menopáusica (2,3,6-8).
Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) del
cáncer de mama en mujeres de ascendencia europea o asiática han
identificado múltiples variantes asociadas al riesgo (9-19). Algunas
de estas asociaciones se han reproducido de forma independiente en
estudios que incluían a hispanas (20) o afroamericanas (21,22). Sin
embargo, el estudio de replicación publicado previamente en hispanos
no evaluó la interacción entre las variantes asociadas al riesgo y la
ascendencia genética, lo cual es de gran interés dada la conocida
heterogeneidad en la ascendencia genética entre hispanos (23-34).
Se investigó la asociación entre 10 variantes genéticas previamente
notificadas y confirmadas y el riesgo de cáncer de mama en una
muestra combinada de 7.774 mujeres (3.077 mujeres NHW y 4.697
hispanas de EE.UU. y México) que se agruparon para el Breast
Cancer Health Disparities Study. Se comparó la dirección y la fuerza
de las asociaciones con las diferentes variantes genéticas en las
mujeres de raza blanca y en las hispanas clasificadas según tres
niveles de ascendencia IA.
Métodos
Sujetos del estudio
El Breast Cancer Health Disparities Study (4) utilizó muestras de ADN y
© El autor 2013. Publicado por Oxford University Press. Todos los derechos reservados. Para solicitar permisos, envíe un correo electrónico
a: journals.permissions@oup.com
datos de dos estudios poblacionales de casos y controles realizados en
EE.UU.: el 4-Corners Breast Cancer Study (4-CBCS) (35) y el San Francisco
Bay Area Breast Cancer Study (6,36); y un estudio poblacional multicéntrico
de casos y controles realizado en México (37). Nuestros análisis incluyeron a
3.077 mujeres sin hogar de EE.UU. y a 4.697 mujeres de origen hispano e
indígena residentes en EE.UU. o México. El estudio fue aprobado por la
Junta de Revisión Institucional para Sujetos Humanos de cada institución.
Todas las participantes firmaron un consentimiento informado por escrito.
Estudio de las 4 esquinas del cáncer de mama. Los detalles sobre el 4-CBCS se
han publicado anteriormente (35). En resumen, este estudio reclutó a mujeres
residentes en zonas no reservadas de los estados de Arizona, Colorado, Nuevo
México y Utah. Las participantes eran mujeres NHW, hispanas o IA de entre
25 y 79 años de edad con diagnóstico histo-lógico confirmado de cáncer de
mama in situ o invasivo que vivían en estas áreas en el momento del
diagnóstico o de la selección entre octubre de 1999 y mayo de 2004.
(35). Los controles basados en la población se emparejaron con los casos en
función del origen étnico y la distribución de edades de 5 años. La
información de los participantes fue recopilada en inglés o español por
entrevistadores capacitados que utilizaron un cuestionario estructurado (38-
40). El presente análisis incluyó 1.839 casos (603 hispanos, 1.236 NHW) y
2.059 controles (730 hispanos, 1.329 NHW) con datos completos del
genotipo.
Estudio del cáncer de mama en México. Este estudio poblacional de casos
julio de 2021
Descargado de https://academic.oup.com/carcin/article/34/8/1787/2463129 por un invitado el 28 de
y controles de cáncer de mama incluyó a mujeres mexicanas de 35 a 69 años
de edad, que residieron en México durante al menos 5 años. Los detalles del
estudio se han publicado anteriormente (37). Brevemente, se identificaron
casos recién diagnosticados en 12 hospitales de los principales sistemas de
salud de México. El estudio incluyó a mujeres con un nuevo diagnóstico
confirmado histológicamente de cáncer de mama (invasivo o in situ) entre
2004 y 2007. Los controles se seleccionaron en base a un diseño de muestreo
probabilístico multietápico que tuvo en cuenta el área de captación del
hospital. La recogida de datos incluyó la administración de un cuestionario
estructurado en el domicilio del participante y la recogida de medidas
antropométricas y una muestra de sangre en el hospital. Parte de la
información de los participantes se obtuvo con un cuestionario adaptado del
utilizado en el estudio 4-CBCS. Los presentes análisis incluyeron 812 casos
mexicanos y 989 controles con datos completos de genotipo.
Estudio de cáncer de mama de San Francisco. Los detalles sobre este
estudio de casos y controles basado en la población se han descrito en otro
lugar (6,36). En resumen, las participantes
1787
L.Fejerman et al.

valores P (cinco en este análisis) y q es la tasa de falsos descubrimientos especificada

