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TEMAS SELECTOS EN
REUMATOLOGÍA
EDITOR:
Dr. Carlos Abud Mendoza
PRÓLOGO:
Dr. Rubén Burgos Vargas
Temas selectos en Reumatología
Derechos reservados © 2023 Intersistemas, S.A. de C.V.
Todos los derechos reservados. Esta publicación está protegida por los derechos de autor. Ninguna parte de
la misma puede reproducirse, almacenarse en ningún sistema de recuperación, inventado o por inventarse, ni
transmitirse de ninguna forma ni por ningún medio, electrónico o mecánico, incluidas fotocopias, sin autorización
escrita del editor.
ISBN 978-607-572-076-0
Una edición de:
Advertencia
Debido a los rápidos avances en las ciencias médicas, el diagnóstico, el tratamiento, el tipo de fármaco, la dosis, etc.,
deben verificarse en forma individual. El (los) autor(es) y los editores no se responsabilizan de ningún efecto adverso
derivado de la aplicación de los conceptos vertidos en esta publicación, la cual queda a criterio exclusivo del lector.
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Cuidado de la edición: Dra. Magda Luz Atrián Salazar

Jefe de Diseño: L.D.G. Edgar Romero Escobar
Gerente de Producción y Control de Calidad: José Octavio Zapata
Impreso en México/Printed in Mexico
II
Autores

Editor en jefe
• Profesor titular de la Subespecialidad en Reumatología, Hospital Central y Facultad
de Medicina, Universidad Autónoma de San Luis Potosí (UASLP)
• Jefe de la Unidad de Investigaciones Reumatológicas, Hospital Central, UASLP
• Maestro de la Reumatología Mexicana
• Miembro del Sistema Nacional de Investigadores Nivel III (SNI-III)
• Profesor titular de la Subespecialidad en Reumatología, Hospital General de México,
Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM)
• Maestro de la Reumatología Mexicana
• Miembro asesor del grupo The Assessment of SpondyloArthritis international Society
(ASAS)
Dr. Ignacio García de la Torre
• Reumatólogo, Maestro de la Reumatología Mexicana
• Profesor titular de la Especialidad de Reumatología del Hospital General de
Occidente, Secretaría de Salud
• Jefe del Departamento de Inmunología y Reumatología en el Hospital General de
Occidente, Secretaría de Salud
Dr. Mario Alfredo Chávez López
• Reumatólogo, Hospital Ángeles Aguascalientes
• Miembro fundador y Expresidente de la Escuela de Ultrasonido del Colegio
Mexicano de Reumatología
• Miembro del Colegio Mexicano de Reumatología
• Miembro del Comité de Revisores de la revista Reumatología Clínica
Dra. Sandra Araceli Sicsik Ayala

• Reumatóloga adscrita al Hospital de Especialidades 71 Unidad Médica de Alta
Especialidad (UMAE) 134, Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), Torreón
Coahuila
• Profesor titular del Curso de Especialización de residentes en Reumatología
• Miembro activo del Colegio Mexicano de Reumatología
Dr. Pablo Villaseñor Ovies

• Reumatólogo adscrito al Hospital Ángeles Tijuana y Hospital General de Tijuana
• Profesor adjunto de la Facultad de Medicina en la Universidad Autónoma de Baja
California
• Adiestramiento en Diagnóstico Ultrasonográfico en Reumatología, Instituto Nacional
de Rehabilitación, UNAM
III
Dra. Ana Laura Álvarez del Castillo
• Reumatóloga adscrita al Hospital General Zona #4 (IMSS), Guadalupe, Nuevo León
• Miembro del Colegio Mexicano de Reumatología y del Grupo de Estudio de
Ecografía GEEP – PANLAR (Pan-American League of Associations for Rheumatology)
• Profesora adjunta del curso de Ultrasonido en Tejido Musculoesquelético
Dra. María Vanessa Gordillo Huerta

• Médica Internista y Reumatóloga
• Médica adscrita al Servicio de Reumatología, Hospital General en el Instituto de
Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE), Querétaro,
Querétaro
Dra. Fedra Consuelo Irazoque Palazuelos

• Reumatóloga
• Jefa del Servicio de Reumatología
• Centro Médico Nacional “20 de Noviembre”, ISSSTE, Ciudad de México
• Profesor titular del curso de Especialización en Reumatología, UNAM
Dra. Gisela Elizabeth Casillas Ramos

• Médica Internista y Reumatóloga, Centro Médico Naval (CEMENAV), Teniente de
Navío, Secretaría de Sanidad Naval (SSN) MC
Dr. Sergio Durán Barragán

• Médico Internista y Reumatólogo
• Miembro del Sistema Nacional de Investigadores Nivel I (SNI-I)
• Profesor adjunto de la Especialidad de Reumatología, Hospital Civil Dr. Juan I.
Menchaca, Guadalajara, Jalisco
• Director General de la Clínica de Investigación en Reumatología y Obesidad, S.C.
Dr. Juan Pablo Bátiz Andrade

• Médico general en la Clínica de Investigación en Reumatología y Obesidad S.C.
Dr. Mauricio Montero Luna

• Médico Internista y Reumatólogo, Hospital Regional Puebla, ISSSTE
Dr. Jorge Jaimes Hernández

• Jefe de la División de Medicina Interna, Departamento de Reumatología, Instituto de
Seguridad Social del Estado de México y Municipios (ISSEMyM)
Dr. Julio César Casasola Vargas

• Médico adscrito al Servicio de Reumatología, Hospital General, ISSEMyM
• Profesor de la asignatura de Reumatología, Hospital General de México, UNAM
IV
Dr. David Vega Morales
• Médico Internista y Reumatólogo, IMSS, Monterrey
• Médico adscrito al Servicio de Reumatología, Hospital Universitario “Dr. José
Eleuterio González”, Monterrey, Nuevo León
Dra. Arelia Solórzano Ruiz

• Médica adscrita al Servicio de Reumatología, Hospital General Regional #17, IMSS,
Cancún, Quintana Roo
Dr. César Francisco Pacheco Tena

• Reumatólogo
• Investigador de tiempo completo, Universidad Autónoma de Chihuahua
• Miembro del Sistema Nacional de Investigadores Nivel II (SNI-II)
• Miembro de ASAS
• Miembro de PRINTO (Paediatric Rheumatology INternational Trials Organisation)
• Expresidente del Colegio Mexicano de Reumatología
Dra. Greta Reyes Cordero
• Reumatóloga, Hospital Ángeles Chihuahua
• Miembro de PRINTO
Dr. Jorge Enrique Aguilar Arreola

• Reumatólogo y Médico Internista, Hospital Civil de Guadalajara “Dr. Juan I.
Menchaca”
• Investigador principal en el Centro del Diseño y Planeación de Investigación Médica,
S. C.
• Profesor adjunto de la Especialidad de Reumatología, Hospital Civil de Guadalajara
“Dr. Juan I. Menchaca”
Dra. Diana Elsa Flores Alvarado

• Profesora de posgrado de la Especialidad de Reumatología, Facultad de Medicina,
Universidad Autónoma de Nuevo León
• Miembro activo del Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic
Arthritis (GRAPPA)
Dra. Dalila Alejandra López Rodríguez
• Reumatóloga y Médica Internista
• Directora del Centro de Investigación de Enfermedades Autoinmunes
• Cofundadora de la clínica multidisciplinaria en Artritis Psoriásica (PSOAPS) con
reconocimiento del Psoriasis & Psoriatic Arthritis Clinics Multicenter Advancement
Network (PPACMAN) y GRAPPA, en el Dermatológico Country
V
Dra. Nadina Eugenia Rubio Pérez
• Pediatra y Reumatóloga
• Médica adscrita al Servicio de Reumatología, Hospital Universitario “Dr. José
Eleuterio González”, Monterrey, Nuevo León
• Representante Nacional de PRINTO
• Miembro del Consejo de Reumatología Pediátrica del Consejo de Reumatología
Dra. Carmen Araceli Arellano Valdez
• Reumatóloga Pediatra del Centro Médico Nacional de Occidente del IMSS
• Profesor titular del curso de especialidad de Pediatría, Centro Médico Nacional de
Occidente del IMSS
• Profesor titular de la especialidad en Reumatología Pediátrica, UNAM
• Profesor de Carrera Institucional asociada al IMSS
Dr. Gabriel Vega Cornejo

• Reumatólogo Pediatra
• Jefe del Servicio de Reumatología Pediátrica, Hospital General de Occidente,
Guadalajara, Jalisco
• Director del Centro de Investigación CREA
• Profesor de la Especialidad de Reumatología Pediátrica, Universidad de Guadalajara
Dra. Leonor Adriana Barile Fabris

• Médica Reumatóloga
• Reumatóloga del Hospital Ángeles del Pedregal
Dra. Sandra Miriam Carrillo Vázquez

• Reumatóloga
• Médica adscrita al Servicio de Reumatología, Hospital 1° de Octubre, ISSSTE, Ciudad
de México
• Maestra en Ciencias Médicas
• Profesora titular de Pregrado de la Carrera de Medicina, UNAM
Dra. Lilia Andrade Ortega

• Reumatóloga
• Médica adscrita al Servicio de Reumatología, Centro Médico Nacional “20 de
Noviembre”, ISSSTE, Ciudad de México
• Vocal del Consejo Mexicano de Reumatología
Dra. Cassandra Michelle Skinner Taylor

• Profesora titular de Reumatología de Pregrado, Facultad de Medicina, Universidad
Autónoma de Nuevo León
• Profesora adjunta del Curso de Posgrado en Reumatología, Facultad de Medicina, UANL
VI
Dr. Federico Galván Villegas
• Reumatólogo y Médico Internista
• Expresidente del Colegio Mexicano de Reumatología
• Investigador Principal del Centro de Investigación Clínica Ángeles Chapalita,
Guadalajara, Jalisco
Dra. Sandra Muñoz López

• Reumatóloga
• Vicepresidenta del Consejo Mexicano de Reumatología
• Jefa de área en el Centro Médico Nacional “20 de noviembre”, ISSSTE, Ciudad de
México
Dra. Sandra Ivet Domínguez Valdez

• Médica adscrita a la Unidad de Terapia Intensiva, Hospital de Gineco Obstetricia N° 3
IMSS, Ciudad de México
Dra. Rosa Elda Barbosa Cobos

• Jefa del Servicio de Reumatología del Hospital Juárez de México
• Profesora adjunta del curso de la Especialidad de Reumatología, UNAM, Ciudad de
México
Dr. David Alejandro Herrera vanOstdam

• Médico adscrito al Servicio de Reumatología, Hospital Central “Ignacio Morones
Prieto”, San Luis Potosí
Dra. Natllely Itzel Ruiz Gómez

• Médica adscrita al Servicio de Reumatología, Instituto Nacional de Enfermedades
Respiratorias (INER), Ciudad de México
Dr. Gabriel Medrano Ramírez

• Médico adscrito al Servicio de Reumatología, Hospital General de México
• Profesor titular de Reumatología, UNAM
• Profesor adjunto de la Especialidad en Reumatología, UNAM, y Hospital General de
México “Dr. Eduardo Liceaga”
Dr. Rolando Espinosa Morales

• Jefe del Departamento de Reumatología, Instituto Nacional de Rehabilitación (INR)
• Profesor titular del Curso de Reumatología, UNAM
• Miembro del Programa de Profesores y Tutores de Maestría y Doctorado, UNAM
• Presidente de la Asociación Mexicana de Metabolismo Óseo y Mineral (AMMOM)
VII
Dr. Ignacio Alfredo Valerio Morales
• Médico adscrito al Servicio de Medicina Interna, Hospital Central Sur, Alta
Especialidad PEMEX
Dr. Hilario Ávila Armegol

• Jefe del Servicio de Reumatología, Hospital Civil de Guadalajara “Dr. Juan I.
Menchaca”
• Profesor titular de la Especialidad de Reumatología, Hospital Civil de Guadalajara
“Dr. Juan I. Menchaca”
• Expresidente de la AMMOM
Dr. Paul Jacob Pérez Cruz

• Reumatólogo certificado, Consejo Mexicano de Reumatología
• Médico Internista, UAEH
• Vicepresidente del Colegio Jalisciense de Reumatología
Dra. Nora Janitzia Vázquez-Mellado Cervantes

• Reumatóloga
• Profesora adjunta, Curso de Especialización en Reumatología, Facultad de Medicina,
UNAM
• Profesora de la asignatura en Reumatología, Universidad Anáhuac
Dra. Mónica Vázquez del Mercado Espinosa

• Reumatóloga
• Presidenta del Consejo Mexicano de Reumatología
Dr. Mario García Carrasco

• Reumatólogo
• Miembro del Sistema Nacional de Investigadores Nivel III. (SNI-III)
• Miembro numerario de la Academia Nacional de Medicina de México
• Miembro de la Academia Mexicana de Ciencias
• Miembro numerario del Colegio Mexicano de Reumatología
Dra. Claudia Mendoza Pinto

• Reumatóloga
• Miembro del Sistema Nacional de Investigadores Nivel II (SNI-II).
• Investigador Asociado D, Centro de Investigación Biomédica de Oriente, Metepec
• Profesora asignatura Clinimetría
• Maestría en Ciencias Médicas e Investigación, Facultad de Medicina, Benemérita
Universidad Autónoma de Puebla
Dra. Pamela Munguía Realpozo
• Reumatóloga, Departamento de Reumatología e Inmunología, Facultad de Medicina,
Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, Puebla
VIII
Dr. Miguel Ángel Saavedra Salinas
• Exjefe del Servicio de Reumatología, Hospital de Especialidades, Centro Médico
Nacional “La Raza”
Dra. Dafhne Guadalupe Miranda Hernández

• Médica adscrita al Departamento de Reumatología, Hospital de Especialidades “Dr.
Antonio Fraga Mouret”, Centro Médico Nacional “La Raza”, IMSS
Dra. Reyna Elizabeth Sánchez Briones

• Reumatóloga
• Médica adscrita al Departamento de Reumatología, Hospital de Especialidades
“Antonio Fraga Mouret”, Centro Médico Nacional “La Raza”
Dr. Axel Mena Quintero

• Gastroenterólogo
• Jefe del Departamento de Gastroenterología, UMAE, IMSS, Mérida, Yucatán
• Profesor del Bloque de Gastroenterología del 1er año de la Especialidad de
Radiooncología, Unidad Médica de Alta Especialidad, IMSS, Mérida, Yucatán
Dr. Jorge Rojas Serrano

• Profesor de Estadística Avanzada y Desarrollo de Índices de Pronóstico del
Programa de Maestría en Ciencias Médicas, Facultad de Medicina, UNAM
Dr. Alfredo Pérez Cuadra

• Médico Internista y Cardiólogo, Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”
• Posgrado de Alta Especialidad en Ecocardiografía, UNAM
Dra. Graciela Meza López Olguín

• Residente de Reumatología, Hospital General de México, Dr. Eduardo Liceaga
Dra. Cynthia Pérez Sevilla

• Residente de Reumatología, Hospital General de México, “Dr. Eduardo Liceaga”
Dr. Rodrigo Tirado Constantino

• Residente de Reumatología, Hospital General de México, “Dr. Eduardo Liceaga”
Dr. Jaime Cantú P.

• Residente de Reumatología, Hospital Central “Dr. Ignacio Morones Prieto”
Dr. Jorge Alfredo González

• Residente de Reumatología, Hospital Central “Dr. Ignacio Morones Prieto”
IX
Prefacio
Todo tratado de cualesquier tópicos en medicina representa diversos retos, los que
incluyen, además de agradar y atraer la atención de los interesados, que sea de
fácil lectura, que se edifique con base en sustentación científica actualizada y que
resulte de importancia y trascendencia para quien lo lea.
Lo anterior, no excluye al campo de la Reumatología, en el que se publicaron el
año pasado centenares de artículos en revistas con arbitraje, los cuales incluyeron
temas de vital interés para los reumatólogos y médicos afines.
Hemos seleccionado temas que consideramos sean muy atractivos y de punta
de lanza en fisiopatogenia, expresión clínica y terapéutica, con base de sustenta-
ción en conocimientos en principio incontrovertibles, aunque muchos de ellos con
horizontes todavía sin restricción científica y de amplitud y extensión a futuro me-
diato, por demás interesantes.
Como muchos de los principales artículos y tratados, esta obra fue planeada
gracias al apoyo incondicional de nuestros amigos de UCB, con interés científico y
apoyo a los reumatólogos de manera irrestricta.
Así, los autores responsables de los diversos temas selectos reumatológicos
hemos tratado de realizar un trabajo que sea del agrado de todos aquellos interesa-
dos en el vasto campo de la especialidad, con la esperanza de que llene con creces
las expectativas que se plantearon desde su planeación.
Rubén Burgos Vargas
XI
Contenido
Prefacio XI CAPÍTULO 3
Evaluación radiográfica en
SECCIÓN i reumatología 19
INMUNOPATOGÉNESIS 1
Evaluación radiográfica en
CAPÍTULO 1 artritis reumatoide (ar) 19
Anticuerpos antinucleares La proliferación ósea no es
en enfermedades reumáticas característica radiológica
de la ar 21
autoinmunes: conceptos
Evaluación de la columna cervical
actuales 1
en ar 22
Evaluación radiológica en
Introducción 1 espondiloartritis 23
Patrones nucleares 3 Columna vertebral 25
Homogéneo (ac-1) 3 Radiografía convencional 26
Moteado o granular fino (ac -4) 4 Artritis psoriásica (aps) 26
Centrómero (ac-3) 5 Osteoartritis (oa) 28
Nucleolar (ac-8) 5 Enfermedad por depósito de
Patrones citoplasmáticos cristales 30
(ac-15 a ac-23) 5 Enfermedad por depósito de
Patrones mitóticos (ac-24 a ac-28) 5 cristales de fosfato básico
Importancia clínica de patrones 6 de calcio (efbc) 34
Estudio de inmunoespecificidad 6 Referencias 35
Conclusiones 8
Referencias 8 CAPÍTULO 4
Procedimientos
SECCIÓN ii musculoesqueléticos guiados
IMAGENOLOGÍA por ultrasonido
REUMATOLÓGICA 11
Editor de la Sección: Introducción 37
Dr. Mario Alfredo Chávez López Ventajas del ultrasonido como
instrumento de guía 38
CAPÍTULO 2 Precisión y eficacia 39
Seguridad 40
Imagenología en
Abordajes y técnicas 41
espondiloartropatías 11 Limitaciones 43
Graciela Meza López y Olguín
Referencias 44
Carlos Abud Mendoza
Referencias 17
XIII
CAPÍTULO 5 Índices compuestos para la
Actualidades en diagnóstico evaluación de actividad
de la enfermedad 63
por ultrasonido en lesiones
Puntuación de actividad de la
intra y extraarticulares 46 enfermedad (das) 63
Puntuación das28 63
Introducción 46 Índice de actividad de la
Aplicación clínica para enfermedad simplificado (sdai) 64
reumatólogos 46 Índice de actividad clínica
Los hallazgos patológicos por de la enfermedad (cdai) 64
ultrasonido y su definición Criterios de respuesta 64
por omeract 47 Criterios de respuesta acr 64
Utilidad en artritis reumatoide 47 Criterios de respuesta eular 65
Sensibilidad y especificidad 48 Criterios de respuesta sdai y cdai 66
Utilidad en artritis psoriásica 49 Remisión 66
Evaluación de entesis 49 Evaluaciones de la función física 66
Utilidad en gota 50 Cuestionario de evaluación de
Referencias 50 la salud haq 66
El sf-36 66
Instrumentos informados por el
SECCIÓN iii paciente 67
ARTRITIS REUMATOIDE 53 Puntaje rapid3 67
Editora de la Sección: Puntuación de biomarcadores
Dra. Fedra Consuelo Irazoque Palazuelos compuestos 68
Biomarcadores 68
CAPÍTULO 6 Referencias 68
Fisiopatogenia aspectos
genéticos 53 CAPÍTULO 8
Dra. María Vanessa Gordillo Huerta Clínica y biomarcadores en
Referencias 58 artritis reumatoide 71
Dr. Juan P. Bátiz Andrade
CAPÍTULO 7
Clasificación y clinimetría Los biomarcadores como parte
de la artritis reumatoide 59 fundamental para el progreso
Dra. Gisela Elizabeth Casillas Ramos terapéutico 71
Biomarcadores diagnósticos 71
Clasificación de la artritis Autoanticuerpos 72
reumatoide 59 Reactantes de fase aguda y
Clinimetría en artritis reumatoide 61 biomarcadores de inflamación 72
Evaluación de la actividad Biomarcadores de seguimiento 72
de la enfermedad 62 Biomarcadores pronósticos 72
Evaluación de la capacidad Biomarcadores en estudio 73
funcional 62 Biomarcadores de diagnóstico 73
Evaluación de la calidad de vida 62 Biomarcadores de pronóstico 73
Índices de actividad en artritis Biomarcadores con potencial
reumatoide 62 utilidad clínica en estudio 74
XIV
Proteína 14-3-3 η 74 Tratamiento no farmacológico
Utilidad como biomarcador de la artritis reumatoide 83
diagnóstico 74 Recomendaciones dietéticas 84
Utilidad como biomarcador de Referencias 84
seguimiento 74
Anticuerpos anti-MCV 74 CAPÍTULO 10
Utilidad como biomarcador de
seguimiento 75 Estrategias de referencia de
Otros autoanticuerpos y anomalías pacientes con sospecha de
inmunitarias 75 artritis reumatoide 87
Utilidad como biomarcador Dr. Jorge Jaimes Hernández
pronóstico 75 Introducción 87
Utilidad como biomarcador Pausas de tiempo en referencia
diagnóstico 75 de ai 88
Utilidad como biomarcador de Del malestar reumático a la
seguimiento 76 primera consulta 88
Metabolitos séricos 76 Estrategias para difundir
Utilidad como biomarcador información de ar a la
pronóstico 76 población general y detectar ai 89
Polimorfismos asociados con Del médico de primer contacto
respuesta a itnf 76 al especialista 91
Obesidad 76 Estrategias para mejorar la
Marcadores derivados del tejido identificación de ai y su
sinovial 77 referencia oportuna 92
Marcadores derivados del Recepción del paciente con el
cartílago 77 especialista en reumatología 94
Marcadores óseos 77 Estrategias en implementación de
Marcadores vasculares 77 filtros y referencias tempranas
Conclusión 77 a centros reumatológicos 95
Referencias 77 Formato de referencia de
sospecha de art (forsar) 97
CAPÍTULO 9 Datos demográficos del grupo de
Tratamiento de la artritis pacientes 98
reumatoide 79 Referencias 98
Introducción 80 SECCIÓN iv
Glucocorticoides 80 ESPONDILOARTRITIS AXIAL 101
Metotrexato 80
Antipalúdicos (hidroxicloroquina Editores de la Sección:
y cloroquina) 80
Dr. Julio César Casasola Vargas
Leflunomida 81
Sulfasalazina 81 CAPÍTULO 11
Triple terapia con farme
convencionales 81 Espondiloartropatías 101
Otros agentes biológicos 82
Introducción 101
XV
Historia 101 Fármacos modificadores del
Terminología 102 curso de la enfermedad 112
Epidemiología 102 Fármacos biológicos 112
Fisiopatología 103 Moléculas pequeñas 112
Mecanismos de lesión 103 Tratamiento quirúrgico 112
Genética hla 103 Fisioterapia y rehabilitación 112
Otros hla 104 Cirugía 114
Descripción de bacterias
intestinales asociadas a Guías de tratamiento del colegio
citocinas proinflamatorias 104 mexicano de reumatología
Epigenética 105 (cmr), asas-eular y acr 114
Modificación de histonas 105 Referencias 115
Micro rna 105
Biomarcadores 105
Marcadores óseos 105 SECCIÓN v
Calprotectina 105 ARTRITIS PSORIÁSICA 119
Anticuerpos 105 Editor de la Sección:
Metabolómica 106 Dr. César Francisco Pacheco Tena
Formación de hueso 106
CAPÍTULO 13
CAPÍTULO 12 Fisiopatología en artritis
Clasificación de psoriásica 119
espondiloartritis 107 Dra. Greta Reyes Cordero
Susceptibilidad genética 119
Cuadro clínico, comorbilidades Activación de las células inmunes
e imagen 108 de la respuesta innata 119
Entesitis 108 Mecanismos autoinmunes 120
Dolor lumbar crónico 108 Factores ambientales 121
Artritis periférica 108 Obesidad 121
Manifestaciones extraarticulares Disbiosis: microbioma intestinal 122
(mea) 109 Referencias 122
Comorbilidades 109
El impacto de las comorbilidades 109 CAPÍTULO 14
Nuevas técnicas de imagen 110 Artritis psoriásica: diagnóstico 123
Tratamiento 111 Dra. Diana Elsa Flores Alvarado
Objetivos principales del
tratamiento 111 Características clínicas 124
Evaluación del tratamiento 111 Diagnóstico diferencial 124
Exámenes de laboratorio Criterios de clasificación 124
y estudios de imagen 111 Características de laboratorio 125
Antiinflamatorios no Características radiográficas 125
esteroideos 111 Ultrasonido (us)
Analgésicos (tipo paracetamol) musculoesquelético 126
y opioides 111 Resonancia magnética 126
Glucocorticoides 112 Biomarcadores 126
Referencias 127
XVI
CAPÍTULO 15 SECCIÓN vi
Actualidades en el tratamiento ARTRITIS IDIOPÁTICA
de la artritis psoriásica 128 JUVENIL 145
Dra. Dalila Alejandra López Rodríguez Editora de la Sección:
Introducción 128 Dra. Nadina Eugenia Rubio Pérez
Intervención terapéutica temprana
en artritis psoriásica (APs) 129
CAPÍTULO 17
farme convencionales y APs: Artritis idiopática juvenil
necesidades no cubiertas 129 oligoarticular 145
Evidencia de la eficacia de los itnf Dra. Nadina Eugenia Rubio Pérez
en APs 130 Definición 145
Inhibir el eje celular Th17 en APs 130 Epidemiología 146
Inhibición de IL-12/23 130 Fisiopatología 146
Inhibición de IL-17 130 Cuadro clínico 147
Inhibidores de IL-23 131 Tratamiento 148
Moléculas pequeñas 131 Referencias 149
Medicamentos con otros
mecanismos de acción 131 CAPÍTULO 18
Referencias 132
Artritis idiopática juvenil
CAPÍTULO 16 psoriásica 150
Dra. Araceli Arellano
Fisiopatología en artritis
psoriásica 135 Definición 150
Dr. Jorge Enrique Aguilar Arreola Epidemiología 151
Fisiopatología 151
Introducción 135 Enfermedad articular 152
Principios del tratamiento 137 Enfermedad extraarticular 152
Definición de severidad de la Manifestaciones paraclínicas 153
enfermedad 138 Tratamiento 153
Uso de antiinflamatorios no Referencias 154
esteroideos y glucocorticoides 138
Orden de selección del CAPÍTULO 19
tratamiento 138
Artritis idiopática juvenil
Tratamiento no farmacológico 139
Abordaje de dominios sistémica 155
individuales 140
Selección de tratamiento en Incidencia 155
comorbilidades 140 Demografía 156
Resumen de las guías/ Patogénesis 156
recomendaciones de APs 143 Criterios de clasificación 156
Resumen de las agendas de Características clínicas 157
investigación para cada guía 143 Síndrome de activación de
Conclusiones 143 macrófagos (sam) 159
Referencias 144 Diagnóstico de aijs 159
Tratamiento aijs 160
Crecimiento 162
XVII
Efectos secundarios de los Referencias 182
medicamentos 162
Uveítis 162 CAPÍTULO 23
Pronóstico 163 Lupus neuropsiquiátrico 183
Referencias 163 Dra. Leonor Adriana Barile Fabris
CAPÍTULO 20 Atribución 183

Tratamiento 184
Espondiloartritis de inicio Cambios histopatológicos en
juvenil 165 estudios posmortem 184
Dr. Rubén Burgos Vargas Guías 184
Manifestaciones clínicas 184
Etiología 185
Antecedentes 165 Referencias 185
Aspectos epidemiológicos 166
Patogénesis 167 CAPÍTULO 24
Manifestaciones Nefritis lúpica (nl) 187
musculoesqueléticas 167 Dra. Lilia Andrade Ortega
Manifestaciones extraarticulares 170
Referencias 172 Aspectos genéticos 187
Biomarcadores 188
CAPÍTULO 21 Tratamiento 189
Nuevas opciones terapéuticas 192
Artritis idiopática juvenil Pronóstico 192
poliarticular 173 Referencias 193
Epidemiologia 173 CAPÍTULO 25
Clasificación 173 Tratamiento y manejo de
Genética 174 manifestaciones pulmonares
Fisiopatología 174 de les 195
Factor reumatoide (FR) 175 Dr. Carlos Abud Mendoza
Anticuerpos contra péptidos Dr. Jaime Cantú P
cítricos citrulinados (acpa) 175
Manejo para aij poliarticular 175 Introducción 195
Referencias 176 Afección pleural 196
Neumonitis aguda 196
Enfermedad pulmonar intersticial
SECCIÓN vii crónica 197
LUPUS ERITEMATOSO Enfermedad tromboembólica
SISTÉMICO 179 pulmonar 197
Hipertensión pulmonar 197
Editora de la Sección:
Hemorragia alveolar 198
Síndrome de pulmón encogido 199
CAPÍTULO 22 Síndrome de hipoxemia aguda
reversible 199
Epidemiología y patogenia 179 Conclusiones 199
Dra. Sandra M. Carrillo Vázquez Referencias 199
Patogenia del LES 180
XVIII
CAPÍTULO 26 CAPÍTULO 28
Manifestaciones hematológicas Síndrome antifosfolípidos 213
en lupus eritematoso Dr. Federico Galván Villegas
generalizado 201 Patogénesis del síndrome
Dr. Jorge Alfredo González antifosfolípido 214
Dr. Carlos Abud Mendoza Epidemiología 214
Introducción 201 Diagnóstico de síndrome
Diferencias en manifestaciones antifosfolípido 215
hematológicas según la edad 202 Criterios de clasificación del saaf 215
Leucocitos 202 Evaluación del riesgo de aaf 216
Anemia 203 Tratamiento del síndrome
Anemia de enfermedades antifosfolípido 218
crónicas (aec) 203 Tromboprofilaxis primaria 218
Anemia hemolítica inmune Tromboprofilaxia secundaria:
(ahai) 203 trombosis venosa 219
Plaquetas 204 Profilaxis secundaria: trombosis
Pancitopenia en leg 204 arterial 220
Púrpura trombocitopénica Síndrome antifosfolípido
trombótica (ptt) en leg 205 catastrófico 221
Referencias 206 Síndrome antifosfolípido
obstétrico 222
CAPÍTULO 27 Manifestaciones no trombóticas 222
Escalas de evaluación en lupus Referencias 223
eritematoso sistémico (les) 208
Dra. Cassandra Michelle Skinner Taylor SECCIÓN ix
¿Qué hay de nuevo en escalas SÍNDROME DE SJÖGREN 225
de evaluación en LES? 209
Editora de la Sección:
Clasificación de las escalas de
evaluación en LES 209
Escalas de actividad de la CAPÍTULO 29
enfermedad global 209
Escalas de actividad de la Actualidades en etiopatogenia
enfermedad órgano-específico 210 del síndrome de Sjögren 225
Escalas de daño 211 Dra. Sandra Muñoz López
Índices compuestos 211
Escalas de calidad de vida 211
Referencias 211 Introducción 226
Factores ambientales 226
Aspecto genético y hormonal 228
SECCIÓN viii Papel de las hormonas 229
SÍNDROME Inmunidad innata en síndrome
ANTIFOSFOLÍPIDOS 213 de Sjögren 230
Editor de la Sección: Autoanticuerpos 232
Dr. Federico Galván Villegas Anticuerpos antiproteína 16
inducible por interferón 232
XIX
Anticuerpos anti-MDM2 233 SECCIÓN x
Anticuerpos anti-NA-14 233 VASCULITIS 249
Anticuerpos anti-estatmina-4 233
Editor de la Sección:
Los anticuerpos anti-PUF60 233 Dr. David Alejandro Herrera van Oostdam
Anticuerpos anti-NR2 233
Anticuerpos anti-acuaporina 233 CAPÍTULO 32
Anticuerpos en contra
P-selectina 233 Vasculitis de vasos grandes 249
Dr. David Herrera van Oostdam
Anticuerpos anti-cofilin-1,
anti-alfa-enolasa y anti-RGI2 234 Introducción 249
Células T 234 Enfermedad de Takayasu 249
Arteritis de células gigantes
CAPÍTULO 30 (acg) 250
Actualidades en cuadro clínico Tratamiento 251
y diagnóstico del síndrome de Enfermedad de Behçet (eb) 251
Tratamiento 252
Sjögren 235
Misceláneas 252
Vasculitis asociada a anca (vaa) 252
Geoepidemiología en Tratamiento 253
Latinoamérica 235 Referencias 253
Morbimortalidad asociada con
manifestaciones oculares CAPÍTULO 33
extraglandulares 236 Vasculitis asociada a ANCA 256
Espectro clínico en el sexo Dra. Natllely Itzel Ruiz Gómez
masculino 238
Riesgo de enfermedad Epidemiología 257
cardiovascular 239 Etiopatogenia 257
Ultrasonido de glándula salival Cuadro clínico 257
como herramienta Tratamiento 257
diagnóstica 239 Terapias específicas 258
Referencias 259
CAPÍTULO 31
Actualidades en el tratamiento SECCIÓN xi
del síndrome de Sjögren 242 ENFERMEDAD POR
REMODELANTES 261
Terapia tópica en ss 242 Editor de la Sección:
Xerostomía 242 Dr. Gabriel Medrano Ramírez
Xeroftalmia 243
Terapia sistémica en ss 243 CAPÍTULO 34
Glucocorticoides 244
Enfermedad humana por
Moléculas pequeñas 244
Terapia inmunosupresora 244 adyuvantes 261
Terapia biológica 244
Estimulación no invasiva del Introducción 261
nervio vago cervical 245 Antecedentes históricos 261
Referencias 246
XX
La enfermedad humana por Tratamiento en osteoporosis 282
aplicación de sustancias Tratamiento farmacológico 283
modelantes (por adyuvantes) 262 Suplementaciones básicas 283
Actualidades en la enfermedad Tratamientos específicos 283
humana por adyuvantes (asia) 265 Bifosfonatos 283
Referencias 266 Denosumab 285
Moduladores selectivos del
receptor de estrógeno 285
SECCIÓN xii Terapia de reemplazo hormonal 285
OSTEOARTROSIS 269 Terapia osteoanabólica 285
Editor de la Sección: Terapia combinada 286
Dr. Rolando Espinosa Morales La polifarmacia en el tratamiento
de la osteoporosis 286
CAPÍTULO 35 Dianas terapéuticas en estudio 286
Avances en la osteoartrosis 269 Referencias 286
SECCIÓN xiv
Definición 269 ENFERMEDADES POR DEPÓSITO
Fisiopatología 269 DE CRISTALES 289
Epidemiología y factores de
riesgo 270 Editora de la Sección:
Dra. Nora J. Vázquez-Mellado Cervantes
Factores de riesgo para oa 271
Factores de riesgo sistémicos 271
CAPÍTULO 37
Clasificación 272
Referencias 273 Artropatías por cristales de
calcio 289
Dra. Nora J. Vázquez-Mellado Cervantes
SECCIÓN XIII
Patogenia 289
OSTEOPOROSIS Y METABOLISMO Evaluación clínica 290
MINERAL ÓSEO 277 Imagen 291
Editor de la Sección: Tratamiento 292
Dr. Hilario Ávila Armengol Anakinra 293
Infliximab 293
CAPÍTULO 36 Referencias 294
Osteoporosis y metabolismo
mineral óseo 277 CAPÍTULO 38
Dr. Hilario Ávila Armengol Artropatías por cristales 295
Dr. Paul Jacob Pérez Cruz Dra. Nora J. Vázquez Mellado Cervantes
Epidemiología 277 Gota 295
Biología del hueso 278 Fisiopatología 295
Fisiopatología de la osteoporosis 279 Hiperuricemia 296
Osteoinmunología 280 Genética 296
Microbiota intestinal y osteoporosis 281 Ataque agudo de gota (aag) 297
Senescencia celular y osteoporosis 281 Gota crónica 298
Análisis del riesgo de fractura 281 Papel de la dieta 298
XXI
Tratamiento 299 CAPÍTULO 40
Tratamiento aag 299 Cáncer asociado a miositis 313
Tratamiento crónico 300 Dra. Mónica Vázquez del Mercado Espinosa
Referencias 301 Dra. Brenda Lucía Palacios Zárate
Breve contexto histórico 313
SECCIÓN xv
MIOPATÍAS INFLAMATORIAS 303 CAPÍTULO 41
Editora de la Sección: Avances en la miositis
Dra. Mónica Vázquez del Mercado Espinosa necrosante inmune mediada 315
CAPÍTULO 39 Dra. Brenda Lucía Palacios Zárate
Novedades en el campo de Referencias 316

estudio de las miopatías
inflamatorias idiopáticas 303
SECCIÓN xvi
FIBROMIALGIA 319
Breve contexto histórico 304
Clasificación de las mii en el CAPÍTULO 42
Siglo xxi 304 Fibromialgia 319
Criterios de Clasificación del Dr. Mario García Carrasco
enmc de las mii en el Siglo xxi 304 Dra. Pamela Munguía Realpozo
Propuesta de clasificación para Dra. Claudia Mendoza Pinto
la dm por el enmc 305
Introducción 319
Conceptos recientes y de
Epidemiología 320
debate acerca de los
Fisiopatología 320
autoanticuerpos específicos
Metaboloma 320
de miositis 305
Cuadro clínico 321
Importancia clínica de los
Laboratorio 322
métodos de detección para
Diagnóstico 322
los msa 307
Tratamiento farmacológico 323
¿Es aún útil el realizar la
Tratamiento no farmacológico 325
detección de anticuerpos
Pronóstico 327
antinucleares (aan) en el
Referencias 327
abordaje de las mii? 309
¿Existieron novedades en el
tratamiento de las mii? 309 SECCIÓN xvii
Enfermedad pulmonar intersticial EMBARAZO EN ENFERMEDAD
y mii 310
INFLAMATORIA CRÓNICA 331
Avances en fisiopatogenia en mii 311
Marcadores endoteliales e Editor de la Sección:
inflamatorios en dmj 312 Dr. Miguel Ángel Saavedra Salinas
Herramienta de pronóstico y de
respuesta a tratamiento 312 CAPÍTULO 43
Embarazo en enfermedad
inflamatoria crónica 331
XXII
Dr. Miguel Ángel Saavedra Salinas de las enfermedades
Dra. Dafhne G. Miranda Hernández reumatológicas 363
Dra. Reyna Elizabeth Sánchez Briones Dr. Jorge Rojas Serrano
Enfermedades fibrosantes del
Introducción 332 pulmón 363
Inmunología del embarazo 332 Avances en enfermedad pulmonar
Lupus eritematoso sistémico 332 intersticial asociada
Artritis reumatoide 338 a esclerodermia 365
Espondiloartritis 342 Avances en enfermedad
Enfermedad inflamatoria intestinal 344 pulmonar intersticial asociada
Referencias 349 a la artritis reumatoide 366
Enfermedad pulmonar intersticial
SECCIÓN xviii asociada a miopatías
inflamatorias 367
COVID-19 353
Referencias 368
Editores de la Sección:
Dra. Fedra Consuelo Irazoque Palazuelos CAPÍTULO 46
Actualidades en las
CAPÍTULO 44 manifestaciones
Infección por SARS-CoV-2, cardiovasculares de las
enfermedades reumatólogicas enfermedades reumáticas 369
y el síndrome de tormenta
de citocinas. Enfermedad por Introducción 369
coronavirus y enfermedades Cómo entender la asociación
de riesgo cardiovascular en
reumatológicas 353
Dr. Carlos Abud-Mendoza las enfermedades
Dra. Fedra Irazoque Palazuelos reumatológicas 370
Actualidades en los predictores
de progresión de la placa
Síndrome de tormenta de coronaria en ar: impacto de
citocinas asociado a covid-19 la inflamación acumulada, los
(stc-covid) 355 factores de riesgo cardiacos,
Enfermedades reumatológicas la exposición a medicamentos
en la pandemia por covid-19 357 en la progresión de la
Referencias 361 aterosclerosis coronaria
en la ar 371
Los biológicos pueden prevenir
SECCIÓN xix
los eventos cardiovasculares
COMORBILIDADES 363
en la ar al inhibir la formación
Editor de la Sección: de placas coronarias y
Dr. Jorge Rosas Serrano estabilizar las lesiones de
alto riesgo 372
CAPÍTULO 45 Especificidades de los
Actualidades en las anticuerpos antiproteínas
manifestaciones pulmonares citrulinadas, isotipos de factor
XXIII
reumatoide y la incidencia de SECCIÓN XX
eventos cardiovasculares en ÉTICA MÉDICA 379
pacientes
Editor de la Sección:
con ar 373 Dr. Hilario Ávila Armengol
Pronóstico de la enfermedad
cardiovascular en lupus CAPÍTULO 47
eritematoso sistémico y en
artritis reumatoide 373 Buenas prácticas clínicas 379
Dr. Hilario Ávila Armengol
Efecto de la nueva definición
de hipertensión arterial Definición y objetivo de las
sistémica 374 buenas prácticas clínicas 380
Actualidades en la seguridad Referencias 381
cardiovascular de los Bioética: Marco conceptual 382
tratamientos contra Definición y objetivo de las
enfermedades reumatológicas 375 buenas prácticas clínicas 382
Tofacitinib y el riesgo de eventos Investigación y principios éticos 383
tromboembólicos venosos Respeto a la autonomía 383
y arteriales en artritis Beneficencia y no maleficencia 384
reumatoide, psoriasis, artritis Justicia 384
psoriásica 376 Dignidad 384
Manifestaciones Normatividad 384
cardiovasculares en psoriasis 377 Marco jurídico nacional 385
Conclusiones 377 Documentos internacionales
Referencias 377 relevantes para la investigación
en seres humanos 386
¿Qué es un Comité de Ética en
Investigación (cei)? 387
Referencias 388
XXIV
SECCIÓN i / Inmunopatogénesis 1
Capítulo 1
Anticuerpos antinucleares en
enfermedades reumáticas autoinmunes:
conceptos actuales
PUNTOS CLAVE
• El “estándar de oro” para la detección de anticuerpos

antinucleares (AAn) por inmunofluorescencia indirecta (ifi)
debe ser el uso de células HEp-2
• Los AAn pueden observarse en el 10 a 15% de sujetos sanos
• Los AAn se clasifican en tres grupos: nucleares,
citoplasmáticos y patrones mitóticos, cada uno con sus
respectivos subtipos
• Algunos patrones de AAn por ifi tienen asociación con
ciertas enfermedades y se pueden definir con estudios de
inmunoespecificidad
• La determinación de anticuerpos específicos puede ser de
ayuda en el diagnóstico y pronóstico
Introducción década siguiente se comenzaron a des-

En 1948, Hargraves, Richmond y Morton al cribir los “patrones” de fluorescencia,6
examinar un frotis de médula ósea de un asociados a diversos anticuerpos que re-
paciente con lupus eritematoso generaliza- conocen estructuras diferentes intracelu-
do (leg) descubrieron leucocitos que fago- lares, incluyen al núcleo, nucléolo y cito-
citaban núcleos opsonizados con nucleoplasma, por lo que el término adecuado
proteína que denominaron células le,1,2 con es “anticuerpos anticelulares”.
lo que se inició el estudio de los anticuer- A principios de la década de 1960,
pos antinucleares (AAn); Friou y Coons3,4 al descubrirse la estructura de las inmu-
desarrollaron la técnica de inmunofluores- noglobulinas,7 se fue perfeccionando la
cencia indirecta (ifi). técnica hasta el año de 1976 con el adve-
En 1957, Holman y Kunkel5 determina- nimiento de las células HEp-2.8,9 Las cé-
ron que las células le eran consecuencia lulas HEp-2, que se obtuvieron de un pa-
de la producción de anticuerpos y en la ciente con cáncer de laringe, permitieron

observar núcleos más grandes y mayor (AC-3), moteado fino (AC-4), gránulos nu-
presencia de varios nucléolos, con mayor cleares discretos (AC-7) y nucleolar (AC-8)
sensibilidad para detectar los AAn y ob- y cinco citoplasmáticos: fibrilar (AC-15),
servar diversos patrones con mejor defi- granular discreto (AC-18), reticular/antimi-
nición.10 Actualmente se ha estandarizado tocondrial (AAM) (AC-21), polar/aparato de
con el uso de estas células HEp-2 y, en Golgi (AC-22) y bastones y anillos (AC-23)
la mayoría de los laboratorios, se hace la (Figura 1.1).13 Para mayor información ver
búsqueda de estos anticuerpos con dilu- la página web: www.anapatterns.org.
ciones para semicuantitativo: 1:160, 1:320,
1:640 y 1:1,280. Se utiliza microscopio de Patrones nucleares
epifluorescencia equipado con lámpara Estos patrones se caracterizan por la fluo-
de mercurio de 100 watts, y más recien- rescencia del núcleo en células en repo-
temente puede ser una lámpara de led so (interfase) mientras que en las células
(diodo emisor de luz, por sus siglas en en división (metafase) puede observarse
inglés). Consideramos como significativo fluorescencia positiva o negativa. Se re-
AAn a la dilución de 1:320 o mayor, ya que conocen seis principales tipos de patro-
a diluciones menores (1:80, 1:160) estos nes acompañados de 12 patrones meno-
anticuerpos pueden observarse hasta en res que forman parte de los subtipos de
el 10 a 15% de sujetos sanos y disminuye estos. En el Cuadro 1.1 se incluye la lista
su valor diagnóstico11; es muy importante de estos patrones, los antígenos contra
que el resultado se debe hacer tomando los cuales están dirigidos y las enferme-
en cuenta la presentación clínica o los sín- dades donde se han detectado con ma-
tomas que tenga el paciente. yor frecuencia.13
En 2010 el Colegio Americano de Reu-
matología (acr) señala que el “estándar de Homogéneo (AC-1)
oro” para la detección de los AAn debe ser Este patrón se caracteriza por tinción
el uso de las células HEp-2.12 uniforme. Regularmente los nucléolos
En 2014 un grupo de expertos se representan fluorescencia positiva, aunque
unió en lo que fue el Primer Consenso pudieran no tenerla. En la presencia de
Internacional de Patrones de Anticuerpos títulos altos se puede presentar mayor in-
Antinucleares (icap, por sus siglas en intensidad en el borde del núcleo. Durante
glés) buscando un mejor entendimiento la metafase la célula en división muestra
y armonización de la nomenclatura de la fluorescencia intensa. Este patrón ocurre
prueba de AAn,13 los que se clasifican en porque los anticuerpos están dirigidos
tres grupos: nucleares, citoplasmáticos y contra antígenos de los componentes de
patrones mitóticos con sus respectivos la cromatina como: adn de doble cadena,
subtipos, con recomendación de identifi- nucleosomas e histonas; las enfermeda-
car patrones que son de notificación obli- des en las que se presenta este patrón
gatoria o de reconocimiento más fácil o son principalmente lupus eritematoso ge-
de “nivel competente”, para distinguirlos neralizado, artritis reumatoide del adulto,
de los patrones reconocidos por expertos artritis reumatoide juvenil y lupus inducido
en esta área y que tienen mayor grado de por medicamentos (Figura 1.2-A).14
dificultad, a los que se les denominó “ni- Cuando se observa este patrón (AC-
vel especialista”.13 1) en el suero de algún paciente, se reco-
En el nivel competente existen seis mienda investigar la presencia de anticuer-
patrones nucleares: homogéneo (AC-1), pos anti-adn nativo o de doble cadena,
moteado fino denso (AC-2), centrómero los cuales es preferible investigarlos por
2
SECCIÓN i / Inmunopatogénesis / Capítulo 1
Figura 1.1. Patrones de anticuerpos antinucleares (AAn) recomendados en el Consenso Internacio-

nal de Patrones de AAn (ICAP)
Para más información consultar la página web: www.anapatterns.org.
Cuadro 1.1. Lista de los patrones de anticuerpos antinucleares más frecuentes, antígenos contra
los cuales están dirigidos estos anticuerpos y enfermedades donde se han detectado
Patrón Antígenos asociados Enfermedades asociadas

Homogéneo ADN doble cadena, nucleosoma e LEG, lupus inducido por fármacos,
histonas artritis idiopática juvenil, artritis
reumatoide del adulto
Moteado SSA/Ro, SSB/La, ARN polimerasa SSj, DM, LEG, ES/PM
III, Mi2, Ku, U1-RNP sobreposición
Moteado fino denso DFS70/LEDGF LEG, SSj, sujetos sanos
Centrómero CENP-A/B Esclerodermia limitada, CBP
Nucleolar U3-RNP/Fibrilarina ES, SSj, ES/PM sobreposición
SSj = Síndrome de Sjögren; DM = Dermatomiositis; LEG = Lupus Eritematoso Generalizado; ES/PM= Escleroderma/
Polimiositis; CBP = Colangitis Biliar Primaria; ES = Escleroderma.
ifi utilizando C. luciliae como sustrato an- estos anticuerpos anti-adn de doble cade-
tigénico. La utilidad de la Crithidia como na altamente específicos en el leg. Estos
sustrato, parásito flagelado, con estructu- anticuerpos se presentan en aproximada-
ra intracelular, denominada cinetoplasto, mente el 50% de pacientes con leg y se
tiene una compleja red de moléculas de asocian con la presencia de daño renal.15
adn circular entrelazadas, lo que la con- Recientemente se ha descrito el pa-
vierte en excelente medio para detectar trón dfs70 (AC-2) (moteado fino denso,
3
Figura 1.2-A. Patrones de anticuer-
pos antinucleares en células HEp-2.
1.2 A. Patrón homogéneo (AC-1);
1.2-B. Patrón moteado o granular fino
denso (AC-2); 1.2-C. Patrón moteado
o granular fino (AC-4); 1.2-D. Patrón
centrómero (AC-3); 1.2-E. Patrón
nucleolar homogéneo (AC-8); 1.2-F.
Patrón reticular AAM (AC-21). La foto
de la figura 1.2-A está contrateñida
con azul de Evans, que se utiliza para
observar un mejor contraste. (microsco-
pio de epifluorescencia con lámpara de
mercurio de 100 watts. 40X).
por sus siglas en inglés) (Figura 1.2-B), el pal característica es la fluorescencia con
cual puede confundirse con el patrón ho- un aspecto granular o moteado fino en
mogéneo cuando no se tiene experiencia el nucleoplasma de las células en inter-
en observar este patrón. La fluorescencia fase. De manera habitual los nucléolos
produce un moteado fino denso, incluyen- y las células en metafase no muestran
do fluorescencia en la placa de los cromo- fluorescencia positiva. El patrón moteado
somas en las células que se encuentran fino en ocasiones puede ser muy denso
en metafase. El antígeno es una proteína y ocasionar fluorescencia del núcleo con
de 70 kD y se describió inicialmente en distribución uniforme. Los nucléolos pue-
pacientes con cistitis hemorrágica;16 su den también mostrar fluorescencia posi-
presencia se ha observado en el suero de tiva (Figura 1.2-C). La placa de cromatina
sujetos que no tienen enfermedad reumá- habitualmente es negativa, exceptuando
tica autoinmune y esto explica la existen- cuando existen anticuerpos anti-ADN
cia de sujetos sanos que tienen anticuer- topoisomerasa-I. Los antígenos que reco-
pos antinucleares positivos.17 nocen los anticuerpos que producen este
patrón son principalmente el hnRNP, U1-
Moteado o granular fino (AC-4) RNP, Sm, SS-A/Ro (Ro60), SS-B/La, ARN
Este patrón es probablemente el que se polimerasa iii, Mi-2, y Ku. Por otra parte,
observa con mayor frecuencia. La princi- las enfermedades más frecuentes en que
4
se presenta este patrón de fluorescencia ción con esclerodermia generalizada con

son el leg, Sjögren primario, escleroder- daño a órgano blanco como hipertensión
mia, dermatomiositis y con menor fre- arterial pulmonar, daño muscular y cardia-
cuencia lupus neonatal.18-21 co o esclerodermia con sobreposición de
polimiositis.24
Centrómero (AC-3)
El patrón centrómero se caracteriza por Patrones citoplasmáticos (AC-
mostrar múltiples puntos discretos, uni- 15 a AC-23)
formes, distribuidos en todo el núcleo de Estos patrones se definen como la fluo-
las células en interfase, mientras que las rescencia del citoplasma de las células
células en mitosis muestran este patrón HEp-2, independientemente de la fluores-
moteado en los cromosomas. Los nu- cencia o no del núcleo o de las células en
cléolos suelen ser negativos. Este patrón división. Los subtipos en los que se divi-
está ocasionado por anticuerpos dirigidos de el patrón citoplasmático son fibrilares
contra las proteínas localizadas en el ci- (AC-15), granular discreto (AC-18), reticu-
netocoro de los cromosomas, siendo los lar/AAM (AC-21) (Figura 1.2-F), polar/Golgi
más frecuentes los antígenos cenp-a/b (AC-22), bastones y anillos (AC-23). Todos
(proteínas del centrómero a y b, por sus estos patrones se considera que deben
siglas en inglés).22 Este patrón ocurre prin- ser reconocidos por personal compe-
cipalmente en pacientes con escleroder- tente. Esta nomenclatura se basa en dos
mia variedad cutánea limitada (síndrome aspectos principales: la fluorescencia ob-
de crest) y en la colangitis biliar primaria servada en el citoplasma y las estructuras
(cbp) (Figura 1.2-D).22,23 reconocidas.13
Uno de los patrones más caracterís-
Nucleolar (AC-8) ticos de este grupo es el patrón polar o
Cuando se encuentra fluorescencia nu- aparato de Golgi (AC-22), en el que se
clear limitada a los nucléolos de las cé- observan gránulos gruesos agrupados en
lulas en interfase se le denomina patrón un polo de la célula que corresponden al
nucleolar (Figura 1.2-E). Este patrón se sitio donde se localiza el aparato de Golgi,
subdivide en tres tipos y se acepta que los autoantígenos contra los cuales están
deben de ser identificados por individuos dirigidos estos anticuerpos son: golgi-
que tengan el nivel de especialista o ex- na-95/GM-130, golgina-160, gigantina/ma-
perto. El nucleolar homogéneo (AC-8) se crogolgina, golgina-97 y golgina-245.25
caracteriza por fluorescencia difusa de La enfermedad donde se han encontrado
los nucléolos completos y tinción débil principalmente estos autoanticuerpos es
en el nucleoplasma, mientras que el cien el síndrome de Sjögren primario.26
toplasma en células mitóticas muestra
fluorescencia también en forma difusa. El Patrones mitóticos (AC-24 a
patrón nucleolar “grumoso” (AC-9) produ- AC-28)
ce fluorescencia irregular de los nucléo- Estos patrones se identifican en las cé-
los con gránulos agrupados. Este se aso- lulas que están en mitosis, pero es im-
cia con el antígeno específico U3-RNP/ portante señalar que en las células en
fibrilarina, y en las células en división la reposo (interfase) los sueros que tienen
cromatina condensada también muestra estos autoanticuerpos van a producir un
fluorescencia, mientras que el citoplasma patrón de fluorescencia característico
de las células mitóticas tiene fluorescen- que dependerá del antígeno al cual está
cia en forma débil.24 Se ha visto su asocia- dirigido en la mitosis; por ejemplo, el pa-
5
Cuadro 1.2. Anticuerpos antinucleares y su asociación con algunas enfermedades
Anticuerpo Enfermedad
Anti-U1-RNPn Enfermedad mixta del tejido conjuntivo. leg. Esclerodermia
localizada
Anti-Sm Anticuerpo específico en leg (25%)
Anti-SS-A/Ro y Anti-SS-B/La Síndrome de Sjögren. Lupus cutáneo. Lupus neonatal
Anti-Scl-70 (topoisomerasa I) Esclerodermia generalizada
Anti-centrómero Síndrome de crest o esclerodermia limitada
Anti-U3-RNP (Fibrilarina) Esclerodermia con hipertensión arterial pulmonar, daño
muscular y cardiaco (10%)
Anti-RNA polimerasa i y iii Esclerodermia con daño renal (35%)
Anti-Th/To Esclerodermia y daño cutáneo limitado (10%)
Anti-proteínas de la membrana Colangitis biliar primaria (10 a 40%)
nuclear (gp210 y p62)
trón denominado “centrosoma” produce Estudio de inmunoespecificidad

dos puntos brillantes en cada polo de la En los sueros en los que se demuestra
placa en metafase, y en las células en in- la presencia de anticuerpos antinuclea-
terfase se observa solamente un punto res positivos por el método de ifi, es re-
menos brillante en el citoplasma. Cada comendable identificar la especificidad y
patrón mitótico tiene sus características ayuda a establecer un diagnóstico más
propias.27 preciso entre las diferentes enfermeda-
des autoinmunes generalizadas.29-31
Importancia clínica de patrones Por otra parte, la detección de anti-
En un segundo consenso del ICAP28 se cuerpos específicos puede ser de ayuda
llegó a la conclusión de que algunos de en el pronóstico y diagnóstico, debido a la
los patrones de IFI tienen asociación con estrecha asociación entre estos anticuer-
ciertas enfermedades y se puede definir pos y algunas manifestaciones clínicas,
con estudios de inmunoespecificidad, como el síndrome anti-sintetasa en pa-
considerándose la importancia clínica cientes con miositis en el que se presen-
que tienen estos patrones con las ma- tan algunos anticuerpos específicos como
nifestaciones o síntomas de la enferme- el anti-Jo-1, anti-PL-7 y anti-PL-12, por citar
dad, veamos ejemplos: 1) la frecuencia algunos,32 y sirven como marcadores que
de anticuerpos antinucleares en sujetos ayudan a la explicación de la fisiopatolo-
sanos donde el patrón más frecuente gía de los síntomas asociados.33, 34
es moteado fino denso (AC-2); 2) la del Contamos con gran variedad de prue-
patrón homogéneo (AC-1) en lupus; 3) bas para la detección de anticuerpos es-
el patrón centrómero (AC-3) frecuente- pecíficos que incluyen ifi, inmunopreci-
mente en pacientes con esclerodermia pitación, inmunodifusión doble (método
variedad limitada; 4) el anti-RNA polime- de Ouchterlony), contrainmunoelectro-
rasa I y III asociado con daño renal en foresis y ensayos inmunoenzimáticos;
esclerodermia; y 5) el anti-Th/To en es- el más utilizado, el método de elisa (por
clerodermia con daño cutáneo, por solo sus siglas en inglés) del cual hay diversas
mostrar algunos ejemplos (Cuadro 1.2). variantes como elisa en placa y elisa en
6
Figura 1.3. Diagrama de interpretación de anticuerpos antinucleares en células HEp-2

Anticuerpos antinucleares en Células HEp-2
Título 1:160, si solo esta dilución es positiva y hay síntomas sugestivos de enfermedad autoinmune,
repetir la prueba en 1 mes y medio a 2 meses
Título 1:320, si la prueba es positiva hasta esta dilución hacer estudio de inmunoespecificidad de
acuerdo con las manifestaciones clínicas, si los síntomas sugieren LEG hacer Line Blot para lupus,
si los síntomas sugieren miopatía inflamatoria hacer Line Blot para miositis. Es muy importante
hacer anticuerpos anti-ADN nativo o de doble cadena (por IFI utilizando C. luciliae como sustrato) si
hay sospecha clínica de LEG
Título 1:640, si la prueba es positiva hasta esta dilución, igual que el anterior
Título 1:1,280, si la prueba es positiva hasta esta dilución, igual que el anterior
Cada caso debe interpretarse de acuerdo con las manifestaciones clínicas del paciente, ya que
además del LEG y de las miositis hay otras enfermedades reumáticas autoinmunes. A continuación,
se muestran los anticuerpos que se detectan en la prueba de inmunotransferencia en línea en
casos de LEG y de miositis. En la misma prueba se detectan otros anticuerpos como CENP-B, anti-
SS-B, anti-SS-A, anti-mitocondriales por nombrar a algunos, y que son de ayuda para sugerir un
diagnóstico
lnea (line blot).35-37 La prueba denominada esta prueba podemos detectar de ma-
“elisa en línea” (line blot o lia en idioma nera rápida y simultánea los anticuerpos
inglés), con la cual se pueden detectar dirigidos contra proteínas nucleares, ci-
diversos anticuerpos de manera simultá- toplasmáticas y mitóticas que ocurren;
nea; con tira de nitrocelulosa se fijan di- por ejemplo, en pacientes con leg, así
versos antígenos relacionados y, en esta, como también los anticuerpos específi-
se incuba el suero del paciente. Si este cos y asociados que pueden presentarse
presenta anticuerpos contra uno o varios en pacientes con miopatías inflamato-
de los antígenos, se revelan a través de rias.37,38 En la Figura 1.3 se muestra un
la reacción con un segundo anticuerpo diagrama para interpretar un resultado
marcado con una enzima.36,37 Gracias a de AAn.
7
Figura 1.4. Importancia de los anticuerpos antinucleares en las enfermedades reumáticas
LEG = Lupus Eritematoso Generalizado; EMTC = Enfermedad Mixta del Tejido Conjuntivo; PM/DM = Polimiositis/
Dermatomiositis.
Conclusiones tiene otros anticuerpos que generalmen-

Consideramos como la prueba inicial para te están dirigidos contra proteínas de los
investigar la presencia de anticuerpos el diferentes compartimentos de la célula;
método de ifi, con células HEp-2 como con los métodos de que se dispone ac-
sustrato antigénico, que es estándar de tualmente se aprecia la importancia que
oro. tiene la prueba de AAn cuando se combi-
Cuando la prueba resulta positiva por na con la investigación de los diferentes
ifi, a continuación, debe hacerse el es- anticuerpos mediante el estudio de la in-
tudio de “inmunoespecificidad”, con lo munoespecificidad, como se observa en
que será posible detectar si el paciente la Figura 1.4.
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10
5SECCIÓN ii / Imagenología reumatológica 11
Capítulo 2
Editor de la Sección
Dr. Mario A. Chávez López
Imagenología en espondiloartropatías
Graciela Meza López y Olguín
Carlos Abud Mendoza
PUNTOS CLAVE
• La sacroilitis activa con edema de médula (EM), al menos

en dos sitios o dos cortes consecutivos y erosiones,
mejoran la utilidad diagnóstica
• Las metas del tratamiento para las espondiloartropatías
(SpA) es lograr el control de síntomas espinales,
periféricos y prevenir daño radiográfico; el que ocurre
es a nivel espinal en el 20 a 45% después de 2 años de
seguimiento
• En imágenes de resonancia magnética (IRM) de la
población general que resultan falsas positivas, en
particular en situaciones con actividades físicas exigentes
o después del embarazo y además estos individuos son
HLA-B27 +, tienen un riesgo 10 a 20 veces mayor de
desarrollar SpA
La inflamación en la columna o de las artritis no específica, conjuntivitis, aortitis y

ticulaciones sacroilíacas (sijs) previo al enfermedad inflamatoria intestinal. El tér-
desarrollo de erosiones, representa la mino “SpA indiferenciada” no se agrupa
fase temprana de la espondiloartropatía en estos subgrupos.
axial (axSpA), y el concepto de axSpA no Se caracterizan por dolor lumbar cró-
radiográfica (nr-axSpA, subcategoría sin nico, inflamatorio, de inicio previo a los 45
cambios en radiografías simples de pelvis años de edad; ante características en ra-
como sacroilitis grado 2 bilateral o grado diografías el diagnóstico de axSpA se rati-
3 o 4 unilateral) y axSpA comprende es- fica; ante hallazgos en radiografías no de-
pondilitis anquilosante clásica y nr-axSpA. finitivos se solicita la irm de sacroilíacas
SpA incluye enfermedad inflamatoria (que suele mostrar edema óseo, lesiones
caracterizada por entesitis en la columna grasas y erosiones). El uso de gadolinio
vertebral, artritis y entesitis periféricas, puede mejorar la visualización de sinovi-
dactilitis, uveítis anterior, psoriasis, ure- tis, capsulitis y entesitis, aunque el valor

aditivo para el diagnóstico es insignifican-
te. La biopsia sacroilíaca demostró que
las irm tienen sensibilidad del 38%. Ante
irm negativas, el diagnóstico provisional
puede sostenerse con base en niveles de
proteína C reactiva (pcr) elevados (en au-
sencia de otra causa).
Alguna proporción de pacientes con
nr-axSpA progresarán a r-axSpA (ea); el
resto continuará como nr-axSpA o en- Figura 2.1. Edema óseo es representado
fermedad que se resuelve de manera como una señal hipertensa en la secuencia
espontánea. Las tasas de progresión STIR y usualmente hipointensa en la secuencia
T1 ponderada. La mayor intensidad de la señal
van del 1 al 12% a 2 años, del 6 al 46% usualmente refleja mayor grado de inflamación,
de 2 a 9 años y del 26 al 59% a más de siendo similar al que representa el líquido cefa-
10 años. lorraquídeo. La señal de la médula ósea interfo-
La mayoría de los pacientes con cau- minal sacra es la referencia para la asignación
de la señal normal del hueso.
sas no inflamatorias de dolor lumbar no
responden bien al tratamiento con inhibi-
dores de factor de necrosis tumoral (itnf).1
La Irm de sijs permite visualizar lesio-
nes inflamatorias y daño estructural, con
sensibilidad (S) para este último de 0.85
y especificidad (E) de 0.92. El diagnóstico
diferencial debe realizarse con variantes
anatómicas, osteoartritis, osteítis conden-
sans ilii, sobreuso, fracturas, sacroilitis
infecciosa, tumores o pseudotumores, en-
fermedad de Behcet, hiperostosis esque-
lética idiopática difusa (dish), hiperpara-
tiroidismo, síndrome de sapho (sinovitis,
acné, pustulosas, hiperostosis, osteítis), Figura 2.2. Capsulitis. Incremento de la señal
osteomielitis recurrente, enfermedad de en secuencias STIR y/o T1 post Gadolinio, que
Paget y sarcoidosis. se observa en la periferia de la articulación.
De acuerdo con los hallazgos de irm
se define como sacroilitis activa ante la
presencia de edema óseo (emo), en al erosión (Figura 2.3), y entesitis: aumento
menos dos sitios del mismo corte o la de la señal en médula o tejidos blandos
existencia de una lesión en dos cortes en inserción. Las lesiones con signos de
consecutivos; la presencia de erosiones daño estructural incluyen: 1) erosión: de-
mejora la utilidad diagnóstica (Figura 2.1). fecto del hueso subcondral (Figura 2.4);
ASAS también incluye capsulitis: aumen- 2) lesión grasa (metaplasia grasa): señal
to de señal en STIR en el perímetro de brillante subcondral en T1W sin supresión
la articulación (Figura 2.2); realce del grasa (Figura 2.5); 3) metaplasia grasa
espacio articular: aumento de señal del en erosión: señal brillante en T1W en
espacio articular en imagen contrastada; erosión (Figura 2.6); 4) esclerosis: señal
edema óseo en el sitio de erosión: au- de baja intensidad en hueso subcondral
mento de la señal en STIR o T1WFS en (Figura 2.7); 5) anquilosis: señal brillante
12
SECCIÓN ii / Imagenología reumatológica / Capítulo 2
Figura 2.3. Erosiones + edema óseo. En el sitio de la cavidad de la erosión presencia de edema
óseo, representado como una señal hipertensa en STIR e hipointensa en T1.
Figura 2.4. Erosión, defecto del hueso subcondral asociado con pérdida total del espesor con una
apariencia oscura de la corteza subcondral como su localización esperada, con pérdida de la señal
en secuencias T1W en comparación con la apariencia brillante normal de la médula ósea adyacente.
Figura 2.5. Metaplasia grasa. Imagen brillante

(con mayor intensidad de brillantez comparado
con el edema óseo), homogénea, localizada
en el hueso subcondral, con borde definido a
lo largo de su borde no articular con médula
ósea normal, vista en la secuencia de T1W; en
secuencias STIR, T2FS o T1FS se presenta con
baja intensidad, igual o menor que la médula
ósea normal.
13
Figura 2.6. Metaplasia grasa en una erosión.
Hiperintensidad en la secuencia T1W en una lo-
calización típica de erosión, con una intensidad
mayor al de la médula ósea, el cual es asociado
a pérdida completa de la apariencia oscura de la
corteza subcondral en su localización esperada
y claramente demarcado de la médula ósea
adyacente por una banda irregular de señal
oscura que refleja la esclerosis en el borde de
la erosión original. Esta lesión típicamente se
desarrolla después de la resolución de la infla-
mación en la cavidad de la erosión.
Figura 2.7. Esclerosis. Las áreas escleróticas se representan como bandas de baja intensidad o
sin señal en todas las secuencias (T1, STIR y T1PoGd) y no muestran realce de señal después de la
administración de medio de contraste. La esclerosis atribuible en SpA debe extenderse al menos 5
mm desde el espacio articular de las SIJs.
anormal en T1W que crea un puente en los sujetos estudiados. Baraliakos y cola-
la SIJ; 6) puente óseo: señal brillante en boradores evaluaron 793 irm en sujetos
T1W, no crea puente en SIJ. < 45 años, en donde se observó edema
En estudio retrospectivo Ziegeler y óseo en SIJs en el 17.2%, mientras que
colaboradores evaluaron 485 irm de SIJs edema óseo y lesión grasa en esquinas
en sujetos asintomáticos sin enfermedad vertebrales de la columna ocurrieron en
reumatológica conocida, donde encontra- el 27.5 y el 81.4%, respectivamente; los
ron que la metaplasia grasa fue un hallaz- hallazgos no se asociaron estadística-
go común e incrementaba con la edad, mente con edad, género, IMC, lumbalgia,
con prevalencia del 50.6% en < 45 años HLA-B27 o PCR.
al 94.4% en > 75 años. En el 2.6% se en- Varkas y colaboradores evaluaron
contró que había erosiones, sin presentar 22 irm de SIJs de militares, la mitad tuvo
incremento de prevalencia según la edad. edema óseo, el 40.9% antes y el 50% des-
Se detectó esclerosis en el 13.7% (más pués del entrenamiento, estos cambios
prevalente en mujeres, el 16.3%), osteo- no fueron significativos; el 22.7% cum-
fitos en el 37% y anquilosis en el 0% de plieron criterios ASAS de irm antes del
14
entrenamiento y el 36.4% después de tados con iTNF con duración de 2 años

este. Se encontraron lesiones estruc- (diferencia mSASSS −0.73 [IC 95% −1.52,
turales en el 27.3%. Weber y colabora- 0.12], I2 = 28%) o > 4 años de tratamiento
dores evaluaron 20 irm de corredores y (diferencia mSASSS −2.03 [IC 95% −4.63,
22 jugadores de hockey, del 30 al 35% 0.72], I2 = 63%). Sin embargo, el análisis
de los corredores cumplieron criterios de sensibilidad restringido a seis estudios
ASAS-RMI y el 41% de los jugadores de con bajo riesgo de sesgo mostró diferen-
hockey; las erosiones fueron muy raras cia significativa de progresión radiográfi-
y la anquilosis ausente. ca a > 4 años entre pacientes tratados con
Arnbak evaluó el impacto de la exten- iTNF y pacientes naive con uso de biológi-
sión del edema óseo en la progresión del co (diferencia mSASSS −2.17 [IC 95% −4.19,
daño estructural a los 4 años de segui- −0.15], I2 = 49%). No hubo diferencia entre
miento en 604 pacientes con lumbalgia. el número de sindesmofitos en iTNF y el
Se encontró que a mayor extensión del grupo naive a biológico. Solo dos estu-
edema óseo (> 50%) mayor asociación dios mostraron cambios radiográficos en
con erosiones al seguimiento (OR 46); en las articulaciones sacroilíacas. En los pa-
pacientes con edema óseo con extensión cientes con tratamiento con AINE no se
limitada o intermedia (< 25% o 25 a 50%, observaron diferencias en la progresión
respectivamente) el 50 a 60% de las le- radiográfica (diferencia de mSASSS−0.30
siones se resolvieron y solo el 2 al 7% pro- [IC 95% −2.62, 1.31], I2 = 71%). En el análisis
gresaron a lesión extensa.2 de subgrupos comparó el uso continuo o
Las metas del tratamiento para las es- a demanda y entre índice de AINE > 50
pondiloartropatías (EA) son lograr el con- (alto) y < 50 (bajo) y uso contra no uso de
trol de síntomas axiales y periféricos, y AINE, sin diferencias (cada p = 0.79).3
prevenir el daño radiográfico que ocurre En un estudio retrospectivo de 1,280
a nivel vertebral en el 20 al 45% después pacientes de un solo centro, dos radió-
de 2 años de seguimiento. logos evaluaron el índice de cambio de
Karmacharta y colaboradores realiza- las imágenes de acuerdo a mSASSS, con
ron un metaanálisis para evaluar el efecto concordancia inter e intraobservador ex-
del tratamiento en la progresión de la EA, celente. Los pacientes se siguieron por 18
utilizando como medida de desenlace el ín- años, 592 recibieron iTNF, de los cuales
dice modified Stoke Ankylosing Spondylitis se pudo obtener datos completos en 338
Spine Score (mSASSS), el número de sin- pacientes, con tiempo de duración de la
desmofitos y el índice de BASRI. Evaluaron enfermedad de 12.6 años. La tasa de cam-
524 estudios, 24 cumplieron criterios de in- bio de mSASSS hacia el empeoramiento
clusión, 18 con iTNF (n = 4,874 pacientes), 8 se asoció con edad al diagnóstico, HLA-
AINE (n = 2,321 ) y 1 secukinumab (n = 237); B27+, afección ocular y los niveles de
de estos, 3 contenían información para VSG al inicio de la enfermedad. Género
AINE e iTNF. La duración de seguimiento femenino fue asociado con disminución
fue 2 años en siete estudios con iTNF y en tasa de cambio de mSASSS al igual
más de 4 años en nueve. La duración me- que el uso de fármacos modificadores de
dia de la enfermedad fue > 5 años en la mala enfermedad sintéticos (FARMEs) e iTNF;
yoría de los estudios. El mSASS basal con el aumento en VSG, PCR y BASDAI al ini-
media de 13.2 (4 a 18.87) en el grupo iTNF cio tuvo correlación significativa con el
y media de 14.2 (3.7 a 19) en el control. uso de iTNF y estos fueron más prescritos
La progresión vertebral radiográfica al momento de mayor estado inflamato-
no fue significativa en pacientes naive tra- rio. El índice de cambio de mSASSSS sig-
15
nificativamente disminuyó cuando se usó HLA-B27 +: 2.32 (1.30 a 4.14), IMC 25 - 30
iTNF (b = -0.112, IC 95% -0.188 a -0.036). vs. < 25 kg/m2: 1.86 (1.19 a 2.89). Para la
Los autores concluyeron que no emplear extensión de imc en rm de columna las
iTNF puede ser uno de los factores mo- IRR fueron de menor tamaño, con los ma-
dificables de progresión radiográfica en yores efectos para la progresión, la edad
pacientes con EA.4 por década: 1.46 (1.13 a 1.90) y el trabajo fí-
Recientes estudios han mostrado sicamente exigente: 1.46 (1.06 a 2.00). Los
que no solo en pacientes con axSpA se hallazgos apoyan la hipótesis del origen
pueden presentar cambios en el esque- mecánico de edema óseo en la población
leto axial, y que en algunas ocasiones los general menor de 45 años; en esta pobla-
diagnósticos diferenciales son difíciles, re- ción se identificó al HLA-B27 como factor
sultan irm falsas positivas en la población de gravedad más que de susceptibilidad,
general, en particular en situaciones con especialmente para edema óseo en SIJs.5
actividades físicas exigentes o después En un estudio cuyo objetivo fue desa-
del embarazo. Los individuos con HLA- rrollar y validar la red neuronal profunda
B27 + son los que presentan un riesgo 10 para la detección de sacroilitis radiográ-
a 20 veces mayor de desarrollar SpA. Se fica definida, se utilizaron imágenes de
realizó un estudio de rm de 793 volunta- dos estudios de cohorte observaciona-
rios < 45 años que tenían irm de columna les independientes: 1) Patients With Axial
y SIJs, evaluada por dos lectores inde- Spondyloarthritis: Multicountry Registry
pendientes para determinar los factores of Clinical Characteristics (PROOF) que
asociados con la presencia de edema de incluyó 1,553 pacientes con imágenes ra-
médula ósea (BME) en SIJs y columna (de- diográficas de SIJs, que a su vez se divi-
finida como la presencia de señal hiper- dieron en dos grupos: de entrenamiento
intensa en T2 e hipointensa en imágenes y de validación; y 2) German Spondyloar-
ponderadas en T1 en columna vertebral o thritis Inception Cohort (GESPIC) con 458
señal hiperintensa en secuencias STIR de pacientes con imágenes radiográficas de
SIJs) y su extensión de acuerdo con el ín- SIJs disponibles. Se trazaron curvas ROC
dice de Berlín para irm en columna y SIJs. y curvas de recuperación de precisión
Un total de 793 pacientes fueron eva- que calcularon el área bajo la curva (AUC)
luados, la edad media que se encontró para sensibilidad, especificidad y para
fue 37.3 ± 6.3 años, el 49.4% hombres, 67 equilibrar ambas.
(8.4%) HLA-B27 +, 53 (6.7%) PCRhs > 0.5 En el estudio PROOF dos lectores
mg/dL, 451 (56.9%) con dolor de espalda coincidieron con la presencia de sacroi-
en los últimos 3 meses y 228 (28.8%) con litis en 873 (65.9%) pacientes del grupo
lumbalgia ≥ 4/10. El realizar trabajo física- de entrenamiento y en 150 (65.5%) pa-
mente exigente se informó en 283 (35.7%), cientes del grupo de validación. En 369
511 (64.3%) trabajaban en escritorio; más de (27.9%) y 63 (27.5%) pacientes del grupo
la mitad (n = 436) (55%) tenía imc > 25 kg/ de entrenamiento y de validación, res-
m2 y 247 eran fumadores actuales (31.1%); pectivamente, hubo discrepancias entre
tuvieron parto en el último año antes de el lector local y el central. Un total de 146
la rm en 16 mujeres (5%); 653 (82.4%) in- (11%) y 37 (16.2%) pacientes en los gru-
formaron actividad física media > 1 hora/ pos de entrenamiento y validación fue-
día. Para la extensión de imc en SIJs-IRM, ron reclasificados después de la lectura
la IRR (relación entre tasas de inciden- central. En el estudio GESPIC, ambos lec-
cia) más alta (IC 95%) se encontró para el tores coincidieron en la presencia de sa-
parto en el último año: 4.52 (1.48 a 13.84), croilitis radiográfica en 223 (48.7%) casos
16
o en la ausencia en 129 (28.2%) casos, y bios a 2 años en columna pudieran no

no estuvieron de acuerdo en 106 (23.1%) mantenerse.7
casos. El análisis de la curva ROC mos- La neoformación ósea en las entesis
tró AUC de 0.969. Para la curva PR se lo- es uno de los signos distintivos de la EA
gró AUC promedio de 0.989. El conjunto y se relaciona con discapacidad. Es acon-
de datos en el que los dos lectores coin- sejable por lo menos tener seguimiento
cidieron n = 352, valor AUC de 0.936 y de 2 años para evaluar progresión y po-
valor de precisión promedio (AP) de tencial respuesta terapéutica; reconoce-
0.962. El valor de corte, que favorece la mos que del 20 al 45% de los pacientes
sensibilidad se calculó en 0.475, lo que muestran progresión estructural en este
resultó en S = 0.993 y E = 0.177 para la tiempo.
detección de r-axSpA; el punto de corte El empleo de iTNF en la progresión
que favoreció la especificidad fue 0.787, estructural es controversial y pudiera ser
lo que resultó en S = 0.753 y E = 0987 y conveniente contar con por lo menos el
el punto de corte fue 0.724, lo que resul- doble de tiempo de seguimiento.
tó en S = 0.880 y E = 0.949. En revisión sistemática con selección
El acuerdo entre evaluadores huma- de 21 estudios con 4,460 pacientes, de los
nos y la red, fue medido por la kappa de cuales 14 tuvieron metodología de buena
Cohen n = 458, fue moderado con k = 0.53 a excelente, con el 50% que mostraron re-
(IC 95%: 0.46 a 0.61) y porcentaje de con- traso en progresión y de tres estudios con
cordancia del 76.9%. El acuerdo entre el 1,159 pacientes con duración de tratamien-
lector 1 y la red neuronal fue similar con to de 4 a 8 años, los iTNF mostraron dismi-
k = 0.54 (IC 95%: 0.46 a 0.62) y porcenta- nución de progresión estructural (OR 0.81,
je de acuerdo de 77.3%. La concordancia IC 95% 0.68 a 0.96, p = 0.01). En general,
entre el lector 2 y la red neuronal fue lige- de 16 estudios incluidos en metaanálisis,
ramente mejor con k = 0.57 (IC 95%: 0.49 se mostró disminución de progresión es-
a 0.65) y porcentaje de concordancia del tructural, que no alcanzó diferencia esta-
80.3%. En este estudio se probó con éxi- dísticamente significativa (p = 0.06).8
to el modelo de inteligencia artificial para
la detección de sacroilitis radiográfica en
radiografías convencionales, con rendi- REFERENCIAS
miento al menos comparable al de dos 1. Robinson PC, van der Linden S, Khan MA, Taylor
expertos humanos.6 WJ. Axial spondyloarthritis: concept, construct,
De 388 estudios, se realizó metaaná- classification and implications for therapy. Nat
lisis y revisión sistemática. Se selecciona- Rev Rheumatol. 2020 Dec 23. doi: 10.1038/
s41584-020-00552-4. Epub ahead of print. PMID:
ron 55 (32 controlados, 23 cohortes lon-
33361770.
gitudinales); 46 incluyeron cambios en la 2. Østergaard M. MRI of the sacroiliac joints: what is
columna vertebral por IRM y 34 de SIJs, and what is not sacroiliitis?. Curr Opin Rheumatol.
incluyeron 2,624 pacientes tratados con 2020;32:357-64.
iTNF y 1,352 controles. Edad media de 3. Karmacharya P, Duarte-Garcia A, Dubreuil M, Murad
M, Shahukhal R, Shresta P, et al. Effect of Therapy
27.8 y 49.4 años y duración de la enfer-
on Radiographic Progression in Axial Spondyloar-
medad entre 2.5 y 18 años; la mayoría con thritis: A Systematic Review and Meta-Analysis.
posibilidad para HLA-B27 (61 a 100%). Los Arthritis Rheumatol. 2020;72:733-749. doi:10.1002/
estudios fueron heterogéneos, a 12 sema- art.41206
nas aquellos con iTNF tuvieron cambios 4. Koo BS, Oh JS, Park SY, Shin JH, Ahn GY, Lee S, et
al. Tumour necrosis factor inhibitors slow radio-
significativos en nuevas IRM -3.19 (-4.80; graphic progression in patients with ankylosing
-1.58), p < 0.0001; sin embargo, los cam-
17
spondylitis: 18-year real-world evidence. Ann expert-level performance. Arthritis Res Ther.
Rheum Dis. 2020;1327-1332. doi: 10.1136/annrheum- 2021;23(1):106. doi: 10.1186/s13075-021-02484-0.
dis-2019-216741 7. Khoury G, Combe B, Morel J, Lukas C. Change
5. Baraliakos X, Richter A, Feldmann D, Ott A, Buelow in MRI in patients with spondyloarthritis treated
R, Schmidt CO, et al. Which factors are associated with anti-TNF agents: systematic review of the
with bone marrow oedema suspicious of axial spon- literature and meta-analysis. Clin Exp Rheumatol.
dyloarthritis as detected by MRI in the sacroiliac 2021;39:242-52.
joints and the spine in the general population? Ann 8. Ajrawat P, Touma Z, Sari I, Taheri C, Diaz Martinez
Rheum Dis. 2020;218669. doi:10.1136/annrheum- JP, Haroon N. Effect of TNF-inhibitor therapy on
dis-2020-218669 spinal structural progression in ankylosing spon-
6. Bressem KK, Vahldiek JL, Adams L, Niehues SM, dylitis patients: A systematic review and meta-
Haibel H, Rodriguez VR, et al. Deep learning for analysis. Int J Rheumatol. 2020; doi: 10.1111/1756-
detection of radiographic sacroiliitis: achieving 185X.13829.
18
SECCIÓN II / Imagenología reumatológica 19
Capítulo 3
Evaluación radiográfica en Reumatología

PUNTOS CLAVE
• La radiografía convencional (RC) es la herramienta

de imagenología utilizada con más frecuencia en
reumatología. Ayuda para establecer o ratificar
diagnóstico de artropatía inflamatoria; indica pronóstico
Evaluación radiográfica en de usarse como una vista radiográfica

artritis reumatoide adicional para erosiones tempranas en
La artritis reumatoide (AR) en general es áreas específicas de la mano y la muñe-
poliarticular, simétrica y afecta principal- ca. En esta proyección, las articulaciones
mente las articulaciones de manos, inclu- metacarpofalángicas (MCF) están mejor
ye carpos y pies. Para la evaluación del expuestas para obtener información so-
daño articular, diferentes modalidades de bre posibles cambios erosivos tempra-
imagen están al alcance y la valoración nos (Figura 3.1). Además, se puede ob-
del sistema musculoesquelético debe ini- tener más información sobre los huesos
ciar con RC.1,2 La resonancia magnética piramidal y pisiforme de la muñeca.1,3 Am-
(RM) y el ultrasonido musculoesquelético bas vistas pueden brindar información
(USME) tienen mejor sensibilidad. sobre cualquier cambio óseo cortical.
La proyección posteroanterior (PA) La vista lateral se utiliza principalmente
y de Nørgaard (conocida también como para la evaluación de fracturas y tiene
vista de “receptor de bola”) es utilizada un uso limitado en Reumatología. A con-
para la evaluación radiológica completa. tinuación, se presentan los principales
La vista PA puede darnos información no cambios que se pueden demostrar con
solamente de las estructuras óseas sino RC en cualquier articulación diartrodial:
también de los tejidos blandos que se hinchazón de tejidos blandos, calcifica-
pueden evaluar fácilmente. Por otro lado, ciones, mineralización, subluxación/luxa-
la proyección de Nørgaard, que es una ción, estrechamiento del espacio articu-
vista oblicua anteroposterior (AP), pue- lar, erosiones y proliferación ósea.1-3

Figura 3.1. a) Posteroanterior y b)
Nørgaard de un individuo sano. En
este último, las regiones anatómicas
de los primeros cambios erosivos de
una artropatía inflamatoria están mar-
cados en blanco.
Figura 3.2. Osteopenia periarticular o

yuxtaarticular.
La inflamación de los tejidos blandos pos pueden llegar a ser seriamente afec-
no es patognomónica de la AR, se locali- tados y llegar a fusionarse, dando como
za alrededor de las articulaciones interfa- resultado una anquilosis en casos avanza-
lángicas proximales (IFP) y de los carpos, dos (Figuras 3.3 a y 3.3 b).
en forma simétrica, a diferencia de la os- Subluxaciones. Característica promi-
teoartritis (OA) que puede ser asimétrica; nente de la AR y en el lupus articular. Las
en artritis psoriásica (APs) el edema es fu- falanges proximales se luxan con direc-
siforme en todo el dedo (dactilitis).1,2 ción cubital y palmar en relación con los
Calcificaciones. No es característica metacarpianos subyacentes (Figura 3.4)1,2;
de la AR y puede ser distintiva de APs y en lupus eritematoso sistémico (LES) la
metabólicas. La disminución o pérdida de presencia de erosiones es menos común.
la mineralización se observa alrededor de Erosiones. Los cambios erosivos en
las IFP y carpos y es llamada osteopenia las artritis inflamatorias, en etapas tempra-
yuxtaarticular, es común en AR, pero pue- nas, se observan en las áreas desnudas
de observarse en otros problemas como del hueso, estas están localizadas dentro
por ejemplo postraumáticos o después de de la articulación entre el borde del cartí-
inmovilización (Figura 3.2).1 lago articular y la unión de la membrana
Disminución del espacio articular. No sinovial. El primer hallazgo radiográfico es
es característica ya que puede encontrar- la ruptura de la continuidad de la corteza
se en otras artropatías; sin embargo, la ósea dando una apariencia de “puntos y
afección en AR es más frecuente en las rayas”, estos cambios se observan mejor
MCF y las IFP y en forma simétrica, los car- en las cabezas de los metacarpianos o en
20
Figura 3.3. a) Reducción de espacio,

b) Anquilosis.
Figura 3.4. Subluxaciones: a) erosio-

nes, b) erosiones y subluxación.
la base de las falanges proximales de la na cervical, hombros y codos, en orden

cara radial cuando se utiliza la proyección decreciente de frecuencia.
de Nørgaard; pueden progresar y exten- La evaluación de las anomalías radio-
derse en toda la articulación llegando a la gráficas es útil para determinar los efectos
destrucción de la misma (Figuras 3.4 a y de la AR y la respuesta terapéutica, como
3.4 b), a diferencia de otras, tienen un pa- marcador objetivo,4,5 de la capacidad para
trón simétrico. retrasar el daño radiográfico. El “estándar
de oro” actual para la evaluación radioló-
La proliferación ósea no es gica de la progresión de la enfermedad en
característica radiológica de la la AR se realiza con radiografías simples.4
AR Contamos con sistemas de puntua-
Los cambios radiográficos que ocurren ción para la evaluación de cambios radio-
en la AR más comunes son los siguien- gráficos en la AR, destaca dentro de los
tes: 1) inflamación de los tejidos blandos más utilizados la puntuación de Larsen
periarticulares; 2) osteoporosis yuxtaarti- y sus modificaciones a través de radio-
cular o periarticular; 3) pérdida uniforme grafías comparativas en el tiempo. El de
del espacio articular; 4) erosiones margi- Sharp, con sus modificaciones, se basa en
nales que progresan a erosiones graves evaluación separada detallada de las ero-
del hueso subcondral; 5) formación de siones articulares y el estrechamiento del
quistes subcondrales; y 6) subluxaciones. espacio articular en manos y muñecas;12,13
Estos hallazgos radiográficos tienen una la puntuación de Sharp modificada de van
distribución bilateral y simétrica que afec- der Heijde es la más reciente y se utiliza
ta a manos, pies, rodillas, caderas, colum- principalmente con fines de investigación,
21
así como también para evaluar la respues- La anormalidad observada es la SAA,
ta a la terapia con fármacos modificadores por inestabilidad de la articulación de la
de enfermedad subcutáneos (FARMEsc) o región C1 y C2 que es la AA; es dada por
fármacos modificadores de enfermedad debilidad estructural por ruptura ligamen-
biológicos (FARMEb). taria así como por erosiones del hueso
subcondral. La subluxación subaxial (SSA)
Evaluación de la columna de la CC se define como el segmento de-
cervical en AR bajo de la vértebra C2 que va de C3 a C7.
La AR no tiene predilección por el es- Otras anomalías de la CC incluyen el es-
queleto axial, pero puede afectar a la trechamiento del espacio discal superior,
columna cervical (CC), específicamente erosiones y esclerosis de la placa verte-
la articulación atlantoaxial (AA). Cuando bral y de las articulaciones apofisarias.
hay expresión clínica lo hace con dolor La articulación atlantoaxial puede su-
en cuello y rigidez, con reducción de la frir subluxación en múltiples direcciones,
movilidad y acroparestesias. La prueba lo que lleva a la compresión de la médula
Sharp-Purser se puede utilizar para la cervical y provoca mielopatía. El atlas pue-
evaluación de subluxación atlantoaxial de moverse en dirección anterior, poste-
anterior (SAA), con valor predictivo del rior, lateral, vertical o rotacional relaciona-
85% y especificidad del 96%; la sensibili- do con la apófisis odontoides del eje. La
dad es del 88% cuando la subluxación es distancia entre la cara anterior de la apófi-
> 4 mm.6,7 Para la evaluación de la colum- sis odontoides y la superficie posterior del
na cervical (CC) en AR la técnica de diag- arco anterior del atlas suele medir ≤ 3 mm
nóstico clásica más utilizada es la RC,1,6 la (Figura 3.5). Si esta distancia aumenta y
cual, no proporciona buena información excede más de 8 mm, la probabilidad de
sobre la inflamación sinovial u otros cam- compresión del cordón medular de la CC
bios estructurales de los tejidos blandos, es alta. Sin embargo, se ha descubierto
para ello, resultan útiles la RM y la TC.6 que la distancia atlanto-dental posterior
La evaluación radiológica de la CC es un mejor predictor de la compresión
comprende radiografías en vistas antero- del cordón; de hecho, la distancia desde
posterior (AP), en posición vertical, lateral, el borde posterior del proceso odontoi-
en flexión y extensión. En el plano frontal, des hasta la cara anterior del arco poste-
una radiografía de boca abierta puede ser rior de la vértebra C1 representa la can-
útil para la mejor visualización de la apófi- tidad máxima de espacio para el cordón
sis odontoides. medular. En la CC, el cordón ocupa 10 mm
Figura 3.5. Sacroilitis Grado III (dere-

cha) y en la izquierda Grado IV.
22
Cuadro 3.1. Tipos de subluxación atlantoaxial

Tipo de inestabilidad Descripción
SAA anterior Se presenta en la articulación atlantoaxial media anterior, ubicada entre el
arco anterior de C1 y el proceso odontoides del eje
SAA posterior Se presenta en la articulación atlantoaxial media posterior ubicada entre el
arco posterior de C1 y el proceso odontoides del eje
SAA lateral Cambios asimétricos o unilaterales de la articulación atlantoaxial que
provocan alteraciones en la rotación
SAA vertical Migración superior de la apófisis odontoides hacia el foramen magno
SAA subaxial Subluxación que se presenta en las articulaciones C3-C7 asociada a
la destrucción de la superficie articular y ligamentos entre el proceso
espinoso
Fuente: derechos Sandra Sicsik.
del diámetro del canal, y requiere 1 mm matorias estrechamente relacionadas,

para la duramadre y 1 mm para el líquido comprende espondilitis anquilosante
de la CC anterior al cordón y 1 mm pos- (EA), artritis psoriásica, artritis reactiva,
teriormente. Por tanto, el espacio total artritis enteropática relacionada con es-
es de 14 mm. Si el espacio disponible es pondiloartritis y espondiloartritis indife-
< 14 mm el cordón medular en la CC se renciada.8-10
comprime, por ello, en SAA si la distan- Por definición los pacientes con es-
cia atlanto-dental anterior aumenta más pondiloartritis tienen factor reumatoide
de 3 mm y la distancia atlanto-dental negativo, de aquí el término de serone-
posterior disminuye menos de 14 mm, gativas. Los subgrupos muestran agrupa-
entonces el cordón medular de la CC es miento familiar y están fuertemente rela-
propenso a compresión.1,2,6,7 Los tipos de cionados con el antígeno HLA-B27.8
subluxación y descripción de compromi- Basado en esta presentación clínica,
so se describen en el Cuadro 3.1. dos grandes subtipos de SpA han sido
El diagnóstico de afectación de la CC identificados: espondiloartritis axial (axS-
en los pacientes con AR es sumamente pA) y espondiloartritis periférica (pSpA).
importante porque se asocia a morbi- Con algunas sobreposiciones, los pacien-
lidad y mortalidad elevadas.7 La afecta- tes con SpA muestran afección de pre-
ción de la CC a menudo es subclínica o dominio axial reflejado por inflamación
asintomática. Cuando la radiografía es de las articulaciones sacroilíacas (SI) o de
positiva o hay síntomas y signos neuroló- columna. En los pacientes con pSpA pre-
gicos específicos, se debe realizar reso- domina la afección de articulaciones peri-
nancia magnética; sin embargo, no se so- féricas que consiste en artritis periférica,
licita en forma rutinaria o establece cada entesitis y dactilitis.8,11
cuándo se deberá solicitar en pacientes La radiografía simple o convencio-
sin síntomas.6,7 nal (RC) sigue siendo la primera línea y
el pilar1-3 para la evaluación de columna,
Evaluación radiológica en sacroilíacas (SI), por su bajo costo, baja ra-
espondiloartritis diación y fácil realización.9
El término de espondiloartritis (SpA), se Los cambios relacionados con axSpA
refiere al grupo de enfermedades infla- y pSpA pueden ser diferenciados en infla-
23
mación activa (espondilodiscitis), cambios con angulación craneal; sin embargo, en
destructivos óseos (erosiones) y cambios la mayoría de los casos estas vistas espe-
estructurales hiperproliferativos o daño cializadas no aportan información adicio-
irreversible (entesofitos, encuadramiento nal al examen radiográfico estándar.8
vertebral, calcificaciones discales, sindes- Las recomendaciones actuales de la
mofitos, puentes óseos y anquilosis ósea, Assessment of SpondyloArthritis interna-
en el caso de la columna) y en articulacio- tional Society (ASAS), para los protocolos
nes SI esclerosis y fusión/anquilosis de las radiográficos de diagnóstico de axSpA,
mismas.9-12 incluyen la radiografía pélvica anteropos-
Las articulaciones SI se componen de terior (AP) o el método de Ferguson para
dos compartimentos principales diferen- la evaluación de la articulación de la ca-
tes: una porción cartilaginosa en forma de dera y SI.13
C o en forma de L que se encuentra en la La esclerosis subcondral es definida
parte inferior y anterior y la parte ligamen- como áreas escleróticas que pueden
tosa que se encuentra en la parte supe- extenderse al menos 5 mm de la su-
rior y posterior, las cuales son evaluadas perficie de las articulaciones sacroilía-
en proyecciones anteroposteriores (AP), cas, erosiones óseas excavadas en el
pero debido a su compleja anatomía y a margen de la articulación y los puentes
su posición oblicua, en la proyección AP óseos, que típicamente resultan a partir
supina, hay una superposición presen- de la fusión de formaciones óseas que
te significativa entre el ilíaco y el sacro, se originan durante el curso de la infla-
además de la orientación oblicua, tiene mación y se unen entre sí, además del
dirección medial a lateral por lo que la estrechamiento del espacio articular en
evaluación de toda la articulación SI en la radiografía de pelvis. Los grados de
una proyección bidimensional puede ser sacroiliitis radiográfica, en los criterios
un desafío, ante lo que las proyecciones de Nueva York modificados en 1984,
oblicuas tienen más concordancia con la incorporaron un sistema de puntuación
RMN que las proyecciones AP.9,12 Para me- en la RC que incluye todo lo anterior.12
jorar la visualización del espacio articular, En los Cuadros 3.1 y 3.2 se muestran
se pueden obtener vistas más específicas, la fuerza y debilidades de métodos de
como proyecciones de Ferguson oblicuas evaluación).
anteroposteriores (AP) o proyecciones AP
Cuadro 3.1. Resumen de modalidades de fuerza y debilidad en evaluación de SII en EA

Grado Estadio Explicación
0 Normal Morfología sin cambios de la articulación
I Sospechosa Borramiento de los márgenes articulares
II Anormalidades mínimas Pequeñas áreas localizadas de esclerosis o erosiones,
sin alteración en la anchura del espacio articular
III Anormalidades inequívocas Moderada/avanzada sacroiliitis. ≥ 1 o más: erosiones,
esclerosis, estrechamiento/ensanchamiento, anquilosis
parcial
IV Anormalidades severas Anquilosis total
Fuente: Kucybała I, et al. Radiologic approach to axial spondyloarthritis: where are we now and where are we
heading? Rheumatol Int. 2018.1
24
Cuadro 3.2. Tipos de subluxación atlantoaxial (derechos Sandra Sicsik)
Modalidad de imagen Fuerza Debilidad

RC Erosiones óseas, esclerosis y Baja sensibilidad para cambios
sindesmofitos, fácil operación y tempranos relacionados con EA
bajo costo
TC Erosiones óseas, esclerosis y Baja sensibilidad a cambios
sindesmofitos, es el estándar tempranos relacionados con EA,
de oro para erosiones, análisis radiación
semicuantitativo para sacroilitis
activa utilizando TC espectral
RM Edema, entesitis, capsulitis e Costo alto y consumo de mayor
infiltración grasa, similar a TC tiempo, inadecuado para personas
para erosiones óseas utilizando con claustrofobia, marcapasos e
nuevas secuencias, análisis implantes metálicos
semicuantitativo para sacroilitis
activa
USG Entesitis periarticular Baja sensibilidad y reproducibilidad
para EA
Gammagrafía Análisis semicuantitativo para Baja sensibilidad y especificidad
sacroilitis activa para EA
RC: Radiografía convencional,; TC: Tomografía computarizada, RM: Resonancia magnética; USG: Ultrasonografía
Figura 3.6. Cambios de la APs en un paciente con enfermedad crónica establecida, en detalle cam-
bios lanosos en penacho de IFD.
Columna vertebral sacroilíacas. Con el tiempo, se pueden ob-

En las radiografías, las lesiones estructu- servar lesiones estructurales específicas,
rales axSpA pueden ser sutiles al inicio de consecuencia de la inflamación o la repa-
la enfermedad y deben buscarse en los ración.13-15 La etapa final clásica es la co-
sitios de las inserciones de ligamentos, las lumna de bambú (Figura 3.6 b).
articulaciones sinoviales y discovertebra- - Sindesmofitos. Osificación de las fi-
les. Es inusual encontrar cambios significa- bras externas del anillo fibroso del disco
tivos sin alteraciones de las articulaciones intervertebral, orientada verticalmente,
25
que puede extenderse desde la esquina nes, esclerosis, escuadra, sindesmofitos y
de un cuerpo vertebral al siguiente (Figu- puentes óseos totales.
ra 3.6 c). El mSASSS, que es modificación del
- Lesiones de Romanus. Erosión ósea SASSS y evalúa solo los bordes anterio-
focal de la esquina del cuerpo vertebral res de la columna lumbar y cervical en
(Figura 3.6 a). proyección lateral y la puntuación espinal
- Esquinas brillantes. Esclerosis en las de espondilitis anquilosante radiográfica
esquinas de las placas terminales de los (RASSS), un método de puntuación más
cuerpos vertebrales es signo de repara- nuevo que incluye los segmentos verte-
ción secundario a osteítis vertebral (Figu- brales evaluados en la mSASSS y, ade-
ra 3.6 a). más, las vértebras inferiores de la colum-
- Erosiones discovertebrales o lesio- na torácica (T10, T12), que puntúa el daño
nes de Andersson. Centrales o periféricas estructural completamente basado en la
de la unión discovertebral, secundarias a formación de hueso nuevo.14
inflamación del disco intervertebral. De hecho, el papel de la RC de la co-
- Encuadramiento. Margen endereza- lumna se limita al seguimiento de la etapa
do o convexo del cuerpo vertebral rela- tardía de la progresión de axSpA, es de-
cionado con la erosión. cir, EA ya que solo los cambios crónicos,
- Columna de bambú. Contorno verte- como la anquilosis y los sindesmofitos,
bral ondulado causado por una sindesmo- son visibles en la RC.10
fitosis extensa (Figura 3.6 b).
- Anquilosis. Puente óseo de superfi- Artritis psoriásica (APs)
cies óseas adyacentes. La afectación de las articulaciones peri-
féricas del esqueleto en la APs normal-
Radiografía convencional (RC) mente incluye las articulaciones interfa-
Según las recomendaciones de EULAR: lángicas distales de las manos y los pies.
1. La RC de la columna vertebral se Las lesiones tienden a ser asimétricas e
puede utilizar para la monitorización a lar- inicialmente oligoarticular, pero puede
go plazo del daño estructural en axSpA, progresar a poliarticular. Existe ligera pre-
en especial la formación de hueso nuevo. dilección por el primer dedo del pie. Las
2. En pacientes con EA, se recomien- articulaciones grandes están afectadas
da la RC inicial de la columna lumbar y en menos del 10% de los casos.
cervical para detectar sindesmofitos, Cuando se sospecha APs, los exáme-
que son predictores de nuevos sindes- nes deben incluir vistas de ambas manos
mofitos.10 y pies, la columna torácica inferior y la
Hay varios métodos de puntuación dis- columna lumbar (y eventualmente otros
ponibles para evaluar el daño radiográfico sitios sintomáticos) en dos proyecciones.8
en la EA. Estos incluyen el Bath Ankylosing Los primeros cambios, que a menudo
Spondylitis Radiology Index (BASRI), siste- son difíciles de detectar, consisten en fo-
ma de clasificación que evalúa radiografías cos especulados o lanosos de osificación
de la vista anteroposterior de la pelvis, las epifisaria en las falanges distales (en el
proyecciones anteroposterior y lateral de penacho), acroosteólisis y osificaciones
la columna lumbar y la vista lateral de la periósticas en capas en los ejes de los
columna cervical,14 el puntaje espinal de la huesos tubulares. Los cambios erosivos
espondilitis anquilosante de Stoke (SASSS) tempranos predominan en las áreas articu-
que evalúa esquinas posteriores y anterio- lares marginales, parecidas a las “orejas de
res de columna lumbar en busca de erosio- ratón”; las erosiones progresan, pueden
26
Figura 3.7. Detalle de cambios en la APs, a) erosiones precoces periféricas, en las bases de las
falanges distales (flechas blancas); b) erosiones avanzadas con destrucción de hueso y osificaciones
especulares en los márgenes articulares, en las bases de las falanges distales.
Figura 3.8. Detalle de cambios en la APs, a) erosiones precoces periféricas, en las bases de las
falanges distales (flechas blancas); b) erosiones avanzadas con destrucción de hueso y osificaciones
especulares en los márgenes articulares, en las bases de las falanges distales.
afectar el área central, más tarde, el hueso

parece como si lo estuvieran royendo y la
superficie con frecuencia se vuelve irregu-
lar, pero aún delimitada de manera nítida,
mientras que la formación de hueso perifé-
rico nuevo puede crear un contorno poco
claro y mal definido.4 Estos cambios son
seguidos por la típica secuencia de des-
trucción-proliferación ósea de la artritis se-
ronegativa, con irregularidad de las líneas
articulares, erosiones, destrucción ósea,
osificaciones especulares en los márgenes
articulares (especialmente en las bases de
las falanges distales) y, eventualmente, an-
quilosis (Figuras 3.7 a y b y 3.8).8
Los extremos de los huesos pueden Figura 3.9. Imagen de lesión en punta de lápiz
volverse puntiagudos, lo que da como y copa en APs.
resultado la imagen de un “lápiz y copa”
(Figura 3.9). La participación de IFD y la
27
Cuadro 3.3. Características de la artritis psoriásica incluidas en los cinco sistemas de puntuación
radiográfica para la artritis psoriásica
Reducción
Proliferación
Método de puntuación Erosión de espacio
ósea
articular
Método de puntuación global de Steinbrocker + – –
modificado
Puntuación de Sharp modificada (MSS) + – –
Método de Sharp-van der Heijde modificado para la + + –
artritis psoriásica (mSvdHS)
Puntaje de Ratingen para artritis psoriásica (PARS) + – +
Puntuación radiográfica de artritis psoriásica + + +
simplificada (SPARS)
Fuente: Adaptada de Salaffi F, 2019.4
distribución asimétrica también pueden semicuantitativa, se resumen en el Cua-

ayudar a diferenciar la APs de la AR.4 dro 3.3.4
La periostitis en las metáfisis y diáfi-
sis con neoaposición ósea perióstica es Osteoartritis (OA)
un fenómeno común y puede engrosar Aunque la RC es la técnica más común-
toda una falange, lo que puede ocurrir mente utilizada para evaluar las caracte-
inicialmente. La condensación del hueso rísticas estructurales de la OA, se han lo-
en las superficies perióstica y endóstica grado avances significativos en el campo
acompañada de engrosamiento de las de las imágenes durante la última década,
trabéculas puede causar radiodensidad lo que permite mejor sensibilidad y preci-
de toda una falange (“falange de marfil”), sa tanto lo articular como anormalidades
otra manifestación de proliferación ósea. de los tejidos blandos;16 las tres más utili-
La fusión ósea intraarticular afecta predo- zadas son la RC, el USME y la RMN.
minantemente IFD e IFP.4 La RC es la modalidad de la que más se
El desarrollo y la validación de mé- dispone y la que se usa con más frecuen-
todos de puntuación para APs han sido cia en la práctica clínica; puede ser utiliza-
menos elaborados que los de AR. Todos da para el diagnóstico inicial y seguimiento
los métodos utilizados actualmente tie- de rutina, a pesar de las limitaciones co-
nen su base en los métodos de puntua- nocidas. La Sociedad Internacional de In-
ción para la AR. Estos instrumentos inclu- vestigación de Osteoartritis (OARSI) ha pu-
yen el método de puntuación global de blicado recomendaciones sobre el uso de
Steinbrocker modificado, la puntuación imágenes en ensayos clínicos de OA y el
de Sharp modificada (MSS) y la puntua- Grupo de Trabajo de la Liga Europea con-
ción de Sharp/van der Heijde modifica- tra el Reumatismo (EULAR) ha emitido re-
da (mSvdHS) para la APs. Hasta ahora, comendaciones sobre el uso de imágenes
el sistema de puntuación desarrollado en el diagnóstico, seguimiento y respuesta
exclusivamente para la APs es la pun- al tratamiento en los pacientes con OA.16-18
tuación de Ratingen para la artritis pso- En resumen, la recomendación EULAR es-
riásica (PARS); todas estas puntuaciones tablece que la RC debe ser la modalidad
radiográficas, basadas en la evaluación de imagen principal y el uso de imágenes
28
adicionales más sofisticadas como la RM mano mostró prevalencia estandarizada por

debe restringirse a casos atípicos o ante rá- edad del 44.2% en mujeres y del 37.7% en
pida progresión. Se elaboraron siete reco- hombres. La radiografía de mano es el es-
mendaciones, que cubren la no necesidad tándar de oro para el diagnóstico (recomen-
de diagnóstico por imagen en pacientes dación EULAR).16
con síntomas típicos: el papel de las imá- Los criterios de inclusión y exclusión
genes en el diagnóstico diferencial; la falta para los ensayos clínicos de OA radiográ-
de beneficio en la monitorización cuando fica se definen comúnmente mediante la
no se relaciona ninguna modificación tera- clasificación de Kellgren y Lawrence (KL)
péutica, aunque se requiere consideración (Grado 0 = normal; Grado 1 = presencia de
cuando ocurre un deterioro clínico inespe- osteofito equívoco; Grado 2 = presencia
rado; RC como modalidad de imagen de de osteofito definido sin estrechamiento
primera elección; consideración de cómo del espacio articular; Grado 3 = presencia
adquirir imágenes correctamente y el pa- de estrechamiento del espacio articular;
pel de las imágenes en la orientación de Grado 4 = pérdida completa del espacio
las infiltraciones locales. También se desa- articular, apariencia de “hueso sobre hue-
rrollaron recomendaciones para futuras in- so”. Las limitaciones de la radiografía para
vestigaciones basadas sobre lagunas en la la evaluación por imágenes de la OA han
evidencia, como el uso de imágenes para sido bien documentadas. Por ejemplo,
identificar dianas terapéuticas y demostrar gran proporción de rodillas con grado 0
el valor agregado de las mismas. Estas re- de KL tienen características de OA que
comendaciones basadas en la evidencia pueden detectarse mediante resonancia
proporcionan la base para el uso correcto magnética; por otro lado, se cree que el
de las imágenes en la evaluación clínica de espectro opuesto de la enfermedad, el
rutina de las personas con OA.16 grado 4 KL, es la OA radiográfica en “eta-
El diagnóstico de OA de la mano se pa terminal”.18
basa en la combinación de características En un estudio publicado se comparó
clínicas y de imagen y evaluación de fac- la utilidad de RC vs. USME para las articu-
tores de riesgo, junto con asociaciones laciones de las manos en el diagnóstico
clínicas y resultados. Los criterios de cla- de OA cuando el cuadro clínico es ambi-
sificación del American College of Rheu- guo, (protocolo de evaluación OMERACT
matology (ACR) para la OA de la mano desarrollado para la AR) versus radiogra-
se utilizan con frecuencia como criterios fía convencional (utilizando la escala de
de diagnóstico. La iniciativa de la EULAR KL), para evaluar utilidad clínica para diag-
tiene como objetivo ayudar a los médicos nóstico de mano OA. La radiografía con-
en el diagnóstico de OA de la mano en vencional de la mano tuvo sensibilidad
vez de clasificarla, mediante la identifica- más baja para detectar osteofitos (43.5%)
ción de subconjuntos clínicos.16 En ausen- y erosiones (28.9%) en comparación con
cia de nódulos de Heberden y Bouchard la puntuación de 32 articulaciones en el
establecidos o agrandamiento óseo y USME. El 11.2% de los pacientes tenían
compromiso característico de las articu- erosiones en las radiografías en compa-
laciones interfalángicas proximales (IFP) y ración con el 38.7% con USME. El USME
distales (IFD), la base del pulgar y articu- de 32 articulaciones identificó la presen-
laciones metacarpofalángicas del índice y cia de osteofitos en el doble de pacientes
medio (MCF), el diagnóstico temprano de que los diagnosticados con radiografía
OA de la mano es más difícil.3,16 El análisis convencional sola (el 56.5% de los pa-
de Framingham de la incidencia de OA de la cientes solo tenía osteofitos en la eco-
29
Cuadro 3.4. Composición y estructura de los cristales patogénicos comunes en enfermedades
reumáticas
Tipo de depósito
Tamaño y forma Detección de cristales en Condiciones clínicas co-
de cristal y compo-
de los cristales líquido sinovial / biopsia múnmente asociadas
sición química
Urato Monosódico 2–30 µm, Por microscopía de luz • Gota aguda
(UMS) C5H3N4O3Na típicamente en polarizada: cristales con • Gota crónica (tofácea)
forma de aguja birrefringencia negativa • Litiasis renal (cristales de
UMS)
Pirofosfato de 1–20 µm, formas Por microscopía de luz • Artropatía aguda por PFC
calcio dihidratado romboides polarizada: cristales con (anteriormente conocida
(PFC) Ca2P2O7 birrefringencia positiva como pseudogota)
• Artropatía crónica por PFC
Basic phosphate 1 nm, 5–20 mm • Difícil detectar por • Enfermedad por depósito
calcium (BCP) en grupos microscopía de luz. de BCP que incluye
Ca5(PO4)3(OH) • Microscopía de • Tendinitis calcificante
Fluorescencia • Bursitis calcificante
• Tinción de alizarina
inespecífica en muestras
de tejido
Fuente: Adaptado de Omoumi P, 2016.19
grafía, con radiografías que se informaron varias articulaciones, si no es tratada pue-

como normales).3,17 de evolucionar a gota tofácea crónica.20
Los depósitos de cristales de UMS se
Enfermedad por depósito de encuentran tanto en sitios extraarticulares
cristales como intraarticulares, incluido el cartíla-
Las enfermedades por depósito de cris- go; puede afectar cualquier articulación
tales incluyen a los de urato monosódico del cuerpo, incluido el esqueleto axial. En
o gota (UMS), pirofosfato de calcio (PFC) el contexto agudo, la gota afecta con ma-
y fosfato básico de calcio (FBC). La com- yor frecuencia las primeras articulaciones
posición y estructura se describen en el de los miembros inferiores, típicamente
Cuadro 3.4.20,21 las primeras articulaciones metatarsofa-
La radiografía sigue siendo la técnica lángicas.21 En caso de artritis aguda (si el
de imagen principal en el diagnóstico de paciente aún no ha alcanzado la etapa
artropatías por cristales.21 de gota tofácea crónica), las radiografías
La gota es una enfermedad por depó- simples son, en la mayoría de las veces,
sito inducida por cristales causada por la normales o muestran un derrame articu-
saturación y precipitación de cristales de lar inespecífico o edema periarticular de
urato monosódico (UMS). Afecta hasta al partes blandas. La TC y el USME son más
1% de la población general. sensibles para su detección.20,21
Los hombres se ven afectados de 4 Las principales características radio-
a 10 veces más que las mujeres, siendo gráficas que se observan en la gota tofá-
la gota la causa más frecuente de artritis cea crónica son:
en hombres mayores de 60 años. Clínica- Afección poliarticular, asimétrica y
mente la gota se caracteriza por episodios de predominio en extremidades inferio-
recurrentes de artritis que afectan a una o res.20
30
Figura 3.10. A) Tofo subcutáneo