mujeres de 35-79 años que residían en el área de la Bahía de San Francisco (0,05)]; todos los i = 1, 2, ..., k se consideran estadísticamente significativos a una
cuando se les diagnosticó un primer cáncer de mama invasivo primario tasa de falsos descubrimientos del 5% (42,43). También evaluamos si la interacción
confirmado histológicamente entre abril de 1999 y abril de 2002. Los con la ascendencia genética se observaba cuando la ascendencia se definía como una
controles identificados mediante marcación aleatoria se emparejaron por variable continua (y, por tanto, sin los puntos de corte arbitrarios). Por último,
frecuencia con los casos en función de la raza/etnia y la distribución de edad comprobamos la asociación entre el número acumulado de alelos de riesgo en NHW
esperada de los casos en 5 años. Entrevistadores formados administraron un e hispanos en las tres categorías de ascendencia. Para crear esta variable, definimos
cuestionario estructurado en inglés o español y tomaron medidas el alelo de riesgo específico del subgrupo basándonos en los resultados de la
antropométricas. El presente estudio incluyó 943 casos (692 hispanos y 251 asociación estratificada. Por ejemplo, para los grupos de baja ascendencia IA, el
NHW) y 1132 controles (871 hispanos y 261 NHW) con datos genotípicos alelo de riesgo para rs7696175 es el alelo opuesto en comparación con el de las
completos. categorías intermedia y alta.
Datos genéticos
El genotipado se llevó a cabo como parte del Breast Cancer Health 1788
Disparities Study, cuyo objetivo era evaluar la asociación entre variantes
genéticas en genes relacionados con la inflamación, las hormonas y los
factores energéticos y el riesgo de cáncer de mama en mujeres hispanas y
NHW (4). Además, para este análisis se genotipificaron los polimorfismos de
un solo nucleótido (SNP) identificados en GWAS y asociados con el riesgo
de cáncer de mama en otras poblaciones (11,12,15,16,18) (publicados antes
de la época en la que se diseñó el panel de genotipificación de SNP del

julio de 2021
Descargado de https://academic.oup.com/carcin/article/34/8/1787/2463129 por un invitado el 28 de
Estudio de Disparidades en la Salud del Cáncer de Mama). En concreto, se
genotipificaron rs13387042 en la región 2q35 (G/A), rs17157903 en 7q22
(C/T) dentro del gen RELN, rs2067980 en 5q11 (A/G) cerca del gen
MRPS30, rs2180341 en 6q22.1- q22.33 (A/G) dentro del gen RNF146,
rs2981582 en 10q26 (C/T) dentro del gen FGFR2, rs3803662 en 16q12.1
(C/T) dentro del gen TOX3, rs3817198 en 11p15.5 (T/C) dentro del gen
LSP1, rs7696175 en 4p14 (C/T) cerca del gen TLR1, rs889312 en 5q11.2
(A/C) cerca del gen MAP3K1 y rs999737 en 14q23-q24.2 (C/T) dentro del
gen RAD51L1 (Material suplementario Tabla S1, disponible en
Carcinogenesis Online). Además, se genotipificaron 104 marcadores
informativos d e a s c e n d e n c i a . Los detalles sobre estos
m a r c a d o r e s i n f o r m a t i v o s d e a s c e n d e n c i a se han
publicado anteriormente (4). Todos los marcadores se genotipificaron
utilizando un ensayo de matriz de microesferas multiplexado basado en la
química GoldenGate (Illumina, San Diego, CA), alcanzando una tasa de
llamada de genotipificación del 99%.

Métodos estadísticos
Como hemos descrito anteriormente (4), la ascendencia genética individual se
estimó utilizando el programa STRUCTURE (41) y un modelo de población
de dos fuentes, que proporcionó mayores niveles de repetibilidad y
correlación entre las ejecuciones en comparación con el modelo de
poblaciones de tres fuentes (4). Las estimaciones de la ascendencia IA se
utilizaron como variable continua y también como variable categórica de tres
niveles. Para esta última, los participantes en el estudio se clasificaron en una
de las tres categorías de ascendencia según el nivel de porcentaje de
ascendencia AI, utilizando puntos de corte arbitrarios basados en la
distribución de la afiliación de ascendencia en la población total (ascendencia
AI baja:
≤28%, ascendencia IA intermedia: 29-70% y ascendencia IA alta: ≥71%) y el
número mínimo necesario de individuos por categoría para alcanzar una
potencia estadística suficiente, como hemos informado anteriormente (4).
Las diferencias entre casos y controles o entre mujeres de las distintas
categorías de ascendencia, por edad en el momento del
diagnóstico/reclutamiento, estado menopáusico y ascendencia genética IA, se
comprobaron mediante pruebas t de Student (edad y ascendencia genética) o
la prueba exacta de Fisher (estado menopáusico).
Análisis de asociación de SNP e interacción con la ascendencia. La
asociación entre genotipos y riesgo de cáncer de mama se evaluó mediante
modelos de r e g r e s i ó n logística ajustados por ascendencia genética
(como variable continua), edad en el momento del diagnóstico o entrevista
(categorías de 5 años) y estudio (4-CBCS, Mexico Breast Cancer Study y San
Francisco Breast Cancer Study). También realizamos análisis estratificados
para investigar la asociación de estas variantes genéticas dentro de cada una
de las tres categorías de ascendencia (ascendencia IA baja: ≤28%,
ascendencia IA intermedia: 29-70% y ascendencia IA alta: ≥71%). Se
consideró una réplica estadísticamente significativa de una asociación
previamente comunicada cualquier resultado con un valor P ≤ 0,05. Con el
fin de reducir el número de comparaciones realizadas, sólo evaluamos la
heterogeneidad de las asociaciones en hispanos por categoría de ascendencia
para aquellos SNP que mostraron asociaciones significativas en el análisis de
r é p l i c a . Para este último análisis, utilizamos modelos de regresión
logística que incluían un término de interacción entre los genotipos y las tres
categorías de ascendencia IA. Al comprobar las interacciones, adoptamos un
enfoque de tasa de falsos descubrimientos para definir qué resultados se
consideraban estadísticamente significativos: Probamos cinco hipótesis, que
tenían sus correspondientes valores P (de la prueba global para el término de
interacción): P1, P2, ..., P5. Si P(1) ≤ P(2) ≤ ... ≤ P(5) son los valores P ordenados y
k es el mayor i para el que P(i) ≤ i/m × q [donde m es igual al número total de
Todos los análisis se realizaron con STATA 11 (44). Para todos los
comparaciones múltiples (Tabla suplementaria S3, disponible en
análisis genéticos que implicaban una distinción entre NHW e Carcinogenesis Online).
hispanos, excluimos a 121 mujeres NHW que tenían más de un 10% Por último, comparamos el efecto acumulativo de los alelos
de ascendencia IA. asociados al riesgo entre las mujeres de raza blanca y las hispanas de
las tres categorías de ascendencia. Para que estos análisis fueran más
precisos, sólo incluimos los cinco SNP replicados. Como era de
Resultados esperar, observamos un aumento de las probabilidades de cáncer de
El estudio incluyó a 7.774 participantes de tres estudios de mama entre las mujeres portadoras de un mayor número de variantes
casos y controles (3.594 casos y 4.180 controles). La Tabla I asociadas al riesgo, en comparación con las portadoras de un menor
muestra las características de ascendencia genética de los número de variantes de riesgo (Tabla III). La asociación parecía ser
participantes en el estudio. Entre los hispanos, el promedio de mayor entre las mujeres con ascendencia IA intermedia o alta en
ascendencia genética IA fue inferior entre los casos en comparación con las mujeres con ascendencia IA baja (Tabla III).
comparación con los controles en el Estudio del cáncer de Sin embargo, debe tenerse en cuenta que las asociaciones para el
mama de San Francisco y el Estudio del cáncer de mama de grupo hispano de baja ascendencia IA autodeclarada fueron las
México. Como era de esperar, la ascendencia IA fue siguientes
igualmente baja (~4%) entre las mujeres que autodeclararon
su origen étnico como NHW. Entre las mujeres que
autodeclararon ser hispanas, la proporción de mujeres
posmenopáusicas en los tres estudios fue similar (~60%) y
ligeramente menor que la proporción en las NHW (~70%).
El análisis del genotipo incluyó un total de 7653 mujeres
(2956 NHW y 4697 hispanas). De los 10 SNP, 2 se asociaron
con el riesgo de cáncer de mama tanto en hispanas como en
NHW (rs2981582 en FGFR2 y rs3803662 en TOX3) (Tabla
II). Las estimaciones de odds ratio (OR) para las variantes en
los genes FGFR2 y TOX3 fueron homogéneas entre
poblaciones y grupos de ascendencia y la magnitud de las
asociaciones entre todas las mujeres combinadas fue similar a
las comunicadas previamente [OR de FGFR2 para alelo raro
heterocigoto: 1,17 (IC 95% = 1,06-1,30) y OR de TOX3: 1,24
(IC 95% = 1,12-1,36)] (Tabla II). Sin embargo, la prueba
Mantel-Haenzel de homogeneidad entre estudios fue
estadísticamente significativa para la variante TOX3 (OR para
la prueba de tendencia en 4-Corners Breast Cancer Study
1,01, Mexico Breast Cancer Study 1,08 y San Francisco
Breast Cancer Study 1,72, P = 0,0008). Otras tres variantes no
se asociaron de forma estadísticamente significativa en las
NHW, pero sí entre los hispanos, con asociaciones
heterogéneas en las tres categorías de ascendencia genética y
sin heterogeneidad estadísticamente significativa observada
entre los estudios (Tabla II). Específicamente, el rs13387042
(2q35) se asoció positivamente entre todas las mujeres
hispanas combinadas (P tendencia < 0,01) y entre aquellas
con ascendencia IA intermedia (P tendencia < 0,01) o alta (P
tendencia < 0,01), pero no se observó asociación entre las
mujeres hispanas con ascendencia IA baja (P tendencia =
0,45, prueba de heterogeneidad P = 0,02). Del mismo modo,
el rs7696175 (4p14, TLR1) se asoció positivamente entre todas
las mujeres hispanas combinadas (tendencia de P < 0,01) y
entre aquellas con ascendencia IA intermedia (tendencia de P
< 0,01) o alta (tendencia de P < 0,01), pero no entre las
mujeres hispanas con ascendencia IA baja ni entre las mujeres
NHW (prueba de heterogeneidad de P = 0,03). La variante
rs17157903 (7q22, RELN) se asoció inversamente con el
riesgo de cáncer de mama entre todas las mujeres hispanas
combinadas (P tendencia = 0,02) y entre las mujeres hispanas
de baja ascendencia IA (P tendencia = 0,04), pero se asoció
positivamente entre las mujeres hispanas con alta ascendencia
IA (prueba de heterogeneidad P = 0,03) (Tabla II). La prueba
de interacción entre este SNP y la ascendencia IA fue
estadísticamente significativa con una tasa de falsos
descubrimientos del 5%. Las pruebas de interacción que
definieron la ascendencia genética como variable continua
fueron coherentes con las observadas para la variable
categórica (Tabla II). Dado que la magnitud y la dirección de
las asociaciones entre las mujeres hispanas con baja
ascendencia de AI y las mujeres sin ascendencia de AI fueron
en general similares, analizamos las asociaciones por
categorías de ascendencia agrupando a las mujeres sin
ascendencia de AI con las hispanas de baja ascendencia de AI.
Los resultados fueron similares a los de las mujeres NHW
únicamente (Tabla Suplementaria S2, disponible en
Carcinogenesis Online). Los resultados de los análisis
estratificados por estado menopáusico no fueron
estadísticamente significativos tras el ajuste por
 Heterogeneidad genética del riesgo de cáncer de mama
entre las hispanas