(flecha), B) Erosión (flecha) subyacente
a tofo (asterisco), C) erosión ósea con
espícula proximal (flecha), D) formación
ósea alrededor de la articulación y tofo
subyacente (asterisco).
Figura 3.11. A) Dos erosiones grandes

(flecha) con imagen en colgajo o gan-
cho con un tofo paraarticular (asteris-
co), B) Tofo intraóseo.
Tofos subcutáneos de varios tamaños, guras 3.10 B y 3.11 A). Estas erosiones sue-
formas o topografía, asimétricos, aunque len ser grandes y paralelas al eje longitu-
esto puede variar, su densidad intermedia dinal de la diáfisis ósea (Figuras 3.10 B,
a alta son sugerentes de gota (Figura 3.10 3.11 A, y 3.12 C). Se sospecha fuertemente
A). Sin embargo, los tofos rara vez se cal- de gota cada vez que se encuentran espí-
cifican en ausencia de enfermedad renal. culas óseas en los bordes de estos (Figu-
Los tofos pueden erosionar el hueso sub- ra 3.10 C). La localización paraarticular, a
yacente o incluso la piel frente a ellos.20 cierta distancia de la articulación, también
Erosiones óseas adyacentes a un tofo, es muy sugestiva de gota.20
la mayoría de las veces bien circunscrito Tofos intraóseos (Figura 3.10 B), menos
con márgenes escleróticos colgantes (Fi- frecuentes y no confundir con erosiones
31
Figura 3.12. A) Aposición ósea pe-
rióstica (flecha), B) Erosión con espacio
articular conservado, C) Irregularidades
corticales, D) Espículas óseas.
óseas, aunque comparten características tación en población de más de 60 años

similares, como gran tamaño, márgenes es- y aumenta con la edad, en la mayoría de
cleróticos y paralelismo de eje largo. Estas los casos es asintomática y se descubre
lesiones pseudoquísticas generalmente se incidentalmente en RC. En menores de 50
encuentran alrededor de las articulaciones años las causas metabólicas deben ser
y también pueden simular quistes subcon- excluidas. En etapas agudas suele deno-
drales (geodas) e incluso a veces destruyen minarse como pseudogota. En ocasiones,
el espacio articular y provocan anquilosis.20 la EPCF puede progresar a una artropatía
Hiperostosis ósea exuberante delante destructiva que se asemeja a la osteoar-
de un tofo (con o sin erosiones óseas aso- tritis (OA). Las características radiográficas
ciadas). Puede variar desde formaciones pueden ayudar a diferenciar la OA prima-
óseas grandes e irregulares (Figura 10 d), ria y la artropatía por EPFC.19
osteofitos o entesofitos, hasta aposición El común denominador es el depósito
perióstica regular (Figura 3.12 a).20 Usual- de cristales de PFC en el cartílago articu-
mente no hay osteopenia.20 lar con la presencia de condrocalcinosis,
El espacio articular está conservado y la cual se define por la calcificación radio-
contrasta con el gran tamaño habitual de lógica o histológica del cartílago articular,
las erosiones (a diferencia de otros reu- ya sea cartílago hialino o fibrocartílago, así
matismos) (Figura 3.10 b).20 como en tejido sinovial, ligamentos, tendo-
La enfermedad por depósito de cris- nes y otros tejidos blandos. Los sitios afec-
tales de pirofosfato (EPFC) es menos fre- tados con mayor frecuencia son la rodilla, la
cuente que la de UMS, con mayor presen- sínfisis púbica y la muñeca (Figura 3.13).19,20
32
Figura 3.13. Calcificación del com-

plejo de fibrocartílago triangular y liga-
mento lunopiramidal derecho (flecha),
y superficie del fibrocartílago triangular
izquierdo (punta de flecha).
Por lo general, los depósitos de PFC

presentan un patrón fino, lineal o puntea-
do, de alguna manera siguiendo la arqui-
tectura fibrilar de los tejidos afectados,
particularmente en los tendones donde
los cristales de PFC se depositan entre
las fibras (Figuras 3.14 y 3.15). En el car-
tílago, los cristales tienden a depositarse
en la capa media de este, organizados en
un patrón lineal, paralelo al hueso sub-
condral.
Las características clínicas de la enfer-
medad por PFC son muy variables, sien- Figura 3.14. Condrocalcinosis de meniscos
do la mayoría de las veces monoarticular (flechas).
u oligoarticular; la afectación poliarticular
ocurre solo en el 11%.20
Los hallazgos radiográficos por zona Rodillas. Puede afectar a uno o ambos
afectada son los siguientes:19,20 compartimentos femorotibiales al mismo
Carpos. Es típica la afectación aislada tiempo, lo que no es frecuente en la artro-
de la articulación escafotrapezoidea, con sis y ayuda en el diagnóstico diferencial
estrechamiento articular severo, esclero- (Figuras 3.14 y 3.15). La articulación femo-
sis subcondral densa y bien limitada, con ropatelar también puede verse afectada,
pocos o nulos osteofitos. Ligamentos, es- a veces con un aspecto crenado.
pecialmente el ligamento lunopiramidal, Cadera y hombro. En la cadera y el
el ligamento escafolunar y el complejo hombro, la EPFC puede afectar el cartí-
de fibrocartílago triangular (Figura 3.13). lago hialino, los tendones periarticulares,
El compromiso y la rotura del ligamento la cápsula articular o el labrum articular.
escafolunar pueden conducir a un colap- Varias características, como la fragmenta-
so avanzado escafolunar (SLAC-Wrist, por ción ósea o las geodas subcondrales mi-
sus siglas en inglés). La afectación de la croquísticas pueden ayudar a diferenciar
articulación radiocarpiana es muy poco la artropatía degenerativa, pero no siem-
frecuente. pre están presentes.
33
Figura 3.15. Calcificación linear
paralela al cartílago hialino (flecha) y
patrón triangular puntiforme fino de
calcificaciones en los meniscos (punta
de flecha).
Figura 3.16. Fotografía de una pacien-

te con EFBC, a la izquierda destrucción
de cabeza humeral con ascenso de
la misma (“hombro de Milwaukee”),
nótese en la imagen derecha la bursa
aumentada de volumen y calcificación.
Codo. En el codo, a excepción de las puede provocar artropatía destructiva,

características clásicas de la EPFC es im- como el “hombro de Milwaukee”, que
portante reconocer las calcificaciones es- combina estrechamiento del espacio gle-
pecíficas del tendón del tríceps. nohumeral, ascenso de la cabeza hume-
Tobillo y pie. Las articulaciones más ral, esclerosis ósea subcondral moderada
comúnmente afectadas son las articula- y osteofitosis sutil o ausente (Figura 3.16).
ciones astrágalo-calcáneo-escafoides y En orden de frecuencia los sitios afecta-
tarsometatarsianas, donde a veces puede dos son: hombros, caderas, codos, muñe-
simular una artritis neuropática debido a cas y rodillas; sin embargo, cualquier sitio
la extensión de las lesiones. puede estar afectado.
Típicamente, la calcificación de FBC
Enfermedad por depósito de en la fase de reposo presenta un aspec-
cristales de fosfato básico de to denso, homogéneo, amorfo, tipo nube.
calcio (EFBC) Este aspecto podría estar relacionado con
Los cristales de fosfato básico de calcio la fisiopatología de la enfermedad: una de
(FBC) pueden ser observados en la RC las teorías predominantes es que las cal-
como calcificaciones en tendones, liga- cificaciones distróficas tienden a formarse
mentos y bursas (en conjunto los tejidos en áreas de cambios necróticos debido
periarticulares). La EFBC intraarticular a microtraumatismos repetitivos y cam-
34
5. Bazzocchi A, Aparisi Gómez MP, Guglielmi G.

bios vasculares. Este patrón les permite Conventional Radiology in Spondyloarthritis. Radiol
diferenciarse de los aspectos lineales y Clin North Am. 2017;55:943-966. doi: 10.1016/j.
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La enfermedad activa o inflamación 7. van der Heijde D, Braun J, Deodhar A, Baraliakos
aguda puede manifestarse por reabsor- X, Landewé R, Richards HB, et al. Modified stoke
ción de las calcificaciones, al ocurrir esta ankylosing spondylitis spinal score as an outcome
measure to assess the impact of treatment on
reabsorción, las características típicas structural progression in ankylosing spondylitis.
descritas anteriormente se pierden y pue- Rheumatology (Oxford). 2019;58(3):388-400. doi:
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o semanas. La RC puede mostrar un cam- 9. Drosos AA, Pelechas E, Voulgari PV. Conventional
bio en la calcificación y ayudar a confirmar radiography of the hands and wrists in rheumatoid
arthritis. What a rheumatologist should know and
el diagnóstico; sin embargo, cuando el how to interpret the radiological findings. Rheuma-
diagnóstico no está claro, la TC (especial- tol Int. 2019;39(8):1331-1341. doi: 10.1007/s00296-
mente para la columna) o el USME (para 019-04326-4. Epub 2019 May 22. PMID: 31119369.
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of Osteoarthritis by Conventional Radiogra-
36
SECCIÓN ii / Imagenología reumatológica 37
Capítulo 4
Procedimientos musculoesqueléticos
guiados por ultrasonido
PUNTOS CLAVE
• Las intervenciones musculoesqueléticas que se realizan

cotidianamente en la atención de pacientes con
enfermedades reumáticas son específicas de un objetivo
tisular
• El uso del ultrasonido como herramienta de guía mejora la
precisión, la eficacia y la seguridad de las intervenciones
musculoesqueléticas
• Existen diversas formas en las que se puede
utilizar el ultrasonido para asistir una intervención
musculoesquelética; es necesario conocer las ventajas
y limitaciones de cada una para obtener el máximo
beneficio de la herramienta de guía
• El transductor es una fuente potencial de contaminación
por lo cual es necesario, como en otras modalidades, el
uso del ultrasonido (US) como herramienta de guía precisa
de entrenamiento y práctica orientada
Introducción musculoesquelético (USME) en el manejo

Sea para obtener muestras de tejido o de padecimientos reumáticos, uno de los
líquido contenido en diferentes comparti- más importantes es servir como herra-
mentos anatómicos o bien para infiltrar al- mienta de guía en las IME. Estas son, por
gún agente terapéutico con el fin de hacer definición, blanco-específicas; esto es, el
máximos sus efectos locales y minimizar éxito del procedimiento depende en gran
los efectos sistémicos, las intervenciones medida de llevar el instrumento de la in-
musculoesqueléticas (IME) forman par- tervención, habitualmente una aguja, al
te de las habilidades y destrezas que un tejido involucrado. En el caso de biopsias
reumatólogo debe adquirir en su desarro- y aspiraciones la necesidad de dar en el
llo.1 Entre los muchos usos del ultrasonido blanco tisular es absoluta, pues de otra

forma no se obtiene la muestra necesaria.
En el caso de las intervenciones terapéu-
ticas, la evidencia indica que la precisión
en la colocación de la aguja y el agente
terapéutico correlacionan positivamente
con los desenlaces clínicos.2,3
Ventajas del ultrasonido como

instrumento de guía
El USME es una herramienta que genera
imágenes bidimensionales en escala de
grises a través de la emisión de ondas de
sonido de alta frecuencia y la captación
de sus ecos reflejados al contactar los
diferentes tejidos por los que viajan. Per-
mite observar superficies óseas, cartílago
y diferentes tejidos blandos, como tejido
sinovial, tendones, ligamentos, músculos
y entesis. También posibilita una clara
discriminación de otros tejidos que discu-
rren dentro del sistema musculoesquelé- Figura 4.1. La imagen superior representa la
tico, como el nervio periférico y los vasos ventana longitudinal para tendón subescapular
sanguíneos y linfáticos. El USME ofrece con el hombro en rotación interna. En la imagen
inferior se revela una bursa subescapular pletórica
ventajas que no tienen paralelo con otros de contenido anecoico septado que solo se hace
métodos de imagen como instrumento de evidente con la rotación externa del hombro.
guía:
1. Ofrece una capacidad de discri- Fuente: cortesía del Dr. Mario Chávez, con
minación submilimétrica, con lo cual se permiso.
convierte en la mejor herramienta para la
infiltración de estructuras pequeñas como ventaja es el poder evaluar el movimiento
tendones, vainas tendinosas, poleas o ar- de un tendón para discriminarlo de estruc-
ticulaciones pequeñas, sin dejar de ser un turas vecinas, incluso de su vaina sinovial.
instrumento muy útil en la infiltración de 4. Ninguna otra herramienta de ima-
estructuras grandes como las articulacio- gen permite la evaluación de la compresi-
nes coxofemoral o sacroilíaca. bilidad y desplazamiento de las coleccio-
2. En comparación con la fluorosco- nes, lo cual permite estimar su naturaleza
pia y tomografía, el ultrasonido no genera física y por ende el potencial que tiene de
exposición a radiación ionizante, ni al pa- ser aspirado con una aguja.
ciente ni al operador. 5. Dentro de su capacidad discrimina-
3. El ultrasonido es una herramienta tiva facilitada por la tecnología Doppler, el
de imagen única en su capacidad de eva- ultrasonido permite al operador soslayar
luar las estructuras musculoesqueléticas en tiempo real, vasos sanguíneos, estruc-
de manera dinámica. Por ejemplo, es po- turas vascularizadas y otros tejidos vulne-
sible descubrir un derrame articular que rables.
se oculta en la posición neutra cuando el 6. Los equipos de ultrasonido son
paciente cambia la posición de la articu- cada vez más pequeños y fáciles de ma-
lación (Figura 4.1). Otro ejemplo de esta nejar; esto permite que siga siendo el con-
38
sultorio o la cama del enfermo un entorno compara con la técnica ciega. Esta su-
ideal para realizar los procedimientos, sin perioridad ha sido consistente en la lite-
tener que desplazar al enfermo a salas de ratura médica para intervenciones, tanto
imagen. diagnósticas como terapéuticas, en di-
ferentes articulaciones y utilizando el ul-
Precisión y eficacia trasonido, tanto abordaje directo como
La precisión de las IME con técnica ciega indirecto (vide infra). Por ejemplo, un estu-
es muy variable. La IME basada en ana- dio realizado por Balint y colaboradores6
tomía de superficie es probablemente la mostró que 30 de 31 (97%) aspiraciones
técnica más utilizada por reumatólogos en articulares asistidas por ultrasonido fue-
la práctica diaria. Esta se basa en el uso ron exitosas en comparación con 10 de
de reparos anatómicos que sirven de re- 30 (33%) que fueron realizadas de mane-
ferencia para determinar el sitio de entra- ra convencional. La asistencia consistió en
da, la dirección que se debe dar a la aguja la identificación y marcaje del derrame ar-
y la distancia que esta debe avanzar para ticular previo al procedimiento. Aludiendo
alcanzar el tejido involucrado. Haciendo a la gran capacidad que el ultrasonido tie-
una revisión de la evidencia disponible, se ne para evaluar estructuras pequeñas, un
reconoce que la precisión de esta técnica estudio evaluó la capacidad de aspiración
es, en el mejor de los casos, muy varia- de articulaciones interfalángicas y meta-
ble. Por ejemplo, en un estudio británico carpofalángicas;7 mientras que la posición
realizado en 109 pacientes que recibieron de la aguja fue intraarticular en el 59% de
una inyección intraarticular a ciegas en el las inyecciones guiadas por palpación, la
hombro y la rodilla, la precisión fue solo guía sonográfica se asoció con una co-
del 25 y del 70%, respectivamente.2 En rrecta colocación de la aguja en el 96%
el otro extremo, un estudio más reciente de los casos; de estos se logró aspiración
realizado en Israel en pacientes someti- de líquido sinovial en el 63%, lo cual es so-
dos a artro-resonancia, mostró una preci- bresaliente, ya que la aspiración de estas
sión del 98% en 166 inyecciones glenohu- articulaciones suele ser muy difícil.
merales realizadas sin guía de imagen por Aun cuando es evidente que el ultra-
un solo médico radiólogo.4 No es sorpren- sonido mejora la capacidad de colocar
dente que exista tanta variabilidad en la la aguja en el sitio adecuado cuando se
precisión reportada de las IME realizadas compara con la técnica palpatoria en el
a ciegas; el éxito de estos procedimien- caso de las IME terapéuticas, además de
tos depende de muchos factores como la evaluación de la precisión, es necesa-
la complexión del paciente, el sitio de in- rio hacer evaluación de la eficacia de la
tervención, la profundidad y complejidad intervención. Varios grupos han aborda-
anatómica de la estructura que se desea do esta pregunta mediante ensayos clí-
alcanzar, pero sin duda los factores de ma- nicos controlados con diseños muy ele-
yor peso son los que tienen que ver con gantes. Cunnington y colaboradores en
el operador que realiza el procedimiento, el Reino Unido8 y Sibbitt y colaboradores
su entendimiento general de la anatomía, en los Estados Unidos9 compararon en
su sensibilidad y destreza con las manos pacientes con artropatía inflamatoria de
y, en general, su experiencia con el proce- diferentes etiologías la inyección articu-
dimiento que realiza.5 lar guiada por ultrasonido con la inyec-
Múltiples estudios han demostrado ción guiada por palpación. En el estudio
que el empleo del ultrasonido como guía británico se demostró que las inyeccio-
mejora la precisión de las IME cuando se nes guiadas por USME tuvieron mayor
39
precisión que las inyecciones guiadas
por exploración física (precisión del 83%
vs. el 66 %) y las inyecciones que tuvie-
ron precisión anatómica, es decir, que
fueron intraarticulares, tuvieron mejo-
res desenlaces clínicos (dolor en la arti-
culación inyectada, medido 6 semanas
después mediante escala visual). En el
estudio estadounidense no se hicieron
determinaciones de precisión, pero com-
parado con el método convencional de
palpación, la guía sonográfica resultó en
43% menos dolor relacionado con el pro-
cedimiento y 58% menos dolor articular a
2 semanas del mismo.
En conclusión, la evidencia ha mostra-
do que los IME realizados a ciegas tienen
una precisión muy variable y dependiente
del operador. Al mismo tiempo, el uso de
US como guía en las IME mejora la capa-
cidad de realizar aspiraciones exitosas, la Figura 4.2. Transductor lineal cubierto con
precisión (es decir, la colocación adecua- parche estéril transparente.
da del glucocorticoide) y los desenlaces
clínicos de las infiltraciones. Igualmente
importante, los IME con guía sonográfica musculoesqueléticos como de muy bajo
se asocian con menos dolor relacionado riesgo, ya que en 2 años no hubo infec-
con el procedimiento. ciones asociadas en 987 IME guiadas
por USME.11 A pesar de ello, es absoluta-
Seguridad mente necesario que se sigan todos los
Evitar el daño a estructuras críticas o vul- protocolos de antisepsia y se considere
nerables es otra posible ventaja del uso al transductor del ultrasonido como una
del USME en IME. Resulta evidente la gran fuente potencial de contaminación. Las
ventaja que representa el uso del ultraso- buenas prácticas señalan que este debe
nido para evitar estructuras vasculares y ser desinfectado después de cada uso,
nerviosas durante estos procedimientos mediante productos recomendados por
y varias experiencias han señalado que las compañías de manufactura.12 En pro-
la incidencia de estas complicaciones en cedimientos directos, el transductor debe
IME guiados por USME es muy baja.10 Sin aislarse del área de trabajo estéril me-
embargo, estos desenlaces no aparecen diante campos, mangas de plástico y gel
en estudios experimentales y la superio- de conducción estériles. Guantes, fundas
ridad sobre técnicas convencionales no o condones y parches estériles pueden
ha sido demostrada. Por otro lado, las ser alternativas aceptables (Figura 4.2).
infecciones asociadas a IME guiadas por Finalmente, en manos experimentadas la
ultrasonido parecen ser complicaciones técnica “sin-tocar” en la cual el transduc-
que también ocurren con muy baja fre- tor no cubierto es colocado en proximi-
cuencia. Una extensa experiencia en la dad al campo estéril sin invadirlo y en el
Mayo Clinic calificó a los procedimientos que la aguja avanza por debajo de la piel
40
Figura 4.4. Guía indirecta para aspiración de derrame subes-

capular. Identificación de bursa subescapular, determinación de
profundidad y marcaje.
Figura 4.3. Técnica sin tocar. El transductor, no derrames que se encuentran relativa-
protegido, se coloca adyacente pero fuera del mente cerca de la superficie, como
campo estéril para evitar la contaminación. puede ser un quiste de Baker o un de-
rrame grande en el hombro o la rodilla
(Figura 4.4).
donde se coloca (Figura 4.3), puede ser Técnica. El punto medio de la imagen
una alternativa que permite hacer proce- en la pantalla corresponde con el pun-
dimientos más rápidos y menos onerosos. to medio en la huella del transductor.
El sitio de inserción se identifica usan-
Abordajes y técnicas do el transductor con la misma orien-
Es importante disponer del mobiliario del tación que tendrá la aguja, se coloca
consultorio o sala de procedimientos, de la estructura blanco justo en el punto
tal forma que exista una alineación entre medio de la pantalla; para tal fin, algu-
el operador, el paciente y el equipo de ul- nos equipos ofrecen la posibilidad de
trasonido, que permita al primero trabajar colocar una línea de referencia en el
cómodamente con el paciente y la pan- punto medio de la pantalla. A conti-
talla del ultrasonido en un mismo campo nuación, se hace la medición de la piel
visual. en el sitio de entrada hasta el tejido
Hay dos abordajes para el uso del ul- diana. En este punto conviene hacer
trasonido en la guía de procedimientos una revisión de estructuras anatómi-
con aguja.12 cas susceptibles como vasos sanguí-
1. Abordaje indirecto o marcaje de la piel, neos para evitarles en el trayecto de
en el cual el ultrasonido es empleado la aguja. Finalmente, se hace el mar-
para evaluar las características del caje de la piel, se realiza la limpieza y
área de interés antes de realizar el antisepsia y se introduce la aguja en la
procedimiento. Este tipo de abordaje misma dirección al transductor y con
es ideal para la aspiración de grandes la profundidad medida.
41
2. Abordaje directo, en el cual el ultraso-
nido es utilizado para la visualización
de la aguja durante el procedimiento.
El abordaje directo implica el uso si-
multáneo de ambas manos para reali-
zar el procedimiento. Esto requiere de
mucho entrenamiento para adquirir la
orientación y coordinación visuoespa-
cial que permita el movimiento coordi-
nado de la mano que mueve la jeringa
(habitualmente la mano dominante) y
la mano que sostiene el transductor. El
abordaje directo está a su vez dividido
en dos técnicas diferentes:
a. Técnica fuera de plano. La agu-
ja es colocada y avanza en plano
perpendicular al eje longitudinal
del transductor (Figura 4.5). Esta se
desplaza por debajo del transduc-
tor, habitualmente en su punto me-
dio y una vez que la punta rebasa
el plano de visualización, aparece
como un punto hiperecogénico. Un
error frecuente en los operadores Figura 4.5. Técnica fuera de plano. El arre-
menos experimentados es pasar glo entre el eje largo del transductor y el agua
la punta de la aguja más allá del es perpendicular. La aguja se visualiza como
un punto blanco cuando alcanza el plano de
transductor. Para evitar esto se uti- imagen.
liza la técnica de “observa y para”.
Aquí, tan pronto como se visualiza
el punto blanco, se detiene el mo- res, como vasos sanguíneos o vai-
vimiento de la aguja y se desplaza nas tendinosas (Figura 4.6).
el transductor en la dirección de la b. Técnica en plano. El avance de la
estructura diana. Al salir del campo aguja es paralelo al eje longitudi-
visual el punto blanco de la punta nal del transductor (Figura 4.7).
de la aguja se pierde y entonces se Esto puede hacerse a mano libre o
reanuda su movimiento prospecti- mediante dispositivos que coloca-
vo hasta que el punto reaparece. dos en el transductor mantienen
Este proceso suele ser iterativo la colinealidad de este con la agu-
hasta alcanzar el plano de la es- ja. Con la técnica en plano, tanto
tructura involucrada. El primer paso la punta como el tallo de la aguja
de la punta de la aguja suele ser son visualizados durante todo el
superficial y esta es sucesivamente procedimiento. La visibilidad de la
angulada para alcanzar la profundi- aguja depende fundamentalmen-
dad deseada. La técnica fuera de te del ángulo que se forme entre
plano es típicamente utilizada para esta y la huella del transductor. A
inyecciones superficiales, sobre mayor ángulo menos visibilidad.
todo para estructuras diana tubula- Este se puede corregir favorecien-
42
do una trayectoria más superficial,

ajustando la posición del trans-
ductor con movimientos de pun-
ta-talón, o con separadores que
permitan un arreglo más paralelo
entre la aguja y el transductor. En
esta técnica la estructura blanco
se coloca habitualmente en el ex-
tremo opuesto al sitio de entrada
de la aguja, la cual se introduce en
proximidad al transductor y apa-
rece como una línea blanca que
puede generar un artefacto de
reverberación. Los movimientos
sutiles de la aguja y la inyección Figura 4.6. La imagen muestra la punta de la aguja dentro de
de sustancias como solución, aire la vena yugular interna en un abordaje directo, fuera de plano.
o anestésico pueden ayudar a su
visualización durante su progre-
sión. Esta es una técnica de gran
utilidad para la mayoría de las IME
que se realizan en reumatología.
Ofrece la ventaja de poder visuali-
zar el trayecto completo de la agu-
ja hasta su objetivo tisular y obser-
var en tiempo real los efectos de
la intervención, como la aspiración
de un contenido o la infiltración de
un fármaco (Figuras 4.8 y 4.9).
Limitaciones
A pesar de las enormes ventajas que se
tienen al utilizar el USME como método
de guía en la realización de IME, debemos
reconocer que existen múltiples factores
que limitan la disponibilidad y uso cotidia-
no de esta tecnología. Entre otros están
el tiempo y esfuerzo que se debe invertir Figura 4.7. Técnica en plano. La aguja corre
en la adquisición de habilidad y experien- paralela al eje longitudinal del transductor y esta
cia para poder realizar los procedimientos se observa en pantalla como una línea blanca
entre los tejidos.
con eficiencia y seguridad. Es importan-
te reconocer que la guía sonográfica, en
particular la directa, no es sencilla y tiene
una larga y pronunciada curva de apren- necesidad de movimiento de la aguja, lo
dizaje. Sin el entrenamiento adecuado, cual hará el procedimiento más doloro-
el uso del USME en un procedimiento, so. Otra limitación fundamental para la
puede dar como resultado un tiempo más realización de procedimientos entre reu-
prolongado de aguja en tejidos y mayor matólogos es la falta de algún órgano de
43
Figura 4.9. Infiltración de la articulación trape-
cio-metacarpiana mediante abordaje directo con
técnica en plano. Permite la visualización de la
expansión de la cápsula articular con la adminis-
tración del fármaco
Fuente: cortesía del Dr. Mario Chávez, con permiso.
Figura 4.8. Aspiración de quiste de Baker

mediante técnica en plano por abordaje directo
que permite visualizar en tiempo real la aspira- REFERENCIAS
ción completa del quiste
1. Mesa Directiva del Consejo Mexicano de Reuma-
Fuente: cortesía del Dr. Mario Chávez, con permiso.
tologia (2020). Lex Artis Ad Hoc en Reumatología;
consultado en https://consejoreumatologia.org/
lex_artis/
2. Jones A, Regan M, Ledingham J, Pattrick M, Manhire
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con otras actividades asistenciales, guías 3. Eustace JA, Brophy DP, Gibney RP, Bresnihan B,
de práctica y criterios de legitimación de FitzGerald O. Comparison of the accuracy of steroid
competencia, incluso específicos para placement with clinical outcome in patients with
shoulder symptoms. Ann Rheum Dis. 1997;56:59-63.
cada procedimiento. Finalmente, una limi-
4. Sidon E, Velkes S, Shemesh S, Levy J, Glaser E,
tación central es el costo de los equipos. Kosashvili Y. Accuracy of non-assisted glenohumeral
Aunque el mercado es ahora más com- joint injection in the office setting. Eur J Radiol.
petitivo y cada día aparecen equipos más 2013;82:e829-31.
económicos, el costo de equipos con las 5. Simoni P, Grumolato M, Malaise O, Preziosi M,
Pasleau F, de Lemos Esteves F. Are blind injections
características necesarias para realizar of gleno-humeral joint (GHJ) really less accurate
guías en IME sigue siendo elevado e inac- imaging-guided injections? A narrative systematic
cesible para muchos clínicos que trabajan review considering multiple anatomical approaches.
por su cuenta. Radiol Med. 2017;122:656-675.
6. Balint PV, Kane D, Hunter J, McInnes IB, Field M, Stu-
rrock RD. Ultrasound guided versus conventional joint
44
and soft tissue fluid aspiration in rheumatology practi- guidance affect the clinical outcome of intraarticular
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7. Raza K, Lee CY, Pilling D, Heaton S, Situnayake 10. Sofka CM, Collins AJ, Adler RS. Use of ultrasono-
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allows accurate needle placement and aspi- procedures: a review from a single institution. J
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9. Sibbitt WL Jr, Peisajovich A, Michael AA, Park KS, https://www.aium.org/resources/guidelines/usGui-
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45
SECCIÓN ii / Imagenología reumatológica 46
Capítulo 5
Actualidades en diagnóstico por

ultrasonido en lesiones intra y
extraarticulares
PUNTOS CLAVE
• Los avances en imagen musculoesquelética se han

enfocado en el diagnóstico y seguimiento de procesos
inflamatorios demostrando que la imagen permite de
forma no invasiva una evaluación asertiva de la integridad
articular
• La evaluación sistemática, dinámica y comparativa de las
articulaciones y tejidos adyacentes, así como la falta de
contraindicaciones lo hacen accesible para el clínico
• Es importante que las lesiones básicas de la exploración
ecográfica sean reconocidas por el médico reumatólogo,
aunque no sea él quien realice el estudio
Introducción viajando de nuevo hacia la sonda o trans-

Desde la primera publicación del uso del ductor, mientras otras continúan a tejidos
ultrasonido para imagen articular y periar- más profundos.
ticular en 1958 por K.T. Dussik, hasta la pri- La escala de grises del ultrasonido nos
mera imagen detallada de una articulación permite la evaluación morfológica y estruc-
humana en 1972, el campo de la ecografía tural de las estructuras anatómicas, mien-
musculoesquelética ha crecido de mane- tras que el Doppler facilita poder identificar
ra exponencial.1 el movimiento en los vasos sanguíneos y lo
La forma en que se obtiene la imagen muestra como una señal de color.
se debe a que los cristales piezoeléctri-
cos producen ondas sonoras que viajan a Aplicación clínica para
través del medio de acoplamiento hacia el reumatólogos2,3
cuerpo y una vez que encuentran una in- 1. Detección subclínica de inflamación en
terfaz acústica, las ondas serán reflejadas articulación y entesis.

2. Detección de daño estructural y

actividad de la enfermedad en pacientes
con artritis establecida.
3. Identificación de los depósitos de
cristales de monourato y pirofosfato cál-
cico en pacientes con artritis por cristales.
4. Evaluación del origen de dolor pe-
riarticular.
5. Evaluación integral de los síndro- Figura 5.1. Derrame sinovial.
mes de atrapamiento en nervios.
6. Evaluación de glándulas parótidas y
submaxilares en enfermedad de Sjögren.
7. Procedimientos guiados de infiltra-
ción y/o aspiración articular o periarticular.
Los hallazgos patológicos por

ultrasonido y su definición por Figura 5.2. Hipertrofia sinovial/sinovitis.
OMERACT4,5
Derrame sinovial (Figura 5.1). Área anor-
mal hipo o anecoica que puede ser des-
plazada o comprimida pero no muestra
señal Doppler.
Hipertrofia sinovial/sinovitis (Figu-
ra 5.2). Tejido intraarticular anormal hi- Figura 5.3. Erosión.
poecoico que no se desplaza y es pobre-
mente compresible y que puede mostrar
señal Doppler.
Erosión (Figura 5.3). Discontinuidad
de la superficie ósea intraarticular que es
visible en dos planos perpendiculares.
Signo de doble contorno (Figura 5.4).
Banda hiperecoica anormal sobre el mar-
gen superficial del cartílago hialino articu-
lar, independiente del ángulo de entrada
de la onda sonora y que puede ser irre- Figura 5.4. Signo de doble contorno.
gular o regular, continua o intermitente y
puede distinguirse del signo de la interfaz
del cartílago. mente puede contener focos hiperecoi-
Tenosinovitis (Figura 5.5). Tejido en- cos consistentes con calcificación), visto
grosado hipoecoico o anecoico con o sin en 2 planos perpendiculares que pueden
líquido dentro de la vaina tendinosa, que exhibir señal Doppler y/o cambios óseos
se observa en 2 planos perpendiculares y que incluyen entesofitos, erosiones o irre-
que puede presentar señal Doppler. gularidades.
Entesopatía (Figura 5.6). Tendón o li-
gamento anormalmente hipoecoico (pér- Utilidad en artritis reumatoide
dida de la arquitectura fibrilar normal) y/o En 2012, la ESSR (European Society for
engrosado en su unión ósea (ocasional- Musculoskeletal Radiology) consideró el
47
ya que esto puede ser secundario a
otras causas dependiendo del peso del
paciente o sus actividades, se estandarizó
definir sinovitis como hipertrofia sinovial,
desarrollando un sistema de 4 grados (0-
3) en escala de grises y en señal Doppler
que ha demostrado alta reproducibilidad
Figura 5.5. Tenosinovitis. entre reumatólogos con experiencia en
ultrasonido.
Sensibilidad y especificidad
Con base en los estudios que han com-
parado la ecografía y la exploración clíni-
ca se ha establecido una mayor sensibi-
lidad y especificidad para el diagnóstico
de artritis reumatoide utilizando ecografía
(sensibilidad del 78% en sinovitis escala
Figura 5.6. Entesopatía. de grises) vs. el 58.5% para la detección
clínica) minimizando también así los resul-
tados falsos-negativos.6
La inflamación crónica del tejido si-
novial es la característica principal cuan-
do hablamos de artritis reumatoide; sin
embargo, los tendones también tienen
revestimiento sinovial. La tenosinovitis se
refiere a la inflamación de la vaina sinovial
del tendón, por ejemplo, en la mano suce-
de en la cara dorsal a nivel del carpo y en
la cara volar en el trayecto de los flexores.
Figura 5.7. Ensanchamiento anormal de la vaina del La definición de tenosinovitis en escala
tendón anecoico o hipoecoico. de grises corresponde al ensanchamiento
anormal de la vaina del tendón anecoico
ultrasonido como el método líder en ima- o hipoecoico (relativo a las fibras del ten-
gen para evaluar la sinovitis periférica.6 dón) que puede estar relacionado tanto
En el abordaje de la artritis reumatoide con la presencia de líquido tenosinovial
temprana, la radiografía simple puede no anormal como con la hipertrofia,8 (Figu-
detectar cambios incipientes y si el pacien- ra 5.7). El derrame de la vaina del tendón
te manifiesta síntomas no musculoesquelé- puede definirse como la presencia de ma-
ticos resulta difícil distinguir entre síntomas terial anormal anecoico o hipoecoico (en
articulares, periarticulares o sistémicos y relación con las fibras del tendón) dentro
aquí el ultrasonido nos permite la visuali- de la vaina sinovial, ya sea localizado o
zación de estructuras articulares con alta alrededor del tendón que es desplazable
sensibilidad en detección de patología. y visible en dos planos perpendiculares.
Según la recomendación del grupo EU- La tenosinovitis puede caracterizarse en
LAR-OMERACT7 para la estandarización modo Doppler por la presencia de señal
de la estadificación de sinovitis, en donde Doppler poder peritendinosa dentro de
se omite el término derrame sinovial la vaina sinovial, vista en dos planos per-
48
pendiculares, excluyendo los vasos de de sinovitis propuesto por EULAR-OME-

alimentación normales, solo si el tendón RAC (Figura 5.7).7
muestra ensanchamiento de la vaina sino-
vial peritendinosa en modo B (escala de Evaluación de entesis
grises). La entesitis se define como inflamación
de la inserción de tendones, ligamentos
Utilidad en artritis psoriásica y cápsulas en el hueso, considerada un
La artritis psoriásica es una enfermedad sello patológico del grupo de afeccio-
compleja y heterogénea que puede tener nes de las espondiloartropatías. Mientras
manifestaciones como sinovitis, dactilitis, que la prevalencia de entesitis clínica (es
entesitis o tendinopatía en donde pode- decir, dolor en sitios específicos) parece
mos enfrentar retos clínicos no solo para estar entre el 30 y el 50% en pacientes
su diagnóstico sino para su valoración a con entesopatías, la detección general
detalle. La tenosinovitis de flexores en la de entesitis podría ser mayor si se utilizan
mano, con hallazgos como edema de te- herramientas más sensibles como el ultra-
jido peritendinoso y señal Doppler poder, sonido. Con esta técnica, la entesitis se
se ha reportado en el segundo y cuarto caracteriza por la pérdida de la ecogenici-
flexor de la mano dominante en pacien- dad fibrilar normal en la inserción del ten-
tes con artritis psoriásica.9 En la dactilitis dón con un aumento de espesor y/o cam-
psoriásica se ha identificado la presencia bios focales intralesionales en la inserción
de Doppler de poder en las poleas de los del tendón, como el depósito calcificado,
dedos afectados, lo que sugiere que es- cicatrices fibrosas y cambios periósticos,
tos sitios de estrés mecánico pueden ser (erosiones o formación de hueso nuevo)
más importantes en el proceso de la en- y agregando la técnica de Doppler poder
fermedad de lo que se pensaba anterior- se puede evaluar la vascularización anor-
mente.10 A diferencia de las definiciones mal en la inserción ósea.12 En la búsqueda
de OMERACT US mencionadas para sino- de una definición ecográfica consensua-
vitis y entesitis, no existía una definición da y una puntuación para la entesitis en
ecográfica ampliamente aceptada para la espondiloartritis y la artritis psoriásica,
la dactilitis. Recientemente, Zabotti et al. el grupo OMERACT US en 2018 estudió
han desarrollado la puntuación ecográfica 9 lesiones elementales: hipoecogenici-
de DACTylitis glObal en PsA (DACTOS).11 dad, inserción engrosada, entesofitos,
Las lesiones elementales de dactilitis se calcificaciones, erosiones, irregularidades
revisaron mediante un ejercicio Delphi óseas, bursitis y señal Doppler dentro y al-
de 12 expertos para llegar a un consenso rededor de la entesis. Aquí la prevalencia
sobre la puntuación que resultó en una de lesiones detectadas fue bastante baja,
confiabilidad moderada/excelente para excepto para entesofitos (55%) e irregula-
las lesiones puntuadas. Los puntajes de la ridades óseas (54%). La confiabilidad va-
imagen pueden ayudar en el diagnóstico rió de mala a buena, la más baja para la
y evaluar la respuesta terapéutica. El pun- entesis (kappa 0.1 (IC del 95%; 0 a 0.7)) y
taje DACTOS incluye en escala de grises el más alto para entesofitos (kappa 0.6 (IC
y señal Doppler poder: inflamación peri- del 95%; 0.5 a 0.7)). Cuando se ajustó por
tenón en extensores de metacarpofalán- baja prevalencia, los valores de kappa au-
gicas e interfalángicas proximales, edema mentaron para todas las lesiones, el mejor
de tejido blando del dedo en la región resultado se observó para la detección de
que refleje más afección, tenosinovitis de señal Doppler en la inserción (0.9) y para
flexores y se agrega el conteo combinado la bursitis (0.8). Los componentes de EUA
49
incluidos en la definición final fueron hi- REFERENCIAS
poecogenicidad, aumento del grosor en 1. Kucybała I, Urbanik A, Wojciechowski W. Radiolo-
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torno se ha incorporado a los criterios de X, Landewé R, Richards HB, et al. Modified stoke
clasificación de gota ACR/EULAR 2015. ankylosing spondylitis spinal score as an outcome
En resumen, hay gran cantidad de in- measure to assess the impact of treatment on
structural progression in ankylosing spondylitis.
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operador-dependiente, ser apegados a radiography of the hands and wrists in rheumatoid
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51
SECCIÓN III / Artritis reumatoide 53
Capítulo 6
Editora de la Sección
Dra. Fedra C. Irazoque Palazuelos
Fisiopatogenia aspectos genéticos

Dra. Vanesa Gordillo Huerta
PUNTOS CLAVE
• La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad con

componente genético
• Se estima heredabilidad de la enfermedad en el 60 a 70%
• Se reconoce la importancia de HLA-DRB1, en específico del
epítope compartido en la patogénesis de artritis reumatoide
• Se estima que el 20% de los pacientes con artritis
reumatoide no tienen asociación con el epítope compartido
• El gene PTPN22 es el segundo con mayor asociación al
desarrollo de la artritis reumatoide
El papel de los factores genéticos en la Los estudios en gemelos que estiman el

fisiopatogenia de la enfermedad ha sido valor de heredabilidad oscilan entre el 12
originado de estudios realizados en fami- al 65%. Un análisis de población sueca es-
lias y gemelos, los cuales han mostrado la tima 50% de heredabilidad en pacientes
importancia que juegan los genes en la AR. con AR ACPA positivo, pero únicamente
La prevalencia de la enfermedad en el 20% para ACPA negativo.
familias donde existe un miembro con AR En términos de relevancia en la pa-
se ha reportado hasta en el 15%. Los estu- togénesis, la región con mayor reconoci-
dios de riesgo relativo para hermanos de miento del genoma humano es el antíge-
individuos afectados comparados con po- no leucocitario humano (HLA), localizado
blación general son 2 a 10 veces mayores; en el brazo corto del cromosoma 6, cuyas
se ha estimado que la heredabilidad de la moléculas están codificadas en tres cla-
AR es del 60 al 70%. ses de genes reguladores de respuestas
Los estudios de secuenciación del ge- inmunes. Las regiones de HLA Clase I y
noma completo (GWAS) han encontrado Clase III están involucradas en la presen-
alrededor de 100 locus asociados con un tación de péptidos intracelulares y activa-
incremento de riesgo para desarrollar AR. ción del complemento, respectivamente,

mientras que la región de HLA Clase II pacto en la severidad de la enfermedad
está expresada en la superficie de células y potencialmente en la respuesta al trata-
presentadoras de antígeno (macrófagos, miento de la EPI.2
células B, células dendríticas) y es esen- Hace más de 30 años Gregersen y
cial para la presentación de péptidos a las colaboradores propusieron la hipótesis
células T cooperadoras CD4+ y su activa- de un rol patogénico de tres secuencias
ción. Los antígenos HLA Clase II son codi- de aminoácidos (70QRRA74, 70RRRAA74
ficados en locus clásicos como DR, DQ y o 70QKRAA74) ubicados en la posición
DP, y no clásicos DM y DO. Previamente 70-74 en la región hipervariable HVR3
la participación de HLA Clase II, especial- de la cadena DRb1, formando el llamado
mente HLA-DR en AR, había sido estima- epítope compartido (EC en español/SE en
da de 37 hasta el 50%; sin embargo, en inglés). Se postuló que la presencia de
el análisis de mapeo fino en población estas secuencias permitía la presentación
japonesa encontraron el 9.2% de la va- de antígenos propios a linfocitos T, favo-
riante fenotípica ACPA positivo y solo el reciendo el desarrollo de AR. Se ha con-
1.5% para ACPA negativo; la contribución firmado que el proceso autoinmune debe
de HLADRB1 fue del 6.4% vs. el 2.8% para ser detonado por la fijación de péptidos
otro locus HLA. citrulinados por moléculas HLA-DR que
Hasta ahora la genotipificación de las contengan secuencia del EC.
variantes HLA-DRB1 no ha sido incluida en El alelo HLA-DRB1 EC está presente
la práctica clínica diaria, ni en los criterios en el 64 al 82% de los pacientes con AR,
de clasificación ACR/EULAR 2010; sin em- significativamente mayor que sus familia-
bargo, se ha mostrado que su detección res de primer grado 53.9 a 55% y en po-
podría predecir la evolución desfavorable blación sana puede presentarse hasta en
de la enfermedad, alto riesgo de progre- el 39 al 52%; la AR se desarrolló en geme-
sión de daño radiográfico y alta inciden- los hasta 3.7 veces más frecuente cuando
cia de enfermedad intersticial pulmonar o HLA-DRB1 EC estaba presente y 5 veces
enfermedades linfoproliferativas. Se plan- más en homocigotos.
tea que su determinación podría ayudar a La presencia de HLA-DRB1 EC tiene
personalizar la terapéutica.1 una fuerte asociación con el desarrollo
Un estudio de vanguardia en el tema, de AR ACPA positivo, progresión articular
realizado en el INER en 147 pacientes con destructiva e incremento en la mortalidad.
AR, con y sin enfermedad pulmonar in- HLA-DRB1 ha sido detectado en AR ACPA
tersticial (EPI), determinaron la presencia positivo en el 82 al 89.6%, en comparación
de anticuerpos anti-HLA II (PRA) y su rela- con el 53 al 70% ACPA negativo. HLA-DRB1
ción con marcadores clínicos y bioquími- EC no ha sido encontrada en sujetos sa-
cos. Los PRA fueron detectados en el 25% nos, este fenómeno puede ser parcialmen-
de los pacientes con AR EPI y el 29% en te explicado por el impacto en la glucosila-
AR. Encontraron una alta correlación de ción de ACPA (IgG dominio-V) del EC, más
niveles de proteína C reactiva (PCR) con que en la positividad por sí misma.
el porcentaje de determinación de antí- La frecuencia de alelos EC en AR varía
genos HLA Clase II (PRA). Los niveles de dependiendo de la edad de los primeros
PCR se correlacionaron con la progresión síntomas de la enfermedad; el inicio en
de la enfermedad y encontraron títulos menores de 40 años está asociado a la
mayores de PCR en el grupo de AR y EPI. presencia de DRB1 *0401 y *0404, mien-
La identificación de anticuerpos anti-HLA tras que el inicio en mayores de 60 años
II en pacientes con AR podría tener un im- está asociado a DRB1 *0101.
54
SECCIÓN iii / Artritis reumatoide / Capítulo 6
Diferencias entre la etnia o el grupo dil-arginina-deiminasas (PAD) con varios

racial ha mostrado nexos entre la presen- isotipos dependiendo el sitio de expre-
cia de secuencias de EC y el aumento en sión. El proceso resulta en un cambio de
el riesgo de desarrollar AR; DRB1 *0401, la arginina con carga positiva a citrulina
*0404, *0405 se ha observado con mayor con carga neutra, introduciendo epítopes
frecuencia en población latinoamericana. nuevos en proteínas propias, generando
También el efecto protector del desarrollo ruptura de la tolerancia hacia la citrulina
de la enfermedad tiene variantes étnicas. y el inicio de una respuesta autoinmune.
En poblaciones del sureste de México Los ACPA reconocen autoantígenos
HLA-DRB1*08 muestra un definitivo efec- modificados post-translacionalmente ge-
to protector.3 nerados por las PAD, principalmente por
Se estima que alrededor del 20% de PAD4 que transforma arginina a un nuevo
pacientes con AR no tienen alelos del EC, aminoácido citrulina en fibrinógeno, enola-
la identificación de variantes en la región sa, vimentina, filagrina, colágeno tipo I, tipo
del HLA es compleja por su polimorfismo. II y otras varias proteínas resultando en la
Raychdauri y colaboradores analizaron el producción de neoepítopes inmunogéni-
genoma de 20,000 individuos, incluyen- cos. Hay cinco isoformas de PAD; PAD4 se
do alrededor de 5,000 pacientes con AR encuentra en neutrófilos, monocitos, eo-
ACPA positivo e identificaron variantes ge- sinófilos, bazo, glándulas secretoras y se
nómicas que contribuyen al riesgo de de- relaciona con la diferenciación mieloide.
sarrollar AR. Dos aminoácidos localizados El gen PADI4 sufre regulación epigenéti-
en posición 11 y 13 en la región HVR1 de la ca por medio de metilación de su región
cadena HLA-DRb1 como Val 11 y Leu 11 han promotora, la medición en sangre total de
sido asociados con un alto riesgo de desa- hipermetilación se asocia a bajos niveles
rrollo de AR (OR = 3.8/OR = 1.3, respectiva- de anti-PAD4 y ACPA, por tanto a menor
mente). Experimentos realizados en maca- actividad de la enfermedad e incluso re-
cos consideran que la explicación más allá misión. La búsqueda de hipometilación del
de la posición de los aminoácidos, podría gen PADI4 en poblaciones celulares podría
ser la capacidad de inducir la respuesta de ser de utilidad en el tratamiento temprano,
células T contra péptidos citrulinados. Val incluso en fases preclínicas de AR.4
11 también se relaciona con ACPA positivo Los complejos de fibrinógeno citru-
como las variantes del EC. HLA-DRB1*0901 linado y ACPA se han encontrado en dos
fue significativamente asociada a AR ACPA tercios de pacientes ACPA positivos y han
negativo, presente principalmente en po- mostrado estimular receptores Fcγ en ma-
blación caucásica y coreana. crófagos; induciendo la secreción de factor
Los múltiples efectos biológicos de de necrosis tumoral alfa (TNFα), su secre-
los anticuerpos antiproteínas citrulinadas ción puede amplificarse si se incorpora IgM
(ACPA) explican la relevancia en la pato- FR (Factor Reumatoide) en el inmunocom-
genia de la AR. La producción de ACPA plejo IC-ACPA. Los isotipos IgM e IgA FR
refleja la pérdida de tolerancia inmunoló- muestran potencial para propagar IC-ACPA
gica y es dependiente de factores gené- mediante la activación del complemento.
ticos, epigenéticos y ambientales, estos Los ACPA activan el complemento en am-
últimos con mayor relevancia. bas vías, la clásica y la alternativa, inducien-
La citrulinación es una modificación do trampas extracelulares de neutrófilos
postranslacional de proteínas catalizadas (NET) y la activación de osteoclastos.
por un grupo de enzimas intracelulares Entre los muchos genes que incremen-
dependientes de calcio llamadas pepti- tan el riesgo de desarrollar enfermedades
55
autoinmunes, el alelo que codifica la va- cientes con AR. El polimorfismo rs2476601
riante W620 de PTPN22 se ha asociado de PTPN22 fue encontrado con más fre-
a lupus eritematoso sistémico, vasculitis, cuencia en AR y UA en comparación con
espondiloartritis, miopatías inflamatorias, la población general, siendo significativa-
diabetes tipo 1, artritis reumatoide, artritis mente diferente para AR vs. población ge-
idiopática juvenil en todas sus variantes, neral OR = 1.81 (p = 0.018). Este fue el primer
principalmente la poliarticular FR positivo, estudio en población argentina que pudo
entre muchas otras.1 distinguir con la medición de HLA-DRB1 y
El gen PTPN22 representa el segun- PTPN22 entre pacientes con AR temprana,
do locus de susceptibilidad de mayor im- UA y población general.6
portancia que se asocia al desarrollo de Desde 2012 Torres Carrillo y colabo-
AR, codifica a una proteína de 110 kDA radores reportaron que el polimorfismo
conocida como tirosina-linfoide fosfatasa +1858C/T PTPN22 confiere susceptibilidad
no receptor 22 (LYP). Actualmente solo genética para AR en población mexicana
es referida como PTPN22, se encuentra del Oeste de México OR 2.83 (p = 0.001).7
en todo el linaje leucocitario, se trata de El genotipo CC del polimorfismo
ácido ribonucleico mensajero (mRNA) −1123G>C en el gene PTPN22 es un fac-
particularmente abundante en neutrófilos, tor protector para la AR en la población
células asesinas naturales (NK) y células mestiza mexicana y se asocia con niveles
B. Tiene una proteína tirosina-fosfatasa bajos de anticuerpos anti-CCP.8
específica (PTP) en el dominio N-terminal, Las variantes genéticas HLA y no HLA
seguido por dominio C-terminal y más de son cruciales en el desarrollo de AR, pero
200 residuos. no han logrado explicar la heterogenei-
Begovich y colaboradores reportaron en dad de la enfermedad, por lo que algunas
2004 una asociación estadísticamente signi- modificaciones epigenéticas que generan
ficativa en el alelo 1858T de PTPN22 con AR cambios reversibles en DNA y cromatina,
que confería un OR de 1.65. Los pacientes regulando la expresión génica sin alte-
con FR positivo tienen mayor asociación, así rar la secuencia del DNA, sugieren ser el
como a ACPA positivo, enfermedad erosiva enlace entre otros factores causales. Los
e inicio temprano. Pero el alelo 1858T de mecanismos epigenéticos más importan-
PTPN22 no correlacionó con la respuesta a tes son metilación del DNA, modificación
agentes anti-TNF o metotrexato.5 de histonas y cambios que afectan la ex-
Citera y colaboradores realizaron un presión de genes y el progreso de la in-
estudio de casos y controles en donde flamación por microRNA (miRNA) y otros
evaluaron a pacientes con AR/artritis in- RNA no codificantes.9
diferenciada (UA) de la base de datos En la metilación del DNA, un grupo
de CONAART (Argentine Consortium for metil es agregado a un dinucleótido de ci-
Early Arthritis) evaluando factores de ries- tosina-guanina (C-G) conocido como CpG;
go genéticos para AR, específicamente aproximadamente el 70 al 80% de todos
alelos de HLA-DRB1 y el polimorfismo los CpG en el genoma son metilados e in-
rs2476601 de PTPN22. Reportaron ma- cluidos en regiones promotoras conocidas
yor detección de los alelos HLADRB1*04 como islas CpG, las cuales son habitual-
y HLADRB1*09 en pacientes con AR con mente hipometiladas en genes transcrip-
un OR de 2.23 y de 1.89, respectivamen- cionalmente activos. El GWAS más exten-
te. Pacientes con UA y la población gene- so que evaluó la susceptibilidad para AR
ral mostraron mayor frecuencia de alelos reportó 10 sitios CpG dentro de la región
DRB1*07, DRB1*11 y DRB1*15 que los pa- MHC conocida como locus de riesgo.10
56
SECCIÓN iii / Artritis reumatoide / Capítulo 6
Pitaksalee y colaboradores demostra- Nair y colaboradores midieron DMPs en

ron cambios celulares específicos en la pacientes con AR tratados con meto-
metilación del DNA en pacientes con AR trexato y que habían mostrado buena o
temprana en leucocitos circulantes; re- mala respuesta EULAR a MTX por 6 me-
portaron hipometilación de una región del ses; dos CpG evidenciaron cambios en
gen TNF-α en pacientes con artritis reu- la metilación a las 4 semanas en el grupo
matoide temprana y expresión diferencial de buena respuesta EULAR. Otros cua-
de tres citocinas: IL-21, IL-34 y RANKL, así tro CpG correlacionaron con mejoría en
como la metilación diferencial en células la actividad de la enfermedad (PCR, arti-
T CD4+, células de memoria y en menor culaciones inflamadas y dolorosas) en el
medida en monocitos. Las células T CD4+ mismo tiempo.13 Estos hallazgos permiti-
vírgenes presentaban metilación diferen- rán incluir la medición de CpG con otros
cial en más de 500 genes asociados con biomarcadores tempranos y personalizar
severidad de la enfermedad. Los cambios la estrategia terapéutica ya sea escalando
epigenéticos tempranos como la meti- o cambiando la terapia tan pronto como 4
lación pueden estimular señalización a semanas, limitando cambios epigenéticos
través de citocinas para el desarrollo de asociados a severidad.
susceptibilidad y severidad de la AR.11 La metilación de histonas está invo-
Uno de los fármacos más utilizados lucrada en la patogénesis de AR. HeK-
para AR es el metotrexato (MTX) que actúa 4me3 Histona H3 trimetilada en lisina 4
como inmunosupresor en células prolifera- se encuentra aumentada en la región
tivas, y de estas la población más relevante promotora de MMP correlacionándose
son las células T CD4+. En análisis de po- con la expresión de MMP-1, MMP-3, MMP-
blaciones celulares T CD4+ en pacientes 9 y MMP-13 en fibroblastos de la sinovia.
de reciente diagnóstico vírgenes a FARME, PADI4 inhibe la transcripción de p21 para
tratados con MTX y controles sanos, en- modificar H3 arginina en la región promo-
contraron posiciones de metilación (DMPs) tora p21 que protege a los fibroblastos
más diferenciadas en células CD4+ de me- sinoviales de apoptosis asociada a la pa-
moria que en células CD4+ vírgenes (904 togenia en AR.10
vs. 19 DMPs). La mayoría de DMPs (72%) MicroRNAs (miRNAs, miRs) regulan la
identificadas en pacientes de diagnóstico expresión génica de factores transcrip-
reciente con enfermedad activa muestran cionales que influyen en el balance Th17/
aumento en metilación de DNA, mientras Treg. La AR se caracteriza por un desba-
que el 80% de las DMPs del grupo tratado lance Th17/Treg y Th17 sufre mayor acti-
con MTX en remisión disminuyó la metila- vación que Treg. Kmiolek y colaboradores
ción de DNA. Observaron que alrededor reportaron correlación en células Th17
de un tercio de los 101 locus de riesgo co- entre miR-26, SMAD3, STAT3, SOCSI1,
nocidos para AR se sobreponen con las miR-155 y STAT3; en células T reg entre
DMPs. Estos resultados muestran que las mi-R26, SMAD3, STAT3, SOCS1 y miR-155
diferencias en la metilación del DNA varían y SMAD4. El nivel de expresión de miR-31
en poblaciones celulares, dependientes en las células Th17 de pacientes con AR
de actividad de la enfermedad y tratamien- con DAS28 < 5.1 es mayor y miR-24 en cé-
to, en este caso con MTX.12 lulas T reg de pacientes con DAS28 > 5.1.
La medición de la metilación del DNA MiR-146a en células Treg se asocia a pa-
es un biomarcador potencial de respues- cientes con AR FR positivo. La detección
ta a tratamiento que agilizaría la medicina de miR-146a y miR-155 podrían ser biomar-
personalizada y la medicina de precisión. cadores de AR temprana.14
57
and HLA-DRB1*08 in the protection for development
Otros perfiles de expresión de miRNA of rheumatoid arthritis in a population of Southern
han demostrado que miR-5571-3p y miR- Mexico: Brief report. Clin Rheumatol. 2020;39:2875-
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con inflamación y actividad de la enferme- 4. Kolarz B, Ciesla M, Dryglewska M, et al. Peptidyl Argini-
dad.15 También se ha encontrado expre- ne Deiminase Type 4 Gene Promoter Hypo-Methylation
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y severidad de la AR se asocia a mayor ac- methylation correlates with response to methotrexate in
tividad profibrogénica en los fibroblastos rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2020;59:1364-137.
de la sinovia (FLS) y mayor expresión de 14. Kmiolek T, Rzeszotarska E, Wadja A, et al. The inter-
moléculas de adhesión ICAM-1 e IP 10. play between transcriptional factors and MicroRNAs
as an important factor for TH17/Treg balance in RA
patients. Int J Mol Sci. 2020;21:7169.
15. Liu C, Pan A, Chen X, et al. MiR-5571-3p and
REFERENCIAS miR-135b-5p, derived from analyses of microRNA
1. Wysocki T,Olesinska M, Paradowska-Gorycka A. profile sequencing, correlate with increased di-
Current Understanding of an Emerging Role of HLA- sease risk and activity of rheumatoid arthritis. Clin
DRB1 Gene in Rheumatoid Arthritis–From Research Rheumatol. 2019;38:1753-65.
to Clinical Practice. Cells. 2020;9:1127. 16. López-Mejía R, Carmona FD, Genre F, et al. Identifi-
2. Del Angel-Pablo A, Buendía-Roldán I, Mejía M. et cation of a 3¨-untranslated genetic variant of RARB
al. Anti-HLA Class II Antibodies Correlate with C- associated with carotid intima-media thickness in
Reactive Protein Levels in Patients with Rheumatoid rheumatoid arthritis:a genome wide association
Arthritis Associated with Interstitial Lung Disease. study. Arthritis Rheumatol. 2019;71:351-60.
Cells. 2020;9:691. 17. De Lima C, Rushansky E, Adelino JE, et al. Are key
3. Sepulveda-Delgado J, Rizo-Pinto A, Granados-Arrio- cytokines genetic and serum levels variations rela-
la J. et al. Role of HLA-DRB1*04 in the susceptibility ted to rheumatoid arthritis clinical severity? Gene.
2020;722:144098.
58
SECCIÓN iii / Artritis reumatoide 59
Capítulo 7
Clasificación y clinimetría de
la artritis reumatoide
Dra. Gisela Casillas Ramos
PUNTOS CLAVE
• Los criterios de clasificación ACR/EULAR del 2010 tienen

cuatro dominios: articular, serológico, reactantes de fase
aguda y duración de la sinovitis
• Las medidas de evaluación de la AR se realizan con
distintos índices y comprenden la actividad de la
enfermedad, la capacidad funcional, el daño estructural y
la calidad de vida
Clasificación de la artritis establecida, pero no son adecuados para

reumatoide AR temprana.1-3
Todos los paradigmas actuales de trata- Los criterios por miembros del ACR
miento para la artritis reumatoide (AR) y de EULAR, publicados en el año 2010
destacan en el uso intensivo y temprano (Cuadro 7.1), consisten en una puntuación
de los fármacos modificadores de la en- designada a cuatro dominios, que son:
fermedad (FARME). la distribución de afección articular (se
La importancia de conocer los crite- incluyen articulaciones dolorosas y ede-
rios del año 1987 es que estos sirvieron matosas, puntuación 0-5 puntos), exá-
como clasificación en la mayoría de los menes serológicos (0-3) con RF o ACPA,
estudios clínicos de AR hasta la fecha; duración de la sinovitis (0-1), reactantes
tienen sensibilidad menor del 80% y es- de fase aguda (proteína C-reactiva o ve-
pecificidad del 90 al 93% en el contexto locidad de sedimentación globular (0-1))
de enfermedad establecida, pero en AR y el tipo de afectación articular mayor o
de corta evolución tienen una sensibili- igual a 6 semanas. Una puntuación igual
dad menor y especificidad entre el 33 y o mayor de 6 indica que el paciente se
el 77%. Son relativamente sencillos y fáci- clasifique como AR de corta evolución y
les de aplicar, en especial en enfermedad de esta manera se pueda iniciar un trata-
Cuadro 7.1. Criterios de ACR y EULAR
Dominio Puntuación ponderada
Afectación articular (0-5)
1 articulación mediana o grande 0
2-10 articulaciones medianas o grandes 1
1-3 articulaciones pequeñas 2
4-10 articulaciones pequeñas 3
> 10 articulaciones (con al menos una articulación pequeña) 5
Pruebas serológicas (0-3)
Ni RF ni ACPA (≤ LSN) 0
Al menos una prueba, título positivo bajo (> 1 ≤ 3 × LSN) 2
Al menos una prueba, título positivo alto (> 3 × LSN) 3
Duración de la sinovitis (0-1)
< 6 semanas 0
≥ 6 semanas 1
Reactantes de fase aguda (0-1)
No VSG, no CRP anormales 0
VSG o CRP elevadas 1
TOTAL (≥ 6 indica AR definida):
ACR, American College of Rheumatology; EULAR, European League Against Rheumatism; ACPA, anticuerpos
antipéptidos citrulinados; RF, factor reumatoide; CRP, proteína C-reactiva; LSN, límite superior de la normalidad;
VSG, velocidad de sedimentación globular.
Fuente: Aletaha D, et al. Ann Rheum Dis. 2010;69:1580–8.3
miento con fármacos modificadores de la Si bien las ventajas de estos nuevos

enfermedad (FAME).2,3 criterios están claras, algunas desventajas
Los diagnósticos diferenciales varían son la falta de inclusión de las técnicas de
entre pacientes con presentaciones di- imagen en la puntuación, lo que nos daría
ferentes, pero pueden incluir afecciones una clasificación todavía más precoz de
como lupus eritematoso sistémico, artritis los pacientes con AR. También la identi-
psoriásica y gota. Si no está claro cuáles ficación de una fase presintomática de la
son los diagnósticos diferenciales rele- enfermedad a través de la detección de
vantes para considerar, se debe consultar autoanticuerpos hasta 14 años antes de
al reumatólogo.2-4 la aparición de la enfermedad, lo cual ha
Aunque es necesaria la presencia de despertado interés considerable en la ca-
sinovitis en al menos una articulación (sin racterización del pródromo de la AR; aun-
un diagnóstico alternativo que explique que algunos autores reclaman que este
mejor la sinovitis), permanece la contro- interés ha provocado el uso de FARME en
versia sobre si la sinovitis asintomática pacientes que no evolucionarían a AR.2,3,5
de articulaciones específicas, definida por Se requieren herramientas de imagen
resonancia magnética o ecografía de alta sensibles para evaluar la actividad de la
resolución, debería incluirse en la puntua- enfermedad, detectar el daño articular,
ción articular.2,4 monitorear la respuesta al tratamiento y
60
SECCIÓN iii / Clasificación y clinimetría de la artritis reumatoide / Capítulo 7
Figura 7.1. Imagen que muestra sinovitis grado

2 en escala de grises con señal DP grado II.
Fuente: Aletaha D, et al. 2010 rheumatoid arthritis clas-
sification criteria: an American College of Rheumatolo-
gy/European League Against Rheumatism collabora-
tive initiative. Ann Rheum Dis. 2010.3 Vicente-Herrero
MT, et al. Valoración de limitaciones en reumatología.
Herramientas más utilizadas en la práctica. Rev Co-
lomb Reumatol. 2019.13
predecir la evolución. Por sus ventajas en reumáticas en el año 2005, las cuales fue-
costos y riesgos, por su validez, reprodu- ron actualizadas febrero de 2019.10,11
cibilidad y sensibilidad, el US desempeña Se utiliza un sistema semicuantitati-
un papel cada vez más importante en la vo para medir la inflamación sinovial. El
evaluación de las articulaciones en pa- mismo contempla un rango de 0 a 3 de
cientes con AR. Este, es sensible en la de- acuerdo con la gravedad de la alteración,
tección de erosiones óseas tempranas.6-8 siendo 0 = ausente, 1 = leve, 2 = mode-
La mayor sensibilidad para erosiones se rado, y 3 = severo. Esta puntuación se
relaciona con su capacidad para detectar calcula por lo general para cada variable
erosiones más pequeñas y la capacidad analizada (derrame sinovial, hipertrofia si-
multiplanar del ultrasonido (en compa- novial, señal DP).12
ración con la imagen bidimensional con
rayos X) de diferenciar entre la sinovitis Clinimetría en artritis
articular (Figura 7.1) y otras causas de in- reumatoide
flamación, como bursitis y tenosinovitis. En esta sección nos limitaremos en las ven-
La resonancia magnética (RMN) tajas y limitaciones de la clinimetría y énfa-
ofrece varias ventajas, como la pers- sis en la evaluación de la AR, los aspectos
pectiva de visión tridimensional, la dispara ser medidos son actividad, función y
ponibilidad de imágenes de corte trans- daño y cada uno de estos requiere de dis-
versal de la anatomía en cualquier plano tintas evaluaciones, así mismo, existen a su
dado, que incluye edema óseo. En la AR vez diversos objetivos finales.14,15
demuestra claramente los cambios en Las medidas de evaluación en AR
los tejidos blandos de la sinovia y el te- comprenden: la actividad de la enferme-
jido circundante, así las como erosiones. dad, capacidad funcional, daño estructu-
El uso de esta técnica requiere gadolinio ral y calidad de vida.
intravenoso para demostrar sinovitis. No Las propiedades que deben reunir las
obstante, el uso de la RMN en pacientes medidas de evaluación para ser útiles en
afectados con AR tiene algunas limitacio- la práctica clínica son: validez, reproduci-
nes, como la necesidad de medio de con- bilidad y sensibilidad al cambio.
traste, el difícil acceso, altos costos y la Los objetivos del uso de FARME no
viabilidad limitada para el seguimiento.8,9 son solo mejorar los síntomas y signos
El grupo OMERACT definió las lesio- de la AR activa, sino también prevenir el
nes elementales por US en enfermedades daño estructural, así como evitar el dete-
61
rioro funcional. El desarrollo de nuevas • Velocidad de sedimentación glo-
terapias, incluidos agentes biológicos y bular y proteína C reactiva (VSG y
sintéticos dirigidos contra componentes PCR)
específicos del sistema inmune, ha reque- • Duración de la rigidez matutina
rido la disponibilidad de instrumentos que • Fatiga
permitan evaluar la actividad de la enfer- • Índices compuestos (DAS, DAS28,
medad y la respuesta a la terapia.15,17 SDAI, CDAI)
Los principios en Reumatología para • Criterios de respuesta (ACR, EULAR)
la evaluación del paciente están basados
en lo siguiente: Evaluación de la capacidad
• El deterioro funcional y daño articular funcional
estructural15,17 • Health Assessment Questionnaire
• La respuesta a la terapia modifica- (HAQ)
dora de la AR se puede evaluar me-
diante el grado de actividad de la en- Evaluación de la calidad de
fermedad que está presente16,18 vida
• El logro de una remisión sostenida • Short Form-36 Health Survey (SF-36)
de la enfermedad se asocia con el
cese del daño articular. Sin embar- Índices de actividad en artritis
go, en la mayoría de los pacientes reumatoide
con enfermedad de larga duración,
la remisión puede no ser un objeti- Conjuntos básicos de variables de
vo alcanzable y, por lo tanto, la baja actividad de la enfermedad
actividad de la enfermedad es una Los tres conjuntos básicos incluyen re-
alternativa aceptable15,17,18 cuentos de articulaciones inflamadas y
dolorosas, evaluación del dolor del pa-
La monitorización de la actividad de la ciente y evaluación global del paciente de
enfermedad a intervalos regulares a cor- la actividad de la enfermedad.26,27
to plazo (que no excedan los tres meses El recuento de 28 articulaciones se
cuando la enfermedad está activa) y las ha convertido en el estándar para su uso
modificaciones apropiadas de la terapia tanto en la práctica clínica como en los
con FARME para establecer y mantener ensayos clínicos. Es importante destacar
el control de la enfermedad dan mejores que su uso no elimina la responsabilidad
resultados radiográficos y funcionales en de evaluar también los tobillos y los pies
los pacientes con AR.15,22,23 en la práctica clínica.
Los indicadores de la actividad de la
enfermedad en la AR incluyen las siguien- Dolor
tes medidas:24,26 El dolor suele medirse mediante esca-
las analógicas visuales, que suelen uti-
Evaluación de la actividad de la lizar líneas horizontales de 100 mm. Los
enfermedad pacientes indican su grado de dolor (tí-
Recuento de articulaciones inflamadas y picamente durante la semana anterior)
sensibles colocando una marca entre “sin dolor”
• Dolor (extremo izquierdo, 0 mm) y un dolor in-
• Evaluaciones globales de médico y soportable (extremo derecho, 100 mm).
paciente de la actividad de la enfer- Las alternativas a las escalas analógicas
medad visuales incluyen escalas de calificación
62
numérica (que van de 0 a 10 en pasos de Índices compuestos para la

1 o 0.5) y escalas categóricas (por ejem- evaluación de actividad de
plo, Escalas Likert de 5 puntos). la enfermedad
Se han desarrollado índices “compuestos”
Escala análoga visual (EVA) que combinan diferentes variables.24,25
1 10  Las fórmulas para calcular estos índices
varían en complejidad: el índice de activi-
Evaluaciones globales del dad de la enfermedad (DAS) y su derivado
paciente y médico (el DAS28), el índice de actividad de la en-
La actividad global de la enfermedad cali- fermedad simplificado (SDAI) y el índice clí-
ficada por el paciente, el médico o ambos, nico de actividad de la enfermedad (CDAI).
se evalúa de manera similar utilizando es- La actividad basal de la enfermedad esti-
calas analógicas visuales, escalas de cali- mada por estas puntuaciones compuestas,
ficación numérica. especialmente la actividad de la enferme-
dad después de tres meses de tratamien-
Reactantes de fase aguda to con FARME, es altamente predictiva a
En particular la VSG y PCR, constituyen largo plazo, lo que facilita la adopción de
la mayoría de las medidas de la actividad estrategias de tratamiento que permiten
objetiva de la enfermedad. Los niveles de cambios rápidos y dinámicos.
reactantes de fase aguda se correlacio-
nan bien, tanto con las mediciones de la Puntuación de actividad de la
actividad clínica de la enfermedad como enfermedad (DAS)
con la progresión radiográfica del daño El original es complicado y no es ideal para
articular. un uso clínico, incluía 44 articulaciones.
Otras mediciones séricas, como res-
puesta a la inflamación, son las citocinas, Puntuación DAS28
aunque solo la IL-6 puede medirse de La alta actividad de la enfermedad se
manera consistente y confiable, la que co- relaciona con DAS28 > 5.1, moderada a
rrelaciona directamente con agresividad y DAS28 > 3.2 a 5.1, la baja actividad de la
pronóstico. enfermedad se considera en el rango de
Estos biomarcadores correlacionan 2.6 a 3.2 y un punto de corte para la “remi-
con actividad de la AR.21-23 sión” (DAS28 < 2.6).26,27 El cambio en el va-
lor del DAS28 de 1.2 se considera buena
Otras variables respuesta. Ausencia de respuesta ≤ 0.6.
Otras variables asociadas con la activi- Una deficiencia muy importante para
dad de la enfermedad incluyen la dura- considerar, cuando se utiliza este índice,
ción de la rigidez matutina, el grado de es que entre el 15 y el 50% de los pacien-
fatiga y la reducción de la capacidad fun- tes con puntuaciones DAS28 de 2.6 con-
cional. Para medir los niveles de fatiga tinúan teniendo dos o más articulaciones
destacan escalas de vitalidad/fatiga que inflamadas; algunos pueden tener incluso
forman parte del formulario corto (SF-36) más de 10 articulaciones inflamadas y aún
y la Evaluación Funcional de la Terapia así ser categorizados como en “remisión”.
de Enfermedades Crónicas (FACIT); la El mayor peso relativo que el DAS28 otor-
fatiga también se evalúa simplemente ga a los reactantes de fase aguda puede
mediante el uso de una escala analógica resultar en una estimación más baja de la
visual. actividad de la enfermedad en compara-
ción con otras medidas, como el SDAI o el
63
CDAI; debemos tener mayor cautela al uti- Índice de actividad clínica de la
lizar tocilizumab o inhibidores de las Jak enfermedad (CDAI)
cinasas (disminuyen PCR). Simplificación del SDAI, CDAI no requie-
re la medición de un reactante de fase
Índice de actividad de la aguda. Dado que el CDAI no incorpora
enfermedad simplificado (SDAI) medidas de reactantes de fase aguda,
Emplea cinco de las variables, se calcula presumiblemente constituye la medida
utilizando una suma lineal de variables.28 más válida para todos los tratamientos, in-
El SDAI se define como la suma simple cluidos los medicamentos que interfieren
de lo siguiente: directamente con los reactantes de fase
• Evaluación global del paciente (esca- aguda.
la de 0 a 10) CDAI se correlaciona bien con otras
• Evaluación global del médico (escala puntuaciones de actividad de la enfer-
de 0 a 10) medad y criterios de respuesta, así como
• Nivel de proteína C reactiva (mg/dL) con la progresión del daño articular y el
• Recuento de articulaciones sensi- deterioro funcional.33 El punto de corte
bles (con 28 articulaciones) para la remisión es 2.8 y el de baja acti-
• Recuento de articulaciones inflama- vidad de la enfermedad es 10. La venta-
das (usando 28 articulaciones) ja del CDAI es que facilita las decisiones
de tratamiento inmediatas basadas com-
Es validado para su uso tanto en en- pletamente en criterios clínicos. Sin em-
sayos clínicos como en la práctica clíni- bargo, la contribución de la PCR al SDAI
ca.29,30 Además, tiene mayor sensibilidad y es solo mínima y, por lo tanto, estas dos
especificidad para predecir las decisiones puntuaciones dan resultados muy simila-
de los médicos de cambiar el tratamien- res, independientemente del tipo de fár-
to con FARME en comparación con otras maco utilizado.34
puntuaciones compuestas,30 y correlacio-
na mejor con los resultados ecográficos. Criterios de respuesta
Dispone de una calculadora, aunque el El manejo exitoso de la artritis reumatoide
SDAI y el CDAI se pueden realizar poten- requiere la supresión de la respuesta au-
cialmente sin el uso de esta en la práctica toinmune, que da como resultado inflama-
diaria. ción sinovial, daño del cartílago y hueso.
Estableciéndose los puntos de cor- La estrategia para lograr esto se denomina
te para el estado clínico de actividad de “tratamiento por objetivos” y requiere una
la enfermedad, el punto de corte para la revisión frecuente del paciente para esca-
remisión SDAI de ≤ 3.3 no permite la pre- lar la terapia hasta que se logre la remisión
sencia de más de dos articulaciones infla- o al menos una baja actividad de la enfer-
madas o sensibles; también forma parte medad (Cuadro 7.2).35
de la definición de remisión del American
College of Rheumatology (ACR) basada Criterios de respuesta ACR
en índices y la European League Against Un primer intento de definir los requisitos
Rheumatism (EULAR).31,32 Los puntos de mínimos de respuesta fue proporcionado
corte establecidos son: por los criterios de Paulus.36 Estos crite-
• Remisión ≤ 2.8 rios formaron la base de los criterios de
• Baja actividad 2.9 A 10 respuesta del ACR, que (en su iteración
• Moderada actividad 11 a 22 inicial) derivaron las variables necesarias
• Alta actividad ≥ 22 para lograr una mejora del 20% en la ac-
64
Cuadro 7.2. Criterios de respuesta al tratamiento en la artritis reumatoide

Medida de la actividad Variables Puntuación
de la enfermedad
DAS IAR, SAR, VSG/PCR, evaluación global Remisión ≤ 1.6
del paciente
DAS28 IAR, SAR, VSG/PCR, evaluación global Remisión ≤ 2.6; actividad de la enfermedad:
del paciente baja 2.6-3.2, moderada 3.3-5.0, alta ≥ 5.1
CDAI IAR, SAR, evaluación global del Remisión ≤ 2,8; actividad de la enfermedad:
paciente, evaluación global del médico baja > 2.8 y ≤ 10, moderada > 10 y ≤ 22, alta > 22
SDAI IAR, SAR, VSG/PCR, evaluación global Remisión < 3.3; actividad de la enfermedad:
del paciente, evaluación global del baja 3.4-11, moderada 11.1-26, alta 26.1-86
médico
ACR-EULAR booleano IAR 28, SAR 28, VSG/PCR, evaluación Remisión: todas las puntuaciones ≤ 1 en una
global del paciente escala del 1 al 10
RÁPID 3 Evaluación global del paciente, dolor, Remisión ≤ 3; gravedad baja 3.1–6.0,
HAQ gravedad moderada 6.1-12, gravedad alta > 12
RAID Dolor, fatiga, discapacidad funcional, Estado aceptable del paciente < 2, cambio de
bienestar físico, bienestar emocional, 3 o 50% considerado relevante
afrontamiento
Fuente: Kiely PDW, et al. Management of rheumatoid arthritis. Medicine (Abingdon), 1995.35
tividad de la enfermedad. La respuesta • Valoración global de la actividad de

ACR20, una medida estándar para mu- la enfermedad por el médico
chos ensayos clínicos realizados desde • Valoración global de la actividad de
1995, se define como una mejora de al la enfermedad por el paciente
menos el 20% en la cantidad de articula- • Valoración del paciente del grado de
ciones inflamadas y sensibles, así como dolor (EVA)
una mejora de al menos el 20% en tres o • Discapacidad física (HAQ)
más de las cinco restantes variables del
conjunto básico. Criterios de respuesta EULAR
Los criterios de respuesta categóri- Estos criterios se basan en el DAS28 y cla-
ca incorporados en el ACR20, ACR50 y sifican la mejora en respuestas buenas o
ACR70 miden la frecuencia del beneficio moderadas.37,38
(es decir, la proporción de pacientes que • Buena respuesta EULAR: la disminu-
logran una respuesta definida a partir de ción de la puntuación debe superar
una intervención de tratamiento). 1.2 y dar como resultado el logro de
una baja actividad de la enfermedad
Mejoría del 20, 50 y 70% en: (DAS28 < 3.2).
• El recuento de articulaciones dolorosas • Respuesta moderada EULAR: una
• El recuento de articulaciones infla- disminución en el DAS28 en > 1.2
madas (sin alcanzar una baja actividad de
la enfermedad) o por una disminu-
Mejoría del 20, 50 y 70% en al menos ción de 0.6 a 1.2, además de alcan-
3 de los siguientes parámetros: zar al menos una actividad mode-
• Reactantes de fase aguda VSG o rada de la enfermedad (es decir,
PCR DAS28 < 5.1).
65
Criterios de respuesta SDAI Evaluaciones de la función física
y CDAI Los instrumentos diseñados para medir la
Se han definido límites de respuesta para función física también son indicadores úti-
el SDAI y el CDAI que corresponden con les de la actividad de la enfermedad. Es-
las respuestas ACR tradicionales. Estas tos instrumentos, desarrollados para uso
definiciones de respuesta menor, mode- genérico, se emplean comúnmente en
rada y mayor, se han definido como mejo- ensayos clínicos, y con menos frecuencia
ras relativas de SDAI o CDAI del 50, 70 u en la práctica clínica.
85%, respectivamente.39 Las dos herramientas de evaluación
de la función física que se utilizan con ma-
Remisión yor frecuencia son el HAQ y SF-36.42,43 Si
ACR y EULAR desarrollaron definicio- bien el SF-36 es más complejo (36 ítems),
nes,31,32 validadas en varios estudios adi- el HAQ, que se desarrolló originalmente
cionales.40,41 para la AR, es más corto (20 ítems) y es
Para los ensayos clínicos, los criterios mucho más fácil de calcular.
de remisión ACR/EULAR recomiendan el
uso de cualquiera de las siguientes defi- Cuestionario de evaluación
niciones como medida de resultado pri- de la salud (HAQ)
mario y la otra como medida de resultado Es el instrumento específico para enfer-
secundario: medades reumáticas más conocido por
• SDAI ≤ 3.3 los reumatólogos. Se ha aplicado a casi
O todo lo siguiente: todo tipo de procesos con buenos resul-
• Recuento de articulaciones inflama- tados y numerosos estudios han demos-
das y sensibles (usando el recuento trado su fiabilidad, validez y sensibilidad
de 28 articulaciones) ≤ 1 al cambio. Su creación se basó en un
• Evaluación global del paciente (en modelo elaborado por Fries a principios
una escala de 0 a 10) ≤ 1 de los ochenta para evaluar el impacto o
• Proteína C reactiva (PCR) (expresada desenlace de artritis crónica, basado en el
en mg/dL) ≤ 1 punto de vista de los enfermos, y que se
puede considerar todavía vigente.45
Para la práctica clínica, se puede uti- Es un cuestionario autoaplicado de 20
lizar, modificado por exclusión de la PCR: ítems que evalúan el grado de dificultad
• CDAI ≤ 2.8 física autopercibida para realizar 20 activi-
O todo lo siguiente: dades de la vida diaria agrupadas en ocho
• Recuento de articulaciones inflama- áreas: a) vestirse y asearse (2 ítems); b)
das y sensibles (usando el recuento levantarse (2); c) comer (3); d) caminar/pa-
de 28 articulaciones) cada uno ≤ 1 sear (2); e) higiene personal (3); f) alcanzar
• Evaluación global del paciente (en (2); g) prensión (3), y h) otras actividades
una escala de 0 a 10) ≤ 1 (3). Cada ítem se puntúa de 0 a 3 según la
siguiente escala: 0 = sin dificultad, 1 = con
En general, el estado de remisión alguna dificultad, 2 = con mucha dificultad,
constituye una condición clínica en la que 3 = incapaz de hacerlo. La puntuación final
no hay enfermedad activa. Como se seña- del HAQ es la media de las ocho áreas.44,45
ló las definiciones de remisión de la enfer-
medad permiten técnicamente dentro de El SF-36
sus parámetros cierto grado de enferme- Consta de 35 ítems agrupados en ocho
dad activa.34-38,40,41 categorías, es un instrumento informado
66
por el paciente diseñado para evaluar el pacientes son capaces de valorar la activi-
estado de salud general; no es específico dad de su enfermedad. Fue así como sur-
de la enfermedad: función física, limitacio- gió el RADAI (Rheumatoid Arthritis Disease
nes del rol por problemas físicos, dolor, Activity Index) que consta de seis pregun-
percepción de la salud general, vitalidad, tas; las tres primeras evalúan actividad. La
función social, limitaciones del rol por pro- primera interroga acerca de los 6 meses
blemas emocionales y salud mental, cada previos y las otras dos sobre el momento
una de las cuales proporciona una puntua- actual. La cuarta y la quinta preguntas eva-
ción individual. Un ítem adicional evalúa lúan rigidez matinal y, por último, en la sex-
el cambio de salud en el tiempo. Las ocho ta el paciente debe marcar la intensidad
categorías se pueden resumir en dos es- del dolor en diferentes articulaciones. Para
calas: una física y una mental, con una pun- el cálculo del índice total, los ítems 4 y 5
tuación para cada una de ellas, pero no se fueron estandarizados en una escala de 0
puede obtener un índice global para todo a 10 por lo que cada uno debe ser prome-
el cuestionario. La puntuación final de las diado previamente y, luego, el índice resul-
ocho categorías del cuestionario se basa ta del promedio del total. RADAI presentó
en algoritmos complejos que precisan de una buena correlación con DAS28, pero
un programa informático para su cálculo. cuando se compararon ambos se observó
El instrumento consta de 36 preguntas que difieren entre sus grupos.
organizadas en ocho dominios: función fí- El RADAI resultó ser un instrumento
sica, rol físico, salud general, dolor corpo- de fácil interpretación para el paciente y
ral, salud mental, función social, vitalidad/ de cálculo sencillo, por lo tanto, es una
fatiga y rol emocional. Los datos de estos alternativa útil para evaluar la actividad
ocho dominios se pueden resumir en dos de la enfermedad.44,46 Estos instrumentos
categorías: puntuación del componente rara vez se utilizan en ensayos clínicos y
físico y puntuación del componente men- casi nunca en la práctica clínica.
tal. Los resultados del SF-36 son particu-
larmente útiles para comparar la calidad Puntaje RAPID3
de vida entre cohortes de pacientes con La expansión del RAPID es el índice que
diferentes enfermedades, pero también se basa únicamente en los resultados
se correlacionan bien con otras medidas autoinformados por el paciente y es fácil
de la actividad de la AR. El aumento de las realizar. Incluye: el HAQ, la función física,
puntuaciones del SF-36 es indicativo de el dolor y la estimación global del pacien-
una mejora del estado de salud.43,44 te, todos normalizados de 0 a 10, conta-
dos juntos y divididos por 3 para obtener
Instrumentos informados una puntuación en una escala de 0 a 10.47
por el paciente No requiere un recuento articular formal.
En 1992 se introdujo el primer autocues- Proporciona información cuantitativa si-
tionario para evaluar actividad de AR, milar al DAS28 o al CDAI, con respecto a
denominado RADAR (Rapid Assessment la actividad de la enfermedad. Sin embar-
of Disease Activity in Rheumatology); no go en la enfermedad establecida, donde
otorgaba un índice global, diseñado para el deterioro funcional en gran medida es
la medida de signos y síntomas de la en- irreversible debido al daño articular acu-
fermedad por los propios pacientes.44 La mulado, es probable que RAPID3 no se
concordancia de los datos obtenidos en el correlacione bien con la mejora clínica
cuestionario RADAR con los obtenidos por real. Además, otras comorbilidades, como
el clínico es buena, lo que indica que los la osteoartritis y la fibromialgia, pueden
67
incrementar la puntuación además de la No está claro cuándo y cómo usarlos.
actividad de la AR y confundir su interpre- Es necesario realizar más estudios a este
tación.46,47 respecto antes de que pueda adoptarse
en la práctica clínica.48-50
Puntuación de biomarcadores
compuestos Biomarcadores
Se ha desarrollado un ensayo de actividad • ACPA (anti-PCC) – Isotipos: IgA pre-
de enfermedad de múltiples biomarcado- sente en la AR temprana; bastante
res (MBDA) para medir la actividad de la específico para la AR, IgM no muy
enfermedad basándose en un sistema de específico. IgA utilizada en CCP3.1 y
puntuación derivado de los niveles en san- separada en algunos ensayos
gre de una variedad de biomarcadores.48 • 14–3-3η (eta): alta sensibilidad, baja
La prueba MBDA disponible comercial- especificidad
mente para la AR (Vectra DA) se desarrolló • Calprotectina circulante: marcador de
mediante la prueba inicial de 130 biomar- inflamación mediada por neutrófilos
cadores candidatos en estudios de viabi- • Vectra DA®: marcador multiparámetro
lidad, y luego se seleccionaron 25 para el para la actividad de la enfermedad
entrenamiento de algoritmos. Los modelos • Isotipos de RF: isotipos individuales
estadísticos de biomarcadores múltiples disponibles en muchas plataformas;
superaron a los biomarcadores individua- valor más allá del diagnóstico
les en la estimación de la actividad de la • Anti-Ra33: conocido desde hace mu-
enfermedad evaluada por la puntuación cho tiempo, asociado con una forma
DAS utilizando un recuento de 28 articu- leve de AR, enfoque reciente en IgM
laciones y un nivel de proteína C reactiva e IgA
(DAS28-CRP). El algoritmo final de MBDA • Anti-PAD4, anti-PAD3/4: establecido
utilizó 12 biomarcadores para generar una recientemente, asociado con una
puntuación de MBDA entre 1 y 100.48,50 forma grave de AR
Debido a la importancia de los biomar- • Anti-CarP: no específico para AR, pero
cadores en la AR, muchos estudios han útil en combinación con ACPA/RF, aso-
tenido como objetivo descubrir y validar ciado con enfermedad erosiva49
nuevos marcadores para el diagnóstico,
la evaluación de la actividad de la enfer-
medad y el pronóstico. Se presenta una REFERENCIAS
selección de biomarcadores selecciona- 1. Liao KP. Classification and epidemiology of rheuma-
dos en función de la utilidad y la valida- toid arthritis. En: Rheumatology. Seventh Edition.
ción independiente. Con base en todos COMPLETAR LA REFERENCIA
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cuentran en la trayectoria para desarrollar classification criteria: an American College of
AR. Una vez que se ha establecido y va- Rheumatology/European League Against Rheu-
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70
Capítulo 8
Clínica y biomarcadores en artritis

reumatoide
Dr. Juan P. Bátiz Andrade
PUNTOS CLAVE
• Los biomarcadores son esenciales para ratificar

diagnóstico, estimar pronóstico, actividad, gravedad y
normar conducta terapéutica
• En artritis reumatoide (AR) establecida, el 75 al 85% de los
pacientes tienen seropositividad para factor reumatoide (FR)
o para anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados (aCCP)
• El FR y aCCP se asocian a gravedad y progresión articular,
además de problemas cardiovasculares y pulmonares
• Ningún biomarcador ha resultado ideal para predecir la
respuesta terapéutica a los fármacos biológicos
• Un gran número de biomarcadores se encuentran en
estudio
En la evaluación de la artritis reumatoide Los biomarcadores como parte

(AR) los biomarcadores bioquímicos son fundamental para el progreso
fundamentales para ratificar diagnóstico, terapéutico
estimar pronóstico, actividad, gravedad y Tanto los criterios de clasificación, el diag-
normar conducta terapéutica. nóstico, manejo y recomendaciones tera-
Es considerado biomarcador ideal péuticas, se han establecido en función de
aquel que cumple con las características la presencia o ausencia de biomarcadores
de sensibilidad, especificidad y predictibi- diagnósticos, de pronóstico y seguimiento
lidad, que sea rápido, económico, quími- de la enfermedad (Cuadro 8.1).
camente estable, no invasivo y adecuado
como marcador preclínico, clínico y capaz Biomarcadores diagnósticos
de modificar la terapéutica.1 Son útiles para identificar y diferenciar a la
AR de otras artropatías.

Cuadro 8.1. Biomarcadores con utilidad establecida en artritis reumatoide
Clase Biomarcador Diagnóstico Pronóstico Seguimiento
Clínicos Dolor e inflamación articular ++ +++ +++
+++
Altos títulos son
Autoanticuerpos FR y anti-CCP +++ -
predictores de mal
pronóstico
+
Reactantes de fase aguda:
Bioquímicos ++ Predictor de progresión +++
VSG, PCR
radiográfica
*
Citoquinas proinflamatorias Perfil citoquinas
+ +
IL-6 y TNF variable entre
FARME
Erosión, disminución del +++
+
Radiológicos espacio articular y otros signos + Su presencia predice peor
Progresión
de daño articular pronóstico
FR: factor reumatoide; Anti-CCP: anticuerpos contra los péptidos cíclicos citrulinados; VSG: velocidad de sedimentación globular;
PCR: proteína C reactiva; IL: interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral.
Fuente: Jin Z, et al. The value of the neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio as complementary diagnostic
tools in the diagnosis of rheumatoid arthritis: A multicenter retrospective study. J Clin Lab Anal. 2020.16
Autoanticuerpos inflamación de las articulaciones. Esto ha

Al inicio con porcentaje menor, en la AR permitido desarrollar instrumentos clíni-
establecida, el 75 al 85% de los pacientes cos como el conteo articular.
tienen seropositividad para FR o aCCP, que Los parámetros de laboratorio útiles
forman parte de los criterios de clasifica- para monitoreo de la actividad incluyen
ción de la ACR/EULAR (2010) y se asocian a reactantes de fase aguda como PCR y
gravedad y progresión articular, además de VSG, citocinas proinflamatorias como IL–6
problemas cardiovasculares y pulmonares. y TNF. Se encuentran en concentraciones
séricas más altas durante los periodos de
Reactantes de fase aguda y alta actividad de la enfermedad; el perfil
biomarcadores de inflamación de citocinas puede ser heterogéneo y se
La velocidad de sedimentación globular relaciona con los FARME.2
(VSG) y la proteína C reactiva (PCR) son El Colegio Americano de Reumatología
dos marcadores de inflamación sistémica, (ACR, por sus siglas en inglés) recomien-
tienen sensibilidad alta y forman parte de da utilizar ciertas herramientas tradicional-
los criterios de clasificación, aunque son mente empleadas para dicho fin. Estos ins-
poco específicos. La presencia de ane- trumentos compuestos, mucho mejor que
mia, trombocitosis e hipoalbuminemia son empleados de manera aislada, han sido
otros biomarcadores; pueden ser útiles diseñados y validados e incluyen DAS28-
en el seguimiento. PCR, DAS-28-VSG, SDAI, CDAI, PAS y PASII.
Biomarcadores de seguimiento Biomarcadores pronósticos

Los biomarcadores para valorar la activi- La identificación de biomarcadores pre-
dad de la enfermedad incluyen dolor e dictores de mal pronóstico ha permitido
72
SECCIÓN iii / Clínica y biomarcadores en artritis reumatoide / Capítulo 8
Cuadro 8.2. Biomarcadores con potencial utilidad clínica en estudio
Utilidad clínica Diagnóstico Pronóstico Seguimiento

Séricos/plasmáticos
Detección sérica de
ü ü ü
14-3-3 η
Anti-MCV ü ü
NLR y PLR ü ü ü
Otros ACPA y otras anomalías inmunitarias - - -
Estudios metabolómicos ü
SNPs ü
Clínicos
Obesidad ü
Derivados de un tejido en específico
Biomarcadores sinoviales ü ü
Biomarcadores en cartílago ü
Biomarcadores óseos ü ü
Marcadores vasculares ü
Abreviaturas: Anti-MCV: Anticuerpos anti-vimentina citrulinada mutada; NLR: índice neutrófilos/linfocitos; PLR:
índice plaquetas/linfocitos; ACPA: anticuerpos contra proteínas citrulinadas; SNPs: single nucleotide polymor-
phism.
Fuente: adaptado de las referencias 2-10,12,14-16.
perfeccionar los algoritmos de tratamien- para establecer su diagnóstico, lo cual di-

to, en particular en pacientes refractarios. ficulta la realización de criterios diagnósti-
Cerca del 30% de quienes reciben cos. A diferencia de los criterios de clasifi-
FARMEb requerirá otro FARMEb o inhibi- cación, los criterios diagnósticos requieren
dor JAK, tras exhibir una ausencia de res- ser amplios para lograr cubrir todas las
puesta en 3 meses. posibles formas clínicas de presentación
Ningún biomarcador ha resultado de la enfermedad, al tiempo que deben
ideal para predecir la respuesta terapéuti- mantener una sensibilidad y especificidad
ca a los fármacos biológicos. cercana al 100%. Ante lo que el ACR anun-
ció que dejaría de respaldar criterios diag-
Biomarcadores en estudio nósticos tanto de AR como de otras enfer-
Desde 2020 se han logrado grandes avan- medades reumáticas, en aras de ratificar
ces en la validación de biomarcadores con criterios de clasificación.3
potencial utilidad clínica (Cuadro 8.2).
Biomarcadores de pronóstico
Biomarcadores de diagnóstico En la clase de los biomarcadores de pro-
En AR no existe una característica clínica, nóstico, la necesidad más grande quizá
radiológica, bioquímica o patológica única sea de identificar marcadores que per-
que pueda fungir como estándar de oro mitan predecir la respuesta que tendrán
73
los pacientes con determinados fármacos La proteína 14-3-3 η también podría re-
biológicos. sultar útil para predecir el desarrollo de AR
en determinadas circunstancias. En indivi-
Biomarcadores con potencial de duos con artralgia, el nivel sérico de este
utilidad clínica en estudio biomarcador parece ser capaz de detectar
a aquellos que se encuentran en la fase
Proteína 14-3-3 η preclínica de AR. Los pacientes con AR y
14-3-3 η tienen peor pronóstico, con mayor
Utilidad como biomarcador número de erosiones, estrechamiento del
diagnóstico espacio interarticular y osteoporosis.7
La proteína 14-3-3 η (o 14-3-3 ETA) es una
de las siete isoformas de una familia de Utilidad como biomarcador de
las proteínas intracelulares chaperonas seguimiento
denominada 14-3-3. Se designa chapero- La presencia sérica de 14-3-3 η correla-
nas a aquellas proteínas cuya función es ciona directamente con el daño articular
auxiliar al plegamiento de proteínas recién radiográfico basal y a 2 años de segui-
sintetizadas o desnaturalizadas mediante miento.8
su unión a una región hidrofóbica. Las
proteínas de la familia 14-3-3 interactúan Anticuerpos anti-MCV
con más de 200 proteínas intracelulares, En AR existe la presencia de anticuerpos
regulan la síntesis proteica, metabolismo contra ciertas proteínas o péptidos citruli-
celular, transporte de proteínas, transduc- nados (ACPA). Los anticuerpos Anti-MCV
ción de señales y transporte citoesquelé- se dirigen contra una isoforma de la vi-
tico. De manera fisiológica, todas ellas se mentina citrulinada. La vimentina es una
encuentran de forma intracelular; sin em- proteína de filamentos intermedios del
bargo, en algunos estados degenerativos citoesqueleto. Es secretada y citrulinada
estas se externalizan, siendo detectables por macrófagos en apoptosis.
en el ambiente extracelular (como en lí- Originalmente denominados anti-Sa,
quido cefalorraquídeo en pacientes con dado que vimentina citrulinada modifica-
la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob). La da se denominó “MCV”, del inglés: Muta-
proteína 14-3-3 η es la única isoforma de ted Citrullinated Vimentin, el anticuerpo
la familia que se encuentra presente en se reconoce anti-MVC; actualmente se
el líquido sinovial, la cual se externaliza y utiliza MCV recombinante humana en ELI-
alcanza concentraciones altas y detecta- SA para la detección de IgG anti-MCV.
bles en el suero de los pacientes con AR; Una revisión sistemática de 14 estu-
se encuentra presente en el 100% de los dios concluyó rendimiento diagnóstico
pacientes con AR seronegativa para FR y equivalente a los Anti-CCP; ante la sospe-
Anti-CCP (temprana y establecida).4 Ade- cha de AR seronegativa a FR y aCCP po-
más, la combinación de esta prueba con dría realizarse anti-MCV.9 Un metaanálisis
FR y Anti-CCP parece aumentar la tasa de de 33 estudios con 6,044 pacientes con
diagnóstico.5 AR y 5,094 también concluyó rendimiento
Un metaanálisis de la literatura dispo- diagnóstico comparable al aCCP y FR.10
nible al 2020,6 de 13 estudios y 3,488 pa-
cientes, concluyó que la proteína 14-3-3 η Utilidad como biomarcador de
tiene como prueba aislada, rendimiento seguimiento
diagnóstico moderado, con alta especifi- En cohorte prospectiva de 10 años, la
cidad del 88% y sensibilidad del 66%. presencia sérica tanto de a-CCP como a-
74
Cuadro 8.3. Autoanticuerpos y anomalías inmunitarias presentes en AR

Autoanticuerpos
• Anti-queratina
• Anti-perinucleares
• Anti-fibrinógeno citrulinado
• Anti-telopéptido de colágeno tipo I o tipo II
• Anti-PADI4 (Anti-enzima peptidil-arginina deiminasa 4)
• Anti-p68 (BiP)
• Anti-RA33
• Anti-α-enolasa
• Anti-GPI (Anti-glucosa fosfato isomerasa)
• Anti-ferritina
Anomalías inmunológicas
• Sobrexpresión del ligando de CD40 (CD40L) en linfocitos T activados
• Marcadores de la activación del complemento (concentración de los componentes del
complemento C1q-C4 por enlace covalente).
Fuente: Lewis MJ, et. al. Cell Rep. 2019;28(9):2455-2470.e5.19
MCV fueron capaces de predecir el daño Además, particularmente el NLR, pa-

articular, donde, además, se encontró rece tener rendimiento mayor que los bio-
que el riesgo de progresión radiográfica marcadores actuales para predecir una
tiene asociación directamente propor- pobre respuesta a los FARMEsc. Especí-
cional con la concentración sérica de los ficamente, NLR > 2.7 parece ser predictor
ACPA.11,12 de fracaso terapéutico en pacientes con
terapia triple con metotrexato, sulfasalazi-
Otros autoanticuerpos y na e hidroxicloroquina.15
anomalías inmunitarias
Tenemos otros anticuerpos, pero no han Utilidad como biomarcador
logrado demostrar utilidad en la práctica diagnóstico
clínica o no están disponibles comercial- NLR y PLR podrían utilizarse como biomar-
mente. La mayor parte de ellos solo con- cadores diagnósticos complementarios.
servan relevancia (Cuadro 8.3). Una de las investigaciones que se han
realizado para validar el rendimiento de
Utilidad como biomarcador estos biomarcadores como pruebas diag-
pronóstico nósticas, posicionó el rendimiento del NLR
Es sabido que los valores de PCR y la por debajo del FR y la PCR, pero superior
VSG, y el índice de los neutrófilos/linfo- a la VSG, con área bajo la curva (AUC) de
citos (NLR) y de plaquetas/linfocitos (PLR) 0.831. Bajo el punto de corte de 2.13, la sen-
suelen encontrarse más altas en aquellos sibilidad y especificidad obtenida del NRL
pacientes con AR que controles sanos.13 fue del 76.7 y del 75.9%, respectivamente
Sin embargo, se ha observado que los (exactitud diagnóstica 76.4%).16
pacientes que tendrán pobre respuesta
al tratamiento con agentes inhibidores de Utilidad como biomarcador
TNF-α (TNFi) tienen NLR y PLR mayores de seguimiento
en comparación con aquellos que logran Hay fluctuaciones de estos biomarcado-
mejor respuesta o remisión.14 res en relación con la época del año en
75
Cuadro 8.4. Polimorfismos potencialmente asociados con la heterogeneidad de respuesta a los
FARMEb
Gen Polimorfismo Asociación potencial
PTPRC¨ RS10919563
Peor respuesta a TNFi
NFKBIB¨ RS9403
FCGR2A¨ RS1801274
TRAF1/C5¨ RS3761847
CHUK¨ RS11591741
IRAK3¨ RS 11541076 Mejor respuesta a TNFi
CYP3A4ª RS11773597
CYP2C9 ª RS1799853
ESR2 ª eQTL GGG
23
Fuente: Bek et al, 2017.
ª Canet et al, 2019.22
que se obtienen, en particular el PLR, puesta a la terapia biológica, objetivado

lo que puede disminuir su peso como por DAS28. Sin embargo, no ha sido po-
biomarcador ideal.17 sible replicar la mayoría de las asociacio-
nes en estudios consecutivos y algunos
Metabolitos séricos análisis muestran resultados contradic-
Utilidad como biomarcador pronóstico torios.
Algunos metabolitos encontrados en el Algunos de los SNPs recientemen-
suero detectados por CE-TOFMS (del inte vinculados con probable asociación
glés Capillary Electrophoresis Time-of- con cierta respuesta son: -308G-->A del
Flight Mass Spectrometry) lucen promete- gen TNFA (peor respuesta a iTNF),20,21 y
dores como predictores de la respuesta algunos polimorfismos de los receptores
de los pacientes con AR a los fármacos TNF: TRAILR1 CC y TNFR1A, relacionados
iTNF y abatacept,18,19 como etanolamina y con mejor y peor respuesta, respectiva-
lisina; son más específicos para los iTNF mente.22
(sensibilidad 85.7%, especificidad 100% y Dos metaanálisis22,23 destacaron aso-
AUC de 0.941) que para abatacept (sensi- ciaciones con respuesta a los TNFi (Cua-
bilidad 100% y especificidad 90.9% y AUC dro 8.4).
de 0.985).18
Obesidad
Polimorfismos asociados con La obesidad parece ser biomarcador clí-
respuesta a iTNF nico para predecir menor respuesta a
Utilidad como biomarcador pronóstico FARMEb. Un metaanálisis reciente de 54
A través de estudios de asociación de cohortes y más de 19 mil pacientes, con-
genoma completos (GWAS), se han en- cluyó que el aumento de 1 kg/m2 del ín-
contrado asociaciones de ciertos poli- dice de masa corporal se asoció con el
morfismos puntuales (SNPs) con la res- 6.5% en OR para fracaso terapéutico.24
76
Marcadores derivados del No existe hasta el momento ningún

tejido sinovial biomarcador suficientemente confiable
Además de la proteína 14-3-3 η, otros como predictor de respuesta a fármacos
biomarcadores derivados del tejido sino- biológicos.
vial podrían tener utilidad diagnóstica o
pronóstica.
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78
Capítulo 9
Tratamiento de la artritis reumatoide

PUNTOS CLAVE
• La incorporación de la terapia biológica y FARME

sintéticos han provisto opciones en el tratamiento para la
mayoría de los pacientes
• Los glucocorticoides son piedra angular del tratamiento y
a dosis bajas
• El metotrexato es de primera elección en todas las guías y
recomendaciones
• Los antipalúdicos inhiben la actividad lisosomal. Regulan
al sistema inmune por mecanismos directos e indirectos
• En un estudio con adición de leflunomida a terapia
combinada doble o triple, su adición no presentó una
diferencia entre grupos en cuanto a índices de actividad,
inflamación y eventos adversos
• La sulfasalazina, además de tener impacto en las enzimas
de folatos, tiene efectos en la microbiota intestinal
• La triple terapia es igual de efectiva o incluso más que
la terapia biológica. Así mismo, en relación con costo-
efectividad presenta superioridad
• Existen cuatro dianas por las cuales funcionan los
biológicos: TNF-a, IL6, CTLA4 y CD20. Todos incrementan
su efectividad al combinarse con metotrexato
• Los inhibidores de la cinasa de Janus funcionan al
modificar la expresión de citocinas
• Dentro del tratamiento farmacológico es importante
considerar la actividad física y rehabilitación