imprecisa, dado que había pocas mujeres en esta categoría. La

0.55
0.32
0.38
0.13
0.18
0.08
distribución del número acumulado de alelos de riesgo variaba según
Pa
el grupo de ascendencia (Figura 1) y, por lo tanto, en el caso de las
mujeres con ascendencia IA alta, no había suficientes individuos con
un gran número de alelos de riesgo (>6) para estimar adecuadamente

0.05 (0.06)
0.04 (0.06)
la magnitud de la asociación en el nivel superior de alelos de riesgo.

58 (12)
56 (11)
Casos

Al igual que en los análisis de genotipos, también se analizaron las

1236

N/A
251

71
65
asociaciones por categorías de ascendencia combinando NHW
Los resultados para la categoría de baja AI de este último análisis
fueron similares a los obtenidos anteriormente para los hispanos con
NHW y baja AI autodeclarada, pero alcanzaron una mayor
0.04 (0.04)
0.04 (0.04)

significación estadística debido al mayor tamaño de la muestra

Controla

59 (13)
56 (12)

(Tabla Suplementaria S4, disponible en Carcinogenesis Online).

NHWs

1329

N/A
261

67
69

Debate

julio de 2021
Descargado de https://academic.oup.com/carcin/article/34/8/1787/2463129 por un invitado el 28 de
Se evaluó la asociación entre el estado de control de casos de cáncer de
0.67

0.92
0.09
0.04
0.34
0.64

mama y 10 SNP que, según se había informado anteriormente,

Pa

estaban asociados con la enfermedad, en una amplia muestra de

mujeres NHW estadounidenses, hispanas estadounidenses y
Alta ascendencia

mexicanas. Cinco de los SNP se replicaron entre las hispanas (SNP en

o cerca de genes: FGFR2, TOX3, TLR1, RELN y uno en la región 2q35)
0.85 (0.10)
0.81 (0.09)
0.83 (0.10)

y dos de esos cinco se replicaron en las NHW (SNP en FGFR2 y TOX3).

También observamos que, entre los hispanos, los SNP de TLR1,
52 (11)
53 (11)

51 (9)

RELN y la región 2q35 mostraban heterogeneidad según el nivel de

872
144
IA

56
52
55

55

ascendencia IA. En general, las asociaciones de las mujeres hispanas

con baja ascendencia genética IA fueron similares en magnitud y
dirección a las de las mujeres NHW. En el caso de los SNP de las
regiones 2q35 y TLR1, se observaron asociaciones más fuertes entre
las mujeres con alta ascendencia IA en comparación con las de baja
ascendencia IA. Para el SNP de la región RELN, observamos un patrón
Ascendencia IA

más complicado: una asociación inversa en las mujeres hispanas,

0.56 (0.10)
0.48 (0.10)
0.45 (0.10)
intermedia

pero al estratificar en tres categorías de ascendencia, la asociación

inversa se limitó a las mujeres con baja ascendencia IA, mientras que
51 (10)
54 (11)
53 (12)

1134
1046

se encontró una asociación positiva en las mujeres con alta

892

57
59
64

ascendencia IA. Cuando consideramos el efecto acumulativo de

múltiples alelos de riesgo, en general, las asociaciones fueron más
aValor p de la prueba t para la edad en el momento del diagnóstico/entrevista y la ascendencia y prueba

fuertes entre las mujeres con niveles intermedios a altos de

Baja ascendencia

ascendencia IA y similares en mujeres hispanas con baja ascendencia

IA y mujeres NHW. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio
0.20 (0.07)
0.16 (0.08)
0.17 (0.09)

con suficiente variación en la ascendencia IA para evaluar las

54 (11)
54 (12)

52 (9)

asociaciones entre el riesgo de cáncer de mama y los alelos de riesgo

285
232
IA

37

59
64
61

identificados por GWAS teniendo en cuenta la heterogeneidad por

ascendencia genética.
Sólo 2 de cada 10 SNP se replicaron en mujeres NHW a pesar de
que los GWAS originales se realizaron en mujeres de ascendencia
europea. Una posible razón podría ser la falta de potencia de nuestro
estudio, ya que la mayoría de los GWAS en europeos incluían
muestras de mayor tamaño para compensar el ajuste por
comparaciones múltiples. Sin embargo, se ha informado de que
<0.01
<0.01

0.01

0.38
0.59
0.04
0.17
0.11

0.03

algunos de los SNP que analizamos muestran OR de 1,2 y nuestro

estudio tenía potencia para detectar asociaciones de esa magnitud.
Pa

Otra posibilidad es la heterogeneidad entre los distintos estudios en

cuanto a la proporción de mujeres incluidas con antecedentes
0.67 (0.19)
0.42 (0.20)
0.42 (0.17)

familiares de cáncer de mama (18), el estado premenopáusico frente

(DE) de Fisher para el % de posmenopáusicas.
52 (10)
54 (11)
53 (11)

al posmenopáusico (12) y el estado del receptor hormonal tumoral

Casos

(45,46). Si estos y otros factores demográficos y de estilo de vida

812
692
603

58
60
61
. Características de los sujetos por estudio, etnia y

son importantes modificadores del efecto de las asociaciones de SNP

notificadas, la capacidad de reproducir las asociaciones en diferentes
estudios podría verse comprometida. Cabe señalar que la mayoría de
0.72 (0.18)
0.48 (0.20)
0.41 (0.17)

los estudios han identificado diferentes SNP como predictores

Controla
Hispano

53 (11)
54 (12)

50 (9)

importantes del riesgo, lo que pone de relieve la dificultad de

989
871
730

56
59

identificar un conjunto común de SNP que pueda ser útil para

65

predecir el riesgo individual a nivel poblacional.

N/A, no disponible.

Una posible explicación para la heterogeneidad observada de la

asociación entre los SNPs identificados por GWAS y el riesgo de
cáncer de mama según la ascendencia genética es que las
áncer de mama en
áncer de mama en

estimaciones de la ascendencia genética podrían estar actuando

A, media (DE)

A, media (DE)

A, mediaexacta

como un proxy de factores de riesgo no genéticos que no tuvimos en

cuenta en nuestros modelos. Si este fuera el caso, entonces la
edia (DE)
edia (DE)

edia (DE)

mento del
mento del

mento del

heterogeneidad observada podría estar reflejando interacciones gen-

ncia IA

ica (%)
ica (%)

ica (%)
ambiente. Los estudios realizados hasta la fecha entre mujeres de
ascendencia europea no parecen respaldar esta posibilidad (47,48),
pero las exposiciones ambientales pueden ser diferentes en las
poblaciones hispanas y se requiere investigación futura entre
hispanas para evaluar esta explicación más a fondo.
Alternativamente, la heterogeneidad que encontramos puede deberse
a la variación en los patrones de desequilibrio de ligamiento (LD)
entre hispanos de diferente ascendencia genética. La mayoría de los
SNP descubiertos mediante GWAS se identificaron en poblaciones
europeas o asiáticas y no se han confirmado como alelos de riesgo.
1789
1790