Introducción hidrofolato-reductasa evita la reducción
La incorporación de la terapia biológica y de la dihidrobiopterina (BH2) tetrahidro-
de los FARME sintéticos dirigidos a nues- biopterina (BH4), lleva a desacoplamien-
tro arsenal terapéutico, nos ha provisto to de la enzima óxido nítrico-sintetasa y
de opciones de tratamiento altamente aumenta la apoptosis de células T, por
efectivas en la mayoría de los pacien- lo tanto, disminuye la respuesta inmune.
tes,1-3 con base en la pirámide terapéu- De igual manera inhibe la activación del
tica.4-9 factor nuclear kB (NF-κB) aumenta tanto
la liberación de adenosina como la acti-
Glucocorticoides vación de receptores A2a de adenosina.
Los glucocorticoides (GC) son piedra Al modular varias vías de señalización
angular y se emplean en la mayoría de intracelulares específicas, el MTX inhibe
los pacientes; son responsables en gran importantes efectos proinflamatorios de
medida de los buenos desenlaces tanto las líneas celulares mayormente invo-
de monoterapia, tratamientos combina- lucradas en la patogénesis de la artritis
dos de FARME convencionales y biológi- reumatoide, incluyendo células T, macró-
cos.10,11 fagos, células endoteliales y sinoviocitos
Los GC deben utilizarse a dosis bajas tipo fibroblasto.7
(< 10 mg de prednisona o su equivalente Un ensayo clínico controlado de 755
al día) durante el menor tiempo posible pacientes con AR temprana, asignó alea-
(3 a 6 meses) en la inmensa mayoría de toriamente tres grupos de tratamiento (1
los casos a manera de terapia “puente”, MTX en monoterapia, 2 MTX + etaner-
aunque hay estudios en los que también cept y 3 MTX+SSZ+HCQ).8, 9 A la semana,
se han empleado a dosis más altas.10 102 de los pacientes asignados al grupo
de MTX en monoterapia, reportaron re-
Metotrexato sultados de actividad de la enfermedad
Fármaco de primera elección en práctica- y progresión radiográfica similares a los
mente todas las guías y recomendaciones grupos de tratamiento combinado; resul-
nacionales e internacionales.16 tados que validan la estrategia de iniciar
El metotrexato (MTX) inhibe competi- MTX como monoterapia tan pronto como
tivamente la unión del ácido dihidrofólico sea posible.7
(FH2) con la enzima que es responsable
de convertirlo en ácido folínico (FH4), Antipalúdicos
con alteración en la síntesis de purinas (hidroxicloroquina y
y pirimidinas, inhibe síntesis de ami- cloroquina)
noácidos y poliamina, razón primordial Interfieren con la actividad lisosomal y
por la cual los pacientes bajo este tra- autofagia, alteran también de manera sig-
tamiento deben recibir suplementación nificativa la estabilidad de la membrana,
con ácido fólico. Los poliglutamatos del varias vías de señalización intracelular y
metotrexato inhiben a la enzima aminoi- la actividad transcripcional. A nivel celu-
midazol-4-carboxamida ribonucleótido lar, estos fármacos inhiben la activación
(AICAR) transformilasa (ATIC), llevando del sistema inmune por mecanismos tan-
a la acumulación intracelular de AICAR to directos como indirecto con reducción
e incremento en la liberación de adeno- de la señalización de receptores tipo Toll
sina, esta se une a receptores celulares y producción de citocinas, y en las células
de superficie y es capaz de suprimir in- T reduce la expresión de CD 154 (ligando
flamación.7 La inhibición de la enzima di- de CD40).8
80
SECCIÓN iii / Tratamiento de la artritis reumatoide / Capítulo 9
Leflunomida triple terapia FARMEsc o a la combinación

En un estudio retrospectivo 449 pacien- de MTX + etanercept. A la semana 24 los
tes fueron asignados a cuatro grupos de resultados en la mejoría en la actividad
tratamiento con leflunomida: en monote- de la enfermedad, la tasa de progresión
rapia, grupo combinado con MTX, grupo radiográfica y las medidas relacionadas
combinado con HCQ y finalmente en tri- con calidad de vida, no evidenciaron dife-
ple terapia (LEF+MTX+HCQ). El objetivo rencias estadísticamente significativas en
primario fue ACR20 a los 3 meses y los ambos grupos.9,12
secundarios fueron DAS 28, HAQ, VSG, Un metaanálisis reportó mayor pro-
PCR, recuento de articulaciones doloro- babilidad de lograr ACR 50 con la terapia
sas e inflamadas y perfil de seguridad; combinada (56 a 67%) vs. metotrexato
los grupos no mostraron diferencias es- como monoterapia (41%), menor progre-
tadísticamente significativas.9,12,13 sión radiográfica y la triple terapia (meto-
trexato, sulfasalazina e hidroxicloroquina)
Sulfasalazina alcanzó respuesta ACR 50 del 61% vs.
Tiene efectos en la microbiota gastroin- metotrexato y biológicos, que tuvieron
testinal, en células proinflamatorias y en respuestas entre el 24 y el 64%. Hubo ma-
la producción de citocinas y anticuerpos, yor tasa de eventos adversos (EA) en los
en la inhibición de enzimas folato-depen- grupos de terapia combinada.3
dientes, en la inhibición de la neovas- Se recomienda el uso de monoterapia
cularización sinovial y un aumento en la con FARMEsc en pacientes con AR ac-
actividad de “barrido” (scavenging) de ra- tiva sin exposición previa a FARME y se
dicales libres. La eficacia se sostiene en sugiere el uso de terapia combinada con
por lo menos 17 ensayos clínicos controla- FARMEsc en pacientes con AR activa con
dos con grupo placebo.1,3,13 factores de mal pronóstico o con falla pre-
via a algún FARMEsc.17
Triple terapia con FARME
convencionales FARME biológico
Se alcanza eficacia muy competitiva al Disponemos de 10 FARME biológicos
compararse con MTX con FARME bioló- aprobados para tratamiento de AR a nivel
gico.2,3 nacional (8 innovadores y 2 biosimilares)
Debido a que la experiencia con el con 4 mecanismos de acción diferentes
uso de FARME biológicos es mucho ma- (no se incluye al inhibidor de IL-1 anakinra,
yor, las guías de uso extendido como las por no estar disponible en nuestro país, ni
de EULAR, recomiendan utilizar este tipo a sarilumab, inhibidor de la vía de IL-6, por
de tratamiento antes de seleccionar un la misma razón).1-3,18
FARME sintético dirigido.15,16,17 En primer lugar, se mencionan los in-
La triple terapia con FARMEsc ha hibidores del TNF: etanercept, infliximab,
demostrado ser superior desde el pun- adalimumab, golimumab y certolizumab,
to de vista costo-efectividad a la terapia (los dos primeros con su respectivo bio-
MTX+FARME biológico, además con sufi- similar).18
ciente evidencia que demuestra niveles El resto, incluye un bloqueador del
de eficacia similares en ambas estrategias receptor de la IL-6, protagonista primor-
de tratamiento.1,2 dial de los procesos inflamatorios (tocili-
O’Dell y colaboradores publicaron los zumab), la inhibición de la coestimulación
resultados de análisis de 353 pacientes de los linfocitos T CD4, mediante un aná-
que fueron aleatoriamente asignados a logo del receptor de células T, CTLA-4,
81
(abatacept) y la depleción de las células FARME sintéticos dirigidos o
B CD20+, productoras de autoanticuer- inhibidores de cinasas (iJAK)
pos (rituximab).14,37 Pequeñas moléculas de administración
No está indicado el uso combinado oral. Estas y el transductor de señal y ac-
de biológicos, se pueden emplear como tivador de la trascripción (STAT), modifi-
monoterapia sin MTX, particularmente to- can la señalización de citocinas y pueden
cilizumab.27 La eficacia de cualquiera de asociarse a herpes zóster tromboembolis-
los biológicos es superior al emplearse mo.20,46
conjuntamente con MTX.18, 19 A través de un proceso de autofos-
La capacidad de predecir qué pacien- forilación en las JAK se genera un sitio
te responderá a qué biológico con base “puerto” para la proteína STAT, que tam-
en su mecanismo de acción, es un área bién se fosforila al unirse a la JAK. Este
de investigación sumamente activa a la proceso facilita la transportación o trans-
fecha en aras de lograr una “medicina locación de las STAT dentro del núcleo
personalizada” en la práctica clínica en celular para iniciar el proceso de expre-
los pacientes con AR.18,19 sión génica y posteriormente la síntesis
Todos los biológicos alteran la res- de proteínas. Las principales citocinas
puesta inmune de los pacientes, y por que operan a través de la vía JAK/STAT
ende, aumentan en mayor o menor me- incluyen a la IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-23,
dida el riesgo de infecciones, tanto comu- GM-CSF, G-CSF, eritropoyetina (EPO),
nes (neumonía, infección de vías urinarias, trombopoyetina (TPO), leptina y la hor-
celulitis, etc.) como oportunistas (tubercu- mona del crecimiento (GH).46,47
losis, herpes zóster, infecciones micóti- Ante la inexistencia de estudio com-
cas) y deben usarse con mucha precau- parativo de eficacia entre diferentes iJAK,
ción en pacientes con factores de riesgo en un metaanálisis que incluyó cuatro
como presencia de enfermedades cróni- ensayos clínicos controlados en 46 pa-
cas como la diabetes o de edad avanza- cientes con AR y respuesta inadecuada
da, o bien pacientes con historia previa a MTX (baricitinib 4 mg + MTX y upada-
de infecciones graves. Evidentemente los citinib 15 mg + MTX los iJAK), mostraron
FARMEb deben suspenderse en caso de las mayores tasas de respuesta ACR en
que se presente una infección grave du- comparación con adalimumab.34,35
rante el tratamiento. Es obligatorio el ta-
mizaje para tuberculosis (particularmente Otros agentes biológicos
para el caso de los iTNF), hepatitis viral y La vía del factor estimulante de colonias
VIH, en todos los casos previo al inicio del granulocito-macrófago (GM-CSF) está
FARMEb. emergiendo de manera reciente como
Idóneamente todos los pacientes de- blanco terapéutico promisorio en la AR.
ben vacunarse contra influenza, neumo- La citocina GM-CSF es proinflamatoria,
coco y herpes zóster (a menos que exista tiene influencia en la activación y diferen-
alguna contraindicación) previo al inicio ciación, así como en la supervivencia de
del FARMEb; cuando se está con biológi- los macrófagos, células dendríticas y neu-
co no se recomienda el uso de vacunas trófilos. La citocina GM-CSF y su recep-
con virus vivos atenuados.15,17,19 tor están sobreexpresados en el tejido
En general, no se observa mayor re- sinovial y en las células mononucleares
currencia del cáncer en pacientes trata- circulantes en los pacientes con AR. El
dos con iTNF con respecto al grupo con- GSK3196165, anticuerpo monoclonal hu-
trol.26,37 mano dirigido contra el GM-CSF, resultó
82
atractivo en estudio fase Ib/IIa aleatoriza- del ejercicio sobre la fatiga en AR. El pri-
do, doble ciego, placebo control. mero arrojó cierta evidencia de que las in-
El mavrilimumab, anticuerpo mono- tervenciones de actividad física, como las
clonal dirigido contra la cadena alfa del realizadas en piscina, yoga, entrenamien-
receptor del GM-CSF, en estudio doble to de fuerza dinámica mejoran la fatiga. El
ciego fase IIb pudiera ser eficaz.19,20,45 segundo estudio reportó los efectos be-
néficos del ejercicio aeróbico “de piso” en
Tratamiento no farmacológico la fatiga a 12 semanas.42
de la artritis reumatoide Se recomienda que todos los pacien-
El tratamiento no farmacológico (sin inclu- tes con AR reciban la educación y el apo-
sión del quirúrgico) implica principalmente yo para iniciar un programa efectivo de
intervenciones físicas y de rehabilitación ejercicio aeróbico moderado (alcanzando
que incluyen educación del paciente, ejer- el 60 al 80% de su frecuencia cardiaca
cicios físicos y de relajación, balneoterapia, máxima) con sesiones de 30 a 60 minutos
terapia ocupacional, uso de ortesis, disposi- de duración por 3 a 5 días por semana,
tivos de asistencia para la realización de ac- combinado con ejercicios de fortaleci-
tividades cotidianas y para la deambulación miento moderado. El ejercicio aeróbico
e intervenciones dietéticas, con el objetivo utilizado para entrenamiento cardiorres-
de reducir el impacto de la AR y sus comor- piratorio incluye la caminata, carrera, bi-
bilidades relacionadas como la osteoporo- cicleta, natación y otros ejercicios realiza-
sis o las enfermedades cardiovasculares.48 dos en piscina y el baile.40, 41
Una revisión sistemática sobre inter- Además del ejercicio aeróbico y entre-
venciones educativas en AR, con inclu- namiento de resistencia, se recomiendan
sión de ensayos clínicos controlados, ejercicios de flexibilidad y neuromotores.
encontró evidencia fuerte sobre la efec- El yoga y el tai-chi pueden ser considera-
tividad de diferentes tipos de interven- das como terapias auxiliares a este respec-
ciones psico-educativas, también inter- to. El entrenamiento neuromotor incluye
venciones psico-sociales como la terapia ejercicios de equilibrio y coordinación.42,51
cognitivo-conductual, terapia de divulga- La enfermedad cardiovascular se aso-
ción, etc.48 cia a sedentarismo, adicional al efecto de
La protección articular es una estra- inflamación crónica sistémica propia de
tegia de autocuidado dirigida a preservar la enfermedad. La sarcopenia (caquexia
la función articular a través de modificar reumatoide) se considera complicación
hábitos laborales, mejorar la autopercep- común en la AR, se observa del 8 al 67%,
ción de la postura y posición articular, el puede ser reversible mediante entrena-
uso adecuado de las articulaciones y los miento de resistencia de alta intensidad
movimientos corporales, con aplicación que incrementa la masa muscular. Como
de principios ergonómicos, ritmo de ac- es bien sabido, los pacientes con AR tam-
tividad, adaptación ambiental y uso de bién están en alto riesgo de presentar
ortesis y dispositivos de asistencia. La osteoporosis, no solo por la inactividad
efectividad de la protección articular tiene física, sino por la inflamación sistémica
nivel de la evidencia bajo y la magnitud y el uso crónico de glucocorticoides. Se
del efecto muy pequeño.43,53,54 recomienda una combinación de ejerci-
La actividad física y el ejercicio son cio aeróbico de alta intensidad y de carga
componentes muy importantes del trata- de peso para mejorar la densidad mine-
miento no farmacológico de la AR. En dos ral ósea, debido a que a largo plazo, los
metaanálisis se investigaron los efectos programas de este tipo han mostrado ser
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86
Capítulo 10
Estrategias de referencia de pacientes

con sospecha de artritis reumatoide
Dr. Jorge Jaimes Hernández
PUNTOS CLAVE
• Ventana de oportunidad como momento hipotético ideal

para tratamiento oportuno en artritis reumatoide y evitar
progresión
• Se reconocen tres pausas en la referencia de artritis
inflamatoria: del malestar reumático a la primera consulta,
del médico de primer contacto al especialista y recepción
del paciente con el especialista
• En pacientes con artritis reumatoide el tiempo para
referencia desde inicio de sintomatología oscila entre 6 a
24 semanas
• Hay estrategias para difundir información de artritis
reumatoide y favorecer el reconocimiento de artritis
inflamatoria en la población
• Existen diversas estrategias de cribado a centros de
referencia reumatológicos para el reconocimiento de la
artritis inflamatoria
Introducción Los tratamientos antirreumáticos han

La artritis reumatoide (AR) es una enfer- sido usados en etapas cada vez más tem-
medad articular inflamatoria con evolu- pranas con la intención de tratar de evi-
ción crónica, que causa discapacidad, tar la progresión de la enfermedad y con
invalidez y acorta la vida, lo que obliga al ello la destrucción e incapacidad física
diagnóstico y tratamiento para alcanzar que sufren los pacientes;6,7 sin embargo,
remisión cuanto antes.1 la realidad que se observa en diferentes
La prevalencia mundial de la AR oscila países, pero mayormente en los países
entre 0.5 y 2%; en México se ha estimado de Latinoamérica, es la existencia de un
una prevalencia del 1 al 2%.2- 5 evidente retraso en la sospecha del diag-

nóstico y la referencia oportuna del pa- de sinovitis aguda, la cual debiese mante-
ciente por el médico de primer contacto nerse presente al menos las siguientes 6
(MPC) al médico especialista;8 como con- semanas para hablar entonces de la de-
secuencia de ello, se pierde lo que se ha nominada artritis inflamatoria (AI), término
denominado la “ventana de oportunidad”, acuñado por la dificultad de poder estable-
momento hipotético ideal para brindar cer un diagnóstico definido. Por otro lado,
un tratamiento oportuno con base en la existen pacientes que durante la fase clí-
presentación clínica inicial del paciente.9 nica de inflamación articular no muestran
La falla en la posibilidad de aplicar una presencia de anticuerpos para factor reu-
terapéutica en esta “ventana”, permite la matoide (FR) ni anti-CCP, lo que dificulta su
progresión muchas veces acelerada de clasificación clínica, pudiendo estar frente
la enfermedad, con deterioro del estado a otro tipo de trastorno autoinmune o infla-
clínico en forma continua y con frecuencia matorio sistémico diferente a la AR. Final-
con lesiones irreversibles, condicionando mente, aunque es factible seguir utilizando
un incremento de gastos al paciente y a los criterios para clasificación de AR 1987,
las instituciones de salud.10-12 idealmente deberá aplicarse los criterios
Resulta sustantivo identificar pacien- vigentes de clasificación de ACR/EULAR
tes con sospecha de AR en forma tem- 2010 para los casos sospechosos de ART
prana (ART) y así poder ser referidos en con el objetivo de homogeneizar grupos
tiempo y forma al médico especialista en de pacientes y dar seguimiento a mediano
reumatología, lo que facilita establecer un y largo plazo (Figura 10.1).18
adecuado diagnóstico y, en su caso, otor- La justificación de la referencia inme-
gar una terapéutica antirreumática inmediata para el tratamiento antirreumático ha
diata, dar seguimiento estrecho y ajustar sido publicada en diversos trabajos, tratan-
la terapéutica con base en su respuesta do de definir la posibilidad de una mejor
clínica, hasta lograr idealmente una remi- respuesta terapéutica para la ART, propo-
sión clínica sostenida.13-15 niendo tiempos desde 12 semanas hasta
Frente al caso clínico de un paciente los 2 años, pero en general se consideran
con sospecha de AR, frecuentemente sur- pacientes con ART con evolución de 3 a 12
ge la pregunta: ¿cuándo se debe clasificar meses desde el inicio de los síntomas19-21 y
a un paciente como ART?; de acuerdo a las con seguimientos hasta de décadas.22,23
bases fisiopatológicas de la enfermedad
existe un periodo preclínico identificado Pausas de tiempo en referencia
por la presencia de alteraciones celulares de AI
que inducen una respuesta inmune inicial, En un intento de analizar los factores que
seguramente asentada en factores de pre- intervienen en el proceso de referencia
disposición genética, con la consecuente de los pacientes con AI y la sospecha de
activación de señales responsables del ART, se reconocen al menos tres pausas
proceso patogénico. El ejemplo más cla- de tiempo que involucran el proceso de re-
ro es la presencia de autoanticuerpos ferencia al médico especialista.24, 25
como los antipéptidos cíclicos-citrulinados
(ACPA), meses o años previos al desarrollo Del malestar reumático
de la fase inflamatoria o sintomática,16,17 la a la primera consulta
siguiente fase que se caracteriza por la de- El primer compás de tiempo se define
tonación del proceso inflamatorio ya con desde el reconocimiento que realiza el
expresión clínica, lo que permite con los paciente cuando se enfrenta por vez
síntomas y signos evidenciar la presencia primera a síntomas subjetivos, como
88
SECCIÓN iii / Estrategias de referencia de pacientes con sospecha
de artritis reumatoide / Capítulo 10
Preclínica Clínica Clasificación

Asintomática Sintomática Definición
AR
Inicio de manifestaciones Indiferenciada

Síntomas inespecíficos Oligopoliartritis
Figura 10.1. Evolución de la artritis
reumatoide.
malestar general, fatiga, febrícula, do- consulta del MPC, resulta trascendente,
lor articular, hasta la aparición del signo ya que el 62% de los pacientes retrasan
“pivote” de inflamación articular y que por más de 6 semanas la valoración por
en el mejor de los casos le despierta la el MPC.29-31 En nuestro país ocurre lo an-
necesidad de acudir a valoración por su terior de magnitud similar o peor,33,34 esto
médico familiar.26 como consecuencia de la falta de educa-
La evidencia para identificar los seg- ción (probablemente lo más importante
mentos de tiempo desde el inicio de los en los países en desarrollo), la diversidad
síntomas a la referencia al especialista, ha de sistemas de salud y su accesibilidad a
sido analizada y publicada en diferentes ellos, además del grado de pobreza, limi-
estudios, oscilando entre 6 a 24 semanas tación geográfica y falta de cobertura de
en unidades o clínicas de artritis tempra- los sistemas de salud, distractores cultu-
na y mucho mayor cuando no existe un rales como la automedicación o el uso de
programa de referencia de pacientes,14,15 medicina alternativa y “tratamientos mila-
incluyendo muchas veces pacientes cla- gro”, los cuales retrasan frecuentemente
sificados como AI a los cuales se les da la valoración médica inicial.35
seguimiento para que con base en su
evolución se clasifiquen como artritis in- Estrategias para difundir
flamatoria erosiva, pudiendo ser ART, re- información de AR a la
solución del cuadro inflamatorio articular población general y detectar AI
(artritis reactiva) o permanezcan como AI Se tiene evidencia de que la participa-
aplicando otros diagnósticos diferenciales ción de los medios de difusión es esen-
a través de su evolución y ser revalorados cial para permear a la población informa-
posteriormente con referencia a las clíni- ción de salud, desde estrategias locales
cas reumatológicas correspondientes.27,28 con infografías o carteles, espectacula-
El tiempo que toma el paciente del res, audiencias en la radio y difusión en
inicio de síntomas (TIS) a la primera con- televisión en programas de salud. Estas
sulta con el médico familiar o de primer últimas atendiendo a un lenguaje sen-
contacto (MPC) no ha sido estudiado con cillo, pero objetivo de temas relaciona-
profundidad en todas sus variables, sin dos a enfermedades reumáticas; gene-
embargo, describimos algunas publica- ralmente logran un gran impacto en el
ciones interesantes. público.
El retraso significativo del tiempo Otra forma de hacer llegar información
desde el inicio de síntomas a la primera a la población es como lo realizan algunas
89
asociaciones médicas o de pacientes al fue de 40 a 70 años. Se obtuvo una prue-
tratar de destacar la importancia de las ba positiva (+) en el cuestionario en 873
enfermedades reumáticas, organizando individuos (16.6%) de los cuales 758 fue-
caravanas o tours donde se brinda in- ron examinados 1 mes posterior en for-
formación general de las enfermedades, ma presencial. Se confirmó en examen
ejemplo de ello es el llamado “Reuma- clínico prueba positiva en 689 (91%), cla-
bús”, unidad móvil que logra llegar a di- sificando a los individuos en tres grupos:
ferentes áreas geográficas en los países enfermedad inflamatoria, degenerativa y
que cuentan con este apoyo.25 Una estra- otros. Del primer grupo clínicamente se
tegia que se ha utilizado en algunos paí- pudo definir como AI en 48 de 53 casos
ses para detectar pacientes en población y de ellos al seguimiento solo 4 cumplie-
abierta ha sido a través de las llamadas ron criterios de AR, de acuerdo con la
“pesquisas” de pacientes, estas también Asociación Americana de Reumatología
pueden ser llevadas a cabo en conjunto (ARA, por sus siglas en inglés) de 1959, y
con los programas de difusión de las uni- ocho clasificados como probables, calcu-
dades móviles como el “Reumabús”, una lando una prevalencia para la población
práctica común para detectar pacientes estudiada del 1.1%.36,37
potenciales a ser portador de enferme- Otra metodología se aplica en las
dades reumáticas, en especial el detec- “ferias de salud”, las cuales se realizan
tar AI. También un escenario interesante en forma sistemática como parte de las
se puede dar en las denominadas “ferias políticas de salud propias de cada país
de salud”, un sitio ideal para pesquisa de o como participación de asociaciones
pacientes, con la aplicación de encuestas médicas o de pacientes. El formato es
autoadministradas enviadas vía correo muy amplio y variable, pero en concreto
previamente, autocuestionarios y tomas se basa en realizar de forma voluntaria
de muestras de laboratorio directas en cuestionarios autoadministrados para
la unidad móvil o en centros temporales conocer antecedentes de enfermedades
de atención dentro de las mencionadas reumáticas, manifestaciones clínicas de
ferias. Al respecto, como un proyecto sospecha de artritis inflamatoria, hasta
de “pesquisa” de pacientes, Eberhardt y la toma de pruebas de laboratorio inclu-
colaboradores describen un estudio rea- yendo reactantes de inflamación, FR o
lizado en la ciudad rural de Lund, Suecia, anti-CCP. Me permito revisar el estudio
donde a través de un autoexamen se fil- realizado por Deane KD y colaboradores,
traron pacientes para detectar alteración de datos realizados en ferias en Denver
funcional de la mano. Analizaron a través Colorado, USA, en donde se evaluaron
de un autocuestionario que se envió vía 601 individuos que participaron en for-
postal, con la descripción para realizar la ma voluntaria para la búsqueda de AI y
prueba de funcionalidad de mano, la cual AR con la aplicación de un “cuestionario
básicamente consistía en evaluar el grade búsqueda de enfermedades del teji-
do de prensión del 2° al 4° dedo, valorar do conectivo” (CSQ), examen físico rea-
la pinza de los 1° y 2° dedos y la fuerza de lizado en el sitio y la toma de estudios
prensión en general con un apretón de inmunológicos en sangre. El instrumento
manos de la mano explorada; cualquier definido para AI (CSQ ≥ 1 articulación in-
dolor o incapacidad de prensión se cali- flamada + FR/Anti-CCP) mostró una sen-
ficó como positiva (+). Se enviaron 5,262 sibilidad del 95.3% y especificidad del
solicitudes por correo regular, teniendo 32.3%, con un valor predictivo positivo
una respuesta del 89%; el rango de edad (VPP) del 18.8%.
90
La artropatía inflamatoria (AI) fue de- sus páginas actualizadas y ponderarlas

finida con al menos una articulación in- para un fácil acceso de información a la
flamada e identificada por un médico población en general, con temas sencillos
previamente capacitado. Los motivos de de enfermedades reumáticas.39-42
participación de los individuos en su re-
gistro fueron: antecedentes de síntomas Del médico de primer contacto
articulares 51%, interés del estado de sa- al especialista
lud 28% y antecedentes familiares de AR La segunda pausa la constituye el tiem-
en el 21%. Una vez examinados los indi- po que invierte el MPC en valorar al pa-
viduos y en forma ciega para los resulta- ciente a través de estudios de laborato-
dos de laboratorio, se clasificaron en tres rio clínicos y de imagen pertinentes para
grupos; el primero fue de 84 de 601 indi- definir si el paciente pueda ser portador
viduos clasificados como AI (14%), de ellos de una enfermedad reumática. Una vez
solo 9 cumplieron con criterios de clasifi- con la sospecha del médico, el camino
cación de ACR 1987 para AR. Un segun- por seguir regularmente es el brindar al
do grupo mostró a 73 personas con FR+/ paciente algún tratamiento para el dolor e
anti-CCP+ pero sin llenar criterios para inflamación con base en su conocimiento
AR, de ellos 10 fueron FR+ y 5 con positi- y experiencia. Existen importantes dife-
vidad para ambos. El último e interesante rencias al poder acceder al sector de sa-
grupo fue constituido por 41 (6.8%) indivi- lud público o privado en el mejor de los
duos, pero sin datos clínicos de AI, de los casos, sin embargo, lo ideal es la referen-
cuales 27 mostraron FR+, 11 con anti-CCP+ cia temprana al médico especialista so-
y 3 con ambos anticuerpos presentes. No bre todo en el caso de tener la sospecha
se describe el seguimiento de este últi- de ART. En nuestro país, de acuerdo con
mo grupo de pacientes, que para esta las Guías Clínicas de Diagnóstico y Tra-
revisión muestra interés en definir los mo- tamiento (CENETEC) de la Secretaría de
mentos de intervención del tratamiento Salud 2010 en México, el paciente deberá
antirreumático. En conclusión, se analiza ser referido a la brevedad a un médico es-
el valor de identificar en población abierta pecialista en reumatología ante la sospe-
pacientes primordialmente con AI y ART a cha de ART para su tratamiento; se hace
través de estas metodologías; sin embar- mención en el segmento de “abordaje y
go, siempre habrá de considerarse la in- diagnóstico” para aquellos que presenten
fraestructura, el recurso humano y los in- inflamación de más de tres articulaciones,
sumos del programa para definir su costo/ idealmente dentro de las primeras 6 se-
beneficio con los resultados obtenidos.38 manas desde el inicio de los síntomas y
La última parte y que actualmente es con un tiempo de espera para la atención
una herramienta de gran utilidad, es la de consulta del especialista no mayor a 2
consulta de información de la enfermedad semanas.43 Desafortunadamente la reali-
a través del acceso a sitios de internet; sin dad es muy diferente, como ha sido co-
embargo, el problema es que existen múl- mentado en la primera pausa, en donde
tiples páginas que no precisamente otor- existe un considerable retraso de tiempo
gan información adecuada y verídica al desde el apercibimiento de los primeros
paciente, con el riesgo de optar por trata- síntomas y signos de la enfermedad y la
mientos no profesionales o medicinas al- valoración por el MPC.
ternativas. Las asociaciones médicas y de Analizando algunos estudios que tra-
pacientes, así como los colegios médicos tan de dar respuesta al retraso de la re-
tienen la responsabilidad de mantener ferencia al médico reumatólogo, Hernán-
91
dez-García y colaboradoress reportan en 6 semanas desde el inicio de síntomas y
un estudio realizado en España, los mo- el 62.1% a las 12 semanas; sin embargo, el
tivos por los cuales existe un retraso del 22.4% tomó más de 6 meses para reporta-
paciente al MPC y su referencia oportuna se con el MPC. Después de la valoración
al especialista para el inicio del tratamien- por MPC, el 42.5% fue referido dentro de
to antirreumático. En este estudio de co- las siguientes 6 semanas y el 66.8% den-
horte analizan 527 pacientes del género tro de las 12 semanas. Pero aun así el 14%
femenino (74.3%), con una edad media al del paciente requirió una espera de más
inicio de síntomas de 55 años; todos lle- de 6 meses para ser referido al reumató-
naron criterios de AR de ACR 1987. En los logo. Del total de los pacientes referidos
resultados se observó retraso considera- por el MPC el 53.4% fueron vistos por el
ble entre el tiempo de inicio de síntomas reumatólogo en las primeras 6 semanas.
(TIS) y la valoración por el reumatólogo, Al final el 84.5% de los pacientes fueron
con una media de 17 meses (RR 0.73, IC vistos a las 12 semanas por reumatología
95% 0.71 a 0.76) y para el inicio de trata- para los casos derivados con TIS < 2 años,
miento antirreumático de 19 meses; hubo de acuerdo con la evaluación estándar de
asociación significativa de varias varia- ARMA, reportando que el 82.8% de pa-
bles, como nivel de educación, edad al cientes clasificados como AR fueron ini-
inicio de síntomas, estado laboral, estado ciados en tratamiento con modificadores
civil, entre los más importantes; para el de enfermedad.31
tiempo de retraso al inicio de tratamiento
la asociación fue significativa con el nivel Estrategias para mejorar
de educación.44 El 57% de los pacientes la identificación de AI y su
presentaron una demora para ser aten- referencia oportuna
didos por el reumatólogo. El retraso obe- Las estrategias sustantivas para mejorar
deció al espacio entre TIS y acudir a cita este problema, recae desde la formación
con MPC, con una media de 23 semanas del médico general o médico familiar,
(12 a 54 semanas); sin embargo, el tiempo donde las escuelas de medicina tienen la
entre la referencia del MPC al especialista responsabilidad de contar dentro de sus
fue tan solo de 2 semanas (< 1 a 10 sema- asignaturas con la de reumatología. Las
nas), pero que impacta en la suma total diferentes Asociaciones Médicas y Cole-
de tiempo hasta la evaluación e inicio de gios de Reumatología, dentro de sus prio-
tratamiento por el reumatólogo, situación ridades han desarrollado programas de
que expresa que la posibilidad de estudio capacitación y actualización médica con-
y sospecha diagnóstica por parte de MPC tinua, dirigidos principalmente a los médi-
no fue un obstáculo en este caso.29 cos generales y familiares (MPC), medicina
En estudio de la accesibilidad de servi- interna y ortopedistas entre otros, con el
cios de salud, basados en un estándar de objetivo principal de mantener la capaci-
calidad denominado ARMA (Arthritis and tación para identificar pacientes con AI, su
Musculoskeletal Alliance, por sus siglas protocolo de estudios clínicos con apoyo
en inglés). Se analizaron 1,715 cuestiona- de laboratorio y gabinete, y de esta ma-
rios de 11 centros reumatológicos. Con nera lograr que no se retrase la referencia
base en los cuestionarios autoadminis- del paciente hacia el médico reumatólogo
trados, los pacientes se clasificaron como responsable del inicio del tratamiento. Así,
portadores de AI. Los pacientes que bus- diversas estrategias, como la rotación de
caron ser agendados con el médico de MPC a los centros hospitalarios que cuen-
primera vez fueron 38.3% en las primeras tan con clínicas de ART o AR establecida,
92
talleres de práctica clínica, conferencias, referencia de ello, no ciertamente son los

cursos de actualización médica, congre- únicos, pero representan un ejemplo de
sos nacionales e internacionales, etc., son la necesidad de apoyar la identificación
herramientas que permiten mejorar la re- temprana de la enfermedad en las clínicas
ferencia de pacientes.45 de primer contacto.
La posibilidad para establecer la sos- El primer estudio que presentamos,
pecha de la presencia de AR en fase in- desarrollado en Canadá, bajo herramien-
flamatoria temprana es compleja, incluso ta en forma de cuestionario autoadminis-
para los médicos especialistas, pero las trado con 12 preguntas y con repuestas
evidencias con la intervención temprana dicotómicas “sí” o “no” para la identifica-
antirreumática han demostrado benefi- ción de AI de 143 pacientes en lista de
cios en los pacientes cuando son identifi- espera para ser consultados; se aplicó y
cados y referidos en forma inmediata; es se presentaron en forma ciega a médicos
decir, en el periodo entre 3 a 12 semanas. reumatólogos para su evaluación, defi-
Pacientes referidos a la clínica de ART, niendo si tenían criterios o no de AI. Se
comparando con aquellos que son envia- aplicó para validación un modelo de re-
dos en forma rutinaria. Un grupo de 233 gresión logística multivariable, incluyendo
individuos fue referido a la clínica de ART variables de género y edad para determi-
y un comparativo de 241 referidos por el nar sensibilidad y especificidad. Los resul-
proceso habitual a la clínica de reumatolo- tados mostraron que 30 condiciones de
gía. Se identificó el tiempo desde el inicio artritis incluyeron AR, AI indiferenciada,
de síntomas (TIS) y la referencia al médi- artritis psoriásica, espondilitis anquilosan-
co especialista, otorgando seguimiento te y, por otro lado, 113 condiciones de artri-
a un año. Los signos y síntomas que se tis no-inflamatoria. El análisis multivariado
tomaron en cuenta fueron el dolor articu- mostró probabilidad de punto de corte de
lar, inflamación articular o reducción de 0.33, con sensibilidad de 80% y especi-
movilidad y duración de síntomas en un ficidad de 89%, concluyendo los autores
periodo menor a los dos años. Los resul- que esta herramienta es de utilidad para
tados mostraron que el 70% de los casos identificar AI.47
fueron clasificados como AR con criterios Otra propuesta interesante, donde se
de ACR 1987 y establecidos en las dos pri- comparte la participación del paciente y el
meras semanas de haber sido valorados MPC, es el realizar en forma abierta y vo-
por el médico reumatólogo, concluyendo luntaria para la participación de individuos
que la referencia inmediata de pacientes evaluados en forma ambulatoria o a través
con sospecha de ART debe considerarse de internet, denominado estudio e-triage
como una “emergencia” médica.46 rheumatoid arthritis study in early arthritis
Otra estrategia es el apoyo con la apli- (ERASE, por sus siglas en inglés). El estu-
cación de autocuestionarios en el consul- dio se basa en tener acceso a un cuestio-
torio médico de MPC o a través del uso nario digital en tres partes. El primero es
de internet. Estos programas específicos un formato de acceso para el registro de
para la detección de pacientes con AI y datos demográficos del paciente, como
sospecha de ART facilita al MPC la refe- edad, género, contacto; la siguiente sec-
rencia oportuna del paciente y permite ción consta de un cuestionario de cinco
establecer un protocolo de estudio sis- preguntas: 1) ¿hay inflamación visible?, 2) si
temático en búsqueda de establecer un la hay ¿horario de presentación? y tiempo
diagnóstico concreto. Me permito comen- de rigidez articular, 3) tiempo de dolor arti-
tar un par de publicaciones que hacen cular, 4) uso de antiinflamatorios no este-
93
roideos y su beneficio, y 5) los cuatro datos gestión se efectúa generalmente con los
clínicos específicos (cefalea, colitis, fatiga “criterios de referencia” idealmente ela-
crónica y dolor mandibular). En la siguiente borados por el receptor (Clínica de Artritis
y última sección, en forma gráfica, se tiene o Servicio de Reumatología); el proceso
la opción de definir digitalmente en un mo- administrativo permite llenar un formato
delo anatómico cuáles son las articulacio- u hoja de referencia que contiene los da-
nes inflamadas y dolorosas. tos básicos del paciente, “diagnóstico de
Una vez completado el cuestionario, presunción”, resumen clínico del caso, el
se emiten los resultados de puntaje final cual puede incluir estudios de laboratorio
para AI, clasificados como: “alta posibili- básicos o específicos de la enfermedad
dad”, “moderada posibilidad” o “improba- y en su caso imágenes radiológicas que
ble”, con la consecuente advertencia de soporten el diagnóstico. El problema que
visitar inmediatamente al MPC, discutir observamos con este proceso es que en
con él el caso o, definitivamente, no re- el formato “abierto”, con frecuencia no se
quiere ser valorado, al menos en forma respetan los criterios de referencia acor-
inmediata. Para ello, reportan el registro y dados o los datos son incompletos, im-
resultados de 124 pacientes enrolados en precisos o no verídicos, lo que condiciona
forma consecutiva en el formato digital, una saturación de pacientes que no re-
con los datos obtenidos y los resultados quieren atención por reumatología, gene-
del cuestionario. Se clasificó a 21 pacien- rando que los filtros internos sean más es-
tes con AR de acuerdo con criterios de trictos y finalmente repercutan sobre los
ACR (1987), el punto de corte fue de 2.5, tiempos en que los verdaderos pacientes
con área bajo la curva de 0.93, sensibili- con AI y sospecha de ART debiesen ser
dad del 98% y especificidad del 95%.48 valorados y tratados. Esta actividad en
nuestro país, a nivel de la práctica clínica
Recepción del paciente con el privada, es totalmente heterogénea por
especialista en Reumatología las múltiples variables culturales y socioe-
La última pausa se refiere al tiempo en el conómicas que intervienen, por lo que es
cual el médico especialista tiene la opor- prácticamente imposible lograr un proce-
tunidad de recibir y evaluar al paciente. so controlado (Figura 10.2).33,34
Existe una gran variación de opciones En un estudio retrospectivo y obser-
para esta actividad, generalmente es co- vacional que incluyó a 117 pacientes con
nocido como el proceso de “referencia- diagnóstico de AR, de acuerdo con los
contrarreferencia” hablando en el escena- criterios del ACR de 198749 de la clínica de
rio institucional de los Servicios de Salud AR del Hospital Universitario en Monte-
del gobierno del país del que se trate. Esta rrey, México, se les realizó una entrevista
Paciente Médico de primer contacto Cita Clínica de ART Reumatólogo
Figura 10.2. Imagen de referencia del paciente al hospital.
94
personal y por vía telefónica, obteniendo MPC, ya que le cuesta trabajo identificar
los siguientes datos: tiempo de inicio de las diferencias entre AI y artritis no-infla-
síntomas, fecha de diagnóstico de AR, matoria, que frecuentemente incluyen
número y tipo de personal de salud que los signos y síntomas “pivote” de dolor y
intervino con algún esquema terapéutico rigidez articular, los cuales se toman en
relacionado a la AR. Los resultados mos- cuenta para referir al paciente sin consi-
traron que la diferencia en años entre el derar la adecuada exploración clínica. La
inicio de los síntomas y el diagnóstico fue aplicación de esta guía permite tratar de
de 2.22 años (DE ± 4.89). En el 87.2% de establecer en forma sistemática un anexo
los pacientes, el primer contacto fue un a una adecuada historia y exploración clí-
médico general y el resto diferentes mé- nica, un beneficio para la referencia tem-
dicos especialistas 33.3%, por lo que el prana de pacientes.50
tiempo para inicio del tratamiento oportu- De esta manera se han intentado di-
no antirreumático se ve claramente reba- ferentes estrategias, incluyendo los de-
sado.8 nominados “filtros” o “triage” en inglés,
que permiten seleccionar a los pacien-
Estrategias en implementación tes con base en criterios de recepción
de filtros y referencias en clínicas dedicadas a identificar en-
tempranas a centros fermedades inflamatorias articulares o
reumatológicos de ART. El objetivo de mejorar el tiempo
Las estrategias para poder acceder a las de referencia y recepción de pacientes
diferentes instituciones de salud, en es- al especialista se basa, en su mayoría,
pecial las clínicas de reumatología o las en estudios publicados sobre detección
clínicas de ART, han sido muy variadas en de personas con AI. En varias clínicas de
cada país. Para facilitar la identificación y “reconocimiento temprano de artritis”
referencia de pacientes al especialista a (EARC, por sus siglas en inglés) se esta-
través de una guía clínica, Emery P. y co- bleció el protocolo para el llenado básico
laboradores, a través de un análisis de repor el paciente con información general
sultados de estudios con evidencia cientí- del inicio y tipo de síntomas, evaluación
fica suficiente, experiencia de las clínicas por el MPC y la participación valiosa a
de ART y de la opinión de un panel de través de la exploración minuciosa rea-
expertos, hacen una propuesta para iden- lizada por un médico reumatólogo para
tificar pacientes con AI, los cuales puedan la identificación de pacientes con sos-
ser referidos con sospecha de ART con pecha de AI. De estos, se revisaron 612
una evidencia de categoría III y recomen- pacientes; la detección de AI osciló en
dación grado C. Con base en estos an- promedio el 45%. El retraso total hasta
tecedentes se propuso incluir tres datos su llegada a la Clínica de Reumatología
clínicos específicos: 1) evidencia de tres o fue para ambos en promedio de 9 se-
más articulaciones inflamadas; 2) manio- manas, con aproximadamente 55% de
bra de presión positiva (+) al dolor de las diagnósticos de AI o ART y recibidos
articulaciones metacarpofalángicas (MCF) en el 60% a las 12 semanas; cifras su-
y metatarsofalángicas (MTF); y 3) rigidez periores al formato regular de referen-
matinal de ≥ 30 minutos. Es un sencillo cia de tan solo el 35%. Se concluye que
formato clínico de utilidad para intentar la participación de reumatólogos en la
identificar pacientes de AI, sin embargo, detección incrementa favorablemente
el problema identificado frecuentemente la identificación de AI, situación que en
es la necesidad de preparación clínica del Latinoamérica por la densidad de pobla-
95
ción o en países con un número redu- promedio de tiempo fue de 25 días (3.5
cido de reumatólogos hace complejo el semanas), lo que se redujo en 50% con
desarrollo de este tipo de programas.14,25 relación al proceso de referencia previo (p
En algunos otros centros de atención < 0.0001). Ciento treinta pacientes fueron
han intentado priorizar, con base en la clí- filtrados erróneamente como “rutinario”,
nica o resultados de laboratorio, la refe- los autores lo aducen responsabilidad
rencia con sospecha de ART. Es el caso con relación a la curva de aprendizaje del
del reporte del uso de un “triage” aplica- personal médico y a variables confusoras
do a las hojas de referencia elaboradas referidas en el interrogatorio por el MPC.
por los MPC. Con la participación de ocho De los 344 pacientes referidos como AI,
reumatólogos, quienes revisaban men- se corroboró en la evaluación clínica una
sualmente las hojas de referencia de los correlación del 90%. Se concluye que esta
MPC, en forma simple y sin establecer propuesta de “triage” simple, sin implica-
ningún criterio estandarizado, ni tampo- ciones económicas, permite optimizar los
co con la necesidad de incluir estudios tiempos de referencia de los pacientes.
de laboratorio o gabinete (a menos que Sin embargo, parece prudente la homo-
ya estuviesen reportados), los médicos genización de criterios para definir entre
en el programa le otorgaron una clasifi- AI y no-inflamatoria, además de requerir
cación de diagnóstico presuntivo de: AI o de una organización adecuada con capa-
artritis no-inflamatoria y con base en ello citación continua al MPC y contar con re-
se podían determinar tres posibles rutas cursos médicos para destinar tiempo para
en relación con el tiempo de la referencia la evaluación de cada referencia.51
a la clínica de evaluación reumatológica. Otra forma en que se puede priorizar
Así se establecieron de acuerdo con la la referencia de pacientes es a través
necesidad que debiese ser evaluado el de la hoja de referencia que elabora el
paciente en la clínica los tiempos: “Ur- MPC, en la cual se agreguen marcado-
gente”, “Pronta” o “Rutinaria”, acorde con res de AR como datos “pivote” de prio-
cada uno de ellos para otorgar tratamien- ridad, de los cuales el FR y anticuerpos
to antirreumático correspondiente. Los anti-CCP son los más importantes en la
resultados fueron comparados con las clínica, reconociendo que este último
referencias previas a la implementación presenta una mayor sensibilidad que el
del programa y se hizo un análisis de las FR para la clasificación de ART. En un
variables antes referidas. Los resultados estudio observacional con un número
mostraron que de 3,476 referencias la im- pequeño de pacientes clasificados clíni-
plementación del “triage” permitió catalo- camente como portadores de AI y FR+,
gar 2,183 casos para valoración “rutinaria”, se categorizaron en tres grupos: el gru-
1,137 “pronta” y 131 individuos en forma po A, con sospecha diagnóstica de AI, a
“urgente”. De todas las referencias se los cuales se les garantizó su valoración
pudo identificar 344 casos de AI, que ana- en las siguientes dos semanas; el gru-
lizando el tiempo total para ser tratados po B, catalogados como AR establecida
por el médico reumatólogo fue de 37.5 (ARE) o nuevos casos de AR, para ser re-
días (5.36 semanas), con un promedio cibidos en las siguientes ocho semanas;
previo a la instalación del programa de 50 y el grupo C, donde con base en el crite-
días; sin embargo, no se logró encontrar rio médico no se requería priorizar su re-
una diferencia estadísticamente significa- ferencia y podría ser valorado hasta en
tiva. Por otro lado, al analizar los 189 calas siguientes 13 semanas. Se determinó
sos filtrados para “pronta” evaluación, el la presencia de anticuerpos anti-CCP
96
en los tres grupos. El grupo A incluyó se mantiene a la fecha actual; este progra-
28 pacientes, en todos se corroboró AI y ma está dirigido a los MPC de las clínicas
presencia de anti-CCP. El grupo B quedó de consulta externa, clínicas regionales
conformado por 10 pacientes, de los cua- y hospitales generales del instituto, pro-
les ocho casos no mostraron presencia porcionado una capacitación continua e
de anti-CCP (-) y solo dos fueron positivos intermitente para la valoración de los pa-
leves; ninguno de estos casos se clasifi- cientes a los MPC.54
có como AI a pesar de tener FR+. Final- El Programa tiene como objetivo pri-
mente, el grupo C estuvo compuesto por mario que el MPC realice el protocolo del
13 pacientes, ninguno presentó anti-CCP estudio clínico adecuado para pacientes
positivos (+) ni datos de AI, concluyendo con la sospecha de ART y sean referidos
la posibilidad del reporte de FR falso (+). en forma rápida a la Clínica de Artritis Tem-
Dado que es un estudio observacional prana (CLINART). A través de la curva de
con una muestra muy pequeña de pa- aprendizaje, diseñamos y mejoramos un
cientes, podría considerarse de bajo valor instrumento de referencia para optimizar
científico, pero que alerta sobre lo que se el envío de los pacientes con sospecha de
observa con frecuencia en nuestro medio, ART al médico especialista de reumatolo-
la referencia basada en la positividad de gía (FORSAR V 2.0 SR/CMI/2013). En forma
FR. Los dos problemas que se identifican paralela se implementó un programa en
inmediatamente son la posibilidad de FR CLINART para otorgar tratamiento oportu-
falsos + y la dificultad de acceso para rea- no a los pacientes clasificados como ART
lizar pruebas de anti-CCP en las clínicas bajo el programa de referencia, el cual
de medicina general.52,53 se denomina “Programa de Tratamiento
Finalmente, presentamos nuestra de AR Temprana” (PROTART), que tiene
experiencia en el Instituto de Seguridad como objetivo fundamental restablecer la
Social del Estado de México y Municipios función y calidad de vida del paciente con
(ISSEMYM), el cual forma parte de la in- base en estrategias de tratamiento anti-
fraestructura que otorga los servicios de rreumático en forma oportuna.55
salud a la población derechohabiente
en el Estado de México. El departamen- Formato de referencia de
to de Reumatología del Centro Médico sospecha de ART (FORSAR)
ISSEMYM Toluca identificó la existencia En un estudio piloto propusimos definir
de retraso en forma importante para la la sensibilidad y especificidad de un For-
referencia y recepción de pacientes con mato de Referencia de Sospecha de Ar-
sospecha de ART, encontrando un tiem- tritis Reumatoide (FORSAR), el cual per-
po de referencia promedio de 18 semanas mite realizar un “escrutinio clínico” para
(DE ± 7.4) en 122 pacientes referidos al clasificar los pacientes con sospecha de
Departamento de Reumatología del Hos- ART, considerando los aspectos clínicos
pital de Especialidades ISSEMyM Toluca y de laboratorio básicos en las unidades
(1998-1999) [datos no publicados]. Con el de primer nivel y realizar una referencia
conocimiento de que los pacientes con AI oportuna a la CLINART para su evaluación
requieren ser evaluados y clasificados lo y clasificación ulterior; así mismo, determi-
antes posible para lograr una intervención namos su correlación con los Criterios de
temprana de tratamiento antirreumático, Clasificación Diagnóstica de ART del ACR/
se propuso y se aprobó en el año 2005 EULAR 2010 en los pacientes referidos al
la implementación del “Programa de De- departamento de Reumatología del Cen-
tección de AR Temprana” (PRODART) que tro Médico ISSEMYM (CLINART), Toluca,
97
Estado de México. El objetivo principal cipalmente a artritis no-inflamatoria, fibro-
del uso del FORSAR fue mejorar el tiem- mialgia reumática y otras enfermedades
po de referencia del MPC a la CLINART. del tejido conectivo. La correlación entre
Para uso del formato, desde el inicio del los criterios de referencia de FORSAR y la
Programa se había estado capacitando en clasificación diagnóstica de ACR/EULAR
forma continua e intermitente a los MPC 2010 fue de 0.75 (p < 0.000). A la fecha
de las clínicas y hospitales regionales de corte de junio del 2020, el número de
que remiten pacientes a nuestra unidad, pacientes con ART en el PROTART reclu-
incluyendo la última versión del formato. tados son 190, dos pacientes no comple-
Se seleccionaron en forma prospectiva taron los estudios y se eliminaron de la
pacientes con sospecha de ART, bajo los cohorte; se ha logrado mantener un tiem-
siguientes criterios: individuos de ambos po promedio de referencia del MPC a la
géneros, edad > 16 años y < 65 años que CLINART de 4.67 semanas y el lapso des-
hubiesen iniciado con manifestaciones de los primeros síntomas al inicio de trata-
clínicas sugestivas de AI de menos de 12 miento antirreumático es de 16 semanas.
meses de evolución. El facilitar establecer la sospecha de
pacientes con AI y sospecha de ART, so-
Datos demográficos del grupo bre todo en programas de instituciones
de pacientes de salud, permitiría mejorar la oportuni-
A todos los pacientes referidos previos a dad de asistencia a nuestros pacientes.56
la última versión de FORSAR se les apli- Es recomendable que los procesos de
caron los mismos criterios. Así mismo, referencia-contrarreferencia sean revisa-
fueron reclasificados en su caso y clasifi- dos y validados por las Clínicas de estudio
cados en forma prospectiva bajo los crite- y tratamiento de AI o ART, con el objetivo
rios de ACR/EULAR 2010 para ART. Se de- de implementar la mejor estrategia que
terminó el tiempo de referencia del MPC se adapte a la estructura de trabajo de las
a la CLINART. Para el formato se propu- instituciones de atención a la salud, para
so su valor de confiabilidad y validez, se que en conjunto se logre una referencia
aplicó estadística descriptiva e inferencial. expedita e iniciar en forma oportuna el
Los resultados incluyeron 289 pacientes tratamiento antirreumático en beneficio
referidos a CLINART entre 2005 al 2015; del paciente.25
el tiempo que tomó la referencia en el pri-
mer año fue de 3.5 (DE ± 2.9) semanas,
manteniendo un promedio de referencia REFERENCIAS
a los 10 años de 4.5 (DE ± 2.4) semanas, 1. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid ar-
con reducción del 74% con el histórico de thritis. Lancet. 2016 Oct 22;388(10055):2023-2038.
referencia. De los 289 pacientes analiza- doi: 10.1016/S0140-6736(16)30173-8. Epub 2016 May
dos, 182 (62.9%) fueron clasificados como 3. Erratum in: Lancet. 2016 Oct 22;388(10055):1984.
PMID: 27156434.
ART con criterios de ACR/EULAR 2010; sin
2. Peláez-Ballestas I, Sanin LH, Moreno-Montoya
embargo, 27 no fueron AR, a pesar de ello J, Alvarez-Nemegyei J, Burgos-Vargas R, Garza-
de los 155 restantes se muestran los datos Elizondo M, et al. Epidemiology of the rheumatic
demográficos de 146 pacientes. El instru- diseases in Mexico. A study of 5 regions based on
mento FORSAR mostró alfa de Cronbach the COPCORD methodology. J Rheumatol. 2011;86
(Suppl):3-6.
de 0.49, sensibilidad del 85.1% y especifi-
3. Abud-Mendoza C, Garzón T, Alfaro-Goldaracena A,
cidad del 93.5%, con un valor predictivo Moreno-Valdés R, Navarro-Cano G, Saldaña-Barnad
positivo (VPP) del 92.2%. El resto de los M, et al. Prevalencia de enfermedades reumáticas
pacientes referidos correspondieron prin- en México. Rev Mex Reumatol. 2005;201:20.
98
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100
SECCIÓN iv / Espondiloartritis axial 101
Capítulo 11
Editores de la Sección
Dr. Rubén Burgos Vargas y Dr. Julio C. Casasola Vargas
Espondiloartropatías
PUNTOS CLAVE
• La espondiloartritis es la enfermedad que resulta de

la inflamación de las entesis y membrana sinovial de
articulaciones periféricas y axiales
• En México la prevalencia se estima del 0.14%
• Factores de riesgo: historia familiar y tabaquismo
• El cuadro clínico se caracteriza por dolor lumbar crónico,
entesitis y artritis periférica
• Manifestaciones extraarticulares son: uveítis, psoriasis y
enfermedad inflamatoria intestinal
• Existen nuevas técnicas de imagen que pueden ayudar
en el diagnóstico; la resonancia magnética nuclear de
sacroilíacas sigue siendo la mejor herramienta para el
diagnóstico temprano
• El tratamiento va dirigido a mejorar calidad de
vida y capacidad funcional. Dentro de las medidas
farmacológicas resaltan como novedad los nuevos
biológicos y moléculas pequeñas
• La terapia física ayuda a mantener funcionalidad
Introducción Historia
Espondiloartritis (EspA) es el término que Recientemente se reportó un caso paleo-
actualmente denota la enfermedad que patológico de origen europeo, que data del
resulta de la inflamación de las entesis y Neolítico tardío (3621-3023 cal a.C.), el cual
la membrana sinovial de las articulacio- contiene un bloque vertebral aislado que
nes periféricas y axiales. combina la presencia de erosión, osificación
y anquilosis anterior y posterior severa.1

Evolución de los criterios Epidemiología
de clasificación2 La prevalencia es probablemente alrede-
En 1977 los criterios de Calin de dolor lum- dor del 1% de la población mundial, rela-
bar inflamatorio, en 1984 los criterios de cionado a la prevalencia del HLA-B27. Las
Nueva York de espondilitis anquilosante, tasas de incidencia por 100 000 perso-
en 1990 los criterios de espondiloartritis nas-año son de 4 (Islandia) a 15 (Canadá),
de Amor, en 1991 los criterios del grupo mientras que las tasas de prevalencia por
europeo de espondiloatropatías. Adicio- 100 000 personas de 6.5 (Japón) y 540
nes y modificaciones hasta 15 años des- (Turquía), respectivamente.6
pués, en 2006, los criterios de Berlín para En Dinamarca, se identificaron 3,042
dolor lumbar inflamatorio y en 2009 los casos incidentes (EA: 1,849; EspA: 1,193).
criterios de ASAS para dolor lumbar y de La incidencia de EA aumentó de 476 en
espondiloartritis axial. Así mismo, en 2009 2000-2004 a 660 en 2010-2013. La in-
y 2011 las definiciones operacionales para cidencia de EspA aumentó de 156 en
lesión de inflamación sacroilíaca y de co- 2000-2004 a 707 en 2010-2013,7 lo que
lumna por resonancia magnética, respec- se explica por los criterios clasificatorios.
tivamente (y sus actualizaciones en 2016 En Polonia, aproximadamente el 0.1% de
y 2019). En 2012 ASAS publica los criterios la población sufre de EA; la prevalencia se
para espondiloartritis periférica. mantuvo estable durante la última década.
La prevalencia de otras espondiloartritis
Hitos en la evolución del concepto aumentó notablemente durante el periodo
de la espondiloartritis3 estudiado, lo que presumiblemente refleja
De la misma forma, desde la descripción una prevalencia creciente de EspAax-nr
patológica de la espondilitis anquilosante como efecto de la introducción de los cri-
por Bernard Connor en 1695, así como su terios de clasificación ASAS para EspAax.8
descripción clínica por Becherew, Marie En México la prevalencia de EA es del
y Strümpell en 1890, hasta 1904 se utilizó 0.14% (0.09 a 1.19), en hombres del 0.18%
por primera vez el término de espondilitis (0.09 a 0.28) y mujeres del 0.11% (0.05 a
anquilosante. Pero no fue hasta 1963 que 0.17). Se reportó por regiones en CDMX
la ARA separó los términos de artritis reu- del 0.09% (0.02 a 0.2), Nuevo León del
matoide de espondilitis anquilosante gra- 0.04% (0.05 a 0.10), Yucatán del 0.04%
cias al descubrimiento de factor reumatoi- (0.05 a 0.10) Sinaloa del 0.2% (0.1 a 0.40)
de mediante la prueba de Waaler-Rose en y Chihuahua del 0.6% (0.2 a 1.1).9 La preva-
1940. La asociación del HLA-B27 con la lencia de dolor lumbar crónico en 4,059
espondilitis anquilosante marcó la nueva personas evaluadas fue del 14.6% (IC
etapa y, en 1974, se introdujo el término 95%, 13.6 a 15.8). La prevalencia de dolor
de espondiloatropatías seronegativas; en lumbar inflamatorio y de espondiloartritis
1985 se reconoció la presencia de espon- fue del 1.3% (IC 95%, 1.0 a 1.7) y del 0.6%
dilitis anquilosante clínica sin característi- (IC 95%, 0.4 a 0.9), respectivamente. La
cas radiográficas, que en 1994 se eviden- prevalencia de espondilitis anquilosante
ció con resonancia magnética. del 0.1% (IC 95%, 0.02 a 0.2).10
Terminología Factores que influyen en la

La espondiloartritis (EspA) axial no radio- sospecha de espondiloartritis
gráfica y radiográfica conlleva una afec- Historia familiar
ción funcional similar y requieren opcio- Se analizaron 1,818 pacientes con sos-
nes de tratamiento parecidas.4 pecha de espondiloartritis axial (As-
102
SECCIÓN iv / Espondiloartritis axial / Capítulo 11
sessment of SpondyloArthritis Internatio- en pacientes con EA; las células T CD8 +

nal Society, ASAS, por sus siglas en inglés, o citotóxicas se reclutan en las articulacio-
n = 594; Devenir des Spondyloarthro- nes, donde exhiben un fenotipo activado.14
pathies Indifferérenciées Récentes, DESIR,
n = 647, y SPondyloArthitis Caught Early, Genética: HLA
SPACE, n = 577); un tercio tiene anteceden-
tes familiares positivos, los que no se aso- Efectos del HLA-B27 sobre la
ciaron con diagnóstico de espondiloartritis formación de hueso
axial independientemente del HLA-B27. Los inhibidores de TNAP (tissue-nonspecific
Estos resultados pueden tener implicacio- alkaline phosphatase, incluidos el levamisol
nes para el diagnóstico y clasificación de la y el pamidronato), inhiben la mineralización
espondiloartritis axial.11 de células madre mesenquimales de pa-
cientes con EA in vitro y bloquean la forma-
Tabaquismo se asocia con mayor ción de hueso in vivo. También se demostró
actividad inflamatoria que el nivel sérico de TNAP óseo específico
Se incluyeron 406 pacientes con EspA (BAP) es biomarcador de pronóstico poten-
axial (52% hombres, 40% fumadores y 18% cial para predecir pacientes con EA con alto
trabajadores manuales); el tabaquismo se riesgo de progresión radiográfica. Se desta-
asoció de forma independiente con más ca la importancia de la activación mediada
inflamación de la articulación SI detectada por HLA-B27 del eje sXBP1/RARB/TNAP en
por resonancia magnética en cada visita la patogénesis de los sindesmofitos de EA y
durante los 5 años, un efecto que se ob- proporciona estrategia para el diagnóstico
servó solo en pacientes con profesiones y la prevención de la progresión radiográ-
manuales (β = 5.41 [intervalo de confianza fica de EA. Además se reportó la activación
del 95% (IC 95%) 1.35, 9.48]) y en pacientes mediada por HLA-B27 del eje sXBP1/RARB/
con bajo nivel educativo (β = 2.65 [IC 95% TNAP en la EA patogénesis y formación de
0.42, 4.88]). El tabaquismo también se aso- sindesmofitos.15
ció significativamente con la inflamación La interacción antagonista de HLA-
espinal (β = 1.69 [IC 95%: 0.45; 2.93]) y el B27 con la cinasa del receptor de activina,
daño de la articulación sacroilíaca (β = 0.57 que ejerce funciones inhibidoras sobre la
[IC 95%: 0.18; 0.96]) en todos los pacien- vía de señalización de TGFβ/BMP en la
tes, independientemente de los factores encrucijada entre la inflamación y la osifi-
socioeconómicos y otros posibles factores cación, podría explicar el desarrollo de las
de confusión.12 espondiloartritis.16
Fisiopatología La caracterización de los subtipos

de HLA
Mecanismos de lesión La acumulación de cadenas pesadas HLA-B
Tolerancia inmunológica en EspA: se in- mal plegadas junto con β2 microglobulina en
dagó acerca de la participación de la to- vesículas derivadas de retículo endoplásmi-
lerancia inmunológica en células de ra- co, son rasgo característico de los subtipos
tas transgénicas de HLA-B27. Se reportó HLA-B27 que predisponen a EspA.17
frecuencia reducida de cCD4-DC (células
dendríticas de tolerancia) en ratas B27-Tg, Estudios de asociación de
en comparación con las ratas de control.13 HLA-B27 con otros genes
Por otra parte, también se realizó des- La asociación de los haplotipos ERAP2 con
cripción del perfil de células T citotóxicas HLA-B27 + o con HLA-B15 + en pacientes
103
con EspA podría condicionar el patrón de nes relacionados a las aminopeptidasas
presentación clínica de la enfermedad, (ERAP 1 y 2).30 Sin dejar de mencionar los
preferentemente enfermedad axial o peri- polimorfismos de nucleótidos reportados
férica. Se encontró asociación entre los pa- para las vías de las interleucinas 12 y 17,
cientes HLA-B15 + con EspA y el haplotipo tanto de riesgo como protectoras.23
TGT de los SNP ERAP2. Por otro lado, los Aunque se observaron numerosas
pacientes HLA-B27 + con EspA se asocia- asociaciones entre los alelos HLA y EA
ron con los haplotipos ERAP2 TGC y CAT.18 en blancos, entre los pacientes EA negati-
vos para HLA-B27, se observaron asocia-
Otros HLA ciones positivas con HLA-A29, B38, B49,
El alelo HLA-B-35 se asoció con probabi- B52, DRB111 y DPB103:01 y asociaciones
lidad 6 veces mayor de identificar edema negativas con HLA-B07, -B57, -DRB1 15: 01,
de la médula ósea en las articulaciones -DQB102: 01 y -DQB106: 0, así como aso-
sacroilíacas en la resonancia magnética en ciaciones adicionales con HLA-B14 y B 40
pacientes EspA no axial. El alelo HLA-B-35 (B60) mediante análisis de RPE, que ex-
también se asoció con probabilidad 4.7 ve- cluye los alelos HLA-B27. El aumento de
ces mayor de encontrar PCR elevada y 5 la frecuencia de HLA-B40: 01 y la disminu-
veces mayor de sinovitis articular periférica ción de la frecuencia de HLA-B07 también
en pacientes EspA no axial. El alelo HLA- se observó en chinos Han y afroamerica-
B-35 podría ser factor de riesgo potencial nos con EA. HLA-B08 disminuyó en blan-
para desarrollar sacroilitis y EspA axial.19 cos con uveítis anterior aguda.24
Los datos genéticos indican que la es- Se ha informado en varios estudios
pondiloartritis axial no radiográfica es desde que los polimorfismos 2p15 aumentan
el punto de vista etiopatogénico más hete- la susceptibilidad a EA. Zhang Z et al.
rogénea que la espondilitis anquilosante.20 incluyeron varios estudios con un total
El locus del gen IL23R se asoció con de 18,555 pacientes con EA y 43,777
la inflamación de la articulación sacroilía- individuos sanos no relacionados. In-
ca detectada por resonancia magnética vestigaron la asociación entre el poli-
y podría ser marcador de enfermedad morfismo rs10865331 en el gen 2p15 y
más reactiva en la aparición reciente de la presencia de EA. Encontraron OR del
EspA.21 modelo recesivo en la cohorte de análi-
Como se mencionó anteriormente, los sis de genotipo de 1.3 (IC 95% = 1.2-1.5,
marcadores SNP asociados a la enferme- p < 0.001, I² = 56.30%). Estos hallazgos
dad explican el 27.8% de la heredabilidad sugieren que los individuos que portan
de EA, con la mayor contribución,20,21 45% este polimorfismo de un solo nucleótido
procedente del locus del MHC y el 7.4% de (SNP) son aproximadamente 30% más
locus no relacionados al MHC.22 susceptibles a desarrollar EA.25
Los genes agrupados por vías patogé-
nicas explican su interacción. En la vía de Descripción de bacterias
IL23, se encuentran genes de los recep- intestinales asociadas a citocinas
tores 1 y 2 de IL1, receptor de IL6, IL23 y proinflamatorias
genes asociados a interleucinas 10, 12B y La mayoría de los pacientes con espondi-
19; así como JAK2 y TYK2. En la vía del loartritis tienen inflamación intestinal sub-
factor de necrosis tumoral encontramos a clínica. Los factores genéticos asociados a
los genes del factor nuclear Kappa B 1 y la presentación de espondilitis anquilosan-
1A, así como a los genes de las proteínas te son compartidos por la enfermedad in-
inducidas por el FNT. Y por último los ge- flamatoria intestinal. Un efecto inflamatorio
104
SECCIÓN iv / Espondiloartritis axial / Capítulo 11
final es el efecto de la IL-17 tanto en el in- EspA axial, por lo que se propone que es-
testino como en las articulaciones. La tasa tos cuatro miARN podrían usarse como un
de falla terapéutica en espondilitis podría marcador diagnóstico útil.30
ser explicada por la disbiosis intestinal.26
El análisis térmico y de redes de los mi- Biomarcadores
crobios intestinales y la respuesta inmune
del huésped en la EspA en modelo expe- Marcadores óseos
rimental proporciona una visión sin pre- Las tenascinas forman una familia de gli-
cedentes de los organismos fuertemente coproteínas de gran tamaño presentes en
vinculados a IL-23, IL-17, IL-1, IFNg y TNF la matriz extracelular con una estructura
desregulados. Agrupación I vías de res- molecular haxamérica modular. Se pro-
puesta inflamatoria con correlación positiva ducen diferentes tipos de tenascina por
(por ejemplo, Parabacteroides distasonis, maduración alternativa de su ARN mensa-
Rhizobiaceae, Lachnospira, Akkermansia jero. Hay varios tipos: la tenascina-C fue
muciniphila, Clostridium saccharogumia, el primer tipo descubierto y se libera a la
rc4-4, Bacteroides uniformis).27 matriz extracelular de tendones, huesos y
cartílago durante el desarrollo embriona-
Epigenética rio, pero también en otros tejidos del em-
La metilación es un proceso de reducción de brión. Los niveles de tenascina C (TNC)
expresión de genes, con alteraciones de meno se correlacionaron con las medidas de
tilación en espondilitis anquilosante, con y sin actividad de la enfermedad (PCR sérica o
HLA-B27 y con mediciones en la expresión BASDAI); hubo débil correlación de los ni-
diferenciada de interleucinas como la IL12.28 veles de TNC con los diferentes estadios
de la enfermedad (r = 0.25, p = 0.025), con
Modificación de histonas los niveles más altos en pacientes con sin-
Las histonas acetiladas dependen del ba- desmofitos; los niveles de TNC pueden
lance de transferasas de acetil y deaceti- reflejar cambios espinales estructurales
lasas que regulan el reclutamiento de po- crónicos en pacientes con EspA.31
limerasas de RNA en los promotores de
moléculas inflamatorias mediadas por el Calprotectina
factor nuclear kappa B. En un estudio observacional se incluye-
ron un total de 1,729 sujetos [RA = 969,
Micro RNA EspA = 451, PsA = 237 y HC = 72]. Los
La expresión aberrante de Micro RNA re- niveles medios de calprotectina sérica
lacionada a la patogénesis de la EA y al fueron más altos en cada grupo de en-
pronóstico. Aumento con estimulación de fermedad en comparación con controles
IL23, IL6 y FNT alfa. sanos (p < 0.01). En EspA, una asociación
Fogel y colaboradores demostraron entre los niveles de calprotectina y la ac-
desregulación constante de los miR tan- tividad de la enfermedad, se observó una
to en monocitos como en células T CD4 puntuación ASDAS (p < 0.01) y prevalen-
+ de EspA axial, lo que podría contribuir cia de coxitis (p = 0.02).32
a la fisiopatología de la enfermedad con
potencial interés terapéutico.29 Anticuerpos
También se informó que la expresión De varios candidatos antigénicos, la colá-
elevada de miR -17 -5p, miR -27a, miR -29a gena tipo II oxidada,33 la proteína Double
y miR -126 -3p en células mononucleares Homebox 434 y el más estudiado, CD74,
de sangre periférica de pacientes con son destacables.
105
La frecuencia de anticuerpos IgG anti- ticos de S100A4 fueron significativamen-
CD74 positivos fue tan alta en pacientes te más altos en pacientes con espondi-
con EspA temprana como en aquellos con loartritis axial en comparación con los
EspA tardía, sin diferencias significativas. controles sanos (p < 0.0001). Los niveles
Hubo una diferencia significativa en la de S100A4 fueron mayores en estadios
frecuencia de anticuerpos IgG anti-CD74 tempranos de la enfermedad y menores
positivos entre pacientes con o sin activi- en pacientes con presencia de sindesmo-
dad de la enfermedad. Basado en la sen- fitos (p = 0.009); hay correlación inversa
sibilidad y especificidad de IgG anti-CD74, débil pero significativa del plasma S100A4
esta es una herramienta de diagnóstico con el mSASSS (r = −0.363, p = 0.030). Los
prometedora para apoyar el diagnóstico niveles de S100A4 se asociaron negativa-
clínico de axSpA.35,36 mente con la duración de la enfermedad
(r = −0.404, p = 0.002) y positivamente
Metabolómica con la capacidad de unión de Dickkopf-1
Pacientes con EspA se caracterizan por (r = 0.312, p = 0.023).39
niveles séricos aumentados de aminoá- Durante 5 años de seguimiento, la
cidos, acetato, colina, N-acetilglicoproteí- BMP-7 y esclerostina sérica aumentan,
nas, Nα-acetil lisina, creatina/creatinina y pero la DKK-1 no cambió. El aumento de la
niveles disminuidos de lipoproteínas de BMP-7 sérica fue pronunciado en la enfer-
baja/muy baja densidad y lípidos poliinsa- medad activa, pero menos pronunciado
turados. El análisis PLS-DA también reveló con el uso de iTNF. La esclerostina séri-
diferencias metabólicas entre pacientes ca se correlacionó positivamente en línea
con EspA axial y periférica. Otros perfiles base con formación ósea y negativamen-
de metabolitos difieren con la actividad de te con nivel de PCR.40
la enfermedad y el tratamiento.37 La inflamación y la formación de hue-
Además, la combinación de concen- so nuevo (NBF) caracterizan la espondi-
traciones de H- o L-ficolina por encima loartritis, lo que puede ocurrir simultánea-
del percentil 75 de la respectiva con- mente o seguir a la inflamación. La osteítis
centración de H- o L-ficolina medida en en la RM se correlaciona con el edema in-
controles con positividad del antígeno tersticial de la médula ósea; este también
leucocitario humano (HLA) -B27 produjo se observa en áreas donde la resonancia
especificidades diagnósticas de EspA magnética no muestra osteítis. La vía de
del 99/99% y relaciones de probabilidad la IL-17/23 y el TNF son actores clave en
positivas de 68/62, respectivamente. Se la mediación de la inflamación y, por lo
encontró que las concentraciones plas- tanto, los iTNF y los anti IL-17 son efica-
máticas de H-ficolina y L-ficolina estaban ces al bloquear la inflamación. Se ha ob-
elevadas en pacientes con EspA axial in- servado disbiosis intestinal en pacientes
dependientemente del tiempo transcurri- con EspA. Los inhibidores de JAK orales
do desde el diagnóstico.38 como el tofacitinib son prometedores en
el tratamiento de la EspA axial.41
Formación de hueso
El S100A4 es un miembro de la familia de
proteínas S100 de unión al calcio bien co- REFERENCIAS
nocida por su papel en la progresión del
cáncer y metástasis. Los niveles plasmá- Se registran al final del capítulo 12
106
SECCIÓN iv / Espondiloartritis axial 107
Capítulo 12
Clasificación de espondiloartritis
Los criterios de clasificación para la es- más antiguos, incluidos los criterios de
pondiloartritis (Esp) en general y para la Nueva York modificados para la EA, los
EA, específicamente, se desarrollaron criterios del European Spondyloarthri-
para su uso en investigación epidemioló- tides Study Group (ESSG) y los criterios
gica y clínica. Al igual que para otras en- Amor, entre los investigadores de SpA.44
fermedades reumáticas,42 no tienen sufi- Criterios de clasificación ASAS: dos
ciente sensibilidad y especificidad para conjuntos de criterios de clasificación
su uso como las únicas herramientas de para la EspA han sido emitidos por la
diagnóstico en la práctica clínica y, por lo ASAS; uno para aquellos que se presen-
tanto, no pueden considerarse en la prác- tan con afectación axial, publicado en
tica clínica como reglas inviolables.43 2009, y el otro para aquellos que se pre-
El uso de los criterios ASAS ha reem- sentan con afectación periférica, publica-
plazado otros criterios de clasificación do en 2011 (Figura 12.1).45
Sacroilitis en imagen y una HLA B 27 y dos o

o más de las siguientes o más de las siguientes
características características
Dolor de espalda inflamatorio

Artritis
Entesitis
Uveítis
Dactilitis
Psoriasis
Enfermedad inflamatoria intestinal (CUCI o Chrohn)
Buena respuesta a AINE
Historia familiar de espondiloartritis
HLA B 27
PCR elevada
Figura 12.1. Criterios ASAS para Clasificación Axial.

El paciente debe haber tenido dolor de espalda de cualquier tipo durante al menos 3 meses y la
edad de inicio debe ser menor de 45 años.

Los criterios de clasificación se gene- sensibles fue de 3.9 sitios. Lo más impor-
raron a partir de un estudio transversal de tante que aportó este estudio fue que los
pacientes recién derivados por posible pacientes con entesitis usan con mayor
EspA. En la población del estudio ASAS, frecuencia FAME en combinación con
en cambio, en su mayoría, los pacientes biológicos, tienen peor actividad de la
tenían menos de 45 años y presentaban enfermedad y mala capacidad funcional
dolor de espalda no diagnosticado o ar- evaluado mediante el número de articu-
tritis periférica (o entesitis o dactilitis); se laciones dolorosas e hipersensibles, AS-
observó que los criterios combinados te- DAS, BASDAI y BASFI.49 La entesítis, ade-
nían sensibilidad del 80% y especificidad más de su papel como órgano blanco en
del 83%.46 las EspA, también cobra mayor relevancia
Con el avance y mayor uso del estu- como manifestación clínica de gravedad
dio de resonancia magnética se ha obser- de la enfermedad.
vado una reducción relativa de la especifi-
cidad de los pacientes de diagnóstico por Dolor lumbar crónico
clínica (97 vs. 83%, respectivamente).47 La piedra angular en el diagnóstico de EspA
Recientemente se ha observado un es el dolor lumbar crónico; la mayoría de las
aumento de la prevalencia de EspA no veces se considera mecánico, con naturale-
radiográfica y también con cambios raza inflamatoria del dolor. Se diagnosticó do-
diográficos en pacientes mujeres48 con lor lumbar inflamatorio en 108 pacientes con
antecedentes de dolor lumbar de origen hernias discales (34%) y 40 pacientes (13%)
desconocido reportado en varios estu- según los criterios de Calin y los criterios de
dios multicéntricos. El dolor duró al menos ASAS, respectivamente. La prevalencia de
3 meses y comenzó antes de los 45 años; EspA entre todos los pacientes se estimó
los criterios de clasificación de la EspA en el 17.7% según los criterios ESSG y en
axial mostraron sensibilidad del 83% y el 8.7% según los criterios Amor. Cinco de
especificidad del 84%.47 Aunque estudios las 308 radiografías pélvicas tenían sacroi-
adicionales prospectivos se requieren litis radiográfica definida según los criterios
para identificar a más pacientes de EspA modificados de NY, cuatro con edema de
sin lesiones radiográficas.48 médula ósea en el examen de resonancia
magnética, de acuerdo con las definiciones
Cuadro clínico, comorbilidades de ASAS (Cuadro 12.1). La prevalencia glo-
e imagen bal de sacroilitis (sacroilitis por resonancia
magnética + sacroilitis por rayos X) entre los
Dr. Julio César Casasola Vargas pacientes que acudieron a la clínica fue del
Las manifestaciones clásicas de EspA, 7.3% ([4 + 5]).50
además de ser parte de los criterios de
clasificación, han cobrado interés en Artritis periférica
cuanto a su prevalencia, asociación con Otra de las manifestaciones clásicas de
enfermedad más agresiva y deterioro de las EspA es la afección articular periféri-
la capacidad funcional y calidad de vida. ca que anteriormente se consideraba no
muy frecuente en espondilitis anquilosan-
Entesitis te y más asociada a enfermedad de ini-
Mease y colaboradores caracterizaron cio juvenil. Recientemente, un estudio de
a los pacientes con EspA y la presencia cohorte permitió evaluar esta manifesta-
de entesitis periférica, con prevalencia ción en un grupo de enfermos con EspA
del 25.4%; el promedio de entesis hiper- de inicio reciente, encontrando que la
108
SECCIÓN iv / Clasificación de espondiloartritis / Capítulo 12
prevalencia de al menos un episodio de coexistencia de hipertensión, dislipidemia

artritis periférica se presentó en el 36% y tabaquismo.
de los pacientes, asociado a la presen- En un estudio de agrupaciones o clus-
cia de entesitis, HLA B27 negativo, mayor ters para evaluar las comorbilidades pre-
uso de terapia biológica, FAMEc, uso de sentes en los pacientes con espondiloar-
esteroides, valores más altos de BASDAI tritis, la hipertensión con la enfermedad
y BASFI, peor calidad de vida y más tiem- coronaria, la depresión y ansiedad, la fi-
po de enfermedad, los autores concluyen bromialgia y el síndrome de colon irritable
que la artritis periférica en pacientes con y, el distiroidismo y asma, reportaron peor
EspA de inicio reciente se asocia con ma- calidad de vida, salud global y fatiga cuan-
yor carga de la enfermedad.51 do la enfermedad está activa.53
Se analizaron las diferencias por sexo
Manifestaciones en pacientes con EspA axial en cohorte
extraarticulares (MEA) de la vida real. Aunque los hombres pre-
Uno de cada tres pacientes con EspA sentaban con mayor frecuencia daño es-
tiene MEA, la uveítis es la más común; tructural en las radiografías, las mujeres
la psoriasis y la enfermedad inflamatoria tenían enfermedad similar.53 En otro me-
intestinal (EII) son las tres más frecuen- taanálisis se evaluaron las diferencias en
tes que describe un estudio británico de las comorbilidades prevalentes divididas
2,419 pacientes, en donde se registró la por sexo, las mujeres fueron más propen-
incidencia acumulada y se analizó si es- sas a tener comorbilidades asociadas.54
tas tenían que ver con la preferencia de
usar alguna terapia biológica. Los factores El impacto de las
asociados a estas fueron, para la uveítis, comorbilidades
presencia de HLA B27 tasa de incidencia La obesidad se asoció con una puntua-
(IRR) 1.95, IC 95 % 1.40 a 2.73), lo cual no ción de BASDAI más alta. El sobrepeso u
se encontró para la psoriasis ni en la EII; obesidad se asociaron con mayor grado
la presencia de uveítis o EII se asoció con de rigidez de la columna vertebral y ma-
mayor preferencia para usar adalimumab yor número de comorbilidades en com-
y menor preferencia para uso de etaner- paración con los encuestados con peso
cept comparado con otros iTNF.52 normal/bajo. Los resultados destacan el
grave impacto de la obesidad en el esta-
Comorbilidades do de salud, por lo que la obesidad debe
La mayoría de las enfermedades infla- considerarse como factor de riesgo modi-
matorias crónicas tiene repercusión a ficable para la actividad de la enfermedad
mediano y largo plazo en relación con el dentro del tratamiento de EspA axial.55
riesgo cardiovascular y su asociación con Las comorbilidades son comunes en
la mortalidad. Los pacientes con EspA tie- los pacientes con EspA axial, en particular
nen más prevalencia de factores de ries- hipertensión (prevalencia del 22%), hiper-
go cardiovascular respecto a población lipidemia (17%) y obesidad (14%). Las co-
general, por ende, la mortalidad cardio- morbilidades fueron más prevalentes en
vascular también se incrementa. En los EspA axial que en los controles, con 80%
pacientes con EA poco se sabe acerca más de probabilidades de insuficiencia
de la morbilidad cardiovascular más allá cardiaca y depresión, y se asociaron con
del hecho de tener dos veces más ries- peores resultados informados por los pa-
go para enfermedad isquémica coronaria cientes; productividad laboral, respuesta
que el resto de la población debido a la al tratamiento y mortalidad.56
109
Cuando se analizaron por separado, mente que esta nueva técnica puede ser
la hipertensión, la depresión y la enfer- prometedora, ya están realizando más
medad pulmonar crónica fueron comor- investigaciones necesarias para definir
bilidades con una asociación significativa mejor su rendimiento diagnóstico y sus
e independiente con BASFI, mientras que limitaciones.
para BASDAI, tal asociación se encontró Recientemente otras técnicas de ima-
solo para la depresión y la enfermedad gen han sido propuestas para evaluar
pulmonar crónica.57 las articulaciones sacroilíacas, RMN-DWI
(Diffusion-weighted imaging). Esta técni-
Nuevas técnicas de imagen ca se ha utilizado como una herramienta
objetiva para fines de diagnóstico, mejo-
La técnica VIBE de resonancia rando la especificidad en la detección de
magnética sacroilitis y para el seguimiento de la res-
El edema óseo en las articulaciones sa- puesta a la terapia biológica en los ensa-
croilíacas no es específico de EspA; las yos clínicos controlados, sin embargo, su
erosiones pueden ser de gran relevancia. valor aditivo todavía se debate.
Existe una nueva técnica denominada El método Dixon en RMN tiene la ven-
VIBE (Volume-Interpolated Breath-hold taja de tener menos artefactos inducidos
Examination) que es secuencia 3D eco de por la falta de homogeneidad del campo
gradiente, ponderada en T1, que se em- en contraste con la supresión grasa, aun-
plea con saturación grasa y aplicación de que no hay estudios que demuestren que
gadolinio. Proporciona un alto contraste su utilidad no es mayor que las secuen-
de la interfaz cartílago-hueso con cortes cias convencionales T1W y STIR.
más delgados que conducen a la detec- La tomografía con emisión de posi-
ción de anomalías estructurales a mayor trones se ha evaluado en el campo de
resolución. las EspA, con tres trazadores:18 F Fluoro-
En el estudio SIMACT, la RMN-VIBE Dexosiglucosa, 11C-PK11195, y el 18F Fluo-
identificó 16% más pacientes con erosio- roide, este último parece ser el que tie-
nes en comparación con el estándar RMN ne más correlación con el edema óseo
T1W. También la RMN-VIBE detectó aún encontrado en la RMN y además tiene
más erosiones que con la TACid que se el plus de que detecta inflamación activa
ha utilizado como estándar de referencia, con formación de hueso nuevo.
mientras que no hubo diferencia en los Otras técnicas de imagen, como la
pacientes sin erosiones. tomografía computarizada con energía
La sensibilidad a las erosiones au- dual (DECT), la centellografía ósea con
menta con RMN-VIBE (Sen: 0.95 [0.82- TC con emisión de fotón único, la inmuno-
0.99]) sin disminuir la especificidad centellografía y la resonancia magnética
(Espe: 0.93 [0.85-0.98]). La RMN-VIBE fue de cuerpo entero son otras herramientas
mejor y más confiable en la detección de que aún están en proceso de validación,
erosiones en las articulaciones sacroilía- comparándolas con los estudios conven-
cas sin aumentar el número de resulta- cionales.
dos positivos falsos. Del mismo modo, A pesar de todas estas nuevas téc-
otro estudio demostró que se detecta- nicas de imagen, la RMN sigue siendo
ron significativamente más erosiones la mejor herramienta para el diagnóstico
en las articulaciones sacroilíacas con la temprano de las EspA. En los siguientes
técnica RMN-VIBE en comparación con años será un reto incorporar las nuevas
la RMN-T1W y TAC, comprobando nueva- técnicas que ofrecen mayor detalle de las
110
alteraciones estructurales, edema óseo y b) Conteo de las entesis con o sin dolor.
formación de hueso.58 c) Evaluación del estado de salud.
d) Evaluación de la calidad de vida.
Tratamiento e) Evaluación de la capacidad funcional.
f) Valoración del estado de salud.
Dr. Rubén Burgos Vargas g) Evaluación radiográfica de altera-
El manejo de la EspA se basa en las re- ciones estructurales.
comendaciones terapéuticas del Colegio h) Valoración de la inflamación y el
Mexicano de Reumatología (CMR)(2018),59 daño estructural utilizando el ultra-
de la EULAR publicadas en el 2006, 2010 sonido y la resonancia magnética.
y 2016,60 y las recomendaciones del Ame- i) Evaluación de biomarcadores.
rican College of Rhemumatology/National
Ankylosing Spondylitys, la Spondyloarthri- Para evaluar la respuesta al tratamien-
tis Research and Treatment Network y la to se incluye la aplicación de cuestiona-
Assessment of SpondyloArthritis interna- rios que evalúan la actividad inflamatoria,
tional Society (ACR/NASS/SPARTAN) del (por ejemplo, BASDAI, ASAS20,40,60), la
2015 y 2019.61,62 capacidad funcional (BASFI, SF36, ASAS-
HI), la exploración física (conteo de articu-
Objetivos principales laciones y entesis) y estudios de labora-
del tratamiento torio (PCR, VSG) e imagen como son las
Establecer un manejo multidisciplinario, radiografías (mSASSS) y la resonancia
coordinado por el reumatólogo, que tome magnética (SPARCC). Los primeros se
en cuenta la gravedad de los síntomas y evalúan alrededor de cada 3 meses y los
signos de la enfermedad y sus comorbili- segundos por periodos mayores.
dades.
Mantener al máximo la calidad de Antiinflamatorios no esteroideos
vida, conservar la capacidad funcional y Se utilizan para reducir la intensidad del
sociabilidad del paciente a través del con- dolor y la inflamación, solos o en com-
trol de la inflamación y, de ser posible, la binación con analgésicos y opioides.
prevención del daño estructural. En general, se recomienda su adminis-
Apoyar el tratamiento farmacológico y tración en forma intermitente de acuer-
no farmacológico en decisiones compar- do con la presencia e intensidad de las
tidas por el paciente y el reumatólogo. La manifestaciones clínicas. No se ha con-
enseñanza de aspectos relevantes de la firmado que su uso cotidiano disminuya
enfermedad y tratamiento, incluyendo el la proliferación ósea en las entesis. No
costo, mejoran el apego del paciente. existe diferencia entre uno y otro antiin-
flamatorio.
Evaluación del tratamiento
Analgésicos (tipo paracetamol) y
Exámenes de laboratorio y opioides
estudios de imagen Los analgésicos no opioides están indica-
Los parámetros incluidos en las áreas de dos en caso de dolor leve a moderado o
evaluación más importantes (excluyendo como tratamiento coadyuvante. El uso de
los propios de la artritis psoriásica) son: opioides no parece ofrecer ninguna ven-
a) Conteo de las articulaciones perifé- taja adicional al tratamiento y la gravedad
ricas con dolor, inflamación y reduc- de sus eventos adversos limitan conside-
ción de la movilidad. rablemente su uso.
111
Glucocorticoides Tratamiento quirúrgico
Pueden utilizarse en el tratamiento lo- Las modalidades terapéuticas quirúrgicas
cal de manifestaciones periféricas, tales para la artritis psoriásica dependen de
como la artritis y excepcionalmente la la estructura afectada, el tipo de grado
entesitis. Por el contrario, por vía oral o y la gravedad de la lesión encontrada, ge-
parenteral se podrían utilizar para el con- neralmente en los hombros, los dedos de
trol de la artritis y entesitis periféricas, e las manos y los pies, las caderas y las ro-
incluso en algunos casos de inflamación dillas. Los procedimientos más frecuentes
axial. son la sinovectomía artroscópica, el reem-
plazo articular y la artrodesis.
Fármacos modificadores del curso
de la enfermedad Fisioterapia y rehabilitación
Un porcentaje considerable de enfermos La evidencia es escasa, pero el ejercicio
con EspA recibe metotrexato, sulfasala- aeróbico y anaeróbico mejora la capaci-
zina o leflunomida sin que se haya de- dad funcional. Aparentemente, la eficacia
mostrado eficacia. De hecho, no existe y apego son mayores cuando se hace
ninguna evidencia sólida de su utilidad en en lugares especializados y menores en
el caso de afección del esqueleto axial o casa. El objetivo principal es sostener y
periférico. mejoran la movilidad de las articulaciones
y la fuerza muscular A pesar de que los
Fármacos biológicos ejercicios son más fáciles de llevar a cabo
Los agentes biológicos aprobados para en el agua, la mayoría de los pacientes no
el tratamiento de la EspA en nuestro país tiene acceso a centros de terapia física,
son los inhibidores del TNFα, IL-12 e IL-17. gimnasios y deportivos; por otro lado, mu-
La indicación principal es la persistencia chos enfermos no gustan de este tipo de
de actividad inflamatoria a pesar del tra- actividades.
tamiento estándar. Esta indicación inclu- La eficacia de los iTNF es relativamen-
ye a los pacientes con artritis periférica, te similar. Lo mismo sucede con la fre-
afección axial o entesitis. La eficacia anti- cuencia y gravedad de eventos adversos,
nflamatoria de los agentes biológicos es de tal manera que la elección del agente
mayor que el efecto placebo en los estu- biológico dependerá de factores relacio-
dios doble ciego de 12 y 16 semanas y en nados con la accesibilidad y comodidad
las extensiones a largo plazo. Sin embar- de uso.
go, hasta ahora no se ha demostrado la La eficacia de los agentes biológicos
detención del deterioro estructural. es poco mayor en pacientes con menor
En caso de falla terapéutica, se puede tiempo de evolución que en los pacientes
hacer el cambio de un inhibidor de TNFα con 10 o más años de síntomas. Los pa-
a otro biológico con el mismo mecanismo cientes del sexo masculino con HLA-B27
de acción o a un inhibidor de IL17/23. y proteína C reactiva elevada tienen ma-
yor posibilidad de mejorar que las muje-
Moléculas pequeñas res HLA-B27 negativas.
En esta categoría se encuentra tofacitinib. Si la enfermedad se encuentra en re-
Se recomiendan en casos que no mejora- misión, es recomendable alargar el inter-
ron con biológicos; sin embargo, se están valo de aplicación del agente biológico. Si
usando después de la falta de respuesta en este caso hubiera alguna recaída, se
al tratamiento estándar. recomienda el retratamiento con el mismo
agente biológico o la administración de
112
Cuadro 12.1. Evolución de los criterios de clasificación

Criterios mo- Criterios Criterio ESSG Criterio Axial ASAS Criterios perifé-
dificados de Amor SpA ricos ASAS SpA
New York
Año de 1984 1990 1991 2009 2011
publicación
Sensibilidad- 85 % 90 % 83 % 83 % 80 %
especificidad 83 % 96 % 95 % 97 % 83 %
Inclusión o Sacroilitis en Ninguna, se Dolor lumbar Lumbalgia > o = a 3 Artritis, dactilitis
entrada de radiología considera o sinovitis meses, edad < 45 o dactilitis +
criterios más 1 > o = 6 puntos a (asimétrica o años, y sacroiliítis > o = 1 de las
criterio clínico base de las predominantemente en imagen características
características de extremidades (radiográfica o marcadas
clínicas. bajas) más otra resonancia) más > con a 0 > o
característica de 0 = 1, o HLA-B 27 = 2 criterios
SpA positivo, 2 o más marcados con b
características
SpA criterios a considerar
Dolor lumbar X X ü ü b
inflamatorio
dolor en glúteos X ü 1 punto ü X X
alternante
Dolor nocturno o X ü 1 punto X X X
rigidez articular
matutina
Artritis X ü X ü ü b
Oligoartritis
asimétrica
(2 puntos)
Dactilitis X ü (2 puntos) X ü ü b
Entesitis X ü (2 puntos) ü ü ü b
(Aquiles)
Buena respuesta X ü (2 puntos) X ü X
a AINE
Psoriasis X ü (2 puntos) ü ü a
Enfermedad X ü (2 puntos) ü ü ü a
Inflamatoria
Intestinal
Balanitis X ü (2 puntos) X X X
Uveítis X ü (2 puntos) X ü ü a
Diarrea < 1 mes X ü (1 punto) ü X X
antes de la
artritis
Uretritis, X ü (1 punto) ü X X
cervicitis > 1 mes
Antecedente de X X X X ü a
infección
113
Criterios mo- Criterios Criterio ESSG Criterio Axial ASAS Criterios perifé-
dificados de Amor SpA ricos ASAS SpA
New York
Historia familiar X ü (2 puntos) ü ü ü b
positiva para
SpA
HLA – B27 X ü (2 puntos) X ü ü a
Elevación de X X X ü X
PCR
Sacroilitis No aplica No aplica
(radiográfica; 3 (radiográfica) (radiográfica)
puntos)
Limitación en ü X X X X
movilidad lumbar
Limitación de ü X X X X
expansión
torácica
Fuente: autoría propia.
alguno de los otros, lo que reduce la ac- práctica clínica cotidiana en el entorno del
tividad inflamatoria en forma significativa. reumatólogo mexicano.
El uso de agentes biológicos, excepto La actualización de las recomenda-
etanercept, reduce la frecuencia y la apa- ciones de ASAS EULAR del 2017 se basa
rición de ataques nuevos de uveítis y en- en cinco principios fundamentales y en
fermedad inflamatoria intestinal. 13 recomendaciones, dentro de estas se
menciona el principio de tratamiento di-
Cirugía rigido al blanco ([T2T] treat to target) y
En caso de alteraciones graves en las case divide en tres fases dependiendo de
deras o en la columna vertebral, puede la manifestación predominante: axial o
estar indicado el tratamiento quirúrgico, periférica. El tratamiento es escalonado
artroplastia de caderas y osteotomía ver- dependiendo de la respuesta o no a las
tebral. fases del tratamiento. La primera fase se
propone el uso de los antiinflamatorios
Guías de tratamiento no esteroideos, terapia, física y la modifi-
del Colegio Mexicano de cación del estilo de vida. Se considera el
Reumatología (CMR), ASAS- uso de sulfasalazina o iTNF en la segun-
EULAR y ACR da fase y el cambio de iTNF o el uso de
Aunque en general las guías de trata- inhibidores de IL17 en la fase III. La res-
miento actuales, tanto del ACR como de puesta al tratamiento se realiza evaluan-
ASAS-EULAR, están hechas con meto- do ASDAS y BASDAI cada 12 semanas y
dología diferente que al final llegan a las así se dirige el tratamiento buscando un
mismas conclusiones. A continuación, se objetivo de tratamiento.
hará una descripción de cada una de ellas Las guías del ACR consideran el es-
y al finalizar se puntualizará en las princi- tado activo o estable de la enfermedad
pales diferencias que son aplicables en la y otros determinantes clínicos como la
114
artritis periférica, entesitis, uveítis o en- REFERENCIAS

fermedad inflamatoria intestinal; marca 1. Donat R, Mokrane FZ, Rousseau H, et al. The
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118
SECCIÓN v / Artritis psoriásica 119
Capítulo 13
Editor de la sección
Dr. César Francisco Pacheco Tena
Fisiopatología en artritis psoriásica

Dra. Greta Reyes Cordero
PUNTOS CLAVE
• Los péptidos catiónicos microbianos, incluidos los LL37,

son producidos por los queratinocitos en las lesiones de
psoriasis
• Anticuerpos anti LL37(IgG) se demuestran en la sinovial de
pacientes con APs y también como anticuerpos circulantes
(hasta en el 30%)
La artritis psoriásica (APs) parece ser mul- participantes en la fase postrancripcional

tifactorial y su etiopatogenia se abordará o represión de la traducción proteica; hay
desde 4 aristas: susceptibilidad genética, 34 microARN implicados, 21 están sobre-
activación de las células inmunes de la expresados y 13 infraexpresados. Al hacer
respuesta innata, mecanismos autoinmu- la misma comparación entre pacientes
nes y factores ambientales. con APs activa o no activa, resulta que
aquellos activos tienen una alteración en
Susceptibilidad genética la expresión de 22 mientras que en los no
Bajo la clasificación de ser enfermedad activos solo 10. Los microARN, expresados
fuertemente asociada al complejo mayor en pacientes activos, guardan una relación
de histocompatibilidad tipo 1 (CMH-1), a directa en las vías de señalización de TNF
continuación se esquematiza la participa- (Factor de Necrosis Tumoral), MAPK (pro-
ción de los alelos con el fenotipo implica- teínas cinasas activadoras de mitógenos)
do (Cuadro 13.1).1 y WNT (proteínas Wingless e Int).2
El papel estudiado en la epigenética
se destaca ante la participación de genes Activación de las células
de expresión de microARN (ARN monoca- inmunes de la respuesta innata
tenario de 21 a 25 nucleótidos) las cuales La participación de la respuesta innata
se describen como moléculas endógenas (neutrófilos, células dendríticas y masto-

Cuadro 13.1. Alelos HLA y no HLA con evidencia de asociación en APs y su fenotipo clínico
B*27 Axial + Entesitis grave
B*27:05:02 Axial + Sacroilitis simétrica + Entesitis + Dactilitis
B*0801
Axial + Sacroilitis asimétrica + Entesitis + Dactilitis
C*07:01:01
HLA
B*08:01:01 Periférico + ungueal
B*44 Enfermedad leve
Bw4 Susceptibilidad APs
B*13:02 Ateroesclerosis acelerada
IL-6 Involucro periférico
IL-1B Mayor actividad periférica
IL-23R Actividad periférica erosiva
ERAP1/ERAP2
IL12B Alelos de susceptibilidad, presentes también en psoriasis
a
TRAF3IP2
KIR3DL1b
No HLA
FBXL19c
5q31
TNIP1d
Alelos de susceptibilidad
NOS2e
IFIH1f
TNF prom.g
RUNX3h
Del inglés: a) Tumor necrosis factor Receptor-Associated Factors 3 Interacting Protein 2; b) Killer-Cell
Immunoglobulin-Like Receptor, Three Ig Domains And Long Cytoplasmic Tail 1; c) F-Box And Leucine-Rich Repeat
Protein 19; d) Interacting Protein 1; e) Nitric Oxide Synthase 2; f) Interferon Induced With Helicase C Domain 1, g)
Tumor Necrosis Factor Promoter; h) Runt Related Transcription Factor 3.
citos) en APs tiene relevancia; en la Figu- queratinocitos en las lesiones de psoria-

ra 13.1 se describe esquemáticamente la sis. Estos son liberados por los neutrófilos
participación de las células inmunes.1,3,4 por degranulación durante el proceso de
netosis, por mastocitos y por células pre-
Mecanismos autoinmunes sentadoras de antígeno. Los LL37 tienen
A pesar de que esta enfermedad se consi- la afinidad de unirse a ácidos nucleicos e
dera inmunomediada, no se ha generado un inducir la producción de interferón por las
campo amplio de investigación respecto a la células dendríticas; además, son conside-
base autoinmune. Se conoce que pueden rados autoantígenos ya que son reconoci-
haber autoanticuerpos (antinucleares, antirri- dos por linfocitos T autorreactivos.
bonucleoproteína nuclear y citoplasmático, e Anticuerpos anti LL37(IgG) se demues-
inclusive, antipéptidos microbianos).5 tran en la sinovial de pacientes con APs
Los péptidos catiónicos microbianos, y también como anticuerpos circulantes
incluidos los LL37, son producidos por los (hasta en el 30%).6
120
SECCIÓN v / Artritis psoriásica / Capítulo 13
TLR-8 TLR-7/9
+
Células dendríticas Células Células Células PIEL
dendríticas dendríticas dendríticas ENTESIS
INNATA
mieloides plasmocitoides maduras ARTICULACIONES
Mastocitos TLR-2
IL-12 IL-23 Psoriasis
IL-6
Neutrófilos IL-23 IFN-α FNT-α
+
IL-1
TH IL-12 TH1 IFN-γ, FNT-α Osteoproliferación IL-6
FNT-α Mastocitos
Macrófagos IL-17ª
IL-22
IL-17, FNT-α FNT-α
TH IL-23 TH17 Fibroblastos IFN-γ
TH22 IL-22 IL-6
IL-8
ADAPTATIVA
RANKL Cartílago
Células Erosiones MMP MMP
T–B ADAMTS
plasmáticas
Figura 13.1. Descripción de los procesos involucrados en la etiopatogenia y fisiopatogenia en la

artritis psoriásica.
Fuente: autoría propia
Recientemente también han sido dermis. La PGLAG2G4D, fosfolipasa está

detectados autoanticuerpos contra la altamente expresada en la dermis de las
agrecanasa ADAMTS-L5 (del inglés A placas de psoriasis, libera neolípidos a
Disintegrin-like and Metalloprotease do- través de queratinocitos y mastocitos, los
main containing Thrombospondin type 1 cuales son presentados a las células den-
motif-like 5) producida en los melanocitos dríticas y posteriormente se genera una
y condrocitos bajo estudios de biología reacción por linfocitos autorreactivos.
molecular. Estos, igual que los anti-LL37 Estos 4 antígenos juntos, constituyen
están elevados significativamente al com- la base inicial del camino de la autoinmu-
pararlos con controles.7 Además, ambos nidad de la psoriasis y la APs, además de
guardan relación directa de disminución que algunos de ellos son presentados por
franca cuando se inhibe la vía de IL-17 y el HLA-C*06:02.8
de TNFα.
Dos moléculas más se suman a la Factores ambientales
búsqueda intencionada de la implicación
autoinmune: queratina 17 y PLA2G4D. La Obesidad
primera es un tipo de queratina acídica, la El tejido adiposo es un elemento activo
cual le confiere fuerza mecánica a la epide respuesta inflamatoria tipo 1 debido
121
a la producción de adipocitocinas como aquellos solo con psoriasis o enfermedad
IL-6, TNFα, resistina y leptina. La leptina inflamatoria intestinal.12
tiene funciones diversas: inhibe respues-
ta de los linfocitos T reguladores, pro-
mueve la proliferación de las células NK REFERENCIAS
y de monocitos, además de incrementar 1. Chimenti MS, Triggianese P, De Martino E, Coni-
la producción de IL-6, TNFα y de IL-12, y gliaro P, Fonti GL, Sunzini F, et al. An update on
por último, aumenta la quimotaxis de los pathogenesis of psoriatic arthritis and potential
neutrófilos. Estos intermediarios se en- therapeutic targets. Expert Rev Clin Immunol.
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cuentran aumentados en el suero de los
2. Pelosi A, Lunardi C, Fiore PF, Tinazzi E, Patuzzo G,
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A este efecto se le ha denominado radio 2015;41(4):643-63.
F/B, el cual a su vez tiene correlación po- 10. Armstrong AW, Harskamp CT, Armstrong EJ. The
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por PASI. Por otro lado, en pacientes con studies. Nutr Diabetes. 2012;2(12):e54-e54.
APs, hay disminución de Actinobacteria, 11. Myers B, Brownstone N, Reddy V, Chan S, Thi-
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media y de RANKL. Además, existe un au- mation using faecal calprotectin levels and colonic
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pacientes con APs en comparación con
122
Capítulo 14
Artritis psoriásica: diagnóstico

Dra. Diana Elsa Flores Alvarado
PUNTOS CLAVE
• La artritis psoriásica forma parte de las

espondiloartropatías, se desarrolla en el 30% de los
pacientes con psoriasis
• Factores de riesgo: gravedad de psoriasis y número de
lesiones
• Asociación con cambios ungueales, dactilis y entesitis
• Los criterios CASPAR se utilizan para clasificación, tienen
el 98.7% de sensibilidad y el 91.4% de especificidad
• La ausencia de factor reumatoide es una característica
distintiva aunque hasta el 16% de los pacientes puede
tener títulos bajos
• La radiografía simple es la técnica de imagen más
utilizada, con cambios erosivos hasta en el 47% de los
pacientes
La artritis psoriásica (APs) suele clasifi- La APs se encuentra asociada con di-
carse con las espondiloartropatías y está versas comorbilidades como osteoporosis,
asociada a psoriasis. Afecta a hombres uveítis, inflamación intestinal subclínica y
y a mujeres con frecuencia similar, con enfermedad cardiovascular. Los estudios
edad máxima de inicio entre los 40 y 50 iniciales describieron un curso benigno en
años.1 La APs se desarrolla en el 30% de la mayoría de los pacientes, pero en la ac-
los pacientes con psoriasis y se caracte- tualidad se reconoce que la APs a menudo
riza por diversos hallazgos clínicos, que conduce a deterioro en la funcionalidad y
a menudo resultan en diagnóstico y tra- calidad de vida, comparable con la de los
tamiento tardíos.2 Es heterogénea, con pacientes con artritis reumatoide.2,3 La gran
afectación de articulaciones periféricas y diversidad de manifestaciones clínicas hace
axiales, entesis, piel y uñas. que el diagnóstico no sea rara vez un reto.