L.Fejerman et al.
Tabla II. Asociación entre 10 variantes de riesgo de cáncer de mama previamente reportadas por ascendencia genética global en NHW de EE.UU., hispanos de EE.UU. y mexicanos.
SNP NHW (n = 2956 )a Hispanos (n = 4697) P interacciónb P Hispanos (n = 4697) P interacciónb Todas las mujeres (n
homogeneidad, = 7653)
Prueba M-H
por estudioc Baja ascendencia IA Intermedio IA Alta ascendencia
IA
(n = 554) ancestry (n = 1071)
(n = 3072)
rs13387042 (2q35)
MAF 0.53 0.33 0.50 0.36 0.18 0.41
GA 1.06 (0.88-1.28) 1.18 (1.04-1.34) 0.75 (0.50-1.15) 1.19 (1.02-1.39) 1.38 (1.04-1.82) 1.15 (1.04-1.28)
AA 1.16 (0.94-1.42) 1.49 (1.23-1.80) 1.20 (0.75-1.94) 1.37 (1.10-1.72) 2.64 (1.38-5.05) 1.34 (1.17-1.53)
P de tendencia 0.17 <0.01 0.15 0.74 0.45 <0.01 <0.01 0.02 <0.01
P de tendencia 0.04d
ascendencia
continuo
rs17157903 (7q22) RELN
MAF 0.13 0.09 0.15 0.10 0.04 0.11
CT 1.06 (0.89-1.27) 0.93 (0.80-1.09) 0.87 (0.59-1.29) 0.86 (0.72-1.04) 1.69 (1.04-2.73) 1.00 (0.89-1.12)
TT 1.33 (0.77-2.28) 0.44 (0.23-0.87) 0.20 (0.04-0.96) 0.57 (0.27-1.24) N/A 0.86 (0.58-1.29)
P de tendencia 0.30 0.02 0.04 0.30 0.04 0.16 0.03 0.47
P de tendencia 0.31d
ascendencia
continuo
rs2067980 (5q11) MRPS30
MAF 0.15 0.16 0.15 0.16 0.18 0.16
AG 1.17 (0.99-1.38) 1.00 (0.87-1.13) 1.14 (0.79-1.68) 0.91 (0.77-1.07) 1.16 (0.88-1.53) 1.07 (0.97-1.19)
GG 1.33 (0.81-2.18) 0.87 (0.60-1.26) 0.89 (0.18-4.30) 0.92 (0.57-1.48) 0.79 (0.41-1.51) 1.00 (0.74-1.33)
P de tendencia 0.26 0.45 0.57 0.88 0.72 0.48 0.98
rs2180341 (6q22) RNF146
MAF 0.24 0.23 0.26 0.23 0.21 0.24
AG 0.97 (0.83-1.13) 0.96 (0.85-1.08) 0.98 (0.68-1.41) 0.93 (0.80-1.08) 1.05 (0.81-1.37) 0.96 (0.87-1.06)
GG 1.17 (0.85-1.62) 1.02 (0.79-1.32) 0.90 (0.47-1.75) 1.04 (0.75-1.43) 1.07 (0.58-2.00) 1.08 (0.88-1.32)
P de tendencia 0.34 0.88 0.84 0.76 0.82 0.82 0.46
rs2981582 (10q26) FGFR2
MAF 0.42 0.42 0.44 0.42 0.41 0.42
CT 1.16 (0.98-1.36) 1.19 (1.05-1.36) 1.33 (0.90-1.98) 1.22 (1.04-1.43) 1.07 (0.81-1.41) 1.17 (1.06-1.30)
TT 1.43 (1.15-1.77) 1.49 (1.26-1.77) 1.78 (1.08-2.91) 1.51 (1.23-1.86) 1.27 (0.88-1.83) 1.48 (1.29-1.68)
P de tendencia <0.01 <0.01 0.94 0.16 0.02 <0.01 0.2 0.79 <0.01
P de tendencia 0.58
ascendencia
continuo
rs3803662 (16q12) TOX3
MAF 0.29 0.41 0.35 0.40 0.46 0.36
CT 1.15 (0.99-1.34) 1.27 (1.12-1.45) 1.12 (0.77-1.62) 1.27 (1.08-1.49) 1.41 (1.05-1.89) 1.24 (1.12-1.36)
TT 1.54 (1.16-2.04) 1.25 (1.05-1.49) 1.67 (0.96-2.90) 1.21 (0.98-1.50) 1.32 (0.92-1.88) 1.30 (1.12-1.50)
P de tendencia <0.01 0.01 0.25 0.0008 0.07 0.08 0.13 0.57 <0.01
P de tendencia 0.30
ascendencia
continuo
rs3817198 (11p15) LSP1
MAF 0.34 0.20 0.27 0.21 0.13 0.25
TC 1.10 (0.94-1.28) 1.02 (0.90-1.16) 0.96 (0.67-1.38) 1.01 (0.87-1.18) 1.07 (0.80-1.44) 1.06 (0.96-1.17)
CC 0.98 (0.77-1.25) 1.20 (0.90-1.60) 0.93 (0.46-1.85) 1.24 (0.89-1.74) 1.35 (0.44-4.14) 1.03 (0.86-1.24)
P de tendencia 0.89 0.22 0.76 0.83 0.20 0.60 0.72
rs7696175 (4p14) TLR1
MAF 0.44 0.38 0.38 0.37 0.40 0.40
CT 0.98 (0.82-1.15) 1.14 (1.00-1.29) 1.19 (0.82-1.72) 1.19 (1.01-1.38) 0.98 (0.74-1.29) 1.06 (0.96-1.17)
TT 0.83 (0.68-1.03) 1.36 (1.14-1.63) 0.74 (0.42-1.31) 1.39 (1.11-1.74) 1.73 (1.19-2.52) 1.06 (0.93-1.22)
P de tendencia 0.09 <0.01 <0.01 0.30 0.31 <0.01 <0.01 0.03 0.37
 Heterogeneidad genética del riesgo de cáncer de mama
entre las hispanas

de 2,02 (IC del 95% = 1,13-3,60); para el rs17157903, la OR para heterocigotos fue de 1,74 (IC del 95% = 0,79-3,81); para el rs7696175, la OR para alelos raros homocigotos fue de 2,82 (IC del 95% = 1,27-6,28).
dEstos son los valores P para una prueba global del término de interacción con la ascendencia definida como variable continua. OR para el término de interacción: para el rs13387042, la OR para heterocigotos fue
Tabla III. Asociación entre el número acumulado de alelos de riesgo de cinco
Todas las mujeres (n GWAS replicados y el riesgo de cáncer de mama en NHW de EE.UU.,
hispanas de EE.UU. y mexicanas, por ascendencia genética.

1.04 (0.94-1.15)
1.07 (0.93-1.23)

0.97 (0.88-1.07)
0.97 (0.76-1.22)
Número de Frecuencia (%) Ob IC 95% P
alelos rarosa
= 7653)

NHW 0 22 (0.7)

0.38

0.33

0.19

0.77
(n = 2956 )c 1 179 (6.1)
2 470 (15.9) Ref. (≤2)
P interacciónb

3 739 (25.0) 1.47 0.86-2.50 0.16

4 769 (26.0) 1.64 1.00-2.69 0.05
5 491 (16.6) 1.72 1.06-2.79 0.03
0.005d

6 208 (7.0) 1.93 1.18-3.13 <0.01

7 65 (2.2) 1.95 1.18-3.22 <0.01
8 13 (0.4) 2.46 1.44-4.22 <0.01
Alta ascendencia

0.95 (0.71-1.28)
0.93 (0.66-1.31)

1.20 (0.90-1.59)
1.61 (0.70-3.71)
9 1 (0.0)
IA (n = 1071)

10 0

julio de 2021
Descargado de https://academic.oup.com/carcin/article/34/8/1787/2463129 por un invitado el 28 de
P tendencia <0.01
Baja IA 0 4 (0.7)
ancestry 1 27 (4.9)
0.50

0.68

0.15

0.27

(n = 554) 2 91 (16.4) Ref. (≤2)