El retraso en el diagnóstico de entre simular otras artropatías inflamatorias,
6 y 12 meses3 se asocia a peor desenlace como artritis reumatoide (AR), por crista-
y mayor impacto a largo plazo en el daño les y otras espondiloartritis.
articular, el cual resulta en mayor número Existen diversas características clíni-
de erosiones articulares periféricas, sa- cas útiles para diferenciar la APs de la
croilitis y menor puntaje en el cuestionario AR, particularmente la forma poliarticular,
HAQ (health assessment questionnaire).4 como son la dactilitis, afección de las in-
Además de las alteraciones en la función terfalángicas distales, la inflamación en
y en la calidad de vida, el estado inflama- sitios de entesis y la sacroilitis, las cuales
torio en la APs conduce al desarrollo de di- son características poco comunes en la
versas complicaciones, como el síndrome AR. Es importante diferenciar la APs de
metabólico, enfermedad cardiovascular y otras espondiloartritis, como la espondili-
depresión; lo anterior, conduce a aumen- tis anquilosante (EA) en la que la afección
to en mortalidad, por lo que el diagnóstico de las sacroilíacas tiende a ser bilateral
temprano es de vital importancia, con el fin y simétrico, a diferencia de la APs, que
de establecer estrategias de tratamiento tiende a ser más asimétrico. Otra diferen-
oportunas que impacten en el curso clínico cia descrita, es que algunos pacientes
de la enfermedad y sus comorbilidades. con APs y compromiso axial no lo tiene
de sacroilíacas, y la afectación de estas
Características clínicas es indispensable para hacer el diagnós-
La psoriasis en placa es el fenotipo más co- tico de EA.
mún en pacientes con APs, generalmente
la artritis se desarrolla en el contexto de un Criterios de clasificación
diagnóstico establecido de psoriasis y en Se han propuesto y utilizado varios cri-
algunos casos, la psoriasis puede presen- terios de clasificación, sin embargo, no
tarse después de la artritis en el 15% de los está claro cuál de estos representa me-
casos. jor la APs “verdadera”, como los criterios
Son factores de riesgo para APs, la propuestos por Moll y Wright, Bennett,
gravedad de la psoriasis y el número de Gladman et al., Vasey y Espinoza, los del
lesiones (más de tres sitios afectados in- Grupo de Estudio Europeo de Espondi-
crementan el riesgo 2.24 veces), así como loartropatías (ESSG), los de McGonagle et
la presencia de lesiones en cuero cabellu- al. y Fournie y colaboradores. En el 2006,
do, interglúteas y perianales.1,5 el grupo de estudio CASPAR (Clasifica-
Los cambios a nivel ungueal están pre- tion criteria for Psoriatic Arthritis) propuso
sentes en más del 80% de los pacientes los criterios de clasificación basado en
con APs y el puntilleo ungueal es factor el análisis de 588 pacientes con APs, los
de riesgo asociado para APs. Otras carac- que fueron validados por diversos estu-
terísticas relacionadas incluyen dactilitis, dios, y aunque se establecieron de forma
presente en hasta el 33.5% de los pacien- inicial en pacientes con enfermedad de
tes con APs al momento del diagnóstico6 larga evolución, se ha demostrado su utili-
y la entesitis, en el 38%, principalmente en dad en pacientes con APs temprana (Cua-
la inserción del tendón de Aquiles y fascia dro 14.1). Estos criterios han demostrado
plantar.7 especificidad del 98.7% y sensibilidad del
91.4%.1,8 Sin embargo, no se consideran
Diagnóstico diferencial herramienta de tamizaje sensible.9
Dada su heterogeneidad, los diversos Contamos con herramientas de ta-
patrones de afección de la APs pudieran mizaje enfocadas en la detección tem-
124
Cuadro 14.1. Criterios de Clasificación de CASPAR

Para cumplir con los criterios de CASPAR (criterios de clasificación para APs), un paciente debe
tener enfermedad articular inflamatoria (articulación, columna vertebral o entesitis) con > 3 puntos
de las siguientes cinco categorías:
1. Evidencia de psoriasis actual, antecedentes personales de psoriasis o antecedentes familiares

de psoriasis
2. La psoriasis actual se define como una enfermedad psoriásica de la piel o de la piel cabelluda
presente en la actualidad, según lo juzgue un reumatólogo o dermatólogo †
3. Historia personal de psoriasis se define como historia de psoriasis que se puede obtener
del paciente, del médico de familia, dermatólogo, reumatólogo u otro proveedor de atención
médica calificado
4. Historia familiar de psoriasis se define como historia de psoriasis en un pariente de primer o
segundo grado según el informe del paciente
5. Distrofia ungueal psoriásica típica que incluye onicólisis, picaduras e hiperqueratosis observada
en el examen físico actual
6. Un resultado negativo de la prueba para la presencia de factor reumatoide por cualquier
método excepto látex, pero preferiblemente por ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas o
nefelometría, de acuerdo con el rango de referencia del laboratorio local
7. Dactilitis actual, definida como hinchazón de un dedo entero, o un historial de dactilitis
registrado por un reumatólogo
8. Evidencia radiográfica de formación de hueso nuevo yuxtaarticular, que aparece como una
osificación mal definida cerca de los márgenes articulares (sin incluir la formación de osteofitos)
en las radiografías simples de la mano o el pie
Los criterios CASPAR tienen una especificidad del 98.7% y una sensibilidad del 91.4%. † A la psoriasis actual se
le asigna una puntuación de 2; todas las demás funciones tienen una puntuación de 1.
Fuente: Ritchlin CT, et al. Psoriatic arthritis. N Engl J Med. 2017.2
prana de pacientes con APs en aquellos La ausencia de factor reumatoide (FR) es

que presentan psoriasis, como el ToPAS característica distintiva importante; sin
(Toronto PsA Screen), PASE (Psoriasis embargo, hasta en el 16% pueden detec-
Arthritis Screening and Evaluation Ques- tar títulos bajos de FR y hasta el 5% anti-
tionnaire), PEST (Psoriasis Epidemiology cuerpos anti-péptido cíclico citrulinado.3,11
Screening Tool), EARP (Early Psoriatic Ar- Los reactantes de fase aguda como la
thritis Screening Questionnaire), STRIPP proteína C-reactiva y la velocidad de se-
(Screening Tool for Rheumatologic In- dimentación globular se encuentran ele-
vestigation in Psoriatic Arthritis) y SiPAS, vados solo en el 50% de los pacientes,
(Simple Psoriatic Arthritis Screening ques- particularmente en aquellos con involucro
tionnaire), todos con una adecuada sen- poliarticular.
sibilidad y especificidad y con diferencias
pequeñas entre ellos. El PEST es el utili- Características radiográficas
zado con más frecuencia en la práctica La radiografía simple continúa siendo la
clínica; sin embargo, tiene la desventaja técnica de imagen más utilizada, los cam-
de omitir pacientes con involucro espinal bios erosivos pueden ser observados
o de entesis.10 hasta en el 47%.7,12 Las ventajas de la ra-
diografía simple sobre otras técnicas de
Características de laboratorio imagen son la accesibilidad, la rapidez y
Actualmente no existe un estudio de la- el costo; sin embargo, es menos sensible
boratorio útil para el diagnóstico de APs. que otras técnicas de imagen para detec-
125
ción de erosiones tempranas o pequeñas, si existe enfermedad axial activa. Las limi-
así como para la evaluación de los tejidos taciones de la resonancia magnética es la
blandos. La principal característica ra- necesidad de tiempo prolongado para su
diográfica observada es la presencia de realización y análisis, los potenciales efec-
cambios destructivos (erosión y resorción) tos adversos por la administración de con-
y proliferativos (caracterizados por forma- traste intravenoso y la imposibilidad de
ción ósea yuxtaarticular), siendo este últi- realizarla en pacientes con implantación
mo parte de los criterios de clasificación de dispositivos metálicos o pacientes con
CASPAR. La afección articular es asimétri- claustrofobia.2,12,13
ca, hay afección de articulaciones interfa-
lángicas distales, disminución del espacio Otros estudios de imagen
articular, rara vez deformidad de “lápiz en El uso de la tomografía axial computari-
copa”, entesitis con desarrollo de perios- zada (TC) usualmente se reserva para pa-
titis y a nivel axial, la asimétrica y menos cientes en quienes la resonancia magnéti-
severidad diferencian de la EA. ca está contraindicada o no se encuentra
Existen diversos sistemas de puntaje disponible. El micro-TAC es modalidad
para la evaluación del daño radiográfico que ha demostrado detectar cambios
como el Modified Sharp Score (MSS), el óseos yuxtaarticulares.14 La tomografía
Sharp/van der Heijde Modified Method por emisión de positrones (TEP)-TC ha lo-
(SHS), Modified Steinbrocker Method y el grado detectar cambios tempranos, como
Psoriatic Arthritis Ratingen Score; sin em- entesitis asintomática en pacientes con
bargo, con excepción de este último, el psoriasis.15
resto de los sistemas han sido creados
para su uso en pacientes con AR y poste- Biomarcadores
riormente modificados para uso en APs y Se han identificado alelos HLA que dife-
no se encuentran ampliamente validados.12 rencian pacientes con APs de aquellos
con psoriasis sin artritis. Los alelos HLA-
Ultrasonido (US) B*08, B*27 y B*38 han demostrado ser
musculoesquelético factores de riesgo para el desarrollo de
Es sensible para la detección de sinovitis APs. Estudios de asociación del genoma
subclínica, para la detección de entesitis, (GWAS) han demostrado relación de la
tenosinovitis y tendinitis. Hallazgos a nivel APs con HLA-C e IL-12B.1 Los biomarcado-
de los sitios de entesis incluyen engro- res MMP-3, OPG y CRP-hs han logrado di-
samiento, cambios hipoecoicos e incre- ferenciar a los pacientes APs de aquellos
mento en la vascularidad con la técnica con psoriasis sin artritis.16
Doppler.13 Recientemente se descubrió que pa-
cientes con desarrollo de APs presentan
Resonancia magnética niveles séricos más altos de CXCL10, lo
Puede revelar la presencia de erosiones que indica que pudiera ser un biomarca-
focales y sinovitis; es particularmente útil dor para el desarrollo de artritis en pa-
para la visualización de edema óseo (se- cientes con psoriasis. Otro biomarcador
cuencia STIR), tanto en estructuras axiales que ha sido implicado en la identificación
como periféricas, sin embargo, estos ha- temprana de APs es un precursor de os-
llazgos no son específicos de la enferme- teoclasto (OCP) que ha sido identificado
dad. Su utilidad en la evaluación de articu- en la mayoría de los pacientes con APs y
laciones sacroilíacas radica en establecer se relaciona con enfermedad erosiva.1
126
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127
128 SECCIÓN v / Artritis psoriásica
Capítulo 15
Actualidades en el tratamiento
de la artritis psoriásica
Dra. Alejandra López Rodríguez
PUNTOS CLAVE
• El compromiso cutáneo en artritis psoriásica (APs) precede

al articular en 80% de pacientes
• La APs puede afectar esqueleto axial, periférico,
entesis, piel, uñas y causar manifestaciones oftálmicas e
intestinales
• Hay evidencia de la eficacia de anticuerpos monoclonales
para el tratamiento de APs e incluyen inhibidores de factor
de necrosis tumoral (iTNF), inhibidores de interleucina (iIL)
12-23, iIL-23, iIL-17, inhibidores Jak y de fosfodisestreasa A4
• La relativa falta de eficacia de metotrexato (MTX) en
ensayos clínicos llevó a ACR / NPF a recomendar iTNF,
inhibidores de cinasas u otros biológicos en APs activa
• Se ha sugerido que los iTNF previenen la progresión de
ateroesclerosis subclínica y reducen la rigidez arterial en
artropatías inflamatorias
Introducción de la enfermedad y ajuste de tratamiento

Reconocemos clara diferenciación fisio- (T2T)7-9 han dado como resultados un me-
patológica entre la artritis psoriásica (APs) jor control de la enfermedad.
y la artritis reumatoide (AR), así como en Es muy recomendable la evaluación
diagnóstico y tratamiento tempranos,1 en conjunta de dermatólogo-reumatólogo; el
ambas con remisión o mínima actividad compromiso cutáneo precede el articular
de la enfermedad (MDA) como objetivo en el 80% de los pacientes, con postura
del tratamiento.2,3 La APs con expresión privilegiada del dermatólogo para la detec-
más allá de la afección cutánea y muscu- ción y manejo temprano de la enfermedad.
loesquelética, con evaluación de domi- Los principales objetivos del tratamien-
nios,4-6 medición frecuente de la actividad to sistémico de la APs son el control de los

signos y síntomas de (todas) las manifesta- órganos y sistemas (uveítis anterior, enfer-
ciones musculoesqueléticas, afectación de medad inflamatoria intestinal) y las ya muy
la piel, normalización de la calidad de vida, documentadas comorbilidades asociadas
prevención de daño estructural, preserva- que incluyen la obesidad, síndrome me-
ción de la funcionalidad y la contención de tabólico, esteatohepatitis no alcohólica,
comorbilidades directamente relacionadas enfermedad cardiovascular, depresión y
con el padecimiento. Estudios clínicos con ansiedad; las que deben de tenerse en
fármacos antirreumáticos modificadores cuenta al seleccionar el tratamiento.15 Los
de enfermedad sintéticos convencionales cFARME representan la opción terapéuti-
(cFARME) no han demostrado eficacia sus- ca de primera línea en la APs, a pesar de
tancial en el control de los dominios de la lo limitado de la eficacia y falta de estu-
APs ni inhibición clara de la progresión ra- dios clínicos de evidencia alta.
diográfica.
Metotrexato (MTX)
Intervención terapéutica Los estudios de MTX como monoterapia
temprana en artritis psoriásica en APs no alcanzan los resultados espera-
(APs) dos;15,16 el estudio ‘MIPA’, ensayo controlado
La importancia del inicio temprano de la con placebo de MTX en APs no encontró
terapia es imperativa, ya que la APs es diferencia significativa del MTX sobre place-
una enfermedad más grave de lo que se bo en ACR20.17 La relativa falta de eficacia
pensaba. Hasta el 60% de los pacientes del MTX en los ECA llevó a ACR/National
experimentan artritis grave y deformante Psoriasis Foundation (NPF) a recomendar
con cambios radiográficos tempranos;10-12 los iTNF, otros biológicos e inhibidores de
hay enfermedad erosiva en el 47% de los cinasas en lugar de metotrexato para APs
pacientes a los 2 años, a pesar de mejoría activa.18 Actualmente se encuentra en curso
clínica general,13 con evidencia de que un el ensayo SEAM-PsA, ensayo aleatorizado
retraso de tan solo 6 meses desde el ini- con etanercept y MTX en combinación o
cio de los síntomas hasta la primera eva- como monoterapia en APs.19
luación reumatológica se asocia al desa-
rrollo de erosiones articulares periféricas Leflunomida (LEF)
y peor resultado funcional.14 Ante el cono- Mostró mejoría en artritis periférica de APs
cimiento de que la psoriasis precede has- en ECA controlado con placebo, sin demos-
ta por 10 años a la APs en más del 80%, trar detener la progresión radiográfica.20
sabemos del potencial para identificar y
tratar a los pacientes con manifestaciones Sulfasalazina (SSZ)
musculoesqueléticas en las primeras eta- Con eficacia limitada en ECA, sin embar-
pas de la enfermedad. go, tampoco mostró inhibición de la pro-
gresión radiográfica.21
FARME convencionales y APs:
necesidades no cubiertas Ciclosporina (CsA)
La APs es tanto o más agresiva y disca- Ha demostrado eficacia en la afección pe-
pacitante que la AR, y de dificultad diag- riférica, en monoterapia y en combinación
nóstica al no contar con biomarcadores con MTX.
serológicos, ni estudios de imagen es-
tandarizados para su diagnóstico. La APs Biológicos en APs
puede afectar el esqueleto axial y perifé- Hay evidencia de anticuerpos monoclo-
rico, entesis, piel y uñas, además de otros nales contra protagonistas solubles para
129
el tratamiento en todos los dominios de Otros agentes que han demostrado
la APs, que incluyen a los iTNF, iIL12-23, eficacia en APs y que han sido aprobados
iIL23, iIL17, iJak y de fosfodiesterasa A4. para su uso o están en desarrollo inclu-
yen aquellos que inhiben IL-12/23 (usteki-
Evidencia de la eficacia de los numab), IL-17 (secukinumab, ixekizumab),
iTNF en APs IL- 23 (guselkumab, tildrikizumab, risanki-
Hay estudios que sugieren que los iTNF zumab) y abatacept.
previenen la progresión de la ateroscle-
rosis subclínica y reducen la rigidez ar- Inhibir el eje celular Th17
terial en artropatías inflamatorias,17 con en ApS
respuesta de comorbilidades asociadas al Los estudios realizados en los últimos
lograr actividad mínima de la enfermedad años han demostrado que hay citocinas
(MDA). Etanercept muestra mediciones de clave involucradas en la activación de la
respuesta articular equiparable con el res- respuesta celular Th17; IL-23, IL-17 e IL-
to de los iTNF, con respuestas PASI muy 22.27 Sus funciones en la fisiopatología
por debajo del promedio respecto del res- incluyen la proliferación de queratinoci-
to de iTNF. tos, proliferación sinovial y la activación
de una variedad de células efectoras im-
Etanercept (ETA) plicadas en la destrucción de cartílago
Etanercept y MTX en combinación o como y hueso.28,29 Los ensayos de agentes te-
monoterapia en APs, ensayo aleatorizado rapéuticos que inhiben la IL-23 y la IL-17,
que está en curso, proporcionará eviden- muestran beneficio significativo en varios
cia adicional respecto a las diferencias de dominios clínicos de la PsA.30
la monoterapia de ambos medicamentos.18
Inhibición de IL-12/23
Infliximab (IFX)
Con eficacia y seguridad de infliximab en la Ustekinumab
APs,20 para respuestas ACR, PASI y mejoría Anticuerpo monoclonal humano que se
en la calidad de vida de los pacientes. une a la subunidad p40 común de IL-12
e IL-23, inhibe así la actividad de esas
Adalimumab (ADA) dos citocinas y las vías celulares Th1 y
Con evidencia científica bastante robusta, Th17; logra respuestas ACR 20 y mejoría
con múltiples ensayos clínicos.21-23 en otras medidas clave de la APs como:
entesitis, dactilitis, piel, uñas, función y
Golimumab (GOL) calidad de vida, así como inhibición del
También con amplia documentación cien- daño estructural.31
tífica respecto a la mejoría en pacientes
con ApS en sus distintas formas de pre- Inhibición de IL-17
sentación;24 en el estudio GO-DACT con
significancia estadística en mejoría de la Secukinumab
dactilitis vs. MTX. 25 Anticuerpo IgG1 monoclonal humano que
se dirige a IL-17A para APs; el ensayo FU-
Certolizumab pegol (CZP) TURE 1 y a dos años FUTURE 2, con eficacia
El estudio fase III, que estableció la efica- sostenida y ningún aumento de los efectos
cia de CZP en ApS, se denominó RAPID- adversos.32,33 FUTURE 1 es el nombre del
PsA26 con respuesta de PsARC significati- estudio que evaluó ACR 20/50/70 con me-
va, con progresión radiográfica menor. joría estadísticamente significativa y otras
130
medidas secundarias importantes en ApS Tofacitinib

como entesitis, dactilitis, enfermedades de iJAK, JAK3 y JAK1 con eficacia en el trata-
la piel, evidencia radiográfica de inhibición miento de la APs en varios ensayos alea-
de la progresión, función y calidad de vida torizados, que incluyeron tanto a pacien-
en comparación con el placebo. tes con una respuesta inadecuada a un
FARME sintético convencional40 como a
Ixekizumab pacientes con una respuesta inadecuada
Con alto grado de eficacia y buen perfil de al iTNF.41 En OPAL Broaden, más del 90%
seguridad34 el estudio face to face de Ixe- de los pacientes que recibieron tofaciti-
kuzumab vs. adalilumab a 1 año, mostró nib cumplieron los criterios radiográficos
superioridad de Ixekizumab sobre entesi- de no progresión en el mes 12 que se
tis, dactilitis, calidad de vida e inhibición definió como el cambio de la puntuación
de la progresión radiográfica.35 total de Sharp modificada por van der
Heijde.
Inhibidores de IL-23
Baricitinib
Guselkumab iJAK1 y JAK2, tiene eficacia inequívoca en
Dirigido contra la subunidad p19 de IL-23. los pacientes con AR activa; baricitinib in-
Estudio DISCOVER-1, ensayo de fase 3, do- hibe señalización de IFNγ e IL-6, mejora la
ble ciego, aleatorizado y controlado con afección articular en APs, tiene efecto re-
placebo mostró buenos resultados res- gulatorio sobre IL-12/23 a través de JAK2/
pecto a mejoría ACR20, 50 y 70, respuesta TYK2 que se asocia a mejoría cutánea de
PASI 75 y mejoría de entesitis y dactilitis.36 APs.42 Actualmente existen estudios fase
III con baricitinib en pacientes con psoria-
Tildrakizumab sis43 con mejoría de PASI 75.
Aprobado para el manejo de psoriasis
en placas de moderada a severa.37 Este Upadacitinib
agente está en desarrollo para PsA. La respuesta ACR 20 a 12 semanas fue
significativamente mejor que placebo a
Risankizumab dosis de 15 y 30 mg; con esta última dosis
Excelente eficacia, incluida la reciente también fue superior a adalimumab.44
comparación directa con ustekinumab,
en la que se demostró su superioridad.38 Filgotinib
Este agente está en desarrollo para el tra- Inhibidor selectivo oral de JAK1. Se está
tamiento de la APs. desarrollado para el tratamiento de mu-
chas enfermedades inflamatorias, como
Moléculas pequeñas ApS, AR, espondilitis anquilosante y coli-
tis ulcerosa; sin embargo, aún no ha sido
Apremilast aprobado para su comercialización.
Inhibe la fosfodiesterasa 4 (PDE4); ensayo
pivotal es PALACE 3 demostró respuesta Medicamentos con otros
ACR20.39 La evidencia actual de la efica- mecanismos de acción
cia de la APR para el tratamiento de la PsA
activa no es muy buena comparada con Abatacept
los índices de respuesta que demuestran Su uso está justificado en situaciones en
los anticuerpos monoclonales. las que otros fármacos han fallado o tie-
nen contraindicaciones.
131
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133
Capítulo 16
Guías de manejo para artritis psoriásica

Dr. Jorge Enrique Aguilar Arreola
Introducción que inhiben la fosfodiesterasa-4 (PDE4) o

La artritis psoriásica (APs) es una enferme- Janus quinasa (JAKs).1
dad con manifestaciones heterogéneas En muchos países, y en todas las es-
que se presentan en pacientes que tienen pecialidades médicas, las recomenda-
psoriasis (Ps) latente o manifiesta. Estas ciones internacionales de manejo son
pueden involucrar tanto al sistema mus- consideradas como la principal fuente de
culoesquelético como no musculoesque- orientación para médicos, son tomadas
lético; incluyendo piel, uñas, pero también en cuenta al desarrollar recomendaciones
potencialmente el intestino (enfermedad locales y proporcionan información im-
intestinal inflamatoria) o los ojos (uveítis). portante para los administradores hospi-
La actividad crónica de la APs también se talarios, pagadores (incluido el seguro de
asocia con comorbilidades cardiovascu- empresas, seguridad social pública, etc.) y
lares, psicológicas y metabólicas, lo cual, autoridades reguladoras.2
junto con las manifestaciones musculoes- Las guías de tratamiento internaciona-
queléticas, impactan potencialmente so- les más reconocidas para el manejo de la
bre la calidad de vida y condicionan un APs en la actualidad son: la guía EULAR
aumento del riesgo de mortalidad.1 actualizadas del 2019, las desarrolladas
El manejo cotidiano de pacientes con por ACR y la National Psoriasis Founda-
APs incluye intervenciones farmacológi- tion (NPF) del 2018 y las del Group for Re-
cas como no farmacológicas (Cuadro 16.1). search and Assessment of Psoriasis and
El número de fármacos antirreumáticos Psoriatic Arthritis (GRAPPA) del 2015.3
modificadores de la enfermedad (FAR- En el presente capítulo realizaremos
ME), indicados para APs, ha incrementado un análisis de las recomendaciones de las
durante la última década. Las posibilida- guías de manejo propuestas por cada uno
des terapéuticas ahora no solo incluyen de los grupos de trabajo y examinaremos
FARME sintéticos convencionales como sus similitudes y diferencias.
el metotrexato (MTX), sulfasalazina, leflu- En la metodología de las guías anali-
nomida y los inhibidores del factor de ne- zadas, ambas recomendaciones y algo-
crosis tumoral (TNFi), sino también otros ritmos de tratamiento están propuestos
agentes biológicos con objetivos dirigi- mediante un proceso estructurado de
dos a diferentes citocinas como la inter- revisión de la literatura y un consenso
leucina (IL) -12/23 y la IL-17A; también los de expertos. Los equipos de trabajo desa-
blancos sintéticos dirigidos (FARMEsd) rrollaron preguntas de investigación, reali-

Cuadro 16.1. Herramientas para el tratamiento de la artritis psoriásica
Tipo de terapia Tratamiento

Terapia oral* MTX, sulfasalazina, ciclosporina, leflunomida, apremilast
Inhibidores TNF Etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol
Inhibidor de IL-12/23 Ustekinumab
Inhibidor de IL-17A Secukinumab, ixekizumab
CTLA-4 lg Abatacept
JAK/STAT Inhibidor Tofacitinib
Terapias sintomáticas AINE, glucocorticoides, inyección de glucocorticoides locales
Terapias para psoriasis Tratamientos tópicos. Fototerapia
Otros tratamientos orales: retinoides. Bloqueador IL-17R: brodalumab.
Inhibidor de IL-23: guselkumab, tildrakizumab, rizankizumab**
Tratamiento no Terapia física, terapia ocupacional, suspensión de tabaquismo, pérdida
farmacológico de peso, terapia con masajes,
ejercicio
*Las terapias orales se denominan “moléculas pequeñas orales” en las pautas de tratamiento ACR / NPF y se
dividen en “cs-DMARD” en las recomendaciones GRAPPA y EULAR y apremilast en su propio grupo (inhibidor de
la fosfodiesterasa-4).
**Rizankizumab está aprobado en Japón y recientemente en EE. UU. (abril de 2019), por lo tanto, se incluyó en
las guías de tratamiento de psoriasis de la Academia Estadounidense de Dermatología / Fundación Nacional de
Psoriasis (AAD / NPF).
Fuente: Ogdie A, Coates LC, Gladman DD. Treatment guidelines in psoriatic arthritis. Rheumatology. 2020;
59(Suppl 1):i37–i46.
zaron una revisión de la literatura extensa rreumáticos modificadores de la enferme-

y predefinieron el proceso de consenso dad (FARME).
para desarrollar sus recomendaciones. Una de las diferencias es que las guías
Así, revisiones sistemáticas de ensayos EULAR se centran en la enfermedad reu-
clínicos controlados en APs fueron toma- matológica y solo contaron con el apoyo
dos en cuenta en todos los grupos para de un médico dermatólogo. En contraste,
asegurar que las recomendaciones se ba- GRAPPA cuenta con muchos miembros
saran en la evidencia cuando esto fuera dermatólogos y estos fueron bien repre-
posible. sentados en el equipo de trabajo de sus
Tanto en las guías EULAR como en las guías. En consecuencia, el aspecto der-
de GRAPPA intervinieron reumatólogos matológico del tratamiento fue específi-
y pacientes en el desarrollo de las reco- camente considerado. Otro punto, es que
mendaciones.4,5 las recomendaciones EULAR se enfocan
El conflicto de interés fue declarado sobre las manifestaciones musculoesque-
por cada miembro del equipo para la ela- léticas de la APs, incluyendo sinovitis, en-
boración de las guías analizadas. tesitis, dactilitis e involucro axial; GRAPPA
El uso de la nomenclatura para el tra- está dirigida a todos los aspectos del es-
tamiento de APs fue similar en las publica- pectro de la Ps abarcando la relevancia
ciones EULAR y GRAPPA. Medicamentos de la piel o enfermedad ungueal. GRAPPA
como el MTX y sulfasalazina (SSZ), fueron reconoce la posibilidad del reumatólogo
agrupados para el termino fármacos anti- en influir sobre la elección del tratamiento
136
SECCIÓN v / Guías de manejo para artritis psoriásica / Capítulo 16
Cuadro 16.2. Fortalezas y debilidades de las diferentes guías de tratamiento para la APs y Ps
Método usado para la

Fortalezas Debilidades
evaluación de los datos
GRADE (utilizado por • Las recomendaciones • A los usuarios se les presenta
GRAPPA, ACR/NPF) pueden ser hechas como un número de complejidades,
“Fuerte o Condicional” particularmente dado que las
siguiendo la evaluación si las preguntas PICO deben ser escritas
consecuencias son deseables en forma binaria.
y no deseables, calidad de la • Dado que varios dominios de la
evidencia, valor y preferencias, APs y la creciente multiplicidad de
y recursos de uso. tratamientos, en el enfoque GRADE
• Este abordaje es recomendado crea innumerables escenarios.
por muchas organizaciones • Los médicos pueden encontrar
incluyendo la OMS. el uso de recomendaciones
“condicionales” desafiantes.
OCEBM Niveles de • Las recomendaciones pueden • Los lectores pueden pasar por
evidencia (utilizado por ser realizadas tan solo basadas alto el hecho de que algunas
EULAR) en la opinión de los expertos recomendaciones son basadas
cuando hay carencia de sobre una evidencia débil o solo
evidencia. por la opinión de los expertos, a
• El nivel de la evidencia pesar de los niveles de evidencia
disponible y la calidad de declarados.
los datos son claramente
reflejados a través de la fuerza
de la recomendación.
*Las terapias orales se denominan “moléculas pequeñas orales” en las pautas de tratamiento ACR / NPF y se
dividen en “cs-DMARD” en las recomendaciones GRAPPA y EULAR y apremilast en su propio grupo (inhibidor de
la fosfodiesterasa-4).
**Rizankizumab está aprobado en Japón y recientemente en EE. UU. (abril de 2019), por lo tanto, se incluyó en
las guías de tratamiento de psoriasis de la Academia Estadounidense de Dermatología / Fundación Nacional de
Psoriasis (AAD / NPF).
Fuente: Adaptado de Ogdie A, Coates LC, Gladman DD. Treatment guidelines in psoriatic arthritis. Rheumatology.
2020; 59(Suppl 1):i37–i46.
de la piel en pacientes con APs ayudando En relación con la metodología para

a la elección del tratamiento. EULAR reco- la revisión sistemática de la literatura y el
mienda que la condición musculoesque- grado de recomendación, EULAR utilizó el
lética deberá ser tratada por el reumatólo- OCEBM (por sus siglas en inglés, Oxford
go, pero también el dermatólogo deberá Centre for Evidence-based Medicine),
ser considerado en caso de enfermedad mientras que GRAPPA utilizó el sistema
severa de piel. GRADE (por sus siglas en inglés, Grading
Ambos, EULAR y GRAPPA, tienen re- of Recommendations Assessment Deve-
presentación internacional, con la dife- lopment and Evaluation); cada una de es-
rencia que el equipo de trabajo para EU- tas metodologías tienen sus fortalezas y
LAR fue predominantemente compuesto debilidades (Cuadro 16.2).
por participantes europeos, mientras que
GRAPPA tiene un comité aproximadamen- Principios del tratamiento
te igual representando Europa y Nortea- En general, los principios fueron similares
mérica.2,5,6 en los tres grupos de recomendaciones:
137
(i) los objetivos del tratamiento son la me- pocas semanas y solo deben usarse como
joría en la calidad de vida y la función y monoterapia hasta tres meses. Los gluco-
prevención del daño estructural y compli- corticoides pueden ser particularmente
caciones; (ii) esta es una enfermedad que problemáticos en la APs debido al riesgo
requiere atención multidisciplinaria invo- de una agudización de psoriasis con la sus-
lucrando otras especialidades (dermatólo- pensión, sin embargo, a veces pueden ser
gos, gastroenterólogos, etc.); (iii) compar- necesarios.3
tir la toma de decisiones es un principio
importante para optimizar las decisiones Orden de selección del
de tratamiento; (iv) identificar y considerar tratamiento
comorbilidades, así como su impacto en Primero, la selección de tratamiento difie-
la selección del tratamiento.3 re entre los tres grupos de la enfermedad.
Para el paciente promedio con artritis pre-
Definición de severidad de la dominantemente periférica sin tratamiento
enfermedad previo, las recomendaciones de EULAR y
La guía ACR/NPF ofrece una definición GRAPPA sugieren comenzar con un FAR-
específica de enfermedad severa (Cua- MEsc (aunque en las recomendaciones de
dro 16.3). Las recomendaciones GRAPPA GRAPPA se sugiere que se puede selec-
y EULAR definen severidad de la enfer- cionar primero un biológico si la situación
medad sobre la presencia de factores amerita una terapia más agresiva). En parti-
de mal pronóstico. Las recomendaciones cular EULAR recomienda MTX como primer
GRAPPA sugieren que la presencia de FARMEsc a menos que existan contraindica-
factores de mal pronóstico podrían ace- ciones.3,6
lerar el tratamiento.3 En cambio, las re- En contraste a GRAPPA y EULAR, para
comendaciones EULAR señalan que los el mismo paciente con actividad periférica
pacientes con factores de mal pronóstico de APs, las de ACR/NPF recomiendan un
deben ser tratados más agresivamente y TNFi primero sobre FARMEsc (MTX, SSZ,
estos incluyen muchas articulaciones in- leflunomida, ciclosporina e incluyen apre-
flamadas, daño estructural en presencia milast). Esta recomendación es condicio-
de inflamación, velocidad de sedimenta- nal y tiene varias salvedades. Por ejem-
ción globular (VSG) o proteína C reactiva plo, si el paciente prefiere un fármaco
(PCR) elevados y/o manifestaciones clíni- oral, tiene una enfermedad leve (ausencia
cas extraarticulares importantes, dactilitis de definiciones de enfermedad grave del
e involucro de uñas.6 Cuadro 16.3) o tiene contraindicaciones
para TNFi, el paciente comenzaría prime-
Uso de antiinflamatorios no ro con FARMEsc.3
esteroideos y glucocorticoides En las recomendaciones GRAPPA los
En general, se incluye poco sobre los AINE agentes TNFi están recomendados al
y los glucocorticoides en cualquiera de las lado de IL-12/23i y de IL-17i como primera
recomendaciones de tratamiento, con ex- opción de tratamiento después de FAR-
cepción de señalar en las tres que los AINE MEsc, mientras que en las recomenda-
son un tratamiento sintomático y los gluco- ciones EULAR los IL-12/23i y los IL-17i se
corticoides deben usarse solo cuando sea sugieren después de FARMEsc, cuando el
necesario y en la dosis más baja durante involucro de la piel es importante.3,6
el periodo de tiempo más corto. En las re- Otra diferencia entre las recomenda-
comendaciones EULAR, hay una nota de ciones fue el lugar de apremilast en el al-
que los AINE deben ser efectivos en unas goritmo de tratamiento, mientras que en
138
Cuadro 16.3. Definición de severidad de la enfermedad
ACR/NPF artritis psoriásica severa ACR/NPF psoriasis severa EULAR

• Enfermedad erosiva • PASI de 12 o más Muchas articulaciones
• Marcadores inflamatorios • BSA de 5-10% o más inflamadas
elevados (VSG, PCR) atribuidos • Involucro significativo en áreas Daño estructural en
a APs específicas (por ejemplo, cara, presencia de inflamación
• Daño crónico que interfiere con la manos o pies, uñas, áreas Elevación de VSG o PCR
función (por ejemplo, deformidad intertriginosas, cráneo) donde Manifestaciones
articular) la actividad de la enfermedad extraarticulares
• Alta actividad de la enfermedad cause una discapacidad clínicamente relevantes
que cause un mayor impacto en significativa En 2019 se agrega
la calidad de vida • El deterioro físico o mental dactilitis y afección
• Actividad de la APs de muchos puede justificar la designación ungueal
sitios incluyendo dactilitis y de enfermedad moderada o
entesitis severa a pesar de una menor
• APs de pocos sitios que limitan la cantidad de superficie de piel
función involucrada
• Enfermedad rápidamente
progresiva
BSA: área de superficie corporal; PASI: área de psoriasis e índice de severidad.
59(Suppl 1):i37–i46.
GRAPPA dejan la opción de tratamiento Otra diferencia en este punto es que

abierta para su uso a través de las vías EULAR considera JAKi como posibilidad
de tratamiento para maximizar la flexibili- de tratamiento en pacientes con artritis
dad de los clínicos. En la guía ACR/NPF periférica y una respuesta inadecuada a
apremilast fue incluida con los FARMEsc, por lo menos un FARMEsc o a un FAR-
llamando esta opción como pequeñas MEb, o cuando un FARMEb no es apro-
moléculas orales (PMO); estas pueden ser piado.6
usadas como primera línea en pacientes
con enfermedad leve.3 EULAR, en cambio, Tratamiento no farmacológico
lo ha considerado como enfermedad leve Las recomendaciones ACR/NPF sugieren
después de falla a FARMEsc si un FAR- se recomienden las siguientes terapias no
MEb y un JAKi no son apropiados. Consi- farmacológicas en circunstancias apropia-
derado ante falla tanto de un FARMEsc y das: ejercicio de bajo impacto (sobre el de
un FARMEb, al mismo nivel de JAKi.6 alto impacto), terapia física, terapia ocu-
Cambio de terapia entre pacientes pacional, pérdida de peso en pacientes
que ha fallado el primer TNFi en las re- quienes están con sobrepeso u obesidad,
comendaciones de tratamiento EULAR y masajes y acupuntura. Estas recomenda-
GRAPPA es bastante amplio. Todas las po- ciones son condicionales debido al pobre
sibles terapias biológicas (TNFi, IL-12/23i, nivel de evidencia, específicamente en
IL-17i) se enumeran como opciones. En APs, con excepción de la pérdida de peso
las pautas ACR/NPF la recomendación es de la cual hay evidencia que soporta esta
cambiar de un primer TNFi a un segundo intervención. Una de las pocas recomen-
TNFi antes de cambiar a una clase dife- daciones en las guías de ACR/NPF fue de-
rente y luego, en general, se recomienda jar de fumar, entre los que fuman, ya que
IL-17i sobre IL-12/23i.3 el fumar está asociado con enfermedad
139
cardiovascular y es generalmente aso- hecho, los dermatólogos formaron parte
ciada con peor respuesta al tratamiento. del grupo de trabajo para enfermedad de
Las recomendaciones EULAR y GRAPPA piel y uña y fueron incluidas todas las te-
no abordan específicamente el uso de terapias disponibles en 2015. Por otro lado,
rapias no farmacológicas. Después de las las recomendaciones EULAR abordan mí-
recomendaciones de EULAR 2015 para nimamente la psoriasis en el tratamiento,
APs, EULAR publicó recomendaciones ac- pero denotan que un dermatólogo debe
tualizadas sobre enfermedad cardiovas- ser involucrado en el manejo de pacien-
cular y recomendaciones para actividad tes con psoriasis severa y que el FAR-
física, las cuales se aplican a la APs.3 En MEsc preferido en pacientes con psoriasis
las recomendaciones EULAR 2019, solo es MTX. El grupo de trabajo de ACR/NPF
mencionan que el óptimo manejo de los eligió incluir la severidad de la psoriasis,
pacientes con APs también requieren de sin embargo, el tratamiento no se abor-
estrategias no farmacológicas como edu- dó a detalle. En cambio, la guía remite a
cación del paciente y ejercicio regular.6 los médicos a las recomendaciones de
la Academia Americana de Dermatología
Abordaje de dominios (ADD)/NPF, que se estaba desarrollando
individuales en paralelo. Estas guías se publicaron en
Las recomendaciones GRAPPA son las 2019 e incluyen una serie de terapias que
únicas que proporcionan recomendacio- aún no están aprobadas para la APs.3
nes de tratamiento para dominios indivi-
duales, sin embargo, las tres recomen- Selección de tratamiento en
daciones señalan que la APs axial debe comorbilidades
tratarse de manera similar a las recomen- Un número de comorbilidades (por ejem-
daciones de espondiloartritis axial. La plo, enfermedad cardiovascular, diabetes,
guía ACR/NPF se refiere a las recomenda- hígado graso, osteoporosis) y manifesta-
ciones ACR/SPARTAN para espondiloartritis ciones extraarticulares (por ejemplo, en-
axial, pero agrega recomendaciones que fermedad intestinal inflamatoria y uveítis)
se refieren a IL-17i. Las tres guías también son asociadas con APs. Las recomenda-
tratan la entesitis. En GRAPPA y EULAR las ciones GRAPPA son las únicas que discu-
recomendaciones sugieren que, en pre- ten de manera extensa las comorbilidades
sencia de entesitis predominante, se puede relacionadas a APs y las implicaciones
adelantar al tratamiento un tratamiento más en el manejo. En las recomendaciones
agresivo (por ejemplo, inicio de tratamiento de GRAPPA se incluye una tabla con las
biológico temprano).3 comorbilidades y cómo la selección de la
En las guías ACR/NPF se señala la falta terapia es afectada por cada comorbili-
de datos para PMO distintos de apremilast dad, si se requiere un monitoreo especial
en el tratamiento de entesitis. En el caso y cuál terapia es preferida. En contraste,
de entesitis predominante en un paciente EULAR incluye una recomendación que
sin tratamiento previo las comparaciones señala que las comorbilidades y las mani-
de tratamiento ACR/NPF sugieren un AINE festaciones extraarticulares deben tener-
sobre PMO, TNFi sobre PMO y tofacitinib se en cuenta en la selección de la terapia.
sobre otras PMO; esta recomendación se Sin embargo, EULAR ha publicado reco-
acerca a la sugerida por GRAPPA. mendaciones sobre enfermedades car-
Psoriasis es la condición más común diovasculares para pacientes con artritis
asociada con APs; en las recomendacio- inflamatoria que, en general, también se
nes GRAPPA es abordado a detalle. De aplican para APs. El ACR/NPF tiene tres
140
Cuadro 16.4. Resumen de diferencias en las recomendaciones
EULAR 2019 GRAPPA 2015 ACR/NPF 2018

Proceso
Método OCEBM GRADE modificado GRADE
Composición del Principalmente reumatólogos; Mayor participación Relativamente pocos
comité pacientes y profesionales de de dermatólogos dermatólogos; pacientes
la salud involucrados, dos en el panel de expertos
grupos de trabajo, con voto y panel de
pacientes involucrados pacientes por separado;
en cada grupo profesionales de salud
involucrados y votando
en los
paneles
Estructura de Diagramas de flujo con Diagramas de flujo por Solo comparaciones por
recomendaciones advertencias. cada característica con pares; no pudieron ser
advertencias creados diagramas de
flujo
Manejo de Mínimamente dirigido, excepto Aborda enfermedad Aborda las condiciones
psoriasis para referirse como manejo de piel y uña con respecto a la
adjunto severidad de la psoriasis
en particular; referida
como co-tratamiento y
similares a las guías de
manejo de psoriasis AAD/
NPF
Enfermedad axial Abordado Abordado Solo algunas preguntas
abordadas, pero por otra
parte se refiere a las guías
ACR/SPARTAN
Entesitis Abordado Abordado Abordado
Medicamentos
MTX Recomendado como Considerado junto con Generalmente
FARMEsc, otros FARMEsc considerado junto con
preferido en pacientes con otras PMO
poliartritis e involucro de piel
relevante
Inhibidores TNF Recomendados después de Recomendados Recomendados
falla a FARMEsc para artritis después de falla condicionalmente primero
periférica. de FARMEsc para en tratamiento para APs
Uso temprano cuando artritis periférica, sin tratamiento previo
predomina la enfermedad aunque pueden ser con PMO. Preferencia
axial o entesitis, o si hay usados primero en condicional por TNFi
indicadores de mal pronóstico enfermedad severa, sobre otros biológicos
o enfermedad severa. entesitis o enfermedad
Los TNFi se consideran juntos axial.
con otros FARMEb No está clara la
preferencia sobre
otros biológicos
141
Secukinumab Recomendado después de Recomendado al lado Condicionalmente
falla de FARMEsc y puede ser de otros biológicos recomendado después
preferido sobre otro FARMEb de TNFi, pero puede ser
cuando existe involucro de usado tempranamente
piel relevante en contraindicaciones
para TNFi o pacientes
con psoriasis severa o
enfermedad ungueal
Ixekizumab Recomendado después de No disponible Condicionalmente
falla de FARMEsc y puede ser recomendado después
preferido sobre otro FARMEb de TNFi, pero puede ser
cuando existe involucro de usado tempranamente
piel relevante en contraindicaciones
para TNFi o pacientes
con psoriasis severa o
enfermedad ungueal
Ustekinumab Recomendado después de Recomendado a lado Condicionalmente
falla de FARMEsc y puede ser de otros biológicos recomendado después
preferido sobre otro FARMEb de IL-17i excepto en
cuando existe involucro de enfermedad intestinal
piel relevante inflamatoria y en
pacientes quienes desean
inyecciones menos
frecuentes
Apremilast Considerado en enfermedad Recomendado para su Considerado al lado de
leve. Después de falla a uso después de falla otras PMO
FARMEsc si un FARMEb y un de FARMEsc o si estos
JAKi no son apropiados. están contraindicados.
Considerado ante falla tanto Recomendado
de un FARMEsc y un FARMEb, condicionalmente
al mismo nivel de JAKi antes de FARMEsc en
algunos casos
Abatacept Considerado con eficacia No disponible Generalmente
relativamente baja, por lo recomendado
que se limita al uso potencial condicionalmente
después de falla a otros después de TNFi
FARMEb.
No recomendado en pacientes
con enfermedad
axial predominante
Tofacitinib Considerado en pacientes No disponible Generalmente
con artritis periférica y una recomendado
respuesta inadecuada a por condicionalmente
lo menos un FARMEsc y al después de TNFi
menos un FARMEb o cuando
un FARMEb no es apropiado.
Debe ser prescrito con MTX
AAD/NPF: American Academy of Dermatology/National Psoriasis Foundation; AAPs: artritis psoriásica; EULAR:
European League Against Rheumatism; FARMEb: fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad bio-
lógicos; FARMEsc: fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintéticos clásicos; GRADE: Grading
of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRAPPA: Group for Research and Assessment
of Psoriasis and Psoriatic Arthritis; IL-17i: interleucina 17 inhibidores; MTX: metotrexato; OCEBM: Oxford Evidence
Based Medicine categorisation; PMO: pequeñas moléculas orales; SPARTAN: Spondyloarthritis Research and
Treatment Network; TNFi: inhibidores del factor de necrosis tumoral.
59(Suppl 1):i37–i46.
142
Cuadro 16.5. Agenda de investigación: datos necesarios a ser reconocidos en las guías para la
APs
Tema Preguntas que abordar

Identificación temprana/ Identificación de enfermedad temprana.
diagnóstico de APs
Factores pronósticos Identificación de factores que predicen una enfermedad más agresiva o
destructiva que ayudará a seleccionar tratamientos.
Biomarcadores Se necesitan biomarcadores pronósticos, medidas de actividad de la
enfermedad y respuesta a la terapia, y biomarcadores que predigan
respuesta al tratamiento.
Medidas de resultados Necesidad de medidas para definir respuestas en estudios que son
específicos para APs y medidas para monitoreo de respuesta al
tratamiento; los resultados del tratamiento específicos del paciente
ayudarían a personalizar la selección y el seguimiento del tratamiento.
Efectividad comparativa Estudios clínicos aleatorizados controlados cara a cara y estudios de
de las terapias vida real que podrían informar el orden del tratamiento.
Estrategias de Se desconoce en gran medida la secuencia de la terapia (incluida la
tratamiento importancia de la primera terapia seleccionada), el valor de la terapia
combinada biológica y oral para la persistencia de la terapia, los
protocolos para la suspensión de la terapia y la identificación y manejo
de los brotes.
Personalización de la El tratamiento podría personalizarse más adecuadamente si se
terapia entendieran mejor los biomarcadores, la genética y otros factores que
predicen la respuesta o no a la terapia, el impacto de las comorbilidades
individuales en la respuesta a la terapia y el manejo de la uveítis y la
enfermedad inflamatoria intestinal en el contexto de la APs.
59(Suppl 1):i37–i46.
recomendaciones sólidas en el contexto Resumen de las agendas de

de la enfermedad intestinal inflamatoria investigación para cada guía
(EII), incluido el evitar el uso de etanercept Los tres documentos incluyeron necesida-
(no eficaz en la EII) y la IL-17i (no eficaz en des de futuras investigaciones en forma
la EII y una alerta de que estos fármacos de agenda de investigación o notas en la
pueden provocar o exacerbar la EII). discusión del documento. Se resumen en
el Cuadro 16.5.
Resumen de las guías/
recomendaciones de APs Conclusiones
En general estas guías son bastante simi- En resumen, las guías EULAR, GRAPPA y
lares, pero hay diferencias principalmente ACR/NPF han sido creadas usando tres
en su estructura y recomendaciones fi- diferentes enfoques. En general, hay mu-
nales. Las diferencias principales son en chas similitudes en las recomendaciones
parte el resultado de diferentes procesos de tratamiento con algunas diferencias:
para lograr la decisión y el peso relativo las guías ACR/NPF recomiendan un TNFi
establecido a la opinión de los expertos primero en el escenario de APs activa sin
vs. evidencia, en el caso de evidencia de tratamiento previo, el uso de términos
baja calidad (Cuadro 16.4). FARMEsc vs. PMO y los fármacos incluidos
143
2. Gossec L, Coates LC, de Wit M, Kavanaugh A,
en estas categorías, los medicamentos Ramiro S, Mease PJ, et al. Management of psoriatic
disponibles en el momento del desarrollo arthritis in 2016: a comparison of EULAR and
y la estructura de las recomendaciones fi- GRAPPA recommendations. Nat Rev Rheumatol.
nales. Todas recomiendan el tratamiento 2016;12:743-50.
por objetivos y utilizaron diferentes meto- 3. Ogdie A, Coates LC, Gladman DD. Treatment gui-
delines in psoriatic arthritis. Rheumatology. 2020;
dologías para su desarrollo. 59(Suppl 1):i37–i46.
No existe una mejor guía de recomen- 4. De Wit MP, Berlo SE, Aanerud GJ, Aletaha D, Bijlsma
daciones. GRAPPA fue diseñada de mane- JW, Croucher L, et al. European League Against
ra internacional y tiene más información Rheumatism recommendations for the inclusion of
sobre enfermedad de piel y uñas, pero los patient representatives in scientific projects. Ann.
Rheum Dis. 2011;70(5):722-6.
reumatólogos de Estados Unidos y de Eu- 5. Coates LC, Kavanaugh A, Mease PJ, Soriano ER,
ropa pueden beneficiarse de consultar las Acosta-Felquer ML, Armstrong AW, et al. Group for
guías ACR/NPF y EULAR, respectivamente, Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic
las cuales tomaron en cuenta las econo- Arthritis 2015 Treatment Recommendations for Pso-
mías de salud locales. Uno de los aspectos riatic Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016;68(5):1060-
71.
más útiles de estas recomendaciones es 6. Gossec L, Baraliakos X, Kerschbaumer A, de Wit M,
la claridad que aportan sobre la evidencia McInnes I, Dougados M, et al. EULAR recommen-
disponible, así como la identificación de las dations for the management of psoriatic arthritis
brechas críticas como lo es la necesidad de with pharmacological therapies: 2019 update. Ann
más estudios de investigación para poder Rheum Dis. 2020 Jun;79(6):700-712. doi: 10.1136/an-
nrheumdis-2020-217159. PMID: 32434812; PMCID:
avanzar en este campo y con ello mejorar PMC7286048.
los resultados en los pacientes.7,8 7. World Health Organization. WHO handbook for
guideline development [online]. http://apps.who.int/
iris/bitstream/10665/75146/1/9789241548441_ eng.
pdf?ua=1 (2012).
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Rheumatism (EULAR) recommendations for the Foundation Guideline for the Treatment of Psoriatic
management of psoriatic arthritis with pharmaco- Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2019 Jan;71(1):5-32.
logical therapies: 2015 update. Ann. Rheum. Dis. doi: 10.1002/art.40726. Epub 2018 Nov 30. PMID:
2016;75:499-510. 30499246.
144
SECCIÓN vi / Artritis idiopática juvenil 145
Capítulo 17
Editora de la sección
Artritis idiopática juvenil oligoarticular

PUNTOS CLAVE
• Es aquella que afecta cuatro o menos articulaciones

durante los primeros 6 meses de la enfermedad
• Es la forma más común de AIJ en países occidentales
• Se presenta clásicamente con artritis de extremidades
inferiores (rodillas y tobillos) y adicionalmente codos y
carpos
• La AIJO es la que presenta el mayor número de casos de
uveítis asociada, aproximadamente en el 40%
• Dos tercios de los niños son positivos a ANA
Definición grado; varones HLA B27 positivos, artritis

La artritis idiopática juvenil oligoarticular de inicio después de los 6 años; espondilitis
(AIJO), se define en la clasificación ILAR, anquilosante, artritis relacionada a entesitis,
como aquella que afecta cuatro o menos sacroilitis de la enfermedad inflamatoria
articulaciones durante los primeros 6 me- intestinal, síndrome de Reiter o uveítis an-
ses de la enfermedad. Se subdivide en terior aguda, en familiar en primer grado y
dos categorías: 1. Oligoartritis persistente, aquellos pacientes con factor reumatoide.1
en la que no se afectan más de cuatro ar- La mayoría de los pacientes clasifica-
ticulaciones durante el curso completo de dos en esta entidad se incluyen dentro
la enfermedad y 2. Oligoartritis extendida de los nuevos criterios provisionales en
con afección de más de cuatro articulacio- la categoría AIJ de inicio temprano, ANA
nes, después de los primeros 6 meses de positivo, que se define como artritis de
la enfermedad.1 más de 6 semanas, con inicio antes de
De la AIJO debemos excluir los pacien- los 6 años y ANA positivo en dos deter-
tes con artritis sistémica, con psoriasis o minaciones, con intervalo de al menos 3
historia de psoriasis en familiar en primer meses entre ambas, a título > 1:160 (por in-

munofluorescencia en células Hep-2). De El nacimiento por cesárea sin trabajo
esta categoría se excluyen los pacientes de parto y con pobre exposición del niño al
con AIJ sistémica, FR positivo y la AIJ rela- canal del parto, conlleva diversidad micro-
cionada a entesitis/espondilitis. Esta enti- biana intestinal baja y disminuye la propor-
dad es exclusiva de la edad pediátrica, sin ción de bifidobacterias, bacteroides y lac-
tener contraparte en la edad adulta.1 tobacilos, puede predisponer a disfunción
inmune, con niveles bajos de quimiocinas
Epidemiología circulantes como CXCL10 y CXCL11 y pobre
La incidencia de AIJO, es de aproxima- respuesta leucocitaria.3
damente 1 en 10 000 niños/año, con pre- La alimentación al seno materno ejerce
valencia aproximada de 30 por 100 000 efecto sobre la colonización microbiana in-
habitantes. Tiene predominio en el sexo testinal, predominan bifidobacterias, que son
femenino en proporción de 3:1, con pico factor protector contra el desarrollo de AIJ,
de presentación entre los 1 a 3 años.2 especialmente de la forma oligoarticular.3
Es la forma más común de AIJ en paí-
ses occidentales, y constituye el 50 al Factores genéticos
80% del total de artritis crónicas en niños En pacientes con AIJO de inicio temprano
blancos, en Norteamérica y Europa.2 (antes de los 6 años) hay mayor expre-
sión de genes relacionados a la inmuni-
Fisiopatología dad humoral, codifican inmunoglobulinas,
marcadores de superficie y proteínas es-
Etiopatogenia pecíficas de células B, incluyen algunos
La causa de la AIJO es desconocida, con factores de transcripción, así como mayor
algunos factores asociados.3 frecuencia de positividad de ANA. Los ale-
los de clase II de asociación consistente
Factores ambientales con la entidad, son el DRB1*08, DQA1*04,
Las infecciones son factor gatillo en la AIJ. DQB1*04. Otros alelos reportados con
La exposición a animales domésticos no se frecuencia en AIJO son DR8, DR5, DR6,
reconoce como factor desencadenante.3 DPb1*0201 y algunos alelos DQ.4
La exposición a terapia antibiótica,
en particular en edad temprana, altera la Marcadores inflamatorios
composición bacteriana, con desarrollo Hay infiltración sinovial por células mono-
posterior de AIJ. El uso de medicamentos nucleares, incluyen linfocitos T y B, célu-
múltiples, especialmente macrólidos, alte- las dentríticas y macrófagos. Las células
ran ciertas bifidobacterias y bacteroides T más representadas en la sinovia son las
que se encuentran aumentados en AIJ. Th1 que migran en respuesta a la quimio-
La microbiota intestinal aumenta también cina CXCL10, por lo que se consideran
la permeabilidad de la mucosa y es sufi- claves en la patogénesis de la AIJO, así
ciente para originar inflamación articular, como Th17, niveles elevados de IL-17A y
además de que puede inducir la diferen- del factor de transcripción ROR- γT. En el
ciación de los linfocitos Th17 en la lámina líquido sinovial de pacientes con AIJO hay
propia y activar la inflamación articular por grandes cantidades de células Th17, Th17/
la migración de células T desde el intesti- Th1 y Th1 no clásicas, con correlación entre
no. Se ha demostrado que las formas oli- las frecuencias de Th17/Th1, CD4+CD161+,
goarticulares tienen grandes cantidades en líquido de las articulaciones inflamadas
de phylum Bacteroidetes, comparados y los parámetros de actividad. El cambio
con controles sanos.3 de Th17 a Th1 no clásico, es conducido
146
SECCIÓN vi / Artritis idiopática juvenil / Capítulo 16
por IL-12, la cual está también elevada en correlacionan positivamente con los pa-
el líquido sinovial en la AIJO. Th17 inducen rámetros inflamatorios. Todo lo anterior,
producción de IFNγ y factor estimulante participa en la patogénesis.4
de colonias granulocito-macrófago (FEC- Recientemente se describió un patrón
GM), el que también es producido por Th1 de activación y polarización distinto de
no clásicas y existe correlación positiva los monocitos de los niños con AIJO, con
entre los niveles de FEC-GM en líquido fenotipo mixto M1 (IFN-γ)/M2(IL-4) en líqui-
sinovial y los parámetros séricos de acti- do sinovial, sin expresión del fenotipo M2
vidad en AIJO.4 (IL-10) y con fagocitosis reducida, mien-
Los factores de transcripción Eomes, tras que en la membrana sinovial se en-
promueven las células Th1 no clásicas y contraron recubrimientos densos de ma-
la producción de IFNγ, mantienen la es- crófagos que expresan IL-10, TNF, CD40
tabilidad del fenotipo Th1 por inhibición y y CD206, lo que parece indicar un papel
prevención de la reexpresión de ROR- γT distintivo de los macrófagos y monocitos
y de IL-17A, y promueven la secreción de en la activación de la AIJO.2
FEC-GM y de IFNγ por las células CD4+,
que también están elevadas. 4 Cuadro clínico
Las células T CD4+CD161+, las cé- La presentación típica de la AIJO es con
lulas Th17 puras y sus fenotipos deriva- el inicio a edad temprana, marcada pre-
dos Th17/Th1 y Th1 no clásicas, expresan valencia de género femenino y alta fre-
CHI3L1, proteína similar a quitinasa, co- cuencia de anticuerpos antinucleares.
nocida como marcador de actividad de la Clásicamente se presenta con artritis de
enfermedad y cuyos niveles son elevados extremidades inferiores, especialmente
en el líquido sinovial de niños con AIJO las rodillas (Figura 17.1), con afección de
Figura 17.1. Artritris de rodillas, de

predominio de la derecha, en pacien-
te de 6 años con AIJ oligoarticular.
147
otras articulaciones grandes como co- Tratamiento
dos, carpos y tobillos, aunque las articu- La primera línea de manejo en AIJO con-
laciones pequeñas de las manos pueden siste en antiinflamatorios no esteroideos
también afectarse; lo hacen con menor (AINE) y glucocorticoides intraarticulares
frecuencia codos, caderas, carpos y tem- (GCia). Los AINE se utilizan de manera
poromandibulares, que se afectan con inicial como monoterapia en pacientes
poca frecuencia. Cerca de 2/3 de los pa- con baja actividad de la enfermedad, con
cientes debutan con monoartritis, princi- solo una articulación activa y VSG y PCR
palmente de rodilla.5 normales por periodo de 2 meses; de per-
La artritis de carpos y tobillos se aso- sistir la actividad inflamatoria se utilizan
cia con riesgo de progresión a poliartritis. GCia. En general, los AINE se utilizan a de-
La forma extendida se presenta en el 25 manda como terapia adyuvante en todos
a 50% de los casos. En este subgrupo, el los escenarios clínicos.7
daño articular crónico es frecuente y la pro- Los GCia están indicados y son am-
babilidad de alcanzar la remisión es baja.5 pliamente utilizados para el alivio a cor-
Los pacientes con AIJO pueden pre- to plazo de los síntomas inflamatorios y
sentar alteraciones del crecimiento ge- la recuperación funcional. Pueden ser el
neralizadas, manifestadas con talla baja tratamiento inicial en monoterapia, en pa-
o localizadas a una extremidad, princi- cientes con monoartritis de rodilla. Son
palmente en las formas de afección mo- altamente eficaces, evitando la necesidad
noarticular de rodilla donde la extremidad de terapia sistémica regular y en ocasio-
afectada se desarrolla más. Los músculos nes pueden lograr la remisión de la enfer-
periarticulares pueden ser atróficos.5 medad, aunque la mayoría de los niños
Aunque la afección extraarticular es tiene recurrencia de la artritis luego de un
rara, la AIJO es la que presenta el mayor periodo variable.7
número de casos de uveítis asociada, El metotrexato en AIJO no se inicia de
aproximadamente el 40%; la mayoría an- forma rutinaria, en especial en pacientes
terior y crónica, usualmente asintomática, con afección monoarticular. Sin embargo,
con factores asociados: edad temprana al se ha demostrado que la administración
inicio de la artritis, género femenino, afec- concomitante de metotrexato con GCia
ción oligoarticular y positividad de ANA.6 en dos o más articulaciones puede tener
Aproximadamente dos tercios de los efecto protector y alargar el tiempo de re-
niños con oligoartritis son positivos a caída, y en menor grado, incrementar la
ANA (65%). El FR es negativo en la mayo- efectividad del tratamiento intraarticular,
ría de los casos.2 Puede haber elevación pero no parece reducir nuevos brotes de
leve a moderada de la PCR y la VSG. Ra- artritis en articulaciones previamente no
diográficamente con cambios poco fre- afectadas.7
cuentes y en general leves y se manifies- El tratamiento con terapias biológicas
tan con disminución del espacio articular, ha sido poco explorado en pacientes con
sobrecrecimiento óseo y menos frecuen- AIJO, se reserva para aquellos con pobre
te erosiones. En la resonancia magnética respuesta al tratamiento con AINE, GCia
se evidencian sinovitis, derrame y en al- y metotrexato. Etanercept ha mostrado
gunos casos edema óseo. El ultrasonido buena respuesta para alcanzar una enfer-
articular es útil en detectar inflamación medad inactiva, medida por JADAS, con
subclínica.5 buen perfil de seguridad a largo plazo.7
148
tanding and future prospective. World J Pediatr.

REFERENCIAS 2021;7(1):40-51. doi: 10.1007/s12519-020-00371-3
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tion criteria for Juvenile Idiopathic Arthritis: First cular juvenile idiopathic arthritis. Front Immunol.
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polarization pattern with functional impairment-a Chasnyk V, Dehoorne J, et al. Etanercept treatment
distinct inflammatory pattern for oligoarticular juve- for extended oligoarticular juvenile idiopathic arthri-
nile arthritis. Arthritis Res Ther. 2020;22(1):186. tis, enthesitis-related arthritis, or psoriatic arthritis:
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149
150 SECCIÓN vi/ Artritis idiopática juvenil
Capítulo 18
Artritis idiopática juvenil psoriásica

PUNTOS CLAVE
• Artritis asociada a psoriasis o a dos de los siguientes:

dactilitis, puntilleo ungueal u onicólisis, o historia de
psoriasis en familiar en primer grado
• 5% (0 a 11%) del total de pacientes con AIJ; con dos picos
de presentación (uno de ellos en la adolescencia)
• Casi la mitad de los pacientes inicia con artritis y la
psoriasis se presenta a los 2 meses hasta los 12 años
• La afección axial se da especialmente en pacientes de mayor
edad, con sacroilitis asimétrica en el 10 al 30%, acompañada
de entesitis y mayor frecuencia de HLA-B27 positivo
• La uveítis en AIJps está presente en el 19%, predomina en
inicio temprano y en el 9% de niños con inicio posterior
Definición positivos con artritis de inicio después de

De acuerdo con la clasificación ILAR, la los 6 años, pacientes con espondilitis an-
artritis idiopática juvenil psoriásica (AIJps), quilosante, artritis relacionada a entesitis,
enfermedad inflamatoria crónica de inicio sacroilitis con enfermedad inflamatoria in-
en menores de 16 años, se caracteriza testinal (EII), artritis reactiva (antes denomi-
por artritis asociada a psoriasis o en au- nada Reiter), uveítis anterior aguda o his-
sencia de psoriasis asociada a dos de los toria en familiar en primer grado de: factor
siguientes tres criterios: dactilitis, puntilleo reumatoide en dos determinaciones y la
ungueal u onicolisis, o historia de psoria- presencia de AIJ sistémica. Es una entidad
sis en familiar en primer grado. De este heterogénea que comparte manifestacio-
grupo deben excluirse varones HLA B27 nes con otros subtipos de AIJ.1 Con los

criterios CASPAR para artritis psoriásica AIJps. Los factores biomecánicos, como
del adulto, algunos pacientes pediátricos el trauma repetido o la presión, también
clasificados en otros subtipos pueden ser son gatillos, principalmente en las formas
diagnosticados como AIJps. Así mismo, de inicio tardío con estrés mecánico so-
algunos pacientes con AIJps y afección bre las articulaciones que soportan mayor
axial pueden ser clasificados como artritis peso o sobre las entesis.1 Los factores que
relacionada a entesitis o como AIJ indife- han sido relacionados con riesgo mayor
renciada. Por este motivo, en los nuevos de desarrollar artritis en niños con psoria-
criterios provisionales de clasificación la sis son la presencia de uveítis y la mayor
variedad psoriásica quedó temporalmen- edad al inicio de la psoriasis.3 La obesidad
te incorporada en el grupo denominado incrementa también el riesgo de artritis en
“otras artritis idiopáticas juveniles”, hasta pacientes con psoriasis.1
el análisis de datos de validación pros-
pectiva para la identificación de entidad Marcadores genéticos
homogénea.2 La contribución genética en la AIJps está
confirmada con el antecedente familiar de
Epidemiología psoriasis en más del 30% y en menor por-
La AIJps constituye el 5% (0 a 11%) del to- centaje antecedentes de espondiloartritis
tal de pacientes con AIJ, con incidencia y (1.4%) y de EII (1.7%). Se han reportado mar-
prevalencia desconocidas. La psoriasis, cadores genéticos en AIJps diferentes a
criterio mayor para el diagnóstico de AIJps, los de los otros subtipos. La presencia de
afecta del 0.5 al 1.4% de los niños a nivel HLA-DR5 (HLA-DRB1*11/12) es predictor del
global, con el 2% de afección articular.3 desarrollo de AIJps y como marcador de
La AIJps tiene presentación bimodal, diferenciación entre AIJps y los otros sub-
cuyo punto de inflexión son los 4 a 6 años. tipos de AIJ. El HLA-DR8 (DRB1*0801) y el
El primer pico de presentación es entre los HLA-DR 5 se encuentran con mayor fre-
2 y 3 años, con predominancia en el sexo cuencia en los pacientes con AIJps de inicio
femenino y el segundo pico a la mitad de temprano. Otras asociaciones HLA clase
la adolescencia o en la infancia tardía, sin II relacionadas con AIJps son DQA1*0401
predominio de género. Debido a la pre- y DQB1*0402. Las asociaciones de clase I
ponderancia de niñas en la forma de inicio son HLA-B27, presente en el 10.6%, princi-
temprano el sexo femenino suma alrede- palmente en AIJps de inicio tardío y el HLA-
dor del 60% del total de los casos.1 C*0602. Las asociaciones clase II son com-
partidas con la AIJ oligoarticular, y las de
Fisiopatología clase I con la artritis psoriásica del adulto. Se
ha confirmado la asociación de AIJps con
Etiología el IL-23R. La traducción clínica del total de
No se conoce la causa de la AIJps, ni de la estas asociaciones no está completamente
asociación absoluta de psoriasis y artritis. establecida.1
Se han descrito algunos factores asocia-
dos a su desarrollo. Mediadores inflamatorios
En la AIJps el infiltrado celular en la mem-
Factores ambientales brana sinovial es oligoclonal, en su mayo-
El virus sincicial respiratorio, en pacientes ría por linfocitos T CD45RO, con predomi-
de inicio temprano y el Streptococcus del nio de CD4 colaboradores. Son comunes
grupo A en la forma tardía, se describen las células cebadas que expresan IL-17. El
como factores desencadenantes de la TNFα participa; los niveles de TNFα son
151
elevados en la membrana sinovial, en las de los niños presentan oligoartritis al inicio
lesiones cutáneas y en el líquido sinovial y la presentación con monoartritis es re-
y muestran correlación con la actividad de lativamente común, afecta rodilla y tobillo
la enfermedad. El TNFα induce la expre- en orden de frecuencia, también puede
sión de genes asociados con inflamación, presentarse en cadera. Aun en afección
coagulación y proliferación.4 También se oligoarticular, la inflamación de muñecas,
encuentran elevados en membrana y lí- tobillos y pequeñas articulaciones de ma-
quido sinovial, IL-1β, Il-6, Il-1α, IL-8, IL-2, nos es más frecuente que en la AIJ oligoar-
IFNy y factor de crecimiento endotelial ticular. La progresión a forma poliarticular
vascular. La IL-23, involucrada en la dife- es común sin tratamiento adecuado. El ini-
renciación de las células Th17, se encuen- cio poliarticular se observa en el 20 al 40%
tra incrementada en la circulación y en de los casos, con tendencia de distribución
las articulaciones en artritis psoriásica; en asimétrica. Las interfalángicas distales se
modelos animales las células Th17 contri- afectan en el 30 al 50% de los pacientes
buyen de manera importante al desarrollo con inicio temprano. La artritis mutilans es
de la artritis. Las entesis son factor inicia- rara en niños.1 Aunque en general, la evo-
dor de artritis; las células T γδ de las ente- lución de la afección articular es menos
sis espinales producen IL-17 independien- agresiva en niños, se han reportado ca-
te de la estimulación por IL-23.1 sos de evolución rápida, con presentación
temprana de enfermedad erosiva y forma-
Cuadro clínico ción de quistes, en asociación con mani-
En los pacientes con inicio de la artritis festaciones ungueales.5
antes de los 5 años, hay predominio en el La afección axial se da especialmente
sexo femenino, mayor positividad de ANA, en pacientes de mayor edad, con sacroilitis
artritis periférica oligo o poliarticular, dacti- asimétrica en el 10 al 30%, acompañada de
litis, tendencia a la afección de carpos y de entesitis y mayor frecuencia de HLA-B27
las pequeñas articulaciones de las manos positivo. La afección de la columna lumbar
y hallazgos similares a los de la artritis oli- es baja, presente en menos del 5%. La en-
goarticular ANA positivo y de la AIJ poliar- fermedad axial es generalmente más leve
ticular. En los pacientes mayores de 5 años que en la espondilitis anquilosante y no
los síntomas se presentan con alta preva- progresa a anquilosis.
lencia de entesitis, sacroilitis y psoriasis,
pero menor presencia de uveítis, dactilitis Enfermedad extraarticular
y ANA. Con la evolución hay nuevamente La entesitis y la dactilitis son las manifes-
mayor tendencia a la artritis periférica. Los taciones más frecuentes. La entesitis está
pacientes de este grupo se asemejan a la presente en el 57% de los niños mayores,
artritis psoriásica del adulto.1 contra el 22% en la forma de inicio tem-
prano. La dactilitis se presenta en el 20
Enfermedad articular al 40% de los pacientes, afecta con más
Casi la mitad de los pacientes inician con frecuencia el segundo ortejo y el índice.
artritis y la psoriasis se presenta a los 2 Algunos pacientes debutan con dactilitis y
meses hasta los 12 años.3 esta puede ser el único signo de afección
Las manifestaciones musculoesquelé- musculoesquelética. Puede presentarse
ticas incluyen poliartritis en el 55.3%, oli- importante tenosinovitis subyacente en
goartritis en el 44.7%, entesitis en el 32.7%, las zonas de dactilitis.1
dactilitis en el 29.7% y sacroilitis/dolor es- La psoriasis está presente en el 40 al
pinal inflamatorio en el 16.7%. El 60 a 80% 60% de los pacientes, la mayoría con la
152
forma vulgar clásica seguida por la forma paración con controles sanos, con flujos
guttata. La afección ungueal en AIJps es significativamente bajos en pacientes con
mayor que en la psoriasis y se presenta en AIJps de inicio temprano. Esta disfunción
el 50 al 80% de los casos, asociada a artri- es causa de aterosclerosis y marcador de
tis de las interfalángicas distales; el punti- riesgo cardiovascular futuro que muestra
lleo ungueal puede encontrarse en ausen- correlación con niveles de PCR y VSG, du-
cia de artritis. ración de la enfermedad, puntaje de CHAQ
La uveítis en AIJps está presente en el y evaluación global de la enfermedad por
19%, predomina en inicio temprano y en el el médico.4
9% de niños con inicio posterior. Puede ser
anterior o media, de afección unilateral o Manifestaciones paraclínicas
bilateral y parece no estar directamente Los ANA están presentes en el 46.2% de
asociada con ANA. Los niños con inicio de los pacientes con AIJps, en el 60% de los
la enfermedad antes de los 6 años tienen niños con inicio temprano y en el 30% en
mayor afección bilateral de tipo crónico, niños mayores. Las formas de inicio tem-
tanto anterior como intermedia y particu- prano presentan frecuentemente trombo-
larmente más grave, con mayor requeri- citosis leve. Por definición el FR es nega-
miento de terapia sistémica, incluyendo la tivo, aunque en algunas series se reporta
biológica.6 hasta en el 4% y los ACPA en alrededor
del 10%. Las manifestaciones radiográfi-
Comorbilidades cas tempranas son aumento de volumen
Los niños con AIJps tienen riesgo significa- de tejidos blandos con o sin derrame y
tivamente mayor de enfermedad inflama- osteopenia yuxtaarticular; en la evolución
toria intestinal (EII), uveítis, diabetes y de- temprana hay neoformación de hueso pe-
presión, que el resto de la población. Han rióstico en zonas de dactilitis y en etapas
sido demostrados locus de susceptibilidad tardías disminución del espacio articular
compartida en pacientes con psoriasis y EII por pérdida de cartílago y enfermedad
en el 1.4%. Los pacientes con artritis psoriá- erosiva. En resonancia magnética se evi-
sica tienen también mayor riesgo de uveí- dencian sinovitis, tendonitis y edema de
tis, diabetes y depresión que los niños con médula ósea articular y no articular, en la
psoriasis aislada.3 Otras manifestaciones pelvis y las extremidades inferiores.1
sistémicas son la presencia de anorexia,
anemia, déficit del crecimiento, obesidad, Tratamiento
síndrome metabólico, colitis, fiebre y ami- El objetivo del tratamiento es lograr la re-
loidosis. En pacientes con AIJps de inicio misión de los síntomas con la normaliza-
posterior a los 4 años, se han identifica- ción de los marcadores clínicos y bioquí-
do índices significativamente mayores de micos de inflamación.
sobrepeso y obesidad (35%), que en los Los AINE se utilizan como terapia ini-
pacientes con AIJ FR+ y FR- y que en los cial y su uso es más frecuente en pacientes
niños sanos. Los pacientes obesos con AI- de mayor edad. Su utilidad principal es la
Jps, tienen menor probabilidad de alcan- afección axial.
zar actividad mínima de la enfermedad y Los glucocorticoides son utilizados ma-
peores resultados en la evaluación global yormente en pacientes de inicio temprano.
de bienestar y en el CHAQ.1 Las grandes articulaciones son efectiva-
La medición del flujo posoclusivo en la mente tratadas con inyecciones intraarticu-
arteria braquial ha demostrado disfunción lares. También se utilizan en sacroilitis re-
endotelial en pacientes con AIJps, en com- fractaria, sistémica o local.
153
La afección poliarticular se maneja con REFERENCIAS
fármacos modificadores de la enfermedad 1. Stoll L, Mellins E. Psoriatic arthritis in childhood:
(FARME), principalmente con metotrexa- A commentary on the controversy. Clin Immunol.
to seguido por sulfasalazina; su utilidad 2020;214:108396.
en la afección axial es mínima. La terapia 2. Martini A, Ravelli A, Avcin T, Beresdorf M, Burgos-
Vargas R, Cuttica R, et al. Toward new classifica-
biológica se ha utilizado en pacientes con
tion criteria for Juvenile Idiopathic Arthritis: First
pobre respuesta a FARME, especialmente Steps, Pediatric Rheumatology International Trials
con inhibidores de TNF, de los cuales eta- Organization International Consensus. J Rheumatol.
nercept ha probado su eficacia y seguri- 2019;46:190-197.
dad a largo plazo.7 Los inhibidores del TNF 3. Brandon T, Manos C, Xiao R, Ogdie A, Weiss P.
Pediatric psoriatic arthritis: a population-based cohort
tienen especial utilidad en la afección axial
study of risk factors for onset and subsequent risk
y hay reportes de buena respuesta en for- of inflammatory comorbidities. J Psoriasis Psoriatic
mas graves de artritis periférica.5 Arthritis. 2018;3(4):131-136.
Los pacientes con AIJps, en general, 4. Turoňová L, Kubejová K, Vorčáková K, Ďurdík P,
tienen curso más complicado con probabi- Péčová T. Martinásková K. Endothelial dysfunction in
children with Juvenile Psoriatic Arthritis. Acta Medica.
lidad aumentada de extensión a enferme- 2018;61(3):79-85.
dad poliarticular y mayor afección de arti- 5. Felix MD, Ostrov BE. Rapid Resolution of Erosive
culaciones pequeñas de manos y pies. Su Psoriatic Juvenile Idiopathic Arthritis With Anti-Tumor
desenlace funcional a largo plazo es más Necrosis Factor Therapy. J Clin Rheumatol. 2020 Oct
pobre que el de las formas de AIJ oligo y 30. doi: 10.1097/RHU.0000000000001602.
6. Salek S, Pradeep A, Guly C, Ramanan A, Rosenbaum
poliarticulares, con actividad persistente J. Uveitis and Juvenile Psoriatic Arthritis or Psoriasis.
en un alto porcentaje1 y con alto riesgo de Am J Ophtalmol. 2018;185:68-74.
recaída después de alcanzar la enferme- 7. Foeldvari I, Constantin T, Vojinović J, Horneff G, Chas-
dad inactiva y suspender el tratamiento.3 nyk V, Dehoorne J, et al. Etanercept treatment for
La inhibición de IL12/23 con ustekinumab extended oligoarticular juvenile idiopathic arthritis,
enthesitis-related arthritis, or psoriatic arthritis: 6-year
es eficaz en mayores de 12 años con pso- efficacy and safety data from an open-label trial.
riasis, pero se carece de datos en AIJps. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):125.
Actualmente, se encuentran en desarrollo
ensayos clínicos para secukinumab e ixeki-
zumab en artritis psoriásica juvenil.
154
Capítulo 19
Artritis idiopática juvenil sistémica

PUNTOS CLAVE
• La AIJs es considerada enfermedad autoinflamatoria,

con participación de IL-1, IL-6, IL-7, IL-8, IL18, factor de
inhibición de migración de macrófagos y TNF
• Criterios de clasificación ILAR incluyen fiebre de 2
semanas con ≥ 3 días consecutivos con poliartritis
más cualquiera de los siguientes: eritema asalmonado
evanescente, linfadenopatía, hepatoesplenomegalia o
serositis
• Fármacos anti-IL1 se están utlilizando para pacientes
con manifestaciones sistémicas con predominio de la
fiebre y los anti-IL-6 para manifestaciones principalmente
articulares; actualmente se están corriendo estudios con
inhibidores de Jak quinasa
• El síndrome de activación macrofágica (SAM), se presenta
en el 10% de los niños con AIJs y es una complicación que
puede poner en peligro la vida del niño
La artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) ta un reto; es diagnóstico de exclusión, ya

se debe tener en mente ante un niño con que no existe una prueba de laboratorio
fiebre sin causa obvia. Durante mucho que sea definitiva para establecerlo.
tiempo se conoció como la enfermedad La AIJs tiene mecanismos fisiopatoló-
de Still, en reconocimiento a la descripción gicos, manifestaciones clínicas, complica-
inicial que hizo George Frederic Still. ciones y opciones terapéuticas distintivas.
Se presenta con fiebre, artritis, derma-
tosis, linfadenopatía, hepatoesplenomega- Incidencia
lia y serositis. La artritis puede estar ausente La AIJ es la enfermedad reumática más
al inicio de la enfermedad, lo que represen- frecuente de la infancia con prevalencia

estimada de 1 a 4 por cada 1,000 niños y de IL-18 tienen fenotipo asociado a SAM
la AIJs se presenta en aproximadamen- en contraste con aquellos que presenta-
te el 10 al 20% de los casos de AIJ con ban predominantemente una elevación
incidencia del 0.4 % y del 0.8%/100 000 de IL-6 y mostraban fenotipos asociados
niños. a artritis.
La rápida respuesta de los síntomas
Demografía de la AIJs a los antagonistas de IL-1 e IL-6
La edad más frecuente de presentación apoya el papel central de estas citocinas
va del 1º al 5º año de vida, pero puede en la patogénesis de la AIJs. El SAM aso-
presentarse a lo largo de la infancia y la ciado a AIJs puede ser detonado por in-
adolescencia; afecta al género masculi- fecciones por virus de Epstein-Barr.2
no y femenino con la misma frecuencia. La AIJs se caracteriza por fatiga,
Tiene prevalencia ligeramente más alta anemia, fiebre y pérdida de peso. Estos
en Japón y en la India en relación con los síntomas predominan al inicio de la en-
Estados Unidos o Canadá.1 fermedad y pueden eclipsar a la artritis.
La fiebre es prolongada, se presenta con
Patogénesis uno o dos picos a lo largo del día y puede
La AIJs es considerada enfermedad auto- estar asociada a dermatosis intermitente,
inflamatoria más que autoinmune, lo que artralgias o artritis. La fiebre ocurre en
la distingue del resto de los subtipos de el 98% de los casos, la artritis en el 88%
AIJ. Las enfermedades autoinmunes son y la dermatosis en el 81% de los casos;
trastornos del sistema inmune adaptativo menos comunes son la linfadenopatía
y a menudo se caracterizan por autoanti- (39%), la hepatoesplenomegalia y rara
cuerpos, mientras que las enfermedades vez la pericarditis (10%).
autoinflamatorias están relacionadas a
desregulación del sistema inmune innato. Criterios de clasificación
En la AIJs se ha identificado el papel Los Criterios de Clasificación para la AIJs
clave que juegan algunas citocinas proin- están basados en los criterios de Clasifi-
flamatorias del sistema inmune innato, cación de ILAR (International League of
particularmente la IL-1, IL-6, IL-7, IL-8, IL-18, Associations for Rheumatology) del 2001,
factor de inhibición de migración de ma- incluyen:
crófagos y TNF; los polimorfismos en los Artritis que afecta una o más articula-
genes que codifican o regulan estas cito- ciones, con o precedida de fiebre de al
cinas contribuyen en su aparición. menos 2 semanas de duración, cotidiana
Algunas citocinas específicas correla- al menos por 3 días y se acompaña > 1 ca-
cionan más cercanamente con las mani- racterísticas clínicas:
festaciones sistémicas de la enfermedad, 1. Dermatosis “asalmonada” evanes-
en particular la IL-6 se ha encontrado en cente.
niveles muy altos en sangre y en líquido 2. Linfadenopatía generalizada.
sinovial y sus niveles se correlacionan 3. Hepatomegalia o esplenomegalia.
con las manifestaciones sistémicas de 4. Serositis.
la enfermedad con el grado de anemia,
trombocitosis, reactantes de fase aguda, Exclusiones:
además de relacionarse con la osteoporo- • Psoriasis o historia de psoriasis en
sis, la artritis y el retardo en el crecimiento. familiar de primer grado.
Se ha observado que los pacientes que • Artritis de inicio > 6 años, en niño
presentaban una elevación predominante HLA-B27 +.
156
• Espondilitis anquilosante, entesitis más reconocidos son los criterios de Yama-

relacionada a artritis, sacroilitis con guchi (Cuadro 19.1) y los criterios de Fautrel.4
enfermedad inflamatoria intestinal,
uveítis anterior aguda o historia de Características clínicas
estas condiciones en familiar de pri-
mer grado. Fiebre
• Factor reumatoide IgM en al menos En la mayoría de los pacientes > 39 ºC con
dos ocasiones con 3 meses de dife- uno o dos picos en el día de predominio,
rencia.3 pero no exclusivamente vespertina y pue-
de asociarse a la dermatosis. Es frecuente
El término de enfermedad de Still del que durante el periodo febril el niño tenga
adulto puede considerarse como parte del aspecto tóxico, pero una vez que la fiebre
espectro de la AIJs y se refiere a los pacien- pasa usualmente los niños se ven bien. Si
tes cuyos síntomas inician después de los la fiebre se presenta en forma alta y soste-
16 años, son muy similares. La sobreexpre- nida en un paciente con sospecha de AIJs
sión de las IL-1, IL-6, IL-18, apoyan la hipó- se deberá de considerar la posibilidad de
tesis de ser consideradas como síndrome un síndrome de activación de macrófagos
autoinflamatorio. Existen criterios distintos (SAM), el cual puede ocurrir al inicio de la
para la enfermedad de Still del adulto, los enfermedad.
Cuadro 19.1. Criterios de clasificación para AIJ sistémica y enfermedad de Still del adulto
Criterios ILAR Criterios Yamaguchi
Dos semanas de fiebre diaria documentada por ≥ 3 días Presencia de cualquiera de 5 o más criterios (≥ 2
con artritis y uno de los siguientes: deben ser criterios mayores) siguientes:
1. Rash evanescente no fijo Criterios mayores
2. Serositis 1. Fiebre > 39 oC
3. Oranomegalia 2. Rash típico
4. Linfadenopatía 3. Leucocitosis (leucocitos > 10 000/mm3 con > 80%
granulocitos
4. Artralgia(s) por más de 2 semanas
Criterios menores
1. Dolor de garganta
2. Adenopatías o esplenomegalia
3. Enzimas hepáticas anormales
4. Estado seronegativo (anticuerpos antinucleares y
factor reumatoide negativos)
Criterios de exclusión Criterios de exclusión
• Psoriasis o antecedente de psoriasis en el paciente o en • Infección conocida, malignidad u otra enfermedad
un familiar de primer grado reumática
• Artritis con HLA-B27 positivo en masculino > 6 años de
edad
• Enfermedades asociadas s HLA-27, tales como
espondilitis anquilosante, entesitis relacionada con
artritis, sacroilitis con enfermedad inflamatoria intestinal,
artritis reactiva o uveítis anterior aguda, o historia de
estas en algún familiar de primer grado
• Factor reumatoide positivo en 2 ocasiones con ≥ 3
meses de diferencia
Fuente: Shenoi S, et al. Diagnosis and Treatment of Systemic Idiopathic Arthritis. J Pediatr. 2016.4
157
Manifestaciones cutáneas Involucro a otros órganos
Dermatosis. Se presenta en el 80% de La linfadenopatía generalizada puede
los pacientes, eritematosa maculo-pa- presentarse en el 25% de los pacientes
pular color salmón y acompaña a la fie- en forma inicial e invita a descartar malig-
bre, migratoria y característicamente no nidad; comúnmente cervical, axilar e in-
pruriginosa; sin embargo, en algunos guinal, los ganglios no son dolorosos, son
pacientes puede ocasionar prurito y ser firmes y móviles. La linfadenopatía me-
indistinguible de urticaria u otras. Apare- sentérica puede causar dolor abdominal
ce principalmente en el tronco y en las y distensión que simula abdomen agudo.
extremidades proximales, pero puede Hepatomegalia es menos común que la
presentarse en la cara, palmas o plantas esplenomegalia y la esplenomegalia pue-
de los pies. Es muy importante explorar de llegar a ser extrema, sin embargo, no
al paciente durante el periodo febril para se asocia a Síndrome de Felty.
buscar la presencia de la erupción cutá- La pericarditis en AIJs tiene prevalen-
nea ya que cuando pasa la fiebre desa- cia del 3 al 9%, usualmente acompaña
parece; puede cursar con fenómeno de a los periodos de exacerbación de las
Koebner. Puede ser persistente y reapa- manifestaciones sistémicas, pero pue-
recer en exacerbaciones. de ocurrir en cualquier momento en el
curso de la enfermedad. La mayoría es
Manifestaciones asintomática y solo podrá ser detectada
musculoesqueléticas por ecocardiograma; sin embargo, en
Aunque las artralgias con frecuencia es- algunos niños se puede presentar dolor
tán presentes al inicio de la enfermedad, torácico o disnea y en ocasiones la peri-
la artritis no siempre se presenta en forma carditis puede progresar rápidamente a
inicial y puede desarrollarse semanas o un taponamiento cardiaco que requiera
meses después del inicio de los síntomas, drenaje de urgencia. La miocarditis es
la mayoría con artritis en los primeros 3 menos común que la pericarditis, pero
meses del inicio; puede ser oligoarticular puede provocar cardiomegalia o insufi-
o poliarticular, las articulaciones más afec- ciencia cardiaca.
tadas con más frecuencia son las muñe- La afección al parénquima pulmonar
cas, rodillas y tobillos. es rara, puede observarse enfermedad
Al inicio de las manifestaciones sistémi- pulmonar intersticial. El derrame pleural
cas de la enfermedad la artritis puede ser puede acompañar a la pericarditis. Algu-
leve, pero usualmente se intensifica a lo lar- nas manifestaciones menos frecuentes
go de las semanas o meses siguientes. son hipertensión pulmonar y proteinosis.
La artritis en la AIJs puede ser rápi- La afección al sistema nervioso cen-
damente destructiva, ocasiona erosiones tral es rara e incluye meningitis aséptica y
y anquilosis, de aquí la importancia de edema cerebral asociado a hiponatremia
realizar un diagnóstico y tratamiento tem- y secreción inapropiada de hormona an-
pranos. Las mialgias son comunes duran- tidiurética, lo cual conlleva riesgo alto de
te los periodos de inflamación sistémica mortalidad.
activa y pueden ser más dolorosas que la La amiloidosis secundaria es compli-
artritis. Es frecuente observar la tenosino- cación extremadamente rara en Nortea-
vitis en pacientes con poliartritis. mérica y ha sido reportada con más fre-
cuencia en Europa.5
158
Síndrome de activación de 1. Cuenta de plaquetas ≤ 181,000

macrófagos (SAM) 2. AST mayor de 48 U/L
El SAM también conocido como linfohistio- 3. Triglicéridos mayores de 156 mg/dL
citosis hemofagocítica secundaria (HLH) es 4. Fibrinógeno ≤ 360 mg/dL
complicación de la AIJs que puede poner
en peligro la vida del niño, con prevalencia Sin tratamiento adecuado el SAM pue-
del 10% y es muy raro que se presente en de ser fatal.6 Minoia y colaboradores re-
el resto de los subtipos de AIJ. portaron 362 pacientes con AIJs y SAM,
El SAM puede presentarse al inicio de con el 30% que requirió terapia intensiva
la enfermedad, durante reactivación o aun y la mortalidad fue del 8%.7
cuando los pacientes se encuentran en re-
misión, al igual que en otras enfermedades Diagnóstico de AIJs
autoinmunes como enfermedad de Kawa- El diagnóstico de AIJ sistémica es clínico
saki, lupus eritematoso sistémico, etcétera. y puede ser difícil porque las caracterís-
El SAM es un proceso inflamatorio in- ticas clínicas de este padecimiento pue-
tenso asociado a sobreproducción de ci- den ser similares a infecciones, maligni-
tocinas proinflamatorias conocido también dad, enfermedades autoinflamatorias u
como “tormenta de citocinas”. Hay activa- otras enfermedades autoinmunes.
ción de células T y macrófagos. A menudo El diagnóstico diferencial de la AIJs
el SAM se presenta posterior a infección, puede ser difícil, especialmente al inicio
especialmente con los virus de la familia de la enfermedad cuando el niño tiene
del herpes y del Epstein-Barr o con el uso fiebre alta, evidencia de inflamación sisté-
de algunos medicamentos como la sulfa- mica pero no hay artritis, ni signos o sínto-
salazina. Los niños con SAM pueden desa- mas específicos que permitan establecer
rrollar rápida inestabilidad hemodinámica y un diagnóstico definitivo. En estos pacien-
requerir terapia intensiva, cursa con fiebre tes se deberá de considerar la posibilidad
alta sostenida que no remite, incremento de malignidad, enfermedad inflamatoria
en la hepatoesplenomegalia, sangrado de intestinal, vasculitis como poliarteritis no-
mucosas, equimosis, falla orgánica múl- dosa, lupus eritematoso sistémico o algu-
tiple, niveles muy altos de ferritina, dismi- na otra enfermedad del tejido conectivo.
nución de la velocidad de sedimentación Documentar la presencia de artritis o der-
globular (VSG) y elevación de la proteína matosis son características que ayudan a
C reactiva (PCR), anemia, leucopenia, trom- establecer el diagnóstico de AIJs.
bocitopenia, disminución del fibrinógeno y No hay un examen de laboratorio pa-
de albúmina, incremento de transaminasas tognomónico que distinga a la AIJs de
y DHL, incremento de triglicéridos, dímero- otras condiciones clínicas.
D y de los tiempos de coagulación. Las alteraciones hematológicas refle-
La presencia de hemofagocitosis en jan la naturaleza inflamatoria de la AIJs,
biopsia de médula ósea (30 a 60%), gan- especialmente, trombocitosis. No es in-
glio, hígado o bazo es diagnóstica, pero frecuente que se presente anemia con
puede ocurrir SAM en ausencia de la de- microcitosis. Puede haber reacción leuce-
mostración de hematofagocitosis en teji- moide (30 000/mm3) con neutrofilia.
dos. En el 2016, Ravelli y colaboradores Los marcadores de inflamación VSG
desarrollaron los criterios de clasificación y PCR usualmente están elevados y pue-
de SAM para AIJs, estos incluyen: den ser útiles en monitorear la respuesta
Ferritina mayor de 684 ng/mL y cual- al tratamiento; ante discrepancia entre la
quiera de los dos siguientes: VSG y PCR (VSG muy baja con PCR ele-
159
vada) se debe sospechar SAM. Debido a plazos articulares en relación con el resto
que la hiperferritinemia es marcador cla- de los subtipos de AIJ.
ve de SAM, la ferritina debe medirse en Los niños con sospecha diagnóstica
cualquier paciente febril con AIJs o sos- de AIJs con frecuencia están enfermos en
pecha de AIJs. Otros marcadores que forma aguda y pueden requerir ser hos-
reflejan la respuesta de fase aguda inclu- pitalizados para su evaluación y manejo.
yen: complemento elevado, fibrinógeno, Los pacientes que están estables, sin sín-
dímero-D, proteínas S100, particularmente tomas sistémicos graves, en general reci-
la S100A12 y S100A8/A9 las cuales están ben antiinflamatorios no esteroides (AINE)
elevadas significativamente en la AIJs.8 como primera línea de tratamiento, mien-
Los ANA y FR casi siempre son negativos. tras se realizan los estudios iniciales para
Las anormalidades radiográficas más establecer el diagnóstico.
frecuentes son: aumento de tejidos blan- Los AINE como monoterapia se aso-
dos y osteoporosis yuxtaarticular. Las ero- cian a respuesta incompleta. Con frecuen-
siones óseas y la pérdida del cartílago ar- cia tenemos que asociar glucocorticoides
ticular aparecen dentro de los 2 primeros sistémicos y/o terapia biológica; metil-
años del inicio de la enfermedad. El uso prednisolona intravenosa (30 mg/kg/día)
rutinario de las radiografías de articulacio- máximo de 1 gramo, en días consecutivos
nes para monitorizar la actividad de la ende 1 a 3, lo cual es efectivo para el control
fermedad no es útil. de las manifestaciones sistémicas y arti-
El aspirado de médula ósea o la biop- culares, sin embargo, su efecto es corto
sia no son útiles en el diagnóstico de pa- por lo que posteriormente se requerirá el
ciente con AIJs, pero están indicados si uso de prednisona 1 a 2 mg/kg/día (máxi-
se quiere excluir algún proceso mielopro- mo de 60 mg).
liferativo. Estudios han demostrado que El descenso o suspensión de GC es
el uso anticipado de glucocorticoides en difícil. Las manifestaciones sistémicas de
procesos malignos puede aliviar sínto- la AIJs responden muy poco al uso de me-
mas, pero pueden conducir a retraso en el dicamentos modificadores de la enferme-
diagnóstico y disminución en la respuesta dad (FARME) como el metotrexato o los
a la quimioterapia.9 bloqueadores de TNF (iTNF).
Los GC intraarticulares pueden ser
Tratamiento AIJs complementarios en la artritis refractaria;
En el 2013 se publicaron10 las recomenda- sin embargo, la duración de la respues-
ciones basadas en el avance del conoci- ta tiende a ser menor que en el resto de
miento de la fisiopatología de la enferme- los subtipos de AIJ, en especial si tienen
dad y en nuevos datos sobre tratamiento manifestaciones sistémicas activas; ante
con nuevas terapias biológicas como toci- persistencia de actividad, deben de ser
lizumab y canakinumab. tratados con agente biológico. Se han
La meta del tratamiento en la AIJs es llevado a cabo estudios controlados de
el control de la inflamación para aliviar los anakinra (antagonista del receptor de
síntomas y prevenir complicaciones y co- IL-1 recombinante humano), canakinu-
morbilidades relacionadas a la enferme- mab (anticuerpo monoclonal anti-IL-1β),
dad. rilonacept (una proteína de fusión con-
El curso de la enfermedad es variable, sistente en los dominios de enlace del
40 a 50% de los pacientes experimenta- receptor humano de IL-1 tipo 1 acoplado
rán curso monofásico y el resto, crónico, a la proteína accesoria del receptor de
con peor pronóstico y alto índice de reem- IL-1 y al fragmento Fc de la inmunoglo-
160
bulina IgG1) y de tocilizumab (anticuerpo tocilizumab; canakinumab debería utilizar-

monoclonal en contra del receptor de IL- se principalmente en pacientes con ma-
6); todos con eficacia. nifestaciones sistémicas generalizadas y
En un metaanálisis publicado por Tarp afección articular limitada y tocilizumab es
y colaboradores, para definir el agente más útil en pacientes con extenso involu-
biológico óptimo para el tratamiento de cro articular.11
la AIJs basado en seguridad y eficacia En nuestro país solo está aprobado el
de estudios controlados aleatorizados, uso de tocilizumab en pacientes con AIJs
el rilonacept mostró ser menos efectivo y no se cuenta con ninguno de los otros
cuando se comparó con canakinumab y biológicos ya mencionados (Cuadro 19.2).
Cuadro 19.2. Agentes terapéuticos usados con frecuencia para el tratamiento de AIJ sistémica
Medicamentos Dosis/Vía de administración Otros comentarios
AINE Varía dependiendo del AINE elegido Usados para enfermedad moderada o
durante evaluación inicial mientras se
excluyen otras causas de fiebre
Corticoides
Prednisona 1-2 mg/kg/d oral
Dosis máxima 60 mg/d
Pulsos de 30 mg/kg/d por 3 días IV Usar en SAM o AIJs grave con
metilprednisolona Dosis máxima 1 g/d involucro orgánico tal como
pericarditis, miocarditis, pulmonar o
involucro de SNC
Metotrexato 10-20 mg/m2 sc Autores prefieren el uso SC, usar cuando
Dosis máxima 25 mg/sem la artritis domina el cuadro clínico;
absorción oral del metotrexato puede
disminuir, en especial a dosis altas
Ciclosporina 3-5 mg/kg/d dividido dos veces al día, oral o IV Usar en SAM; absorción oral es del
60% de la dosis IV
Anti-IL1
Anakinra 1-4 mg/kg/d IV o SC Autores lo han usado en dosis de 10-15
Canakinumab mg/kg/d IV para AIJs grave o SAM
* Vida media 4-6 horas
* Vida media en > 4 años: 23-26 días
Rilonacept > 2 años: 4 mg/kg/dosis cada 4 semanas SC Autores han usado dosis mayores y
Dosis máxima 300 mg frecuentes de cada 3 semanas para
obtener control adecuado de AIJs
* Vida media: una semana
Dosis de carga 4.4 mg/kg, después 2.2 mg/kg/

sem SC
Dosis de carga máxima 320 mg
Dosis semanal máxima 160 mg/sem
Anti IL-6 < 30 kg 12 mg/kg/dosis cada 2 semanas * Vida media: 1 semana
Tocilizumab > 30 kg 8 mg/kg/dosis cada 2 semanas infusión IV
Dosis máxima 800 mg
Fuente: Tarp S, et at. Efficacy and safety of biological agents for systemic juvenile idiopathic arthritis: a systematic review and
meta-analysis of randomized trials. Rheumatology. 2016.11
161
Actualmente se están llevando a cabo crecimiento semejante a la insulina tipo 1
estudios para evaluar el uso de inhibidores y metabolismo óseo.12
de IL-1 o IL-6 como tratamientos de primera Es importante que durante las visitas
línea, así como estudios controlados para médicas se monitoree las medidas an-
evaluar la eficacia de tofacitinib y bariciti- tropométricas, se calcule la velocidad de
nib. La falta de respuesta a inhibidor de IL-1 crecimiento y el índice de masa corporal y
o IL-6 indica reconsiderar otros diagnósti- se evalúe el desarrollo puberal.
cos como infección o malignidad.
El tratamiento del SAM asociado a Efectos secundarios de los
AIJs, incluye el uso rápido de dosis altas medicamentos
de GC intravenosos. La gammaglobulina Los niños que son tratados con GC en for-
intravenosa puede utilizarse antes de la ma crónica deberán de ser monitorizados
administración de los GC si el paciente para evidenciar la presencia de hiperten-
está estable y la evaluación diagnóstica sión, diabetes y se deberá evaluar la dosis
para SAM no se ha completado especial- óptima de calcio y vitamina D para mante-
mente, la exclusión de malignidad. ner la salud ósea. La densitometría ósea
Se pueden utilizar otros medicamen- deberá de realizarse en aquellos pacien-
tos si los GC no producen adecuado con- tes que continúen con glucocorticoides.
trol del SAM, como ciclosporina A. Ana- Las evaluaciones oftalmológicas deberán
kinra puede ser útil en el tratamiento del de llevarse a cabo en forma anual para
SAM y de la AIJs activa y ayudar a reducir descartar glaucoma y cataratas. Asimis-
GC. Si se presentan episodios más graves mo, es importante considerar los efectos
de SAM se podrá requerir el uso de eto- psicológicos que el uso crónico de GC
pósido o de globulina antitimocito. Si los (ganancia excesiva de peso, acné, estrías
pacientes con AIJs presentan SAM grave y cambios de humor).
es mejor que sean trasladados a terapia Los pacientes con AIJs que desarrollen
intensiva para su cuidado y manejo. fiebre y que estén en tratamiento inmuno-
supresor, deberán de ser vistos idealmente
Crecimiento dentro de las primeras 24 horas del inicio
Se reconoce que la inflamación crónica de la fiebre; además de evaluar si se trata
puede provocar retraso en el crecimiento de reactivación de AIJs o de SAM, el médi-
y pobre ganancia de peso, mientras que co deberá de descartar infección.
las dosis acumuladas y de larga duración Aun las infecciones bacterianas sim-
de GC pueden provocar retraso en el cre- ples, deberán de ser tratadas con antibió-
cimiento e incremento en la ganancia de ticos; los GC orales no deben suspender-
peso. Los biológicos tienen impacto be- se y en algunos casos se requerirá añadir
néfico en la velocidad del crecimiento de dosis para estrés y evitar una insuficiencia
los pacientes. Benedetti y colaboradores adrenal. La suspensión de los biológicos
reportaron que los pacientes con AIJs, en dependerá de la naturaleza de la infec-
un estudio de fase 3 de tocilizumab y bajas ción. Las infecciones pueden desencade-
dosis de GC, alcanzaron velocidad de cre- nar reactivación de la enfermedad, SAM o
cimiento normal y compensatorio (catch- ambos; pueden exacerbarse si se suspen-
up) durante el tratamiento, resultado de de el tratamiento.13
mejor control de la inflamación y menores
dosis acumuladas de GC, así como de los Uveítis
efectos potenciales del tocilizumab sobre La uveítis ocurre en el 2% de los pacien-
el eje hormona de crecimiento/factor de tes con AIJs; de acuerdo con las guías
162
del Colegio Americano de Reumatología te en los dominios físico y en el bienestar

publicadas en el 2019 se considera que mental de sus cuidadores. Las familias de
los pacientes con AIJs presentan un ries- pacientes con AIJs experimentaron menor
go bajo o moderado de padecer uveítis, productividad en la escuela y en el traba-
por lo que las evaluaciones oftalmológi- jo; en promedio los pacientes perdieron
cas pueden llevarse a cabo cada 6 a 12 el 10 % de asistencia anual a la escuela
meses.14 y sus cuidadores tuvieron ausentismo la-
boral del 10 % y presentismo del 11 % con
Pronóstico pérdida anual de 50 días de trabajo.15
Cerca del 50% de los pacientes con AIJs La muerte asociada a AIJs es de al-
presentaban curso persistente caracteri- rededor del 1 % en Europa y se relaciona
zado por manifestaciones sistémicas acti- principalmente a amiloidosis y menos del
vas y artritis y solo la tercera parte alcanza 0.5 % en Norteamérica en donde se rela-
remisión sin tratamiento 10 años después ciona a infecciones asociadas al uso de
del inicio de la enfermedad. En muchos GC. El SAM sigue siendo condición grave
casos de enfermedad persistente, las y causa potencial de muerte en estos pa-
manifestaciones sistémicas se resolvían cientes.
eventualmente, pero la artritis persistía
con daño funcional subsecuente.
Antes de la era de los biológicos se REFERENCIAS
describían tres patrones de curso de la 1. Lee Y, Schneider R. Systemic Juvenile Idiopathic
enfermedad en los pacientes con AIJs Arthritis. Pediatr Clin North Am. 2018;65(4):691-709.
con un pronóstico diferente de 30 a 40% 2. Pardeo M, Bracaglia C, Benedetti F. Systemic juveni-
con curso monofásico de un solo episo- le idiopathic arthritis: New insights into pathogene-
sis and cytokine directed therapies. Best Pract Res
dio caracterizado por síntomas sistémicos
Clin Rheumatol. 2017;31(4):505-516.
y artritis de 2 años, seguido de remisión 3. Petty RE, Southwood TR, Manners P. et al.
completa sin tratamiento y sin recurren- International League of Associations for Rheuma-
cias < 20% curso policíclico con múlti- tology classification of juvenile idiopathic arthritis:
ples recurrencias de enfermedad activa second revision, Edmontn,2001. J Rheumatol.
2004;31(2):390-2.
alternando con periodos de remisión sin
4. Shenoi S, Wallace CA. Diagnosis and Treatment of
medicamentos de meses o años, los que Systemic Idiopathic Arthritis. J Pediatr. 2016;177:19-26.
previamente a la era de biológicos, dos 5. Woerner A, Von Scheven-Gête A, Cimaz R, et al.
tercios evolucionaban a clase funcional Complications of systemic juvenile idiopathic arthri-
III o IV de Steinbrocker y el 75 % reque- tis: risk factors and management recommendations.
Expert Rev Clin Immunol. 2015;11(5):575-588.
rían artroplastias, pero en estudios más 6. Ravelli A, Minoia F, Davì S, et al. 2016 2016 Classifi-
recientes reportan una proporción de pa- cation Criteria for Macrophage Activation Syndrome
cientes de clase funcional III o IV entre el Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis:
0 al 30 %. A European League Against Rheumatism/American
Los pacientes con AIJ y sus cuidado- College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology
International Trials Organization Collaborative Initia-
res experimentan deterioro en calidad tive. Ann Rheum Dis. 2016;75(3):481-9.
de vida. Shenoi y colaboradores publi- 7. Cron RQ, Davi S, Minoia F, et al. Clinical features and
caron en el 2018, los resultados de una correct diagnosis of macrophage activation syndro-
encuesta internacional sobre la carga que me. A.Expert Rev Clin Immunol. 2015;11(9):1043-53.
representa específicamente la AIJs en pa- 8. Swart JF, de Roock S, Prakken BJ. Understan-
ding inflammation in juvenile Idiopathic arthtits.
cientes tratados con biológicos y en sus How immune biomarkers guide clincal strategies
cuidadores, con afectación en las evalua- in the systemic onset subtype. Eur J Immunol.
ciones de calidad de vida, particularmen- 2016;46(9):2068-7.
163
9. Cimaz R. Systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. systemic idiopathic arhrittis. Arthritis Rheumatol.
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10. Ringold S, Weiss P, Beukelman T, et al. 2013 Update 13. Dewoolkar M, Cimaz R, Chickermane P, et al. Cour-
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Idiopathic Arthritis: Recommendations for the Pediatr. 2017;84(4):294-298.
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Catch-up growth during tocilizumab therapy for 2018;36(5):920-928.
164
Capítulo 20
Espondiloartritis de inicio juvenil

PUNTOS CLAVE
• La EspA-J incluye pacientes con entesitis relacionada

con artritis (ERA) y pacientes con artritis psoriásica (APs),
dos de las siete categorías incluidas bajo el concepto de
artritis idiopática juvenil
• El subtipo HLA-B27 B*2705 se encuentra en el 90% de
la población y B*2704 están asociados con EspA-J en
mexicanos y chinos
• Los niños y adolescentes con EA típicamente presentan
artritis periférica y entesitis en los primeros años, con
síntomas axiales que aparecen de 5 a 10 años después
• Las manifestaciones extraarticulares de la artritis reactiva
incluyen estomatitis aftosa, conjuntivitis, eritema nodoso,
balanitis circinada, queratoderma blenorrágica, uveítis y
uretritis/cervicitis
• En pacientes con AIJ y poliartritis y moderada o alta actividad
de la enfermedad se recomienda agregar un biológico sobre
cambiar o añadir un segundo o tercer FARME
Antecedentes 1970 y 1980 cuando se confirmó la su-

El término espondiloartritis (EspA) se re- perposición de ciertas manifestaciones
fiere a un grupo de enfermedades reumá- clínicas en pacientes con el prototipo del
ticas de naturaleza inflamatoria, en cuya grupo, la espondilitis anquilosante (EA) y
patogenia se encuentra la susceptibilidad el agrupamiento en familias con psoriasis,
genética evidente por la agregación fami- enfermedad de Crohn, uveítis anterior no
liar y la fuerte asociación con el HLA-B27. granulomatosa, síndrome de Reiter o artri-
Históricamente, el concepto de EspA tis reactiva. Tiempo después se describió
surgió en la década comprendida entre la ausencia de factor reumatoide, nódulos

reumatoides y anticuerpos antinucleares; de las siete categorías incluidas bajo el
posteriormente en 1973, la asociación con concepto de artritis idiopática juvenil (AIJ),
HLA-B27. según la clasificación de la Liga Interna-
Desde el punto de vista patológico cional de Asociaciones de Reumatología
las EspA se caracterizan por inflamación (ILAR, por sus siglas en inglés) y criterios
crónica en la membrana sinovial de las ar- de clasificación de Amor y ESSG valida-
ticulaciones de la columna vertebral y sados para población pediátrica.
croilíacas, así como en articulaciones peri- Recientemente la organización PRIN-
féricas. La lesión más característica ocurre TO (Pediatric Rheumatology International
en las entesis, el sitio donde los tendones Organization) reunió a un grupo de exper-
y ligamentos se unen al hueso y donde tos con la intención de proponer una nueva
hay mayor estrés mecánico. La mayoría clasificación de la AIJ que tomase en cuen-
de los individuos afectados son mayores ta los avances en el conocimiento de los
de 18 años cuando comienzan los signos diferentes subgrupos. La definición de AIJ
y síntomas de la enfermedad; solo alrede- y los subgrupos se encuentra en el Cuadro
dor del 10 al 20% tienen inicio juvenil. En 20.1. En general, esta propuesta considera
este capítulo se revisarán los aspectos ac- a las EspA como la variante infantil de la
tuales y de mayor relevancia en la forma enfermedad que inicia en los adultos.1
juvenil de la enfermedad (EspA-J).
La EspA-J incluye pacientes con en- Aspectos epidemiológicos
tesitis relacionada con artritis (ERA) y pa- La incidencia de EspA-J/ERA (entesitis re-
cientes con artritis psoriásica (APs), dos lacionada a la artritis) en Estados Unidos y
Cuadro 20.1. Subgrupos de artritis idiopática juvenil

Definición general
Grupo de trastornos inflamatorios que empieza antes de los 18 años de edad y persiste por
lo menos durante 6 semanas, que posee los criterios de los subgrupos de la A a la E una vez
excluidas otras condiciones conocidas:
A. AIJ sistémica
B. AIJ factor reumatoide positivo
C. AIJ relacionada con entesitis/espondilitis
D. AIJ con inicio precoz y anticuerpos antinucleares
E. Otros tipos de artritis
F. Artritis no clasificable
AIJ relacionada con entesitis/espondilitis
Artritis periférica y entesitis Artritis o entesitis
o artritis o entesitis más dos de las siguientes
más
Tres meses con dolor dorso lumbar inflamatorio e • Hipersensibilidad al presionar las
imagen positiva de sacroilitis articulaciones sacroilíacas
• Dolor dorsolumbar de origen inflamatorio
• Presencia de HLA-B27
• Uveítis anterior aguda (sintomática)
• EspA en algún familiar de primer grado
En caso de artritis, su duración deberá ser mayor de 6 semanas
Fuente: Martini A, et al. Pediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO) toward new classifica-
tion criteria for Juvenile Idiopathic Arthritis: First steps, Pediatric Rheumatology International Trials Organization
International Consensus. J Rheumatol. 2019.1
166
Canadá varía de 2.1 a 24 casos por cada ciación de células T, lo que promueve fe-
100 000 habitantes. La proporción de Es- notipo regulador.4
pA-J/ERA en todas las formas de AIJ va
del 10 al 36% en diferentes poblaciones. Manifestaciones
En aproximadamente el 20 al 30% de los musculoesqueléticas
mexicanos, indios, africanos del norte y al-
gunos grupos asiáticos, el inicio de la en- Artritis periférica y entesitis
fermedad ocurre antes de la edad adulta, Los pacientes con EspA-J/ERA suelen lle-
específicamente para EspA-J/ERA.2 gar a la consulta con historia reciente de
monoartritis, oligoartritis o entesitis en las
Patogénesis articulaciones y entesis de las extremida-
La causa de la EspA-J/ERA, aún se des- des inferiores. En algunas ocasiones pue-
conoce. La principal hipótesis se basa den presentar poliartritis o sacroilitis como
en el papel patogénico del HLA-B27; sin síntoma inicial. Los diagnósticos diferen-
embargo, se encuentra en investigación ciales incluyen infección articular, sinovitis
la participación de otros genes, en espe- villonodular, trauma, lesiones deportivas o
cial ERAP-1 e IL-17. Por otro lado, el papel por uso excesivo, osteocondrosis, síndro-
de factores mecánicos, de crecimiento y mes de hipermovilidad y alteraciones del
de desarrollo requieren mayor investiga- crecimiento y desarrollo. Por lo menos la
ción. tercera parte de pacientes recuerda ha-
La EspA-J/ERA está fuertemente li- ber realizado alguna actividad deportiva
gada al HLA-B27, en especial en pacien- intensa varias semanas previas al comien-
tes con espondilitis anquilosante (EA). zo de la artritis/entesitis.5
En general el subtipo HLA-B27 B*2705 Las manifestaciones de la EspA-J/
se encuentra en el 90% de la población ERA aparecen en secuencia y gravedad
y B*2704 están asociados con EspA-J en diferente a como ocurren en el adul-
mexicanos y chinos. Algunas explicacio- to, en especial en los primeros años de
nes de cómo el HLA-B27 contribuye a la evolución. Los niños y adolescentes con
susceptibilidad a EA incluyen la hipótesis EA típicamente presentan artritis periféri-
del péptido artritogénico, el plegamiento ca y entesitis en los primeros años, con
anormal del HLA-B27 y la formación de síntomas axiales que aparecen de 5 a 10
homodímeros de HLA-B27 en la superfi- años después; en cambio, en la mayoría
cie celular, aunque se desconoce lo que de los adultos se presenta de forma ini-
dispara los fenómenos inflamatorios y cial dolor lumbar de tipo inflamatorio. La
proliferativos en la EA, atribuido a la in- afección temprana de los miembros infe-
teracción entre el HLA-B27 e infecciones riores puede conducir a mayor necesidad
por enterobacterias, el inicio de la enfer- de remplazo articular de cadera en niños
medad después de haber pasado por una comparado con la EA de inicio en el adul-
forma de artritis reactiva.3 to y terminar en clases funcionales III-IV.6,7
El papel de la microbiota intestinal ha Por lo general, el curso de la artri-
cobrado importancia, la disminución de F. tis consiste en episodios recurrentes de
Prausnitzii puede ser, al menos en parte, mono/oligoartritis que duran semanas a
responsable de la patogénesis de EspA-J, meses, seguidos de periodos de remi-
posiblemente debido a menor producción sión. Sin embargo, no es raro el curso
de butirato; los ácidos grasos de cadena con artritis persistente e incremento del
corta fungen como fuente de energía para número de articulaciones afectadas, que
los enterocitos y participan en la diferen- incluye a las caderas.
167
Al comienzo o durante el curso de la Los cambios radiográficos van desde
enfermedad, la entesitis y la artritis po- el crecimiento excesivo del hueso y ente-
drían no ser simultáneas. Aproximada- sofitosis hasta los puentes óseos y la an-
mente, el 16% de los pacientes con AIJ quilosis. Por otro lado, en ocasiones pue-
pueden desarrollar entesitis en los 5 años den formarse quistes óseos subcorticales
posteriores al diagnóstico, pero solo dos y erosiones en sitios de entesis de sitios
tercios llegan a cumplir criterios diag- periféricos, y en particular, en los pies (Fi-
nósticos para ERA.5 En la mayoría de los gura 20.1).3,10
casos la inflamación en sitios periféricos
determina la gravedad de la enfermedad Afección axial
y en última instancia afecta la función físi- Hasta en el 80% de los pacientes con
ca y la calidad de vida de los pacientes. EspA-J/ERA no hay evidencia clínica de
La fascia plantar, el tendón de Aquiles y sacroilitis o de espondilitis al inicio de la
los ligamentos rotulianos son las entesis enfermedad o durante los primeros años.
más frecuentemente afectadas, seguidas Sin embargo, algunos niños pueden tener
por el ligamento e inserción del tendón episodios aislados de dolor glúteo o dor-
de la articulación talonavicular y la base solumbar o un patrón de afectación que
del quinto metatarsiano. También puede incluye el cuello, la espalda y dolor glúteo,
encontrarse entesitis de las extremidades con reducción de la movilidad de la co-
superiores, como en el caso de los hom- lumna vertebral y sacroilitis radiológica y
bros, epicóndilos y en las crestas ilíacas.8 cumplir con el diagnóstico de EA, acom-
En los pies, además del edema de tobillos, pañados de poliartritis grave y entesitis
la entesitis de la fascia plantar y del ten- en menos de 3 años de evolución (Figura
dón de Aquiles, a menudo se encuentra 20.2).5,10,11
tenosinovitis de los tendones peroneos y La mayoría de los niños y adolescen-
tibiales que conduce a inflamación masi- tes desarrollan síntomas axiales de 5 a 10
va, que se extiende hasta el mediotarso. años después del inicio de la enfermedad,
Este proceso resultante provoca la tarsitis sin embargo, la sacroilitis puede apare-
característica que se observa hasta en un cer hasta 20 años después del comienzo
tercio de los pacientes con EspA-J/ERA al clínico. Esta evolución es más común en
inicio de la enfermedad.9 varones, en particular aquellos que son
A B
Figura 19.1. Afectación del pie en pacientes con EspA-J. A)

Dactilitis del tercer dedo en un niño de 12 años con EspA indi-
ferenciada. B) Edema difuso de la región del tarso en un niño
de 11 años con EA-J. C) Edema del tarso, hiperextensión de los
dedos y queratodermia blenorrágica en un niño de 16 años con
artritis reactiva crónica. D) Edema posterior difuso del pie que C D
incluye tobillos, tendón de Aquiles, tibial y peroneal posterior
en un niño de 12 años con SpA indiferenciada.
Fuente: Tomado de Burgos R. The assessment of the spondyloarthritis
international society concept and criteria for the classification of axial
spondyloarthritis and peripheral spondyloarthritis: A critical appraisal for
the pediatric rheumatologist. Pediatr Rheumatol Online J. 2012; 10: 14.9
168
Figura 20.2. Sacroilitis bilateral grado III en un niño de 14 años con 6 años de duración de la en-
fermedad. Se observa esclerosis subcondral del hueso ilíaco, irregularidades en las caras articulares
que incluye erosiones en ambos lados, estrechamiento del espacio articular de la cadera.
Fuente: Burgos R. The assessment of the spondyloarthritis international society concept and criteria for the classi-
fication of axial spondyloarthritis and peripheral spondyloarthritis: A critical appraisal for the pediatric rheumatolo-
gist. Pediatr Rheumatol Online J.2012; 10: 14.9
HLA-B27 positivos, con edad de inicio ≥ 8 Tarsitis anquilosante

años e involucro temprano de la cadera, Se refiere a un conjunto distintivo de ha-
dolor lumbar, poliartritis, entesitis, tarsitis llazgos clínicos y radiográficos que incluye
y VSG incrementada durante al menos 6 cambios inflamatorios (sinovitis, entesitis,
meses. La sacroilitis radiográfica y la sa- tenosinovitis, bursitis) y proliferativos (pe-
croilitis y espondilitis por RM se pueden riostitis, entesofitosis, anquilosis), descrito
encontrar en pacientes sin dolor lumbar o originalmente en EspA-J/ERA asociada a
en aquellos que presentan síntomas que HLA-B27. Algunos de estos hallazgos se
rara vez cumplen con criterios de dolor asemejan a los de la columna vertebral y
lumbar inflamatorio (DLI) (inicio insidioso, articulaciones sacroilíacas de la EA. Los pa-
dolor glúteo alternante, mejoría con el cientes con tarsitis anquilosante presentan
ejercicio, pero no con el reposo y dolor edema del mediopié asociado con infla-
nocturno). En la mayoría de los casos, los mación del tendón Aquíleo y perimaleolar;
síntomas axiales aumentan con la dura- disminución de la movilidad del tarso, del
ción y la progresión de la enfermedad en tobillo y de las articulaciones metatarsofa-
pacientes con EA (Figura 20.3).3,10,11 lángicas (MTF); pie plano e hiperextensión
de las articulaciones MTF.2 Radiográfica-
169
Figura 20.3. Efecto de los bloqueadores TNF en la sacroilitis. (A) Imagen por resonancia mag-
nética en secuencia STIR de articulaciones sacroilíacas de un niño de 16 años con historia de dolor
glúteo durante 3 meses, previa artritis periférica y entesitis, después de 14 semanas con infliximab en
tratamiento de base con 5 mg/kg y semanas 2 y 6. (B) Amplio edema del hueso ilíaco, sacro y parte
del cuadrante inferior del sacro opuesto que se aclaró después del tratamiento.
Fuente: Tomado de Burgos R. The assessment of the spondyloarthritis international society concept and criteria
for the classification of axial spondyloarthritis and peripheral spondyloarthritis: A critical appraisal for the pediatric
rheumatologist. Pediatr Rheumatol Online J. 2012; 10: 14.9
mente se observa osteopenia difusa, dis- Artritis reactiva (ARe)

minución del espacio articular y anquilosis Se limita a la forma de artritis asociada con
de las articulaciones del tarso, así como HLA-B7 desencadenada por la infección
quistes óseos, erosiones y entesofitos. La de Salmonella, Yersinia, Campylobacter o
RM muestra señales hiperintensas en el Shigella. La infección se produce normal-
hueso, vainas sinoviales, bursas y en raras mente 2 a 4 semanas antes de la aparición
ocasiones en el espacio articular. Los ha- de la artritis. ARe se produce hasta en el
llazgos histopatológicos incluyen cambios 10% de niños con yersiniosis, en el 8% con
inflamatorios leves junto con la formación salmonelosis y en el 12% con infección por
de islotes óseos incrustados dentro de la Salmonella typhimurium PT135a.3,10
matriz de la entesis. La tarsitis anquilosan- Las manifestaciones extraarticulares
te puede ocurrir en pacientes con EspA-J/ incluyen estomatitis aftosa, conjuntivitis,
ERA indiferenciada y con espondiloartritis eritema nodoso, balanitis circinada, que-
axial antes de la aparición de sacroilitis ra- ratoderma blenorrágica, uveítis y uretritis/
diográfica.3,8 cervicitis.3,10
Manifestaciones Artritis psoriásica de inicio juvenil

extraarticulares (APs-J)
Las manifestaciones extraarticulares pue- Se define por la aparición concomitante
den variar de acuerdo a las formas clíni- de artritis y psoriasis en individuos meno-
cas de las AIJ: res de 16 años. En la APs-J la artritis se
170
produce antes de la psoriasis en el 50% se extiende hasta la edad adulta, caracte-

de los casos, la psoriasis como manifes- rizado por exacerbaciones y remisiones.
tación inicial en el 40% y la ocurrencia si- Hasta ahora no existe evidencia de que
multánea de psoriasis y artritis en el 10%. el tratamiento pueda detener la gravedad
La mayoría presenta lesiones en la piel y creciente de la enfermedad.3
en las uñas de leves a moderadas, el 80% Los antiinflamatorios no esteroideos
puede presentar psoriasis vulgar. (AINE) proporcionan alivio sintomático
La iridociclitis crónica se presenta en para la mayoría de los pacientes con sín-
el 15% de los pacientes, mientras que la tomas leves. Casi todos los pacientes reci-
fiebre, la pericarditis, la EII y la amiloidosis ben sulfasalazina o metotrexato en algún
se ven raramente.3,10,12 momento, pero su eficacia es limitada. Los
glucocorticoides orales e intraarticulares
Artropatía de la enfermedad pueden ser benéficos en pacientes con
inflamatoria intestinal (EII) actividad de moderada a grave que no
Del 18 al 30% de los pacientes con Enfer- responden a los AINE.13 El uso de inhibi-
medad de Crohn (EC) y el 15% de aquellos dores del factor de necrosis tumoral (TNF)
con colitis ulcerativa crónica inespecífica representa el avance más significativo en
(CUCI) tienen sus primeros síntomas an- la terapia para EspA-J/ERA. Se prescriben
tes de los 20 años de edad. Se produce con frecuencia en pacientes con artritis
artritis periférica en el 9 al 20% de los pa- periférica y entesitis que no responden
cientes con EC y CUCI, respectivamente. a los tratamientos ya comentados. El uso
Aproximadamente, el 1.7% presenta artri- de 5 mg/kg/dosis de infliximab en Espa-J
tis un año después del comienzo de la EII ha demostrado mejoría significativa en ar-
y el 4.2% en 10 años. La mayoría de los tritis, entesitis, marcadores inflamatorios,
pacientes tienen artritis periférica con o dolor y funcionalidad.13,14
sin síntomas axiales. Aproximadamente el Se han establecido 5 grupos de trata-
50% de los niños con artritis asociada a EII miento para AIJ, de los cuales las EspA-J
tienen ataques aislados o recurrentes de podrían representarse en los grupos 1, 2,
monoartritis de extremidades inferiores u 3 y 5 a expensas de artritis.13
oligoartritis de menos de 4 semanas; la Las recomendaciones del ACR para
mitad de estos niños tienen episodios si- el tratamiento de ERA incluyen el uso
multáneos de artritis y exacerbaciones inde agentes biológicos en ciertas situa-
testinales. A diferencia de la EspA-J/ERA, ciones, especialmente artritis y entesitis
en este tipo de artritis la mayoría no desa- periférica, sacroilitis y espondilitis. Noso-
rrolla limitaciones funcionales permanen- tros consideramos que el uso de gluco-
tes o daño articular. La espondilitis y la sa- corticoides equivalente a 5 a 15 mg de
croilitis radiográfica, en pacientes con EII, prednisona por día, es medida terapéuti-
generalmente no tiene ninguna relación ca para el control de las crisis de inflama-
con las exacerbaciones intestinales y se ción siempre y cuando se utilicen por pe-
observan con mayor frecuencia en niños riodos cortos. La eficacia y seguridad de
mayores que son HLA-B27 positivo.3,10 los agentes biológicos estudiada hasta
ahora demuestran diferencias significati-
Recomendaciones terapéuticas vas cuando se comparan los desenlaces
El objetivo del tratamiento es reducir los primarios en el grupo que recibe adali-
signos y síntomas de actividad de la en- mumab 24 mg/m²sc máximo 40 mg cada
fermedad y mejorar la calidad de vida. La 2 semanas, etanercept 0.8 mg/kg/máxi-
enfermedad tiene un curso crónico que mo 50 mg por semana o infliximab 5 mg/
171
ylarthropathy Study Group preliminary criteria for
kg/dosis de carga posteriormente cada 6 the classification of spondylarthropathy. Arthritis
semanas versus placebo. Cualquiera de Rheum. 1991;34: 1218-27.
los tres requiere de la falta de respuesta 7. Shih YJ, Yang YH, Lin CY, Chang CL, Chiang BL.
satisfactoria con el tratamiento estándar, Enthesitis-related arthritis is the most common
además de datos de actividad que pro- category of juvenile idiopathic arthritis in Taiwan
and presents persistent active disease. Pediatr
duzcan inflamación y consecuencias a Rheumatol Online J. 2019;17 (Suppl 1):58.
largo plazo.15 8. Rumsey DG, Guzman J, Rosenberg AM, Huber AM,
Desafortunadamente se desconoce si Scuccimarri R, Shiff NJ, et al. Characteristics and
el uso de biológicos es capaz de detener el course of enthesitis in a Juvenile Idiopathic Arthritis
deterioro articular, periférico y axial. Inception Cohort. Arthritis Care Res. 2018;70 (Suppl
2): 303-8.
Es importante tener en cuenta los 9. Phatak S, Mohindra N, Zanwar A, Aggarwal A.
aspectos psicológicos, educativos y so- Prominent midfoot involvement in children with
cioeconómicos de la vida del paciente enthesitis-related arthritis category of juvenile
en el plan de tratamiento. La actividad de idiopathic arthritis. Clin Rheumatol. 2017;36 (Suppl
la enfermedad y el daño articular con el 8):1737-1745.
10. Burgos R, Pacheco C, Vázquez J. The juvenile-onset
tiempo pueden afectar la vida social del spondyloarthritides: rationale for clinical evaluation.
individuo, incluyendo las actividades per- Best Pract Res Clin Rheumatol. 2002; 16 (Suppl 4):
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172
Capítulo 21
Artritis idiopática juvenil poliarticular

La artritis idiopática juvenil es una enfer- incidencia y prevalencia a nivel global es

medad reumática crónica con múltiples desconocida, sin embargo, las tasas más
formas de comienzo y evolución, y un bajas se tienen reportadas en población
diagnóstico de exclusión en la edad pe- asiática, siendo la India meridional en
diátrica. A pesar de haberse incremen- donde se tiene mayor frecuencia mien-
tado la educación médica, así como el tras que en Europa y descendientes de
número reumatólogos pediatras en el esta raza se tiene mayor frecuencia.1-3
país, esta enfermedad continúa siendo Lamentablemente en México no conta-
un reto diagnóstico.1 Todas las formas mos con estadísticas confiables sobre la
de AIJ están asociadas con una dismi- incidencia y prevalencia de esta enfer-
nución en la calidad de vida y un riesgo medad, se tienen únicamente referentes
de daño permanente articular, pudiendo internacionales como Japón con 0.83 por
persistir la enfermedad durante la edad cada 100 000 o Noruega con 23 por cada
adulta causando incremento en la mor- 100 000, entre muchas otras. Los picos
bilidad, así como impactar permanente- de presentación se tienen de forma bifá-
mente.2 sica entre los 1 y 3 años y en la adolescen-
La artritis idiopática juvenil (AIJ), a tra- cia con una relación 10:1 entre mujeres y
vés de la historia, ha recibido múltiples hombres.3
nombres como: artritis reumatoidea juve-
nil, artritis crónica juvenil, artritis juvenil, Clasificación
entre otras. En diciembre de 2015, 13 panelistas y un
Trataremos específicamente la AIJ moderador propusieron la nueva clasifi-
poliarticular, la cual se divide a su vez en cación para AIJ dividida en las siguien-
factor reumatoide positivo y factor reu- tes seis categorías, que aún no está va-
matoide negativo;1 teniendo nuevas pro- lidada:4
puestas de clasificación para poder tener 1) Artritis sistémica: la principal modifi-
un grupo más homogéneo. cación fue la inclusión de paciente
con fiebre sin evidencia de artritis.
Epidemiología 2) Artritis con factor reumatoide posi-
Este tipo de artritis es aproximadamente tivo: incluye los anti CCP como par-
el 20% de los tipos de AIJ y del total de los te de esta definición.
casos únicamente el 15% de los pacientes 3) Entesitis/espondilitis relacionada a
cursan con factor reumatoide positivo. La AIJ.

4) Aparición temprana con anticuer- involucrados como lo son el cromosoma
pos antinucleares positivos. 9 que codifica para el receptor asociado a
5) Otras artritis idiopáticas juveniles. factor de necrosis tumoral (TNF) y al com-
6) Artritis idiopática juvenil no clasifi- plemento en su porción C5, así como un
cada. incremento en el alelo A de SNP en la re-
gión TRAF1/C5.1,5
Dicha clasificación para AIJ elimina el
número de articulaciones afectadas.4 Sin Fisiopatología
embargo, al no tener todavía la validación Aunque los subtipos de AIJ probablemen-
de la clasificación previa en este aparta- te difieran en sus mecanismos fisiopato-
do, únicamente se aborda la artritis po- lógicos específicos, la mayoría de las for-
liarticular con factor reumatoide negativo mas de AIJ parecen tener sus raíces en
y positivo que estarían incluidos, los anti la ruptura de la autotolerancia inmunoló-
CCP en la nueva propuesta. gica. Algunas de las asociaciones genéti-
cas más tempranas y más fuertes recono-
Genética cidas involucran los alelos de clase II del
Se tienen algunos estudios de genética complejo principal de histocompatibilidad
de la AIJ. Actualmente la epigenética está (HMC), lo que sugiere un papel crítico para
ayudando a dilucidar el origen de múlti- las células T Helper (Th) CD4 +. El líquido
ples enfermedades. Las modificaciones sinovial de las articulaciones inflamadas
epigenéticas más importantes se refieren en niños con AIJ oligoarticular, poliarticu-
a la conformación de la cromatina, la meti- lar y sistémica (AIJs) muestra una propor-
lación del DNA y el sistema de interferen- ción anormal de subconjuntos de células
cia mediado por micro RNA, siendo todos Th17 a células T reguladoras, y el número
estos los mecanismos reguladores tanto de células Th17 se correlaciona con la gra-
de la inmunidad innata como adaptativa.2 vedad de la artritis. La AIJ sistémica es un
La afección genética también se puede subtipo distinto impulsado en gran parte
dividir como relacionada a HLA y no rela- por defectos en los mecanismos inmunita-
cionada a HLA . rios innatos. Curiosamente, sin embargo,
Dentro de los genes HLA asociados un trabajo reciente de Ombrello y sus co-
con susceptibilidad a AIJ poliarticular con legas destaca las numerosas diferencias
factor reumatoide negativo están los HLA genéticas entre la AIJs y las otras formas
clase I Alelo A2 y clase II alelos DRB1*08, de AIJ, pero aún identifica el vínculo ge-
DQAI*04 y DPB1*03 teniendo una relación nético más fuerte de la AIJs con el alelo
con la AIJ poliarticular lo que hace pen- DRB1 * 11 del HMC de clase II. Estos hallaz-
sar que se tiene un componente genético gos apoyan la noción de que las células T
diferente en la AIJ con factor reumatoide CD4 + autorreactivas son contribuyentes
positivo.1 Estudios actuales también en- clave a la patogénesis de cada uno de los
cuentran una relación importante entre subtipos de AIJ.
mecanismos epigenéticos y variantes Una forma en que las células T CD4 +
genéticas con relación directa entre lin- contribuyen a la patogénesis de la AIJ es
focitos T, B y monocitos elucidando una proporcionando ayuda a las células B auto-
posible relación de la AIJ con modificacio- rreactivas. En general, el reconocimiento de
nes en histonas, cromatina abierta y zo- autoantígenos por células T y B enlazadas
nas de unión. Dentro de los marcadores permite que las células T CD4 + promuevan
de histonas se encuentra H3K27ac, H3K- la maduración por afinidad de los clones
4me1 y H3K4me3 (5). Hay genes no HLA de células B. El análisis del líquido sino-
174
vial de AIJ revela cambios consistentes Young identifica anticuerpos contra kerati-
con la activación de células B, incluidas na, ambos anticuerpos son contra filagrina
alteraciones en el repertorio de cadenas citrulinada. ACPA tiene una especificidad
ligeras de inmunoglobulina que sugieren más elevada que el factor reumatoide,
recombinación secundaria V (D) J, y un aplicándose en adultos que la positividad
mayor número de células B de memoria puede incrementar el riesgo de artritis
con cambio de clase y células plasmáticas hasta en el 67%;7 la citrulinación es una
que secretan IgG dentro del líquido sino- modificación postranslocación en la cual
vial de las articulaciones afectadas. los residuos de arginina son cambiados
Aunque las células B autorreactivas por citrulina. Esta modificación es media-
también tienen otras funciones patogé- da por las deaminasas de peptilarginina
nicas importantes en la AIJ, funcionan o también llamadas PADS, de las cuales
como células presentadoras de antígenos existen múltiples isoformas, sin embargo,
dentro de la membrana sinovial con pro- PAD2 y PAD4 están implicadas en los es-
ducción de autoanticuerpos como con- tados inflamatorios.
secuencia de la activación de las células En los niños con AIJ poliarticular con
B autorreactivas. Se han asociado varios FR positivo los ACPA pueden estar posi-
autoanticuerpos con la AIJ, incluidos los tivos, sobre todo en pacientes con HLA
anticuerpos antinucleares (ANA), el factor DRB1*0401 (DR4) y HLA DRB1*0101 (DR1)
reumatoide (FR), los anticuerpos antipro- marcando una relación de estos pacien-
teína citrulinada (ACPA) y otros.1,2,4,8 tes con la artritis reumatoide del adulto.
Sin embargo, en pediatría los ACPA tienen
Factor reumatoide (FR) muy baja sensibilidad para diagnosticar
Es una clase de inmunoglobulinas que AIJ, solo son altamente específicos en pa-
tienen diferentes isotipos y afinidades. ciente con AIJ poliarticular factor reuma-
Fue detectado hace más de 70 años, se toide positivo. No está claro el rol de estos
encuentra positivo en sujetos sanos hasta anticuerpos en la población pediátrica por
en el 4% de la población caucásica y no el limitado número de estudios.8
es exclusivo de artritis reumatoide o artri-
tis idiopática juvenil. Puede estar presen- Manejo para AIJ poliarticular
te en múltiples enfermedades reumáticas, Actualmente, se tienen propuestas de ma-
infecciones virales, infecciones bacteria- nejo en donde destacan las guías de ACR
nas, parásitos y otras enfermedades como de 2019 que plantean para el manejo los
la crioglobulinemia mixta tipo II, en la que siguientes factores de riesgo:
está 100% positivo en los pacientes estu- • ACPA positivos o daño articular
diados.6 La mayor cantidad de estudios Categorizando la actividad mediante
son sobre anticuerpos de tipo M, pero es cJADAS - 10 (Clinical Juvenile Arthritis Di-
importante el abordaje de anticuerpos de sease Activity Score) ≤ 2.5 vs. > 2.5 y la re-
tipos A y G en población pediátrica. misión articular mediante la definición de
ACR, las recomendaciones generales son
Anticuerpos contra péptidos AINE (antiinflamatorios no esteroideos),
cíclicos citrulinados (ACPA) FARME (fármacos modificadores de en-
La historia comienza cuando en 1964 fermedad), glucocorticoides intraarticu-
Nienhuis reporta un factor antiperinuclear lares y terapia biológica. El uso de AINE
contra gránulos humanos de Keratohia- está recomendado con terapia adjunta y
lina en células de mucosa de pacientes solo para el control de los síntomas o la
con artritis reumatoide y 15 años después escalada de tratamiento a FARME. Meto-
175
trexato es recomendado sobre el uso de La agenda de T2T dejó pendientes los
leflunomida y sulfasalazina. Los gluco- siguientes puntos:
corticoides intraarticulares son recomen- • Implementación de ensayos estraté-
dados en terapia conjunta. Es altamente gicos orientados a mostrar la supe-
recomendado el uso de hexacetonido rioridad de un enfoque de T2T basa-
de triamcinolona sobre el uso de acetó- do en el T2T sobre un enfoque no
nido de triamcinolona a nivel articular y dirigido.
en el caso de esteroides vía oral como • Aceptación y aplicabilidad de estra-
terapia puente con un uso menor de 3 tegias de T2T en práctica clínica.
meses contraindicado en pacientes con • Aceptación y aplicabilidad de estra-
baja actividad. En el caso de las terapias tegias de T2T en países de bajos in-
biológicas se sugiere el uso de etaner- gresos.
cept, adalimumab, golimumab, abatacept • Evaluar si las estrategias de T2T de-
o tocilizumab combinada con FARME. El ben tener diferentes características
uso de terapia combinada con FARME es en pacientes adolescentes.
altamente recomendado, principalmente • Impacto de la evaluación de padres/
con el uso de infliximab. Pero no es solo pacientes, particularmente en la pre-
necesario el uso de terapias farmacológi- sencia de una sensibilidad particular
cas, también está propuesta la terapia físi- al dolor en T2T.
ca y la terapia ocupacional para disminuir • Comparación de remisión definida
el riesgo de limitación funcional.9 clínicamente versus remisión con
Por otro lado, tenemos treat to target base en métodos de imagen o bio-
(T2T) que formuló recomendaciones en el marcadores en relación con resulta-
2018 y tiene tres puntos pendientes: dos estructurales y funcionales.
1. ¿Cuál es el mejor objetivo? No se • Análisis de las mejores modalidades
recomienda ningún instrumento de respuesta o retirar tratamientos
para determinar la remisión o in- en pacientes con AIJ que alcanzan
actividad de la enfermedad. la enfermedad inactiva o la remisión
2. El tratamiento agresivo tiene impac- completa.
to dominó en otros objetivos del • Revisión de las recomendaciones
tratamiento, este efecto no es con- T2T en relación con el examen de
firmado en dolor, fatiga y rigidez. los criterios de clasificación para AIJ,
3. La toma de decisiones compartida actualmente en curso.11
y el papel de los pacientes.
Una estrategia conjunta de T2T es un REFERENCIAS

prometedor enfoque para la AIJ. El Gru- 1. Rosenberg A, Oen K. Polyarticular Juvenile Idio-
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177
SECCIÓN vii / Lupus eritematoso sistémico 179
Capítulo 22
Epidemiología y patogenia
Dra. Sandra M. Carrillo Vázquez
PUNTOS CLAVE
• La incidencia anual de lupus eritematoso sistémico (LES)

se reporta en 2 a 7.6 por 100 000 habitantes
• La prevalencia de LES va de 19 a 159 casos por 100 000
habitantes
• En México se reporta prevalencia del 0.06% (IC 95% 0.03
a 0.10)
• La relación mujer/hombre es de 10:1
• El curso clínico parece ser más grave en afroamericanos,
hispanos y asiáticos
• El LES se caracteriza por la producción de
autoanticuerpos dirigidos contra componentes celulares,
predominantemente nucleares
• La concordancia entre gemelos monocigotos es del 25%
y en gemelos dicigotos del 2%
El LES es crónico, autoinmune, multi- dermatosis persistente. Herbernus de

sistémico, con diversas presentaciones Tours aplicó el término de lupus a una en-
clínicas, de predominio en mujeres, con fermedad de la piel en 916 a. C. y en 1872,
múltiples autoanticuerpos y alteraciones Kaposi subdividió el lupus en discoide y
profundas de inmunorregulación, que se sistémico, introduciendo el concepto de
asocia a discapacidad y menor supervi- enfermedad sistémica con desenlace po-
vencia; es más común en algunas etnias, tencialmente fatal.3,4
principalmente africanos, asiáticos y lati- La incidencia anual es de 2 a 7.6 por
noamericanos.1,2 100 000 habitantes y la prevalencia varía
Al parecer la primera definición de la de 19 a 159 casos por 100 000. En Méxi-
enfermedad la hace Hipócrates (460-375 co se ha reportado una prevalencia de
a. C.), llamándola herpes esthiomenos o 0.06% (IC 95% 0.03 a 0.10).5

Ocurre predominantemente en muje- de C1Q C2 y C4, contribuyen a alteraciones
res jóvenes, más frecuente entre los 20 a en depuración de restos celulares. La ma-
40 años; la relación mujer:hombre es de yoría de los pacientes con lupus tienden
10:1 y de curso clínico más grave en afroa- a tener un rasgo cuantitativo con varios
mericanos, hispanos y asiáticos. El género genes que contribuyen al desarrollo de la
masculino se asocia a enfermedad más enfermedad. Estudios de asociación del
agresiva y mayor incidencia de daño renal. genoma completo (GWAS) han implicado
Algunas series han encontrado que los pa- varios locus candidatos como factor regu-
cientes con una edad de inicio más tem- lador 5 (IFR5) de interferón; mutaciones en
prana (menores de 16 años) tienen morta- los cuales se ha asociado con incremen-
lidad más elevada; el inicio después de los to en la expresión de genes inducibles de
50 años tiene curso más benigno y menor interferón tipo 1 en sangre periférica y en
incidencia de afección renal.6 Los factores tejidos (“Firma de Interferón”).9,10
involucrados en el impacto y la “órgano-es- No solo los estrógenos, sino también
pecificidad” del LES son ambientales, geo- sus metabolitos, muestran una mayor co-
gráficos, infecciosos, sociodemográficos, rrelación con la actividad clínica de la en-
étnicos y genéticos, lo que se ha enfatiza- fermedad tanto en hombres como en mu-
do en la cohorte de GLADEL (Grupo Latino jeres. Los estrógenos pueden modular la
Americano de Lupus), la cual desde hace activación de linfocitos. Los niveles de an-
más de 20 años ha reunido datos de dife- drógenos se correlacionan de forma inver-
rentes centros en países latinoamericanos.7 sa a la actividad de la enfermedad en mu-
jeres y en hombres; con la enfermedad se
Patogenia del LES han demostrado titulaciones más bajas de
El LES es una enfermedad autoinmune, andrógenos. Así mismo, se han encontrado
prototípica, caracterizada por la produc- niveles de prolactina elevada en pacientes
ción de autoanticuerpos dirigidos en con- con lupus, aunque no se ha demostrado de
tra de componentes celulares, predomi- forma clara la asociación entre la prolactina
nantemente nucleares. La concordancia elevada y actividad de lupus.11
entre gemelos monocigotos es del 25% y Es posible que las hormonas no jue-
en gemelos dicigotos del 2%. Esto sugiere guen un papel causal directo, pero la mez-
que los factores genéticos juegan un papel cla de diferentes hormonas hipotálamo-
importante en la predisposición a la enfer- hipofisarias y gonadales pueden crear un
medad. Sin embargo, la mayor parte de los ambiente endógeno propicio para que indi-
casos de LES son esporádicos sin factores viduos susceptibles desarrollen la enferme-
genéticos predisponentes identificables, dad. Los cambios en las concentraciones
sugiriendo múltiples factores ambientales, de esteroides sexuales aunados a ciertos
que en su mayor parte son desconocidos.8 agentes ambientales que aún no se han
Se estima que se requieren al menos cua- descrito, pueden llevar a periodos de activi-
tro genes de susceptibilidad para desarro- dad clínica y bioquímica de la enfermedad y
llar la enfermedad. La mayor parte de los sirven para explicar la naturaleza fluctuante
genes involucrados están relacionados de la enfermedad. Los eventos genómicos
con el sistema de antígeno leucocitario cuidadosamente orquestados en las célu-
humano (HLA), aunque otros genes que las germinales con hipometilación, pueden
codifican para componentes del sistema proveer recursos de estimulación de com-
inmune pudieran estar involucrados. Una plejos de contenido nucleico que pueden
de las asociaciones más fuertes con alte- acceder a activación inmune dependiente
raciones genéticas, defectos en los genes de TLR o independiente del mismo.12
180
SECCIÓN vii / Lupus eritematoso sistémico / Capítulo 21
Las características histopatológicas bá- número de células activadas en sangre

sicas del LES son inflamación y anormalida- periférica es mayor y la activación de estas
des en los vasos sanguíneos, lo cual incluye células es anormal (por ejemplo, una me-
vasculopatía oclusiva, vasculitis y depósito nor secreción de IL-2). Se ha demostrado
de complejos inmunes. Estos fenómenos que IL-21 estimula la producción de factor
han sido caracterizados extensamente a de activación de células B (BAFF, también
nivel renal en donde se observa inflama- conocido como BLyS o TNRSF13B). La fun-
ción, proliferación de células mesangiales ción de las células T se orienta hacia el
y depósito de complejos inmunes. En otros apoyo de la función de los linfocitos B.15
órganos, como el sistema nervioso central, Los fagocitos sufren de una menor ca-
es posible observar microinfartos y vascu- pacidad para unirse a complejos inmunes
lopatía blanda con cambios degenerativos. y así removerlos de la circulación general
La vasculopatía oclusiva se ha relacionado y también tienen defectos en la remoción
a la presencia de anticuerpos antifosfolí- de células apoptóticas, lo cual favorece la
pido. Otro hallazgo muy común asociado liberación de antígenos nucleares. Adicio-
tanto a la actividad inflamatoria de la enfer- nalmente, hay defectos cualitativos o cuan-
medad como a efecto adverso de fárma- titativos en los receptores para factores del
cos es la aterosclerosis. complemento, autoanticuerpos en contra
La principal alteración inmunitaria obser- del receptor para C1q, alteración de activi-
vable en LES es la presencia de autoanticuer- dad supresora de los linfocitos T y las célu-
pos13 (Cuadro 22.1). Otros autoanticuerpos se las NK es inadecuada, mientras que existe
dirigen en contra de antígenos que se pue- una falta en la regulación de la red antiidiotí-
den encontrar en el citoplasma y la superficie pica. También hay defectos en la apoptosis
celular, así como algunas moléculas solubles y su aumento conlleva a liberación de los
(IgG y factores de la coagulación). La carac- componentes celulares (del núcleo, del cito-
terística más notable de los anticuerpos anti- plasma, de la membrana) con deficiente re-
DNA es su asociación con la nefritis.14 moción de estos componentes por parte de
Existen otros componentes de la res- los fagocitos y se generan autoanticuerpos.
puesta inmune que son anormales en el Reconocemos que hay disparadores o
LES. Entre otros se encuentran la hiperac- “gatillos” ambientales, como factores físicos
tividad del linfocito B, asociada a incre- o químicos, como las aminas aromáticas, al-
mento en la secreción de citocinas tales gunos fármacos (hidralazina, procainamida,
como IL-6 e IL-10. Los linfocitos T también clorpromazina, isoniazida) (Cuadro 22.2), el
muestran comportamiento hiperactivo. El consumo de tabaco y la luz ultravioleta (esta
Cuadro 22.1. Anticuerpos antinucleares (inmunofluorescencia)

Patrón Especificidad antigénica Asociación clínica
Homogéneo Cromatina, histonas LES, AR
desoxirribonucleoproteínas
Periférico DNA, laminina, cromatina LES renal
Moteado grueso URNP, SM, Ro, La, Ku LES (piel, hematológico, renal),
Sjögren, esclerodermia
Nucleolar RNA polimerosa 1, fibrilarina, PM-Scl Esclerosis sistémica, sobreposición
Centromérico Centrómero CREST
Moteado fino P ribosonal LES afec, hepática, neurológica
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papel en el desarrollo del lupus.17 13. Pisetsky DS, Spencer DM, Lipsky PE, et al. Assay
Como se ha podido ver la patogenia del variation in the detection of antinuclear antibodies
in the sera of patients with established SLE. Ann
LES es multifactorial. Múltiples genes contri-
Rheum Dis. 2018;77:911–3.
buyen a la susceptibilidad a la enfermedad, 14. Nikolopoulos D, Kostopoulou M, Pieta A, et al. Evol-
así como interacciones hormonales, desre- ving phenotype of systemic lupus erythematosus in
gulación inmune y agentes ambientales.18 Caucasians: low incidence of lupus nephritis, high
burden of neuropsychiatric disease and increased
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182
Capítulo 23
Lupus neuropsiquiátrico
PUNTOS CLAVE
• La afección neuropsiquiátrica (NP) en lupus eritematoso

sistémico (LES) se caracteriza por diversos síndromes
neurológicos y psiquiátricos, ninguno es específico y la
etiopatogenia aún no está bien comprendida
• La inmunoglobulina intravenosa (IgIV) puede emplearse
como primera línea terapéutica
• La plasmaféresis puede emplearse en psicosis o en
manifestaciones trombóticas asociadas a síndrome de
anticuerpos antifosfolípidos catastrófico
• EULAR 2019 recomienda ciclofosfamida en casos graves
de afección neuropsiquiátrica
• Rituximab se ha empleado en casos de enfermedad
refractaria
• Si las manifestaciones son debidas a inflamación deberán
emplearse glucocorticoides e inmunosupresores, si
son por isquemia está indicado la anticoagulación o los
antitrombóticos
La afección neuropsiquiátrica (NP) en el recientes en aspectos seleccionados de

LES está conformada por diversos síndro- este tipo de manifestaciones.
mes neurológicos y psiquiátricos, ningu-
no de los cuales es específico para el LES Atribución
y cuya etiopatogenia aún no es del todo En 1999 el Colegio Americano de Reu-
comprendida, por lo que su asociación di- matología desarrolló la nomenclatura y
recta con la enfermedad (atribución) suele definiciones de casos para LESNP,2 esto
ser difícil de determinar.1 A continuación, permitió estandarizar la metodología para
se mencionarán algunas publicaciones definir los casos, pero la atribución aún

no se resuelve hasta la fecha.3-6 Diversos las Guías EULAR 2019 se sigue recomen-
autores han publicado modelos de atribu- dando ciclofosfamida en casos graves de
ción de un evento NP cuando este cumple afección neuropsiquiátrica.14
con los criterios del ACR, y la proporción El rituximab se ha empleado en casos
de los eventos atribuibles a LES varía del de enfermedad refractaria, que ha fallado
17 al 30%. a por lo menos un agente inmunosupre-
Bortoluzzi y colaboradores,7 desa- sor.15 El tratamiento dependerá de si la
rrollaron y validaron un algoritmo para manifestación subyacente es debido a
atribuir evento NP determinado a la en- inflamación o a isquemia.16 En el primer
fermedad de base. Los pacientes fueron caso deberán emplearse glucocorticoides
identificados con base en cuatro rubros: e inmunosupresores, en tanto que en el
tiempo de presentación y tipo de even- segundo está indicado el tratamiento an-
to, factores confusores y factores faci- ticoagulante o antitrombótico.17
litadores. Se emplearon dos cohortes,
una para entrenamiento y otra para va- Cambios histopatológicos en
lidación con más de 200 pacientes cada estudios post mortem
una. Se registraron todas las variables En un estudio reciente de autopsias efec-
clínicas, serológicas y clinimétricas perti- tuadas en pacientes con y sin manifesta-
nentes, tanto neurológicas como sistémi- ciones neuropsiquiátricas, se encontró
cas, y después de varios pasos se llegó a que las lesiones histopatológicas de los
un nuevo algoritmo de atribución que en pacientes con afección NP representan
la clínica y práctica diaria resulta difícil de un “continuo”, que varía desde lesiones
aplicar. Este proceso deberá ser validado inespecíficas tales como vasculopatía lo-
en publicaciones posteriores. cal, hasta lesiones más específicas tales
como microtrombos con depósito de C4d
Tratamiento y C5B-9 y vasculopatía difusa. El depósi-
El único ensayo clínico controlado en ma- to de complemento puede ser un factor
nifestaciones NP graves data del 2005.8 fundamental en la interacción entre los
Los ensayos clínicos controlados anticuerpos circulantes y las lesiones
que evalúan la eficacia de belimumab trombóticas e isquémicas observadas en
incluyen, dentro de sus criterios de ex- LES NP, por lo que los tratamientos “anti-
clusión, a pacientes con manifestacio- complemento” podrían resultar útiles en
nes neuropsiquiátricas, por lo que su un futuro.18
eficacia en las mismas no ha podido
probarse.9,10 Las inmunoglobulinas intra- Guías
venosas (IgIV), purificadas a partir del En los últimos años se han actualizado o
plasma de donadores sanos, represen- publicado por primera vez guías terapéu-
tan una buena opción de tratamiento en ticas que incluyen recomendaciones y tra-
pacientes con infecciones concomitan- tamientos para LES NP, tales como las de
tes, enfermedad refractaria o en algu- EULAR,14 GLADEL-PANLAR19 y Colegio
nos casos de afección neurológica, en Mexicano de Reumatología,20 cuya lectu-
los que pueden emplearse como primera y conocimiento es indispensable para
ra línea terapéutica.11,12 el manejo del LES NP.
La plasmaféresis puede emplearse en
casos de psicosis o en manifestaciones Manifestaciones clínicas
trombóticas asociadas a síndrome de an- Una de las manifestaciones NP más am-
ticuerpos anifósfolípidos catastrófico.13 En pliamente estudiada en LES es el déficit
184
cognitivo, su frecuencia, atribución e im- REFERENCIAS

pacto son controversiales ya que gene- 1. Bertsias GK, Boumpas DT. Pathogenesis, diagnosis
ralmente no se cuenta con valoraciones and management of neuropsychiatric SLE manifes-
previas al diagnóstico de lupus y a que tations. Nat Rev Rheumatol. 2010;6:358-67.
puede modificarse por tratamientos tales 2. ACR Ad Hoc Committee on Neuropsychiatric Lupus
Nomenclature.The American College of Rheu-
como glucocorticoides. Se sabe que es
matology nomenclature and case definitions for
un problema significativo y frecuente,21 neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis Rheum.
no existen evaluaciones consistentes y la 1999;42:599-608.
correlación entre función cognitiva y daño 3. Pons-Estel G, Ugarte-Gil MF, Harvey GB, et al.
estructural es limitada. Applying the 2019 EULAR/ACR lupus criteria to pa-
tients from an established cohort: a Latin American
Recientemente Barraclough y colabo-
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radores evaluaron las alteraciones conduc- 4. Hanly JG, McCurdy J, Fougere L, et al. Neurop-
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186
Capítulo 24
Nefritis lúpica (nl)

Dra. Lilia Andrade Ortega
PUNTOS CLAVE
• Del 31 al 48% de los pacientes con LES desarrollan nefritis

lúpica (NL), con tasa de progresión a enfermedad renal
terminal (ERT) del 19 al 25% a 15 años
• Biomarcadores como NGAL, lipocalina-2, relación
neutrófilo-linfocito e IncRNA se han tratado de utilizar para
diagnóstico y pronóstico en NL
• El objetivo del tratamiento es lograr reducción por lo
menos del 25% de la proteinuria a 3 meses, el 50% a 6
meses y respuesta renal a 12 meses
• Rituximab tiene buen perfil de eficacia y seguridad
en LES, se ha observado beneficio en pacientes con
NL proliferativa, sobre todo como parte de la terapia
combinada en falla al tratamiento habitual
• Trasplante renal tiene baja tasa de rechazo de injerto en
NL, comparado con otra patología
La nefritis lúpica (NL) es manifestación clases no proliferativas a proliferativas. La

frecuente y grave en pacientes con lupus tasa de progresión a enfermedad renal
eritematoso sistémico (LES). Según una terminal (ERT) es del 19 al 25% a 15 años.
revisión sistemática de la literatura (RS),1
del 31 al 48% de los pacientes con LES Aspectos genéticos
desarrollan NL, del 7 al 31% como mani- Múltiples interacciones de factores gené-
festación inicial de la enfermedad y el ticos, epigenéticos y ambientales contri-
90% en los primeros 5 años. La NL clase buyen a la patogenia y desarrollo de la
IV es la más frecuente y agresiva y ocu- NL. Los estudios de asociación genética
rre transformación histológica en el 40 al y últimamente los análisis de genoma
76% de los pacientes, en especial desde extendido (GWAS) han permitido definir

múltiples genes/locus que participan en luar en forma adecuada a la NL. Destacan
vías de inmunidad, inflamación y adhesión la pentraxina 3, la proteína 1 quimiotáctica
celular y que parecen influir en la suscep- de monocitos, la ceruloplasmina, la adipo-
tibilidad para NL.2 Predominan genes del nectina y la molécula de lesión renal; el
HLA (DR3, DRB1, DR15), asociados a fac- índice de actividad renal para lupus (RAIL)
tores del complemento (C1QA, C2, C4), con base en marcadores de laboratorio
factores de crecimiento (PDGRFA), factor parece ser útil para diagnóstico y pronós-
de necrosis tumoral (TNF-308G/A, TNF- tico de la NL en niños y adultos.
376G/A), receptores de inmunoglobulinas Bona y colaboradores5 realizaron un
relacionados con eliminación de comple- estudio para comparar biomarcadores de
jos inmunes y presentación de antígenos actividad, inflamación y estrés oxidativo en
(FCGR2A, FCGR3A), genes que participan pacientes con NL, LES sin nefritis y contro-
en la señalización de células T y B (TN- les; los primeros, tuvieron mayores niveles
FSF4, CARD11, IKZF1, BLK, BANK1) y genes (p < 0.05) que incluyeron marcadores de
relacionados con vías de la inflamación oxidación (total de antioxidantes, glutatión
(STAT4, ITGAM, TNIP1). Sin embargo, en oxidado y malondialdehido), marcadores
algunos casos el mecanismo por el que inflamatorios (PCR sérica y proteína qui-
polimorfismos de estos genes confieren miotáctica de monocitos MCP-1 urinaria),
susceptibilidad a NL no es claro y la sus- de daño tubular renal (lipocalina asociada
ceptibilidad varía en función racial o etnia. a gelatinasa de neutrófilos NGAL y beta 2
El gen TNIP1 expresa la proteína microglobulina b2-MG) y tradicionales de
ABIN1 que funciona como inhibidor fisio- actividad renal (relación P/Cr, anti-DNAdc,
lógico del NF-KB.3 Las mutaciones en este anti-C1q, C3 y C4). Se observó correlación
gen pueden contribuir al desarrollo de significativa entre las concentraciones de
NL al parecer por activación de esta vía. estos marcadores y la relación P/Cr. Los
Las variantes que más parecen asociarse datos apoyan la utilidad de estos biomar-
con LES y NL son rs7708392 y rs4958881. cadores para la evaluación diagnóstica y
Otros polimorfismos ((rs6889239, de repuesta terapéutica en pacientes con
rs10036748 y rs13168551) se asocian con NL; los autores sugieren emplearlos en
LES pero desconocemos su papel en NL. forma combinada.
La lipocalina asociada a la gelatinasa
Biomarcadores de neutrófilo (NGAL) o lipocalina-2, gluco-
Diversos biomarcadores séricos y urina- proteína de fase aguda expresada por los
rios se han estudiado como complemento neutrófilos en respuesta al estrés celular,
o sustitución de la biopsia renal para eva- es biomarcador valioso para diagnóstico y
luar la presencia de NL o actividad. pronóstico en casos de lesión renal agu-
Aragon y colaboradores4 analizan en da, trasplante renal y pacientes en estado
forma detallada la literatura referente a crítico. En metaanálisis (MA),6 se describe
los diferentes biomarcadores urinarios la utilidad de la NGAL urinaria en la NL,
propuestos (citocinas, quimiocinas, encon sensibilidad de 0.72 a 0.87 y especi-
zimas, proteínas, moléculas vasculares, ficidad de 0.67 a 0.91; con áreas bajo la
micro RNAs y perfiles proteómicos) y con- curva (AUC) todas por arriba de 0.70 para
cluyen que al momento no hay evidencia el diagnóstico de NL, de NL activa y de
suficiente para validar la utilidad de algu- recaída renal. En especial se mostró des-
no específico en la práctica clínica y que empeño diagnóstico muy adecuado para
probablemente se requerirá de índice que identificar NL (AUC = 0.92). A pesar de
incluya varios biomarcadores para eva- que los estudios incluidos en el MA mues-
188
tran heterogeneidad significativa, el estu- tura hasta diciembre 2018 del tratamiento
dio sugiere que la NGALu puede ser bio- de la NL; enfatizaron el uso de inmunosu-
marcador promisorio para el diagnóstico y presores para la NL clase III y IV, con nivel
vigilancia de pacientes con NL. de evidencia 1a y moderada (2b) a favor de
La relación neutrófilo-linfocito (RNL), estos fármacos en NL V sin componente
como indicador del estado inflamatorio, proliferativo; la duración de la inmunosu-
puede ser útil como elemento diagnós- presión favorece tratamiento a largo plazo.
tico y de monitoreo de actividad en los El objetivo del tratamiento debe ser lo-
pacientes con LES. Wang L. y colaborado- grar reducción en por lo menos el 25% de
res7 encontraron en el MA que esta RNL la proteinuria a 3 meses, 50% a 6 meses y
fue significativamente mayor en pacientes respuesta renal a 12 meses (NE 2a, 2b).
con LES comparado con sanos y LES ac- Micofenolato de mofetilo (MFM) o ci-
tivo comparativamente con inactivo. Ade- clofosfamida (CFM) como manejo de in-
más, también en NL en comparación con ducción de la NL III/IV con NE 1a, con mis-
pacientes sin nefritis (con diferencia esta- mo nivel para tacrolimus (TAC) con MFM
dística promedio SMD = 0.77), lo que su- y CFM. No se encontró evidencia de cali-
giere que puede ser biomarcador senci- dad respecto al uso y dosis de glucocor-
llo, económico, reproducible y promisorio. ticoides (GC).
Se han empleado métodos novedo- Llama la atención la discordancia en-
sos, como el escrutinio basado en ap- tre la remisión clínica y la histológica en
támeros para evaluar biomarcadores re-biopsias; hasta el 80% con biopsia ini-
asociados a NL. Los aptámeros son ele- cial clase II sufren transición a clases III, IV
mentos moleculares sintéticos formados o V. En el caso de la nefritis terminal, son
por DNA de cadena sencilla; esta técnica aceptables todos los métodos de sustitu-
permite reconocer y cuantificar amplio es- ción, teniendo el trasplante los resultados
pectro de péptidos en líquidos corporales. más favorables (NE 2b).
Stanley y colaboradores8 emplearon esta MA realizado por Jiang YP y colabora-
técnica y la validaron por ELISA. Diversos dores11 para inducción de remisión en NL,
biomarcadores en orina parecen distin- encontró que no hubo diferencia entre
guir NL activa, con diferencias según la MFM y CFM respecto a mejoría en crea-
etnia: ALCAM, PF-4, properdina y VCAM-1 tinina sérica, aunque MFM fue superior a
en afroamericanos; E-selectina, VCAM- CFM para incrementar el nivel sérico de
1, BFL-1 y hemopexina en caucásicos y C3 (SMD = 0.475, IC 95% 0.230 a 0.719)
ALCAM, VCAM-1, TFPI y PF-4 en asiáticos. y para lograr remisión completa de la ne-
Otros biomarcadores promisorios en fritis (RR 1.31). En el subgrupo de pacien-
NL son los lncRNAs, proteínas RNA no co- tes asiáticos la CFM demostró ser mejor
dificantes de más de 200 nucleótidos que para disminuir proteinuria, en especial en
regulan amplio espectro de procesos bio- pacientes con niveles menores a 4 g/día;
lógicos y participan en la patogenia de pa- MFM se asoció con menos infecciones
decimientos neoplásicos, metabólicos y au- (RR = 0.727), menor frecuencia de alte-
toinmunes. Recientemente se ha sugerido raciones menstruales y menos síntomas
su utilidad como marcadores diagnósticos y gastrointestinales (RR = 0.639).
pronósticos tanto en LES como en NL.9 En MA semejante, pero que incluyó
solo pacientes de China con NL prolifera-
Tratamiento tiva,12 se informó mayor eficacia de MFM
Kostopoulou y colaboradores10 realizaron comparado con CFM para lograr remisión
una revisión sistemática (RS) de la litera- completa y total (RR 1.34 y 1.16), así como
189
menor riesgo de infección, amenorrea, calificar los tratamientos respecto a res-
leucopenia y alopecia. No hubo diferen- puesta global según el área bajo la curva
cias en tasa de recaídas al comparar MFM se observó que el mejor tratamiento fue
contra azatioprina (AZA) como terapia de TAC + MFM (AUC = 0.876), seguido de
mantenimiento. TAC (AUC = 0.533) y después CFM (AUC =
Respecto de la eficacia de inhibidores 0.091). El riesgo de infecciones fue menor
de calcineurina en NL a largo plazo, Mok con TAC comparado tanto con CFM como
y colaboradores13 compararon la evolu- con la combinación TAC + MFM.
ción a 10 años de pacientes con NL activa Rituximab tiene buen perfil de eficacia
tratados con MFM o tacrolimus durante 6 y seguridad en LES; Stoylar y colabora-
meses; incluyó 150 pacientes que tuvie- dores15 en RS de 31 estudios (que inclu-
ron tasa de respuesta renal completa en yeron solo pacientes adultos) de calidad
porcentaje similar (59% vs. 62%; p = 0.71). adecuada para evaluar respuestas rena-
Después de 118.2 ± 42 meses ocurrieron les completas (RC) y parciales (RP); seis
recaídas renales proteinúricas y nefríticas estudios tuvieron RC y RP en el 66%, un
en el 34 y el 37% del grupo que recibió estudio que comparó la combinación RTX
MFM y en el 53 y el 30% de los que reci- más CFM vs. CFM mostró superioridad
bieron TAC (p = 0.49). La incidencia acu- (64 vs. el 21% en RRC y 19 vs. el 36% en
mulada de desenlace compuesto por TFG RRP) con la terapia combinada y 7 estu-
< 30%, enfermedad renal crónica (ERC) dios que evaluaron terapia combinada de
4/5 o muerte fue del 33% a 10 años en am- RTX más CFM o MFM encontraron tam-
bos grupos. Los factores asociados a mal bién RC y RP en el 66%, con tasas de RC
pronóstico renal en ambos grupos de pa- diferente según la raza (caucásicos, asiáti-
cientes fueron el tiempo de NL (RR = 0.12, cos e hispánicos con el 77, 38 y 28%, res-
IC 95% 0.031 a 0.39, p = 0.01), TFG (RR = pectivamente). Aunque la mayoría de los
0.98, IC 95% 0.96 a 0.99, p = 0.008) y la estudios fueron abiertos y no controlados,
no respuesta a 6 meses (RR = 5.18, IC 95% prospectivos o retrospectivos, esta publi-
1.40 a 19.1, p = 0.01). Los datos de este es- cación sugiere que RTX es benéfico para
tudio confirman la no inferioridad de TAC algunos pacientes con NL proliferativa,
comparado con MFM a largo plazo, lo sobre todo como parte de la terapia com-
que lo convierte en alternativa adecuada binada en pacientes con antecedente de
como terapia de inducción, con respues- falla al tratamiento habitual.
tas semejantes a largo plazo. Otra RS16 que incluyó solo ensayos clí-
Apoyando los resultados de este es- nicos prospectivos o aleatorizados sobre
tudio, se realizó un MA sobre los ensayos la eficacia de RTX en NL, comparado con
clínicos controlados (ECC) que analiza- MFM o CFM, encontró cinco estudios con
ron la eficacia de TAC solo o combinado 238 pacientes con calidad adecuada y la
con MFM como terapia de inducción en tasa de RC con RTX fue significativamente
pacientes con NL.14 Se encontraron cua- más alta que en el grupo que recibió CFM
tro ECC con 543 pacientes, el tratamiento (RM = 2.80, IC 95% 1.08 a 7.26, p = 0.03). No
combinado de TAC con MFM logró res- se observó diferencia en las tasas de RP o
puesta global (RC y RP) mejor que CFM remisión total (RT), ni tampoco en tasas de
(RM = 4.22, IC 95% 11.2 a 29.23) y que TAC RC, RP o RT entre los pacientes tratados
en monoterapia (RM = 2.02, IC 95% 0.24 con RTX o MFM o RTX + CFM compara-
a 28.51). Además, también se observó do con MFM. La tasa de eventos adversos
mejor respuesta global con TAC que con fue semejante entre los diferentes grupos
CFM (RM = 2.14, IC 95% 0.38 a 12.33). Al terapéuticos. Sin duda se requieren estu-
190
dios de suficiente calidad para definir la NL, encontrando que la terapia combina-
eficacia real del RTX en la NL, aunque en da (MFM + TAC o MFM + leflunomida (LEF))
forma reciente se han observado resulta- logró mayores tasas de RC (RM = 3.06, IC
dos promisorios con otros fármacos con 95% 2.35 a 3.99, p < 0.00001) y RP (RM =
mecanismo de acción semejante, como 3.83, IC 95% 2.77 a 5.31, p < 0.00001) que
obinutuzumab17 que demostró en estudio la CFM, con menores tasas de eventos
Fase II ser superior a placebo para RC o adversos (RM = 0.28, IC 95% 0.01 a 0.81,
RP en pacientes con NL. p = 0.02).
El belimumab, anticuerpo monoclo- En otro MA reciente se analiza la res-
nal que inhibe al factor activador de cé- puesta de la NL refractaria a terapia com-
lulas B, autorizado para pacientes con binada incluyendo rituximab,21 de 19 ECC
LES con anticuerpos positivos, es eficaz con 1,127 pacientes. Se encontró que, en
en NL activa. Se publicó en 202018 un comparación con el esquema tradicio-
ECC fase III, aleatorizado, doble ciego, nal de CFM + GC, fueron superiores res-
con 448 pacientes con NL que recibieron pecto a eficacia la terapia combinada de
belimumab (10 mg/kg) o placebo más el CFM + TAC + GC (RM = 6.22, IC 95% 1.93
tratamiento estándar. A las 104 semanas a 20.05), CFM + RTX + GC (RM = 3.89, IC
más pacientes que recibieron belimumab 95% 1.6 a 9.45), CFM + LEF + GC (RM =
alcanzaron la respuesta renal primaria de 3.05, IC 95% 1.05 a 8.84) e incluso MFM
eficacia (definida como relación proteína/ + GC (RM = 2.58, IC 95% 1.67 a 3.97). En
creatinina urinaria ≤ 0.7, VFG no peor del relación con seguridad, el uso de MFM +
20% del basal o ≥ 60 mL/min/m2 sc y no GC causó menos infecciones que CFM +
necesidad de terapia de rescate): 43 vs. GC y no se observaron mayores efectos
32%, p = 0.03, y respuesta renal comple- adversos con las terapias combinadas.
ta (relación proteína/creatinina urinaria ≤ Swai y colaboradores22 comparan en
0.5, VFG no peor del 10% del basal o ≥ 90 MA las diferentes modalidades de diáli-
mL/min/m2 sc y no necesidad de terapia sis previo al trasplante en pacientes con
de rescate): 30 vs. 20%, p = 0.02. El ries- NL. Evalúan los resultados observados en
go de evento de recaída renal o muerte más de 15,000 pacientes y concluyen que
fue menor en los pacientes tratados con la evolución clínica con riego de recaídas,
belimumab que en los controles: RR 0.51, infecciones y mortalidad es semejante
IC 95%, 0.34 - 0.77; p = 0.001) y el perfil para la diálisis peritoneal y la hemodiálisis.
de seguridad de belimumab semejante Sin embargo, la hemodiálisis se asoció
al de estudios previos. Recientemente se con mayor riesgo de eventos adversos
publicaron los resultados de otro estudio cardiovasculares (RR 1.44).
controlado y abierto fase II: CALIBRATE19 Respecto al trasplante renal, Kim JE
en el que se evaluó el uso de belimumab y colaboradores23 realizaron RS sobre la
posterior a rituximab en pacientes con NL evolución a largo plazo de pacientes con
refractaria. Los pacientes fueron tratados NL sometidos a trasplante, encontrando
con CFM y RTX seguido de belimumab o que la tasa de fracaso del injerto fue me-
placebo durante 48 semanas, en el que nor en los pacientes con NL (10.7 vs. 16%
no se observó incremento de eventos ad- en controles) después de un periodo de
versos ni existió diferencia en RC ni RP (51 seguimiento promedio de 9.5 años. No
vs. 42%, p = 0.452) entre los grupos de hubo diferencia en el riesgo de rechazo
tratamiento. mediado por células T o por anticuerpos y
Zhou y colaboradores20 realizaron MA las tasas de supervivencia del injerto a 1 y
que incluyó 11 ECC en 1,001 pacientes con 5 años fueron semejantes.
191
Nuevas opciones terapéuticas tivo con bortezomib en 12 pacientes con
El tratamiento con interleucina 2 (IL-2) en diagnóstico de NL IV o IV/V refractaria al
los pacientes con LES promueve la pobla- tratamiento de inducción con CFM, MFM,
ción del células T reg, células NK e inhibe RTX o GC. Los pacientes recibieron en
las células TH17 y foliculares (TFH), con promedio seis ciclos de bortezomib IV o
inducción de remisión en pacientes con s/c más dexametasona. Todos los pacien-
LES. He J y colaboradores24 publicaron tes tratados mostraron mejoría significati-
ECC, doble ciego, de 60 pacientes con va en la calificación de SLEDAI, creatinina
LES activo tratados con IL-2 en dosis bajas sérica, proteinuria, niveles de C3 y títulos
(1 millón UI cada 48 h x 2 sem por tres ci- de anti-DNAds; el 83.4% tuvieron RP y el
clos) o placebo, aunado al tratamiento es- 8.3% RC. Ocurrió hipogammaglobuline-
tándar; 13 y 12 pacientes respectivamente mia en el 41.6%, que fue persistente en
tenían NL. Se logró RC de NL en 53.85% solo el 16.6%, pero no hubo infecciones
(7/13) comparado con 16.67% (2/12) del oportunistas. En dos pacientes (16.6%) se
grupo placebo (p = 0.036) a la sem 24, con suspendió el tratamiento por neuropatía
reducción significativa en la proteinuria e sensorial.
incremento de los niveles de C3 y C4, sin Dentro de los muchos aspectos que
efectos adversos significativos. participan en la NL, la activación del com-
Se ha propuesto el uso de anticuer- plemento destaca en la patogenia, en es-
pos contra CD40/CD40L de segunda ge- pecial en los pacientes con microangiopa-
neración en el tratamiento del LES y la NL. tía trombótica (MAT) asociada. Eculizumab
La molécula CD40 se expresa en muchas es anticuerpo monoclonal recombinante
células inmunes y la interacción entre el que fija a C5 y evita la formación del com-
CD40 de las células B del intersticio renal plejo de ataque de membrana y que se ha
con CD40L en las células T es crucial para empleado con éxito en síndrome urémico
la expansión de células B y la producción hemolítico atípico (SUHa), hemoglobinuria
de autoanticuerpos. Datos preclínicos de paroxística nocturna (HPN) y otras glome-
modelos murinos con lupus relacionan la rulonefritis asociadas a disregulación del
inhibición de la vía de CD40 con reduc- complemento. Wright y colaboradores27
ción de IFN tipo I, disminución de la infla- realizaron RS sobre la eficacia del eculizu-
mación y daño glomerular y menor acti- mab como terapia adyuvante en pacientes
vación de células B. Estudios realizados con MAT secundaria a NL; 30 pacientes
en AR y Sjögren sugieren eficacia clínica recibieron el medicamento con respues-
y mejoría de marcadores inflamatorios al ta favorable (el 93 y 46% de ellos logró
bloquear la vía CD40.25 suspender el tratamiento sin recaídas en
El bortezomib es inhibidor proteosó- un seguimiento de 7 meses, aunque en el
mico que puede eliminar las células plas- 10% ocurrieron eventos adversos). El es-
máticas de vida media corta y larga (estudio sugiere que este fármaco podría ser
tas últimas suelen ser resistentes a otras una opción terapéutica en casos específi-
terapias inmunosupresoras) y de esta cos de NL con MAT o SUHa asociado.
manera reducir la producción de autoan-
ticuerpos. Además se ha demostrado que Pronóstico
es capaz de inhibir las repuestas infla- Entre los factores que influyen en el pro-
matorias dependientes de células T y la nóstico de la NL destaca la respuesta al
señalización dependiente de receptores tratamiento. Moroni y colaboradores28
Toll en las células dendríticas que inducen estudiaron el pronóstico a largo plazo
IFNγ. Se publicó26 un estudio retrospec- de 381 pacientes con NL demostrada por
192
8. Stanley S, Vanarsa K, Soliman S, Habazi D, Pedroza

biopsia que recibieron tratamiento de in- C, Gidley G, Zhang T, et al. Comprehensive aptamer-
ducción a la remisión, determinando la based screening identifies a spectrum of urinary
RC (58%), P (26%) o falla (16%) a 12 meses biomarkers of lupus nephritis across ethnicities. Nat
de acuerdo con los criterios de EULAR Commun. 2020;11(1):2197.
y ERA/EDTA (Asociación Europea Renal 9. Mihaylova G, Vasilev V, Kosturkova MB, Stoya-
nov GS, Radanova M. Long Non-Coding RNAs
y Asociación Europea de Diálisis y Tras- as New Biomarkers in Lupus Nephritis: A Con-
plante). El índice de cronicidad basal y nection Between Present and Future. Cureus.
la hipertensión arterial se asociaron con 2020;12(7):e9003.
mayor probabilidad de falla. Los autores 10. Kostopoulou M, Adamichou C, Bertsias G. An
encontraron tasa de supervivencia libre Update on the Diagnosis and Management of Lupus
Nephritis. Curr Rheumatol Rep. 2020;22(7):30.
de ERC a 15 años de 95.2% en los pa- 11. Jiang YP, Zhao X, Chen R, Xu Z, Wen C, Yu J.
cientes con respuesta completa, a los 12 Comparative efficacy and safety of mycophenolate
meses de 87.6% con respuesta parcial y mofetil and cyclophosphamide in the induction
de 55.4 % en los que no habían respon- treatment of lupus nephritis. A systematic review
dido al tratamiento a los 12 meses (p < and meta-analysis. Medicine. 2020;99:38.
12. Zhang H, Zhou M, Han X, Yang Y, Yu X. Mycophe-
0.00001). Este estudio muestra la impor- nolate mofetil in the treatment of Chinese patients
tancia que tiene lograr respuesta tera- with lupus nephritis. A PRISMA-compliant meta-
péutica completa o por lo menos parcial, analysis. Medicine. 2020;99:33.
a corto plazo (12 meses) en el pronóstico 13. Mok CC, Ho LY, Ying SKY, Leung MC, To CH, Ng WL.
de sobrevida renal a largo plazo. Long-term outcome of a randomised controlled trial
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194
Capítulo 25
Tratamiento y manejo de manifestaciones

pulmonares de LES
Dr. Jaime Cantú P
PUNTOS CLAVE
• Se presenta en el 28.4% de los pacientes de la cohorte

GLADEL
• Como manifestación inicial es relativamente infrecuente,
en el 3 a 7% al momento del diagnóstico
• Afección pleural, constituye la manifestación
pleuropulmonar más común, la pleuritis ocurre en el 17 a
60% de los pacientes durante el curso de la enfermedad
• LES es la segunda causa más común de hipertensión
pulmonar asociada con enfermedades del tejido conectivo
• En hemorragia alveolar, la disnea es el síntoma cardinal,
la hemoptisis puede no presentarse y hay hipoxemia,
cuadro de desarrollo agudo, apoya al diagnóstico un
descenso de 2 a 3 g de hemoglobina; presencia de lavado
broncoalveolar hemorrágico o visualización de macrófagos
con hemosiderina
Introducción manifestaciones pleuropulmonares se aso-

Las manifestaciones pleuropulmonares en cia con menor supervivencia, aunque claro
lupus eritematoso sistémico (LES) tienen está que no todas las manifestaciones im-
prevalencia del 20 al 90%, según la pobla- pactan en el pronóstico de la misma forma.3
ción estudiada y los criterios para definirla.1 Aunque la pleuritis es la más común,2
En países de América Latina se presenta las infecciones,4 la toxicidad por fármacos,5
en el 28.4% de los pacientes de la cohorte la coocurrencia de otra patología reumato-
GLADEL.2 Como manifestación inicial es lógica6 y las neoplasias, deben de tenerse
relativamente infrecuente, en el 3 al 17% al presentes como responsables de causas
momento del diagnóstico. El desarrollo de secundarias de tales manifestaciones.7

Las afecciones pulmonares en LES posición, hay pacientes asintomáticos con
se agrupan conforme la estructura invo- derrame pleural. Este tiende a ser bilate-
lucrada: ral, de tamaño pequeño a moderado y ra-
1) Parénquima ramente masivo.
a) Neumonitis lúpica
b) Enfermedad intersticial crónica Diagnóstico
2) Pleural Usualmente, el líquido pleural traduce
3) Vascular exudado con elevación discreta de leu-
a) Hipertensión pulmonar cocitos, predominio de mononucleares y
b) Tromboembolismo niveles de glucosa normales; anticuerpos
c) Hipoxemia aguda reversible antinucleares a títulos > 1:160 pueden ser
4) Muscular de utilidad diagnóstica, así como la pre-
a) Paresia diafragmática sencia de células LE; la biopsia pleural se
5) Vías respiratorias realiza ante duda diagnóstica.
La edad avanzada, un mayor punta- Tratamiento

je de daño acumulado, manifestaciones AINE, preferentemente naproxeno, por 1 a
sistémicas (fiebre, fatiga, anorexia y ade- 2 semanas y ante ausencia de respuesta
nopatía), renales, hematológicas, neuro- prednisona 20 mg al día o equivalente y
lógicas, oculares y cardiacas, así como posterior reducción en 2 a 3 semanas. No
infección de vías respiratorias bajas, se tenemos evidencia para recomendar uso
asocian con mayor riesgo a este tipo de de otros inmunosupresores.8
manifestaciones; las cutáneas se asocian
con menor frecuencia de afección pleu- Neumonitis aguda
ropulmonar, las que se asocian incluyen
dsDNA e hipocomplementemia.2 Epidemiología
Manifestación rara, con prevalencia me-
Afección pleural nor al 10% que se relaciona con mortali-
dad elevada; se asocia a enfermedad car-
Epidemiología diaca no isquémica.2,9
Constituye la manifestación pleuropulmo-
nar más común.2 La pleuritis ocurre en el Clínica
17 al 60% de los pacientes durante el curso De inicio agudo e inespecífico con tos,
de la enfermedad; la incidencia de derra- con y sin hemoptisis, disnea y fiebre. En
me pleural es del 50 al 93%6 y la principal casos graves, puede presentarse hipoxe-
etiología es la enfermedad. A largo plazo, mia y semeja cuadro de síndrome de in-
esta manifestación se asocia con daño ar- suficiencia respiratoria aguda, ante lo que
ticular, fibrosis pulmonar y afectación gas- dificulta diagnóstico diferencial con causa
trointestinal y se asocia con daño orgánico. infecciosa;10,11 se asocia con otras manifes-
taciones clínicas de LES.
Clínica
Incluye dolor pleural, tos, disnea y fiebre; Diagnóstico
a la exploración física, frote pleural y ma- La imagen radiográfica característica con-
tidez a la percusión. Los estudios de ima- siste en infiltrados alveolares uni/bilatera-
gen pueden revelar el derrame pleural; les, de predominio bibasal y en tomografía
sin embargo, la inflamación pleural puede destacan opacidades en vidrio despulido
cursar con dolor sin derrame. En contra- y consolidación en parches.
196
Tratamiento capacidad de difusión de monóxido de

Prednisona 1 mg/kg/día por 3 días y eva- carbono disminuida y hasta desaturación
luar respuesta o considerar bolos de metil- con ejercicio.6 La utilidad del lavado bron-
prednisolona a dosis de 1 g/d por 3 días, o quiolo-alveolar reside en la exclusión de
con ciclofosfamida e inmunoglobulina.8 En otras etiologías. La biopsia pulmonar pue-
los pacientes con compromiso respiratorio de considerarse ante duda diagnóstica.
considerar vigilancia en terapia intensiva.
Tratamiento
Enfermedad pulmonar Prednisona 0.5 a 1 mg/kg/d y se puede
intersticial crónica considerar micofenolato y azatioprina; ci-
clofosfamida en casos graves y ante re-
Epidemiología fractariedad, rituximab. En indispensable
Tiene prevalencia del 3 al 8%, que se incre- la suspensión de tabaquismo, oxígeno
menta con duración de la enfermedad. En suplementario si fuese necesario y seguir
una cohorte de pacientes con manifesta- esquema de vacunación contra influenza
ciones respiratorias en el 63%, la mayoría y neumococo.
(67%) tenían pruebas de función pulmonar
anormal; la mayor parte son asintomáticos. Enfermedad tromboembólica
En LES, la enfermedad pulmonar intersti- pulmonar
cial es menos frecuente que en esclero-
dermia y dermato-polimiositis.12 Se asocia Epidemiología
con anti- Ro, La, Scl70 y con síntomas Sic- Hay aumento de riesgo de tromboembo-
ca o Sjögren secundario. Otros factores de lismo pulmonar5 asociado a inflamación
riesgo son neumonitis aguda, Raynaud, es- sistémica, síndrome de anticuerpos anti-
clerodactilia y capilaroscopia anormal. Los fosfolípidos o ambos.
factores asociados con mayor mortalidad
son tabaquismo activo, patrón de neumo- Clínica
nía intersticial no especifica, la extensión Cuadro variado, desde asintomático has-
de fibrosis pulmonar, presencia de otras ta manifestarse de forma clásica, con dis-
enfermedades autoinmunes reumatológi- nea, dolor pleurítico, hemoptisis y colapso
cas, trombocitopenia, lesiones neuropsi- circulatorio.
quiátricas y niveles elevados de dsDNA.13
Diagnóstico
Clínica La angiotomografía pulmonar es el estu-
Característicamente en pacientes de lar- dio de elección para tromboembolia pul-
ga evolución, curso insidioso, con disnea monar por su alta sensibilidad y especifi-
de esfuerzo, dolor pleurítico ocasional, cidad.
tos no productiva y estertores bibasales.
Tratamiento
Diagnóstico La terapia inmunosupresora y anticoagu-
La tomografía de alta resolución define lación crónica.16
la presencia y patrón de la enfermedad,
más frecuente como neumonía intersti- Hipertensión pulmonar
cial no específica que se caracteriza por
vidrio despulido en parches y anomalías Epidemiología
reticulares.13,14 En las pruebas de función El LES es la segunda causa más común
respiratoria es común el patrón restrictivo, de hipertensión pulmonar asociada con
197
enfermedades del tejido conectivo,6 con Hemorragia alveolar
prevalencia de 4.3%.17 Posibles causas
asociadas incluyen falla cardiaca izquier- Epidemiología
da (por disfunción sistólica y diastólica o Tiene incidencia del 0.6 al 5.4%, asociada
trastornos valvulares), enfermedad pul- a alta mortalidad y secuelas en las prue-
monar intersticial crónica, tromboembo- bas de función pulmonar a largo plazo. Lo
lismo o vasculitis. Los factores asociados habitual es que se presente con afección
con el desarrollo de esta manifestación orgánica concomitante, particularmente
son pleuritis o pericarditis, antiRNP, en- renal. La infección puede asociarse en la
fermedad pulmonar intersticial y enferme- tercera parte de los pacientes (38.5%) y
dad cerebrovascular. menos frecuente es la insuficiencia car-
diaca y uremia.21
Clínica
Las manifestaciones iniciales usualmen- Clínica
te son vagas e inespecíficas, con fatiga, Disnea es el síntoma cardinal, la hemop-
disnea de esfuerzo y debilidad; en enfer- tisis puede no presentarse y hay hipoxe-
medad avanzada puede ocurrir sincope, mia, cuadro de desarrollo agudo.22
angina o edema.
Diagnóstico
Diagnóstico Descenso de 2 a 3 g de hemoglobina;
Al igual que en esclerodermia se reco- presencia de lavado broncoalveolar he-
mienda búsqueda intencionada;18 la rea- morrágico o visualización de macrófagos
lización de ecocardiograma transtorácico con hemosiderina. Característicamente
en pacientes con LES, serositis, presencia imágenes de llenado alveolar y poco fre-
de antiRNP y DLCO/Pre < 70%.19 El cribado cuentes intersticiales o telerradiografía
anual incluye electrocardiograma, marca- de tórax normal. En la tomografía de alta
dores de falla cardiaca (BNP), prueba de resolución opacidades difusas en vidrio
caminata de 6 minutos, pruebas de fun- despulido o consolidaciones que pueden
ción pulmonar y capilaroscopia. Si la sos- resolverse en días.22, 23
pecha diagnóstica es moderada a alta, se
recomienda ecocardiograma transtoráci- Tratamiento
co, con énfasis en la valoración del área La base son dosis altas o bolos de metil-
auricular derecha y de la presión sistólica prednisolona 1 g por día por 3 a 5 días y
del ventrículo derecho y en caso de anor- mantenerlos hasta cese de la hemorragia;
malidades se recomienda la realización en metaanálisis la ciclofosfamida se aso-
de cateterismo cardiaco derecho (están- ció con mejor supervivencia y la plasmafé-
dar de oro). resis parece no modificar el desenlace. Ri-
tuximab en asociación con otras terapias
Tratamiento puede considerarse como opción, su me-
Los calcioantagonistas no tienen buena canismo de acción potencialmente tardío
respuesta a largo plazo, hay que manejar puede indicar su preferencia de empleo
la falla cardiaca izquierda y usar vasodila- para evitar recurrencias y en refractarie-
tadores pulmonares; la terapia inmunosu- dad. Otras terapias que se han documen-
presora con prednisona y ciclofosfamida tado con uso en este contexto son ECMO,
pueden tener respuesta en > 50%, espe- factor VII recombinante y trasplante de
cialmente con afección leve.20 células madre mesenquimales. Debido a
la alta concurrencia de infecciones, la adi-
198
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200
Capítulo 26
Manifestaciones hematológicas en lupus

eritematoso generalizado
Dr. Jorge Alfredo González
PUNTOS CLAVE
• La mayoría de las manifestaciones hematológicas son

causadas por incremento de la destrucción periférica por
anticuerpos circulantes y en menor frecuencia en contra
de la médula ósea
• La AHAI se presenta en el 3 al 8% de los pacientes
con LEG; es producida por autoanticuerpos dirigidos a
antígenos eritrocitarios que generalmente son IgG con
óptima reactividad a temperatura corporal
• La mielofibrosis autoinmune es hallazgo poco común de
LEG, se presenta con citopenias y fibrosis reticulínica y
de colágeno, con diferentes niveles de celularidad en
la médula ósea y ausencia de células megacarióticas,
eritroides y mieloides
• El MAS asociado a LEG tiene prevalencia estimada entre
el 0.9 al 9%, con tasa de mortalidad de hasta el 11.4%.
Las características clínicas y de laboratorio incluyen
fiebre sostenida, hiperferritinemia (> 500), pancitopenia,
coagulopatía fibrinolítica y disfunción hepática
Introducción población evaluada. Algunas son parte

Las manifestaciones hematológicas en de los criterios de clasificación de LEG.
lupus eritematoso generalizado (LEG) Los mecanismos fisiopatológicos son
son habituales y diversas, pueden estar diversos, la mayoría de las manifestacio-
presentes al diagnóstico o ser evidentes nes hematológicas son causadas por in-
durante el curso de la enfermedad o las cremento de la destrucción periférica de
recaídas, la frecuencia de aparición es células sanguíneas provocada por anti-
distinta en diversos estudios y según la cuerpos circulantes y en menor frecuen-

cia la médula ósea (MO) puede ser objeti- eliminó la linfopenia y se toman en cuen-
vo en el LEG.1,2 ta la leucopenia de menos de 4,000/mm3
en al menos una ocasión.2,5
Diferencias en manifestaciones Se han descrito diferencias entre la
hematológicas según la edad frecuencia de leucopenia entre LEGn y
Varían según la edad con la que se diag- LEGa. Una cohorte retrospectiva evaluó
nostica el LEG. Fonseca y colaboradores, las características de 202 individuos con
evaluaron 204 pacientes, 38 de inicio ju- LEGn y 400 con LEGa, registraron leuco-
venil (LEGn: antes de 16 años) y 166 de ini- penia el 33.2 y 37.8%, linfopenia el 40.6 y
cio en la edad adulta (LEGa), con media 9.3%; en LEGn y LEGa, respectivamente.4
de duración de la enfermedad de 17.1 ± 10 En un hospital de Estambul, en 852
años. Del total, 41.2% tuvieron manifesta- pacientes con LEG, se reportó leucopenia
ciones hematológicas, la leucopenia ocu- en el 44.3% y se asoció con mayor proba-
rrió en el 46.1% vs. 4.2%; trombocitopenia bilidad por anemia hemolítica autoinmune
en el 28.9% vs. 21%; anemia hemolítica (AHAI) con razón de momios (OR) de 2.38
en el 23.6% vs. 5.4% en LEGn y LEGa, (IC 95%, 1.52 a 3.72).6
respectivamente.3 En otra cohorte re- Tanha y colaboradores evaluaron
trospectiva que comparó 400 pacientes 260 pacientes con LEG sin proteinuria
con LEGa y 202 con LEGn, la leucopenia antes o al momento de la inclusión, el ob-
ocurrió en el 37.8% vs. 33.2%; linfopenia jetivo fue conocer si la proteinuria de ini-
en el 9.3% vs. 40.6%; anemia hemolítica cio reciente fue precedida por leucope-
en el 21.3% vs. 38.6%; trombocitopenia nia y linfopenia; la linfopenia con valores
en el 20.3% vs. 21.8%; linfadenopatía en inferiores a 0.8 × 109 células/L, linfopenia
el 4% vs. 6.9%; trombosis venosa o arte- grave definida como valores menores de
rial en el 12% vs. 4.0% de pacientes con 0.5 × 109 células/L y neutropenia definida
LEGa y LEGn, respectivamente.4 con conteo menor de 2.0 × 109 células/L
tuvieron cociente de riesgo (HR) de 2.71
Leucocitos (IC 95%; 1.20 a 6.11), 4.73 (IC 95% de 1.93
La leucopenia se presenta en aproxima- a 11.59), 2.54 (IC 95% de 1.14 a 5.65), res-
damente el 50%, y algunas publicacio- pectivamente.7
nes la reportan hasta en el 75% durante La neutropenia en LEG se ha definido
el curso de la enfermedad; la linfopenia con valores de corte diferentes que van
también es común (15 al 82%). Se inclu- desde menos de 1,800 hasta menos de
yen en los criterios de clasificación para 2,500/mm3 con prevalencia durante el
LEG del ACR (American College of Rheu- curso de la enfermedad del 20 al 40% y
matology) 1997 definida como recuento de del 25.4% aproximadamente al inicio del
glóbulos blancos de menos de 4,000/mm3 padecimiento. A pesar de esto la neutro-
o linfopenia de menos de 1,500/mm3 en penia grave en LEG definida con valores
al menos dos ocasiones. El Grupo SLICC por debajo de 1,000/mm3 es rara y ocurre
(Systemic Lupus Collaborating Clinics, en el 0.8 a 4%.8
2012) incluye en sus criterios de diag- La supervivencia intravascular acorta-
nóstico para LEG la leucopenia, definida da de neutrófilos, por destrucción perifé-
como recuento de leucocitos de menos rica en relación a anticuerpos circulantes,
de 4,000/mm3 o linfopenia con menos se asocia a aumento de producción en
de 1,000/mm3 al menos una vez. En los la médula ósea; hay autoanticuerpos IgG
actuales criterios ACR/EULAR (European que activan complemento contra neutró-
League Against Rheumatism) 2019, se filos. Además, los anticuerpos anti-Ro tie-
202
nen reactividad cruzada con proteína de Anemia

64 kD en las superficies de neutrófilos y La anemia se presenta hasta en el 50% de
pueden facilitar la neutropenia en pacien- pacientes con LEG durante el curso de la
tes con LEG.1,2,9,10 enfermedad y puede ser inmunomediada
Hay evidencia que el antígeno de la o no inmunomediada. La anemia de en-
superficie de los neutrófilos también está fermedad crónica es la más frecuente; la
presente en los precursores de la médu- anemia hemolítica autoinmune (AHAI) es
la ósea, y la disminución profunda en los la manifestación característica que puede
niveles de granulocitos periféricos no se comprometer la vida.1
explica solamente por anticuerpos IgG
contra los neutrófilos periféricos, ya que Anemia de enfermedades crónicas
la MO es capaz de compensar, de tal ma- (AEC)
nera que los anticuerpos que se unen a Representa aproximadamente un tercio
los granulocitos periféricos también se de los pacientes con anemia, general-
dirigen a los precursores de la médula, mente normocítica normocrómica, con ni-
lo que explica la neutropenia grave por veles de ferritina sérica normales o altos;
destrucción periférica y disminución de la las citocinas tienen papel fundamental, la
producción de médula. Existe evidencia más estudiada es la interleucina-6 (IL-6)
de supresión de la granulocitopoyesis de que regula al alza la síntesis de hepcidi-
la MO en LEG mediada por linfocitos T o na, altera la absorción y metabolismo del
monocitos, sin embargo, no está claro si hierro. Además, la disminución de las re-
la supresión se debe al retraso de creci- servas corporales de hierro en pacientes
miento de las colonias o a la inactivación con inflamación crónica tiene por objetivo
del factor estimulante de las colonias.1,9,10 conferir cierta resistencia a la infección,
La linfopenia ocurre independiente- dado que el exceso de hierro podría ge-
mente de la neutropenia, pero también nerar mayor número de radicales libres.1,11
puede contribuir a la leucopenia, en su
mayoría es mediada por anticuerpos. Los Anemia hemolítica inmune (AHAI)
anticuerpos contra linfocitos son grupo En los criterios de clasificación tanto
heterogéneo de autoanticuerpos, los ni- SLICC 2012 como los ACR/EULAR 2019,
veles varían con la actividad de la enfer- se incluye la AHAI; se caracteriza por re-
medad y correlacionan con la linfopenia, ticulocitosis, bilirrubina indirecta elevada,
tienen la capacidad de mediar toxicidad deshidrogenasa láctica (DHL) elevada y
por complemento a 15°C; los anticuerpos prueba de anticuerpos que reaccionan
prototipo son IgM reactivos al frío. Algu- con antígenos de la superficie de eritro-
nas dianas incluyen CD45 y péptidos del citos (prueba de Coombs directa positiva).
receptor de células T. También se han Puede ser la primera manifestación de
descrito anticuerpos de tipo IgG, sus dia- LEG o incluso puede aparecer varios años
nas moleculares incluyen, antígenos de antes de que se haga el diagnóstico. La
clase II de antígeno leucocitario humano, prueba de Coombs directa positiva sin he-
receptores de interleucina (IL) 2, produc- mólisis ya no forma parte de los criterios
tos solubles de células T activadas, glice- ACR/EULAR 2019.2
rofosfolípidos y la proteína P ribosómica. La prevalencia de AHAI en LEG es va-
Adicionalmente, se ha observado apop- riable, del 3 al 8% en diversos estudios y la
tosis acelerada de linfocitos de pacientes prevalencia de prueba de Coombs directa
con LEG.1,2,9 positiva sin hemólisis evidente hasta en el
doble.2 En cohorte retrospectiva que eva-
203
luó 852 pacientes con LEG se encontró similar que, en trombocitopenia inmune
AHAI en el 10.9%. Al comparar pacientes primaria (TIP), la IgG de unión a plaquetas
con AHAI y los que no la padecieron se en- en suero está elevada.2,5,7,9,12
contró que la presencia de anticoagulan- Los objetivos de la respuesta inmune
te lúpico (AL), afección neuropsiquiátrica, contra las plaquetas en pacientes con
síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, LEG difieren de los objetivos observados
leucopenia y trombocitopenia, mostraron en TIP aislada. En TIP, los anticuerpos del
asociación con AHAI, con OR de 3.09 (IC paciente se unen a glicoproteínas de la
95%, 1.80 a 5.29); 2.06 (IC 95%, 1.05 a superficie plaquetaria como GP IIb/IIIa,
4.04); 1.77 2.38 (IC 95%, 1.03 a 3.03); 2.38 Ib/IX y Ia/IIa. En pacientes con LEG, se re-
(IC 95%, 1.25 a 3.72); 2.92 (IC 95%, 1.88 portó escasa unión de anticuerpos a glu-
a 4.54), respectivamente. Adicionalmente coproteínas y se encontró mayor reacti-
los pacientes con AHAI tuvieron tenden- vidad de IgG por inmunotransferencia a
cia a índice de daño SLICC con afección proteína plaquetaria interna que migra a
neuropsiquiátrica con OR de 1.64 (IC 95%, 50 a 70 kD.13
0.92 a 2.90).6 En un estudio de 850 pacientes con
La AHAI es producida por autoanti- LEG la trombocitopenia ocurrió en el 25%
cuerpos dirigidos a antígenos eritrocita- y se asoció a leucopenia, AHAI, actividad
rios que generalmente son IgG con óp- neuropsiquiátrica, SAFF, anticuerpos an-
tima reactividad a temperatura corporal. ticardiolipinas IgG (aCL-IgG), anticuerpos
Los eritrocitos recubiertos por anticuer- anticardiolipinas IgM (aCL-IgM) y AL con
pos experimentan cambios de membrana de OR de 2.58 (IC 95% 1.87 a 3.54); 2.92
y son eliminados por fagocitosis.9 (IC 95% 1.88 a 4.54); 1.95 (IC 95% 1.14 a
3.34); 2.77 (IC 95% 1.41 a 5.45); 2.33 (IC
Plaquetas 95% 1.56 a 3.48); 1.65 (IC 95% 1.15 a 2.37);
En los criterios de clasificación ACR 1977, 1.62 (IC 95% 1.12 a 2.34); y 3.21 (IC 95%
SLICC 2012 y ACR/EULAR 2019, la defini- 2.06 a 5.02), respectivamente; en contras-
ción de trombocitopenia es con recuento te, la fotosensibilidad tuvo OR de 0.71 (IC
de plaquetas < 100,000/mm3 (100 × 10 9/L) 95% 0.52 a 0.98) para los pacientes con
sin otra causa identificable. La tromboci- LEG y trombocitopenia al ser comparados
topenia autoinmune asilada es factor de con los que no la presentaron.6
riesgo para desarrollo de LEG.2,5,7,9,12
Se debe excluir la trombocitopenia Pancitopenia en LEG
como resultado del tratamiento farmaco- La mielofibrosis autoinmune es hallazgo
lógico, esto resulta complicado. Se debe poco común de LEG que se presenta con
tener también en cuenta la pseudotrom- citopenias y fibrosis reticulina y de colá-
bocitopenia, que se evalúa generalmen- geno, así como diferentes niveles de ce-
te con examen del frotis de sangre peri- lularidad en la médula ósea, relacionada
férica.2,5,7,9,12 a ausencia de células megacarióticas, eri-
La trombocitopenia en LEG ocurre troides y mieloides, trastorno de la sangre
por diversos mecanismos: producción al- periférica con poiquilocitosis en forma de
terada de plaquetas en la médula ósea, lágrima y leucoeritroblastosis, así como,
secuestro de plaquetas en el bazo o des- agregados linfoides en la médula ósea
trucción acelerada de plaquetas. En pa- con presencia de autoanticuerpos.14,15
cientes con LEG la última parece ser la Otra causa de pancitopenia en LEG es
causa más frecuente y es mediada por el síndrome de activación de macrófagos
anticuerpos antiplaquetarios. De manera (MAS) que se caracteriza por aumento en
204
la proliferación y activación de macrófa- proteinasa con repeticiones de trombos-

gos y células T, asociado a aumento de pondina tipo 1, miembro 13) puede ser
citocinas proinflamatorias. La hemofago- hereditaria o adquirida, la primera por mu-
citosis se define como la inclusión de gló- taciones del gen ADAMTS13, que ocasio-
bulos rojos, glóbulos blancos o plaquetas nan baja actividad de esta y la segunda
en los fagocíticos. Se describió por pri- es la asociada a inhibidores autoinmunes,
mera vez en niños con artritis idiopática generalmente anticuerpos. La presencia
juvenil sistémica. El MAS asociado a LEG de PTT en LEG es excepcional.21
tiene prevalencia estimada entre el 0.9 Muchas de las características clínicas
al 9%, con tasa de mortalidad de hasta de PPT se sobreponen a las manifesta-
el 11.4%. Las características clínicas y de ciones de actividad por LEG. Es una MAT,
laboratorio del MAS incluyen fiebre sos- trastorno potencialmente grave definido
tenida en todos los pacientes, hiperferriti- por lesión de células endoteliales. Se ca-
nemia (> 500), pancitopenia, coagulopatía racteriza por la tríada clásica de trombo-
fibrinolítica y disfunción hepática; puede citopenia periférica, anemia hemolítica
ser parte de las manifestaciones iniciales. mecánica y disfunción orgánica. Los
MAS es complicación potencialmente fa- hallazgos de laboratorio son plaquetas
tal de LEG, con datos que se sobreponen, < 150×109/L, Hb < 10 g/dL, DHL > 1.5 so-
es manifestación inicial en el 75%. El tra- bre el límite superior normal, haptoglobina
tamiento lleva implícito GC, ciclosporina y indetectable, Coombs negativo, caracte-
ciclofosfamida, así como biológicos.17-19 rísticamente con 1) esquistocitos en frotis
El síndrome de Evans se define como de sangre o 2) MAT en biopsia. Estudio re-
la presencia concomitante o asociación trospectivo de pacientes con PPT y LEG,
secuencial de AHAI con trombocitopenia PPT sin LEG y LEG sin PTT, mostró que la
inmune y menos frecuente con neutrope- linfopenia < 1,000/mm3 tiene OR de 19.84
nia autoinmune. Es raro con una inciden- (1.19 a 32.89), hay puntuación SLEDAI alta
cia anual reportada en 1.8 personas por tres meses antes de la hospitalización con
millón año, y prevalencia de 21.3 personas OR de 1.54 (1.04 a 2.27), Hb < 7 g/dL con
por millón. Se ha identificado en el 0.47% OR de 6.81 (1.72 a 26.9), se asociaron con
de casos de LEG. De los casos de síndro- PTT en pacientes con LEG y que niveles
me de Evans hasta el 18.2% están asocia- bajos de bilirrubina indirecta con OR de
dos a desordenes autoinmunes, el más 0.51 (0.31 a 0.83) y trombocitopenia me-
frecuente es LEG, representando aproxi- nos grave con OR de 0.98 (0.878 a 0.991).
madamente el 20% de todos los casos de Durante el seguimiento 9% de pacientes
síndrome de Evans. Es un trastorno que con PTT/LEG y 15% del grupo de PPT no
se debe tener en cuenta como diagnósti- autoinmune presentaron recurrencia.22
co diferencial de microangiopatía trombó- La PTT asociada a LEG se asocia a
tica (MAT), MAS, deficiencia de vitamina, menos daño renal por angiopatía y menor
síndromes mielodisplásicos.20 lesión renal aguda; en 28 pacientes con
PTT, 10 de los cuales tenían LEG ninguno
Púrpura trombocitopénica murió comparativamente con 38.9% de la
trombótica (PTT) en LEG idiopática.23
La PTT tiene incidencia de 1 a 2 casos La mortalidad sin tratamiento es del
por 1,000,000 personas por año y la tasa 90%, la plasmaféresis es la terapia consi-
de mortalidad del 10 al 20% a pesar de derada estándar de oro, la que debe de
un tratamiento adecuado. La deficiencia iniciarse ante la sospecha del diagnóstico;
de ADAMTS13 (desintegrina A y metalo- en conjunto con glucocorticoides deben
205
7. Tanha N, Hansen RB, Yang J, Lange T, Nielsen CT,
de ser la terapia inicial y pudiera el em- Helleberg M, et al. Lymphopenia and neutropenia
pleo conjunto con rituximab alcanzar me- are associated with subsequent incident proteinuria
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puesta completa muy elevada y caplaci- sed cohort study. Ann Rheum Dis. 2020;79(6):793-
zumab (dominio variable bivalente de Ig 799. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217013.
que reconoce al factor de von Willebrand 10. Meyer A, Guffroy A, Blaison G, Dieudonne Y, Amoura
y bloquea la unión a la GP1b, con reduc- Z, Bonnotte B, et al. Systemic lupus erythematosus
ción de agregación plaquetaria y trombo- and neutropaenia: a hallmark of haematological
manifestations. Lupus Sci Med. 2020;7(1):e000399.
sis) diariamente por 30 días es muy eficaz. 11. Domínguez R, Garnacho-Castaño MV, Maté-Muñoz
Otras terapias empleadas son micofeno- JL. Efecto de la hepcidina en el metabolismo del
lato, ciclofosfamida, ciclosporina, vincristi- hierro en deportistas. Nutr Hosp. 2014;30(6):1218–
na, bortezomib y esplenectomía.24 31.
12. Maitra S, Roy S, Mukherjee A, Naramala S, Bose
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207
208 SECCIÓN vii / Lupus eritematoso sistémico
Capítulo 27
Escalas de evaluación en lupus

eritematoso sistémico (LES)
Dra. Cassandra Michelle Skinner Taylor
PUNTOS CLAVE
• Escalas de evaluación de actividad de LES funcionan para

orientar al clínico en cuanto al tipo de daño orgánico,
así como para diferenciar grado de actividad de daño
acumulado
• Existen diferentes escalas, las cuales a su vez describen el
tipo de daño orgánico (global o específico)
La medición de actividad y daño en lupus cada de 1980 distintas escalas, índices y

eritematoso sistémico (LES) es relevante cuestionarios en diferentes poblaciones
en la práctica clínica diaria y en estudios de pacientes. También, como resultado
clínicos; esto, derivado en primer lugar de estudios clínicos algunos índices com-
de la heterogeneidad de los signos y sín- puestos han sido extrapolados a la prác-
tomas de la enfermedad, seguido por la tica clínica.
ausencia de prueba de laboratorio espe- La creación, validación y aplicación
cífica (“estándar de oro”) para establecer de un índice o escala de evaluación que
actividad y por último la dificultad para impacte en el manejo de los pacientes
distinguir actividad (inflamación) del daño con LES sigue siendo un punto relevan-
permanente orgánico. te dentro de las agendas de las distin-
Por estas razones algunos médicos tas asociaciones de estudio e investiga-
optan por utilizar método personal de re- ción.2
gistro basado en el interrogatorio, la ex- Conocer las fortalezas y debilidades
ploración física y los resultados de estu- de las diferentes escalas de evaluación
dios de laboratorio.1 en LES, permitirá al reumatólogo elegir la
Con el objetivo de estandarizar el que represente un mayor beneficio para
seguimiento, se han creado desde la dé- el seguimiento de sus pacientes.