3 134 (24.2) 1.27 0.18-9.15 0.81
4 151 (27.3) 1.44 0.22-9.47 0.71
5 100 (18.1) 1.53 0.23-10.09 0.66
1.01 (0.86-1.19)
1.07 (0.87-1.32)

0.94 (0.80-1.11)
1.20 (0.78-1.84)
Ascendencia IA

6 28 (5.1) 1.85 0.28-12.18 0.52

7 11 (2.0) 2.52 0.38-16.69 0.34
intermedia
(n = 3072)

8 7 (1.3) 3.01 0.43-21.12 0.27

9 1 (0.2)
0.42

0.50

0.17

0.40

10 0
P tendencia 0.11
Intermedio 0 53 (1.7)
Ascendencia 1 267 (8.7)
Hispanos (n = 4697)

IA
(n = 3072) 2 606 (19.7) Ref. (≤2)
1.35 (0.94-1.95)
1.48 (0.84-2.60)

1.00 (0.69-1.43)
0.76 (0.31-1.89)
ascendencia IA

3 801 (26.1) 1.59 1.03-2.46 0.04

4 744 (24.2) 1.89 1.25-2.85 <0.01
(n = 554)

5 371 (12.1) 2.01 1.34-3.02 <0.01

6 182 (5.9) 2.32 1.54-3.51 <0.01
Baja

0.34

0.18

0.21

0.56

7 43 (1.4) 3.22 2.04-5.09 <0.01

8 5 (0.2) 3.55 2.11-5.97 <0.01
aLas mujeres NHW con más de un 10% de ascendencia IA fueron excluidas del análisis genético, n

9 0
homogeneidad,

10 0
= 121. bPrueba global de interacción, 2 y 4 grados de libertad según el número de categorías

P tendencia <0.01
M-H por
estudioc

Alta IA 0 34 (3.2)
Prueba

comparadas. cValor p de la prueba de homogeneidad de Mantel-Haenzel entre estudios.

ancestry 1 111 (10.4)

0.80

0.24

(n = 1071) 2 269 (25.1) Ref. (≤2)

P interacciónb P

3 298 (27.8) 1.37 1.00-1.87 0.05

4 207 (19.3) 1.38 0.97-1.95 0.07
Todas las estimaciones con un valor P asociado ≤ 0,05 aparecen en negrita.

5 108 (10.1) 1.89 1.22-2.92 <0.01

6 38 (3.6) 2.43 1.23-4.81 0.01
7 5 (0.5) 7.11 0.78-64.86 0.08
8 1 (0.1)
9 0
NHW (n = 2956a ) Hispanos (n = 4697)

10 0
1.04 (0.91-1.19)
1.09 (0.92-1.29)

1.01 (0.88-1.15)
1.17 (0.83-1.66)

P tendencia 0.09
ars13387042, rs17157903, rs2981582, rs3803662 y rs7696175.
bEl alelo que se considera el alelo de riesgo difiere según el grupo,
0.43

0.30

0.17

0.38

dependiendo de la OR de la asociación del SNP para ese grupo: rs7696175

está invertido para las NHW y para rs17157903, el alelo raro es el alelo de
riesgo en el grupo IA. cLas mujeres NHW con más de un 10% de
1.04 (0.89-1.21)
1.03 (0.79-1.34)

0.94 (0.80-1.10)
0.84 (0.60-1.17)

ascendencia IA fueron excluidas del análisis genético (n = 121).

entre las mujeres hispanas. En particular, algunos de los SNP

0.29

0.82

0.23

0.30

notificados se encuentran en regiones intergénicas, como es el caso

rs999737 (14q23) RAD51L1

del SNP en 2q35. Su asociación con el riesgo de cáncer de mama

rs889312 (5q11) MAP3K1

podría deberse a LD entre esa variante y el verdadero locus causal.

ascendencia continua

Los diferentes patrones de LD en poblaciones con diferentes

antecedentes genéticos podrían influir en nuestra capacidad para
P de tendencia

P de tendencia

P de tendencia

detectar estas asociaciones. Esto podría dar lugar a asociaciones

Continuación

heterogéneas porque la LD podría ser más estrecha en un grupo en

Tabla II.

comparación con otro, o los dos alelos podrían estar vinculados de

MAF

MAF

forma diferente con la variante causal en los dos grupos (49). Esto
AC
CC

CT
TT
SNP

sugiere que la genotipificación y/o secuenciación adicional dentro de

las tres regiones que mostraron evidencia de heterogeneidad puede
ayudar a identificar las variantes causales utilizando un enfoque

1791
L.Fejerman et al.

julio de 2021
Descargado de https://academic.oup.com/carcin/article/34/8/1787/2463129 por un invitado el 28 de
Fig. 1. Distribución del número acumulado de alelos de frecuencia menor entre los NHW (línea sólida gris) y los hispanos con niveles bajos (línea punteada
gris), intermedios (línea punteada negra) y altos (línea sólida negra) de ascendencia genética IA.