¿Qué hay de nuevo en escalas • Escalas de actividad de la enferme-

de evaluación en LES? dad órgano-específico
• Escalas de daño
SLE Disease Activity Score (SLE- • Índices compuestos
DAS)3 • Escalas de calidad de vida
Esta nueva escala mide la actividad glo-
bal de la enfermedad y consta de 17 pun- Mencionaremos únicamente las más
tos obtenidos de modelo de regresión utilizadas a través del tiempo, que han
multivariado, utilizando el PGA (Physician demostrado mejor reproducibilidad y vali-
Global Assessment) como variable de- dez. Los aspectos prácticos de cada esca-
pendiente. Fue derivada en grupo de 324 la se resumen en el Cuadro 27.1.
pacientes y validada en 196 pacientes.
La sensibilidad y especificidad para Escalas de actividad de la
detectar mejoría clínicamente significativa enfermedad global
en la cohorte de validación fue del 89.5
y 100%, respectivamente. Para detectar Systemic Lupus Erythematosus
empeoramiento de la enfermedad clínica- Disease Activity Index (SLEDAI)
mente significativo, la sensibilidad fue del Desde su publicación por primera vez en
95.5% y la especificidad del 98.2%; com- 1992 este índice ha sido uno de los más
parado con SLEDAI-2K el rendimiento para utilizados en la práctica clínica y para fi-
detectar cambios a través del tiempo es nes de investigación se ha demostrado
mejor, con mayor sensibilidad preservan- que es una escala reproducible y válida.6
do alta especificidad. Las debilidades de Debe ser administrada por el médico y la
esta escala han sido descritas, siendo que versión original valora manifestaciones de
la validación fue basada en PGA y la po- los últimos 10 días, el punteo va de 0 a 105
blación fue en su mayoría caucásica de un y se obtiene con suma simple.
único centro. Otros autores han validado De este índice han surgido algunas
de manera retrospectiva la escala, desta- versiones como: The Safety of Estrogens
cando que el rendimiento es mejor en pain Lupus Erythematosus National As-
cientes con baja actividad.4 Rodríguez-G sessment (SELENA-SLEDAI), SLEDAI-2k,7
y colaboradores5 describieron la utilidad los cuales pueden ser utilizados para do-
del SLE-DAS en 227 pacientes mexicanos cumentar actividad en los últimos 30 días,
con LES, confirmando que la escala tiene y con capacidad para registrar persisten-
mayor rendimiento y concordancia con cia de alopecia, rash, úlceras orales y pro-
SLEDAI-2k en pacientes con baja actividad teinuria. La versión con mayor utilidad en
al momento de la evaluación. Tomando en nuestro medio es el MEX-SLEDAI,8 que re-
cuenta estos datos es pronto para consi- gistra las manifestaciones en los últimos
derar su uso de manera rutinaria y en en- 10 días, e incluye un número menor de
sayos clínicos o estudios observacionales. ítems en los que se excluyen los estudios
serológicos de anti-DNA y complemento,
Clasificación de las escalas de conservando buena correlación con la
evaluación en LES versión original de SLEDAI en la población
Las escalas de evaluación para LES en de validación, estas características hacen
esta revisión las clasificaremos de la si- a esta escala una opción ideal y práctica
guiente manera: para los países en vías de desarrollo en
• Escalas de actividad de la enferme- los que no se cuenta con estudios espe-
dad global cializados en cada visita.
209
Cuadro 27.1. Escalas más frecuentemente empleadas en la evaluación del paciente con LES
Escala Número de Periodo de Tiempo Ventajas Desventajas
Ítems evaluación de admi-
nistración
SLEDAI 24/9 órganos 10 días 10 minutos No registra datos No es sensible al cambio en
o sistemas subjetivos cuanto a mejoría
Disponibilidad en Requiere la medición de Anti-
español DNA y complemento
SLAM-R 31/16 órganos 28 días 15 minutos Detecta el cambio Registra variables subjetivas
o sistemas Registra actividad y No disponible en español
severidad
ECLAM 33/12 órganos 30 días 10 minutos Fácil de usar en la No registra los cambios a través
o sistemas práctica clínica del tiempo
Sensible al cambio Requiere la medición de niveles
de complemento
BILAG-2004 101/9 30 días 20-50 Sensible a pequeños Requiere entrenamiento formal
sistemas minutos cambios para su aplicación
Distingue actividad de Programa de computadora
severidad necesario para la codificación
de la escala categórica
SLICC-DI 41/12 sistemas NA 15 minutos Registra el daño En pacientes con larga
acumulado evolución de la enfermedad el
Ha demostrado valor puntaje preciso dependerá de
pronóstico la información disponible
Útil en estudios clínicos
Fuente: elaboración propia del autor.
Systemic lupus activity measure El puntaje va de 0 a 17.5, se obtiene de

(SLAM) la suma simple y debe ser administrado
La primera versión de esta escala fue por el médico. Se ha registrado como una
publicada en 1988 y posteriormente re- herramienta confiable, válida y sensible al
visada en 1991 (SLAM-R), registra sínto- cambio.10
mas, signos y resultados de laboratorio
en los últimos 28 días. El puntaje va de Escalas de actividad de la
0-81 que se obtiene de una suma simple enfermedad órgano-específico
y los ítems se califican de 0 A 3; según la
severidad, ha demostrado ser una escala British Isles Lupus Assessment
confiable y sensible.9 Debe ser adminis- Group Disease Activity Index
trada por el médico y requiere de entre- (BILAG)
namiento. Algunos autores colocan esta escala den-
tro de las escalas globales; sin embargo,
European Consensus Lupus en esta revisión se considera la capaci-
Activity Measurements (ECLAM) dad de la escala para brindar un punteo
Publicada en 1992, resultado de un es- categórico individual para cada órgano/
tudio multicéntrico que incluyó a 704 pa- sistema evaluado. La primera versión de
cientes, lo cual le da ventaja por la obje- esta escala fue publicada en 1988 y mo-
tividad clínica, al tratarse de pacientes de dificada en 2004.11 Esta escala está basa-
la vida real. da en el principio de “intención de tratar.”
210
Debe ser administrada por el médico, escalas: BILAG, SLEDAI-2k y PGA, este ín-
cada manifestación se registra de 0 a 4 y dice fue utilizado como objetivo primario
posteriormente se realiza la clasificación del estudio EMBLEM (Study of Epratuzu-
A, B, C, D, E con el programa de computa- mab in Serologically-positive Systemic
dora, según los puntajes obtenidos para Lupus Erythematosus (SLE) With Active
cada órgano o sistema. Se considera he- Disease).16 Para considerar respuesta
rramienta útil en la práctica clínica, estu- según BICLA debe cumplir con: mejoría
dios clínicos y observacionales, posee según BILAG-2004, sin deterioro según
adecuada confiabilidad y validez.12 BILAG-2004, sin deterioro según el pun-
teo de SLEDAI-2k de base, sin deterioro
Escalas de daño significativo (< 10%) por PGA, sin falla al
tratamiento.
Systemic Lupus International
Collaborating clinics/American Escalas de calidad de vida
College of Rheumatology-Damage
Index (SLICC-DI) (SDI) SLE Quality of life (SLEQoL)17
Publicado en 1996,13 registra daño irre- Esta escala mide la calidad de vida en el
versible en cada órgano e incluye ciertas último mes, incluye 40 ítems que gene-
comorbilidades específicas asociadas a ran un puntaje global, mientras más alto,
LES y otras causadas por el tratamiento, mejor calidad de vida; hace poco énfasis
el registro se realiza basándose en que en función física y dolor y ha demostrado
las manifestaciones hayan aparecido des- poca correlación con SF-36.
pués del inicio del lupus y que persistan
por 6 meses, la escala tiene una puntua- Lupus Quality of Life (Lupus QoL)
ción máxima de 46, debe ser administra- Esta escala contiene 34 ítems, algunos
da por el médico y ha demostrado ser una derivados del SF-36, otros dominios como
escala valida y confiable.14 son percibidos por los pacientes. Además,
se ha identificado la capacidad para dis-
Índices compuestos tinguir grupos basados en BILAG y SDI.18
The SLE responder index (SRI)15

Este índice derivó de análisis post hoc REFERENCIAS
de la fase II del estudio de belimumab e 1. Lam GKW, Petri M. Assessment of systemic lupus
incorpora tres escalas: el BILAG, SELENA- erythematosus. Clin Exp Rheumatol. 2005;23(5
SLEDAI y PGA. En este índice se considera SUPPL. 39).
que un paciente responde al tratamiento 2. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, Aringer
M, Bajema I, Boletis JN, et al. 2019 Update of the
si hay reducción de al menos 4 puntos del
EULAR recommendations for the management of
SELENA-SLEDAI, si no se registra según systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis.
BILAG A o B, sin deterioro del PGA de al 2019;78(6):736–45.
menos 0.3 puntos. 3. Jesus D, Matos A, Henriques C, Zen M, Larosa
M, Iaccarino L, et al. Derivation and validation of
the SLE Disease Activity Score (SLE-DAS): A new
The BILAG-Based Composite SLE continuous measure with high sensitivity
Lupus Assessment (BICLA) for changes in disease activity. Ann Rheum Dis.
Originalmente este índice fue presentado 2018;2000:1–7.
en 2011 durante el Congreso Americano 4. Mathew A, Chengappa KG, Shah S, Negi VS.
de Reumatología (ACR), resultado de un SLE-DAS: Ready for routine use? Ann Rheum Dis.
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consenso de expertos que incorpora tres
211
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212
SECCIÓN viii / Síndrome antifosfolípidos 213
Capítulo 28
Editor de la Sección
Síndrome antifosfolípidos
PUNTOS CLAVE
• El diagnóstico de síndrome antifosfolípido (SAAF) se

apoya en la presencia de títulos moderados-altos de
anticuerpos antifosfolípidos (AAF) y manifestaciones
clínicas características
• Los tres AAF deben determinarse cuando se considera
el diagnóstico de SAAF (anticoagulante lúpico,
anticardiolipina y a-β2GP1)
• Títulos bajos de AAF, pueden tener significancia clínica
• Warfarina y otros antagonistas de vitamina K, en una
intensidad moderada (INR 2.0-3.0), es la terapia estándar
para trombosis venosa no provocada
• Warfarina y otros antagonistas de vitamina K, en una
intensidad moderada (INR 2.0-3.0) más aspirina a dosis
bajas (DBA), son opciones de tratamiento para trombosis
arterial
• La DBA con HBPM profiláctica (enoxaparina 40 mg
subcutáneos diariamente) es la terapia estándar para
profilaxis en el embarazo de mujeres que cumplen los
criterios de SAAF-OB
• SAAF catastrófico (SAAFc) involucra ≥ 3 órganos en ≤ 1
semana con confirmación histopatológica, el principal
disparador son infecciones (20%), con tasa de mortalidad
del 28.5% cuando se da tratamiento con triple terapia
• El tratamiento de las manifestaciones no trombóticas no
está bien definido y algunas no mejoran con ninguno de
los tratamientos

El síndrome antifosfolípido (SAAF) es una moléculas de adhesión como la E-selecti-
enfermedad autoinmune definida por na y factor tisular, además que suprime la
eventos trombóticos u obstétricos asocia- actividad de la vía del inhibidor del factor
dos a la persistencia de anticuerpos anti- tisular, reduce la actividad de la proteína C
fosfolípidos (AAF).1 El SAAF trombótico se y activa el complemento.8-10
caracteriza por trombosis venosa, arterial La exposición de las plaquetas de do-
o microvascular; el obstétrico causa pérdi- nadores sanos a los anticuerpos antifos-
das fetales después de las 10 semanas de folípido in vitro incrementan la expresión
gestación, partos prematuros en pacien- de glicoproteína IIb/IIIa que es el receptor
tes con preeclampsia grave o insuficien- para fibrinógeno; las plaquetas participan
cia placentaria. Otras manifestaciones en las interacciones protrombóticas entre
no trombóticas son enfermedad valvular los anticuerpos antifosfolípido y las cé-
cardiaca, livedo reticular, nefropatía rela- lulas endoteliales.11 La activación de los
cionada a AAF, trombocitopenia, anemia neutrófilos, incluye la expresión de factor
hemolítica y alteraciones congnitivas.2 El tisular y la liberación de trampas extra-
SAAF catastrófico se conforma con trom- celulares (NETosis) e interleucina 8 (IL8),
bosis que involucra múltiples órganos.3 importantes en trombosis asociada a an-
El SAAF asociado a otras enfermedades ticuerpos antifosfolípido. El SAAF micro-
como lupus eritematoso sistémico (LES), trombótico puede ser explicado, en parte,
se denomina secundario, sin enfermedad por la regulación positiva por los AAF del
autoinmune como primario (SAAFP). complejo del blanco mecanístico de Ra-
Los anticuerpos antifosfolípido, inclui- pamicina (mTOR) en las células endotelia-
dos actualmente en los criterios de clasi- les llevando a la vasculopatía relacionada
ficación, son anticoagulante lúpico (AL), a anticuerpos antifosfolípido.12
anticardiolipina (aCL) IgG e IgM y β2 glico- La disrupción del endotelio mediada
proteína 1, IgG e IgM, (ab22GP1).4 por complemento y la función del trofo-
El SAAF se identificó con anticuerpo blasto, parcialmente explica las complica-
de Wasserman que se une al fosfolípido ciones del embarazo y las microtrombosis
cardiolipina.5 asociadas con AAF; la trombosis placen-
taria y las interacciones de los AAF con
Patogénesis del síndrome las células deciduales pueden contribuir
antifosfolípido a las complicaciones del embarazo.
La patogénesis del SAF ha sido revisada
en forma clara.6 El conocimiento de esta Epidemiología
provee información para investigar y de- Alrededor del 40% de los pacientes con
sarrollar nuevas estrategias de tratamien- lupus eritematoso sistémico (LES) tienen
to.19 En el SAAF el principal blanco de los AAF, pero menos del 40% de ellos tendrán
anticuerpos antifosfolípido es la β2 glico- eventualmente eventos trombóticos.4 Sin
proteína 1, una proteína plasmática que se embargo, el SAAF trombótico es conside-
une en forma ávida a la superficie de los rado como factor adverso en el pronóstico
fosfolípidos sobre todo cuando se dimeri- de los pacientes con LES. En la población
za por unión al anticuerpo. La deficiencia general, los AAF pueden detectarse en
congénita de β2GP1, no está asociada con uno de cada cinco pacientes de menos de
incremento del riesgo de trombosis,7 pero 50 años que tienen cuadro de enfermedad
la unión de los anticuerpos antifosfolípi- vascular cerebral (EVC).13 La presentación
do a la β2GP1 en las superficies celulares clínica modifica la probabilidad preprueba
regula en forma positiva la expresión de con mayor probabilidad de positividad de
214
SECCIÓN viii / Síndrome antifosfolípidos / Capítulo 28
AAF en pacientes jóvenes con otras ma- Diagnóstico de síndrome

nifestaciones del SAAF como abortos. Sin antifosfolípido
embargo, los pacientes mayores de 70 Puede ocurrir sobrediagnóstico como
años con varios factores de riesgo vascu- subdiagnóstico cuando las manifestacio-
lar tienen mucho menor probabilidad de nes que presenta el paciente no son fre-
tener AAF en presencia de EVC que en cuentes o pasan desapercibidas, como la
sujetos jóvenes. hemorragia suprarrenal bilateral o algunas
Los abortos recurrentes ocurren en manifestaciones de síndrome catastrófico.
alrededor del 1% de la población general
que intenta tener hijos. Cerca del 6% de Criterios de clasificación
las mujeres con abortos recurrentes son del SAAF
diagnosticadas con SAAF.14 La muerte fe- El espectro de manifestaciones asociadas
tal en el segundo o tercer trimestre del al SAAF es muy amplio (Cuadro 28.1).
embarazo ocurre en más del 5% de los Este Cuadro muestra todo el espec-
embarazos no seleccionados, que, aun- tro de manifestaciones clínicas asociadas
que pudiera relacionarse a SAAF, la con- con SAAF, solo las más características
tribución total de este no está claro, par- son incluidas en los criterios de Clasifica-
cialmente por el efecto de otros factores ción de Saporo. Livedo reticular, úlceras
contribuyentes como hipertensión arterial cutáneas, trombocitopenia, anemia he-
o comorbilidades preexistentes como lu- molítica, enfermedad valvular cardiaca y
pus eritematoso sistémico o enfermedad nefropatía son algunas manifestaciones
renal. Cerca del 5 al 10% de todos los em- comunes que no están incluidas en los
barazos se complican con preeclampsia o criterios actuales (Cuadro 28.2).1
insuficiencia placentaria manifestada por Se realizan esfuerzos para desarrollar
restricción del crecimiento fetal o ambas; criterios de clasificación, que incluirían otras
estas cuentan cerca del 75% de las indi- manifestaciones clínicas, así como para es-
caciones para terminación pretérmino de tratificarlos basados en el perfil de AAF y la
los embarazos. asociación de factores de riesgo utilizando
Las pacientes con diagnóstico previo análisis de decisión con múltiples criterios.17
de SAAF tienen riesgo aumentado de Los criterios diagnósticos no se han
desarrollar preeclampsia o insuficiencia definido oficialmente para el SAAF. Los
placentaria, pero la asociación entre AAF pacientes que se presentan con manifes-
y estas alteraciones en la ausencia del taciones clínicas típicas como trombosis
síndrome no está clara.15 Resultados de recurrente inexplicable, pérdidas fetales
estudios de casos y controles muestran inexplicables, abortos tempranos recu-
que los AAF se detectan en el 11 al 29% rrentes e insuficiencia placentaria tempra-
de las mujeres con preeclampsia, com- na o preeclampsia deben ser evaluados
paradas con el 7% o menos en controles. para el diagnóstico de SAAF. La presen-
Otro estudio encuentra que el 25% de las cia de trombocitopenia moderada, livedo
mujeres que tienen hijos con restricción reticular o enfermedad valvular cardiaca
del crecimiento tenían AAF, pero otros pueden apoyar. La significancia de títulos
no encuentran dicha relación. De las mu- bajos o pruebas atípicas como la de an-
jeres embarazadas con altas concentra- ticuerpos contra fosfatidilserina o fosfati-
ciones de AAF, del 10 al 50% desarrollan diletanolamina no está clara. Las pruebas
preeclampsia y más del 10% de estas tie- más prometedoras son la determinación
nen bebés pequeños para la edad ges- de anticuerpos anti-β2GP1 del dominio I y
tacional.15 anticuerpos contra el complejo protrombi-
215
Cuadro 28.1. Manifestaciones clínicas comunes asociadas al SAF16
Manifestación clínica incluida en los criterios Comentario
Trombosis
Venosa TVP más común
Arterial EVC más común
Microvascular Frecuente en SAAFC y microangiopatía trombótica
Obstétrica
≥ 1 pérdida fetal ≥ 10 semanas de gestación
≥ 3 abortos consecutivos ≤ 10 semanas de gestación
Preeclampsia/ Que ocurra ≤ 34 semanas
insuficiencia placentaria
Cutáneas
Livedo reticular Patrón laxo fijo en la piel
Vasculopatía livedoide Úlceras de difícil cicatrización
Hematológicas
Trombocitopenia Generalmente asintomática, entre 50-150 000/mm3
Anemia hemolítica Con o sin esquistocitos
Cardiacas
Engrosamiento valvular Mitral > aórtica
Vegetaciones Mitral > aórtica
Renal Microangiopatía trombótica, enfermedad vaso-oclusiva
crónica (Nefropatía del SAAF)
Neurológica (no EVC)
Disfunción cognitiva Puede estar asociada con cambios subcorticales
de sustancia blanca
Convulsiones En ausencia de EVC previo
TVP: Trombosis venosa profunda; EVC: Enfermedad vascular cerebral.
Fuente: Sammaritano LR. Antiphospholipid Syndrome. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2020.16
na/fosfatidilserina; este ensayo se ha su- Evaluación del riesgo de AAF

gerido que correlaciona fuertemente con La evaluación del riesgo de trombosis o
la presencia de AL.18 Durante el Congreso morbilidad obstétrica con anticuerpos an-
del Colegio Americano de Reumatología tifosfolípido depende de la estratificación
del 2020, la Dra. Bertolaccini, mencionó que se basa en las características de los
que los anticuerpos IgG que reconocen el anticuerpos y otros factores clínicos. La in-
epítope Gly40-Arg43 en el dominio I de formación acumulada en las publicaciones
la β2GP1 no solamente produce el anti- apoya la importancia del perfil de anticuer-
coagulante lúpico, sino que su presencia pos antifosfolípido que es un compuesto
correlaciona fuertemente con trombosis. del tipo y título de los AAF y su relación
Esta área del dominio I está cubierta por con el grado de riesgo para trombosis y
una cadena de carbohidratos en solución, complicación del embarazo. La definición
haciendo este epítope críptico. de “perfil de alto grado” varía ligeramente,
216
Cuadro 28.2. Criterios de clasificación revisados para síndrome antifosfolípido

Criterio Definición Comentario
Laboratorio Dos pruebas positivas, separadas al
menos 12 semanas
Anticoagulante lúpico Prueba de coagulación dependiente TPT no corrige con la adición de
de FL prolongada: aTPT, dRVVT plasma fresco pobre en plaquetas y
corrige con la adición de FL
Anticardiolipina IgM, IgG ≥ 40 unidades MPL o GPL a-β2GP1 ELISA
a-β2 GP1, IgM, IgG ≥ de la percentila 99 ELISA estándar
Clínica: Vascular
Trombosis: Cualquier tejido y órgano Confirmado por imagen,
ultrasonido o histopatología
Arterial ≥ 1 trombosis arterial
Venosa ≥ 1 trombosis venosa
Microtrombos ≥ 1 trombosis de pequeños vasos
Clínica: Obstétricos
Pérdidas fetales:
Tempranas ≥ 3 pérdidas preembrionarias o Consecutivos, excluyendo
embrionarias <10 semanas anormalidades anatómicas,
hormonales y cromosómicas
Tardías ≥ muerte fetal ≥ 10 semanas
Morbilidad del embarazo ≥ parto prematuro ≤ 34 semanas
debido a eclampsia o insuficiencia
placentaria severa
FL: fosfolípido
Adaptado de: Miyakis S, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphos-
pholipid syndrome/APS). J Thromb Haemost. 2006.1
pero generalmente incluye la presencia de ficación del SAAF. La positividad transitoria

AL con o sin aCL o a-β2GP1. La presencia puede ser debida a infección intercurrente
de AL está más estrechamente asociada o error de laboratorio y generalmente no
con riesgo de trombosis o complicaciones está asociado con complicaciones clínicas.
del embarazo, los isotipos IgG de los otros En adición a estas características del
anticuerpos parecen ser más protagónicos perfil de AAF, la presencia de otros factores
que los IgM y A. Recientemente García y clínicos o de laboratorio pueden influir en el
Erkan definen perfil de alto riesgo como la riesgo. Por lo menos 50% con AAF con trom-
presencia de AL positivo con o sin la pre- bosis, tienen factores de riesgo adicionales
sencia de títulos altos/moderados de aCL al tiempo del evento, incluyendo la presen-
(> 40 unidades GPL o MPL) o anti β2GP1 (> cia de LES subyacente, fenotipos genéticos
99% de IgG o IgM),19 perfil de bajo riesgo protrombóticos y factores de riesgo cardio-
son los AAF no AL a títulos medios/bajos vasculares tradicionales. Factores de riesgo
(< 40).19 La persistencia de los anticuerpos temporales o adquiridos como el tabaquis-
positivos, en dos ocasiones separadas por mo, inmovilización prolongada, cirugía y el
12 semanas, se requiere para cumplir el cri- uso de anticonceptivos orales o terapia hor-
terio de laboratorio de los criterios de clasi- monal de remplazo, pueden incrementar el
217
riesgo, así como condiciones médicas tales En estudio prospectivo multicéntrico
como el embarazo, síndrome nefrótico o observacional, PROMISSE (Predictors of
cuadros de inflamación crónica.20 Pregnancy Outcome: Biomarkers in An-
Dada la variabilidad en las definicio- tiphospholipid Antibody Syndrome and
nes y niveles de corte para los AAF, así Systemic Lupus Erythematosus), se identi-
como la influencia clara de factores modi- ficó al AL como el predictor independien-
ficantes, es difícil estimar el riesgo preciso te más fuerte para desenlace adverso del
de trombosis asociada con la positividad embarazo por arriba de 12 semanas de
de AAF. En revisión sistemática, entre los gestación. En el análisis multivariado el
pacientes con AAF, el riesgo de desarro- AL se asoció con aumento de desenlace
llar trombosis es < 1% por año en sujetos pobre después de ajustar por edad, histo-
sanos, más del 10% por año en mujeres ria de trombosis y diagnóstico de LES ya
con historia de SAAF obstétrico y > 10% que estas variables también influyeron en
por año en pacientes con historia de un mal desenlace del embarazo lo que no
trombosis venosa que descontinuaron ocurrió con los aCL y β2GP1.22
los anticoagulantes dentro de los últimos
6 meses. Otro estudio que evaluó los pa- Tratamiento del síndrome
cientes de alto riesgo con triple positivo el antifosfolípido
OR fue de 33 (IC 95% 7.0 a 157.6).21 Las categorías de tratamiento pueden ser
Con el fin de estratificar el riesgo se separadas en: tromboprofilaxis primaria,
han publicado varias puntuaciones com- tromboprofilaxis secundaria, SAAFc, profi-
puestas que incorporan valores con dife- laxis en el embarazo y tratamiento de ma-
rente peso, una de estas puntuaciones es nifestaciones que no son incluidas en los
el Score Global de SAAF (GAPSS) que ha criterios de clasificación.
mostrado predecir la incidencia de trombo-
sis mejor que la determinación aislada de Tromboprofilaxis primaria
AAF e incluye datos clínicos y de laborato- Existen tres subgrupos de pacientes con
rio; la adición de puntos totales para cada AAF que pudieran requerir tromboprofi-
anticuerpo y manifestación clínica lleva a la laxis: asintomáticos sin LES, asintomáticos
puntuación, entre más alta sea la puntua- con LES y pacientes que no han tenido
ción mayor será el riego. Incluye un anti- trombosis, pero sí complicaciones del em-
cuerpo que no se está disponible en todos barazo compatibles con SAAF obstétrico
los laboratorios y que no se ha validado el (SAAF-OB).
aPT/FS y en los datos clínicos incluye hi- Para el grupo con AAF sin LES subya-
perlipidemias e hipertensión arterial. cente, no hay ensayos aleatorizados do-
Evaluando el riesgo de morbilidad du- ble ciego con datos que apoyen el trata-
rante el embarazo con AAF incluye tam- miento anticoagulante o antiplaquetario.
bién la evaluación del perfil de AAF y otros El estudio APLASA (Antiphospholipid An-
factores de riesgo trombótico que incre- tibody Acetylsalicylic Acid) multicéntrico,
mentan riesgo de pérdida fetal o el desen- aleatorizado, doble ciego placebo contro-
lace del embarazo con historia previa de lado con aFL persistentemente positivo
trombosis, historia de morbilidad durante algunos con LES y otros sin LES, fueron
el embarazo, diagnóstico de LES y la pre- aleatorizados para recibir 81 mg de aspiri-
sencia de niveles elevados de homocisteí- na o placebo y se siguieron por 2.3 años.
na. Otros factores de riesgo incluyen edad Se hizo análisis a los 2 años y encontraron
menor, velocimetría Doppler de la arteria incidencia menor a la esperada en ambos
uterina y niveles bajos de complemento.16 grupos y continuar con el estudio para
218
mostrar diferencias implicaba un tamaño pérdidas fetales. Es razonable considerar

de muestra inalcanzable por lo que el re- las DBA después de SAF-OB especial-
clutamiento se suspendió. Los resultados mente en la presencia de otros factores
sugieren que los sujetos asintomáticos de riesgo y parece no tener papel impor-
con AAF, no se benefician de la aspirina tante el uso de anticoagulación crónica en
para tromboprofilaxis primaria y tienen estos pacientes.16
baja incidencia anual de trombosis.23 En
contraste otro estudio de metaanálisis en- Tromboprofilaxis secundaria:
contró que dosis bajas de aspirina (DBA) trombosis venosa
en pacientes asintomáticos con aFL previ- La tromboprofilaxis secundaria a largo
no el primer cuadro de trombosis arterial plazo es obligatoria para la trombosis no
pero no venoso. provocada asociada a SAAF. La terapia
La hidroxicloroquina (HCQ) es poten- tradicional en la década de los 90 era war-
cial terapia tromboprofiláctica para pa- farina u otro anticoagulante dependiente
cientes asintomáticos con AAF sin LES. de vitamina K de “alta intensidad” con INR
La APS-ACTION una alianza internacional mayor de 3.0; sin embargo, la diferencia
para realizar ensayos clínicos en SAAF entre alta y moderada intensidad (INR en-
inició estudio en sujetos con AAF sin LES tre 2.0 y 3.0) no era significativa pero sí
para recibir hidroxicloroquina o no, ade- las complicaciones hemorrágicas. Más re-
más de tratamiento estándar, pero se cerró cientemente estudios prospectivos apoya
prematuramente por reclutamiento lento y la terapia con warfarina de moderada in-
aumento del costo de la HCQ. En la actua- tensidad al menos para trombosis venosa.
lidad pudiera justificarse el uso de DBA en En ese estudio se siguieron 114 pacientes
paciente con perfil de anticuerpos de alto por un promedio de 2.7 años en ensayo
riesgo, especialmente triple positivo y ade- doble ciego aleatorizado con AAF y trom-
más otros factores de riesgo como hiper- bosis previa y que se asignaron a esque-
lipidemia e hipertensión arterial, pero hay ma moderado (INR entre 2.0 y 3.0) o a uno
que tener en cuenta los efectos adversos de alta intensidad (INR entre 3.1 a 4.0), la
de las DBA. También hay que evitar el uso recurrencia de trombosis no fue más alta
de estrógenos exógenos. en el esquema moderado (2/58) que en
Por otro lado, aunque no hay ensayos el grupo de alta intensidad (6/56), aunque
clínicos controlados del uso de DBA, al- se excluyeron pacientes con trombosis
gunos estudios observacionales sugieren recurrente.24
que existe beneficio del uso de DBA o Basados en estos estudios se sugiere
HCQ para prevenir trombosis en pacien- que la tromboprofilaxis para trombosis ve-
tes con LES asintomáticos y con AAF, de nosa no recurrente, no provocada es de
hecho el comité de expertos de EULAR por vida con warfarina o algún otro anti-
recomienda las DBA en pacientes con coagulante dependiente de vitamina K a
LES y AAF. Se debe considerar en estos un INR entre 2.0 y 3.0. Para pacientes con
pacientes el uso concomitante de DBA trombosis recurrente y que aparentemen-
e HCQ. La tromboprofilaxis primaria en te la warfarina ha fallado, es importan-
pacientes con SAAF-OB, sin historia de te revisar el INR al momento del evento.
trombosis puede ser razonable, porque Cuanto el INR se encuentra en niveles te-
estas pacientes tienen riesgo aumenta- rapéuticos, vale la pena medir los niveles
do de trombosis con tasas reportadas de del factor X cromogénico: un nivel “tera-
19.3% en pacientes con SAAF-OB vs. 4.8% péutico” del INR podría no ser efectivo en
en mujeres sin AAF con historia similar de todos los pacientes porque el AL puede
219
algunas veces afectar el tiempo de pro- explicar la presencia del EVC relacionado
trombina (TP). En caso de falla de la warfa- a la edad. Estos resultados no son apli-
rina los cambios potenciales que se pue- cables a pacientes de menor edad y con
den realizar incluyen: incrementar el nivel EVC con títulos altos de AAF o positivo a
de anticoagulación a un INR entre 3.0 y múltiples anticuerpos.25
4.0 (con estudios controversiales que in- Otros estudios han mostrado que los
dican potencial aumento de trombosis y pacientes con SAAF, definido por criterios
hemorragias), añadir DBA a la warfarina o y eventos arteriales recurrentes, tienen
adicionar tratamientos como estatinas o mayor riesgo de trombosis recurrente
HCQ o cambiar a heparina de bajo peso cuando reciben warfarina a un INR entre
molecular (HBPM). En casos de un solo 2.0 a 3.0 que cuando se llevan a un INR
cuadro de trombosis posterior a un viaje mayor de 3.0. Otros apoyan que los pa-
en avión o el uso reciente de anticoncep- cientes con SAF tienen un riesgo mayor
tivos hormonales, se puede considerar un de recurrencia de trombosis arterial sobre
curso limitado de anticoagulación por 3 a todo aquellos con triple positividad y que
6 meses, con profilaxis a largo plazo en se benefician al recibir anticoagulación de
situaciones de estrés hemostático.16 mayor intensidad.16
El papel de la terapia antiplaquetaria
Profilaxis secundaria: también es importante y ha sido demos-
trombosis arterial trado en estudios de pacientes con SAAF
En general, los pacientes con trombosis primario o asociado a LES con trombosis
arterial son tratados con un régimen de an- arterial recurrente, y que recibieron war-
ticoagulación más agresivo que las trom- farina con INR entre 2.0 y 3.0, DBA entre
bosis solamente venosas. El estudio de 81 y 100 mg o la combinación de warfari-
EVC y anticuerpos antifosfolípido (APASS, na con DBA, con tasas de recurrencia del
por sus siglas en inglés), no observó be- 37.2% en aquellos con aspirina sola, 23.7
neficio de la warfarina sobre la aspirina, en aquellos con warfarina sola y el 6.9%
probablemente debido a limitaciones del en los que recibieron la combinación, lo
estudio incluyendo las pruebas para AAF. que sugiere que la tromboprofilaxis para
El estudio WARSS (Warfarin vs. Aspirin trombosis arterial es de por vida con war-
Recurrent Stoke Study), incluyó 1,770 pa- farina (INR 3.0 a 3.5) o combinación de
cientes con EVC agudo y se aleatorizaron DBA con warfarina a intensidad modera-
a recibir dosis completas de DBA de 325 da (INR 2.0 a 3.0).
mg diarios o warfarina a un INR de 2.2; a Habrá que tener en cuenta la posibi-
todos se les investigó la presencia de AAF lidad de sangrado con uso concomitante
y 720/1770 (41%) fueron positivos a algún de warfarina con aspirina. Hay que in-
AAF, no necesariamente a títulos mode- vestigar y tratar factores de riesgo para
rados o altos. Los que tuvieron un solo las recurrencias como diabetes mellitus,
anticuerpo (cualquiera) no estuvo asocia- trombofilia hereditaria y suspensión de
do con mayor riesgo de eventos trombo- anticoagulantes orales. Se sugiere cam-
oclusivos, aunque los pacientes con dos biar a HBPM si la warfarina no es efectiva
anticuerpos positivos, AL y aCL tuvieron o no es bien tolerada.
mayor riesgo de recurrencia. Este estudio En el estudio RAPS donde se compara
tiene limitaciones como que solo se hizo rivaroxabán con warfarina en un estudio
una determinación de aFL y la mayoría a de etiqueta abierta aleatorizado no hubo
títulos bajos, además los pacientes tenían diferencias, no hubo trombosis ni san-
edad promedio de 60 años, lo que puede grado en ambos grupos. En contraste, el
220
estudio TRAPS enroló pacientes de alto tiorgánica aguda, con oclusión predo-
riesgo triple positivos de AAF y las varia- minantemente de vasos pequeños, que
bles de desenlace fueron hemorragia o involucra ≥ 3 órganos en ≤ 1 semana con
trombosis. Los pacientes enrolados esta- confirmación histopatológica. La tasa de
ban entre 18 y 75 años con triple positivo mortalidad del 37%; las manifestaciones
para AAF con historia de trombosis con más comunes incluyen disfunción renal
o sin historia de morbilidad con el emba- con hipertensión (70%), trombocitopenia
razo, con o sin enfermedad autoinmune (60%), afección pulmonar (70%), cardia-
y recibieron rivaroxabán 20 mg diarios o ca (53%), cutánea con livedo, necrosis o
15 mg si tuvieran depuración de creatini- púrpura (66%) y manifestaciones cere-
na entre 30 y 50 mL/min o warfarina con brales con infartos, encefalopatía, con-
anticoagulación moderada con INR entre vulsiones u oclusiones venosas (60%).
2 y 3 y se permitió el uso de aspirina. El Los principales disparadores identifica-
estudio se terminó prematuramente por dos en el 50% son infección (20%), trau-
incremento significativo de eventos trom- ma, cirugía y suspensión de anticoagu-
bóticos, principalmente arteriales, del 12% lación. El diagnóstico concomitante de
para rivaroxabán y del 0% para warfarina y LES es marcador de mal pronóstico.28
eventos de sangrado mayores fueron del Las recomendaciones de manejo del
7% para rivaroxabán vs. 3% de warfarina. SAAFc incluyen el tratamiento de alguna
Por lo tanto, el rivaroxabán y los ACOD no condición subyacente (por ejemplo, in-
se sugieren para el manejo de trombosis fección) y la “terapia triple” que incluye
arterial por SAAF, en particular para triple heparina intravenosa, altas dosis de GC
positivo. Queda por ver si pudieran tener (para el síndrome de respuesta inflamato-
un lugar en la profilaxis de trombosis ve- ria sistémica) e inmunoglobulina intrave-
nosa en pacientes que no sean de alto nosa (IVIG) y/o plasmaféresis. En el 2018
riesgo. el registro del SAAFc comparó la “terapia
Otros medicamentos pueden ofre- triple” con otras combinaciones de medi-
cer beneficio potencial cuando falla la camentos; de 525 episodios con el 37%
warfarina o cuando tienen otros factores de mortalidad, la terapia triple se usó en el
de riesgo. La HCQ tiene efecto inmuno- 40%, otras combinaciones en el 57% y no
modulador, antiinflamatorio y antitrom- triple terapia en el 2.5%. Las tasas de mor-
bótico;26 con menor riesgo de trombosis talidad fueron del 28.5% con la terapia tri-
en paciente con SAAF asociado a LES y ple, del 41.1% con otras combinaciones y
también en SAAF primario, en el estudio del 75% en los que no recibieron terapia
HIBISCUS.27 triple.29
Las estatinas también tienen un efecto En los casos de SAAFc en donde
antiinflamatorio y antitrombótico, modu- falla la terapia triple, se debe conside-
lan la respuesta inflamatoria y disminuyen rar la posibilidad de adicionar rituximab
el riesgo de trombosis. Algunos estudios o eculizumab (anticuerpo monoclonal
apoyan, aunque no en forma concluyente, humanizado anti-C5). Los AAF activan
la posibilidad de adicionar las estatinas en células endoteliales, monocitos y pla-
paciente con alto riesgo. quetas, conllevan a proceso proinflama-
torio y protrombótico, con activación del
Síndrome antifosfolípido complemento, por lo que la inhibición
catastrófico del complemento con eculizumab pue-
El síndrome antifosfolípido catastrófico de ofrecer beneficio adicional en casos
(SAAFc) es raro, con insuficiencia mul- refractarios.
221
Síndrome antifosfolípido pacientes con SAAF-OB refractario. En
obstétrico las pacientes con aFL positivos y que se
Teniendo en cuenta que el incremento van a someter a reproducción asistida se
en el riesgo de preeclampsia está aso- recomienda individualizar el riesgo para
ciado con los AAF, se sugiere DBA para asociar HBPM a dosis terapéuticas con
profilaxis de preeclampsia. Otros trata- DBA. Las mujeres con triple positividad o
mientos están reservados para aquellos altos niveles de AAF, deben utilizar HBPM
pacientes que reúnen criterios para el con DBA. Además, se recomienda evitar
SAAF-OB. La heparina profiláctica con el síndrome de hiperestimulación ovárica
DBA permanece como el tratamiento esen las técnicas de reproducción asistida.30
tándar para paciente con SAAF-OB (Cua- El uso de gammaglobulina IV (IVIG), se ha
dro 28.2). La heparina de bajo peso mo- usado en casos refractarios con resulta-
lecular (HBPM) profiláctica en lugar de la dos contradictorios, lo que por el momen-
heparina no fraccionada se ha preferido to lo pone en un lugar de solamente utili-
por la facilidad de una sola dosis al día zarla en casos refractarios de SAAF-OB.
en lugar de dos veces al día. El uso de la Finalmente, el uso de estatinas pu-
HBPM combinada con DBA es más efi- diera ser potencialmente útil como parte
caz que DBA aislada (75% vs. 40%). Las de la terapia combinada durante el em-
pacientes tratadas con anticoagulación barazo. Un estudio no aleatorizado de
profiláctica durante el embarazo deben pacientes con preeclampsia mostró que
continuar con dicho tratamiento por 6 a entre quienes recibieron pravastatina,
12 semanas posparto. Debemos emplear solamente una desarrolló preeclampsia ,
heparina a dosis terapéuticas en historia comparado con 10 del grupo control; las
de trombosis previa. estatinas pueden prevenir preeclampsia
Se debe iniciar con DBA desde an- en la población general y parecen ser se-
tes de la concepción y luego adicionar la guras durante el embarazo. Eculizumab
heparina ya sea no fraccionada o HBPM, es potencialmente útil en el SAAF-OB re-
durante todo el embarazo. La HCQ se usa fractario.
comúnmente en las enfermedades autoin-
munes, principalmente en LES, para el que Manifestaciones no
se recomienda su uso durante el embara- trombóticas
zo. La información del uso de HCQ en el El tratamiento de las manifestaciones
SAAF-OB es escasa, pero varios estudios no trombóticas (no incluidas en los crite-
retrospectivos muestran la eficacia de la rios), no está bien definido y algunas no
HCQ asociada a la terapia convencional mejoran con ninguno de los tratamien-
tanto en SAAF-OB como refractario.30 tos propuestos. La trombocitopenia y la
Los GC inhiben la vía del complemen- anemia hemolítica autoinmune tienden a
to y disminuyen el número de células NK responder a terapias usuales para citope-
(asesinas naturales), por lo que se ha pro- nias autoinmunes, incluyendo esteroides,
puesto su posible efecto beneficioso en IVIG, rituximab y medicamentos inmuno-
pacientes con abortos recurrentes. En supresores estándar como la azatioprina
un estudio abierto con número limitado o micofenolato de mofetilo. Las úlceras
de pacientes, la prednisona a dosis de cutáneas generalmente son tratadas con
10 mg diarios durante el primer trimes- anticoagulación, terapia antiplaquetaria
tre del embarazo incrementa significa- o terapia inmunosupresora. Las manifes-
tivamente la tasa de nacimientos vivos taciones renales o cardiacas no trombó-
sin aumento de efectos secundarios en ticas no mejoran en forma clara con la
222
antiphospholipid syndrome. Rheumatology (Oxford).

anticoagulación, aunque la anticoagula- 2016;55:1403-11.
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224
SECCIÓN ix / Síndrome de Sjögren 225
Capítulo 29
Actualidades en etiopatogenia
del síndrome de Sjögren
PUNTOS CLAVE
• El síndrome de Sjögren (SS) se considera un proceso

multifactorial que se origina en la interacción entre
factores genéticos y agentes exógenos y endógenos
capaces de desencadenar una respuesta autoinmune
anormal mediada en particular por linfocitos T y B.
Además, sugieren la participación de inflamación,
destrucción de acinos, así como expresión o localización
alterada de acuaporinas
• Se caracteriza por una lesión inmunomediada de
las glándulas exocrinas, con una amplia gama de
manifestaciones extraglandulares. El síndrome sicca o las
manifestaciones sistémicas son el sello clínico, asociado a
un perfil de autoanticuerpos particular
• Los virus primarios implicados en la inducción de SS incluyen
virus de Epstein-Barr (VEB), virus linfotrópico T humano tipo I
(HTLVI), virus de la hepatitis C (VHC) y virus coxsackie
• Hay asociación entre antígeno leucocitario humano (HLA)
-DR y los alelos HLA-DQ, en la producción de BAFF (factor
de activación de células B), así como su receptor BR3
e IL-6, estos están involucrados en la supervivencia y
diferenciación de las células B. Los alelos HLA-DQ1/HLA-
DQ2 presentan una enfermedad autoinmune más grave
• El 30 a 40% de los pacientes desarrollan complicaciones
extraglandulares, incluyendo afección a nivel
hematológico, pulmonar o renal
• Permanece subdiagnosticada en más de la mitad de los
pacientes, impactando en una identificación tardía de
manifestaciones, incluyendo linfoma

Introducción El papel principal de las glándulas sa-
El síndrome de Sjögren (SS) es una enfer- livales (GS) es la producción y secreción
medad autoinmune sistémica caracteriza- de saliva, en la que las acuaporinas (AQP)
da por una lesión inmunomediada de las juegan un papel clave al asegurar el flu-
glándulas exocrinas, así como una amplia jo de agua. Los AQP son proteínas de los
gama de manifestaciones extraglandula- canales transmembrana permeables al
res. Se caracteriza por la infiltración linfo- agua para permitir el transporte de agua
plasmocítica de las glándulas salivales y a través de las membranas celulares de
lagrimales, por lo que el síndrome sicca o acuerdo con el gradiente osmótico. La
las manifestaciones sistémicas son el sello AQP5 representa un potencial objetivo
clínico, asociado a un perfil de autoanti- terapéutico en diferentes estrategias para
cuerpos particular. La temida complicación el tratamiento de la xerostomía.3
de esta activación linfocítica desregulada e Aunque la causa principal de la hipo-
incesante es el desarrollo de linfoma. El SS función de las glándulas salivales sigue sin
puede ser “primario” si ocurre solo (SSp) o estar clara en el SS, las características de
“secundario” (SSs) cuando está asociado la enfermedad sugieren la participación
con otra enfermedad autoinmune.1 de inflamación, destrucción de acinos, así
La patogenia del SSp es resultado de como expresión o localización alterada de
una compleja interacción entre los facto- AQP. Se ha planteado la hipótesis de un
res del sistema inmunológico, ambiental, vínculo entre la inflamación y la expresión
genéticos y respuestas inmunes humora- alterada de AQP, en particular AQP5. Entre
les que, en esencia, son los mecanismos la larga lista de citocinas que han estado
que ocasionan el daño tisular y la genera- involucradas en SS, algunas se han relacio-
ción de las manifestaciones clínicas de la nado con expresión/localización alterada
enfermedad. de AQP5. El IFN-γ, una citocina producida
El SS se considera un proceso multi- durante las tres fases del desarrollo de SS,
factorial que se origina en la interacción induce la apoptosis de GS, así como la ex-
entre factores genéticos y agentes exó- presión de varias citocinas quimioatrayen-
genos y endógenos capaces de desenca- tes. Se ha demostrado que la expresión
denar una respuesta autoinmune anormal de IFN-γ, induce anticuerpos anti-M3R y
mediada en particular por linfocitos T y B. reduce la expresión de AQP5. Otros estu-
La inflamación mantiene, perpetúa y am- dios han destacado el papel del factor de
plifica el daño tisular y conduce a un dete- necrosis tumoral-α (TNF-α) en el SS. De
rioro funcional progresivo de los órganos hecho, los niveles de TNF-α aumentan en
afectados y a un entorno inflamatorio cró- suero y GS de pacientes con SS. El factor
nico. Generalmente, hay tres eventos re- de crecimiento transformante ß (TGF-ß), la
currentes asociados con el SS: a) una fase interleucina-17 (IL-17) y la interleucina-7 (IL-
desencadenante inducida por factores 7) también desempeñan un papel en la SS.
ambientales bajo factores epigenéticos La sobreexpresión de Il-17 desencadena la
específicos, predisposición genética y re- inflamación e hipofunción de GS.3
gulación hormonal; b) la desregulación de
la función normal de las células epiteliales Factores ambientales
de las glándulas salivales (SGEC); c) infla- Los virus primarios implicados en la induc-
mación crónica caracterizada por infiltra- ción de SS incluyen virus de Epstein-Barr
ción de glándulas salivales (GS) a base de (VEB), virus linfotrópico T humano tipo I
células linfocíticas, hiperactividad de linfo- (HTLVI), virus de la hepatitis C (VHC) y vi-
citos B y producción de autoanticuerpos.2 rus Coxsackie. 1
226
SECCIÓN ix / Síndrome de Sjögren / Capítulo 29
Se ha planteado la hipótesis de que dad. Algunos estudios han sugerido que

la exposición a la infección por el virus de el VEB puede alterar la diferenciación e
Epstein-Barr (VEB) es un factor de riesgo interrumpir la función normal de las célu-
importante para múltiples enfermedades las T a través de diferentes mecanismos,
reumáticas, pero la evidencia serológica lo que puede contribuir al desarrollo de
hasta ahora de su papel en el síndrome autoinmunidad. Por lo tanto, la infección
de Sjögren (SS) aún no está claramente por VEB puede causar la activación anor-
establecida. mal de células B o células T, lo que pue-
Un estudio realizado por Jingxiu de resultar en una pérdida de tolerancia
Xuan y cols. tuvo como objetivo evaluar inmunológica y el desarrollo de autoin-
las asociaciones epidemiológicas de los munidad. En SS, se ha encontrado que la
anticuerpos contra el VEB con SS. En el infección activa por VEB está relacionada
estudio de casos y controles, los pacien- con estructuras linfoides ectópicas en los
tes con SS tenían tanto una prevalencia tejidos glandulares de pacientes con SS,
significativamente mayor de positividad lo que sugiere que puede impulsar la res-
de anticuerpos IgG anti-antígeno tempra- puesta autoinmune local y la activación
no (31.9% frente al 3.1%, p < 0.001). El títu- de células B autorreactivas durante la pro-
lo de anticuerpo IgG anti-antígeno de la gresión de SS.4
cápside viral, aumentó significativamente Hay otras explicaciones para el papel
en los pacientes con SS en comparación de la infección por VEB en la patogénesis
con los controles sanos (p < 0.001). Los de SS. Una explicación es el mimetismo
pacientes seropositivos con anticuerpos molecular entre las proteínas del VEB y
IgG anti-antígeno temprano con SS tenían los autoantígenos, que puede promover
niveles más bajos de C3 (p = 0.002) y C4 el desarrollo de SS al inducir la formación
(p = 0.02).4 de autoanticuerpos de reacción cruzada
El VEB es capaz de estimular la pro- contra patógenos y autoantígenos. Por
ducción de proteínas que imitan el recep- ejemplo, un estudio de Navone y colabo-
tor de células B (BCR) y la señalización de radores documenta que los anticuerpos
CD40 e inducen una fuerte hiperactividad contra el VEB podían reconocer autoantí-
de las células B y la presencia de autoan- genos como la alfa-fodrina y la lipocalina
ticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La / SSB en lagrimal. Además, el VEB puede regular
pacientes con SS. directamente las células inmunes innatas
Así también el VEB puede infectar como las células dendríticas. Una vía es la
a las células B a través de la unión de de interferón-α activado (IFN-α), está invo-
gp350/220 de la envoltura al receptor del lucrada en el proceso autoinmune de SS,
complemento tipo 2 (CR2) en las células y se ha informado que el ADN y el ARN
B y a través de la interacción de gp42 del VEB activan las células dendríticas
con moléculas HLA de clase II. La unión plasmocitoides (CDp) a través de la par-
del VEB o los complejos de antígeno-an- ticipación del receptor tipo Toll 9 (TLR-9)
ticuerpo a las células B, hace que la cola y TLR-7, y luego aumentar la producción
citoplasmática de CD19 sea fosforilada, lo de IFN-α.
que puede promover aún más la prolifera- Se ha informado de la presencia de
ción y activación de las células B. Algunas HTLV-1, en el 23% de los pacientes con SS
proteínas del VEB, como LMP2A y LMP1, en comparación con el 3% de los pacien-
han demostrado que previenen la apopto- tes sanos.1
sis de las células B infectadas y, por tanto, El virus Coxsackie es un virus de ARN
suscitan la progresión de la autoinmuni- monocatenario que pertenece a la familia
227
Picornaviridae. Un estudio ha identificado ceptor BR3 e IL-6, estos están involucrados
en pacientes con SS una reactividad cru- en la supervivencia y diferenciación de las
zada entre los anticuerpos contra el epíto- células B, se encontró una disregulación
po Ro 60 y la proteína Coxsackie 2B que en los monocitos de pacientes con SSp.
comparten una homología de secuencia En un estudio se mostró que la pro-
del 87%. porción de monocitos periféricos positi-
A pesar de la posible participación de vos para BR3 (BR3 + / CD14 +), se encon-
la infección viral en el SS, los fármacos an- traban elevados en pacientes con SS en
tivirales más comunes no parecen mostrar comparación con grupo control. Además,
un beneficio real en el tratamiento del SS. la producción de IL-6 por los monocitos
El papel del VHC, un virus pequeño estimulados por BAFF fue notablemente
de ARN monocatenario que pertenece a más alta que en el grupo control. La ex-
la familia Flaviviridae, se ha examinado en presión de BR3 en los monocitos en pa-
la fase inicial de activación de la SS. Los cientes con SS se elevó en aquellos con
estudios clínicos han demostrado que los anticuerpos anti-Ro/SSA o anti-La/SSB
pacientes con infección por VHC presen- positivos en comparación con pacientes
tan sintomatología seca, pruebas oculares negativos. La expresión elevada de BAFF
positivas, infiltración linfocítica SG y au- juega un papel en la sobreproducción de
toanticuerpos. Por lo tanto, la SS asociada IgG por células B en SS. Estos resultados
al VHC (pacientes con VHC que cumplen sugieren que las vías de señalización de
los criterios de clasificación SS 2002) es BAFF a través de BR3 en monocitos son
indistinguible del SSp. Sobre esta base, la posibles dianas terapéuticas para SS.6
infección crónica por VHC debe conside- También se han encontrado polimor-
rarse un criterio de exclusión para SSp, ya fismos del gen Fas/FasL en pacientes con
que la infección por VHC podría participar SS. El gen Ro52 que codifica el autoan-
en el desarrollo de SS en un subconjunto tígeno Ro de 52 kd muestra polimorfis-
de pacientes.5 mo de un solo nucleótido (SNP) ubicado
A pesar de la posible participación de cromosoma 13 arriba del exón 4, esto se
la infección viral en el SS, los fármacos an- asocia significativamente con la presencia
tivirales más comunes no parecen mostrar de autoanticuerpos anti-Ro 52kD en pa-
un beneficio real en el tratamiento del SS. cientes con SS. Numerosos genes adicio-
nales que incluyen IL-10, TNF alfa, cadena
Aspecto genético y hormonal alfa del receptor de IL-4, STAT4 y CXCL13
La predisposición genética juega un pa- también muestran un polimorfismo géni-
pel importante en la fase desencadenante co posiblemente asociado con SS. La pre-
de la enfermedad. Hay asociación entre el sencia de un polimorfismo en el gen de la
antígeno leucocitario humano (HLA) -DR y proteína 3 inducida por el factor de necro-
los alelos HLA-DQ en diferentes poblacio- sis tumoral alfa (TNFAIP3) se asocia con el
nes, incluidas las caucásicas, japonesas y riesgo de desarrollar linfoma no Hodgkin,
chinas. Los pacientes con SS con alelos también dos polimorfismos del gen de la
HLA-DQ1/HLA-DQ2 presentan una enfer- metilentetrafolato reductasa (MTHFR) se
medad autoinmune más grave que los consideran factores de riesgo de linfoma
pacientes con cualquier otra combinación en pacientes con SS.1
alélica en HLA-DQ.5 Hay factores epigenéticos que se re-
Por otro lado, también se ha visto alte- lacionan con la enfermedad, como son
raciones en la producción de BAFF (factor la metilación del ADN. La metilación del
de activación de células B), así como su re- ADN consiste en la adición de un grupo
228
metilo a residuos de citosina, catalizado hierro (IDA) y anemia hemolítica inmune

por ADN metiltransferasas (DNMT). La (AHI). El receptor de interleucina (IL) 2 tiene
metilación del ADN es uno de los meca- tres subunidades polipeptídicas, incluido
nismos más importantes que utilizan los CD25 (IL-2Rα), CD122 (IL-2Rβ) y CD132 (la
diferentes tipos de células para cambiar cadena γ común). Es bien conocido que se
su expresión genética, como la transición genera CD25 soluble como consecuencia
de células madre efectores estables a cé- de la escisión proteolítica, principalmente
lulas B y T efectoras. de la membrana de células T activadas, y
La modificación más frecuente obser- la concentración sérica CD25 están aso-
vada es la desmetilación de varios sitios ciadas con la proliferación de las mismas.
en el genoma de los pacientes con SS. La Las concentraciones séricas altas se han
metilación del ADN de glándulas salivales observado en pacientes con SS y otras en-
se reduce significativamente en pacientes fermedades autoinmunes.7
con SS en comparación con los sujetos de Las concentraciones de CD25 pueden
control. Aparentemente, en los pacientes indicar progresión de las manifestaciones
con SS hay una disminución de 7 veces extraglandulares, incluyendo daño renal,
en DNMT y un aumento de 2 veces en la vasculitis, afectación pulmonar, linfade-
expresión del compañero desmetilante nopatía y fenómeno de Raynaud. Sin em-
Gadd45-alfa. Este proceso de desmeti- bargo, en afección hematológica, la co-
lación también se asoció en parte con la rrelación entre niveles séricos de CD25 y
infiltración de GS por células B y la grave- manifestaciones hematológicas, puede ser
dad de la patología. usado como biomarcador de las mismas.7
Varios artículos han informado de
polimorfismos de un solo nucleótido Papel de las hormonas
(SNP) que se pueden considerar alelos La fuerte predisposición de las mujeres
de riesgo en SS. Diecinueve genes fue- a desarrollar SS demuestra claramente
ron identificados incluyendo EIF2AK2, el papel de las hormonas sexuales como
GBP1, PARP12, PARP14 y TDRD7, los ge- factor de riesgo de la enfermedad. Una
nes relacionados con la señalización del mayor exposición a estrógenos se asoció
interferón incluidos IRF1, CXCL9, CXCL10, negativamente con el desarrollo de SS.
quimiocinas y sus receptores, incluidos También se evoca un efecto del cromoso-
CCR1, CXCL11, CXCL13 y CXCR4. Además, ma X, ya que los hombres con síndrome
los niveles de expresión de CCL19 y CCR7 de Klinefelter tienen un mayor riesgo de
se correlacionó con niveles aumentados desarrollar SS (20 veces mayor) en com-
de anticuerpo SSA.1 paración con los hombres sanos. Estos
Aproximadamente el 30 al 40% de los datos sugieren un papel protector de los
pacientes con SS desarrollan complicacio- estrógenos sobre la activación epitelial y
nes extraglandulares, incluyendo afección la existencia de una respuesta estrogéni-
a nivel hematológico, pulmonar o renal. La ca deficiente en el SS. No es sorprendente
enfermedad muestra una serie de manifes- que el uso de inhibidores de la aromata-
taciones hematológicas, desde citopenia sa en el tratamiento del cáncer de mama
asintomática hasta complicaciones poten- esté asociado con artralgia o incluso con
cialmente mortales, como anemia hemolíti- SS auténtico.
ca grave y linfoma de células B. Los andrógenos suprimen la inflama-
La anemia, que se observa con fre- ción y mejoran la función de las glándulas
cuencia en pacientes con SS, se debe a: lagrimales en modelos hembras de ratón.
enfermedad crónica (ACD), deficiencia de Los andrógenos podrían ayudar a mante-
229
ner la estructura de los acinos en glándu- B7.2 (CD86) y moléculas de adhesión 1
las salivales, mientras que su reducción (ICAM-1).5
observada en pacientes con SS podría
causar una disminución en la expresión Células epiteliales
de integrinas y probablemente una des- El SS se ha denominado a menudo como
regulación de la arquitectura de acinos.1 epitelitis inmunitaria, basada en que las cé-
lulas epiteliales, son las células diana en el
Inmunidad innata en síndrome inicio de la respuesta autoinmune. La im-
de Sjögren plicación de un agente infeccioso epitelio
trópico, sigue siendo una fuerte posibilidad
Células endoteliales de representar un posible factor de inicio
Las células endoteliales (CE) participan para en la activación de los tejidos epitelia-
en diferentes enfermedades autoinmu- les y el desarrollo de la enfermedad.
nes. La formación de nuevos vasos san- Se encuentran alteraciones significati-
guíneos (neoangiogénesis) ha sido reco- vas en la expresión y distribución de epite-
nocido como un evento en la inducción lio, entre ellas se han detectado proteínas
y mantenimiento de las enfermedades de unión en pacientes con SS, siendo las
autoinmunes. La neoangiogénesis en proteínas de unión ZO-1 y ocludina dismi-
glándulas salivales, en pacientes con SS, nuidas, y claudina-1 y claudina-4 sobreex-
se correlaciona con la gravedad de las presadas. Estas alteraciones parecen de-
lesiones inflamatorias, se ha observado y pender de citocinas proinflamatorias como
asociado con un aumento en la expresión TNF-α, IFNγ, IL-17 e IL-18 que pueden ac-
y activación de factor de crecimiento del tuar de forma autocrina y paracrina.6
endotelio vascular A (VEGF-A). La activación crónica de SGEC puede
La sobreexpresión de moléculas de conducir a la apoptosis epitelial que a su
adhesión como: la molécula de adhesión vez puede perpetuar la inflamación glan-
intercelular-1 (ICAM-1). Además, las células dular. Disfunciones en el SGEC son prin-
endoteliales en SS producen un aumento cipalmente caracterizados por la hiperex-
de citocinas proinflamatorias: como IL-17, presión de varias proteínas apoptóticas
IL-33, TSLP, TGF-ß.2 como Fas, Fas-ligando, Bax y el Bcl-2 y la
La vía de señalización de los recep- apoptosis relacionada con la activación
tores tipo Toll (TLR) actúa como vínculo de caspasa-3. También se ha demostrado
entre la inmunidad innata y adaptativa que la activación de SGEC impulsa la acti-
en enfermedades autoinmunes. De he- vación de las células NK.
cho, tras la activación, los TLR reclutan
proteínas adaptadoras para propagar la Células dendríticas foliculares y
señal intracelular que da como resultado células estromales
la transcripción de genes implicados en Las células dendríticas foliculares (FDC)
la inflamación, la regulación inmunitaria, son células estromales ubicadas en folí-
la supervivencia, proliferación celular y culos y en los centros germinales (GC) de
la activación posterior del sistema inmu- órganos linfoides secundarios y terciarios,
nológico. La señalización de TLR en cé- que tienen la capacidad para retener el
lulas epiteliales de las glándulas salivales antígeno nativo en la célula. En SS, la infil-
(SGEC); regula al alza varias moléculas tración en GS se compone predominante-
como: MHC (complejo mayor de histo- mente de infiltrado periductal de células T
compatibilidad) clase I y clase II, molécu- CD4 +, células T CD8 +, células B y células
las coestimuladoras como B7.1 (CD80) y plasmáticas.
230
Las células dendríticas (CD) se pueden una pequeña cantidad de células B ma-
dividir: en CD de tejido linfoide residente duras naïve autorreactivas y polirreactivas
y CD de tejido migratorio no linfoide. Clá- sobrevivan. Finalmente, un tercer punto
sicamente, los CD circulantes son dividi- de control de tolerancia llamado punto de
dos en dos subconjuntos principales: CD control del centro pregerminal, excluye a
mieloide (CDm), que son células presen- las células B vírgenes autorreactivas de
tadoras de antígenos y CD plasmacitoide entrar en los folículos de células B.1
(CDp) que son las células productoras de Un estudio reciente ha revelado la
interferón. Un mayor número de CDp infil- existencia de deficiencias en los puntos
trantes se ha demostrado en SS.5 de control de tolerancia de las células B
tanto tempranas como tardías en pacien-
Monocitos/macrófagos tes con SS. De hecho, la acumulación de
Los monocitos/macrófagos son uno de los células B naïve autorreactivas circulantes
principales tipos de células implicadas en en SS sugiere un deterioro del aclara-
la respuesta inmune innata. La quimiocina miento de células B autorreactivas duran-
1 (MCP-1 /CCL2), es una de las quimiocinas te los puntos de control de tolerancia peri-
clave que regulan la migración y la infiltra- féricos tempranos y una mayor frecuencia
ción de monocitos/macrófagos en el teji- de células B de memoria autorreactivas
do, se eleva en la saliva de los pacientes revela un posible deterioro también en
con SS. La alta infiltración por macrófagos pre y/o puntos de control de tolerancia
en SS se correlaciona con la expresión de post-centro germinal.
IL-18 dependiente de IL-22R1 esto activa Las células B procedentes de la mé-
la expresión de STAT-3, IL-17e IL-22.1 dula ósea a órganos linfoides secundarios
dan lugar a: células B de transición. Las
Células B y formación células B de transición a su vez pueden
de autoanticuerpos diferenciarse en: células B de la zona mar-
Las anomalías biológicas asociadas con los ginal, células B independientes de las cé-
linfocitos B son un sello distintivo de los pa- lulas T o conducir al desarrollo de centros
cientes con síndrome de Sjögren primario. germinales (CG).
Estos pacientes presentan una distribución Las células B también se pueden cla-
anormal de linfocitos B en sangre periféri- sificar según la expresión de IgD y CD38.
ca y células B en glándulas exocrinas. Las Las células B maduras vírgenes Bm1 (IgD+
células B producen autoanticuerpos, cito- CD38 -) se convierten en Bm2 (IgD +
cinas y presentan antígenos, pero también CD38 +) y posteriormente en células Bm2
pueden tener funciones supresoras. formadoras de centros germinales (IgD +,
En condiciones fisiológicas, las células CD38 ++), a continuación, se convierten
B se originan en la médula ósea a partir en centroblastos Bm3 y centrocitos Bm4
de células madre hematopoyéticas y du- (IgD- CD38 ++), las cuales evolucionan a
rante su desarrollo se someten a varias células Bm5 de memoria temprana (IgD
etapas de selección, debido a que nor- - CD38 +), posteriormente a Bm5 de me-
malmente se genera una gran parte de moria tardía células (IgD - CD38 -) y cé-
células B autorreactivas y polirreactivas, lulas plasmáticas. Los pacientes con SS
deben existir puntos de control de las mis- exhiben un aumento de células Bm2 y en
mas. El primer punto de control elimina las Células Bm2 formadoras de CG en com-
células B polirreactivas en la médula ósea paración con controles sanos.2
(punto de control de tolerancia central), el La hiperactividad de las células B es
segundo en la periferia asegura que solo una característica importante del SS. Se
231
ha demostrado que dos citocinas son son biomarcadores potenciales del lin-
fundamentales en la supervivencia y pro- foma MALT. La detección de anticuerpos
liferación de las células B: el factor activa- también es importante para dilucidar nue-
dor de células B de la familia TNF (BAFF) vos aspectos de la fisiopatología de la SS
y APRIL (ligando proliferante A). Una vez y, en el futuro, para permitir un enfoque
que se establece la infiltración de tejido del paciente con un fenotipo específico.8
en las GS, un gran número de células, Estudios más recientes estiman un
como células dendríticas, monocitos y riesgo relativo de linfoma en SS entre 6 y
macrófagos, pero también SGEC y linfo- 9. Entre los pSS asociados son el LNH, lin-
citos T pueden secretar BAFF. De hecho, fomas MALT. Los linfomas de la zona mar-
la sobreexpresión de BAFF se ha docu- ginal son los más frecuentes, seguidos de
mentado en SS, así como en otras enfer- linfomas ganglionares de la zona marginal
medades autoinmunes sistémicas y se ha y células B grandes difusas. Se han rela-
correlacionado con autoanticuerpos.6 cionado varios factores de riesgo asociado
La presencia de autoanticuerpos e a linfoma entre pacientes con SS. Los da-
hipogammaglobulinemia han llevado a tos clínicos son: púrpura, esplenomegalia
considerar al SS como una enfermedad y agrandamiento de la parótida, mientras
mediada por células B. Sin embargo, la que los marcadores clínicos biológicos son
mayoría de los ensayos clínicos de tera- niveles bajos de C4 y Niveles de C3, crio-
pias dirigidas a células B en SS, no han globulinemia, gammapatía monoclonal, lin-
cumplido con los criterios de valoración fopenia y neutropenia. Actividad sistémica
principales para la mejoría clínica. en el diagnóstico, también se ha asociado
La sobreactivación de las células B es con neoplasia hematológica.
una característica clave de la enferme- Muchos otros autoanticuerpos se han
dad, atestiguada por el amplio espectro detectado en pacientes con SS, incluido el
de autoanticuerpos detectados en estos muscarínico anti-M3, receptores de acetil-
pacientes. colina (M3R), proteína anti-glándula sali-
val, antianhidrasa carbónica y anticuerpos
Autoanticuerpos contra proteína secretora de la parótida.1
Hasta la fecha, los anticuerpos anti-Ro/ La presencia y títulos aumentados de
SSA y anti-La / SSB son biomarcadores factor reumatoide anti-Ro, anti-factor La,
tradicionales para la clasificación y el diag- están correlacionados con enfermedad
nóstico de enfermedades, la detección de más grave en pacientes con SS. Son bio-
nuevos autoanticuerpos en SS se ha in- marcadores tradicionales de SS asociado
crementado en los últimos años, abriendo a disfunción glandular, una mayor preva-
una ventana de oportunidad para deno- lencia de manifestaciones extraglandula-
tar etapas particulares de la enfermedad, res, hipergammaglobulinemia y otros mar-
establecer fenotipos clínicos y predecir cadores de activación de células. Estos
complicaciones a largo plazo, como el anticuerpos también se han relacionado
linfoma. Por ejemplo, los anticuerpos anti- con enfermedades cutáneas, neonatales
SP-1, anti-CA6 y anti-PSP ocurren en una e infantiles e inicio de lupus.2
etapa más temprana que los anticuerpos
anti-Ro/La, y puede identificar un sub- Anticuerpos antiproteína 16
conjunto de pacientes con síndrome de inducible por interferón
Sjögren primario con enfermedad leve o La proteína 16 inducible por interferón
incompleta, mientras que los anticuerpos (IFI16) pertenece a la familia HIN200/
anti-cofilin-1, anti-alfa-enolasa y anti-RGI2 Ifi200. La IFI16 podría reconocerse como
232
un autoantígeno debido a su mala locali- pacientes con polineuropatía (33 vs. 7.8%) y
zación en el medio extracelular. Uchida y vasculitis (45 vs. 13%).
colaboradores informaron por primera vez
de la presencia de autoanticuerpos con- Los anticuerpos anti-PUF60
tra IFI16 en pacientes con SS. Encontra- Los pacientes con SS positivos para anti-
ron anticuerpos anti-IFI1 en el 70% de 30 PUF60 suelen ser asiáticos o africanos, con
pacientes con SS primario, Los anticuer- una mayor prevalencia de ANA, FR, hiper-
pos IFI16 se asociaron con una prueba gammaglobulinemia y anticuerpos antitiroi-
de Schirmer anormal, hiperglobulinemia, deos; además, los anticuerpos anti-PUF60
ANA ≥ 1: 320, presencia de estructuras si- se asociaron con la presencia de anticuer-
milares a centros germinales (> 3) en biop- pos anti-Ro52, anti-Ro60 y anti-La/SSB. Se
sias de glándulas salivales, lo que sugiere encontraron en (29.8%) pacientes con SS.
una enfermedad más grave.9
Anticuerpos anti-NR2
Anticuerpos anti-MDM2 Los receptores NR2 se expresan en todo
La ubiquitina-proteína ligasa E3 MDM2, el cerebro, principalmente en el hipocam-
es una proteína que en humanos está co- po, que tiene un papel importante en el
dificada por el gen MDM2, se considera aprendizaje y la función de la memoria.
un inhibidor de la proteína p53 supresora Pacientes con anticuerpos anti-NR2 en
de tumores. Pacientes positivos para anti- LCR se encontraron en un grupo de pa-
cuerpos anti-MDM2 se caracterizaron por cientes con SS primario.
una mayor duración de la enfermedad,
Mayor concentración focal de linfocitos Anticuerpos antiacuaporina
en las glándulas salivales menores, una Los estudios han demostraron funciones
mayor prevalencia de anemia, tromboci- defectuosas de AQP1 y AQP5 en pacien-
topenia y positividad anti-La / SSB. tes con SS. El anticuerpo AQP más cono-
cido es anti-AQP4 debido a su patogeni-
Anticuerpos anti-NA-14 cidad y papel diagnóstico en el trastorno
El autoantígeno nuclear de 14 KDa (NA-14) se del espectro de la neuromielitis óptica
identificó como un nuevo autoantígeno en el (NMOSD). La relación de NMOSD y SS ha
suero de un paciente con SS. los pacientes sido bien descrita desde la última década.
anti-NA-14 positivos tienen niveles más altos Dado que AQP4 se expresan en tejidos
de IgA y tienden a ser ANA negativo. afectados en SS (glándulas salivales, pul-
món, riñón). AQP5 tiene un papel impor-
Anticuerpos anti-estatmina-4 tante en la secreción de saliva y lágrimas.
Las estatminas son un grupo de cuatro fos- Los ratones transgénicos que carecen de
foproteínas, que forman parte del centro- AQP5 producen saliva hipertónica y visco-
soma, el principal centro organizador de sa. La AQP5 está disminuida en las glán-
microtúbulos de las células animales. Las dulas lagrimales de los pacientes con SS.3
estatminas 2 a 4 se expresan principalmen-
te en el sistema nervioso. Duda y colabo- Anticuerpos en contra de
radores, intentaron buscar autoanticuerpos P-selectina
potenciales en pacientes con SS compli- La P-selectina juega un papel importante
cado por polineuropatía. Encontraron an- en la trombosis y los estados protrombó-
ticuerpos anti-estatmina-4 de la subclase ticos. La presencia de autoanticuerpos de
IgG3 en el 15% de los pacientes con SS, y P-selectina plasmática, se encontraron
estos anticuerpos fueron más frecuentes en aumentados en SS primario, los autoanti-
233
cuerpos de selectina se asociaron con un das por quimiocinas desde la circulación
recuento bajo de plaquetas. a las glándulas. Dos quimiocinas implica-
das en la atracción de células T en SS son
Anticuerpos anti-cofilin-1, anti- CXCL9 y CXCL10. Es probable que las cé-
alfa-enolasa y anti-RGI2 lulas T estén implicadas en la alteración
La investigación orientada a la identifica- de la arquitectura glandular a través del
ción de predictores de linfoma maligno es mecanismo de apoptosis mediado por la
un desafío en SS. Cui y cols. identificaron vía FasL, por una actividad citotóxica di-
tres proteínas que se sobreexpresaron recta que implica la liberación de perfori-
significativamente: cofilin-1, alfa-enolasa na o secreción de citocinas y por la activa-
e inhibidor 2 de la disociación Rho GDP ción de las células B.10
(RGI2). Observaron que el nivel de los tres Las células Th17 representan otra sub-
autoanticuerpos era sobreexpresado en población de células T fuertemente acti-
pacientes con SS/ MALT, en comparación vadas en pacientes con SS. En general,
con pacientes SS y controles sanos.2 Th17 juega un papel fisiológico importante
en la defensa de la mucosa en individuos
Células T sanos. En pacientes con SS, las células
Las células T activadas impulsan el desa- Th17 activadas promueven la inflamación
rrollo de la enfermedad SS produciendo al secretar IL-6, IL-17, IL-21, IL-22 e IL-23.
citocinas proinflamatorias y funciones re- Se ha demostrado que las células T au-
guladoras de las células B. Los infiltrados xiliares foliculares desempeñan un papel
linfocíticos, presentes en la glándula sali- importante en la formación de folículos
val de pacientes con SS, están constitui- linfoides y la formación de centros ger-
dos en su mayoría (> 75%) de linfocitos T minales ectópicos en glándulas salivales.
que son en su mayoría células T CD4+. Las células foliculares activadas a su vez
La saliva de los pacientes con SS con- secretan citocina IL-21 que media la ma-
tiene más citocinas Th1 que la saliva de duración y proliferación de las células B.
los controles sanos. Este perfil incluye ac- En conclusión, la activación combinada
tivación de IL-1β, IL-6, factor de necrosis de los subtipos de células T crea un en-
tumoral (TNF) -α e IFN-γ. Las citocinas de- torno óptimo para la activación perjudicial
rivadas de Th2, como IL-10 e IL-4, también de las células B y la degradación de la to-
se encontraron en mayor cantidad en el lerancia.5
tejido de las glándulas salivales de pa- Los linfomas en este entorno son prin-
cientes con SS que en los controles. Hay cipalmente de origen de células B, de te-
predominio de la actividad Th1 en pacien- jido linfoide asociadas a mucosas (MALT)
tes que padecen SS. constituyendo la mayoría. Los linfomas de
En pacientes con SS, las células T ac- células T son raros, se han notificado ca-
tivadas responden a un estímulo antigé- sos únicos en la literatura hasta la fecha.
nico intenso, como el reconocimiento de Aunque hay evidencia de la oligoclo-
autoantígenos Ro, lo que induce una res- nalidad de las células T en SS, como se de-
puesta proliferativa. Por lo tanto, el recono- mostró por el repertorio restringido de TCR
cimiento de los autoantígenos por parte de de las células T infiltrantes en las glándulas
las células T y su posterior activación son salivales. De hecho, pocos casos hasta la
cruciales para la cascada de eventos que fecha se ha informado de LNH, con linfo-
conducen al desarrollo de la patología SS. mas angioinmunoblásticos de células T
Las células T pueden proliferar local- constituyendo la mayoría. Linfoma de cé-
mente en la glándula salival o ser redirigi- lulas T en el contexto del síndrome de SS.10
234
SECCIÓN ix / Síndrome de Sjögren 235
Capítulo 30
Actualidades en cuadro clínico y

diagnóstico del síndrome de Sjögren
Geoepidemiología que la conforman. El patrón de ancestría

en Latinoamérica en AL también difiere de acuerdo con los
La epidemiología y las características clí- cromosomas X o Y.
nicas del SS (Síndrome de Sjögren) va- Debido a las diferencias y similitudes
rían alrededor del mundo, lo cual se ha en el genotipo y fenotipo de los pacien-
propuesto, se debe principalmente a la tes con SS entre poblaciones, Restrepo-
influencia de factores genéticos y am- Jiménez y colaboradores evaluaron la
bientales. geoepidemiología del SS en LA, median-
Se han identificado genes de suscep- te la comparación de las características
tibilidad HLA y no HLA en la patogénesis clínicas y sociodemográficas entre los pa-
del SS. En algunos estudios se ha reporta- cientes de una cohorte colombiana de SS
do diferencia en los genes de susceptibili- y los datos publicados en otros estudios
dad de acuerdo con el origen étnico de la de LA, Norteamérica y de los otros conti-
población evaluada, en otros, se ha identi- nentes. En este estudio se incluyeron 39
ficado asociación de los mismos genes en artículos, 18 artículos de AL y 21 del resto
distintas poblaciones; lo anterior sugiere del mundo, en los que se analizaron 2,970
que el fondo genético expresa una confi- pacientes AL diagnosticados con SS: 950
guración distinta entre poblaciones y que de Colombia, 239 de Brasil, 78 de Chile,
la herencia puede contribuir con esta dife- 980 de Argentina, 253 de América del
rencia. En un estudio también se encontró Sur y 470 de México; y 18,019 pacientes
diferencia en síntomas de sequedad y per- de América del Norte y otros continentes:
fil de laboratorio de pacientes con SS de 2,197 de Norteamérica, 13,542 de Euro-
acuerdo con el continente y a la etnicidad. pa y 2,280 de Asia; solo se encontró un
Entre los factores ambientales, se han aso- estudio en África (57 pacientes), este no
ciado como posibles factores de riesgo, in- se incluyó en el análisis comparativo. Se
fecciones virales previas. identificó que la prevalencia del SS varía
Acorde con la procedencia histórica, de acuerdo con los criterios de clasifica-
la población de América Latina (AL) y el ción utilizados para la evaluación de los
Caribe comprende una gran variedad pacientes y que su expresión clínica difie-
de ancestrías, grupos étnicos y razas, re de acuerdo con la región o continente
haciendo de la región una de las más di- (Cuadro 30.1), tomando en cuenta que no
versas del mundo; la composición de la en todos los estudios se reportan las mis-
población también varía entre los países mas variables. El espectro de la enferme-

Cuadro 30.1. Diferencia en las características clínicas en SS acorde a región o continente
Colombia vs. otros países de AL
Menor edad de inicio
porcentaje de sialometría +
Mayor porcentaje de xerostomía, urticaria y disfagia
porcentaje de ANA y FR +
AL vs. Norteamérica
Mayor porcentaje de mujeres
porcentaje de fotosensibilidad
Menor porcentaje de xerostomía
porcentaje de hipergammaglobulinemia
AL vs. Europa
Mayor porcentaje de mujeres
porcentaje de historia de tabaquismo
porcentaje de compromiso de SNC, acidosis tubular renal y artritis
porcentaje de AR, LES y ES
Menor edad de inicio
porcentaje de parotiditis persistente
porcentaje de sialografía positiva
porcentaje de hipergammaglobulinemia e hipocomplementemia
porcentaje de colangitis biliar primaria y hepatitis autoinmune
AL vs. Asia
Mayor edad de inicio
porcentaje de historia de tabaquismo
porcentaje de xeroftalmia
porcentaje de tiroiditis autoinmune
Menor porcentaje de involucro pulmonar o hepático y acidosis tubular renal
porcentaje de ANA +
Las diferencias mostradas en el cuadro son estadísticamente significativas (p > 0.05). AL: América Latina, ANA:
anticuerpos antinucleares, AR: artritis reumatoide, ES: esclerosis sistémica, FR: factor reumatoide, LES: lupus
eritematosos sistémico, SNC: sistema nervioso central, SS: síndrome de Sjögren, +: positivo.
Fuente: Restrepo-Jiménez P, et al. Geoepidemiology of Sjögren’s syndrome in Latin America. Jt Bone Spine.
2019.11
dad en LA fue similar al de Norteamérica y den influir en el desarrollo y curso de una

se encontraron diferencias importantes en- enfermedad, en SS es escasa la informa-
tre LA y Europa y entre LA y Asia. La menor ción al respecto.
prevalencia del SS se reportó en Francia,
el 0.01% (Criterios AECG American-Euro- Morbimortalidad asociada
pean Consensus Group) y la mayor en Sui- con manifestaciones oculares
za, 2.7% (Criterios de Copenhague).11 extraglandulares
El descubrimiento de factores de ries- En el SS, tradicionalmente se hace énfa-
go etnogenéticos, gradientes de enfer- sis en el ojo seco, sin embargo, uno de
medad, zonas de mayor autoinmunidad cada tres pacientes tiene otra manifesta-
y características específicas asociadas ción extraglandular ocular (MEGO), la cual
con una localización o población, resalta se puede asociar a complicaciones que
la importancia de la geoepidemiología y pueden comprometer la visión y resultar
un posible vínculo con la ancestría, la cual en consecuencias devastadoras si no se
determina las características genéticas de tratan adecuadamente.
un individuo. Se ha sugerido que tanto la Los pacientes con SS y manifestacio-
geoepidemiología como la ancestría pue- nes extraglandulares significativas tienen
236
una mayor posibilidad de desarrollar com- la evaluación se identificaron una o más

plicaciones sistémicas serias. Mathews MEGO (Cuadro 30.2) en 37 pacientes
y colaboradores abordaron, por primera (29.4%), de las cuales fueron significa-
vez, la relación entre MEGO con mortali- tivas en 19 individuos (15.1%), 3 de ellos
dad y malignidad sistémica en el SS; rea- presentaron más de una MEGO signifi-
lizaron un estudio de cohorte retrospec- cativa, 10 de los 19 pacientes debutaron
tivo, longitudinal, en el que evaluaron las con queratólisis inflamatoria (incluyendo
consecuencias a largo plazo de las MEGO úlcera, queratomalacia y/o perforación) o
significativas.12 escleritis. Los pacientes con MEGO signi-
En este estudio incluyeron 126 pa- ficativa presentaron 3.6 veces más pro-
cientes con diagnóstico de SS acorde babilidad de presentar manifestaciones
a los criterios de clasificación AECG, se extraglandulares sistémicas [OR (odds
evaluaron frecuencia de MEGO y otras ratio) = 2.3, IC 95%: 1.3 a 10.6, p = 0.02],
manifestaciones extraglandulares sisté- no presentaron diferencia en frecuencia
micas ocurridas al inicio de la enferme- de positividad de ANA (anticuerpos anti-
dad o durante el seguimiento (años de nucleares), anticuerpos anti -SSA, -SSB,
seguimiento 3.0 a 15.9), marcadores se- -ccp ni en FR (factor reumatoide); presen-
rológicos, prevalencia de malignidad e taron mayores niveles de VSG (p = 0.001)
incidencia de muerte. De las MEGO, se y PCR (p = 0.003); los que presentaron
consideraron significativas úlceras/infil- queratólisis inflamatoria o escleritis tuvie-
tración corneal estéril, queratomalacia/ ron 2.3 veces más probabilidad de muer-
perforación corneal, conjuntivitis cicatri- te que el resto de la cohorte (OR= 2.3,
zal, uveítis, epiescleritis/escleritis, neu- IC 95%: 0.5 a 4.0, p = 0.01) secundaria a
ropatía óptica y vasculitis retiniana. En complicaciones relacionadas con el SS.
Cuadro 30.2. Manifestaciones extraglandulares oculares en 126 pacientes con SS

Manifestación ocular N (%)
Conjuntiva
Tarsal
Conjuntivitis papilar o folicular 15 (11.9)
Conjuntivitis cicatrizal 3 (2.4)
Bulbar
Quemosis 2 (1.6)
Córnea
Opacidad/cicatriz corneal 6 (4.8)
Úlcera estéril/Queratomalacia/Perforación 8 (6.3)
Úvea
Uveítis 4 (3.2)
Retina
Vasculitis retiniana 1 (0.8)
Nervio óptico
Neuropatía óptica/Neuritis 2 (1.6)
Órbita
Inflamación orbitaria 2 (2.4)
° Manifestaciones extraglandulares oculares significativas.
Fuente: Mathews PM, et al. Extraglandular ocular involvement and morbidity and mortality in
primary Sjögren’s Syndrome. Chiorini JA, PLoS One. 2020.12
237
Se concluyó que las MEGO significativas en el diagnóstico de esta enfermedad en
como queratolisis y escleritis aumentan los hombres con ojo seco, por baja sos-
al doble la mortalidad, estas se proponen pecha y abordaje diagnóstico diferido, lo
como las MEGO más serias en el SS, las cual puede jugar un papel en el incremen-
cuales deberían ser consideradas como to de la tasa de mortalidad.
equivalentes a otras complicaciones gra- Los estudios de SS en hombres son
ves sistémicas en SS.12 escasos y heterogéneos lo que puede
La escleritis es una vasculitis ocular, la explicar los diferentes hallazgos. Recien-
cual debe ser tratada como otras vasculi- temente, en dos estudios bien caracteri-
tis y la queratolisis estéril aparentemente zados con población limitada, se identifi-
es similar a las complicaciones fibróticas có asociación del género masculino con
del SS, como la enfermedad pulmonar linfoma.
intersticial; ambas requieren tratamiento Chatzis y colaboradores en un estudio
con inmunomoduladores sistémicos para multicéntrico de pacientes clasificados
disminuir la morbilidad y mortalidad. con SS de acuerdo con los criterios ACR/
El Puntaje ESSDAI (Sjögren’s Syndro- EULAR (American College of Rheuma-
me Disease Activity Index), evalúa la se- tology /European League against Rheu-
veridad y la actividad de la enfermedad matism), compararon las características
en 12 órganos, pero no incluye manifes- clínicas, serológicas e histológicas entre
taciones oculares. Se ha planteado la in- 96 hombres y 192 mujeres (pareados de
clusión en el ESSDAI de las MEGO debido acuerdo a la edad de inicio y el tiempo de
a la evidencia de que las complicaciones evolución de la enfermedad) y exploraron
oculares significativas se relacionan con el efecto potencial del género en el desa-
mayor incidencia de muerte y por lo tanto rrollo de linfoma. Las mujeres presentaron
con actividad sistémica de la enfermedad. una mayor frecuencia de boca seca (OR =
3.84, IC 95%: 1.29 a 10.46, p = 0.0266) y
Espectro clínico en el sexo la misma tendencia con respecto al ojo
masculino seco. La prevalencia de manifestaciones
El SS tiene predilección por el sexo fe- extraglandulares fue similar en ambos gé-
menino. Recientemente, se ha puesto neros. Se identificó una mayor frecuencia
atención en el desequilibrio genético se- de linfoma en los hombres en compara-
cundario a la diferencia de cromosomas ción con las mujeres (OR = 3.89, IC 95%:
sexuales en cada género, la presencia de 1.66 a 8.67, p = 0.0014), para confirmar la
un segundo cromosoma X, rico en genes diferencia estadística se analizaron varia-
relacionados con la inmunidad, correla- bles independientes potenciales para el
ciona con la expresión clínica y la pato- desarrollo de linfoma, identificando a la
génesis de enfermedades sistémicas au- linfadenopatía como factor de riesgo in-
toinmunes. Lo anterior se hace evidente dependiente positivo (OR = 6.31, IC 95 %:
en los pacientes de sexo masculino con 0.88 a 2.85, p = 0.0003) y al género feme-
síndrome de Klinefelter (XXY), quienes nino como factor de riesgo independien-
tienen 36 veces más riesgo de desarrollar te negativo (OR = 0.344, IC 95%: -0.31 a
SS que los hombres XY. -1.92, p = 0.01), sugiriendo una correlación
Los pacientes con SS de sexo mas- positiva entre el sexo masculino y la pre-
culino presentan hasta tres veces mayor sentación de linfoma, el tipo histológico
riesgo de mortalidad que las mujeres, el de linfoma no difirió entre géneros, sien-
cual se atribuye a diferente fisiopatología do el linfoma MALT (mucosa-associated
entre géneros. Se ha reportado un retraso lymphoid tissue) el tipo predominante. No
238
se encontró diferencia significativa en las cionales del riesgo de morbilidad y mor-

características clínicas, de laboratorio e talidad cardiovascular en pacientes con
histológicas. La frecuencia de anticuerpos SS clasificados de acuerdo con criterios
anti-La (SSB) en los hombres fue mayor AECG o registrados con la clave 710.2 de
que en las mujeres (OR = 1.953, IC 95%: la CIE-9 o M35 de la CIE-10. Se evaluó la
1.19 a 3.22, p = 0.0128). No se identificó di- asociación de eventos cardiovasculares
ferencia en la proporción de biopsias po- (infarto agudo al miocardio, enfermedad
sitivas entre géneros. Los pacientes con vascular cerebral, tromboembolia, insufi-
SS de sexo masculino o con linfadenopa- ciencia cardiaca y mortalidad cardiovas-
tía presentan un mayor riesgo de presen- cular) con SS. Se incluyeron en el estudio
tar linfoma, por lo que requieren un segui- 14 publicaciones (67,124 pacientes con
miento más cercano.13 SS). En los pacientes con SS, comparados
En el estudio de morbilidad y mor- con población libre de la enfermedad, se
talidad asociadas a MEGO en SS de identificó mayor riesgo de presentar infar-
Mathews y colaboradores se reportó que to agudo del miocardio (RR=1.34, IC 95%:
los pacientes de sexo masculino tienen 1.06 a 1.38, p = 0.01), enfermedad cerebro-
mayor probabilidad que las mujeres de vascular (RR = 1.46, IC 95%: 1.43 a 1.49,
tener historia de malignidad o neoplasia p < 0.00001), insuficiencia cardiaca (OR
concomitante (30% vs. 13.7%, p = 0.16) y = 2.54, IC 95%: 1.30 a 4.97, p < 0.007) y
duplican el riesgo de mortalidad (OR = tromboembolia (RR = 1.78, IC 95%: 1.41 a
2.1, IC 95%: 0.09 a 1.4, p = 0.04), indepen- 2.25, p < 0.00001); no se encontró incre-
dientemente de la malignidad. Se obser- mento del riesgo de mortalidad cardio-
vó que en particular los hombres con SS vascular (RR = 1.48, IC 95%: 0.77 a 2.85,
y MEGO serias tienen un mayor riesgo de p = 0.24). No se pudo evaluar el impacto
mortalidad secundario a otras complica- de otros factores de riesgo cardiovas-
ciones sistémicas. Se encontró una sig- culares como diabetes, hipertensión, ta-
nificativa mayor proporción de hombres baquismo, obesidad, dislipidemia y uso
con queratolisis inflamatoria o escleritis, de glucocorticoides, ya que no todos los
comparado con mujeres (40% vs. 5.2%, estudios los reportaron.14
p = 0.003). Se confirmó enfermedad más En otro metaanálisis que también ex-
severa y devastadora en los pacientes ploró el riesgo cardiovascular y cerebro-
con SS de sexo masculino.12 vascular en pacientes con SS, se encontró
también un incremento significativo en el
Riesgo de enfermedad riesgo cardiovascular, no así en el cere-
cardiovascular brovascular; lo anterior podría explicarse
Las enfermedades autoinmunes como AR por la diferencia en la metodología de los
y LES confieren un mayor riesgo de pre- estudios.
sentar enfermedad cardiovascular, en el Se requiere de estudios que evalúen
caso de SS, se ha estudiado poco. la asociación entre la morbilidad y mortali-
Algunos autores han identificado au- dad cardiovascular y el SS que incluyan la
mento de la prevalencia de ateroesclero- evaluación del peso de otros factores de
sis en SS, otros no, la inconsistencia de riesgo cardiovascular.
los resultados se puede deber al tiempo
de evolución de la enfermedad en la po- Ultrasonido de glándula salival
blación estudiada. como herramienta diagnóstica
Beltai y colaboradores realizaron un El diagnóstico de SS puede representar
análisis de datos de estudios observa- un reto ya que los síntomas progresan
239
lentamente, pueden ser inespecíficos y de diagnóstico: ajustadas por promedio
superponerse con otras enfermedades. de edad, sensibilidad 81% (IC 95%: 77 a
De acuerdo con la literatura la enferme- 84%; I2 = 99%) y especificidad del 90% (IC
dad permanece subdiagnosticada en más 95%: 87 al 93%; I2 = 99%); ajustadas por la
de la mitad de los adultos afectados, im- duración media de la enfermedad, sensi-
pactando en una identificación tardía de bilidad 79% (IC 95%: 72 a 84%; I2 = 99%)
manifestaciones extraglandulares, inclu- y especificidad del 90% (89 a 94%; I2 =
yendo linfoma. 99%). Las estimaciones diagnósticas fue-
Los estudios alternativos a la sialogra- ron sólidas para los análisis de sensibili-
fía y la biopsia de glándula salival menor, dad por criterios de calidad, criterios diag-
pruebas invasivas que pueden presentar nósticos de SS y sistemas de puntuación
complicaciones, incluidas en los criterios por ultrasonido. Los resultados fueron fa-
de clasificación ACR/EULAR, son la reso- vorables en términos de validez, precisión
nancia magnética y el ultrasonido de glán- y valores diagnósticos. La especificidad y
dula salival (USGS). Ambas pueden iden- el cociente de probabilidad positivo rela-
tificar cambios ultraestructurales, lo cual tivamente altos del USGS en SS sugieren
podría ayudar a realizar un diagnóstico su utilidad diagnóstica en pacientes sos-
temprano, evaluar respuesta terapéutica pechosos, incluyendo a aquellos con en-
e identificar complicaciones como linfoma fermedad temprana. Se requieren de más
glandular. El ultrasonido es un estudio de estudios estandarizados para evaluar la
imagen accesible, no invasivo, no utiliza incorporación del USGS a los criterios de
radiación ionizante y es ideal para el uso clasificación actuales de SS.15
repetitivo. Además de herramienta diagnóstica,
Debido a las limitaciones de las re- también se ha propuesto al USGS como
visiones sistemáticas publicadas y al herramienta de pronóstico y valoración
número de estudios recientes que han de respuesta terapéutica. Mossel y cola-
examinado al USGS como herramienta boradores evaluaron las anormalidades
diagnóstica, Ramsubeik y colaboradores de USGS mediante el puntaje de Hocevar
evaluaron mediante un metaanálisis la con relación al fenotipo clínico, actividad
precisión diagnóstica del USGS en com- de la enfermedad y daño en 172 pacientes
paración con los criterios de clasificación con SS (ACR/EULAR), encontrando dife-
de SS [AECG, ACR, ACR/EULAR, ECSG rencias significativas (Cuadro 30.3) entre
(European Community Study Group), los los pacientes con un puntaje positivo de
propuestos por FOX y colaboradores, y Hocevar (≥ 15) y los que tuvieron un punta-
los japoneses revisados]. Se incluyeron je negativo (≤ 14). Se identificó asociación
en el metaanálisis 54 estudios (6087 pa- significativa entre el puntaje de Hocevar
cientes). La sensibilidad combinada para con varios parámetros clínicos y seroló-
el USME fue del 80% (IC 95%: 77 a 83%; gicos y con las PROM (patient-reported
I2 = 78%), y la especificidad fue del 90% outcome measurements), la mayor aso-
(IC 95%: 87 a 92%; I2 = 76%). Los cocien- ciación se identificó con sialometría no
tes de probabilidad positivos y negativos estimulada y el puntaje de tinción ocular.
agrupados fueron de 8 (IC 95%: 6.4 a 10) Estos resultados sugieren que el USGS
y 0.22 (IC 95%: 0.19 a 0.25), respectiva- permite identificar pacientes con mayor
mente. El OR diagnóstico agrupado co- actividad clínica/serológica y mayor daño
rrespondiente fue de 37 (IC 95%: 28 a 48). secundario a SS, además de apoyar el he-
Los modelos de metarregresión separa- cho de que existen subgrupos de pacien-
dos dieron como resultado estimaciones tes con fenotipo distinto.16
240
Cuadro 30.3. Diferencia en el fenotipo clínico de pacientes con SS acorde al puntaje de

Hocevar de USGS
Puntaje positivo ≥ 15 vs. puntaje negativo ≤ 14
Mayor duración de la enfermedad
puntaje de ESSDAI
puntaje de SSDDI
frecuencia de biopsia de parótida positiva
anticuerpos anti SSA/SSB positivos
frecuencia de sialometría no estimulada anormal
frecuencia de puntaje de tinción ocular ≥ 5
frecuencia de IgG > 16 g/mL
frecuencia de FR > 5.0 IU/mL
Menor puntaje total de ESSPRI
puntaje de fatiga de ESSPRI
puntaje de dolor de ESSPRI
Las diferencias mostradas en el cuadro son estadísticamente significativas (p > 0.05). ESSDAI: EULAR Sjögren’s
Syndrome Disease Activity Index; ESSPRI: EULAR Sjögren’s Syndrome Patients Reported Index, FR: Factor Reu-
matoide SSDDI: Sjögren’s Syndrome Disease Damage Index, USGS: Ultrasonido de Glándula Salival.
Fuente: Mossel E, van Nimwegen JF, Stel AJ, Wijnsma RF, Delli K, van Zuiden GS, et al. Clinical phenotyping of
primary Sjögren’s patients using salivary gland ultrasonography – data from the RESULT cohort. J Rheumatol.
2020.16
241
242 SECCIÓN ix/ Síndrome de Sjögren
Capítulo 31
Actualidades en el tratamiento
del síndrome de Sjögren
En 2019 la European League Against ciones de EULAR para el tratamiento de

Rheumatism (EULAR) publicó recomen- SS favorecen el uso de estimulación no
daciones para el manejo del síndrome de farmacológica para incrementar la secre-
Sjögren (SS) con terapias tópica y sisté- ción salival como primera elección en ca-
mica. En este documento se considera sos de disfunción glandular leve. Para los
que el primer paso en la estrategia tera- casos con disfunción moderada se puede
péutica debería ser el alivio sintomático considerar la estimulación farmacológica
utilizando terapias tópicas, mientras que con agentes muscarínicos, tales como pi-
las terapias sistémicas pueden ser consi- locarpina y cevimeline, aunque solo la pi-
deradas para el tratamiento de la enfer- locarpina se encuentra disponible a nivel
medad sistémica activa.17 mundial. Sin embargo, la evidencia de su
efectividad es limitada y sus efectos se-
Terapia tópica en SS cundarios considerables, por lo que solo
Se considera que más del 95% de los se recomiendan en casos de disfunción
pacientes con SS se presentan con sín- glandular moderada y en casos leves que
tomas sicca, que por lo general mantie- son refractarios o que no desean utilizar
nen un curso estable por largos periodos, estimulación no farmacológica. A falta
con significativo impacto en la calidad de de respuesta se consideran terapias de
vida. No se ha demostrado que ninguna rescate como el uso de mucolíticos, co-
intervención terapéutica pueda revertir leréticos o electroestimulación. Para los
la disfunción glandular, por lo que el tra- casos de disfunción grave sin secreción
tamiento inicial está dirigido a aliviar los residual, en donde no puede estimularse
síntomas del paciente con el mínimo de la secreción salival, se recomienda susti-
efectos secundarios. En esta categoría se tución salival.17
encuentra la terapia tópica para el alivio Últimos estudios publicados:
de los síntomas sicca. • En un ensayo clínico aleatorizado
con diseño cruzado se incluyeron
Xerostomía 110 pacientes con SS primario para
Los pacientes con hiposalivación son más ser tratados con trociscos de ácido
susceptibles a infecciones bucales y ca- málico o con enjuague bucal con
ries dental, así como a tener dificultades ácido cítrico. Los resultados mostra-
para comer y hablar, lo que puede dismi- ron mejoría en el flujo salival, alivio
nuir su calidad de vida.18 Las recomenda- de la xerostomía y mejoría en la cali-

dad de vida con ambos tratamientos; sin embargo, aunque ha demostrado

pero significativamente mayor con beneficio clínico, tiene problemas
los trociscos de ácido málico.18 de tolerabilidad y biodisponibilidad
• Se estudió un registro de 74 pacien- debido a la escasa hidrosolubilidad
tes con xerostomía que fueron some- de la molécula, lo que hace que la
tidos a procedimiento de irrigaciones emulsión de ciclosporina A sea ines-
intraductales de glándulas salivales table, se flocule y sedimente con el
mayores, incluyendo pacientes con tiempo.20 Se ha probado una nue-
SS primario o secundario (27 de 74 va formulación que consiste en una
casos, el 36.5%). Se demostró mejo- nanoemulsión de ciclosporina A al
ría subjetiva evaluada por la propia 0.05%. Se realizó un estudio pros-
sensación de xerostomía y mejoría pectivo, aleatorizado y doble ciego
objetiva en el flujo salival, mejoría para comparar la formulación con-
que persistió por un tiempo relati- vencional de ciclosporina A en gotas
vamente largo, mayor a 1 mes. El oftálmicas con la nueva nanoemul-
principal objetivo de la irrigación es sión, con 18 pacientes en cada grupo
abrir y limpiar cualquier obstrucción de tratamiento; en ambos grupos se
y estrechez de los conductos sali- observó similar alivio de los síntomas
vares. Es un procedimiento menos y signos de ojo seco e inflamación
invasivo que la sialoendoscopia, es conjuntival, pero con una mejoría
relativamente simple y no requiere más rápida con la nanoemulsión.21
equipo costoso ni un entrenamiento
quirúrgico especial. Sin embargo; las Terapia sistémica en SS
ventajas de la sialoendoscopia son La presencia de enfermedad sistémica
que permite utilizar herramientas in- en el SS es un factor determinante para
vasivas para abrir estenosis, dilatar el pronóstico y está vinculada a la disfun-
usando balones, remover litos, co- ción de órganos mediada por autoinmu-
locar stents y obtener imágenes en nidad, que puede llegar a ser irreversible.
tiempo real del espacio intraductal.19 De acuerdo con las recomendaciones de
EULAR, el uso de terapias inmunomodula-
Xeroftalmia doras o inmunosupresoras sistémicas de-
De acuerdo con las recomendaciones EU- bería restringirse a pacientes con enfer-
LAR, la terapéutica de primera línea para medad sistémica activa, pero únicamente
la xeroftalmia incluye lágrimas artificiales después de una cuidadosa evaluación
y ungüentos o geles oftálmicos para lu- órgano por órgano tanto de la gravedad
bricar y proteger los globos oculares. En como del daño, puesto que no todos los
casos refractarios pueden usarse AINE pacientes con enfermedad activa requie-
o esteroides tópicos por cortos periodos ren terapia sistémica. Se propone que el
(máximo 2 a 4 semanas), ciclosporina A tratamiento de la enfermedad sistémica
tópica o gotas de suero autólogo; aunque tenga un esquema de dos fases secuen-
el bajo nivel de la evidencia disponible no ciales: 1) terapia inmunosupresora inten-
permite establecer una fuerte preferencia siva para restaurar la función del órgano
por alguna de estas terapias.17 afectado tan pronto como sea posible (in-
Últimos estudios publicados: ducción de la remisión) y 2) un curso tera-
• La ciclosporina A tópica se usa rutina- péutico dirigido a mantener la respuesta
riamente para tratar la xeroftalmia y terapéutica inicial (mantenimiento de la
el daño corneal en pacientes con SS; remisión).17
243
Glucocorticoides una disminución significativamente
La evidencia disponible para el uso de mayor en el receptor del factor activa-
glucocorticoides sistémicos en SS prima- dor de linfocitos B (BAFF-R).24
rio procede de estudios retrospectivos,
series de casos y reportes, con alta fre- Terapia inmunosupresora
cuencia de efectos colaterales. Las reco- Las recomendaciones EULAR establecen
mendaciones EULAR indican que el uso que los agentes inmunosupresores en SS
de glucocorticoides debería ser con la primario deberían utilizarse principalmen-
dosis y tiempo mínimos para controlar la te como ahorradores de glucocorticoides,
actividad sistémica de la enfermedad.17 sin evidencia que apoye la elección de un
fármaco sobre otro. El nivel de evidencia
Moléculas pequeñas es el mismo que para el uso de glucocor-
Recientemente se han estudiado los efec- ticoides y la frecuencia de efectos adver-
tos del iguratimod en pacientes con SS sos también es alta.17
primario. Últimos estudios publicados:
• La enfermedad pulmonar intersticial
Iguratimod (EPI) es una complicación frecuente
El iguratimod es una molécula pequeña del SS primario; sin embargo, hay
sintética aprobado para el tratamiento de poca información en cuanto al tra-
AR en China y Japón. Inhibe la producción tamiento. Un estudio de cohorte re-
de varias citocinas inflamatorias, incluyen- trospectivo evaluó la eficacia y segu-
do IL 1, IL 6, IL8, FNT, reduce la formación ridad de azatioprina y micofenolato
de inmunoglobulina y acelera la forma- en SS primario con EPI confirmada
ción ósea por inhibición en la activación con tomografía de alta resolución o
de osteoclastos y promover la diferencia- estudio histopatológico. Se identifi-
ción de osteoblastos.22 caron siete pacientes tratados con
Últimos estudios publicados: azatioprina y siete con micofenola-
• En un estudio piloto abierto de igu- to. El tratamiento con micofenolato
ratimod se estudiaron 27 pacientes se asoció con significativa mejoría
con SS primario temprano y se ob- en las pruebas de función pulmonar,
servó reducción de la actividad de la mientras que la azatioprina tuvo una
enfermedad evaluada con ESSDAI a tendencia similar, pero no significati-
las 12 y 24 semanas, así como una va.25 En una revisión sistemática de
reducción significativa de FR. Sin em- tratamiento en neuropatías periféri-
bargo, no hubo cambios en ESSPRI, cas en SS primario, se encontró que
función de glándulas lacrimales y sa- el tratamiento con inmunoglobuli-
livales, fatiga ni en calidad de vida.23 na resultó en mejoría, mientras que
• En otro estudio aleatorizado de 50 otros tratamientos como rituximab,
pacientes con SS primario, y 25 reci- esteroides y ciclosporina fueron úti-
bieron iguratimod y 25, el tratamiento les en un reducido número de casos.
convencional. Después de 12 sema- Sin embargo, los estudios tuvieron
nas de tratamiento ambos grupos bajo nivel de evidencia.26
mostraron mejoría, pero fue significa-
tivamente mayor en el grupo de igura- Terapia biológica
timod en ESSPRI, ESSDAI, niveles de Las recomendaciones EULAR establecen
IgG y prueba de Schirmer. También se que el uso de rituximab puede ser consi-
encontró en el grupo de iguratimod derado en pacientes con SS primario con
244
enfermedad sistémica grave y refractaria, ducción significativa en el índice de

y que la mejor indicación es probable- fatiga FACIT.28
mente para síntomas ligados a vasculitis • Se reportó el caso de una pacien-
crioglobulinémica, con el posible uso de te con SS primario complicado con
belimumab como terapia de rescate.17 neuropatía en forma de mielitis re-
Los estudios con datos disponibles so- fractaria, tratada exitosamente con
bre la eficacia del rituximab en afectación tocilizumab. Mujer de 65 años con
sistémica en SS primario han incluido más debilidad e hipoalgesia térmica en
de 400 pacientes, con predominio del es- extremidades inferiores de 4 meses
quema de dos dosis de 1 g cada una con de evolución, con resonancia mag-
15 días de separación. La gran mayoría de nética que demostró mielitis cervical
estudios han mostrado eficacia en al me- y con diagnóstico de SS por pruebas
nos uno de los cuatro principales resul- de Schirmer y de fluoresceína, así
tados analizados (respuesta global, res- como anticuerpos anti SS-A. Se tra-
puesta de órgano específico, reducción tó inicialmente con glucocorticoides
de ESSDAI o reducción de prednisona).17 y ciclofosfamida, con mejoría tem-
En las recomendaciones de la SER de poral. Después de un mes se incre-
2019 para el uso de terapia biológica en mentaron los síntomas y los signos
pacientes con SS primario, se recomien- en la RM, con proteína amiloide A
da el uso de rituximab en casos con ma- sérica marcadamente elevada, por lo
nifestaciones extraglandulares relevantes que se inició tocilizumab subcutáneo
o parotidomegalia, que no responden a 162 mg cada 2 semanas, con gradual
tratamiento con FARME o inmunosupre- mejoría de los síntomas y hallazgos
sores. Podría considerarse en pacientes en la RM, sin recaída después de 8
seleccionados con xeroftalmia u xerosto- meses ni eventos adversos graves,
mía clínicamente relevantes, resistentes a incluyendo infecciones.29
tratamiento convencional, especialmente
en enfermedad de corta duración y con Estimulación no invasiva del
reserva glandular. Belimumab y abatacept nervio vago cervical
pueden ser útiles en casos selecciona- • Los pacientes con SS primario pre-
dos, mientras que el uso de anti FNT y to- sentan con frecuencia fatiga crónica
cilizumab no se recomienda.27 como uno de los síntomas más im-
Últimos estudios publicados: portantes. Existen datos que sugie-
• En un estudio prospectivo de una ren que la estimulación del nervio
cohorte se incluyeron a 11 pacientes vago puede modular la respuesta in-
con SS primario para recibir aba- munológica. En un estudio prospecti-
tacept intravenoso por 24 meses, vo de 15 mujeres con SS primario se
con una dosis mensual ajustada por utilizó un dispositivo para estimular
peso corporal, de 500 mg para me- el nervio vago cervical de forma no
nos de 60 kg y 750 mg para más de invasiva, dos veces al día durante 26
60 kg. El tratamiento se asoció con días. Se observó mejoría en la fatiga
una disminución estadísticamen- y el insomnio, así como reducción
te significativa en la escala ESSDAI en la producción estimulada por li-
y un incremento significativo en el popolisacárido en IL-6, IL-1β, IP-10,
flujo salival, después de 24 meses. MIP-1α, y TNFα. También se alteraron
No hubo mejoría significativa en las significativamente los patrones de
evaluaciones oftalmológicas ni re- células T y NK, así como reducción
245
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247
SECCIÓN x / Vasculitis 249
Capítulo 32
Vasculitis de vasos grandes

PUNTOS CLAVE
• Nuevas vías patogénicas se reportaron en vasculitis de

grandes vasos, con potencial modificación terapéutica
actual
• Pacientes pediátricos con Takayasu tienen peor pronóstico
comparado con los adultos
• La sensibilidad del ultrasonido Doppler temporal y la
biopsia para el diagnóstico de arteritis de células gigantes
es similar, pero la biopsia tiene un valor predictivo positivo
mayor
• Los inhibidores del factor de necrosis tumoral tienen
buena eficacia en el manejo de vitritis asociada a
enfermedad de Behçet; adalimumab es el que tiene mayor
perfil de eficacia
• En pacientes pediátricos con diagnóstico de síndrome
multisistémico asociado a COVID-19, el tratamiento con
pulsos de metilprednisolona y gammaglobulina resultó
más eficaz que monoterapia de gammaglobulina
Introducción vencia en pacientes con aortitis aislada y

El espectro de las vasculitis de grandes aortitis asociada a arteritis de células gi-
vasos es amplio. Debemos de tener índi- gantes vs. Takayasu,3 lo que sugiere que
ce alto de sospecha para su diagnóstico, este grupo pudiera requerir terapia más
ya que su retraso conlleva discapacidad agresiva.
importante en el paciente, costos econó-
micos elevados y mayor mortalidad.1,2 El Enfermedad de Takayasu
pronóstico no solo está determinado por Aún no conocemos por completo la pa-
el tipo de vasculitis, sino también por el togenia de la arteritis de Takayasu, hay
sitio de afección; así, hay menor supervi- desregulación de > de 200 genes rela-

cionados con diferenciación, activación aguda y aquellos con doble negativo con
de citocinas/quimiocinas y producción de niveles más bajos de tales reactantes.8
interferones tipo I y II en linfocitos CD4+ y Los pacientes pediátricos con Takaya-
> 400 genes en linfocitos CD8+. Esta acti- su tienen actividad más alta de la enferme-
vación de genes tiene relación muy estre- dad, mayor proporción tienen aneurismas
cha con el incremento en la actividad de coronarios en la primera evaluación eco-
la vía JAK/STAT en ambas poblaciones de cardiográfica comparado con los adultos
linfocitos. Al utilizar inhibidor de la vía JAK (55%, vs. 3.4%) y este grupo tiene mayor
se observó disminución en la expresión riesgo de dilatación de aorta y sus ramas.9
de CD25 de linfocitos CD4+ e incremento La evaluación de la actividad de la
de linfocitos T reguladores.4 enfermedad en pacientes con Takayasu
Otra de las vías que se encuentran resulta difícil, debido a que la baja sen-
alteradas en Takayasu es la del receptor sibilidad y especificidad de elementos
mecanístico de rapamicina (mTOR), con bioquímicos aislados como proteína C re-
aumento de actividad del mTOR1 en linfo- activa (PCR). Sin embargo, el incremento
citos T CD4+, con la consecuente expre- en los valores séricos de varios factores
sión celular de T-bet y RORy e incremento combinados, tal como: velocidad de se-
en los niveles intracelulares de interferón dimentación globular, PCR, IL-6 y factor
gamma e interleucina 17, lo que se code necrosis tumoral (TNF), se asociaron a
rrelaciona con marcadores inflamatorios mayor actividad de la enfermedad y me-
como: velocidad sedimentación globular nor probabilidad de remisión.10
y proteína C reactiva.5 El riesgo de mortalidad es mayor
El diagnóstico de la arteritis de Taka- en paciente con Takayasu con tasa de
yasu se basa en datos clínicos y radiográ- 38.2/1000 personas año, igualmente el
ficos; dada la baja especificidad y sensi- riesgo de desarrollar cardiopatía isquémi-
bilidad de algunas características clínicas, ca esta incrementado en este grupo (HR
puede existir un retraso de 1 a 4 años des- 3.08, IC 95% 1.4 a 6.4). También resulta de
pués del inicio de los síntomas.6,7 interés en este estudio del Reino Unido,
Hasta el momento no hay algún marca- que a pesar de que 17% de los pacientes
dor específico de la enfermedad; un poten- tenían historia de cardiopatía isquémica,
cial marcador es el anticuerpo anticélula solo la mitad estaba recibiendo preven-
endotelial (AACE), el cual se encuentra en ción secundaria con estatinas y antiagre-
bajo porcentaje de los pacientes. Estudio gantes plaquetarios.11
reciente reportó dos anticuerpos contra
antígenos específicos de componentes B Arteritis de células gigantes
endoteliales que pueden servir como nue- (ACG)
vos biomarcadores para el diagnóstico o La etiología de la ACG se desconoce, con
seguimiento de estos pacientes; uno de disfunción de linfocitos T CD8+ regulado-
ellos es el receptor de la proteína C endo- res al compararse con controles sanos,
telial (EPCR) y el receptor carroñero clase con disminución del 57% en su capacidad
B tipo 1 (SR-B1), presentes en el 34% y el inhibitoria. Lo anterior está determinado
36%, respectivamente. Además, lograron por cambios en la formación de exosomas
identificar tres fenotipos de la enfermedad: necesarios para ejercer su función inhibi-
pacientes con anti-EPCR positivo tuvieron toria, debido a defecto en la señalización
mayor proporción de eventos cerebrovas- de la vía NOTCH4.12
culares, anti SR-B1 positivo presentaron Otra línea celular que parece tener
niveles más altos de reactantes de fase papel fundamental en el desarrollo de in-
250
SECCIÓN x / Vasculitis / Capítulo 32
flamación en ACG son los neutrófilos, es- prednisona a razón de 1 mg/kg o pulsos
pecíficamente neutrófilos inmaduros (CD- de metilprednisolona dependiendo de la
10lo). En biopsias de arteria temporal los gravedad de la manifestación clínica. Ya
neutrófilos inmaduros mostraron fuerte desde el 2017, gracias al estudio GiACTA,
interacción con plaquetas, lo que ocasio- se concluyó que tocilizumab SC es supe-
na aumento en la migración de la pared rior en lograr remisión que el grupo que
vascular formación de especies reactivas solo recibió prednisona.18 Un estudio más
de oxígeno (ROS), con consiguiente au- reciente de la vida real confirmó que la
mento del daño vascular.13 efectividad es mayor con el uso de tocilizu-
El abordaje diagnóstico en pacien- mab (remisión sostenida del 70%), a pesar
tes con sospecha clínica de ACG lleva al de tener diferencias demográficas compa-
médico a solicitar estudio de imagen pre- rado con el estudio GiACTA. También se
ferentemente ultrasonido de arteria tem- encontró mayor tasa de eventos adversos
poral y biopsia (BAT), siendo esta última infecciosos.19
el estándar de oro. Rubenstein y colabo-
radores realizaron revisión sistemática y Enfermedad de Behçet (EB)
meta-análisis, con inclusión de 32 estu- Existen reportes que describen asocia-
dios con más 3 mil pacientes, donde la ción entre niveles altos de interleucina 18
sensibilidad de la BAT fue del 77%, pero (IL-18) o polimorfismos en el gen de IL-18
con heterogeneidad muy amplia entre y varias vasculitis, entre ellas, la enferme-
los estudios (90%);14 aunque la sensibi- dad de Behçet.20 Jung y colaboradores,
lidad es similar a la obtenida mediante en metaanálisis que incluyó nueve estu-
ultrasonido acuerdo al último consenso dios (1,006 pacientes) con distintas vascu-
del grupo europeo,15 la especificidad y litis (seis estudios de Behçet, uno de ACG,
el valor predictivo positivo resulta mayor Kawasaki y púrpura de Henoch-Schönlein),
en la BAT,16 ante lo que la decisión para encontraron que el polimorfismo rs194618
realizar uno u otro procedimiento depen- tuvo asociación significativa con las vascu-
derá de la capacidad técnica de cada ins- litis incluidas en el estudio (OR 1.54, IC 95
titución. % 1.02 a 2.3) y fue mayor la asociación en
Pocos marcadores séricos son de utili- pacientes con enfermedad de Behçet (OR
dad tanto para diagnóstico como para eva- 2.17, IC 95% 1.54 a 3.06).21
luación de la actividad de la enfermedad. La identificación de variantes genéti-
Merkel y colaboradores evaluaron 22 pocas compartidas entre diversas enferme-
tenciales biomarcadores mediante ELISA dades con espectro clínico similar como
en distintos tipos de vasculitis sistémica la formación de úlceras orales, tal como
(60 pacientes con ACG). Los siguientes estomatitis aftosa recurrente, ha resulta-
marcadores resultaron significativamente do muy significativo, el síndrome de fiebre
altos durante actividad de ACG: velocidad periódica recurrente, estomatitis aftosa,
de sedimentación globular, proteína indu- adenopatías cervicales y faringitis (PFAPA)
cible de IFN-γ 10 (IP-10/CXC), inhibidor tisu- y Behçet. Los locus de riesgo compartido
lar de metaloproteinasa 1 (TIMP-1) y la qui- para estas enfermedades correspondie-
miocina de atracción del linfocitos B (BCA/ ron a IL12A, IL10 y el gen de transducción
CXCL13).17 STAT4.22 Por lo que se puede formular la
hipótesis que por la similitud clínica y de
Tratamiento algunas variantes genéticas pudieran co-
El pilar de tratamiento para pacientes con rresponder a diferentes espectros de una
ACG es glucocorticoide a dosis alta como misma enfermedad.
251
Tratamiento rio multisistémico asociado a COVID-19
El uso de inhibidores de TNF en pacientes (SIM-C).28 De las diferencias más notables
con uveítis asociada a EB, se consideran comparado con enfermedad de Kawasa-
de primera línea. La mayoría de los es- ki, destaca que los niños con SIM-C tienen
tudios apuntan sobre todo al empleo de menor proporción de dilatación de las ar-
infliximab. En el estudio español de Blan- terias coronarias, menor fracción de eyec-
co y colaboradores se comparó el uso de ción y niveles más altos de ferritina;29,30 los
infliximab vs. adalimumab para pacientes pacientes con SIM-C tuvieron niveles más
con uveítis refractaria asociada a EB, re- bajos de IL-17A comparado con EK, ade-
sultó en mayor eficacia en la mejoría de más expansión de linfocitos T de memoria
vitritis (93%) y mejoría de la inflamación de efectores, con menor proliferación de lin-
la cámara anterior del ojo (92%).23 focitos T CD4+ vírgenes y T CD8.26
Akiyama y colaboradores, realizaron
Misceláneas análisis sistemático en el que se incluye-
La infección por SARS Cov-2 fue el princi- ron siete estudios (reportes de caso), para
pal tema en todas las revistas científicas el tratamiento de poliarteritis nodosa; en el
y no científicas durante el 2020, manifes- 80% que eran refractarios o con recaída, el
taciones clínicas ampliamente descritas y 100% tuvo respuesta adecuada con tocili-
elevada morbimortalidad; resulta de inte- zumab y 8/11 pacientes lograron mantener
rés el tropismo endotelial del virus y sus dosis < 5 mg de prednisona por día.31
manifestaciones vasculares.
La expresión de la vasculopatía en pa- Vasculitis asociada a ANCA
cientes con COVID-19, es amplia, yendo (VAA)
desde afección órgano específica, como En la patogenia de la enfermedad desta-
vasculitis urticariana,24 sistema nervioso can varias vías comunes que comparten
central,25 hasta generalizada, como el sín- los distintos fenotipos de la enfermedad,
drome inflamatorio multisistémico, similar que van desde la activación de linfocitos
a la enfermedad de Kawasaki.26 Th17, formación de trampas extracelula-
A pesar de lo anterior, la proporción res de neutrófilos (NETosis) y activación
de pacientes con vasculitis evaluada por de la vía alterna del complemento, hasta
histología es baja. Menter y colaboradores, la formación de anticuerpos contra pro-
en estudio post mortem de 21 pacientes, teinasa 3 y mieloperoxidasa.
mostraron que la principal causa de muer- Wang et al. encontraron incremento
te fue daño alveolar difuso y solo un pa- en el número de linfocitos T reguladores
ciente tuvo vasculitis en vasos pulmonares (Treg) en paciente con VAA, pero dismi-
con abundante infiltrado de neutrófilos. nución del subgrupo de Treg activados
Mientras que en el reporte de Hanley y (aTreg); lo anterior contribuye al desequi-
colaboradores, 1/9 autopsias, también tuvo librio inmune. La capacidad funcional de
vasculitis pulmonar, pero el infiltrado pre- Treg está disminuida.32
dominante fue linfocítico.27 En ambos estu- Otra vía importante es la relacionada
dios, en el resto de los órganos evaluados con la activación de los receptores tipo
no encontraron vasculitis. Toll (TLR), específicamente TLR 9, el cual
En el caso de los pacientes pediátri- tiene efectos directos sobre algunas po-
cos con infección por SARS Cov-2, se ob- blaciones de linfocitos B, tal como pro-
servó incremento de > 30 veces el riesgo ducción de autoanticuerpos.33 En el caso
a desarrollar enfermedad similar a Kawa- de VAA, Zhao et al., investigaron a pacien-
saki, ahora llamado síndrome inflamato- tes con VAA activos con positividad para
252
MPO, en quienes la proteína de caja 1 de Tratamiento

alta movilidad (HMGB1) es potenciador del Se consideraba pilar del tratamiento en pa-
TLR 9 de células plasmáticas, con aumen- cientes con vasculitis ANCA con deterioro
to de linfocitos B en el 17%, de linfocitos rápido de la función renal, a la plasmafére-
B de memoria en el 15%, células plasmá- sis, adicional a glucocorticoides, ciclofosfa-
ticas el 5% y plasmablastos el 3%. Tales mida o rituximab. Sin embargo, el reciente
incrementos de diversas poblaciones de estudio denominado por sus siglas en in-
linfocitos B, correlacionaron con escalas glés PEXIVAS, no demostró diferencia en
de actividad de la vasculitis.34 mortalidad o desarrollo de enfermedad re-
Han aparecido nuevos biomarcado- nal crónica entre aquellos que recibieron o
res, uno es el ADN mitocondrial urinario no plasmaféresis (p = 0.2); además, como
(ADNmt), que se encuentra elevado en la objetivo secundario, se demostró que no
glomerulonefritis por antimieloperoxidasa hubo diferencia significativa en la probabi-
(MPO) con y sin deterioro de la tasa de la lidad de tener el desenlace primario entre
función renal, con nivel significativamen- los pacientes que recibieron el esquema
te mayor en pacientes con TFG menor de habitual de glucocorticoide al comparar
10mL/m2; además tuvo correlación con con el grupo que recibió dosis baja, con
proliferación extracapilar y proteinuria.35 menor probabilidad de proceso infeccioso
Otro biomarcador que hasta el mo- en paciente con dosis reducidas (OR 0.69,
mento se considera como el candidato IC 95% 0.5 a 0.9).38
más reproducible es el CD163 soluble
(sCD163), molécula que se encuentra en
la superficie de macrófagos. La sensibili- REFERENCIAS
dad reportada para identificar actividad 1. Taimen K, Mustonen A, Pirilä L. The Delay and Costs
renal en pacientes con VAA es > 80% y of Diagnosing Systemic Vasculitis in a Tertiary-
especificidad > 90%, con punto de cor- Level Clinic. Rheumatol Ther. 2020. https://doi.
te de 0.3 ng/mmol.36 Sin embargo, este org/10.1007/s40744-020-00266-9.
2. Vautier M, Dupont A, de Boysson H, Comarmond
análisis estuvo limitado a pacientes con
C, Mirault T, Mekinian A, et al. Prognosis of large
reciente diagnóstico de VAA y actividad vessel involvement in large vessel vasculitis. J
renal. Este año, el mismo grupo evaluó el Autoimmun. 2020;108. https://doi.org/10.1016/j.
comportamiento de sCD163 urinario en jaut.2020.102419.
VAA activa renal, extrarrenal y remisión. El 3. Ferfar Y, Morinet S, Espitia O, Agard C, Vautier
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nivel estuvo por encima del punto de cor-
Prognosis Factors of Isolated Aortitis. Circulation.
te establecido previamente en los grupos 2020;142:92–4. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIO-
de VAA activa y en remisión; sin embar- NAHA.120.045957.
go, fue mucho mayor en el grupo de VAA 4. Régnier P, Régnier P, Le Joncour A, Le Joncour A,
activa (162 ng/mmol vs. 44 ng/mmol, < p Le Joncour A, MacIejewski-Duval A, et al. Targe-
ting JAK/STAT pathway in Takayasu’s arteritis. Ann
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cido por los datos de este grupo fue de annrheumdis-2019-216900.
72.9 ng/mmol, con sensibilidad del 79% y 5. Zhang J, Zhao L, Wang J, Cheng Z, Sun M, Zhao
especificidad del 63%. Otros marcadores J, et al. Targeting Mechanistic Target of Rapa-
clásicos asociados a actividad renal, tal mycin Complex 1 Restricts Proinflammatory T Cell
Differentiation and Ameliorates Takayasu Arteritis.
como hematuria, proteinuria o positividad Arthritis Rheumatol. 2020;72:303–15. https://doi.
para ANCA, resultaron poco útiles com- org/10.1002/art.41084.
parado con sCD163 o la proteína quimio- 6. Mahdavi AM, Rashtchizadeh N, Kavandi H, Hajialilo
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255
256 SECCIÓN x / Vasculitis
Capítulo 33
Vasculitis asociada a ANCA

Dra. Natllely Itzel Ruiz Gómez
PUNTOS CLAVE
• Las vasculitis de vaso pequeño tienen como característica

menor afección a vasos medianos o grandes, pero pueden
estar presentes en algunos casos
• Las vasculitis de pequeño vaso asociada a anticuerpo
ANCA son tres: granulomatosis con poliangitis (GPA),
poliangitis microcópica (GPA) y granulomatosis eosinofílica
con poliangitis (GEPA)
• La GPA puede ser localizada, y se asocia con frecuencia
a positividad de C-ANCA o a pr3-ANCA (anticuerpos anti
proteinasa 3) en un 50%, estos anticuerpos pueden estar
presentes en un 90% en la forma generalizada
• La PAM tiene una presentación grave con frecuencia y se
asocia a la presencia c-ANCA o p-ANCA (anticuerpos anti
mieloperoxidasa) positivos
• Poliangitis granulomatosa eosinofílica se asocia a p-ANCA,
en ocasiones a asma y con frecuencia puede haber
afección renal y neuropática
Las vasculitis sistémicas primarias se aso- “vasculitis de vasos grandes” aquellas ar-
cian a diversas manifestaciones clínicas, terias de gran calibre y sus vasos princi-
desde aquellas limitadas a un órgano pales, como la aorta.1, 2
hasta afección multiorgánica y sistémica. De manera específica las vasculitis
Al referirnos a “vasculitis de pequeño asociadas a ANCA fueron clasificadas
vaso”, se hace alusión a capilares, vénu- como poliangitis microscópica (PAM),
las y algunas venas, las “vasculitis de va- poliangitis granulomatosa (PAG), y po-
sos medianos” afectan arterias viscerales liangitis granulomatosa con eosinofilia
y venas en sus troncos principales y las (PAGE).2

Epidemiología Los estudios en GWAS identifican a

En Europa la incidencia de PAM, PAG y los anti PR3 relacionados a los HLA-DP,
PAGE es de 2.4 a 10.4, 2.1 a 14.4 y 0.5 a los genes que codifican alfa 1 antitripsina
3.7 por millón, respectivamente; la preva- (SERPINA 1) y PR3 (PRTN3), mientras pa-
lencia de las vasculitis asociadas a ANCA cientes con ANCA, anti-MPO se relaciona-
(VAA) se estima entre 50 a 180 por millón. ron más con HLA-DQ.3
El promedio de edad para el inicio de los
síntomas es alrededor de los 60 años con Cuadro clínico
discreto predominio en hombres. Las ta- Todas las VAA comparten características
sas de supervivencias calculadas son del clínicas sistémicas, entre las que se inclu-
45 al 76% (PAM), del 74 al 91% (PAG) y del yen pérdida de peso, mialgias, artralgias
60 al 97% (PAGE).3 y mialgias, por lo que en etapas iniciales
pude confundirse con enfermedades in-
Etiopatogenia fecciosas y neoplasias, además de que
Los anticuerpos dirigidos contra proteina- estas dos patologías también pueden
sa 3 (PR3) y mieloperoxidasa (MPO) son asociarse a ANCA. Las lesiones necrosan-
comunes, la sensibilidad de PR3-ANCA tes o granulomatosas son frecuentes en
en PAG es del 80 al 95%, mientras que PAG y suelen afectar más frecuentemente
MPO-ANCA tiene una sensibilidad del que las otras VAA oído, nariz y garganta;
40% para PAGE y del 70% para PAM. Adi- además de hipoacusia; también PAG se
cionalmente, hay tres biomarcadores pro- relaciona más con masas granulomatosas
metedores para el escrutinio de estos pa- orbitarias y retroorbitarias, vasculitis reti-
cientes, CXCL13, la metaloproteinasa de niana y neuritis óptica, así como nódulos
matriz tipo 3 y el factor inhibidor tisular de pulmonares frecuentemente cavitados. La
metaloproteinasa 1. capilaritis puede ser responsable de he-
La exposición al sílice induce res- morragia alveolar masiva y la PAM suele
puesta inflamatoria que estimula la mi- asociarse característicamente con enfer-
gración de neutrófilos y desarrollo de an- medad intersticial. Hay púrpura vascular,
ticuerpos contra sus constituyentes. Las lesiones necrosantes y no vasculíticas. La
infecciones han sido relacionadas con glomerulonefritis rápidamente progresiva
las VAA y Staphylococus aureus (nasal) ocurre comúnmente en PAM, también en
se acepta como posible “segundo gol- PAG y menos frecuente en PAGE. A nivel
pe” esencial para romper la tolerancia de nervios periféricos, se pueden presen-
y favorecer incluso, las recaídas en pa- tar como neuritis periférica y mononeuritis
cientes con PR3-ANCA y pacientes que múltiple, característica de PAGE.
reciben profilaxis contra esta bacteria
disminuyen tasas de recaídas. El papel Tratamiento
patogénico de las infecciones también La EULAR recomienda glucocorticoides
ha sido respaldado por la presencia de (GC) en combinación de metotrexato (MTX)
anticuerpos contra la proteína de mem- o mofetil micofenolato (MMF) en pacientes
brana asociada al lisosoma 2 (LAMP 2), con VAA sin afección orgánica grave. En
que es similar a la película de adhesión manifestaciones graves se recomienda la
bacteriana.3,4 combinación de GC, ciclofosfamida (CFM)
Los pacientes con VAA tienen menores y rituximab, para inducción de remisión;
porcentajes de linfocitos T CD4+ vírgenes, combinación de bajas dosis de GC con me-
y aumento T CD4+ de memoria, compara- totrexato, azatioprina (AZA) o MMF se reco-
dos con donantes de sangre sanos. mienda para la fase de mantenimiento.
257
Un metaanálisis reciente destaca que encuentra en fase de reclutamiento hasta
MMF puede ser alternativa a CFM para in- febrero 2023.6
ducción de la remisión en VAA con MPO- El bortezomib, inhibidor de proteoso-
ANCA, con compromiso renal leve a mo- ma favorece apoptosis en aquellas célu-
derado.5 las con alto contenido de inmunoglobuli-
En PAGE GEPA se alcanzan mejores nas, puede ser útil para casos refractarios,
tazas de remisión con mepolizumab (an- aunque se relaciona a eventos adversos
ticuerpo monoclonal dirigido contra IL-5).6 graves.
Antígenos quiméricos, como células T
Terapias específicas receptoras (T-CAAR), pudieran ser efica-
El número de células B activadas se corre- ces en VAA.
laciona con la actividad de la enfermedad En un estudio de 15 pacientes se em-
y la repoblación de célula B, pueden ante- pleó globulina antitimocito en pacientes
ceder recaídas; al respecto rituximab es el refractarios a glomerulonefritis asociada a
fármaco con mayor eficacia y con el que VAA, 13 pacientes con respuesta favora-
se tiene mayor experiencia.7 ble. Alemtuzumab anticuerpo humaniza-
El estudio BREVAS tuvo la finalidad de do anti-CD52, que depleta linfocitos T con
valorar seguridad y eficacia del belimumab un efecto duradero en células T CD4+; en
en combinación con azatioprina para la cohorte de 71 pacientes refractarios con
etapa de mantenimiento en pacientes con VAA , el 80% pudieron lograr respuesta
PAG y PAM, tuvo dos brazos en uno se con- favorable, sin embargo, los efectos ad-
templaba el uso de azatioprina sola a dosis versos y recaídas fueron frecuentes. El
de 2 mg/kg/día VO y en el otro azatioprina estudio ALEVIATE (NCT01405807), fase 2
con belimumab. La dosis de belimumab abierto y aleatorizado cuyo objetivo es la
fue de 10 mg/kg IV administrados día 0, 14 seguridad del uso de alemtuzumab en pa-
y 28 después cada 28 días. Los pacientes cientes con VAA y Behcet está en marcha,
recibieron un tratamiento de inducción con con remisiones del 35%.
tratamiento estándar ya sea con rituximab Abatacept, proteína de fusión CTLA4
o ciclofosfamida. El estudio tuvo que fina- que se une a la región Fc de IgG1, evita la
lizarse de forma temprana por la falta de co-estimulación secundaria de células T;
reclutamiento y aparentemente también estudio de cohorte abierto de pacientes
de beneficios a pesar de esto, se observó con PAG recurrente alcanzó remisión del
que la tasa de recaída fue menor en quie- 80% y retiro de GC en más del 70%.
nes recibieron rituximab como tratamiento Como mencionamos previamente me-
de inducción a los cuales se les adicionó polizumab es eficaz para PAGE.
belimumab como mantenimiento. (0/14 vs. Avacopan, antagonista de C5aR1
3/13 en grupo placebo).5 (CCX168), en estudio fase 3, ADVOCATE
Actualmente el estudio COMBIVAS (NT02994927), con inclusión de 300 pa-
(NCT03967925) el cual está estudiando cientes aleatorizados para avacopan 30
la combinación de rituximab y belimumab mg/12 h vs. GC, en pacientes con trata-
en el universo de pacientes con PR3-AN- miento estándar de inducción con CFM o
CA positivos, el diseño de este estudio es rituximab y en quienes se creyera conve-
aleatorizado doble ciego el cual consta niente el uso de azatioprina en la fase de
de dos brazos, uno con belimumab 200 mantenimiento; mostró no ser inferior a 52
mg SC en la fase de mantenimiento du- semanas.7
rante 12 meses y otro con placebo, previo La catepcina C es una peptidasa li-
a rituximab y prednisona de 20 mg/día; se sosomal que actúa en la médula ósea
258
3. Chen M, Jayne DRW, Zhao MH. Complement in

para escindir la serina, proteínasa (entre ANCA-associated vasculitis: mechanisms and
ellas PR3) y elastasa de los neutrófilos implications for management. Nat Rev Nephrol.
(NSP), Los neutrófilos activados liberan 2017;13(6):359-67.
grandes cantidades de estos NSP en 4. Fagni F, Bello F, Emmi G. Eosinophilic Granuloma-
el espacio extracelular donde se inicia tosis With Polyangiitis: Dissecting the Pathophy-
siology. Front Med (Lausanne). 2021;8:627776.
la inflamación. En modelos experimen- doi:10.3389/fmed.2021.627776.
tales de MPO-VAA la eliminación de la 5. Jayne D, Blockmans D, Luqmani R, Moiseev S, Ji
catepsina C fue capaz de inhibir la en- B, Green Y, et al. Efficacy and Safety of Belimumab
fermedad. Existe un inhibidor farmaco- and Azathioprine for Maintenance of Remission in
lógico con blanco en la catepcina C que Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated
Vasculitis: A Randomized Controlled Study. Arthritis
disminuye la PR3 de la superficie de los Rheumatol. 2019;71(6):952-63.
neutrófilos, sin efectos en la diferencia- 6. Jayne D, Blockmans D, Luqmani R, Moiseev S, Ji B,
ción esto en modelos animales. Sobre Green Y, Hall L, Roth D, Henderson RB, Merkel PA,
esta misma base, pero en el caso de la BREVAS Study Collaborators. Efficacy and Safety
mieloperoxidasa, también en modelos of Belimumab and Azathioprine for Maintenance of
Remission in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-
animales, ha sido probado un inhibidor Associated Vasculitis: A Randomized Controlled
de MPO el cual redujo la actividad de Study. Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J).
la formación de semilunas en glomeru- 2019;71(6):952–963. https://doi.org/10.1002/
lonefritis.8 art.40802.
Fostamatinib, inhibidor de móleculas 7. Bashford-Rogers R, Bergamaschi L, McKinney EF,
Pombal DC, Mescia F, Lee JC, et al. Analysis of the
pequeñas con blanco en la tirosina cina- B cell receptor repertoire in six immune-mediated
sa, ha sido muy eficaz en modelos expe- diseases. Nature. 2019;574(7776):122–126. https://
rimentales. doi.org/10.1038/s41586-019-1595-3.
La terapia dirigida a múltiples objeti- 8. Jayne D, Merkel PA, Schall TJ, Bekker P, ADVO-
CATE Study Group. Avacopan for the Treatment
vos tiene mucho potencial de eficacia y
of ANCA-Associated Vasculitis. N Engl J Med.
estudio ENDURRANCE (NCT03942887) 2021;384(7):599–609. https://doi.org/10.1056/NEJ-
tiene como objetivo el demostrar la supe- Moa2023386.
rioridad del tratamiento combinado rituxi- 9. Jerke U, Eulenberg-Gustavus C, Rousselle A,
mab con CFM. Kreideweiss S, Grundl M, Eickholz P, et al. Cha-
racterization of cathepsin c as a treatment target
En general la plasmaféresis no pare-
in ANCA-associated vasculitis. Rheumatology.
ce ofrecer ventajas, ni tampoco dosis re- 2019;58(Supplement_2).
lativamente altas de GC; aquella pudiera 10. Prendecki, M. and McAdoo, S.P. New Therapeutic
tener algún nicho en pacientes con muy Targets in Antineutrophil Cytoplasm Antibody–Asso-
pobre reserva funcional renal, aunque dis- ciated Vasculitis. Arthritis Rheumatol. 2021;73:361-
370. https://doi.org/10.1002/art.41407
cutible.15
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260
SECCIÓN xi / Enfermedad por Remodelantes 261
Capítulo 34
Enfermedad humana por adyuvantes

PUNTOS CLAVE
• Un adyuvante es aquella sustancia que incrementa la

respuesta inmune antígeno-específica
• La enfermedad humana por adyuvantes o por aplicación
de sustancias modelantes (EHM) tiene manifestaciones
clínicas diversas, desde reacciones locales, hasta
afecciones a distancia vía hematógena, linfática o ambas
• La EHM puede conducir al desarrollo de enfermedades
autoinmunes y alteraciones granulomatosas a cuerpo extraño
que son desencadenadas por la aplicación de sustancias
químicas con fines estéticos y que mejora al retirarlas
• ASIA (Autoimmune/Inflammatory Syndrome Induced
by Adjuvants) es un espectro de enfermedades
inmunomediadas desencadenadas por algún estímulo
adyuvante
• Ante la falta de estudios el tratamiento es empírico
mediante el uso de inmunosupresores y glucocorticoides
o la extracción de la sustancia
Introducción observadas a través de los años y presen-

tadas como series de casos en diversos
Antecedentes históricos congresos para cirujanos en Europa a prin-
La aplicación de sustancias con fines cipios del siglo XX. Sin embargo, su uso ha
modelantes data de finales del siglo xix, continuado, en el transcurso de los años
cuando se utilizaban prótesis de parafina se han agregado otras sustancias además
con fines médicos para pacientes con la- de la parafina, como el silicón, aceites, me-
bio y paladar hendido, así como su uso en tacrilato, biopolímeros y combinaciones
pacientes orquiectomizados; las complica- de estas. La descripción histológica de las
ciones tardías locales y a distancia fueron complicaciones a nivel local tras el uso de

estas sustancias fueron la descripción del La enfermedad humana por adyuvantes o
parafinoma y del silicona.1 por aplicación de sustancias modelantes
Hasta antes de la década de 1960, la (EHM) es práctica prohibida desde 1960
aplicación de parafina y silicón en Euro- por la FDA debido a sus consecuencias
pa y Estados Unidos, así como el Sakurai potencialmente catastróficas. Esta enti-
(combinación de ácidos grasos y aceite dad se caracteriza por manifestaciones
de oliva) en Japón eran las sustancias más clínicas previamente definidas en un es-
empleadas con fines estéticos. Desafortu- tudio del Servicio de Reumatología y Ci-
nadamente, se asociaron a problemas de rugía Plástica del Hospital General de Mé-
salud (embolia grasa, hepatitis granulo- xico. Estas manifestaciones identificadas
matosa, neumopatía intersticial) y hasta la fueron: formación de nodulaciones (65%),
muerte.2 En 1964, Miyoshi realizó la prime- hiperemia local (70%), hipercromía (58%),
ra descripción de enfermedad del tejido endurecimiento cutáneo (55%), dolor lo-
conectivo asociada a la inyección de sus- cal (62%), várices locales (38%), inflama-
tancias modelantes, así como la definición ción (50%), artralgias (30%), artritis (5%),
inicial de este problema a la cual le llamó fiebre (40%), (Figuras 34.1, 34.2 y 34.3),
“Enfermedad humana por adyuvantes”.3-5 y enfermedades sistémicas autoinmunes
En 1960, la Food and Drug Adminis- del tejido conectivo en el 9.6%. No hay
tration (FDA) en los Estados Unidos pro- estadísticas en cuanto a prevalencia e in-
hibió el uso de silicón y parafina con fines cidencia de esta enfermedad, en general
estéticos. Así, en los países desarrollados los datos han sido obtenidos con base en
el uso de estas sustancias disminuyó en estudios descriptivos con número muy
forma simultánea con el auge en el desa- variable de pacientes,10 y la gravedad de
rrollo y uso a gran escala de las prótesis este padecimiento ha sido clasificada con
de silicón.6-9 base en utilidad pronóstica.11 El fenotipo
En México, y probablemente en mu- de esta enfermedad está influenciado por
chos países en desarrollo, la aplicación las características y cantidad de la sus-
de sustancias como el silicón, la parafina, tancia utilizada, además de la respuesta
diversos aceites y otro tipo de sustancias individual.12
solas o combinadas continúa siendo una El tratamiento quirúrgico parecería ser
de las técnicas frecuentemente utilizadas el estándar de oro. Sin embargo, la migra-
para mejorar el aspecto físico de las per- ción de la sustancia por gravedad, por vía
sonas. El costo mucho menor de la infil- linfática y por vía hematógena13-16 hacen
tración, en comparación con la cirugía de esta condición no rara vez problema
estética, hace que estos procedimientos incurable, que ocasiona manifestaciones
modelantes se realicen indiscriminada- a distancia y perpetúa la respuesta infla-
mente, ya sea en consultorios, gimnasios, matoria.17,18
salones de belleza o incluso en el domi- La mayoría de las personas que han
cilio particular de personas que no son sido infiltradas pueden o no presentar
médicos. Un estudio descriptivo de más una respuesta inflamatoria de caracterís-
de 200 pacientes ayudó a identificar las ticas variables, algunos desarrollan en-
manifestaciones clínicas desencadena- fermedades autoinmunes (9 a 83%) sin
das por este padecimiento.10 poder determinar el peso específico de la
causa.19-23 Hoy sabemos que en la EHM,
Enfermedad humana por la gama de manifestaciones clínicas es
aplicación de sustancias diversa, desde reacciones locales, hasta
modelantes (por adyuvantes) afecciones a distancia por migración de la
262
SECCIÓN xi / Enfermedad por Remodelantes / Capítulo 34
Artritis
Artralgias
Inflamación
Venas dilatadas
Dolor
Ardor
Piel oscura
Hiperemia
Nódulos
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Figura 34.1. Características clínicas de los pacientes infiltrados con sustancias modelantes
Figura 34.2. Piel hiperpigmentada

en una paciente con infiltración de
aceite mineral.
263
Figura 34.3. Manifestaciones clínicas a distancia en
una paciente con infiltración de aceites.
sustancia por vía hematógena, linfática o flamatorias (específicamente IL-1).24 Se

ambas. entiende por adyuvante a aquella sustan-
A nivel histológico se han descrito cia que incrementa la respuesta inmune
diversas alteraciones, como la reacción antígeno-específica.26 El efecto adyuvan-
granulomatosa (Tipo IV) caracterizada por te está acompañado de mecanismos que
una fase aguda en la que se encuentra implican tanto a la inmunidad innata cuan-
infiltración en la que predominan los poli- to a la inmunidad adaptativa.27,28
morfonucleares; y la fase crónica por infil- Existe incremento en la actividad de
tración de linfocitos, fibroblastos y células las células dendríticas, linfocitos, macró-
plasmáticas.24,25 fagos y actividad intracelular del sistema
Las complicaciones sistémicas son del inflamosoma (Nalp3).26 Estos adyu-
más difíciles de explicar, pero la eviden- vantes incrementan la reacción local a
cia acumulada en los últimos años apoya antígenos y consecuentemente la libe-
la idea de que el silicón puede operar a ración de quimiocinas y citocinas de las
través de mecanismo adyuvante, respon- células T cooperadoras y células ceba-
sable del incremento de citocinas proin- das.29,30
264
Actualmente existen diversos adyu- Actualidades en la enfermedad

vantes, algunos utilizados para la induc- humana por adyuvantes (ASIA)
ción de respuestas inflamatorias en mode- En el año 2011 se describió un nuevo sín-
los experimentales, a través de sustancias drome, denominado ASIA (Autoimmune/
como partículas de aluminio, silicón, lipo- Inflammatory Syndrome Induced by Ad-
polisacáridos,31 o bien, infiltradas por las juvants), conformado por espectro de
personas con fines modelantes. El efecto enfermedades inmunomediadas desen-
adyuvante contribuye a la inducción y ac- cadenadas por algún estímulo adyuvante,
tivación de células T cooperadoras (Th2) como ejemplos: la exposición a silicón,
así como la producción de IL-4.32 En mo- tetrametilpentadeno, pristano, aluminio, o
delos animales se ha identificado la capa- bien algún componente infeccioso. Estos
cidad de estos adyuvantes para producir factores ambientales inducen autoinmuni-
inflamación y ante la persistencia del estí- dad por sí mismos, tanto en modelos ani-
mulo, hasta enfermedad autoinmune.33 males como en humanos, la exposición
La respuesta Th1 conduce principal- a silicón se asoció con siliconosis, el hi-
mente a respuesta celular que tiene como dróxido de aluminio con fenómeno pos-
finalidad proteger contra patógenos intra- vacunación y síndrome de miofascitis ma-
celulares. Las células Th1 secretan IFNγ crofágica.34 En el Cuadro 34.1 se anotan
que activa macrófagos para llevar a cabo los criterios diagnósticos.
el estallido respiratorio mediado por lisis En el año 2012 Vera-Lastra y colabo-
del patógeno; los linfocitos T citotóxicos radores, describieron una serie de casos
inducen la muerte de las células infecta- de pacientes con infiltración ilegal de sus-
das mediante la secreción de granzimas tancias modelantes con fines cosméticos,
y perforinas. Por otro lado, las células Th2 quienes desarrollaron enfermedades auto-
inducen la respuesta humoral que es im- inmunes bien definidas o manifestaciones
portante para la defensa de patógenos autoinmunes inespecíficas proponiendo a
extracelulares, estas células Th2 secre- esta entidad como un modelo de ASIA.35
tan citocinas que incluyen IL4 la cual pro- Jara y colaboradores realizaron una
mueve la diferenciación de los linfocitos revisión sistemática de la literatura de ar-
B a células plasmáticas, lo que favorece tículos del 2011 al 2016, con 4,479 casos
la secreción de anticuerpos neutralizan- descritos, la mayor parte de estos fue-
tes. De manera relevante, la respuesta ron relacionados con el uso de vacunas
celular Th17, es esencial en la inflamación contra herpes, influenza, uso de silicón
a través de la activación de neutrófilos y o aceite mineral, con intervalo de expo-
fibroblastos vía IL-17/2334 y que está rela- sición de 2 a 23 años antes de iniciar la
cionada con fenómenos inflamatorios y manifestación clínica.36
enfermedades autoinmunes. En nuestro país la sustancia con fines
De tal manera que la EHM se conforma modelantes más empleada es el aceite
con manifestaciones clínicas y de labora- mineral, con diversas manifestaciones
torio de autoinmunidad caracterizadas clínicas que cumplen criterios para enfer-
por proceso inflamatorio agudo y crónico medades autoinmunes, las áreas identifi-
que puede conducir al desarrollo de en- cadas de infiltración han sido glúteos en
fermedades autoinmunes, así como alte- el 72%, mamas en el 16%, extremidades
raciones de tipo granulomatoso a cuerpo inferiores en el 22%, cara en el 10% y ge-
extraño que son desencadenadas por la nitales en la minoría de los casos.37
aplicación de sustancias químicas con fi- Recientemente se han descrito tam-
nes estéticos y que mejora al retirarlas. bién complicaciones de tipo ASIA en
265
Cuadro 34.1. Criterios diagnósticos de ASIA, propuestos por Shoenfeld
1. Criterio mayor
• Exposición a un estímulo externo (infección, vacuna, silicón, adyuvante) previo a las
manifestaciones clínicas
• Aparición de manifestaciones clínicas típicas:
» Mialgias, miositis o debilidad muscular
» Artralgias o artritis
» Fatiga crónica, sueño no reparador o trastornos del sueño
» Manifestaciones neurológicas (especialmente asociadas con desmielinización)
» Alteraciones cognitivas, pérdida de memoria
» Pirexia, boca seca
• La eliminación del agente desencadenante provoca mejoría
2. Criterios menores
• Aparición de autoanticuerpos o anticuerpos dirigidos al adyuvante involucrado
• Otras manifestaciones clínicas (síndrome de intestino irritable)
• HLA específicos (ej.: HLA DRB1, HLA DQB1)
• Desarrollo de alguna enfermedad autoinmune (esclerosis múltiple, esclerosis sistémica)
Se requiere la presencia de dos criterios mayores o uno mayor y dos menores para el diagnóstico
de ASIA
Fuente: Perricone C, et al. Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA) 2013:Unveiling the
pathogenic, clinical and diagnostic aspects. J Autoimmun. 2013.33
personas que han recibido prótesis de REFERENCIAS

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larmente con prótesis mamarias, lo que JE. Hypercalcemia associated with silicone-induced
granulomas. N Engl J Med. 1984; 311(17):1103-5.
sugiere el tener en cuenta antecedentes
3. Miyoshi K, Miyaoka T, Kobayashi Y, Itahura T, Nishijo
a fin de evitar el desarrollo de ASIA.38 De K, Higashitara M, Shiragami H, Ohno F. Hypergam-
manera análoga, se han descrito mani- maglobulinemia by prolonged adjuvancy in men:
festaciones clínicas parecidas con el uso disorder developed. After augmentation mammo-
de prótesis mamarias de hidrogel de po- plasty. JJapMed. 1964;2122:9-14.
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267
268
SECCIÓN xii / Osteoartrosis 269
Capítulo 35
Editor responsable de la sección

Avances en la osteoartrosis
PUNTOS CLAVE
• La osteoartritis es una enfermedad articular crónica y

degenerativa con componente inflamatoria y pérdida
progresiva del cartílago hialino y hueso condral
• Su etiología es multifactorial, con factores condrolesivos,
condroprotectores y condrorreguladores
• Es la forma más común de artritis; prevalencia en México
del 10.5%
Definición de osteoartritis Fisiopatología

La osteoartritis (OA), enfermedad articular La OA comprende diversos procesos
crónica, degenerativa, con componente in- patológicos con trasfondo genético que
flamatorio, se caracteriza por degeneración, derivará en expresión de fenotipos mal
pérdida progresiva del cartílago hialino y regulados de los procesos celulares, bio-
hueso subcondral, daño del tejido sinovial, químicos, biomecánicos. La etiología de
engrosamiento con esclerosis en la lámina OA es multifactorial, con factores condro-
subcondral, formación de osteofitos, disten- lesivos, condroprotectores y condrorre-
sión de la cápsula articular y cambios en los guladores.
tejidos blandos periarticulares. La OA es una El envejecimiento es uno de los facto-
de las primeras 10 causas de atención hos- res de riesgo principales para desarrollar
pitalaria y discapacidad laboral. La Sociedad OA, las células envejecidas cursan con al-
Internacional para el Estudio de Osteoartri- teraciones de sus propiedades, inestabili-
tis la define como enfermedad incurable y dad genética, acortamiento del telómero,
grave.1 alteraciones epigenéticas y pérdida de

proteostasis, lo que conduce a senescen- ción avanzada (RAGE), así como la acti-
cia celular, consecuente incapacidad para vación del inflamasoma NLRP32 las MMP
regular el estrés oxidativo, incremento de y las agrecanasas (como la catepsina B
secreción de factores proinflamatorios y vi- y ADAMT –desintegrina y metaloproteí-
raje al fenotipo secretor asociado a senes- na con trombospondina) contribuyen al
cencia celular. catabolismo de los proteoglicanos y de
La degeneración cartilaginosa me- las proteínas de unión. El remodelamien-
diada por metaloproteinasas (MMP) de to subcondral activo mediado por osteo-
matriz es regulada por inhibidores de clastos en respuesta a estímulos mecá-
metaloproteinasa tisular (TIMP). La des- nicos juega un papel predominante en
proporción entre MMP/TIMP lleva a des- OA.3 Las prostaglandinas, específicamen-
trucción de la matriz extracelular. Los te la prostaglandina E-2 (PGE2) media los
niveles tisulares y de líquido sinovial de efectos proinflamatorios. El óxido nítrico
los 23 subtipos de MMP descritos suelen activa las MMP, aumenta la producción
estar en altas concentraciones en articu- de radicales libres e induce la apoptosis
laciones con OA; hay mayor afinidad de del condrocito por la alteración de la ho-
MMP contra diversos subtipos de coláge- meostasia iónica.4
na: I, II y IV, gelatina y elastina. Citocinas El dolor en OA es originado en las fi-
proinflamatorias como IL-1β y TNFα, son bras nociceptoras y mecanorreceptores
claves para la perpetuación del proceso de la sinovial, hueso subcondral, perios-
de degradación por MMP, inducen libera- tio, cápsula articular, ligamentos e hiper-
ción de MMP desde los condrocitos, así tensión articular; el cartílago articular no
como incrementan la expresión de MMP recibe inervación pero el fenómeno de
1, 3, 9 y 13 e inhiben la reducción de ex- sensibilización periférica3 y posterior sen-
presión de colágeno tipo II. La muerte por sibilización central, se perpetúa y ampli-
apoptosis de condrocitos se encuentra fica la percepción del dolor. El término
incrementada en cartílago articular con “mecano-inflamación” incluye actividad
OA. La IL-6 detona la actividad osteoclás- de la cinasa-1 activada por el TGFβ con el
tica y estimula al sinovio a producir MMP reclutamiento de cinasas proteicas activa-
degradadoras del cartílago. El NF-kB fa- das por mitógeno, p-38, cinasa N-terminal
cilita respuestas inflamatorias del con- (JNK) y señalización por NFKB. TAK1 guia-
drocito, que dañan la matriz extracelular rá la actividad degradatoria de agregana-
y el cartílago, la inhibición/activación de sas activadas por JNK2 e induce la pro-
este factor de transcripción se encuentra ducción de factor de crecimiento neural.
ligada a la acetilación/desacetilación de
p65 actualmente potencial blanco tera- Epidemiología y factores
péutico en investigación. El proceso de de riesgo
neuroinflamación incluye síntesis de neu- La OA es la forma más común de artritis,
ropéptidos en terminaciones nerviosas y a nivel global conforma 303.1 millones (IC
promueven inflamación. La inflamación 95% 273.3 a 338.6 millones) de casos pre-
articular está mayormente dirigida por los valentes de OA de cadera y rodilla, esti-
patrones moleculares asociados a daño mándose incremento del 9.3% entre 1990
(DAMP) también llamados alarminas que y 2017. La prevalencia de OA en México
activan al sistema inmunológico a través es del 10.5% (IC 95% 10.1 a 10.9), predo-
de los receptores de reconocimiento de mina en mujeres (11.7% vs. hombres 8.7%);
patógenos (PRR), receptores Toll-like, y Chihuahua reportó prevalencia del 20.5%,
el receptor para productos de glucosila- Nuevo León del 16.3%, Ciudad de México
270
SECCIÓN xii / Osteoartrosis / Capítulo 35
del 12.8%, Yucatán del 6.7%, Sinaloa del limorfismo Fokl del receptor de vitamina
2.5%.5 La prevalencia de OA en manos D incrementó el riesgo de OA de colum-
es del 43.3% (IC 95% 42.7 a 42.9), rodilla na,11 el haplotipo GGGGCT se asoció a
23.9% (IC 95% 23.6 a 24.2), coxofemoral incremento de riesgo de OA 2.27 veces
10.9% (IC 95% 10.6 a 11.2), tobillo 8.8% (IC (OR 2.27, IC 95% 1.26 a 4.1 p = 0.009) y el
95% 7.9 a 9.8).6,7 La incidencia más alta haplotipo CGAGGC está asociado a me-
ocurre a los 55 a 59 años, en contraste nor riesgo (OR 0.47, IC 95% 0.27-0.92, p
con estudios previos donde esta se acen- = 0.031).12 El polimorfismo SNP rs182052
tuaba a partir de los 70 años de edad; hay gen de adiponectina se asocia al desarro-
aumento de discapacidad.8 De acuerdo a llo de OA, al igual que del receptor y so-
proyecciones epidemiológicas, la tenden- breexpresión del gen de leptina, además
cia de incremento es hasta en 200%, de de variantes de los genes de resistina.13
reemplazos articulares de cadera y rodilla En poblaciones asiáticas se determinó
causados por OA, para 2030, llevará a los que los polimorfismos del gen de IL-17
sistemas de salud a enfrentar un reto pre- confieren mayor susceptibilidad para OA
supuestario considerable.9 de rodilla (OR: 1.413, p = 0.002, IC 95%:
1.141 a 1.751).14
Factores de riesgo para OA
Los factores de riesgo para OA se pueden Índice de masa corporal
categorizar en: sistémicos, incluyendo El riesgo estimado para desarrollar OA
edad, género, genética y etnia; o mecá- se estima en el 40%; 47% para hombres
nicos, que incluyen estructura articular, y mujeres, respectivamente,15 con mayor
alineación, traumatismo, actividad física riesgo para aquellos en poblaciones con
y ocupación; algunos factores pueden sobrepeso, obesidad, o ambas, con ra-
coexistir, por ejemplo, el IMC puede in- zón de momios (RM) a partir de IMC 26.6
crementar el riesgo de desarrollar OA kg/m2 de 1.03 (1.00 a 1.06). El ser porta-
por mecanismos tanto mecánicos locales, dor de algún componente del síndrome
como sistémicos. metabólico calculó RM de 2.33, IC 95%
0.96 a 5.65, p = 0.065 para el primero;
Factores de riesgo sistémicos portar dos componentes: RM de 2.82, IC
95% 1.05 a 7.54, p = 0.039; tres o más:
Genética RM de 9.83, IC 95% 3.57 a 27.1, p < 0.001
La OA tiene un componente genético sig- para el desarrollo de OA de rodilla,16 pero
nificativo, estudios en gemelos han deno para cadera.17 En relación con las al-
mostrado que la contribución de factores teraciones de la composición corporal,
genéticos es del 40% para OA de mano la obesidad sarcopénica se asoció más
en mujeres, del 65% para rodilla, del 70% estrechamente al desarrollo de cambios
para cadera y del 70% para espondiloar- radiográficos por OA de rodilla (RM 3.51,
trosis. El componente heredable de OA IC 95% [2.15 a 5.75]) que a la obesidad no
es del 50% y es poligénico. La alteracio- sarcopénica (OR 2.38, IC 95% 1.8 a 3.15].
nes hereditarias de la colágena tipo II por La presencia de sarcopenia sin obesidad
mutación del gen COL2A1 son relevantes; no mostró asociación significativa con
recientemente se han descrito variacio- OA de la rodilla.18
nes en los genes FOXO3, IGFBP3/TNS3,
RPA3, SPOCK2, previamente relaciona- Estilos de vida
dos con niveles de IGF-1, encontrando La prevalencia de OA de rodillas en fuma-
niveles incrementados de IGF-1;10 el po- dores se estima en el 37.3%, con prevalen-
271
cia a lo largo de la vida del 26%; en muje- los niveles disminuidos de estradiol, pro-
res fumar se asoció con OA de rodilla (RM gesterona, testosterona se asociaron con
2.110; IC 95% 1.895 a 3.349).19 La relación incremento de derrame articular-sinovitis,
con el consumo de alcohol y desarrollo de así como otros cambios periarticulares
OA es incierta, al parecer el consumo de asociados a OA detectados por IRM de la
cerveza incrementa el riesgo de desarro- rodilla,29 en contraste el uso de reempla-
llar OA de cadera y rodilla,20 en tanto el zo hormonal posmenopáusico se asocia a
consumo de vino reduce el riesgo. menor prevalencia de OA de columna.30
Desde el punto de vista laboral, el Uno de los factores protectores contra el
riesgo de padecer OA se incrementa en desarrollo de OA de manos es el uso de
trabajadores que acumulan > 5000 horas terapia de reemplazo hormonal desde el
de flexión en sentadilla/arrodillamiento en periodo perimenopáusico.31
su jornada laboral.21
La prevalencia de OA postraumática Nutrición
es más alta en personal militar, hasta del Los niveles séricos de calcio correlacio-
20% y en actividades con sobreuso de nan inversamente con el desarrollo de OA
hombro puede ser del 8 al 20%.22 en general (IC 95%, 0.595 a 0.850), de ca-
Respecto a la práctica de deporte, se dera (IC 95%, 0.352 a 0.799) y rodilla (IC
reconoce que hacer carrera recreacional 95% 0.461 a 0.901); los niveles séricos de
no se asocia a riesgo23 excepto en aquellos retinol correlacionaron inversamente con
que lo realizan de modo competitivo24 al OA de cadera (IC 95%, 0.257 a 0.778), sin
igual que aquellos que practican sobrecar- asociación con otros componentes nutri-
ga de pesas, futbol soccer, lucha, hockey.25 cionales.32 El incremento de niveles uri-
narios de BP-3 (benzofenona) (RM 1.34 [IC
Hormonas, sexo, reproducción 95% 1.01 a 1.78], 1.55 (IC 95% 1.17 a 2.06) se
La multiparidad se relaciona con mayor asocia con mayor prevalencia de OA,33 así
riesgo de reemplazo articular de rodilla al como exposiciones a altas concentracio-
compararse con la nuliparidad (HR) 2.01, nes de perfluoroctanoato y sulfonato de
IC 95% 1.50 a 2.70] sin tener influencia del perfluoroctanoato.34
IMC. Igualmente la menarca precoz y con-
sumo crónico de anticonceptivos hormo- Clasificación
nales incrementan el riesgo, sin embargo, La OA típicamente se clasifica de acuerdo
la edad de asentamiento de la menopau- a su etiología: primaria (idiopática) y se-
sia no influyó en el riesgo de requerir ar- cundaria,35 ambas pueden subclasificarse
troplastia de rodilla.26 acorde al grupo articular que afecten ya
Los niveles séricos de testosterona se sea localizada o generalizada, velocidad de
asocian a menor dolor posoperatorio tras progresión, apariencia radiográfica. Cada
artroplastia de rodilla por OA tanto en hom- sistema de clasificación tiene sus fortalezas
bres y mujeres,27 se ha propuesto que los y debilidades. La OA secundaria cursará
niveles adecuados influyen en mantener posteriormente a la presencia de un daño
una adecuada masa muscular lo cual suele desencadenante del proceso degenerativo,
relacionarse con conservación del espacio bien sea de índole traumática, infecciosa,
articular. Los niveles séricos disminuidos neurogénica, inflamatoria, metabólica, mi-
de androstendiona en hombres se rela- crocristalina o genética.
ciona con incremento en el riesgo de ser En consideración a vías genéticas,
sometido a artroplastia por OA de rodilla o hormonales y metabólicas, la división de
cadera.28 En mujeres pero no en hombres, OA en estos grandes grupos no aporta
272
ninguna utilidad.36 Resulta interesante la REFERENCIAS

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ehp.1205673.
275
SECCIÓN xiii / Osteoporosis y metabolismo mineral óseo 277
Capítulo 36
Osteoporosis y metabolismo mineral óseo

Dr. Paul Jacob Pérez Cruz
PUNTOS CLAVE
• El desbalance entre la formación y la resorción ósea

resulta en aumento del riesgo de fracturas
• La fisiopatología destaca las interacciones del sistema
inmune, senescencia celular, hormonas e impacto de la
microbiota intestinal
• El tratamiento está encaminado a la modificación de
factores intrínsecos de los pacientes, como la debilidad
visual, alteraciones en la marcha y el equilibrio
• El arsenal farmacológico se clasifica en fármacos que
disminuyen la resorción ósea y aquellos que aumentan la
formación de hueso
La osteoporosis, enfermedad metabólica Epidemiología

sistémica se caracteriza por disminución La osteoporosis, enfermedad sistémica,
de la masa ósea con alteración de la mi- conlleva riesgo de fracturas en cualquier
croestructura y pérdida de tejido óseo, lo sitio, más frecuentemente de cadera y
que condiciona riesgo elevado de fractu- vertebrales; aquellas, con mayor mor-
ras.1 Definimos osteoporosis a DMO igual bimortalidad e impacto económico.4 El
o menos de -2.5 DE; la osteopenia, entre riesgo de fracturas se eleva exponencial-
-1 a -2.5 DE de la DMO, medida conocida mente en relación con la edad, sexo, zona
como “T Score” o relación entre la DMO geográfica; Oden A y colaboradores, re-
del paciente, en comparación con el gru- portaron que de 2.7 millones de fracturas
po control sano (Cuadro 36.1).2 de cadera durante 2010, cerca del 51%
En la práctica clínica es importante to- pudieron ser prevenibles.5
mar en cuenta otros factores de riesgo, La mayoría de fracturas vertebrales
principalmente individuales, como el in- pueden pasar inadvertidas, son importan-
cremento del riesgo de caídas.3 te marcador de fragilidad ósea y conlle-

Cuadro 36.1. Criterios de la Organización Mundial de la Salud para la definición de osteoporosis
Puntaje T Interpretación Riesgo de fractura

Entre +1 y -1 DE Normal Normal
Entre -1 a -2.5 DE Osteopenia Doble de lo normal
< -2.5 DE Osteoporosis Cuádruple de lo normal
< -2.5 DE + fractura relacionada Osteoporosis establecida Por cada DE de disminución, el
con fragilidad ósea riesgo se multiplica por 1.5 a 2
< -3.5 DE Osteoporosis severa
DE: desviación estándar.

Fuente: WHO. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis.
Report of a WHO Study Group. World Health Organ Tech Rep Ser. 1994.2
van un riesgo incrementado de fracturas tímulo para la supervivencia, activación

en otros sitios, en especial de cadera.6 y diferenciación de los osteoclastos. El
En México y Latinoamérica la preva- RANKL es expresado incluso por otros te-
lencia de osteoporosis entre mujeres pos- jidos como osteocitos y tejidos linfoides.
menopáusicas es del 17 y del 33%, res- Es bien conocido que muchas citocinas
pectivamente.6,7 La incidencia de fracturas proinflamatorias como la interleucina 1 (IL-
ha aumentado en relación con el enveje- 1) y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α)
cimiento y la mortalidad asociada a frac- tienen influencia indirecta en las vías de
turas de la cadera en países latinoameri- regulación del RANKL. La expresión de
canos excede el 23%, también asociadas interleucina 17 (IL-17) induce la expresión
a discapacidad y deterioro de la calidad de osteoclastogénesis lo que contribuye
de vida.6-9 con la resorción ósea en algunas artropa-
tías inflamatorias como artritis reumatoide
Biología del hueso (AR) (Figura 36.1).
El hueso es un órgano complejo que, más La regulación de la diferenciación de
allá de las funciones clásicamente cono- osteoblastos está dada por las proteí-
cidas en locomoción, protección de órga- nas morfogénicas óseas (BMP) y el sitio
nos internos y homeostasis mineral, pre- de integración relacionado con Wingless
senta metabolismo complejo y funciones (Wnt), los cuales, mediante la integración
diversas que incluyen el control glucémi- con la proteína receptor transmembrana
co, fertilidad masculina y efectos cogniti- Frizzeld (Fzd) y la proteína relacionada al
vos debido a la secreción de osteocalcina receptor de LDL 5/6 (LRP 5/6), regulan la
por los osteoblastos.10 transcripción de genes relacionados con
El entendimiento de la interacción en- la diferenciación y función de osteoblas-
tre células en el proceso de modelación y tos. La vía de señalización intracelular
remodelación se ha logrado por el descu- β-catenina es la principal vía de señali-
brimiento del receptor activador del factor zación intracelular y actualmente se en-
nuclear kB (RANK) y su ligando (RANKL), cuentra en investigación para desarrollar
así como su receptor señuelo osteopro- dianas terapéuticas. Por otro lado, tam-
tegerina (OPG). El RANKL se expresa en bién se han identificado diversas molécu-
osteoblastos y sus progenitores, en con- las que tienen efecto inhibitorio de la vía
junto con el factor estimulante de colonias del Wnt como la Esclerostina (SOST) y la
de macrófagos (M-CSF), es el principal es- proteína Dickkoft-1 (DKK1).12
278
SECCIÓN xiii / Osteoporosis y metabolismo mineral óseo / Capítulo 36
Formación ósea Resorción ósea
Precursores mieloides
de osteoclastos
Diferenciación
Figura 36.1. Fisiológicamente el proceso de formación y resorción ósea se encuentra en balance,

los osteoblastos liberan RANKL el cual se une a receptor RANK y promueve diferenciación y madura-
ción de osteoclastos, liberan osteoproteregina la que se une a RANKL para regular la sobreestimula-
ción osteoclástica y que el balance se incline hacia la pérdida de masa ósea
El sistema de regulación de osteoblas- gicos, como la deficiencia estrogénica

tos y osteoclastos es complejo y su comu- y el hiperparatiroidismo secundario de
nicación esta mediada por red de proce- la vejez, la desnutrición y los niveles re-
sos dendríticos que se expande a través ducidos de vitamina D como principales
de toda la matriz ósea, que mediante la li- determinantes de la osteoporosis posme-
beración de SOST y RANKL se regulan os- nopáusica. Sin embargo, el estudio de los
teoblastos y osteoclastos. También se ha mecanismos fisiopatológicos de la osteo-
demostrado que tienen capacidad de re- porosis en los últimos años se ha concen-
modelación de la matriz ósea circundante trado en nuevos paradigmas.
sobre todo en proceso patológicos como
la inmovilización prolongada, el hiperpara- Osteoinmunología
tiroidismo y procesos fisiológicos como la Los osteoclastos son las células responsa-
lactancia.11,12 bles del proceso de resorción ósea, estas
células comparten precursor común con
Fisiopatología de la monocitos, macrófagos y células dendrí-
osteoporosis ticas, que están en constante interacción,
La osteoporosis es ejemplo de enfer- como ocurre en la AR. En las erosiones
medad multifactorial, los genéticos, in- asociadas a AR, los linfocitos T CD4+ y en
trínsecos, extrínsecos y estilos de vida específico los Th17 promueven osteoclas-
contribuyen al riesgo de desarrollo de la togénesis mediante la secreción de IL-17
enfermedad. Los modelos tradicionales que estimula la expresión de RANKL.13
enfatizan los mecanismos endocrinoló- Adicionalmente la inflamación local esti-
279
Regulación de osteoblastos
SOST
Wnt
BMP
LRP 5/6
DKK1
Vía de señalización B-catenina

intracelular del BMP
Vía de señalización
del Wnt
Núcleo
DIFERENCIACIÓN ACTIVACIÓN
CELULAR CELULAR
Figura 36.2. La regulación de los osteoblastos depende de la activación primaria mediante las
proteínas morfogénicas óseas (BMP), las cuales activan genes específicos para la diferenciación y
maduración del osteoblasto, por otro lado, la actividad osteoproliferativa se encuentra regulada por
la vía de Wnt, cuya conjunción con los receptores Fzd y LPR5/6 genera la activación de la vía de
señalización intracelular mediada por β-catenina para la estimulación de transcripción de genes que
promueven la actividad proliferativa ósea. Esta vía también está regulada por la actividad de la escle-
rostina (SOST) y la proteína DKK1 que generan inhibición del osteoblasto.
mulada por TNF e IL-6 amplifica la expre- células inmunes, previenen reacciones
sión de RANKL. inflamatorias excesivas y daño tisular re-
La pérdida de producción de estróge- lacionado a la hiperinflamación.17 Su papel
nos por un lado estimula la maduración de en la biología del hueso es el inhibir la os-
osteoclastos y por otro lado disminuye la teoclastogénesis. Diversos estudios han
actividad de osteoblastos. Recientemente demostrado el papel de los estrógenos
se ha observado que la osteoclastogéne- en la estimulación de la proliferación y di-
sis está muy relacionada a estado proin- ferenciación de los Treg.17,18
flamatorio característico de los primeros
años de la menopausia, con elevación de Microbiota intestinal
TNF, IL-1, IL-6 e IL-17.14-16 y osteoporosis
Los linfocitos T reguladores (Treg), ca- La fermentación microbiana de fibras die-
racterísticamente expresan el factor de téticas a ácidos grasos de cadena corta
transcripción FOXP3 cuya función es su- (AGCC) parece influenciar el hueso. La
primir la actividad de diversos tipos de microbiota intestinal también juega un pa-
280
Microbiota intestina
Acumulación de células Ácidos grasos de cadena
senescentes corta
Alteración en la función
de células inmunitarias
Alteraciones en la barrera
Fenotipo secretor
intestinal y absorción de
asociado a senescencia
Desbalance entre la nutrientes
formación y resorción ósea
Disminución del efecto
regulador de estrógenos
Osteoporosis
Figura 36.3. Múltiples vías que desencadenan osteoporosis.
pel importante en el balance de linfocitos osteocitos; estos últimos importantes por

Th17/Treg, los AGCC promueven la diferen- la producción de PDME.24
ciación y proliferación de los Treg.19 AGCC,
en específico el butirato ha demostrado Análisis del riesgo de fractura
que induce el cambio de perfil de los linfo- La OMS analizó múltiples variables inde-
citos CD4+ a Treg y estimula a T CD8+ a la pendientes a la DMO como factores de
producción de Wnt 10b, la cual está impli- riesgo para fracturas, que incluyen:25
cada en la proliferación, diferenciación y • Edad y género
activación de osteoblastos.20 Yu et al., de- • Historia de fractura previa
mostraron que la pérdida de masa ósea • Uso de glucocorticoides (> 3 meses
inducida por PTH depende de linfocitos > 5 mg/día prednisona)
Th17 y TNF liberado del intestino en res- • Historia familiar de fracturas
puesta a alteraciones de la microbiota.21 • Tabaquismo
• Consumo excesivo de alcohol
Senescencia celular • Índice de masa corporal bajo
y osteoporosis • Enfermedades inflamatorias o endo-
Las células en senescencia producen ni- crinológicas crónicas
veles elevados de citocinas proinflamato-
rias, quimiocinas y proteínas degradado- El uso de estos factores de riesgo
ras de la matriz extracelular (PDME).22 El en conjunto con la edad y la DMO en un
número de células aumenta con el enve- modelo de análisis multivariado, permite
jecimiento y se ha asociado a disfunción predecir el riesgo de fractura de cadera y
tisular y desarrollo de enfermedades ca- otros sitios a 10 años. Se han desarrollado
racterísticas del envejecimiento como dia- múltiples herramientas de análisis multi-
betes mellitus 2, hipertensión arterial sis- variado, la más utilizada actualmente es el
témica, ateroesclerosis y osteoporosis.23 Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) de
En específico este proceso es importante acceso libre y gratuito en la siguiente liga:
para el entendimiento del desarrollo de http://www.shef.ac.uk/FRAX.
la osteoporosis ya que diversos autores En términos clínicos este cálculo de
han descrito senescencia de células mie- riesgo absoluto ayuda tanto al médico
loides osteoprogenitoras, osteoblastos y como al paciente a generar una estrategia
281
terapéutica multifactorial, como puntos de Tratamiento en osteoporosis
cohorte se ha establecido que menor del El objetivo del tratamiento en osteoporo-
10% es equivalente a un riesgo bajo, entre sis es la reducción del riesgo de fracturas
el 10 y el 20%, equivale a riesgo interme- asociadas a fragilidad ósea desde un pun-
dio y > 20% equivale a riesgo elevado (Fi- to de vista multidisciplinario:
gura 36.4).26 • Corrección de deficiencias visuales,
Se han utilizado otros parámetros auditivas, o ambas
para el análisis del riesgo de fracturas por • Reducción de los riesgos de caídas
osteoporosis como la Evaluación de Hue- inducidas por fármacos
so Trabecular (TBS) y el análisis de fractu- • Entrenamiento de estabilidad mus-
ras vertebrales por densitometría ósea de cular y balance
columna lateral.27 Ambos con gran corre- • Suspensión del tabaquismo y alco-
lación con el riesgo de fractura de cadera. holismo
Los análisis geométricos, en particular un • Aporte nutrimental adecuado: proteí-
eje largo del cuello de la cadera incre- nas, calcio y vitamina D
menta el riesgo de fractura de cadera.
El análisis del riesgo de caídas ha to- Estas acciones comprenden la prime-
mado crucial importancia en el impacto de ra línea de tratamiento de la osteoporosis
las fracturas por osteoporosis; un metaa- y deben de ser aplicadas en todos los pa-
nálisis demostró que antecedente de caí- cientes con riesgo de fracturas.
das confiere riesgo independiente al re-
sultado del FRAX. Otro factor que no está Tratamiento farmacológico
incluido en las calculadoras es el análisis En general el tratamiento farmacológico
de la masa muscular y la sarcopenia está se puede clasificar en:
estrechamente ligada al riesgo de caída y • Suplementaciones básicas
fracturas por osteoporosis.28 • Tratamientos antirresortivos
Figura 36.4. Calculadora FRAX, versión población mexicana.

Fuente: FRAX® Herramienta de evaluación de riesgo de fractura. Disponible en: https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/
tool.aspx?lang=sp
282
• Tratamientos anabólicos Risendronato. En México se encuen-

• Tratamientos con efecto combinado tra en presentación de tableta de 35 mg
para toma semanal, en otros países tam-
Suplementaciones básicas bién se encuentra en presentación de 150
La vitamina D, en dosis mayores de 800 mg para toma 1 vez al mes. En estudios ha
UI al día en combinación con ingesta de demostrado reducción del riesgo de frac-
calcio entre 700 a 1200 mg al día ha de- turas vertebrales y de columna de manera
mostrado tener impacto en la prevención similar al alendronato.34
tanto de fracturas de cadera como en sitios Ácido zoledrónico. En presentación
no vertebrales. El uso de esta combinación de 5 mg para infusión intravenosa una vez
es importante sobre todo en pacientes con al año, aprobado para el manejo de la os-
uso de otros tratamientos anti-resortivos teoporosis posmenopáusica, en hombres
para disminuir el riesgo de hiperparatiroi- y hombre/mujeres con uso crónico de
dismo secundario, hipomagnesemia y des- glucocorticoides. Síndromes catarrales y
órdenes metabólicos óseos.29 dolor articular puede ocurrir del 5 al 25%,
para lo cual es útil el paracetamol.35
Tratamientos específicos Ibandronato. En presentación oral de
El siguiente algoritmo de decisión te- 150 mg una vez al mes o aplicación intra-
rapéutica propuesto por Kanis y cols. venosa de 3 mg cada 3 meses.36
2019,30 Cosman y colaboradores 202031 y Las contraindicaciones más frecuentes
Anastasilakis y colaboradores 2020 (Figu- de estos fármacos incluyen hipersensibi-
ra 36.5).32 lidad, hipocalciemia, daño renal: con tasa
de filtración glomerular < 35 mL/m2 SC para
Bifosfonatos alendronato y ácido zoledrónico, < 30 mL/
Los bifosfonatos se unen a la hidroxia- m2 SC para ibandronato y risendronato,
patita sobre la superficie ósea en sitios embarazo y lactancia, así como patología
de resorción ósea activa, esto impide la esofágica como la enfermedad por reflujo
unión del borde adherente de los osteo- gastroesofágico. La osteonecrosis de man-
clastos y la producción de los protones díbula y fracturas atípicas de fémur son
necesarios para su activación, también eventos adversos muy raros.
disminuye la actividad de las células pro-
genitoras de osteoclastos e induce la Denosumab
apoptosis, el efecto de los bifosfonatos Anticuerpo monoclonal que inhibe el
sobre osteoblastos es escaso sin traduc- RANKL, administrado vía subcutánea de
ción clínica. 60 mg dos veces al año. Aprobado para
Alendronato. Se debe ingerir por la el manejo de osteoporosis posmenopáu-
mañana al menos 30 minutos antes de sica y hombres con alto riesgo de fractura.
la ingesta de alimentos y tomarse solo Como efectos adversos se han observa-
con agua, es importante que se manten- do infecciones cutáneas e hipocalciemia
ga sentado o de pie por 30 minutos. Se así como osteonecrosis de mandíbula; es
encuentra en presentación de 10 mg para raro el incremento de fracturas vertebra-
ingesta cada 24 horas o de 70 mg para les al suspender el tratamiento.37
ingesta semanal. Está indicado para os-
teoporosis posmenopaúsica, y en hom- Moduladores selectivos del
bres e inducida por glucocorticoides. Ha receptor de estrógeno
demostrado ser efectivo en la prevención Los moduladores selectivos del recep-
de fracturas vertebrales y de cadera.33 tor de estrógenos inducen apoptosis de
283
Paciente con riesgo
de fractura
FRAX: riesgo alto

Osteoporosis secundaria
DMO: ≥ 2.5 DE
Tratamiento de la Suplementación calcio

condición de base y vitamina D
Paciente no tratado previamente

(naive) con tratamiento específico
Bifosfonatos
Denosumab
Pobre respuesta al No Sí Raloxifeno
tratamiento
Teriparatide
Poca adherencia
Romosozumab
Eventos adversos
Cambio de bifosfonato oral a intravenoso

Segunda línea terapéutica: por ejemplo,
No Sí
denosumab o teriparatide después
del bifosfonato
Paciente en bifosfonato
por 3 a 5 años
No Sí Reevaluar la terapia con bifosfonato
Paciente con teriparatide

por 18 a 24 meses
Terapia secuencial
No Sí
Teriparatide → Antirresortivos
Seguimiento de paciente
Figura 36.5. Algoritmo propuesto de decisión terapéutica para el manejo de la osteoporosis.

Fuente: Kanis JA, et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal
women. Osteoporos Int. 2019.30
284
los osteoclastos. En México se encuentra México solo teriparatide, por controver-

raloxifeno en tabletas de 60 mg y baze- sia del perfil de seguridad en relación al
doxifeno 20 mg ambas de ingesta diaria, riesgo cardiovascular. Ambos análogos re-
en fase de investigación lasofoxifeno de combinantes de la hormona paratiroidea
0.5 mg. En mujeres posmenopáusicas, (PTH), un regulador clave de la homeosta-
raloxifeno logró demostrar una reducción sis del calcio. Teriparatide está aprobado
del 30% en mujeres con antecedente de para osteoporosis en mujeres y hombres
fracturas vertebrales y hasta del 55% en con alto riesgo de fracturas y en uso cróni-
mujeres sin antecedentes de fracturas ver- co de glucocorticoides. La administración
tebrales en el transcurso de 3 años de se- de 20 mcg de teriparatide vía subcutánea
guimiento, aun así, no logró demostrar pro- ha demostrado una reducción de fracturas
tección para fracturas no vertebrales o de vertebrales del 65% y fracturas no verte-
cadera.38 Resultados preliminares con la- brales del 53% después de un periodo de
xofoxifeno ha demostrado protección con- 18 meses.41 Teriparatide se debe de usar
tra fracturas vertebrales y de cadera, pero por máximo de 2 años.
se ha identificado un aumento en eventos Romosozumab. Anticuerpo monoclonal
tromboembólicos. En un reciente metaa- inhibidor de la esclerostina, glicoproteína
nálisis se observó una reducción del riesgo que actúa como regulador negativo de la
de fracturas vertebrales como no vertebra- osteoformación. La esclerostina se une al
les para los tres fármacos.39 Otra caracte- LPR5 y 6 inhibiendo la activación de la vía
rística de este grupo de medicamentos es de señalización del Wnt, inhibe la actividad
que se ha observado una disminución del osteoformadora del osteoblasto.42 Es admi-
riesgo de cáncer de mama. nistrado vía subcutánea de manera men-
sual a dosis de 210 mg, indicado en muje-
Terapia de reemplazo hormonal res posmenopáusicas con riesgo elevado
Los estrógenos inhiben la resorción ósea de fracturas; disminuye riesgo de fractura
directamente estimulando la apoptosis de vertebral un 48% vs. alendronato solo del
osteoclastos y suprimiendo la apoptosis 38%43 y otro estudio comparado con place-
de osteoblastos y osteocitos. Esta terapia bo, se observó disminución del riesgo de
hormonal es frecuentemente utilizada para fractura vertebral de hasta el 73%.
el manejo de los síntomas clásicos del cli-
materio, pero grandes estudios de cohor- Terapia combinada
te han señalado que puede existir riesgo El uso de teriparatide y bifosfonato no de-
aumentado de cáncer de mama, eventos mostró un efecto superior al uso de teri-
cerebrovasculares y enfermedad trom- paratide solo. Con el uso de teriparatide
boembólica. Algunos análisis post hoc de- y denosumab se encontró un aumento de
muestran que estos eventos adversos no masa ósea más rápido, pero la informa-
se observan cuando se utilizan exclusiva- ción es controvertida en cuanto al impac-
mente estrógenos. La FDA ha aprobado el to en la reducción del riesgo de fractura.
remplazo hormonal solo cuando el riesgo/ El uso de estrógenos y raloxifeno o be-
beneficio lo amerite, por lo que son segun- zadoxifeno es una estrategia efectiva en
da línea de tratamiento en caso de intole- mujeres que se encuentran en climaterio
rancia a otras opciones terapéuticas.40 que comienzan a tener una pérdida ace-
lerada de masa ósea con sintomatología
Terapia osteoanabólica vasomotora. Teriparatide y abaloparatida
Teriparatide y abaloparatide. Aprobados son los fármacos de elección cuando se
ambos en Estados Unidos, en Europa y tiene una paciente con riesgo de fractura
285
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287
288
SECCIÓN xiv / Enfermedades por depósito de cristales 289
Capítulo 37
Editora responsable de la sección

Artropatías por cristales de calcio

PUNTOS CLAVE
• La enfermedad por depósito de pirofosfato de calcio

(CPPD) es una enfermedad frecuente en pacientes
ancianos, inicia a partir de los 50 años
• Los pacientes con condrocalcinosis menores de 55
años se tendrán que investigar para una forma familiar o
metabólica asociada con CPPD
• CPPD crónica puede simular artritis reumatoide o
polimialgia reumática
• La CPPD crónica debe considerarse en cualquier paciente
con osteoartritis que afecte articulaciones atípicas como
los hombros, radiocarpiana, metacarpofalángicas y
escafoides/semilunar
• El tratamiento dependerá de la presentación y curso
clínico, variando desde el uso de AINE, FARMEsc hasta el
uso de FARMEb
CPPD (calcium pyrophosphate dihydrate Patogenia

deposition disease) es la artropatía por Se han descrito algunas mutaciones aso-
depósito de cristales de pirofosfato de ciadas a la enfermedad por depósito de
calcio dihidratado, que afecta en forma cristales de CPP, concretamente mutacio-
característica a las personas mayores nes del gen ANKH. La función de ANKH
de 65 años y es la causa más frecuente es transportar el PPi (fósforo inorgánico)
de condrocalcinosis. Las articulaciones a través de la membrana celular; sin em-
más frecuentemente afectadas son las bargo, la localización de ANKH no es ho-
rodillas, muñecas, caderas y sínfisis del mogénea y da lugar a funcionalidad va-
pubis. riable para las diferentes mutantes. P5L y

G389E ambas se localizan en forma más Hay datos que orientan a la sospe-
lenta en la membrana celular. Algunas cha de CPPD como: cambios similares
E490 se localizan también en la membra- a la osteoartrosis pero en articulaciones
na celular, pero lo hacen principalmente no características como radiocarpiana,
en el citoplasma y la S375 se localiza más segunda y tercera MCF, y articulación
lentamente. glenohumeral, así como los quistes sub-
Hay diversos reportes sobre la locali- condrales grandes, formación variable de
zación de mutantes de ANKH recién des- osteofitos y colapso articular grave del es-
cubiertas en líneas celulares provenientes cafoides-semilunar conocido como SLAC
de hueso pero también de otros tejidos, (scapholunate advanced collapse).
algunas asociadas a ciertas característi- El estándar de oro para el diagnóstico
cas clínicas y su relación con la enferme- es la demostración de cristales de CPP en
dad por depósito de cristales de CPP y su el líquido sinovial demostrando los crista-
papel en la mineralización. les característicos, romboidales con birre-
En estudio en el cual investigaron los fringencia positiva débil, esta valoración
efectos de las mutantes ANKH en la lo- tiene sensibilidad del 78 al 92% y especi-
calización celular de PPi y otros cambios ficidad del 82 al 86%.
bioquímicos relacionados, primero gene- Diversos estudios han evaluado la uti-
raron cuatro plásmidos que producen so- lidad del USG comparado con radiografías
breexpresión ANKH, concretamente las convencionales para el diagnóstico de
mutaciones asociadas a CPP y a displasia CPPD; aunque los valores de sensibilidad
craneometafisiaria. Estos plásmidos fueron y especificidad son variables (96 y 87%,
transfectados a condrocitos articulares y respectivamente), el ultrasonido es mejor
células HEK293. Evaluaron de cada forma que las radiografías convencionales con
mutante, la localización celular, la imagen, las ventajas adicionales de poder evaluar
marcadores de autofagia, mineralización inflamación y la posibilidad de realizar ar-
extracelular del pirofosfato de calcio y ac- trocentesis guiada.
tividad y expresión de diversas moléculas En algunos casos se requiere ha-
relacionadas. Los resultados mostraron cer diagnóstico diferencial entre gota o
que hay relación entre la localización pato- CPPD o ambas. El diagnóstico certero
lógica de algunos mutantes de ANKH con tiene implicaciones para el tratamiento y
grados variables de mineralización. Más la prevención de la progresión. Las reco-
aún, esas funciones se relacionan con la mendaciones del EULAR para el estudio
síntesis de proteínas defectuosas y trans- de CPPD favorecen al ultrasonido como
portadoras de fósforo inorgánico.1 método diagnóstico por imagen también,
pero hay datos clave en las radiografías
Evaluación clínica convencionales que ayudan a la valora-
Según la clasificación propuesta por EU- ción clínica.
LAR en 2011, la presentación clínica va Algunos estudios previos han reporta-
desde: 1) CPPD asintomática, cuando la do frecuencia baja (< 3%) de condrocalci-
condrocalcinosis es un hallazgo; 2) artri- nosis en pacientes con artritis reumatoide
tis aguda por CPP (da un cuadro similar aunque otros estudios, con metodología
al ataque agudo de gota); 3) OA + CPPD diferente, la han informado en el 26% de
(el cuadro es similar a OA inflamatoria); los pacientes. Los factores de riesgo para
4) CPPD crónica con artritis simétrica, el artritis reumatoide son inversos a los fac-
proceso inflamatorio es similar a la artritis tores asociados a artropatía por CPP, par-
reumatoide. ticularmente la edad.
290
SECCIÓN xiv / Enfermedades por depósito de cristales / Capítulo 37
Este año (2021), se publicó un buen quina, sulfasalazina y metotrexato. En 5/17

estudio realizado en Finlandia, el grupo solamente se presentó un cuadro de infla-
original fueron 1030 pacientes con artri- mación articular al inicio y permanecieron
tis “temprana” que acudieron a un cen- asintomáticos durante el seguimiento.2
tro entre 1997 a 2005, casi la mitad (n =
435) de esos pacientes eran seronegati- Imagen
vos para factor reumatoide. Los pacientes En los pacientes con CPPD se han des-
fueron evaluados en cinco ocasiones los crito calcificación del cartílago hialino y el
2 primeros años y posteriormente a los 5 fibrocartílago (condrocalcinosis), así como
y 10 años. En la evaluación basal se re- calcificación periarticular incluyendo el
cabaron variables demográficas, clínicas, tendón de los gemelos en las radiografías
bioquímicas, también les realizaron HLA- convencionales. Los datos radiográficos
B27, AAN, anti-DNA, anti-CCP, ANCA, anti- característicos de gota incluyen tofos y
cuerpos asociados con miopatías inflama- erosiones típicas. En los últimos años, los
torias, radiografías de manos y pies. Toda estudios de ultrasonido o tomografía con
esta valoración se hizo prospectivamente energía dual (DECT) han descrito el signo
y el análisis retrospectivamente. El diag- de “doble contorno”, que indica los de-
nóstico de artropatía por CPPD posible, pósitos de cristales de urato monosódico
se consideró cuando los pacientes tenían (CUMS) en la superficie del cartílago hia-
alguna de las siguientes características: lino y dan lugar a un contorno adicional.
1) cristales de CPP en líquido sinovial, 2) En el año 2020 se publicó un traba-
condrocalcinosis en una articulación sin- jo que tenía por objeto determinar si los
tomática y 3) CPPD, cuadro clínico típico hallazgos de condrocalcinosis y “cartilage
en ausencia de otra enfermedad articular icing” (o cartílago glaseado) en las radio-
evidente como artritis psoriásica, espon- grafías de las rodillas, permiten distinguir
diloartritis o ETC. De los 435 pacientes entre gota y CPPD. Para ello realizaron
considerados como AR seronegativa, en estudio en el que buscaron en los ex-
17 (3.9%) se hizo el diagnóstico de CPPD pedientes de 2.3 millones de pacientes,
posible. De ellos, el 82% eran mujeres con aquellos a quienes realizaron artrocente-
edad promedio al inicio de 71.2 años, la sis y tenían reporte de cristales de urato o
mayoría (11/17) fueron evaluados a los 10 CPP. Las radiografías de dichos pacientes
años. De los 17 pacientes con CPPD, siete fueron revisadas por dos radiólogos ce-
(41%) tuvieron poliartritis (muñecas, MCF e gados al diagnóstico y datos de los pa-
IFP); 6/17 (35%) oligoartritis (tobillo y muñe- cientes, la valoración radiográfica incluyó
ca) y en el 24% el cuadro fue de monoar- presencia o ausencia de cartilage icing,
tritis en MCF e IFP). Únicamente se realizó condrocalcinosis, tofos, calcificación de
artrocentesis diagnóstica en cuatro pa- gemelos y derrame articular. Obtuvieron
cientes, en tres de ellos se demostraron 49 radiografías de rodillas de 46 pacien-
cristales CPP. De acuerdo al seguimiento tes (31 hombres), con edad media de 66
y las definiciones del EULAR los pacien- ± 13 años, el 39% tenía gota y el 61% CPP.
tes fueron clasificados de la siguiente ma- Las opacidades lineales en las radiogra-
nera: artritis inflamatoria crónica por CCP fías que sobrepasan los meniscos y el car-
en nueve, artritis aguda por CCP en seis, tílago glaseado tienen mayor sensibilidad
CPP + OA en dos, ninguno tuvo un cuadro para CPP que para gota (53 a 67 y 26%,
similar a artritis reumatoide. El tratamien- respectivamente). La condrocalcinosis
to prescrito fue variable incluyendo AINE, mostró mayor sensibilidad para CPP que
dosis bajas de prednisona, hidroxicloro- para gota (57 vs. 5%), con especificidad
291
de 95 y 94% de valor predictivo positivo En la última década hay reportes de
para el diagnóstico de CPPD vs. gota. Las casos en los que los inhibidores de IL-1
opacidades de tejidos blandos se encon- han mostrado resultados contradictorios
traron en gota en el tendón patelar y en el sobre la eficacia de estos en el tratamien-
hueco poplíteo en CPP. La calcificación de to de los pacientes con CPPD, hay tam-
gemelos se encontró en el 30% de CPPD bién reportes de casos aunque menos,
y en el 5% de pacientes con gota. La le- del uso de anti-TNFα en el tratamiento
sión del cartílago conocida como “glasea- de estos pacientes por dichas razones,
do” o “icing”, se observa en pacientes con en las recomendaciones del EULAR en
gota y CPP. La condrocalcinosis total y del 2011, no recomendaron el uso de biológi-
cartílago hialino, así como del tendón de cos para el tratamiento de pacientes con
los gemelos se observan más en pacien- CPPD.
tes con CPP.3 Durante el año 20219 se reportó un
estudio con revisión sistemática de las
Tratamiento publicaciones disponibles para reunir la
El tratamiento de los pacientes con CPPD evidencia del uso de tratamiento con me-
por décadas se ha basado en el control dicamentos biológicos en pacientes con
del dolor, la inflamación y en ocasiones CPPD. De acuerdo a la normativa de las
profilaxis de cuadros agudos. guías PRISMA-IPD (Preferred reporting
Para el control del dolor y la inflama- items for systematic reviews and meta-
ción se ha utilizado manejo no farmacoló- analyses for individual patient data),
gico con fisioterapia y valoración por re- buscaron los artículos publicados que in-
habilitación y tratamiento farmacológico cluían el uso de anti-TNFα y anti-IL-1 en
con analgésicos, AINE y gluococorticoi- el tratamiento de pacientes con diagnós-
des tanto locales como sistémicos y por tico de CPD probable o definida. La bús-
vía oral, parenteral o intraarticular. queda de casos reportados se realizó en
Además, las opciones terapéuticas las bases de PubMed, MEDLINE, Embase
están limitadas en general al tratarse de y Cochrane de 1980 a 2019, incluyeron
pacientes > 65 años, que con frecuencia además los resúmenes de los Congresos
tienen enfermedades asociadas y reci- europeo y norteamericano (EULAR Y ACR)
ben múltiples medicamentos que limitan de Reumatología de esos años, siguiendo
el uso de otros medicamentos para CPPD las recomendaciones de Cochrane.
ya que incrementan el riesgo de eventos Los términos MESH utilizados fueron:
adversos o están contraindicados. anti-IL1 o anti-TNFα, infliximab o: adalimu-
Hay muy pocos ensayos clínicos con- mab, golimumab, certolizumab, etaner-
trolados para el tratamiento de estos pa- cept, rilonacept, anakinra, canakimumab,
cientes, además de los medicamentos gevokizumab, tocilizumab, sarilumab,
sintomáticos ya mencionados, se han secukimumab, ustekimumab ixekizu-
utilizado metotrexato, colchicina e hidro- mab, abatecept. Condrocalcinosis, CPPD,
xicloroquina con el objeto de controlar pseudogota. Restringido a estudios en
la enfermedad a mediano y largo plazo y humanos, reportes de casos en inglés o
evitar cuadros agudos de inflamación ar- italiano y revisaron también las referen-
ticular particularmente en pacientes con cias de los artículos publicados en busca
CPP aguda recurrente o CPPD crónica. de otros posiblemente no considerados
Los medicamentos “biológicos” se previamente. La selección de los casos a
han utilizado en algunos casos de CPPD incluir se hizo por consenso de los cuatro
refractaria a tratamiento convencional. revisores.
292
Identificaron y capturaron los datos Anakinra

demográficos, clínicos, forma de diagnós- Setenta y cuatro pacientes recibieron
tico de CPPD, número de articulaciones anakinra subcutánea a dosis de 100 mg/
afectadas, enfermedades asociadas y día, se usaron diversos esquemas de tra-
tratamiento previos y proteína C reactiva tamiento. El 68% de los pacientes reci-
al momento de la inclusión. La estrategia bieron el tratamiento durante 1 a 3 días,
de tratamiento con biológicos (molécula, el 22% la recibieron por 5 a 9 días y el
duración y dosis), así como el seguimien- 9.5% por 30 a 365 días. La duración del
to, eventos adversos y desenlace de los tratamiento con anakinra, estuvo relacio-
pacientes. Utilizaron el score de “STAR nada con el tipo de fenotipo clínico, ma-
system” para evaluar la calidad de los es- yor duración en CPPD crónica y no hubo
tudios, la cual va de 0 a 10. relación con el número de articulaciones
Los resultados de la búsqueda inicial afectadas.
fueron 83 artículos, después de la revisión Los reportes de eficacia fueron la opi-
quedaron 15, posteriormente se excluye- nión del médico, los valores de PCR y EVA
ron cuatro por ser artículos de revisión o de dolor. En el 77% de los pacientes se
estar publicados en otro idioma. De los consideró resolución completa, el 5% res-
restantes 11 artículos, tres fueron repor- puesta parcial y el 17% fueron no respon-
tes de caso y ocho series de casos. Diez dedores. Los pacientes tuvieron un se-
(90%) reportaban el uso de anakinra y 1 de guimiento de 6.6 meses, el 33% tuvieron
infliximab. La calidad de dichos artículos recaída después del tratamiento en 2.5
fue: riesgo intermedio de sesgo (ocho ar- meses (ambos valores son promedios).
tículos) y tres con alto riesgo. Finalmente, Ninguna de las características demográ-
incluyeron los datos de 76 pacientes, el ficas o clínicas basales fue predictiva de
62% eran mujeres con edad promedio de respuesta al tratamiento con anakinra.
74.5 años. El 75% tenía más de una en-
fermedad asociada, la más frecuente era Infliximab
hipertensión arterial. La mayoría, el 88% Dos pacientes fueron tratados con inflixi-
tenían un cuadro de inflamación aguda mab intravenoso 3 mg/kg semanal duran-
por CPP y en todos los casos, no habían te 8 semanas, La duración del tratamiento
logrado buena respuesta al tratamiento anti-TNFα fue de 8 semanas. La resolu-
convencional previo. ción de los síntomas se observó a lo largo
Los criterios para el diagnóstico de de 4 meses en ambos pacientes.
artritis aguda fueron más homogéneos, En cuanto a eventos adversos, sola-
pero no es así con el diagnóstico de artri- mente tres pacientes tratados con ana-
tis crónica en los que los criterios fueron kinra reportaron reacción cutánea local,
más variables. dermatosis y uno neumonía bacteriana.
El diagnóstico se hizo por demostra- No hay reportes de eventos adversos en
ción de cristales de CPP en líquido sino- los pacientes tratados con infliximab.
vial en 46 (61%), en los demás se hizo por Los autores de este trabajo incluyen en
otros métodos de imagen. La eficacia del la discusión, varios puntos importantes en
tratamiento con biológicos se evaluó en base a la revisión sistemática realizada:
forma diferente también. * La respuesta al tratamiento es dife-
Las razones para el inicio del trata- rente dependiendo de las formas clínicas
miento con biológicos fue respuesta inde CPPD
adecuada al tratamiento convencional en *Cuando CPPD afecta el esqueleto
el 86%. axial (crowned dense y otras variedades)
293
el cuadro de dolor e inflamación es inten- REFERENCIAS
so y de mayor duración que CPPD perifé- 1. Vijen S, Hawes C, Runions J, Graham R, Russell
rica y el tratamiento es también más com- B, et al. Differences in intracellular localization of
plejo ANKH mutants that relate to mechanisms of calcium
*La respuesta al tratamiento se deter- pyrophosphate deposition disease and craniometa-
physeal dysplasia. Nat Sci Rep. 2020;10:7408.
mina en forma variable en cada reporte.
2. Paalanen K, Rannio K, Rannio T, Asikainen J, Hom-
No hay parámetros o estudios para valo- monen P, et al. Prevalence of calcium pyrophospha-
rar mejoría en CPPD te deposition disease in a cohort of patients
*Es posible que los medicamentos diagnosed with seronegative rheumatoid arthritis.
anti-IL1 tengan mayor efecto antiinflama- Clin Exp Rheumatol. 2020;38:99-106.
3. Falkowski AL, Jacobson JA, Kalia V, Meyer NB, Gan-
torio en CPPD que los anti-TNFα, de estos
dikota G, et al. Cartilage icing and chondrocalcinosis
últimos se tiene mayor experiencia con in- on knee radiographs in the differentiation between
fliximab.4 gout and calcium pyrophosphate deposition. PLoS
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294
SECCIÓN xiv / Enfermedades por depósito de cristales 295
Capítulo 38
Artropatías por cristales

PUNTOS CLAVE
• Gota es la artropatía inflamatoria por cristales más

frecuente
• La gota es poco frecuente en hombres < 25 años y en
mujeres premenopáusicas
• Hiperuricemia es el principal factor de riesgo, pero no
suficiente, para el desarrollo de gota
• Más del 80% de los casos del ataque agudo de gota es
monoartritis de la primera articulación metatarsofalángica
• Hiperuricemia y gota se asocian a comorbilidades con
desenlaces cardiovasculares negativos, como síndrome
metabólico, ateroesclerosis acelerada y nefropatía
• El tratamiento mediante “objetivos terapéuticos” se logra
con medidas higiénico-dietéticas aunado a medicamentos
hipouricemiantes para lograr un nivel de urato sérico con y
sin tofos < 5.0 mg/dL < 6.0 mg/dL, respectivamente
Las artropatías por cristales o artropatías Gota

microcristalinas son enfermedades articu-
lares en las cuales hay cristales de urato o Fisiopatología
de calcio en la articulación o en estructu- La artropatía por cristales más frecuente
ras paraarticulares y ocasionalmente son es la gota, la enfermedad articular infla-
la causa de dolor e inflamación articular o matoria secundaria al depósito de crista-
en estructuras adyacentes. les de urato en las articulaciones y estruc-
turas cercanas.

La prevalencia de la gota varía con- uratos a nivel renal: SLC2A9, SLC22A12,
siderablemente en los diversos reportes SLC17A1 y ABCG2; este último, parece ser
dependiendo del país, el género, la etnia, también el gen transportador de uratos
la frecuencia del síndrome metabólico y más importante a nivel intestinal.
enfermedades relacionadas. La preva- Algunas variables disfuncionales de
lencia varía de < 1 al 6.8% de la pobla- ABCG2 (Q126X y Q141K) se relacionan
ción; aumentó considerablemente en las con mayor riesgo de gota en los hombres,
últimas décadas y ahora tiende a estabi- comparados con las mujeres.3
lizarse.1,2 Otras variantes de ABCG se relacio-
El mecanismo clave en la patogenia nan con mayor subexcreción renal pero
de la enfermedad es el incremento soste- en otros, se asocia a sobreproducción;
nido en los niveles séricos de urato ya sea cuando ambos suceden en el mismo
por sobre producción (10 a 20%) de los ca- individuo, pueden dar lugar al grupo
sos, o disminución en la excreción (80 al clínico que se llama HU por sobrecarga
90%); estos mecanismos están determina- renal de urato. Durante varios años, los
dos por factores genéticos, ambientales, estudios genéticos publicados incluye-
por la presencia de ciertas enfermedades ron pacientes con hiperuricemia o gota
y por el uso de algunos medicamentos. indistintamente, había pacientes con
HUA y pacientes con gota en el mismo
Hiperuricemia grupo, cuando son clínicamente diferen-
El urato se produce en el hígado, se ex- tes, incluso algunos de los estudios de
creta principalmente por el riñón y alre- GWAS previos tenían deficiencias en la
dedor del 20% por tubo digestivo. La ex- evaluación clínica de los pacientes y nú-
creción es proceso complejo en el cual meros relativamente pequeños de suje-
además de otros factores, tienen un papel tos incluidos, tomando en cuenta el nú-
importante las moléculas transportadoras mero de comparaciones y variables que
de uratos en túbulo proximal y tubo diges- se pretendían estudiar.2,3
tivo. A la fecha, se han descrito alrededor En 2020 se publicó un estudio multi-
de 15 transportadores de uratos. Se llama céntrico japonés en el que realizan me-
hiperuricemia a la determinación de urato taanálisis de los estudios previos de aso-
mayor a 7 mg/dL en adultos.2 ciación del genoma completo (GWAS), los
pacientes con gota incluidos tenían dicho
Genética diagnóstico clasificado así de acuerdo
La gota es una enfermedad familiar, desde con los criterios ACR/EULAR 2015 y con
hace décadas se han realizado diversos análisis detallado de los parámetros clíni-
estudios en búsqueda de los genes rela- cos y bioquímicos que permiten clasificar-
cionados. Los polimorfismos encontrados los en uno de los cuatro grupos: tipo hipo-
a través de los estudios de Genome Wide excretores renales, tipo sobrecarga renal,
Association (GWAS) han identificado poli- combinado y “tipo normal” de acuerdo
morfismos de nucleótido único en diver- con los valores de la fracción excretada
sos locus asociados con cifras de urato y de uratos y la excreción urinaria de ura-
concretamente con la gota. Aunque mu- to. El metaanálisis incluyó 3,055 casos y
chos transportadores de uratos se han 4,554 controles que se evaluaron en dos
relacionado con las cifras de urato, los da- plataformas de GWAS; el estudio mostró
tos más consistentes sugieren que la con- la presión selectiva que dio lugar a enri-
centración de urato se relaciona estre- quecimiento significativo en dos genes
chamente con cuatro transportadores de ABCG2 y ALDH2 para susceptibilidad
296
para gota en la población japonesa en los Ataque agudo de gota (AAG)

últimos 2000 a 3000 años. La importancia Algunos pacientes con hiperuricemia soste-
de este estudio es que podría favorecer nida y depósito de cristales de UMS, pue-
el desarrollo de medicamentos dirigidos den presentar AAG, con dolor e inflamación
a blancos moleculares específicos, según intensa al inicio de una articulación, gene-
las características de cada paciente.4 ralmente la primera metatarsofalángica.
Este cuadro se caracteriza por infiltra-
Depósito de uratos ción de neutrófilos en tejido y líquido sino-
La hiperuricemia sostenida alcanza límite vial. Aunque participan diversas citocinas,
de solubilidad a partir del cual, el urato mediadores de lípidos y complemento, la
se precipita y de esa manera, se forman citocina que tiene un papel central es la IL-1
los cristales de urato monosódico en el β. Los cristales de UMS interaccionan con
cartílago articular y en estructuras paraar- macrófagos residentes en la articulación
ticulares. En general se requiere de tres y activan el NALRP3 inflamasoma (concre-
pasos para la formación de cristales: a) tamente el dominio pirina de la proteína 3)
reducción de la solubilidad/sobresatura- dando lugar a la liberación de IL1 β bioac-
ción, b) nucleación y c) crecimiento del tiva. Anteriormente se había considerado
cristal.1 que los cristales de UMS eran los únicos
El depósito crónico que puede detec- responsables de la formación y activación
tarse por diversos estudios de imagen, del complejo proteico NLRP3- proteína
depósito silencioso en general, de volu- 1-caspasas que da lugar a IL-1 β bioactiva;
men y velocidad variables probablemen- sin embargo, hay reportes de la presencia
te relacionados con las cifras de urato y de cristales de UMS en sujetos con HUA e
otros factores como pH y temperatura, incluso en pacientes con antecedente de
en este punto en ausencia de síntomas, ataques agudos previos, pero sin cuadro
el diagnóstico es hiperuricemia asintomá- inflamatorio en el momento.
tica y puede persistir por años en forma La producción de IL-1 β bioactiva por
silenciosa. Además de la sobresaturación parte de los macrófagos residentes, de-
por urato, otros factores locales como pende de dos señales: una es la sobre-
factores tisulares del tejido conectivo, el rregulación de la transcripción de IL-1 β, y
líquido sinovial humano, cartílago bovino la segunda, la síntesis de la pro- IL-1 β que
y anticuerpos antiurato favorecen mayor da lugar a activación de NLRP3 inflama-
depósito. soma, todo ello es importante durante la
Los estudios de imagen como USG y fase inflamatoria inicial del AAG; sin em-
DECT, han mostrado que hasta el 25% de bargo, una vez que los neutrófilos entran
los pacientes con HUA tienen depósitos al sitio de inflamación, las proteinasas de
de cristales de UMS. Cuando además de serina, como proteinasa 3 y las elastasas
la hiperuricemia los pacientes tienen de- son las principales moléculas responsa-
pósitos de urato demostrables, se llama bles del proceso inflamatorio. Este cuadro
hiperuricemia con depósitos de urato (por es tan intenso, que actualmente se consi-
imagen).1,2 dera una enfermedad auto-inflamatoria.5,6
Aunque la hiperuricemia aumenta el Los macrófagos de los pacientes con
riesgo de tener gota, la mayoría de los pa- gota y los pacientes con HU producen gran
cientes con hiperuricemia no desarrollan cantidad de citocinas proinflamatorias que
gota a pesar de seguimiento muy largo y se asocian a la exposición de los monocitos
que han sugerido que la HU es insuficien- al urato soluble, la exposición al urato causa
te para el desarrollo de la enfermedad. un estado de inmunidad innata entrenada
297
que resulta en modificaciones epigenéticas, tosos donde hay un centro de cristales de
como metilación del DNA, metilación y ace- UMS, linfocitos T y B, células plasmáticas,
tilación de histonas que dan lugar a aumen- macrófagos e incluso hay moléculas rela-
to en la producción de IL-1 β e IL6.7 cionadas con osteoclastogénesis en la in-
Desde el inicio del AAG, comienza terfase tofo-hueso y que se relacionan di-
también el proceso de resolución del cua- rectamente con la formación de erosiones.
dro, este proceso delimita y detiene el Los cambios epigenéticos incluyen la
intenso proceso inflamatorio y se da por metilación del DNA, por medio de este
aumento en la producción de IL-1Ra, IL10, mecanismo se regulan las células linfoi-
TFGβ y algunas moléculas lipídicas. Ade- des y mieloides, la expresión de genes
más, la liberación de moléculas antiinfla- inflamatorios en respuesta al estrés am-
matorias de la familia de IL-1, como la IL-37 biental, envejecimiento, patógenos, cito-
que parece ser muy importante y provie- cinas y quimiocinas, como CCL2, todo lo
ne tanto de células de la respuesta inmu- anterior relacionado con la fase crónica
ne como de células no inmunológicas. de la gota y con las enfermedades asocia-
En el último año se han publicado di- das, como obesidad y diabetes.
versos trabajos que analizan el papel de En un estudio reciente, evaluaron los
IL-37 en el AAG; algunos han analizado patrones de metilación diferencial del
diversos fenotipos de la misma y su rela- DNA en pacientes con gota. El estudio se
ción con los datos clínicos de los pacien- realizó en células mononucleares de san-
tes con gota. En especial un trabajo eva- gre periférica de 16 pacientes con gota y
lúa las evidencias genética y traduccional 14 controles sanos, los resultados obteni-
que confirman que IL-37 está implicada en dos fueron posteriormente corroborados
la patogenia de la gota. Específicamente en un grupo independiente de pacientes
algunas variantes de la misma se relacio- con gota considerada como cohorte de
nan con pérdida de la actividad antiinfla- validación formada por 13 pacientes indí-
matoria, se demostró además que en di- genas maoríes y 16 controles sanos.
chos casos, al agregar IL-37 recombinante Los hallazgos de dicho estudio sugie-
se restituye el efecto funcional antiinfla- ren que el DNA-metiloma actúa potencial-
matorio, todo lo cual apoya a IL-37 como mente en la respuesta inmune y metabó-
un posible blanco terapéutico. lica regulando la primer señal de NLRP3
En la última fase del AAG, los neutrófi- inflamasoma, en la inducción y regulación
los vivos fagocitan a los neutrófilos muer- de la fagocitosis de los cristales de UMS y
tos en un fenómeno llamado “canibalis- posteriormente serán clave para proponer
mo”; este proceso favorece aún más la biomarcadores y blancos terapéuticos.2,6,8
producción de TGF-beta. Los neutrófilos
muertos liberan fibras de DNA que forman Papel de la dieta
redes en un proceso llamado netosis.8 En los últimos años se ha cuestionado el
papel de la dieta y los aspectos genéticos
Gota crónica sobre la hiperuricemia y la gota propia-
Una vez que el AAG se autolimita persiste mente dicha; un metaanálisis que incluyó
una etapa crónica donde ahora sabemos, 16,760 individuos que viven en EE. UU.
hay un estado de inflamación de bajo gra- pero de ancestros europeos, mostró que
do que recientemente se ha ido recono- la dieta explica menos del 0.3% de la va-
ciendo e identificando sus características. riabilidad de la uricemia, mientras que la
Los tofos están compuestos por focos genética explica el 24% de la varianza en
de fibrosis, sinovitis y cambios granuloma- las cifras de urato cuando se realizan es-
298
tudios de asociación del genoma comple- de elección como ULT incluyendo a los
to (GWAS). pacientes con enfermedad renal crónica
El consumo de bebidas azucaradas moderada a grave (estadio CKD > 3); se
(sugar sweetened beverages: SSB) y la recomienda iniciar con alopurinol a dosis
ingesta de fructosa en general, se han < 100 mg/día y menor en CKD o febuxos-
asociado a la hiperuricemia y la gota; es- tat < 40 mg/día, utilizar una estrategia
tos términos se utilizaron para una revisión “treat to target” realizando medición de
sistemática y metaanálisis publicados este urato regularmente y modificar el trata-
año, la búsqueda comenzó en 2017 e inclu- miento para lograr cifras de urato < 6 mg/
yó PubMed, Scopus y Google Scholar. dL. Al inicio del tratamiento con ULT se
Se excluyeron los trabajos no relevan- recomienda profilaxis con terapia antiin-
tes y finalmente 10 estudios fueron ana- flamatoria por 3 a 6 meses por lo menos.
lizados. El metaanálisis incluyó estudios Para el manejo del AAG se recomienda
de consumo de SSB y riesgo de gota, los el uso de colchicina, antiinflamatorios no
cálculos se hicieron con tres tamaños del esteroideos o glucocorticoides (oral, in-
efecto para estudios de cohorte y cinco traarticular o intramuscular).9
para los estudios transversales. Encontra-
ron una asociación positiva entre consu- Tratamiento AAG
mo de SSB y el riesgo de gota en adultos, Un estudio valioso publicado en 2020
tanto en los estudios de cohortes como tuvo como objetivo evaluar la seguridad
en los estudios de casos y controles. El y eficacia de naproxeno vs. dosis bajas de
consumo de SSB se asoció con mayor colchicina para el tratamiento del AAG en
riesgo (35%) de hiperuricemia, no en- atención primaria. Realizaron un ensayo
contraron evidencia de heterogeneidad clínico controlado multicéntrico en el que
de los estudios o sesgo de publicación. incluyeron 399 participantes que recibie-
Otros estudios han mostrado que la aso- ron naproxeno 750 mg dosis inicial y 250
ciación o riesgo de hiperuricemia y gota mg cada 8 horas por 7 días o colchicina
asociados al consumo de fructosa, está 500 mcg tres veces/día por 4 días. La me-
genéticamente determinado.9,10 dida de desenlace primaria fue disminu-
ción del dolor. Los autores no encontraron
Tratamiento diferencias significativas en la intensidad
En 2020 se publicaron las guías del Co- del dolor durante los 7 días, los pacientes
legio Americano de Reumatología, para con naproxeno tuvieron menos efectos
el manejo de pacientes con gota que in- adversos, por lo cual se propone para el
cluye uso de hipouricemiantes (ULT), tra- tratamiento de primera línea de los cua-
tamiento para el AAG y recomendaciones dros agudos de gota en ausencia de con-
de modificación del estilo de vida. El es- traindicaciones.11
tudio se realizó a partir de 57 preguntas, Los AAG son cuadros caracterizados
hicieron revisión de la literatura, con da- por dolor muy intenso, con frecuencia los
tos con la metodología GRADE. Se pro- pacientes acuden a servicios de Urgen-
puso grupo de consenso que incluyó un cias donde les prescriben opioides; los
paciente, quienes elaboraron las 42 re- departamentos de urgencias son el sitio
comendaciones finales, de las cuales, las de prescripción inicial de opioides que se
más importantes son: iniciar ULT en todos han relacionado con la epidemia de con-
los pacientes con gota tofácea, con cam- sumo de opioides en EE. UU. El presente
bios radiográficos o con AAG frecuentes. trabajo tuvo como objetivo evaluar el uso
El alopurinol es el primer medicamento de opioides y los factores asociados en
299
pacientes con gota que acuden al servi- de profilaxis, hipouricemiante o diurético
cio de urgencias. Utilizaron los expedien- antes del AAG. Este modelo mostró buen
tes electrónicos del Lifespan Healthcare desempeño estadístico, es fácilmente uti-
System que contiene los datos de 2.2 de lizable y va en relación con el conocimien-
millones de pacientes; incluyeron 456 to médico previo.13
pacientes, el 28% recibieron opioides en
la valoración de urgencias, el 80% de los Tratamiento crónico
que acudieron por primera vez, la media- Se ha demostrado que el tratamiento ade-
na de duración del tratamiento fue de 8 cuado de la enfermedad se asocia a me-
días. Tuvieron mayor probabilidad de di- joría de las cifras de urato y disminución
cha prescripción, los pacientes con cua- de los depósitos en los tejidos.
dro poliarticular, diabetes mellitus y que El tratamiento para la gota es barato,
ya los recibían. Los autores insisten que seguro y muy eficaz. Hay datos contun-
aun cuando hay tratamiento eficaz para dentes que apoyan que la gota debe tra-
el AAG, los pacientes que acuden a Ur- tarse en forma adecuada y desde el inicio
gencias, tienen riesgo alto de recibir la para alcanzar remisión y evitar que los
prescripción de opioides y que el mejor pacientes lleguen a tener cambios estruc-
control de ello podría ser importante en el turales graves y discapacidad, frecuente-
control de dicha epidemia.12 mente asociados además a factores de
En ocasiones, los pacientes con gota riesgo cardiovascular.14
en AAG requieren ser hospitalizados, esto En un estudio realizado y publicado
ha aumentado en forma considerable y este año, el objetivo fue evaluar el efecto
han surgido nuevos reportes en los últi- de los cambios en el estilo de vida y el
mos años. La hospitalización es un fac- tratamiento con hipouricemiantes sobre
tor de riesgo para AAG en pacientes con los depósitos de urato cuantificado a tra-
gota. Sin embargo, los factores predicto- vés de DECT (tomografía computada de
res para AAG en pacientes hospitalizados energía dual) durante un seguimiento a 18
no se conocen bien. En un estudio recien- meses. En dicho estudio incluyeron origi-
te, utilizaron los datos de una cohorte de nalmente 83 pacientes que tuvieron re-
pacientes hospitalizados con gota y enfer- ducción significativa de las cifras de urato
medades asociadas, provenientes de We- en sangre y menor cantidad de depósitos
llington, Aotearoa/Nueva Zelanda durante de urato en los tejidos.15
2017. Para el diseño de un modelo predic- En el año 2020 se realizó un trabajo
tivo, se hicieron 3 modelajes: A) Modelo para comparar y analizar las recomen-
dirigido por conocimiento b) Modelo diri- daciones para la práctica clínica de gota
gido por estadística y C) Modelo por árbol publicadas en el mundo y revisar la con-
de decisiones. De acuerdo a los datos de sistencia. Hicieron revisión sistemática in-
625 pacientes hospitalizados con gota y cluyendo búsquedas en MEDLINE, NICE y
comorbilidad, 87 tuvieron un AAG durante otros siete motores de búsqueda con las
la hospitalización: El modelo A mostró el palabras gota, hiperuricemia y guías, has-
mejor desempeño, dejando una lista de ta agosto 2019. La calidad metodológica
nueve rubros que son predictores: 1) altas se hizo de acuerdo a AGREE-II. Encontra-
cifras de urato previo a la admisión (> 0.36 mos 15 guías de gota que incluyen 359 re-
mmol/L); 2) tofos; 3) falta de tratamiento comendaciones con relación al diagnós-
hipouricemiante preadmisión; 4) falta de tico, tratamiento farmacológico, cambios
tratamiento profiláctico preadmisión; 5) del estilo de vida, profilaxis y manejo de
daño renal agudo; 6) cirugía; y 7-9) ajuste la HUA. De acuerdo a AGREE-II solamente
300
dos guías alcanzaron calificaciones altas to de la gota, adherencia al tratamiento y

en los seis dominios evaluados (≥ 50%). AAG entre los pacientes participantes el
Hubo discrepancias importantes entre las estudio NGTT-fase II (Nottingham Gout
guías y recomendaciones con relación al Treatment Trial) en el que se sortearon
valor de los estudios de imagen, el uso de 438 pacientes para tener seguimiento por
glucocorticoides como tratamiento de pri- una enfermera o por el médico general. A
mera línea en AAG, el uso de colchicina, los pacientes participantes se les mandó
indicaciones de hipouricemiantes (ULT) un cuestionario donde se evaluaban co-
y el uso de febuxostat como primer ULT, nocimientos de la gota, satisfacción con
con relación a otras guías, las de gota se el trabajador de la salud que lo atendía,
actualizan en forma más lenta según las ULT y otros medicamentos que recibe y
recomendaciones de la OMS, no hubo número de AAG en el último año posterior
consistencia en las recomendaciones en- a la visita final. El 82% de los pacientes
tre las guías.16 respondió el cuestionario, los pacientes
Desde el desarrollo del febuxostat, que reciben seguimiento por una enfer-
se han buscado otros medicamentos mera tienen mayor satisfacción, mejor
hipouricemiantes que han mostrado efi- conocimiento de la enfermedad, tomaron
cacia en pacientes con hiperuricemia y con mayor frecuencia ULT y tuvieron me-
con gota en Japón. Uno de ellos es el nos AAG en el último año. Estos resulta-
topiroxostat, un inhibidor selectivo de dos favorecen y orientan para buscar la
la xantino oxidasa ha mostrado eficacia posibilidad de incluir a las enfermeras en
pero aún falta evaluar la seguridad y efi- el seguimiento de pacientes reumáticos,
cacia en escenarios clínicos. Para ello, particularmente con gota.18
realizaron un estudio post-marketing
observacional de 54 semanas de segui-
miento. Entre 2014 y 2019 obtuvieron los REFERENCIAS
reportes de casos de 4,491 pacientes 1. Dehlin M, Jacobsson L, Rody E. Global epidemiology
provenientes de 825 centros. Fueron of gout: prevalence, incidence, treatment patterns
evaluables 4,329 pacientes para segu- and risk factors. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(7):380-
ridad y 4,253 para eficacia. En general, 390. doi: 10.1038/s41584-020-0441-1.
2. Dalbeth N, Choi HK, Joosten LAB, Khanna PP, Mat-
la incidencia de eventos adversos como
suo H, et al. Gout. Nat Rev Dis Primers. 2019;69:26.
reacción al medicamento fue del 6.95%, 3. Hoque KM, Dixon EE, Lewis RM, Allan J, Gamble GD,
la incidencia de artritis gotosa fue del et al. The ABCG2 Q141K hyperuricemia and gout
0.79%, hepatopatía del 1.73% y del 0.95% associated variant illuminates the physiology of hu-
alteraciones en la piel.17 Las cifras de ura- man urate excretion. Nat Commun. 2020;2;11:2767.
4. Nakayama A, Nakatochi M, Kawamura Y, Yamamoto
to disminuyeron en forma estable y tu-
K, Nakaoka H, et al. Subtype-specific gout suscep-
vieron una reducción significativa en la tibility loci and enrichment of selection pressure on
semana 54 (21.19 ± 22.07%) y en la visita ABCG2 and ALDH2 identified by subtype genome-
final (19.91 ± 23.35%) comparadas con la wide meta-analyses of clinically defined gout
uricemia basal a las 18 y 54 semanas, el patients. Ann Rheum Dis. 2020;79:657-665.
5. Yang G, Lee HE, Moon SJ, Ko KM, Koh JH, Seok JK,
43.8 y el 48.3%, respectivamente, alcan- et al. Direct Binding to NLRP3 Pyrin Domain as a
zaron cifras de urato ≤ 6.0 mg/dL. El estu- Novel Strategy to Prevent NLRP3-Driven Inflam-
dio muestra que el topiroxostat mantiene mation and Gouty Arthritis. Arthritis Rheumatol.
baja frecuencia de eventos adversos y 2020;72:1192-1202.
adecuada eficacia. 6. Wang Z, Zhao Y, Phipps-Green A, Liu-Bryan R,
Ceponis A, et al. Differential DNA Methylation
Estudio reciente propuso evaluar la of Networked Signaling, Transcriptional, Innate
satisfacción del paciente, el conocimien-
301
and Adaptive Immunity, and Osteoclastogenesis Arthritis Care Res (Hoboken). 2020;72:1163-1168.
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302
SECCIÓN xv / Miopatías inflamatorias 303
Capítulo 39
Novedades en el campo de estudio de

las miopatías inflamatorias idiopáticas
PUNTOS CLAVE
• Las miopatías inflamatorias idiopáticas (MII) son un grupo

de enfermedades que se caracterizan por la presencia de
debilidad muscular y manifestaciones extramusculares,
relacionados con autoanticuerpos específicos o asociados
• Los anticuerpos específicos de miositis casi siempre son
mutuamente excluyentes
• Existen varias metodologías para detección de
estos autoanticuerpos y existe una necesidad de
estandarización
• Gran cantidad de estos anticuerpos pueden ser
detectados por el estudio de anticuerpos antinucleares,
que además permite determinar un síndrome de
sobreposición
• En las novedades de tratamiento el tofacitinib pudiera
tener un papel en el tratamiento de III asociadas con
MDA5
• En los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial el
tratamiento con ácido micofenólico favoreció un mejor
apego que azatioprina
• El perfil de los autoanticuerpos no correlaciona con mayor
cantidad de transcritos de RNA del antígeno asociado
• Los anticuerpos anti-TIF1γ son los que tienen mayor
relación con miositis asociada con cáncer
• La miositis necrosante inmunomediada se relaciona con
positividad para anticuerpos contra SRP y HMGCR

Las miopatías inflamatorias idiopáticas Una de las fortalezas de estos crite-
(MII) son un grupo de enfermedades que rios de 2017, es que se aplicaron a po-
se caracterizan por la presencia de debi- blación significativa de 976 casos de MII
lidad muscular proximal y distal, manifes- (74.5% adultos, 25.5% niños) y 624 casos
taciones extramusculares como afección de otras miopatías (81.6% adultos, 18.4%
dérmica (heliotropo, signo y pápulas de niños) de casi 50 centros alrededor del
Gottron, signo de chal, signo de V del cue- mundo; la sensibilidad de estos criterios
llo), calcinosis, afección cardiaca, afección fue del 87 al 93% de acuerdo a contar con
pulmonar y afección gastrointestinal, rela- biopsia muscular o sin ella, así como es-
cionados con autoanticuerpos específi- pecificidad del 82 al 88% con biopsia y sin
cos o asociados. biopsia muscular, respectivamente.
Breve contexto histórico Criterios de Clasificación del

Los criterios de clasificación de las MII han ENMC de las MII en el siglo XXI
evolucionado desde la década de 1970 De acuerdo con el Centro Neuromuscu-
cuando se describen por primera vez por lar Europeo (ENMC, del inglés European
Medsger (1970),1 seguidos de DeVere & Neuromuscular Centre), se consideran
Bradley (1975).2 como fenotipos clínicos más importantes
La clasificación más reconocida del side las MII, la DM, el síndrome antisinteta-
glo xx es la publicada por Bohan y Peter sa (ASS, del inglés anti-synthetase syn-
en 1975,3 con criterios a partir del análisis drome), la IMNM y la IBM. El grupo ENMC
de pacientes de un solo centro clínico y publica su primera clasificación en 2004,10
basados en la opinión de un solo grupo en donde cada uno de los fenotipos de
de expertos. Solo algunos autores como MII incluidos debe cumplir con caracterís-
Love (1991),4 Dalakas (1991),5 Tanimoto ticas clínicas, genéticas, histopatológicas
(1995),6 Griggs (1995),7 Targoff (1997)8 en e inmunohistoquímicas, con autoanticuer-
el siglo pasado hicieron propuestas que pos definidos.
enriquecían la visión de Bohan y Peter. De tal manera, tenemos los siguientes
subgrupos:
Clasificación de las MII en DM positiva para:
el siglo xxi 1. Anti-TIF1γ (del inglés transcription
A través de esfuerzos de grupos interna- intermediary factor 1-gamma).
cionales surgieron los Criterios de Clasi- 2. Anti-Mi-2 (NurD, del inglés compo-
ficación de 2017 por el EULAR/ACR, con nent of the nucleosome remode-
inclusión de dermatomiositis (DM), der- ling-deacetylase, complex invol-
matomiositis amiopática (ADM, del inglés ved in transcription regulation).
amyopathic dermatomyositis), dermato- 3. Anti-NXP-2 (de nuclear matrix pro-
miositis juvenil (JDM, del inglés juvenil der- tein-2).
matomyositis), polimiositis (PM), miositis 4. Anti-MDA5 (de melanoma differen-
por cuerpos de inclusión (IBM, del inglés tiation-associated protein 5).
inclusion body myositis), miopatía necro- 5. Anti-SAE (de small ubiquitin-like
sante inmune mediada (IMNM, del inglés modifier-1 activating).
Immune-mediated necrotizing myopathy) ASS positivo para:
y miositis juvenil (MJ). En estos criterios, la 1. Anti-PL-7 (anti-threonyl tRNA
decisión de los expertos fue de no incluir synthetase).
síndromes de sobreposición y miopatías 2. Anti-PL-12 (anti-alanine tRNA
asociadas con cáncer.9 synthetase).
304
SECCIÓN xv / Miopatías inflamatorias / Capítulo 39
3. Anti-OJ (anti-isoleucyl tRNA tasa debería ser considerada como ASS

synthetase). con manifestaciones DM.11
IMNM de acuerdo a:
1. Positividad para anti-SRP, (de sig- Conceptos recientes y de debate
nal recognition particle). acerca de los autoanticuerpos
2. Positividad para anti-HMGCR, (de específicos de miositis
3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA ¿Sigue siendo vigente el definirlos como
reductase mutuamente excluyentes?
3. Seronegativas Con el advenimiento de nuevos méto-
dos de detección más allá del que todavía
Por último, incluyen a las IBM. varios autores consideramos el estándar
de oro, que es la inmunoprecipitación
Propuesta de clasificación para con marcaje metabólico (35S IP), donde se
la DM por el ENMC emplean como fuente antigénica lisados
Debemos puntualizar que el grupo ENMC celulares; en años recientes han surgido
derivado de un grupo de trabajo realizado otros métodos en donde a diferencia del
en 2018, publica en 2020 una propuesta estándar de oro, no se requiere la exposi-
de subclasificación de la DM (Cuadro 39.1). ción y uso de radioisótopos.
Se precisa que en el caso de DM en Las alternativas de métodos de detec-
presencia de algún anticuerpo antisinte- ción para estos autoanticuerpos conoci-
Cuadro 39.1. Cambios principales en la clasificación del ENMC 2018

A)
Hallazgos clínicos en piel Criterios de Inclusión al menos dos de los siguientes para ADM o
uno para DM: Signo o pápulas de Gottrön y heliotropo
Otros hallazgos en la Debilidad muscular proximal, elevación de enzimas musculares
exploración física o de
laboratorio
Positividad para MSA Como criterio adicional
Positividad para alguno de los siguientes anticuerpos:
Anti-TIF1-γ
Anti-Mi-2
Anti-MDA5
Anti-NXP-2
Anti-SAE
Biopsia muscular Definitiva: atrofia perifascicular o presencia de proteína A
resistente a mixovirus con poca o nula necrosis perifascicular
Sugestiva: infilitrados linfocitarios, fibras perifasciculares con

deficiencias de citocromo C oxidasa o con tinción para la
molécula de adhesión celular neural
Biopsia de piel Dermatitis de interfase obligatoria en ADM