como la cartografía de refinamiento ascendencia-cambio (49). Por Financiación

último, también es posible que las diferencias en la magnitud y El Breast Cancer Health Disparities Study fue financiado por el National
dirección de las asociaciones observadas se deban a una Cancer Institute (CA14002 a M.L.S.). El San Francisco Bay Area Breast
heterogeneidad real en el efecto de las variantes de riesgo entre Cancer Study fue financiado por el National
distintas poblaciones debido a interacciones genéticas y epigenéticas
diferenciales que influyen en la susceptibilidad. Independientemente 1792
de la interpretación, nuestros resultados sugieren que las variantes
comunes asociadas con el riesgo de cáncer de mama en europeos o
asiáticos podrían tener diferentes tamaños de efecto en otros grupos
de población. Además, nuestros análisis sugieren que entre las
poblaciones mixtas, como los hispanos, la consideración de las
proporciones de ascendencia podría ser relevante para comprender
las verdaderas asociaciones entre las variantes de riesgo y el riesgo
de enfermedad.
Aunque esta muestra combinada de casos y controles hispanos de
cáncer de mama con datos de genotipo es la mayor recopilada hasta
la fecha, existen limitaciones que deben reconocerse. Debido a la
falta de información sobre las características tumorales de los casos
procedentes de México, no pudimos tener en cuenta factores como el
estadio y el estado del receptor hormonal con el rango más amplio
de mezcla. Además, utilizamos puntos de corte arbitrarios para
definir las tres categorías de ascendencia basándonos en el número
mínimo necesario de individuos por categoría que proporcionaría
suficiente potencia para los análisis (4). Sin embargo, los análisis de
interacción entre genes y ancestros realizados utilizando la
ascendencia genética definida como una variable continua (liberada,
por tanto, de los puntos de corte arbitrarios de las categorías de
ascendencia) mostraron resultados coherentes con los observados
con la variable de ascendencia categórica. Por lo tanto, es poco
probable que nuestra elección de puntos de corte arbitrarios haya
introducido un sesgo.
En conclusión, nuestros resultados sugieren que el grado de
ascendencia genética IA modifica la magnitud y la dirección de las
asociaciones con las variantes de riesgo de cáncer de mama
actualmente conocidas entre las mujeres hispanas. Por lo tanto, es
importante tener en cuenta la ascendencia genética para dilucidar las
disparidades étnicas observadas en el riesgo de cáncer de mama.

Material complementario
Las tablas suplementarias S1-S4 pueden consultarse en
http://carcin.oxford- journals.org/
Cancer Institute (CA63446 y CA77305), el Departamento de
Defensa de EE.UU. (DAMD17-96-1-6071) y el California
Breast Cancer Research Program (7PB-0068). La recopilación
de datos de incidencia de cáncer utilizada en este estudio fue
apoyada por el Departamento de Salud Pública de California
como parte del programa estatal de reporte de cáncer
ordenado por la Sección 103885 del Código de Salud y
Seguridad de California; el Programa de Vigilancia,
Epidemiología y Resultados Finales del Instituto Nacional del
Cáncer bajo el contrato HHSN261201000036C otorgado al
Instituto de Prevención del Cáncer de California; y el
Programa Nacional de Registros de Cáncer de los Centros
para el Control y la Prevención de Enfermedades, bajo el
acuerdo #1U58 DP000807-01 otorgado al Instituto de Salud
Pública. El Estudio de Cáncer de Mama de las 4 Esquinas fue
financiado por el Instituto Nacional del Cáncer (CA078682,
CA078762, CA078552 y CA078802; N01-PC-67000 al
Registro de Cáncer de Utah), el Departamento de Salud del
Estado de Utah, el Registro de Tumores de Nuevo México,
los Registros de Cáncer de Arizona y Colorado, el Programa
Nacional de Registros de Cáncer de los Centros para el
Control y la Prevención de Enfermedades y apoyo estatal
adicional. El Estudio del Cáncer de Mama en México fue
financiado por el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología
(SALUD-2002-C01-7462). El trabajo para este estudio
también fue apoyado por el Instituto Nacional del Cáncer
(CA160607 a L.F. y CA120120 a E.Z.), el Centro para el
Envejecimiento en Comunidades Diversas (CADC) bajo el
programa de Centros de Recursos para la Investigación del
Envejecimiento de las Minorías por el Instituto Nacional del
Envejecimiento (P30-AG15272) y la subvención del Instituto
Nacional del Cáncer del programa Red de Poblaciones
Especiales a la Universidad de Texas, San Antonio (Redes En
Acción # U01CA86117).

Agradecimientos
También nos gustaría agradecer las contribuciones de las siguientes
personas al estudio: Jennifer Herrick y Sandra Edwards por la
a r m o n i z a c i ó n y gestión de datos, Erica Wolff y Michael
Hoffman por el apoyo de laboratorio, Carolina Ortega por su ayuda
con la gestión de datos para el Estudio de Cáncer de Mama de
México, y Jocelyn Koo por la gestión de datos para el Estudio de
Cáncer de Mama del Área de la Bahía de San Francisco. El contenido
de este manuscrito es responsabilidad exclusiva de los autores y no
representa necesariamente la opinión oficial del Instituto Nacional del
Cáncer ni el respaldo del Departamento de Salud Pública del Estado
de California, el Instituto Nacional del Cáncer y los Centros para el
Control y la Prevención de Enfermedades o sus contratistas y
subcontratistas.

Declaración de conflicto de intereses: Ninguno declarado.


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Recibido el 7 de diciembre de 2012; revisado el 4 de marzo de 2013; aceptado
el 28 de marzo,
2013
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