ADM: del inglés amyopathic dermatomyositis, DM: dermatomiositis, 1) Anti-TIF1-g (del inglés transcription
intermediary factor 1-gamma), 2) Anti-Mi-2 (del inglés component of the nucleosome remodeling-deacetylase,
[NuRD] complex involved in transcription regulation), 3) Anti-NXP-2 (del inglés nuclear matrix protein-2), 4)
Anti-MDA5 (del inglés melanoma differentiation-associated protein, 5) Anti-SAE (del inglés small ubiquitin-like
modifier-1 activating).
305
B)
Clasificación del DM: ADM: DMSD:
subgrupo de DM A) Presencia de lesiones Presencia de lesiones No se permite su
en piel dérmicas y biopsia de inclusión en esta
B) Características clínicas piel positiva clasificación
o de laboratorio de
afección muscular o
presencia de lesiones en
piel y
C) Positividad para MSA:
Anti-TIF1-γ
Anti-Mi-2
Anti-MDA5
Anti-NXP-2
Anti-SAE
DM: dermatomyositis, MSA del inglés myositis specific antibodies, Anti-TIF1-g (del inglés transcription interme-
diary factor 1-gamma), Anti-Mi-2 (del inglés component of the nucleosome remodeling-deacetylase, [NuRD]
complex involved in transcription regulation), Anti-NXP-2 (del inglés nuclear matrix protein-2), Anti-MDA5 (del
inglés melanoma differentiation-associated protein, Anti-SAE (del inglés small ubiquitin-like modifier-1 activa-
ting, ADM: del inglés amyopathic dermatomyositis, DMSD: DM sin DM.
dos como MSA (del inglés myositis speci- sueros evaluados por 35S IP fueron positi-
fic antibodies) y MAA (del inglés myositis vos a más de un MSA, lo que traduce que
associated antibodies), son una necesi- los MSA casi siempre son mutualmente
dad importante por lo menos por dos ra- excluyentes, por lo que sigue validándo-
zones principales: los como biomarcadores de gran valor en
1) Es necesario contar con instalacio- la clínica.12,13
nes, permiso para uso de radioisótopos y Los métodos que hasta ahora son los
la experiencia para hacer 35S IP o IVTT-IP más usados para la detección de anticuer-
(del inglés in vitro transcription transla- pos en miositis es los ensayos inmunoló-
tion immunoprecipitation) e interpretar de gicos en donde se deposita el antígeno
manera adecuada el patrón de bandeo purificado desnaturalizado o el extraído
por autorradiografía (Figura 39.1). Esta side un paciente por medio de plasmafére-
tuación es una limitante mundial ya que sis en una superficie sólida. De tal suer-
existen muy pocos centros con expertos y te que al exponer el suero del paciente
equipo para realizarla de manera cotidia- aprobar o probar, podemos detectar, con
na, además que es sumamente laboriosa métodos inmunoquímicos, la presencia o
y toma en promedio de 2 a 5 días para ausencia de los mismos.
realizar una prueba. Uno de ellos es el conocido como line
2) Otro punto importante es que este blot assay (LIA) o inmunoensayo en línea.
método, usualmente se realiza en proto- En este ensayo de LIA existe la posibili-
colos de investigación. dad de detectar anticuerpos en contra de
16 antígenos:
El registro de EuroMyositis, realizó la Mi-2, Mi-2b, TIF-1γ, MDA5, NXP-2, SAE1,
detección de MSA y MAA en 1637 pacien- Ku, PMScl100, PMScl75, Jo-1, SRP, PL-7, PL-
tes del registro, encontrando que en solo 12, EJ, OJ, Ro-52.14 Sin embargo, existen
tres casos que representa el 0.2% de los varios aspectos que los clínicos debemos
306
Figura 39.1. Autorradiografía de 35S IP. 35S IP en un gel de poliacrilamida al 8%, en donde los anticuerpos positi-
vos del paciente se reconocen por su peso molecular en kilodaltones (kDa). Se emplea como guía un marcador de
peso molecular (MW, del inglés molecular weigth). Como ejemplo, las líneas 2, 3, 14, 15, 16, 18, 21 y 22 identifican el
anticuerpo anti-Mi-2
Fuente: cortesía de la Dra. Vazquez-Del Mercado, de sus experimentos personales.
conocer respecto a este método LIA u cual se transcribe y traduce in vitro, usual-
otros que más adelante se comentarán. mente en un sistema de ribosomas libre
La posibilidad de falsos positivos es de células, con este constructo y en pre-
una realidad que de acuerdo a los diver- sencia del suero del paciente con miosi-
sos autores oscila entre el 0.2% hasta tis, también se puede detectar de manera
aproximadamente el 20%. específica un MSA.
La sensibilidad y especificidad del LIA ¿Cuál es la ventaja de este método de
de una de las empresas comerciales más IVTT-IP?, que al igual que la IP convencio-
solicitadas en los centros de investigación nal con marcaje metabólico, las proteínas
y laboratorios clínicos es la de Euroimmun antigénicas que sirven como sustrato
AG, la que reporta 95 al 100%.14 para detectar anticuerpos no están des-
En la Figura 38.2 se esquematiza de naturalizadas o modificadas como en los
manera simple el procedimiento y patrón métodos de LIA. Sin embargo, sigue sien-
de bandeo de los kits Euroimmun AG. do necesario el uso de radioisótopos.
Recientemente, se reportó un intere-
Importancia clínica de los sante estudio de 1,619 muestras de pa-
métodos de detección para los cientes con MII de la cohorte de Bath y
MSA UKMyoNet.
Es urgente establecer pruebas de labo- Se emplearon tres métodos para su
ratorio adecuadas para la corroboración detección: 35S IP, LIA y un nuevo ensayo
de los autoanticuerpos específicos en conocido por sus siglas en inglés como
miositis. PMAT (particle-based multi-analyte tech-
Existen diferentes métodos o aborda- nology) de Innova, Diagnostics.
jes como la 35SIP usando un constructo Se analizó la presencia de anticuerpos
en el cual se le inserta el gen de tamaño antisintetasas: anti-PL-7, anti-PL-12, anti-
completo (full length) de cada autoantí- EJ, además de anti-SRP, anti-NXP2, anti-
geno y se obtiene el antígeno una vez, el Mi-2, anti-SAE, anti-MDA5 y anti-TIF1-γ.
307
Figura 39.2. Ejemplo de inmunoensayo en línea
Fuente: EUROIMMUN Medizinische Labordiagnostika AG. Immunoblot.14
Los anticuerpos antisintetasas usual- presencia o desarrollo de una malignidad.11

mente tienen una prevalencia muy baja, En este punto en donde uno se pre-
del 1 al 3% en la gran mayoría reportadas, gunta qué o quién está revisando y re-
excepto anti-Jo-1 que llega a ser más del gulando la gran diversidad que está sur-
20% en algunas poblaciones. Una de las giendo en estos métodos de detección
ventajas metodológicas de este estudio, de anticuerpos en las MII, quiero comen-
fue que en la cohorte de Bath y UKMyo- tar que existe una organización conocida
Net, se tuvieron en promedio 10 sueros como EASI (European Autoimmunity Stan-
positivos para cada antisintetasa, lo cual dardization Initiative).
es una ventaja al ver su comportamiento Es importante comentar de manera
en los 3 métodos de detección: 35S IP vs. breve cuál es su importancia o su impacto
LIA vs. PMAT. en el trabajo en la clínica.
En general, se observó una buena Como su nombre lo indica, es una
concordancia, excepto para anti-EJ, la iniciativa en donde se analizan una gran
mejor se obtuvo con la detección por los cantidad de sistemas o métodos de de-
3 métodos para anticuerpos anti-SAE.15 tección que empleamos rutinariamente
Existen otros métodos como el MBL desde el factor reumatoide, los anticuer-
ELISA (manose binding lectin-Enzyme pos anticitoplasma de neutrófilos, anti-
Linked Immunosorbent Assay) en donde cuerpos antinucleares (AAN) ahora cada
como ejemplo, la detección de anti-TIF-1γ, vez más reconocidos como anticuerpos
puede detectarse con mayor frecuencia anticelulares (AC), anticuerpos contra el
vs. LIA. Esta observación en particular in- DNA de doble cadena, etcétera.
cluso tendría implicaciones éticas, dada la Esta iniciativa no solo se enfoca en la
asociación del anti-TIF-1γ con la aparición o estandarización de los métodos de de-
308
tección de diversos marcadores clínicos exclusivos para estos MSA. Existen mu-
como los que ya se mencionaron, sino de chos otros autoanticuerpos que pueden
lograr la armonización de los mismos. dar ese mismo patrón AC-6 o AC-4.
La EASI define como estandarización En resumen, es útil la comprobación
a la implementación de preparaciones espor otros métodos, además de 35S IP, LIA,
tándar para maximizar la compatibilidad PMAT, LMB ELISA etc., el hacer la detec-
de los resultados de pruebas, logrando ción de AAN por IFI, ya que puede confe-
eventualmente su uniformidad. rir mayor especificidad al clínico.
Por otro lado, la EASI define la armoni- Un ejemplo es el patrón AC-19 aso-
zación como el ajuste de las diferencias e ciado con anticuerpos antisintetasas que
inconsistencias de los métodos y procedi- llega a tener una prevalencia del 91% en
mientos para hacerlos uniformes o mutua- casos positivos en contraste con el 22%
mente compatibles. de pacientes con antisintetasas sin po-
Al interior de la EASI, se discutió el sitividad para AC-19, lo cual sugiere que
gran reto de la detección de los MSA den- están fuertemente asociados los patrones
tro del espectro clínico de las MII, dada de AAN o AC con la presencia de MII.
la gran cantidad de ensayos disponibles La segunda razón es para estar aten-
que para verificar su calidad y reproduci- tos a que exista un síndrome de sobrepo-
bilidad requiere la acreditación ISO15189, sición positivo para anti-Ku, anti-U1RNP
la cual no es accesible para muchos labo- etc., por ejemplo, escleromiositis o en-
ratorios de inmunodiagnóstico.16,17 Por tan- fermedad mixta del tejido conectivo y no
to, el camino parece largo todavía, aun- precisamente una MII aislada, en donde
que promisorio. las manifestaciones clínicas de la sobre-
posición además de miositis todavía no
¿Es aún útil el realizar la son clínicamente evidentes (Figuras 39.3
detección de anticuerpos y 39.4).16
antinucleares (AAN) en el
abordaje de las MII? ¿Existieron novedades en el
Existe la noción de que si existen a dis- tratamiento de las MII?
posición ensayos como el LIA, en donde
de manera simple y rápida podemos co- DMJ positiva para anti-MDA5
nocer si existen anticuerpos MSA o MAA Cabe resaltar que en la revisión realizada
en pacientes con MII, está por demás la en pubmed 2019 y 2020, llamó mi aten-
determinación de AAN por inmunofluo- ción un reporte de dos casos en donde
rescencia indirecta (IFI). se comprobó la utilidad del empleo del
Debemos recordar que una gran can- inhibidor de janus cinasas tofacitinib, en
tidad de MSA son positivos en el ensayo dos pacientes diagnosticados con DMJ
de AAN o AC por IFI, especialmente los positivos ambos para anti-MDA5. Ambos
anticuerpos antisintetasa que se asocian casos, como es conocido, tenían afección
a un patrón de tinción citoplásmico como pulmonar rápidamente progresiva, acti-
lo es el caso de anti-Jo-1 (AC-20).18 Tam- vidad miopática y alteraciones cutáneas,
bién existen tinciones nucleares como como datos más relevantes.
moteado fino para anticuerpos como Se emplearon tratamientos como ritu-
anti-Mi-2, anti-TIF-1γ que de acuerdo a la ximab, micofenolato de mofetilo con múl-
nomenclatura actual da un patrón AC-4 y tiples recaídas en un caso y el otro caso
AC-6 o puntos nucleares múltiples para fue refractario a micofenolato de mofetilo,
anti-NXP-2; sin embargo, no son patrones inmunoglobulina intravenosa, abatacept,
309
Figura 39.3. AC-19 Este patrón citoplásmico en nubes
observado en sustrato de células HEp2, se asocia a anticuer-
pos anti-PL-7, anti-PL-12 y proteínas ribosomales.
Fuente: Damoiseaux J. The perspective on standardisation and harmonisa-
tion: the viewpoint of the EASI president. Auto Immun Highlights. 2020.18
Figura 39.4. AC 20 Patrón citoplásmico en sustrato HEp-2

con moteado fino homogéneo o moteado fino denso, se
asocia a anticuerpos anti-sintetasa anti-Jo-1
Fuente: Damoiseaux J. The perspective on standardisation and harmonisa-
tion: the viewpoint of the EASI president. Auto Immun Highlights. 2020.18
pulsos de metilprednisolona y ciclofosfa- dos como la DLCO, fuerza muscular, lesio-

mida administrados en distintos momen- nes cutáneas, sino también normalización
tos de su enfermedad. del score de 28 genes para IFN y la drásti-
A ambos casos se les determinó por ca disminución de la hiperfosforilación de
citometría de flujo la vía o señalización del STAT-1.
interferón. Uno de ellos del score de 28 El mecanismo de acción de tofaciti-
genes para interferón (IFN) tuvo más de 10 nib radica en evitar la diferenciación o
veces el límite superior de un sujeto sano polarización de las células CD4+ a perfil
(menos de 49). Estudiaron a través de ex- TH1,Th2 así como TH17, lo cual resalta que
tracción de células polimorfonucleares de su mecanismo de acción va más allá de
sangre periférica a células CD4+ activadas lo que se circunscribe a evitar o suprimir
a través de IL-6, IL-21 e IFN alpha, demos- la huella de IFN en estos 2 casos de DMJ
trando un estado de hiperfosforilación del positivos para anti-MDA5.19
factor transcripcional STAT-1. Posterior a
6 meses de tratamiento inicia la mejoría Enfermedad pulmonar
clínica, la cual mantiene 12 a 15 meses de intersticial y MII
seguimiento. Se observa no solo mejoría Son escasos los estudios de enfermedad
clínica en todos los parámetros estudia- pulmonar intersticial (EPI) en MII en series
310
importantes ya sea prospectivos o retros- Reconocemos mecanismos que tratan

pectivos. de asegurar la supervivencia de un mensa-
Se reporta de una cohorte de 2090 jero de RNA (RNAm), como son las modi-
pacientes con miositis de la universidad ficaciones postranscripcionales: formación
Johns Hopkins, se incluyeron 110 casos. de caperuza o 7-metilguanosisna en el ex-
El diagnóstico de PM (n = 66) o DM (n = tremo 5´, así como la adición de la cola poli
24) se estableció en el 82% de ellos y de A en el extremo 3´ para dar estabilidad a
estos casos en el momento del estudio este mensajero de RNA. Sin embargo, no
tenían elevación de enzimas musculares son los únicos mecanismos conocidos que
el 62%. Al momento del reclutamiento 66 la célula posee para asegurar que esta
pacientes de los 110 recibían azatioprina y promesa de proteína (RNAm) se convierta
44 micofenolato de mofetilo. Es de interés en una proteína íntegra y funcional.
resaltar en el análisis de un modelo mixto A pesar de estos conocimientos, no
ajustado, que los pacientes que estaban se ha podido dilucidar cuantos RNAm son
bajo tratamiento con azatioprina fueron requeridos para cada proteína, llámese
positivos para anti-Jo-1 y anti-Ro52 de célula o tejido específica o proteínas de
manera estadísticamente significativa. El producción basal o steady state o de es-
resultado al seguimiento entre 2 a 5 años, tado basal como proteínas ribosomales,
fueron más efectos adversos a la azatio- proteínas SRP entre muchas otras, sin las
prina descontinuando el 17% comparado cuales no podemos sobrevivir.
con micofenolato de mofetilo cuya deser- En el campo de la autoinmunidad,
ción fue del 7.5%. Sin embargo, ambos se cree que una explicación posible se-
fueron útiles como ahorradores de este- ría que a medida que existe el reconoci-
roides y en la mejoría de la función pulmo- miento como extraño de lo propio, con-
nar medida por FVC (forced vital capacity virtiéndose para el sistema inmune como
%) y DLCO (diffusing capacity for carbon autoantígeno, la respuesta natural del
monoxide %).20 organismo será la producción masiva de
Otro estudio reporta que pacientes autoanticuerpos específicos con la ruptu-
con DMJ y EPI positivos para anti-MDA5, ra concebida de la tolerancia inmunoló-
presentan niveles elevados de ferritina, gica.
interleucina-18, la proteína Krebs von den Bajo este principio, a fines del año
Lungen-6 (KL-6).21 2019 se publica una investigación en
donde se estudia de manera logarítmi-
Avances en fisiopatogenia en MII ca la expresión de RNAm a gran escala
¿Qué conocimiento novedoso e importan- de pacientes con MII a partir de biopsias
te se reportó en el estudio de la fisiopato- musculares de pacientes en quienes se
genia de las MII? tenía identificado el anticuerpo que ex-
El perfil de MSA no se asocia a mayor presaban, así como de miocitos en cultivo
expresión del RNAm del antígeno que le y músculos murinos en regeneración.
da origen, pero correlaciona los transcri- De tal suerte que la hipótesis era que
tos de autoantígenos específicos de mio- aquel paciente positivo para algún MSA
sitis con la expresión de marcadores de podría expresar entonces mayores can-
regeneración muscular. tidades logarítmicas de RNAm exclusivas
No se conoce hasta el día de hoy la de ese autoantígeno que les dio origen:
relación que existe entre la producción de Ejemplo: un paciente anti-Mi-2 positivo
mensajeros del ácido ribonucleico (RNA) y tendría mayor expresión de RNAm de
su traducción como proteína. Mi-2, es decir, de su RNAm que codifica
311
su subunidad beta o alpha, por ejemplo noensayo multiplex (multiplex technolo-
CHD4 (del inglés chromodomain DNA gy) (xMIA; Illumina). Este ensayo posee la
binding protein 4) o CHD3 (chromodo- ventaja de evitar la interferencia con el
main DNA binding protein 3). factor reumatoide y otras proteínas que
Con esta premisa observan en el aná- pueden provocar uniones inespecíficas
lisis, que lejos de tener una relación direc- mediante la preabsorción con la proteí-
ta RNAm de antígeno específico-autoanti- na L.
cuerpo específico, no existe tal condición. Un dato de gran interés es que en pa-
Se evaluó la expresión de autoantí- cientes con DMJ vírgenes a tratamiento,
genos de miositis en biopsias musculares demostraron gran expresión de CXCL13,
de pacientes con MII positivos para anti- CCL19, galectina-9 (Gal-9), receptor tipo II
SRP (n = 9), anti-HMGCR (n = 40), anti-Mi-2 del factor de necrosis tumoral (TNFRII, tu-
(n = 11), anti-NXP2 (n = 12), anti-TIF1g (n = mor necrosis factor receptor type II), Gal-
11) anti-MDA5 (n = 5) y anti-Jo-1 (n = 18) y 1, CXCL10, CXCL9, interleucina-18 (IL-18),
20 biopsias musculares de sujetos sanos quitinasa-3–tipo protein 1 (YKL-40),CCL2,
como control. CCL4, factor de crecimiento vascular
Sin embargo, no se observó mayor endotelial (VEGF, vascular endothelial
expresión de RNAm de acuerdo al feno- growth factor), E-selectina, molécula de
tipo de anticuerpo específico. Por otra adhesión intracelular 1 (ICAM-1, intercellu-
parte, se observó una correlación directa lar adhesion molecule 1), y CCL18.
entre la expresión de autoantígenos de Dentro de estos casos, se determinó
miositis con la expresión de marcadores a subgrupo de mayor expresión de Gal-9,
de regeneración muscular y de manera CXCL10, TNFRII y Gal 1, las cuales se aso-
inversa con la cantidad de transcritos ciaron a alta actividad global y muscular,
(RNAm) de los genes que codifican para pero no de mayor vasculopatía basados
esos autoantígenos de proteínas muscu- en el score ERL (end row loops).
lares maduras.22 Estos pacientes que representaron el
64.7 %, fueron considerados de gran ries-
Marcadores endoteliales e go de requerir terapia de intensificación
inflamatorios en DMJ y mayor tiempo para alcanzar la remisión
sin necesidad de tratamiento (DFR, drug
Herramienta de pronóstico y de free remissión).
respuesta a tratamiento Por último estos biomarcadores estu-
En dos cohortes de pacientes con DMJ diados no se asociaron a los serotipos de
llamadas A) Discovery (n = 30) y B) Vali- MSA; sin embargo, los pacientes fuerte-
dación (n = 29), con un total de 59 casos, mente positivos a anti-NXP-2 presentaron
se estudiaron marcadores de activación tendencia a asociarse con altos niveles de
endotelial, disfunción endotelial e in- Gal-9, CXCL10,TNFRII y Gal-1 al momento
flamación (en total 39) mediante inmu- del diagnóstico.23
312
Capítulo 40
Cáncer asociado a miositis

Dra. Mónica Vázquez del Mercado
Dra. Brenda Lucía Palacios Zárate
Breve contexto histórico en los que se detectó malignidad fueron

La asociación de MII con cáncer está bien de mayor edad al momento del diagnósti-
establecida desde 1916, posteriormen- co de MII que los pacientes sin cáncer. La
te en 1975 es incluida en la clasificación presencia de malignidad se asoció a una
de Bohan y Peter y en 2003 menciona- actividad de la enfermedad mayor, com-
dos en la clasificación clínico-serológica parado con los pacientes sin malignidad.
por Troyanov y cols. Esta combinación es El lapso de tiempo con mayor frecuen-
denominada cáncer asociada a miositis cia de presentación de CAM es de 3 años
(CAM, cancer-associated myositis). antes o después del diagnóstico de MII;
Globalmente su incidencia oscila del sin embargo, se reporta un margen más
11.2 al 21%, existe una asociación fuerte amplio, abarcando hasta 10 años. Aunque
con DM (OR 2.2 a 6.5), menor para PM la mayoría de los casos son detectados
(OR 1.7 a 2.2), incierta para el resto de durante el diagnóstico o el primer año
subtipos, IMNM, IBM y ausente en JDM. después del mismo.25
Los pacientes con CAM tienen pobre A pesar del aumento en la mortalidad
pronóstico, comparado con aquellos con de los pacientes con cáncer asociado a
solo miositis, por ello toma importancia la miositis, la patogenia del desarrollo de
detección temprana y tratamiento oportu- cáncer en estos pacientes sigue siendo
no.24 poco conocida, se ha sugerido que se
El registro de EuroMyositis en en 2017, debe a alteraciones en la inmunidad ce-
analizó 3,067 casos de MII de 11 países, y lular y humoral, en donde la respuesta in-
reportó asociación con malignidad en un mune dirigida contra el cáncer puede re-
13%, siendo el subtipo con más frecuen- accionar de forma cruzada con las células
cia de presentación en cáncer de mama, musculares en regeneración.26
comprendiendo el 19% de todos los tipos Los anticuerpos MSA como anti-TIF1γ,
de cáncer, seguido de presentación intes- anti-Mi-2α, anti-Mi-2β, anti-SAE1, anti-
tinal 10%, pulmón y ovario con 9 y 7%, res- NXP2, juegan papel fundamental en el
pectivamente. En cuanto al tipo de mio- diagnóstico y clasificación de las MII e in-
patía, la DM aparece al frente con el 20%, cluso pronóstico.
seguido de IBM con el 16%, miositis so- Dentro de los anticuerpos específi-
brepuesta con otra enfermedad del tejido cos, anti-TIF1γ, descrito por vez primera
conectivo el 13% y ASS en el 12%, en JDM en 2006, es el más predominante en el
no se reportó malignidad. Los pacientes contexto de cáncer asociado a miositis;

Liubing Li y colaboradores25,27 reportaron pero los que más se han relacionado son
sus resultados en una cohorte China que edad mayor de 50 años al diagnóstico de
incluyó 49 pacientes con CAM, de los MII, género masculino, manifestaciones
cuales 23 (46.9%) fueron positivos para en piel, disfagia, inicio rápido de la miosi-
anti-TIF1γ, comparado con el grupo de tis, miositis refractaria, debilidad muscular
miositis sin cáncer asociado en donde se con predominio distal, niveles más altos
encontró positivo en el 14.8% (p < .001). de creatinina fosfoquinasa sérica y ele-
Resulta indispensable monitorización vación importante de reactantes de fase
estrecha de los pacientes, aún más con aguda.
positividad a los autoanticuerpos antes La supervivencia de los pacientes con
mencionados. CAM es marcadamente pobre, respecto
Algunas características clínicas y se- a los pacientes que no desarrollan malig-
rológicas se asocian con el aumento en nidad asociada, oscilando entre el 15.4%
la frecuencia de CAM, estos datos difie- para polimiositis y el 27.5% para dermato-
ren de acuerdo a la población estudiada, miositis a 5 años.
314
Capítulo 41
Avances en la miositis necrosante

inmune mediada
Dra. Brenda Lucía Palacios Zárate
Esta entidad, inicialmente incluida dentro dos nacientes hacia el interior del retículo
del subgrupo de PM, con descripción de endoplásmico a través del traslocón y su-
su asociación con anti-SRP (del inglés sig- frir las modificaciones postraduccionales
nal recognition particle de 54kDa) en 1985, que sean necesarias para que la proteí-
fue denominada polimiositis anti-SRP. na en cuestión sea funcional. Hasta aho-
Cuando se demostraron sus diferen- ra solo existen dos anticuerpos anti-SRP
cias en cuanto a presentación clínica y que son anti-SRP54 y anti-SRP72. Sin em-
hallazgos histopatológicos, fue reconoci- bargo, por costumbre solo se le describe
da por vez primera como otro subgrupo como anti-SRp, entendiendo que se refie-
dentro de las MII en 2003 por el grupo de re al anti-SRP de54 kDa, que se detecta
trabajo de Dalakas, encontrándose en los con más frecuencia.
criterios de clasificación del Centro Neu- En 2011 los anticuerpos anti-3-hidroxi-
romuscular Europeo (ENMC, European 3-metilglutaril-coenzima A reductasa (an-
Neuromuscular Centre) en 2004.10 ti-HMGCR) se describen de manera pre-
Las primeras clasificaciones se basa- dominante en pacientes con exposición
ron en características clínico-patológicas, previa a estatinas (63 a 82% de acuerdo al
en donde el rasgo histopatológico distinti- grupo de estudio) más acentuado en ma-
vo de la IMNM es la presencia de necrosis yores de 50 años de edad.
prominente, regeneración y miofagocito- Con base en la relación de estos an-
sis, con escasos linfocitos a nivel muscu- ticuerpos a la IMNM, se establecen como
lar y el poco infiltrado que se presenta se específicos de esta entidad y se ha suge-
encuentra con predominio perivascular, rido su presencia como criterio diagnósti-
inicialmente se sabía que en IMNM no co y de clasificación.
existía depósito de complemento granu- Aproximadamente el 66% de los pa-
lar C5b9 en el sarcolema, ni expresión cientes con IMNM tienen presencia de
de MHC clase I, incluso se tomó como autoanticuerpos (anti-SRP o anti-HMG-
criterio de exclusión, sin embargo ahora CR), mientras que el otro tercio se man-
se sabe que estos hallazgos se presentan tiene como seronegativa.28
en casos severos de la enfermedad. La edad predominante de inicio es
Hasta ahora, se ha relacionado a la después de los 40 años, aunque se re-
IMNM con dos autoanticuerpos: anti SRP, portan casos juveniles; afecta predomi-
que es un complejo de ribonucleoproteí- nantemente al género femenino. En su
na cuya función es guiar a los polipépti- presentación clínica destaca la afectación

proximal de los músculos con predomino REFERENCIAS
de extremidades inferiores, progresión rá- Capítulos 38, 39 y 40
pida y pobre recuperación muscular, debi- 1. Medsger TA Jr, Dawson WN Jr, Masi AT. The epide-
do a la necrosis de las fibras. Es frecuente miology of polymyositis. Am J Med. 1970;48(6):715-
la afectación pulmonar que suele ser leve, 23. doi: 10.1016/s0002-9343(70)80006-7.
2. DeVere WG, Bradley R. Polymyositis: its presenta-
en cambio la afectación cardiaca es rara,
tion, morbidity and mortality Brain. 1975;98(4):637-
pero suele ser grave. 66. doi: 10.1093/brain/98.4.637.
Una característica peculiar, son los 3. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis:
títulos elevados de enzimas musculares parts I and II. N Engl J Med. 1975;292:344-347, 403-407.
paralelos a elevación de títulos de anti- 4. Love L, Leff R, Fraser D, Targoff I, Dalakas M, Plotz
P, et al. A new approach to the classification of
SRP/anti-HMGCR y se reporta que la mio-
idiopathic inflammatory myopathy: myositis-specific
patía en pacientes con anti-SRP positivos autoantibodies define useful homogeneous patient
es más severa, en comparación con anti- groups. Medicine. 1991;70;360-374.
HMGCR positivos. 5. Dalakas MC. Polymyositis, dermatomyositis and in-
Actualmente el enfoque de clasifica- clusion-body myositis. N Engl J Med. 1991;325:1487-
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ción se basa en criterios clínico-seroló- 6. Tanimoto K, Nakano K, Kno S, Morl S, Ueki H, Nishi-
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terísticas clínicas típicas de presentación and dermatomyositis. J Rheumatol. 1995;22:668-
y la presencia de anticuerpos anti-SRP o 674.
anti-HMGCR, así como títulos elevados de 7. Griggs RC, Askanas V, DiMauro S, Engel A, Karpati
G, Mendell JR, Rowland LP. Inclusion body myositis
enzimas musculares, en presencia de ello, and myopathies. Ann Neurol. 1995;38:705-713.
deja de ser indispensable la evaluación 8. Targoff IN, Miller FW, Medsger TA, Oddis CV.
histopatológica mediante la biopsia, y se Classification criteria for the idiopathic inflammatory
recomienda solamente para los casos en myopathies. Curr Opin Rheumatol. 1997;9:527-535.
los que se tiene duda diagnóstica. 9. Vencovský J, Alexanderson H, Lundberg IE.
Idiopathic Inflammatory Myopathies. Rheum Dis
Un detalle imprescindible es tener en Clin North Am. 2019;45(4):569-581, doi: 10.1016/j.
cuenta que existe la clasificación IMNM rdc.2019.07.006.
seronegativa, y antes de catalogarse así 10. Hoogendijk JE, Amato AA, Lecky BR, Choy EH,
hay que descartar otras causas de miopa- Lundberg IE, Rose MR, et al. 119th ENMC interna-
tía, por ejemplo la relacionada a toxicidad tional workshop: trial design in adult idiopathic
inflammatory myopathies, with the exception of
por fármacos. Con dicha clasificación, en inclusion body myositis, 10–12 October 2003,
resumen, estamos hablando en el espec- Naarden, the Netherlands. Neuromuscul Disord.
tro de IMNM de miopatía anti-SRP, miopa- 2004;14:337-45.
tía anti-HMGCR y seronegativa. 11. Mammen AL, Allenbach Y, Stenzel W, Benveniste O.
Se ha descrito una asociación en la 239th ENMC International Workshop: Classification
of dermatomyositis, Amsterdam, the Netherlands,
intensidad de la debilidad muscular y la 14-16 December 2018, ENMC 239th Workshop Study
elevación de enzimas musculares con Group. Neuromuscul Disord. 2020;30(1):70-92. doi:
los títulos de anticuerpos anti-SRP y anti- 10.1016/j.nmd.2019.10.005.
HMGCR, lo que sugiere un papel patogé- 12. Lilleker JB, Vencovsky J, Wang G, Wedderburn
nico de estos. En relación con ello, Bergua LR, Diederichsen LP, Schmidt J, et al. The Eurom-
yositis registry: an international collaborative
C y cols. en 2018 demostraron en mode- tool to facilitate myositis research. Ann Rheum
lo murino que la inyección de autoanti- Dis. 2018;77(1):30-39. doi: 10.1136/annrheum-
cuerpos IgG humanos, tanto anti-HMGCR dis-2017-211868.
como anti-SRP, mostraron papel patogé- 13. Betteridge Z, Tansleya S, Shaddick G, Chinoy
H, Cooper RG, New RP, et al. Frequency, mutual
nico in vivo con el desarrollo de miopa-
exclusivity and clinical associations of myositis
tía, con manifestaciones semejantes a la autoantibodies in a combined European cohort of
IMNM en humanos.28
316
idiopathic inflammatory myopathy patients. UKMyo- 22. Pinal-Fernandez L, Amici DR, Parks CA, Derfoul A,
net contributors. J Autoimmun. 2019;101:48-55. Casal-Dominguez M, Pak K, et al. Myositis Autoan-
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17. Tansley S L, Li D, Betteridge ZE, McHugh NJ. The Myositis. Rheum Dis Clin North Am. 2020;46:565–
reliability of immunoassays to detect autoantibodies 576.
in patients with myositis is dependent on autoanti- 25. Liubing Li, Chenxi Liu, Qian Wang, Chanyuan
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tis Part 2: Diagnosis and Treatment, J Am Acad dis-2018-213518
Dermatol. 2019. doi: https://doi.org/10.1016/j.
jaad.2019.05.105.
317
SECCIÓN xvi / Fibromialgia 319
Capítulo 42
Fibromialgia
Dra. Pamela Munguía Realpozo
Dra. Claudia Mendoza Pinto
PUNTOS CLAVE
• Las características clínicas distintivas de la fibromialgia

son dolor musculoesquelético crónico difuso, persistente,
fatiga, alteraciones del sueño y emocionales, entre otras
• Su prevalencia es del 2% de la población mundial
• Dentro de su fisiopatología se reconoce predisposición
genética y alteraciones del sistema nervioso central y
periférico
• El tratamiento es multidisciplinario; va encaminado a
disminuir síntomas y mejorar la calidad de vida
• La mayoría de los fármacos utilizados no han tenido la
eficacia clínica esperada
• Dentro del tratamiento no farmacológico se resalta el
ejercicio aeróbico
• La fibromialgia no pone en riesgo la vida, disminuye la
calidad de vida y puede ser tan discapacitante como otras
enfermedades reumatológicas
Introducción cemos a esta enfermedad con manifesta-

La fibromialgia se caracteriza por dolor ciones más heterogéneas. Esta patología
musculoesquelético crónico difuso, per- puede ser de origen primario o secundario
sistente, fatiga, alteraciones del sueño, al asociarse a infecciones; enfermedades
trastornos emocionales, dificultad para la no transmisibles, como diabetes mellitus;
concentración y aprendizaje, alteraciones alteraciones psiquiátricas o neurológicas;
gastrointestinales, entre otras.1 Desde 1990 enfermedades autoinmunes, habitualmen-
fue descrita por sus clásicos puntos dolo- te artritis reumatoide, lupus eritematoso sis-
rosos o gatillo, en los últimos años recono- témico, síndrome de Sjögren, entre otras.2

Epidemiología crónico generalizado, intolerancia al esfuer-
Después de la osteoartrosis, la fibromialgia zo, síntomas gastrointestinales y cefalea
es la segunda enfermedad reumatológica crónica. Boneparth y colaboradores en pa-
más común, dependiendo de los criterios cientes pediátricos reportaron que el 53%
diagnósticos utilizados, con prevalencia del tiene densidad de neuritas disminuida y por
2% de la población mundial.3 Habitualmente debajo del 5º percentil, contrastado con
se presenta entre los 40 y los 60 años y la solo 5% en los pacientes del grupo control.9
prevalencia aumenta con la edad;3 el diag-
nóstico se realiza de manera más temprana Marcadores genéticos asociados
e incluye a la fibromialgia juvenil.4 DÁgnelli y colaboradores encontraron
Generalmente su inicio se asocia con una asociación de los genes SLC64A4,
la ocurrencia de un evento desencade- TRPV2, MYTIL y NRXN3 como predispo-
nante, como el duelo de un ser querido, nentes para fibromialgia, así como hallaz-
frustración profesional, laboral, enferme- gos de un patrón de hipometilación del
dades crónicas incapacitantes, etcétera.5,6 ADN en genes implicados en la respuesta
En Estados Unidos de América se ha des- al estrés, reparación del ADN y respuesta
crito incidencia de 6.88 por 1000 años- del sistema autónomo. También reportan
persona en hombres y de 11.28 por 1000 hallazgos de modificaciones en las neuro-
años-persona en mujeres.7 nas subcorticales en distintas locaciones.
Proponen a los microARN como potencia-
Fisiopatología les biomarcadores.5
Hay factores genéticos involucrados en
la presentación de fibromialgia, donde se Proteoma sérico
han asociado genes a diferentes vías de Han y colaboradores reportaron los resul-
neurotransmisión, como de los recepto- tados de un estudio hecho en un grupo
res adrenérgicos y de la catecolaminme- de pacientes con fibromialgia y grupo
tiltransferasa, entre otros.8 control, con hallazgo de 22 proteínas in-
La fisiopatología es muy compleja, crementadas y disminuidas en relación
con afección del sistema nervioso central con el grupo control. Respecto a su uso
por medio de la centralización del dolor, como marcadores, no se consideran via-
el cual es un término que describe la am- bles por su falta de especificidad.6
plificación del dolor, que incluye la modi- Wåhlén y colaboradores proponen 18
ficación de los nociceptores iniciales de proteínas candidatas para diferenciar un
respuesta, astas posteriores y tracto es- proteoma relacionado con fibromialgia.
pinotalámico, tálamo y corteza.7 Hay dife- Entre los hallazgos se encuentran niveles
rentes neurotransmisores implicados, que elevados de proteoformas de serotransfe-
incluyen al ácido γ-aminobutírico (GABA), rrina, alfa 2 antiplasmina y haptoglobina; y
receptores cannabinoides, sustancia P, entre los niveles disminuidos se encuen-
factor de crecimiento nervioso y recepto- tran la región C de la cadena kappa de
res opioides, entre otros.8 Ig, complemento C4-B y cadenas alfa de
fibrinógeno. De las 35 proteoformas sig-
Aumento de densidad epidérmica nificantes, 11 se encontraron asociadas al
de neuritas: neuropatía de fibras grupo de fibromialgia.10
pequeñas
Hay alteraciones histopatológicas similares Metaboloma
a las halladas en pacientes que cursan con En estudio comparativo, Piras y colabora-
neuropatía de fibras pequeñas, con dolor dores identificaron diferencias de sensi-
320
SECCIÓN xvi / Fibromialgia / Capítulo 42
bilidad electromagnética entre los meta- dor.14 Estos síntomas han tratado de in-
bolitos de sujetos sanos y pacientes con cluirse en todos los criterios clasificatorios
fibromialgia. Se encontraron niveles más (véase más adelante), con pequeñas dife-
altos de glicina y piroglutamato y niveles rencias en cuanto a la definición del do-
más bajos de 2-hidroxiisocaproato, colina, lor, ya sea generalizado o extendido, pero
glutamina e isoleucina, en comparación debe de ser crónico (mayor a 3 meses).15
con el grupo control. Este hallazgo sugie- El dolor en fibromialgia es difícil de
re que dicho perfil concuerda con rutas describir, desde sordo, punzante o neuro-
metabólicas involucradas en el estrés oxi- pático,16 y referirse en diferentes regiones
dativo, mecanismos de defensa, del dolor anatómicas y estructuras, como músculos,
y metabolismo muscular.11 tendones o como síndromes de dolor re-
gional y puntos dolorosos (anteriormente
Sustancia P y factor de necrosis denominados puntos gatillo). Este dolor
tumoral puede acompañarse de rigidez, general-
En el estudio de Karlsson y colaboradores mente matutina, es habitual que no res-
se realizó intervención a lo largo de 6 me- ponda al uso de glucocorticoides14 y tie-
ses; esta consistió en 20 sesiones de te- ne poca respuesta a antiinflamatorios no
rapia cognitivo-conductual. Incluían tareas esteroideos (AINE) simples, lo cual puede
de automonitoreo y técnicas de relajación ayudar a diferenciar con artralgias inflama-
para ser aplicadas en situaciones de la vida torias.
cotidiana relacionadas con la fibromialgia. La fatiga y el síndrome de fatiga cró-
Al finalizar el tratamiento se encontró que nica son entidades que se presentan fre-
los niveles de sustancia P en plasma dis- cuentemente en estos pacientes y están
minuyeron en 33% (8.32 fmol/min a 5.54 asociados a la intensidad del dolor.
fmol/min con un valor de p < 0.01), una se- Las alteraciones cognitivas se han
gunda medición postratamiento al año de reportado hasta en el 80% de los pacien-
inicio mostró niveles de 6.98 fmol/min.12 tes con fibromialgia y se presentan como
Por su parte, Tsilioni y colaborado- problemas para la concentración, olvidos
res realizaron un estudio de 12 semanas frecuentes y pensamiento desorganiza-
con suplementos de extracto de leche de do o lento;17 varios estudios que evalúan
salmón, con altos niveles de ácidos nula funcionalidad cerebral mediante reso-
cleicos y elevados antioxidantes; tras un nancia han demostrado que se presenta
periodo de 4 semanas se observó mejoría disminución en zonas de activación e in-
en la sintomatología relacionada con la fa- hibición, lo cual podría explicarse ya que
tiga y el dolor respecto del grupo control. la percepción del dolor utiliza las mismas
Por su parte, la sustancia P y el factor de áreas y cuando estas se activan no se lo-
necrosis tumoral se reportaron elevados gran realizar otros procesos.18
en la primera semana, pero descendieron Los síntomas depresivos o ansiosos se
significativamente a las 12 semanas, en presentan hasta en 50% de los pacientes
comparación con los valores de inicio.13 con fibromialgia y al menos el 20% ha sido
diagnosticado con depresión mayor;19 las
Cuadro clínico mujeres son las más afectadas, así como
Los síntomas presentados por estos pa- pacientes más jóvenes.
cientes son múltiples y heterogéneos, Las alteraciones gastrointestinales
hasta vagos y muchas veces inclasifica- pueden presentarse hasta en 70% de los
bles. Los síntomas cardinales son el dolor pacientes y son cuatro veces más preva-
generalizado, fatiga y sueño no repara- lentes en mujeres que en hombres; se ha
321
reportado que el 20% de estos síntomas roimagen, como resonancia magnética
son por diagnóstico de síndrome de in- funcional y tomografía por emisión de fo-
testino irritable y el tipo mixto es el más tones, los cuales han demostrado que las
prevalente.20 alteraciones en estos estudios se corre-
La cefalea se ha reportado en el 50% lacionan con la intensidad del dolor;4 aún
de los pacientes y se presenta como mino se realizan estos de forma rutinaria. Al-
graña o cefalea tensional; la intensidad gunos autores han descrito herramientas
de esta cefalea se relaciona con síntomas como la espectroscopia de reflexión total
ansiosos y hay disminución importante en atenuada infrarroja que reporta sensibili-
la calidad de vida.21 dad alta,22 aunque todavía faltan estudios
En la Figura 42.1 se muestran algunos que puedan generalizar su uso. También
otros síntomas que pueden acompañar a se han descrito biomarcadores en saliva,
la fibromialgia. como cortisol, calganulina y algunas en-
zimas como la amilasa y la transaldolasa,
Laboratorio entre otras, lo cual podría ser recurso para
Habitualmente los pacientes con fibro- la complementación diagnóstica en fibro-
mialgia no presentan alteraciones en los mialgia.23
estudios de laboratorio de rutina, los que
son útiles para descartar enfermedades Diagnóstico
subyacentes, ya que el diagnóstico de Diferentes índices apoyan en el diagnós-
esta entidad es puramente clínico.2 tico de fibromialgia, los más recientes y
Algunos protocolos de investigación habitualmente utilizados son: los criterios
incluyen la realización de estudios de neu- clasificatorios del Colegio Americano de
Sequedad
de mucosas
Disfunción
sexual Dolor pélvico
Alteraciones
Parestesias dérmicas/
prurito
Cistitis
Figura 42.1. Otros síntomas en fibromialgia
Fuente: cortesía de los autores..
322
Reumatología (ACR) de 2010, en los que los pacientes que tienen otras al-
el paciente debe cumplir con tres condi- teraciones relacionadas al dolor
ciones: no son excluidos del diagnóstico
1. Puntaje ≥ 7 en el índice de dolor de fibromialgia.24
generalizado (dolor en las siguien-
tes regiones anatómicas: cuello, Tratamiento farmacológico
mandíbula, hombro, brazo, ante- Deberá instaurarse tratamiento multidis-
brazo, tórax, abdomen, espalda, ciplinario y el tratamiento farmacológico
caderas, pierna y muslo y su con- apoyado con información al paciente,
traparte derecha e izquierda) y apoyo psicológico o psiquiátrico en caso
puntaje ≥ 5 en la escala de seve- de requerirlo, régimen alimenticio, rutina
ridad de los síntomas (las puntua- de ejercicio y fisioterapia. El tratamiento
ciones van del 0 = sin alteraciones debe ir dirigido a disminuir los síntomas
al 3 = síntomas severos y persis- y recuperar la funcionalidad del paciente,
tentes o alteraciones que compli- con clara mejoría en la calidad de vida.2
can la vida diaria; involucran a la A pesar de los múltiples medicamen-
fatiga, sueño no reparador y sínto- tos utilizados en el tratamiento de fibro-
mas cognitivos); otra forma de cla- mialgia la mayoría de ellos no han tenido
sificarse es con puntaje de dolor la eficacia clínica esperada, además de
generalizado, que puede ir de 3 a presentar mejoría a corto plazo.25 Como
6 puntos y puntaje en el índice de regla general, el tratamiento farmacológi-
severidad ≥ 9, en cualquiera de los co debe iniciarse a dosis bajas y gradual-
casos también debe cumplirse: mente se titularán los medicamentos, en
2. Síntomas presentes al menos 3 caso de requerirse podrán combinarse
meses. los fármacos.2
3. El paciente no debe presentar Los tratamientos aprobados por la Ad-
otras alteraciones relacionadas ministración de Medicamentos y Alimentos
con dolor.1 de Estados Unidos de América (U.S. FDA)
Los criterios clasificatorios más recien- en la fibromialgia son los gabapentinoides,
tes son los de la Sociedad Americana de como la pregabalina, y los inhibidores se-
Dolor, los cuales abordan los tres puntos lectivos de la serotonina y norepinefrina,
siguientes: como la duloxetina y la milnaciprina.26 Los
1. La presencia de ≥ 6 zonas dolo- gabapentinoides son similares estructural-
rosas de nueve regiones anató- mente al GABA, y su efecto analgésico se
micas (cabeza, brazo derecho e da por la facilidad que tiene para unirse a
izquierdo, tórax anterior, posterior, los canales de calcio voltaje-dependientes
abdomen, glúteos, pierna derecha en el sistema nervioso central.27 La du-
e izquierda). loxetina aumenta la disponibilidad de la
2. Problemas de sueño de modera- serotonina y la noradrenalina.28 El resto de
dos a severos o fatiga que, a dife- medicamentos han sido transpolados del
rencia de los criterios del ACR, no tratamiento para síndromes de dolor cróni-
requieren puntuación. co y son utilizados fuera de indicación.29 El
3. Estos síntomas deben estar pre- uso de los AINE, aunque controversial en
sentes al menos 3 meses, al igual fibromialgia, debe realizarse de acuerdo
que en los criterios del ACR de con la escala analgésica escalonada de la
2010. Una diferencia importante Organización Mundial de la Salud y se re-
con los criterios del ACR es que comienda su uso cuando la fibromialgia se
323
encuentra asociada a otras enfermedades Así como los gabapentinoides tradi-
que generan dolor.2 Los medicamentos co- cionales, se cuenta con nuevos medica-
múnmente utilizados en el tratamiento de mentos de esta familia, como el besilato
la fibromialgia se describen en el Cuadro de mirogabalina, el cual fue aprobado en
42.1. Japón para el tratamiento de neuropatía;
Memantina: hay estudios que descri- aunque se ha aplicado en el tratamien-
ben la disminución de la intensidad del to de fibromialgia, no se ha probado su
dolor, aunque esto no ha sido reproduci- eficacia en esta indicación;31 además, se
do en otros estudios y se han encontrado cuenta con palmitoiletanolamida, el cual
efectos adversos frecuentes.30 también tiene efectos antineuríticos; ha
Cuadro 42.1. Medicamentos utilizados en el tratamiento de la fibromialgia

Medicamento Efectos adversos Efecto clínico
Tricíclicos Boca seca, aumento de peso, Mejoría moderada en dolor y sueño,
Amitriptilina: 10-50 mg/día constipación, mareo poco efecto en fatiga
Ciclobenzaprina: 10-40 mg/día Múltiples efectos adversos
Gabapentinoides Sedación, ganancia de peso, mareo Mejoría moderada en dolor, poco
Pregabalina: 75-300 mg/día efecto en fatiga
AINE Sangrado de aparato digestivo, Pocos estudios que confirmen mejoría

aumento de riesgo cardiovascular del dolor
Acetaminofén: 500-1500 mg/ Hepatotoxicidad Mejoría discreta del dolor
día
Tramadol: 37.5 mg/día Sedación, adicción, hiperalgesia Mejoría del dolor y funcionalidad, sin
inducida por opioides mejoría del sueño, fatiga o ansiedad
IMAO Mejoría leve en dolor
Pirlidona: 150 mg/día Interacciones medicamentosas
mayores
IRSN Náusea, palpitaciones, cefalea, fatiga, Mejoría importante en dolor, discreta
Duloxetina: 30-120 mg/día taquicardia, hipertensión en calidad del sueño, mejoría de
síntomas depresivos
ISRS Náusea, disfunción sexual, aumento de Mejoría del dolor y de la calidad del
Citalopram: 20-40 mg/día peso, alteraciones en el sueño sueño, sin mejoría en la fatiga
Fluoxetina: 20-80 mg/día Mejoría de la depresión
Paroxetina: 20-60 mg/día
Naltrexona: 4.5 mg/día Náusea, vómito, dolor abdominal, Mejoría discreta en dolor y depresión
cefalea, constipación
Cannabinoides Sedación, mareo, boca seca Mejoría dolor y ansiedad
Nabilone: 0.5–1 mg/día
Hidroxibutirato: 4.5-6 mg/día Sedación, depresión respiratoria, Mejoría del dolor
aumento de la mortalidad
AINE: antiinflamatorios no esteroideos, IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa, IRSN: inhibidores de la recaptura de seroto-
nina y norepinefrina, ISRS: inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina
Fuente: Diatchenko L, et al. The phenotypic and genetic signatures of common musculoskeletal pain conditions. Nat Rev Rheu-
matol. 2013.8
Macfarlane GJ, et al. EULAR revised recommendations for the management of fibromyalgia. Ann Rheum Dis. 2017.26
324
demostrado mejoría del dolor por esca- lúa los tipos de ejercicio propuestos por
la visual análoga, así como en la calidad el Colegio Americano de Medicina del De-
de vida y en cuestionarios específicos de porte y concluye que el ejercicio aeróbico
fibromialgia, con pocos efectos adver- mejora el dolor, la función física y el bien-
sos.32 estar en general.34
En el congreso anual del ACR 2020
Tratamiento no farmacológico se describió el tratamiento no farmaco-
El uso de terapias no farmacológicas es lógico en la fibromialgia, enfocado en el
común, dado que el tratamiento farmaco- tratamiento de los síntomas evaluados
lógico puede no proporcionar mejoría en en la Escala de Severidad de Fibromial-
todos los ámbitos, por lo cual se ha repor- gia (ACR 2016). En el Cuadro 42.2 se
tado que hasta el 98 % de los pacientes muestra el resumen del consenso sobre
utilizan medicina complementaria o inte- el tratamiento no farmacológico aplicado
grativa en algún momento de su evolu- a los síntomas.
ción.33 En los últimos años se han investiga-
El ejercicio es una parte fundamental do otras terapias para mejorar la calidad
en el tratamiento de fibromialgia. Cochra- de vida de los pacientes con fibromialgia,
ne realizó revisión sistemática donde eva- algunas de ellas son:
Cuadro 42.2. Intervenciones no farmacológicas en el tratamiento de la fibromialgia

Intervención Efecto clínico
Ejercicio aeróbico Mejoría de dolor, fatiga, sueño, depresión
Educación Mejoría de dolor, fatiga, sueño, depresión
Higiene del sueño Mejoría de dolor, fatiga, sueño, depresión
Terapia cognitivo-conductual Mejoría de dolor, fatiga, sueño, depresión
Ejercicios cuerpo-mente Mejoría de dolor, fatiga, sueño
Ejercicios de fuerza Mejoría de dolor y fatiga
Ejercicio de flexibilidad Mejoría de dolor
Establecimiento de metas Mejoría de dolor, fatiga, depresión
Autoconciencia Mejoría de depresión
Manejo del estrés Mejoría de fatiga, sueño, depresión
Ritmo Mejoría de fatiga y sueño
Periodos de relajación/esparcimiento durante el día Mejoría de dolor
Baños calientes y aplicación Mejoría de dolor
de calor local
Entendimiento claro del papel Mejoría de sueño y depresión
fundamental del estrés
Determinación para la Mejoría de depresión
construcción de bienestar/felicidad
Música Mejoría de sueño
Fuente: Kundakci B, et al. An International Delphi Consensus on Non-pharmacological Interventions
for Fibromyalgia [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2020.35
325
Estimulación eléctrica Vitamina D3
transcutánea nerviosa Algunos autores han descrito una relación
Dailey y colaboradores, en estudio de es- entre los niveles disminuidos de 25(OH)
timulación eléctrica transcutánea (TEN) D3 y niveles altos de fosfatasa alcalina y
comparado con placebo, observaron me- parathormona relacionado a dolor mus-
joría significativa del dolor, fatiga, calidad culoesquelético, debilidad proximal y
de vida y factores psicológicos relaciona- sensibilidad periarticular,40 por lo cual se
dos con la enfermedad.36 ha propuesto que la suplementación con
vitamina D en estos pacientes puede ser
Estimulación magnética repetitiva beneficiosa; sin embargo, en reciente en-
transcraneal (ritmos) sayo clínico no se demostró mejoría en el
Es una técnica no invasiva utilizada para dolor con la administración de Vitamina D,
mejorar los síntomas de depresión refrac- comparada con placebo.41
taria a tratamiento convencional; favore-
ce la modulación del dolor mediante la Acupuntura
modulación plástica por medio de la ac- La acupuntura es un recurso valioso en el
tivación de fenómenos de potenciación y tratamiento de la fibromialgia; se ha docu-
receptores N-metílicos (NMDA) del D-as- mentado mejoría en relación con la capa-
partato,37 con lo que disminuyen la inten- cidad funcional, dolor,42 y aún es contro-
sidad del dolor y mejora la calidad de vida versial si esta mejoría se mantiene a largo
de los pacientes, aunque no hay mejoría plazo.41
de los síntomas depresivos.38
Terapia integral
Terapia láser Black y colaboradores realizaron un es-
El uso de energía luminosa con longitudes tudio en adolescentes con fibromialgia,
de onda única tiene el potencial de mo- en el cual aplicaron un programa que in-
dular la fisiología tisular por mecanismos tegraba el desarrollo de habilidades de
hormonales y opioides; también regula la afrontamiento psicológico junto con desa-
liberación local de óxido nítrico, mejora la rrollo del movimiento; se observó mejora
microcirculación y la estimulación neuro- de la fuerza en abducción de la cadera y
nal periférica y rompe así el círculo vicioso la biomecánica general del cuerpo. Como
del dolor.37 consecuencia, los movimientos funciona-
les y la estabilidad de los sujetos mejoran
Tetrahidrocannabinol (THC) y y es posible una activación física tempra-
Cannabidiol (CBD) na. Los resultados sugieren que el progra-
Giorgi y colaboradores realizaron estudio ma integral de actividad física y abordaje
con cannabis medicinal adicional a los tra- psicológico, de manera regular en la po-
tamientos convencionales; reportan mejo- blación juvenil, puede ser alternativa tera-
ría en la calidad del sueño y en los índices péutica importante.43
de evaluación de fibromialgia. Hasta el
50% de los pacientes mostró progresos Dieta
en las escalas de ansiedad y depresión. Martínez-Rodríguez y colaboradores rea-
Asimismo, 47% de los pacientes logró lizaron un estudio en pacientes con fi-
reducción o suspensión del tratamiento bromialgia que presentaban ansiedad,
analgésico. Una tercera parte de los pa- autopercepción (consta de 34 ítems que
cientes informó eventos adversos meno- evalúan la insatisfacción de la propia for-
res.39 ma del cuerpo), alteraciones del humor y
326
fibromyalgia syndrome: Executive summary. Pain

trastornos alimenticios; se sometieron a Res Manag. 2013;18(3):119–26.
dieta mediterránea enriquecida con trip- 3. Vincent A, Lahr BD, Wolfe F, Clauw DJ, Whipple
tófano y magnesio, y la sintomatología MO, Oh TH, et al. Prevalence of fibromyalgia:
mejoró.44 El aumento de uso de aceite de A population-based study in Olmsted County,
oliva, dieta vegana,45 dieta baja en carbo- Minnesota, utilizing the Rochester epidemiology
project. Arthritis Care Res. 2013;65(5):786–92.
hidratos simples y fermentables mejoró el 4. Kaplan CM, Schrepf A, Vatansever D, Larkin TE,
dolor.46 Mawla I, Ichesco E, et al. Functional and neuroche-
mical disruptions of brain hub topology in chronic
Suplementación pain. Pain. 2019;160(4):973–83.
Se ha sugerido la ingesta de diferentes 5. D’Agnelli S, Arendt-Nielsen L, Gerra MC, Zatorri K,
Boggiani L, Baciarello M, et al. Fibromyalgia: Gene-
suplementos, como coenzima Q10, que tics and epigenetics insights may provide the basis
pudiesen mejorar el dolor por disminu- for the development of diagnostic biomarkers. Mol
ción de la actividad cerebral y disfunción Pain. 2019;15:1-12.
mitocondrial;47 L carnitina, vitamina C y 6. Han CL, Sheng YC, Wang SY, Chen YH, Kang JH. Serum
vitamina E también han sido propuestos, proteome profiles revealed dysregulated proteins and
mechanisms associated with fibromyalgia syndrome in
pero los resultados no se reproducen en women. Sci Rep. 2020;10(1):1–11.
todos los estudios.46 7. Galvez-Sánchez CM, Reyes del Paso GA. Diagnostic
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La fibromialgia no pone en riesgo la vida, 8. Diatchenko L, Fillingim RB, Smith SB, Maixner W.
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ya que no presenta cambios estructurales musculoskeletal pain conditions. Nat Rev Rheuma-
u orgánicos, aunque disminuye de matol. 2013 Jun;9(6):340–50.
nera importante la calidad de vida; se ha 9. Boneparth A, Chen S, Horton DB, Moorthy LN,
reportado que puede llegar a ser tan dis- Farquhar I, Downs HM, et al. Epidermal Neurite
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capacitante o más que una enfermedad
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reumática, con calidad de vida menor que doi: 10.3899/jrheum.200378.
en la de otras enfermedades crónicas.4 10. Wåhlén K, Ernberg M, Kosek E, Mannerkorpi K,
Desafortunadamente, algunos estudios Gerdle B, Ghafouri B. Significant correlation bet-
reportan que solo una tercera parte de ween plasma proteome profile and pain intensity,
sensitivity, and psychological distress in women
los pacientes con fibromialgia continúa
with fibromyalgia. Sci Rep. 2020;10(1):1–19.
con tratamiento farmacológico indicado, 11. Piras C, Conte S, Pibiri M, Rao G, Muntoni S, Leoni
debido a efectos adversos o interaccio- VP, et al. Metabolomics and psychological features
nes medicamentosas. A pesar de las mo- in fibromyalgia and electromagnetic sensitivity. Sci
lestias reportadas por los pacientes, dos Rep. 2020;10(1):1–12.
12. Karlsson B, Burell G, Kristiansson P, Björkegren
tercios de ellos continúan con sus activi-
K, Nyberg F, Svärdsudd K. Decline of substance P
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329
SECCIÓN xvii / Embarazo en enfermedad inflamatoria crónica 331
Capítulo 43
Embarazo en enfermedad
inflamatoria crónica
Dra. Dafhne Miranda Hernández
Dra. Reyna Elizabeth Sánchez Briones
PUNTOS CLAVE
• Una de las modificaciones inmunológicas más importantes

durante el embarazo es el cambio de citocinas Th1/
Th2. Th1 estimula la inmunidad celular y Th2 induce la
inmunidad humoral y producción de anticuerpos
• El embarazo en pacientes con lupus eritematoso sistémico
se caracteriza por pérdida de tolerancia de las células T y B
con aumento de 2 a 3 veces en la actividad de la enfermedad
renal, cutánea, articular y hematológica, las más frecuentes
• Anticuerpos anti-dsDNA, hipocomplementemia,
historia de trombosis, triple positividad de anticuerpos
antifosfolípidos (aPL), nefritis lúpica activa y suspensión de
hidroxicloroquina y azatioprina son factores asociados a
fracaso del embarazo
• La nefritis lúpica se relaciona con recaída, daño renal
progresivo, trastornos hipertensivos del embarazo,
diabetes gestacional, embolismo pulmonar, cesárea e
incluso muerte materna
• Los embarazos en las mujeres con artritis reumatoide
tienen tendencia leve a presentar complicaciones
obstétricas. Son más frecuentes los trastornos
hipertensivos del embarazo, bajo peso para la edad
gestacional y la restricción del crecimiento intrauterino
• Para espondiloartropatías, durante y después de la
gestación la enfermedad se mantiene estable, pero con
mayor actividad de la enfermedad y dolor en el segundo
trimestre. Artritis psoriásica se asoció a mayor riesgo
de parto prematuro, oligohidramnios, hipertensión
gestacional, preeclampsia y cesárea electiva
• La actividad de la enfermedad inflamatoria intestinal
conlleva un riesgo aumentado para óbitos, parto
prematuro y bajo peso al nacer

Introducción Segunda etapa, antiinflamatoria
Las enfermedades inflamatorias crónicas (asociada al crecimiento fetal)
autoinmunes frecuentemente afectan mu- Etapa de rápido crecimiento y desarrollo
jeres en etapa reproductiva, las que se fetal, en la cual la madre, placenta y feto
asocian a mayor tasa de complicaciones son simbióticos y el medio predominante
maternas y fetales/neonatales, en compa- es de un perfil Th2. Varios tipos de células
ración con mujeres sanas. inmunes, incluidos macrófagos, células
NK deciduales y células Treg contribuyen
Inmunología del embarazo al establecimiento de microambiente an-
La implantación y placentación, el creci- tiinflamatorio. Las células Treg son clave
miento fetal y el parto son procesos dis- debido a sus capacidades antiinflama-
tintos y cada una de estas etapas tiene torias y antiapoptóticas. La población de
entorno inmunológico único que enfrenta células Th17 de naturaleza proinflamatoria
diferentes desafíos, y el embarazo exito- ayuda a proteger la interfase materno-
so depende de la capacidad del sistema fetal de las infecciones microbianas, cuya
inmune materno para cambiar y adaptar- función es regulada por las células Treg.
se a cada etapa específica. El embarazo
induce alteraciones inmunológicas y neu- Tercera etapa, segunda
roendocrinas en la madre para proteger proinflamatoria (trabajo de parto)
al feto del ataque inmunológico materno Una vez que el feto ha completado su de-
hacia los antígenos fetales. Después del sarrollo, se requiere el cambio a entorno
parto, el cuerpo materno debe readaptar- proinflamatorio indispensable para el par-
se al estado previo de la concepción que to, el cual es iniciado mediante la señali-
ocurre bajo la influencia de la activación zación de NF-κB.
inmune durante el parto. Una de las mo-
dificaciones inmunológicas más importan- Lupus eritematoso sistémico
tes durante el embarazo es el cambio de El embarazo en pacientes con lupus eri-
citocinas Th1/Th2.1 La respuesta Th1 (IFN-γ, tematoso sistémico (LES) se considera de
IL-1, IL-2, IL-12 y TNF-α) estimula la inmuni- alto riesgo por las potenciales complica-
dad celular en tanto la respuesta Th2 (IL- ciones materno-fetales/neonatales, por lo
4, IL- 5, IL-6 e IL-10) induce la inmunidad que es deseable se lleve a cabo en en-
humoral y producción de anticuerpos. torno controlado, con abordaje multidis-
ciplinario entre el obstetra, neonatólogo
Primera etapa, proinflamatoria y reumatólogo. Cuando el embarazo es
(implantación y placentación) planeado ocurren menos complicaciones
Esta etapa se asemeja al proceso tisular, obstétricas, sobre todo si la paciente ha
el cual es regulado por las células dendrí- estado en remisión los 6 meses previos a
ticas al secretar factores que eliminan la la concepción. Por ello, las pacientes de-
capa de mucina del epitelio superficial del ben recibir una adecuada consejería pre-
útero, expone las moléculas de adhesión concepcional, de acuerdo a sus preferen-
que facilitarán la unión del embrión. En cias, que ayude a que el embarazo llegue
el sitio de implantación, el proceso infla- a buen término.2,3
matorio está regulado por IL-6, IL-8, IL-15,
factor estimulante de colonias de granu- Interacción inmune entre el
locitos y macrófagos (GM-CSF) y TNF-α, embarazo y LES
entre otros. En gran medida el LES es mediado por
respuesta Th2, misma que es observada
332
SECCIÓN xvii / Embarazo en enfermedad inflamatoria crónica / Capítulo 43
durante el embarazo, por lo que existe en el LES.4 Los estrógenos mejoran la pro-
riesgo teórico de exacerbación de la en- ducción de anticuerpos, las respuestas in-
fermedad. Sin embargo, se han encon- munitarias Th2 y la inmunidad de las célu-
trado niveles más bajos de estrógenos, las B. En concentraciones elevadas, como
progesterona y citocinas Th2 en el tercer las que se encuentran en el embarazo, los
trimestre del embarazo en pacientes con estrógenos y progestágenos estimulan
LES, en comparación con embarazadas la secreción de IL-4, IL10, TGF-β e IFN-γ,
sanas. El LES se caracteriza por pérdida mientras que simultáneamente suprimen
de tolerancia de las células T y B, lo que la producción de TNF-α. La respuesta
da como resultado hiperreactividad de las inmune y humoral alterada durante el
células B con formación de autoanticuer- embarazo de pacientes con LES puede
pos que pueden ser patógenos. Papel desencadenar diversas manifestaciones
importante tienen las hormonas sexuales clínicas (Cuadro 43.1).
Cuadro 43.1. Respuesta inmune y hormonal en embarazo normal y en mujeres con LES
Respuesta Embarazo normal Lupus y embarazo Alteración/manifestación clínica

inmune y hu- asociada
moral
Th17:IL-17 Elevada Mayor aumento Preeclampsia y pérdida fetal
Estradiol y Más elevados en Más bajos en Pérdida fetal y función placentaria
progesterona segundo y tercer segundo y tercer anómala
trimestre trimestre
IL-6 Baja en el primer Baja todo el Regulación inmune alterada de

trimestre, pero embarazo célula T y célula B
elevada en el tercer
trimestre
IL-10 Baja en el primer Elevada desde la Estimulación continua de célula B

trimestre, pero preconcepción,
elevada en el tercer todo el embarazo y
trimestre posparto
Células T reg Elevadas Baja en número y no Actividad de lupus

funcional
Quimiocinas Bajas Concentraciones Incrementa las complicaciones
CXCL8/IL-8 séricas altas durante el embarazo y las
recaídas de LES
CXCL9/MIG
CXCL10/IP-10
Ficolina-α Bajas Incrementa Hemólisis
IFN-α Bajas Altas concentraciones Contribuye a preeclampsia
C4d Bajas Altas concentraciones Bajo peso al nacer y bajo peso de

placenta
Prolactina Bajas Altas concentraciones Actividad de lupus
Fuente: Mor G, et al. The unique immunological and microbial aspects of pregnancy. Nat Rev Immunol. 2017.53
333
Influencia del embarazo sobre el rante el embarazo. La actividad durante el
LES embarazo marca la diferencia entre un em-
El riesgo de recaída del LES es mayor barazo sin complicaciones y otro con com-
durante el embarazo, con tasas que van plicaciones, tanto maternas como fetales
desde el 25 al 65%. Hay aumento de 2 o neonatales.2,5 Las mujeres con actividad
a 3 veces en la actividad de la enferme- leve en los 6 meses anteriores a la concep-
dad durante el embarazo, riesgo elevado ción presentan riesgo del 8% de aumento
hasta 7 veces si la paciente se encontraba de la actividad del LES durante el embara-
activa al momento de la concepción. Afor- zo, en comparación con 56% entre las mu-
tunadamente, en la mayoría de las oca- jeres con LES activo. Otro factor de riesgo
siones la recaída es leve, pero puede ser asociado a actividad durante el embarazo
grave hasta en el 30%. Estudio reciente en población mexicana es la primigravidez,
mostró tasa de reactivación baja durante aunado al antecedente de nefritis lúpica y la
el embarazo y posparto en mujeres con presencia de hipocomplementemia.
enfermedad inactiva o actividad mínima Para las mujeres con antecedentes de
antes de la concepción.5 una actividad significativa, en particular
Las recaídas a nivel renal, cutáneo, nefritis lúpica, cerebritis o hemocitopenias
articular y hematológico son las más fre- importantes, la interrupción de la inmuno-
cuentes. Estudios prospectivos, no con- supresión durante el embarazo puede
trolados, destacan que un tercio de las aumentar el riesgo de complicaciones du-
recaídas ocurrieron en las primeras 8 se- rante esta etapa causadas por la recaída
manas posparto y el resto por igual entre de LES. Aunque la ciclofosfamida, el me-
los trimestres de la gestación. En cohorte totrexato y el ácido micofenólico presen-
mexicana la recaída se observó en 35%, tan riesgos significativos de pérdida del
principalmente a nivel renal (32%), articu- embarazo y de efectos teratogénicos en
lar (17%), hematológica y cutánea (11%);6 la el feto, hay otros inmunosupresores dis-
vasculitis fue la manifestación predomi- ponibles y preferidos para su uso durante
nante; la hipocomplementemia o niveles el embarazo porque no tienen potencial
elevados de anticuerpos anti-dsDNA en teratogénico. La azatioprina se usa co-
ausencia de manifestaciones clínicas, co- múnmente durante el embarazo en mu-
nocida como actividad subclínica, se ob- jeres con trasplantes de órganos sólidos
servó en 12%.6 y enfermedad inflamatoria intestinal y los
Previo a la concepción, la positividad estudios observacionales grandes no han
a anticuerpos anti-ADN de doble cadena logrado mostrar efectos deletéreos sobre
(anti-dsDNA), hipocomplementemia, his- los resultados maternos o fetales.8
toria de trombosis, triple positividad de Manifestaciones de leve intensidad
anticuerpos antifosfolípidos (aPL), nefritis solo requieren cuidados de apoyo y no
lúpica activa y suspensión de medicamen- necesariamente manejo inmunosupresor.
tos, como hidroxicloroquina y azatioprina, Sin embargo, si las manifestaciones son
son factores asociados a fracaso del em- clínicamente significativas, el tratamiento
barazo. La actividad del LES al inicio del para la actividad está justificado. La dis-
embarazo, trombocitopenia, nefritis lúpi- tinción más importante y desafiante que
ca, hipertensión arterial, síndrome antifos- enfrenta el médico es diferenciar entre
folípido y preeclampsia se asocian con re- nefritis lúpica activa y preeclampsia, bajo
caída/actividad de lupus y complicaciones el contexto de hipertensión acelerada y
fetales.7 En el puerperio, los factores de proteinuria (Cuadro 43.2). Si la hiperten-
riesgo son similares a los observados du- sión y la proteinuria ocurren en el contex-
334
Cuadro 43.2. Comparación de los cambios fisiológicos durante el embarazo, manifestaciones clínicas de LES y
enfermedad hipertensiva del embarazo
Embarazo normal Actividad de LES Preeclampsia/HELLP
Tiempo en el Cualquier momento del embarazo, Cualquier momento Segunda mitad del
embarazo varía por trimestre durante y después del embarazo, después de las
embarazo 20 semanas, típicamente
después de las 30 semanas
Características Rubor facial Dermatosis fotosensible Inicio rápido de edema en
clínicas extremidades inferiores
Eritema palmar Úlceras orales

Artralgias Artritis
Fatiga Fatiga, letargo
Edema leve hacia la segunda mitad Edema moderado a grave
del embarazo
Taquipnea en el primer trimestre Pleuritis Dolor torácico

Disnea leve en reposo en el tercer
trimestre
Taquicardia Pericarditis Hipertensión > 140/90 mm

Hg
Hipotensión ortostática
Hallazgos de Anemia leve Anemia hemolítica Anemia hemolítica
laboratorio autoinmune
Trombocitopenia leve (~100 000) Trombocitopenia Trombocitopenia
Leucocitosis Leucopenia, linfopenia
Leve incremente de VSG Incremento de reactantes Incremento de reactantes de
de fase aguda fase aguda
Posible elevación de
transaminasas
Proteinuria fisiológica < 300 mg/24 h Proteinuria > 300 mg/24 h Proteinuria > 300 mg/24 h
Incremento de creatinina Sedimento urinario
Sedimento urinario activo Incremento de creatinina
Incremento de ácido úrico
Disminución de calcio
urinario
Posible incremento en el Complemento bajo Sin cambios en
complemento complemento ni anti-dsDNA
Anticuerpos anti-dsDNA
positivos
Fuente: Maynard S, et al. Pregnancy in Women With Systemic Lupus and Lupus Nephritis. Adv Chronic Kidney Dis. 2019.12
335
to de niveles bajos de complemento, au- razo y puerperio, hospitalización a causa
mento de los anticuerpos anti-dsDNA, se de LES, mayor frecuencia de cesáreas y
puede considerar nefritis lúpica activa y preeclampsia, que aquellas pacientes con
se requerirá de terapia inmunosupresora clases histológicas II y V.13 La historia de
intensa. Desafortunadamente, los antece- nefritis continúa siendo factor indepen-
dentes de nefritis lúpica, la presencia de diente para desenlace adverso materno
empeoramiento de la trombocitopenia e y detectamos que, de las manifestaciones
incluso los cambios en los niveles séricos de actividad renal, como proteinuria en
de ácido úrico pueden no ser suficientes etapas tempranas, puede ser el principal
para distinguir de manera concluyente factor de riesgo.6
entre nefritis lúpica y preeclampsia.9 Dentro de las complicaciones feta-
les/neonatales se encuentran el aborto
Influencia del LES sobre espontáneo (hasta 30%), restricción del
el embarazo crecimiento intrauterino (RCIU, 12 a 35%),
El LES incrementa el riesgo de desenla- parto prematuro (22 a 33%) y lupus neo-
ce adverso en el embarazo, entre otras natal. Los hallazgos a nivel mundial no di-
cosas por falta de consejería precon- fieren de lo reportado recientemente en
cepcional adecuada, factores propios población mexicana, con un porcentaje
de la enfermedad y complicaciones del de nacidos vivos del 90%; sin embargo,
tratamiento. Las complicaciones mater- tenemos mayor porcentaje de prema-
nas incluyen actividad/recaída de la en- turez (52%) y bebés con muy bajo peso
fermedad, empeoramiento de la función al nacer (< 1500 g, 11.2%), y el desarrollo
renal, preeclampsia/eclampsia y eventos de preeclampsia es el principal factor de
trombóticos.10 Del 25 al 65% desarrollará riesgo,6,14 la que se asocia a complicacio-
recaída de LES; 10 a 30%, recaída renal;12 nes cardiovasculares en el largo plazo de
a 35%, preeclampsia/eclampsia, y hasta estos recién nacidos.15 Recientemente, se
20%, ruptura prematura de membranas ha desarrollado un modelo de predicción
(RPM). Entre los factores principalmen- de preeclampsia en mujeres con LES, con
te asociados a estas complicaciones se el objeto de anticipar esta complicación.16
encuentran la presencia de anticuerpos Además de los factores predisponentes
antifosfolípidos, síndrome antifosfolípido, descritos para complicaciones maternas,
nefritis lúpica y enfermedad activa al mo- la presencia de autoanticuerpos espe-
mento de la concepción. cíficos, como anti-Ro/SSB y anticuerpos
La nefritis lúpica se relaciona con di- anticardiolipinas (aCL), y proteinuria en
versas complicaciones durante el em- el primer trimestre son factores de riesgo
barazo, como recaída, daño renal pro- independientes asociados a complicacio-
gresivo, trastornos hipertensivos del nes fetales.7 Un hallazgo relevante aso-
embarazo,11 diabetes gestacional, embo- ciado a riesgo de complicaciones fetales,
lismo pulmonar, cesárea e incluso muer- principalmente bajo peso al nacer, es la
te materna.12 La mujer con nefritis lúpica actividad serológica asintomática definida
previa al embarazo tiene mayor riesgo de por hipocomplementemia o anticuerpos
complicaciones maternas y recaída renal; anti-dsDNA.6
hasta el 50% de las mujeres que desa-
rrollan preeclampsia presentaron recaída Tratamiento
renal. Las pacientes con nefritis prolifera- Teniendo en cuenta los riesgos del LES
tiva (clase III/IV de la OMS) tienen mayor activo durante el embarazo, tanto para la
frecuencia de actividad durante el emba- madre como para el feto, la prevención y
336
el manejo de la actividad del LES durante vs. 64.4%), principalmente bajo peso al
esta etapa es de primordial importancia. nacer (29.5% vs. 37.5%). El principal factor
El LES activo durante el embarazo nunca para complicación fetal fue la presencia
debe subtratarse. Los riesgos de medica- de hipocomplementemia (RR 2.1, IC 95%
mentos aceptados para su empleo en el 1.0 a 4.3, p = 0.03), mientras que para pre-
embarazo son mínimos (Cuadro 43.3).8 maturez fueron los anticuerpos anti-dsD-
Aquellas pacientes con actividad se- NA positivos (RR 2.3, IC 95% 1.0 a 5.1, p =
rológica asintomática tienen porcentaje 0.04), por lo que sugerimos optimizar el
muy similar de complicaciones fetales a tratamiento en estas pacientes para mejo-
las pacientes con actividad clínica (58% rar el desenlace fetal.
Cuadro 43.3. Algunos fármacos antirreumáticos durante el embarazo y la lactancia en pacientes con LES
Fármaco Embarazo Lactancia Indicación Observaciones
Azatioprina Sí Sí Actividad hematológica, renal, 1 a 2.5 mg/kg/24 h
vasculitis cutánea
Ciclosporina A Sí Sí Actividad renal 2-3.5 mg/kg/24 h
Tacrolimus Sí Sí Actividad renal 0.1-0.2 mg/kg/24 h
Ciclofosfamida A partir del segundo No Actividad que pone en riesgo Suspender 3
trimestre, si hay actividad la función de un órgano o la meses antes de la
que pone en riesgo la vida concepción
función de un órgano o
la vida
Antimaláricos Sí Sí Antes, durante y después del
embarazo
Prednisona Sí Sí Cualquier tipo de actividad, Tópicos y no
dosis de acuerdo a la fluorados, idealmente
gravedad del órgano afectado a dosis < 20 mg/24 h
AINE Sí Sí Actividad articular Hasta el tercer

trimestre por riesgo de
cierre prematuro de
conducto arterioso
Inmunoglobulina Sí Sí Actividad hematológica y
intravenosa renal predominantemente
refractaria
Aspirina a dosis Sí Sí Segura desde la implantación 80-100 mg/24 h
bajas hasta el nacimiento. Para
profilaxis de preeclampsia
iniciar entre la semana 11 y 14,
suspender en la semana 36
Fuente: Eudy AM, et al. Effect of pregnancy on disease flares in patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis.
2018.55 de Jesus GR, et al. Understanding and Managing Pregnancy in Patients with Lupus. Autoimmune Dis. 2015.56
337
Glucocorticoides pacientes que reciben ácido micofenólico
Se prefieren prednisona y prednisolona u otro inmunosupresor y desean el emba-
(no fluorados) porque menos del 10% de la razo.8 Reemplazar el ácido micofenólico
dosis atravesará las membranas materno- por azatioprina en pacientes con nefritis
fetales y entrará en la circulación fetal. La lúpica inactiva al planificar el embarazo
actividad leve del LES se trata fácilmente rara vez conduce a recaídas renales. Aza-
con prednisona en dosis bajas (menos de tioprina durante el embarazo es segura;
20 mg al día). Aunque limitar la predniso- una revisión sistemática reciente mostró
na diaria a < 20 mg es óptimo, pueden riesgo incrementado de complicaciones
ser necesarias dosis más altas (incluida la fetales (pero no teratogenicidad) aunque
dosificación por pulsos) para controlar la el efecto de la enfermedad subyacente
actividad del lupus grave. Los glucocor- pudo contribuir.20
ticoides fluorados, como dexametasona
y betametasona, atraviesan fácilmente la Inhibidores de calcineurina
placenta y pueden ser útiles en el trata- Es seguro emplear la ciclosporina A para
miento del feto, en particular para abor- tratar el LES durante el embarazo.8 Se do-
dar el bloqueo cardiaco congénito o para cumenta beneficio similar de tacrolimus
promover la madurez pulmonar fetal ante para las mujeres embarazadas con nefritis
parto prematuro. Sin embargo, también lúpica y es seguro en este periodo y en la
se han asociado con efectos adversos lactancia.8,21
duraderos en la descendencia, incluido
un aumento de la presión arterial y posi- Inmunoglobulina intravenosa
blemente déficits cognitivos. La dosis y la (IVIG)
duración deben minimizarse por el riesgo La IVIG es considerada relativamente se-
de preeclampsia y diabetes gestacional.8 gura en el tratamiento de la actividad de
moderada a grave del LES durante el em-
Antimaláricos barazo, porque el feto ya está expuesto
Tienen múltiples acciones que incluyen a la inmunoglobulina materna durante la
mecanismos antioxidantes, antiinflamato- segunda mitad de este. Es útil en el tra-
rios, inmunomoduladores, antitrombóti- tamiento de actividad hematológica y
cos y en modelos animales tienen efecto renal. Representa, además, opción de
benéfico sobre la disfunción endotelial. tratamiento en aquellas pacientes con
Disminuyen recaída de LES, tasas de pre- pérdidas fetales recurrentes.8
maturez, restricción del crecimiento intra-
uterino y mejora en la tasa de mortalidad Artritis reumatoide
fetal sin efectos adversos significativos;17 La artritis reumatoide (AR) puede resultar
reducen el riesgo de desarrollar pree- en embarazo complicado debido a distin-
clampsia en mujeres con LES,14,18 aunque tas razones, entre las que destaca el uso
no todos los estudios han confirmado de fármacos que se consideran teratogé-
esta información.19 nicos o pueden afectar el curso del em-
barazo, así como la influencia de la acti-
Azatioprina vidad de la enfermedad en el embarazo,
Se recomienda continuar el tratamien- y de este último sobre la AR. Las mujeres
to con azatioprina en aquellas pacientes con AR tienen familias más pequeñas, por
embarazadas con LES que ya la toma- decisión propia, por temor al daño que
ban previo al embarazo. Por otro lado, podría causar el uso de medicamentos al
la azatioprina es una opción en aquellas feto, así como por el miedo a heredar su
338
enfermedad,22 ante lo que las pacientes 48% experimentó mejoría significativa; el

tienden a interrumpir los medicamentos al metaanálisis realizado por Jethwa y co-
planear el embarazo o al saberse embara- laboradores mostró mejoría en 60% de
zadas, lo que aumenta el riesgo de recaí- las pacientes.26 Esta nueva evidencia se
das de la enfermedad durante el mismo.23 debe en parte al control más estricto de
la actividad de la AR previa al embarazo,
Fertilidad en mujeres con artritis por lo que al iniciar el mismo las pacientes
reumatoide tienen menores índices de actividad y su
Diversos factores contribuyen al dete- mejoría durante la gestación es más dis-
rioro de la fertilidad en estas pacientes, creta.27 El mismo suceso se describió en
entre ellos el uso de antiinflamatorios cuanto a menor proporción de pacientes
no esteroideos y las dosis elevadas de que experimentaron recaída de la enfer-
prednisona (más de 7.5 mg al día).24 La medad en el periodo posparto, especial-
enfermedad activa también se asocia a mente dentro los 6 primeros meses y el
reducción en la fertilidad, observado en riesgo máximo a las 12 semanas, que ocu-
cohorte prospectiva, con tiempo hasta la rrió en 46.7% en el estudio de Hunt y co-
concepción de más de 1 año en el 67% laboradores y en proporción mayor, hasta
de mujeres con actividad alta y solo en 66 a 77% en estudios más antiguos.
30% en aquellas que se encontraban en Los embarazos en las mujeres con AR
remisión, medido por el índice de activi- tienen tendencia leve a presentar alguna
dad DAS28 calculado con proteína C re- complicación obstétrica, comparado con
activa (DAS28-PCR); el continuar el uso aquellos en mujeres sanas, principalmen-
de fármacos antirreumáticos modificado- te en pacientes con enfermedad activa,
res de la enfermedad biológicos cuando no así en las que se encuentran en remi-
se planea el embarazo podría acortar el sión.22,27 Son más frecuentes los trastor-
tiempo hasta la concepción; sin embar- nos hipertensivos del embarazo, produc-
go, un metaanálisis reciente no encontró tos pequeños para la edad gestacional
efecto significativo de sulfasalazina, me- y la restricción del crecimiento intrauteri-
totrexato, certolizumab pegol o etaner- no.22,27,28
cept sobre la fertilidad.25 Por otra parte,
el tiempo de evolución de la enfermedad Mecanismos inmunológicos en
aparentemente influye en la reserva ová- artritis reumatoide y embarazo
rica de las pacientes, observándose nive- El embarazo se lleva a cabo en ambien-
les reducidos de hormona antimulleriana te inmunológico modificado a manera de
en aquellas con AR establecida y no en evitar el rechazo del feto “injerto alogéni-
pacientes con enfermedad de reciente co”, por lo que se debe inducir estado to-
inicio. Se desconoce si la causa directa lerogénico en la interface feto-materna.1
es el proceso inflamatorio crónico, el uso Se presume que los mismos mecanismos
de ciertos fármacos o ambos. inmunológicos que permiten la gestación
influyen en la mejoría clínica de la enfer-
Efectos de la artritis reumatoide medad, que presenta gran proporción de
en el embarazo las pacientes con AR durante el embara-
Estudios clínicos demostraban mejoría de zo. A continuación, se describirán algu-
la actividad de la enfermedad hasta en 75 nos de los mecanismos descritos actual-
a 95% de las pacientes durante el emba- mente.29,30
razo; empero, en estudio reciente Man Tanto la respuesta inmune adaptativa
y colaboradores observaron que solo el como la innata participan para permitir la
339
placentación adecuada, diferenciándose Se ha descrito que la disparidad de
en subconjuntos celulares tolerogénicos, moléculas de HLA entre la madre y el
sobre todo a través de células NK, dendríti- feto se vincula con embarazo exitoso,
cas y macrófagos. La respuesta adaptativa contrario a lo que ocurre cuando el HLA
mediada por subpoblaciones de células T, materno y fetal son compatibles. De la
como T γδ y células Treg se acumulan en misma manera, la incompatibilidad de
la decidua. Algunas citocinas antiinflama- HLA se ha relacionado con mejoría de
torias (IL-10 y TGFβ), así como hormonas la actividad de la AR en modelos muri-
(estrógenos, progesterona y gonadotropi- nos, no así en aquellos con moléculas de
na coriónica humana) participan en la re- HLA idénticas. Otro mecanismo que con-
gulación negativa de la reactividad de las tribuye a este estado tolerogénico es la
células T. Durante el embarazo hay pobre N-glucosilación de inmunoglobulinas, lo
expresión de células B, tanto en la decidua cual reduce sus funciones inmunoefec-
como a nivel periférico. toras y se encuentra en mayor cantidad
Las células Th1 y Th17 son importan- en el embarazo normal. En pacientes con
tes en la implantación de los embriones. anticuerpos antipéptido cíclico citrulina-
Durante el embarazo hay expansión de do (AAPCC), la mejora en la actividad du-
células Treg impulsada por los antígenos rante el embarazo se asocia con aumen-
fetales; se ha demostrado en modelos de to de la galactosilación de AAPCC-IgG,
ratón de AR, que su agotamiento aumen- pero no con aumento de la galactosila-
ta la gravedad de la AR, mientras que la ción de la IgG total.
transferencia de estas mismas resulta en El riesgo de recaída de la enferme-
mejoría. En mujeres embarazadas con dad posterior al parto se debe a los cam-
AR la mejoría de la actividad también se bios en las células inmunes, patrones de
ha relacionado con niveles más altos de citocinas y hormonas y a prolactina, ya
células Treg. Es evidente que el proceso que esta puede activar a las células B,
resulta en interacción compleja entre las aumentar la producción de IFN-γ, TNF-α
células Th1, Th2 y Treg. El mismo perfil de e IL-17, reducir la función de las células
citocinas se ha encontrado en pacientes Treg e inducir la producción de algunas
con AR, por lo que el paradigma previo citocinas proinflamatorias por parte de
acerca de la mejoría de la actividad de la los macrófagos. Sin embargo, no se ha
AR debido al predominio de la respuesta logrado correlacionar los niveles de pro-
Th2 no se ha confirmado. En cambio, en lactina en el posparto con la actividad de
mujeres embarazadas con mejoría de la la AR.
actividad hay aumento en las concentra-
ciones de receptores solubles de TNF-α Fármacos antirreumáticos
y de IL-1, por lo que la mejoría de la enfer-
medad podría ir en relación con la reduc- Medicamentos compatibles con
ción de los efectos biológicos de estas el embarazo
citocinas. Los antiinflamatorios no esteroideos se
También se ha encontrado relación permiten en los primeros meses del em-
entre la presencia de ciertas citocinas y el barazo y deben evitarse durante el tercer
peso al nacer: niveles altos de IL-10 en el trimestre por el riesgo del cierre prema-
primer trimestre se relacionan con mayor turo del conducto arterioso fetal. Tanto la
peso al nacer, mientras que los niveles al- hidroxicloroquina como la cloroquina se
tos de IL-6 durante el mismo trimestre se consideran compatibles con el embara-
relacionan con menor peso al nacer. zo.8 La sulfasalazina se considera segura
340
en el embarazo a dosis máxima de 2 g nomida ha demostrado ser teratogénica

al día; se debe llevar a cabo suplemen- en estudios en animales, hecho que no se
tación con ácido fólico, ya que inhibe la ha reproducido en estudios en humanos;
dihidrofolato reductasa.8 Se prefiere el empero, en mujeres expuestas se reco-
uso de esteroides no fluorados (predni- mendaba colestiramina.8
sona, prednisolona o metilprednisolona)
por su menor posibilidad de atravesar la Otros fármacos antirreumáticos
placenta, a la menor dosis necesaria; se sin evidencia para su uso durante
consideran seguros a dosis bajas por vía el embarazo
oral, intramuscular e intraarticular; la vía Anakinra (inhibidor de IL-1) no atraviesa la
intravascular se preferirá solo en casos placenta y en animales no ha demostra-
de manifestaciones sistémica graves;8 los do efectos adversos en el embarazo y la
glucocorticoides se asocian a mayor ries- concepción; sin embargo, la evidencia en
go de parto pretérmino.31 humanos es escasa, por lo que su uso se
Los inhibidores del TNF-α parecen podría permitir de manera excepcional.8.
ser seguros durante el embarazo e inclu- Otros inhibidores de IL-1 como rilonacept
so durante la lactancia. Se trata de molé- y canakinumab carecen de evidencia
culas de gran tamaño, por lo que única- por lo que se desaconseja su uso.8 Aba-
mente pueden atravesar la placenta por tacept, inhibidor de CTLA-4, atraviesa la
difusión activa, la cual puede suceder placenta, pero no ha demostrado efectos
hasta la semana 14 a 16 del embarazo, teratogénicos en animales, aunque en
posterior a la culminación de la organo- series de casos en humanos se ha ob-
génesis. Debido a la preocupación del servado aumento en la tasa de abortos,
riesgo de inmunosupresión en el neona- sin poder concluir relación definitiva.8 Se
to se recomienda suspender infliximab y desaconseja el uso de tocilizumab (inhi-
adalimumab a la semana 20 de embara- bidor de IL-6) debido a probable relación
zo, etanercept a la semana 30 a 32 y en con el aumento de aborto espontáneo y
casos seleccionados podría continuarse malformaciones congénitas.8 Debido a la
durante todo el embarazo; certolizumab falta de evidencia de aumento de riesgo
pegol es seguro para usar durante to- en malformaciones congénitas se podría
dos los trimestres del embarazo. Como considerar el uso de rituximab durante
precaución se deben evitar las vacunas la primera mitad del embarazo y evitarlo
vivas atenuadas durante al menos 6 a 9 en la segunda mitad debido al riesgo de
meses y la vacuna BCG durante el pri- inmunosupresión en el lactante por de-
mer año de vida. No se ha demostrado pleción de las células B.8 Sin embargo,
aumento en el riesgo de infecciones ni Ahmed y colaboradores, en metaanálisis
uso de antibióticos en los neonatos.32 reciente, no documentan eventos adver-
Todos los iTNF-α son seguros durante la sos fetales/neonatales significativos con
lactancia. la exposición in utero de fármacos bioló-
gicos no anti-TNF-α, pero con un número
Medicamentos no compatibles limitado de casos.33 Moléculas pequeñas,
con el embarazo como los inhibidores de la cinasa Janus,
El metotrexato aumenta de manera im- aparentemente presentan mayor riesgo
portante la tasa de abortos en mujeres de malformaciones congénitas, por lo
expuestas, además de tener efecto tera- que se desaconseja su uso durante el
togénico, por lo que se debe suspender 3 embarazo y se recomienda suspender 2
meses previos a la concepción.8 La leflu- meses previos a la concepción.8,34
341
Conclusión Efectos de las espondiloartritis en
El embarazo es un evento común en el embarazo
pacientes con AR y el factor que influye Cuando se comparó con controles sanos,
principalmente en su pronóstico es la ac- la APs se asoció con mayor riesgo de par-
tividad de la enfermedad durante la ges- to prematuro, oligohidramnios y proba-
tación, por lo que es importante la con- bilidad de ingreso a unidad de cuidados
sejería preconcepcional a toda mujer en intensivos del recién nacido.38 La psoriasis
edad fértil con AR, así como adoptar las es una enfermedad que se asocia común-
estrategias terapéuticas que permitan el mente con otras patologías que pueden
mejor control. afectar de forma negativa el curso del em-
barazo. Hay mayor riesgo de hipertensión
Espondiloartritis gestacional, preeclampsia y cesárea elec-
La espondiloartritis se clasifica en cinco tiva, en artritis psoriásica como en psoria-
grupos, a saber: a) espondilitis anquilosis sin artritis.
sante (EA) y espondiloartritis axial no ra- Smith y colaboradores estudiaron a
diográfica, b) artritis reactiva, c) artropatía 103 pacientes con EA, y documentaron
de la enfermedad inflamatoria intestinal, 67% de probabilidad de hospitalización
d) artritis psoriásica (APs), y e) artritis del recién nacido en una unidad de cui-
crónica juvenil y espondilitis anquilosan- dados intensivos y, de manera menos
te de inicio juvenil. Su edad de presen- marcada, un aumento en el riesgo de par-
tación va de la 3ª a la 6ª décadas de la to prematuro y muy bajo peso al nacer.38
vida,35 con proporción de 3:1 en hombres No se ha demostrado mayor riesgo de
y mujeres.36 Por lo tanto, muchas muje- preeclampsia o muerte fetal. Es más alta
res afectadas por estas enfermedades se la incidencia de parto prematuro (17.3%),
encuentran en edad fértil y es de suma restricción del crecimiento intrauterino
importancia conocer las implicaciones (13.4%) y preeclampsia (7.7%) en pacientes
que trae un embarazo. Por ser una encon EA.39 No es claro si la presencia de
tidad con baja prevalencia, comparada actividad de la enfermedad es factor de
con otras como la AR, la mayoría de los riesgo para complicaciones; sin embargo,
datos acerca del periodo perigestacio- los investigadores mencionados encon-
nal de estas pacientes deriva de series traron relación entre puntuación alta del
de casos, reportes de casos y estudios HAQ (Health Assesment Questionnaire)
pequeños. en el tercer trimestre, con mayor riesgo
de parto prematuro.38
Fertilidad
Se sabe poco acerca del impacto de esta Efectos del embarazo en las
patología en la fertilidad; no obstante, no espondiloartritis
parece verse afectada fuera de los efec- Debido a que las espondiloartritis afec-
tos de los medicamentos citotóxicos y tan principalmente el esqueleto axial y
tampoco está demostrado el efecto de la apendicular, el cual también se ve afec-
actividad de la enfermedad. En un estudio tado durante el embarazo en mujeres
basado en cuestionarios no se encontró sanas debido a la carga biomecánica
diferencia entre el número de embarazos propia del embarazo, las escalas de me-
y diagnóstico de infertilidad cuando se dición de actividad se ven afectadas y
comparó pacientes con APs y controles complica la obtención de datos certeros,
sanos.37 con heterogeneidad de resultados de
los estudios clínicos. En la mayoría de los
342
estudios el resultado clínico es similar al Sulfasalazina

de la AR en pacientes embarazadas con Se considera segura durante el embarazo
APs, con mejoría o actividad baja estable y la lactancia mientras se lleve suplemen-
durante la gestación (52.5 a 75%) y em- tación con ácido fólico.8
peoramiento en el puerperio (40%), ba-
sados en el índice de actividad DAS28- Metotrexato
PCR.40 Se recomienda suspender 3 meses pre-
Durante el embarazo, las puntuacio- vios a la concepción por su asociación
nes medias de actividad de la enferme- con una alta tasa de abortos, así como su
dad medidas por HAQ se mantuvieron potencial teratogénico.8
estables durante la gestación en pacien-
tes con artritis psoriásica y empeoraron Leflunomida
ligeramente en pacientes con EA.38 Otro Aunque su papel teratogénico no ha sido de-
estudio que evaluó la actividad de la en- mostrado en humanos se recomienda su in-
fermedad en pacientes con diagnóstico terrupción antes de la concepción, y colesti-
de espondiloartropatía axial mediante ramina para reducir el riesgo de exposición.8
BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Di-
sease Activity Index), que se aplicó an- Inhibidores del TNF-α
tes, durante y después de la gestación, Se recomienda seguir las mismas pautas
encontró que la enfermedad se mante- de seguridad que las mencionadas en la
nía estable, pero con mayor actividad sección de artritis reumatoide.8,41
de la enfermedad y dolor en el segundo
trimestre (con 45% de las mujeres con Agentes modificadores de Th17
enfermedad activa). En al menos otros Secukinumab: anticuerpo monoclonal com-
dos estudios se ha encontrado aumento pletamente humano que se dirige selectiva-
discreto de la actividad en este mismo mente a IL-17ª; muestra eficacia sostenida
periodo del embarazo; hay menor fun- en el tratamiento de la psoriasis moderada
cionalidad durante el tercer trimestre del a grave, APs y EA; es IgG1, por lo que teó-
embarazo. De la misma forma, en un es- ricamente podría atravesar la placenta por
tudio no se demostró un aumento en los transporte activo después de la semana
reactantes de fase aguda durante el em- 14 a 16 de gestación. Los estudios en ani-
barazo, en especial de la proteína C re- males no indican efectos dañinos respecto
activa, la cual se mantuvo en concentra- al embarazo, desarrollo embrionario/fetal,
ciones bajas previo, durante y después parto o desarrollo posnatal. El informe de
del embarazo, sin haber tampoco un pico 292 embarazos con exposición inadverti-
en el segundo trimestre, que es cuando da no aumentó complicaciones obstétricas,
se ha encontrado mayor actividad de la comparadas con los datos en la población
enfermedad por BASDAI. general. Sin embargo, como no hay datos
suficientes se recomienda evitarlos.8,41
Tratamiento Ixekizumab. Es un anticuerpo mono-
clonal humanizado de tipo IgG4 que neu-
Antiinflamatorios no esteroideos traliza a la IL-17; se encuentra indicado
(AINE) en el tratamiento de psoriasis en placas
No aumentan riesgo de aborto y se pue- moderada a grave. Los estudios en ani-
den indicar en pacientes embarazadas males no han demostrado ser dañinos en
durante el primer y segundo trimestre.8 el embarazo, no hay estudios disponibles
en humanos.8,41
343
Bloqueo de IL-12/23 la fertilidad, el curso de un embarazo y
Ustekinumab. Anticuerpo monoclonal la lactancia, así como posibilidades de
completamente humano dirigido a la su- recaída.42
bunidad p40 compartida por la IL-12 e IL- Se ha documentado un número de hi-
23 aprobado para su uso en psoriasis y jos bajo en pacientes con EII, comparado
APs.8 Se encuentra reportado el caso de con el de mujeres no enfermas, lo que no
una paciente con enfermedad de Crohn se explica per se por la baja tasa de ferti-
con exposición a ustekinumab, en el que lidad. Las mujeres con EII en remisión, ya
el nivel del medicamento en cordón um- sea CUCI o enfermedad de Crohn tienen
bilical fue mayor que el de sangre mater- la misma tasa de fertilidad que las muje-
na, así como niveles detectables en leche res sanas. Esta tasa se reduce un poco
materna, sin causar complicaciones en el en enfermedad de Crohn activa o EII con
recién nacido.15 En reporte de 10 casos de antecedente de cirugías. En Norteaméri-
exposición inadvertida de pacientes con ca, la tasa de fertilidad promedio por mu-
psoriasis en placas, no se observó au- jer con EII es de 0.7 hijos, comparado con
mento en la comorbilidad obstétrica. un 1.18 en mujeres sanas. También se ha
documentado que la decisión propia de
Terapia con moléculas pequeñas no tener hijos es más frecuente en dicha
Apremilast. Análogo inhibidor de la fosfo- población (13 a 19% en EII vs. 6% en mu-
diesterasa-4 que ha demostrado eficacia jeres sanas de Norteamérica). La meta es
en pacientes con APs. No se ha encon- que la decisión de tener hijos sea tomada
trado aumento de malformaciones con- en primer lugar por la paciente y su pare-
génitas en animales; no obstante, no hay ja habiendo recibido información por un
información acerca de embarazos en hu- equipo multidisciplinario. Muchas pacien-
manos y debido a que tiene el potencial tes optan por no tener hijos, más por falta
de atravesar la placenta no se recomien- de conocimiento que por el riesgo que
da su uso en embarazo.8 implicaría un embarazo.43
Inhibidores de cinasa Janus. Se de- La paciente con deseos de embara-
ben evitar durante el embarazo debido zo, embarazada o en periodo de lactan-
a su capacidad de cruzar la placenta y al cia NO debe suspender el tratamiento.
aumento de riesgo de malformaciones Se ha demostrado que hasta 50% de las
congénitas en animales. El tiempo preci- pacientes con EII tiene preocupaciones
so para suspenderlo es desconocido; sin concernientes a infertilidad y que hasta
embargo, se recomienda suspenderlo 1 a 25% cree que es más importante tolerar
2 meses previos a la concepción.8 síntomas que exponer al feto a fármacos
utilizados en su enfermedad. Así, es al-
Enfermedad inflamatoria tamente frecuente la falta de adherencia
intestinal al tratamiento. Es bien conocido que los
Es bien conocido que la enfermedad in- fármacos utilizados en la EII son seguros
flamatoria intestinal (EII), representada durante el embarazo y la lactancia. De he-
por la colitis ulcerativa crónica inespecífi- cho, la suspensión del tratamiento puede
ca (CUCI) y la enfermedad de Crohn (EC), aumentar las tasas de aborto espontá-
afecta a mujeres en edad fértil y aproxi- neo, retraso de crecimiento intrauterino
madamente 25% de ellas dará a luz sien- y parto prematuro; todas ellas asociadas
do portadora de la enfermedad, por lo principalmente a reactivación de la en-
cual es de vital importancia conocer el fermedad.44 Hay excepciones, como el
impacto que tiene la enfermedad sobre metotrexato y la talidomida que deben
344
suspenderse por teratogenicidad. Para el cada vez más frecuente. De este modo,
resto de los medicamentos la tasa de de- vale la pena puntualizar que ya existen
fectos del nacimiento es comparable con estudios prospectivos para vedolizumab
la población en general, es decir del 3% y su uso en pacientes embarazadas con
(Cuadro 43.4). EII. Se ha demostrado que la paridad y
Es altamente probable que con el pa- la fertilidad no se ven afectadas por uso,
sar del tiempo la necesidad de usar tera- comparados con terapia convencional
pia biológica distinta a iTNFα en mujeres o anti-TNFα. Se ha demostrado que en
embarazadas vaya en aumento. Al igual pacientes con vedolizumab y enferme-
que en pacientes no embarazadas, la dad activa durante el embarazo se aso-
exposición previa a terapia biológica es cian peor pronóstico y mayor índice de
Cuadro 43.4. Consideraciones de los fármacos utilizados en enfermedad inflamatoria intestinal durante el
embarazo y la lactancia
Grupo Seguridad Consideraciones
Aminosalicilatos Bajo riesgo en En caso de tomar sulfasalazina se debe de tomar ácido fólico
(5-ASA) embarazo y lactancia a dosis altas (2 mg/d)
Tiopurinas Bajo riesgo en No se han asociado a eventos adversos en embarazo ni a
embarazo y lactancia infecciones en el primer año de vida
Se sugiere NO iniciar durante el embarazo por su tardío inicio
de acción y potencial de efectos adversos graves (citopenias y
pancreatitis)
En caso de ser terapia combo con iTNF-α se recomienda
individualizar su suspensión por aumento de infecciones en el
recién nacido hasta por 1 año tras exposición intrauterina
Esteroides Bajo riesgo en Se asocian a diabetes gestacional y bajo peso al nacer, sin
embarazo y lactancia embargo, su uso durante embarazo está permitido para
control de recaídas, pero no para mantenimiento
Anti TNF-α Bajo riesgo en En general se recomienda suspender en el tercer trimestre
embarazo y lactancia entre la semana 32 y 34 de gestación (incluso certolizumab
que no cruza la placenta)
Los recién nacidos de madres con iTNF no deben recibir
vacunas con virus vivos atenuados (rotavirus) ni BCG en el
primer año de vida
Ustekinumab Pocos datos Muy pocos datos, aunque aparenta ser seguro, actualmente
no recomendado su uso en embarazo
Vedolizumab Pocos datos Su uso en embarazo se limita a pacientes que no tienen otra
opción terapéutica. Al momento con pocos datos, pero parece
ser seguro
Tofacitinib Muy pocos datos Evitar debido a falta de datos. En casos extraordinarios,
por lo menos, se debe de evitar en el primer trimestre por
datos teratogénicos en animales. Su periodo de lavado
recomendado es de una semana antes de la concepción
Metotrexato NO UTILIZAR ya que es Se debe de suspender 3 meses antes del embarazo
teratogénico. Se excreta
en leche materna y
acumula en el neonato
Fuente: Bell SJ, et al. Updates in the management of inflammatory bowel disease during pregnancy. Med J Aust 2019.44
345
concepción y abortos. Cabe señalar que tamiento y sus adaptaciones con el equi-
todas las pacientes con vedolizumab ya po de obstetricia.45
habían sido expuestas a terapias bioló- La actividad de la enfermedad conlle-
gicas previamente, por lo que el mayor va un riesgo aumentado para óbitos, par-
índice de abortos no se debe al uso del to prematuro y bajo peso al nacer. Por tal
medicamento sino a la refractariedad de motivo se debe alentar en todo momento
la EII al tratamiento. De hecho, el uso la adherencia al tratamiento de la EII, pues
de vedolizumab también se asoció a la falta del misma conlleva riesgo aumen-
un menor índice de recaídas durante el tado (razón de momios: 7.65) para recaída.
embarazo. Así, se puede concluir que Es importante que en cada visita durante
probablemente la decisión de usar o no el embarazo se interrogue adherencia al
nuevas terapias biológicas diferentes de tratamiento;46 particularmente en pacien-
iTNFα durante el embarazo es una op- tes con actividad también conviene invo-
ción más, dictada por la necesidad del lucrar al especialista en nutrición clínica,
control de la EII que por la presencia o psicólogo y especialista en lactancia.47
no de embarazo. Ilógico sería retirarle el
vedolizumab a una paciente solo por em- Aspectos básicos universales en
barazarse, si se está logrando un control el tratamiento de paciente con
adecuado de la EII. enfermedad inflamatoria intestinal
El abordaje de la paciente embaraza- y embarazo
da con EII debe ser multidisciplinario. Se A continuación, se enlistan algunas guías
debe incluir al gastroenterólogo, personal muy simples, pero que a veces se omiten:
de enfermería, al médico de primer con- 1. Consejo genético. Se debe expli-
tacto, al obstetra, pediatra y, de ser nece- car que el riesgo de heredar el pa-
sario, al cirujano en la atención de estas decimiento es más alto en enfer-
pacientes, con toma de decisiones en medad de Crohn (6.3 veces más)
conjunto para obtener los mejores resul- en comparación con CUCI (3.7). Si
tados posibles. La Asociación Americana bien esto suena como un riesgo
de Gastroenterología (AGA, por sus siglas aumentado, porcentualmente es
en inglés) recomienda el seguimiento del 2.7% para hijos de madres con
médico-materno-fetal (perinatología) du- EC y 1.6% para hijos de madres
rante el embarazo. El perinatólogo será el con CUCI.
encargado de decidir la vía de nacimiento 2. Fertilidad asistida por tecnología.
(cesárea o parto vaginal), lo cual es es- Es posible y plausible en pacientes
pecialmente importante en paciente con con adecuado control de la enfer-
operaciones previas, portadoras de es- medad y sin cambios quirúrgicos
tomas o “reservorios en J” ileoanales. Si pélvicos que la contraindiquen.
bien el procedimiento lo puede realizar un 3. Aspectos básicos de salud en la
ginecólogo general, la detección de com- mujer. Se debe insistir en pacien-
plicaciones de la paciente y el feto duran- tes con deseos reproductivos en
te el embarazo será más probable en ma- tener al día la realización de Pa-
nos del perinatólogo. El gastroenterólogo panicolaou y vacunación previo al
llevará en todo momento del embarazo el embarazo. Se debe recomendar
tratamiento de la enfermedad inflamatoria el cese de tabaquismo y uso de
intestinal y deberá tener comunicación, ya opioides y drogas recreacionales.
sea directa o por documentos escritos, al 4. Vitaminas en el embarazo. Se
menos cada trimestre sobre el plan de tra- deben utilizar como base las re-
346
comendaciones de cualquier em- 37 para dar tratamiento en caso

barazo; empero, los suplementos de requerirlo.
de hierro pueden generar consti- 2. Anticoagulación profiláctica. Se
pación y dolor. Los ablandadores debe realizar en cualquier pacien-
de heces (docusato, senósidos, te hospitalizada con EII, ya sea por
bisacodil y polietilenglicol) se actividad de la enfermedad o por
pueden utilizar sin riesgo en el estar programada para operación
embarazo. Se recomienda evitar cesárea. En este último caso la
el uso de aceite de ricino pues anticoagulación debe extenderse
está asociado a desarrollo de ac- posterior al procedimiento quirúr-
tividad uterina. Es recomendable gico, aunado a medias compresi-
medir niveles de vitamina B12 y vas y deambulación temprana. En
hierro en el primer trimestre en pacientes con antecedentes de
la paciente embarazada y suple- trombosis venosa u otros factores
mentar según resultados. En caso de riesgo, dicha profilaxis puede
de deficiencia es posible también continuarse hasta por 3 a 6 sema-
apoyarse en el nutriólogo clínico. nas después del término del em-
El uso de ácido fólico a 2 mg/d se barazo.
debe recomendar en pacientes
con dietas de bajo residuo, afec- Efectos de la nutrición en la
ción ileal o uso de medicamentos paciente embarazada con
que interfieren con el ácido fólico enfermedad inflamatoria intestinal
(sulfasalazina). Se sabe que el embarazo es una etapa
Anticoncepción posterior al con necesidades nutricias altas y muy
embarazo. Se debe alentar el uso particulares. Las pacientes con EII tien-
de métodos reversibles, ya sea den a tener un perfil nutricio desfavora-
con implantes, implantes con hor- ble en caso de iniciar un embarazo con
monales u hormonales. De prefe- actividad o desarrollar actividad durante
rencia se deben utilizar hormona- el mismo. La presencia de diarrea, in-
les sin estrógenos por el riesgo flamación intestinal y un historial de re-
aumentado de tromboembolismo. sección intestinal previa contribuyen a
una malabsorción de nutrientes. Así, un
Aspectos propios de la aumento de peso durante la gestación
enfermedad inflamatoria intestinal deficiente para la madre puede tener
en el embarazo consecuencias negativas, como parto
Existen particularidades en pacientes con prematuro y bajo peso al nacer. Estu-
EII y embarazo. No se aplican a todos los dios noruegos han demostrado que las
casos. Aquí se enlistan los más importan- pacientes con EII que tienen un ingreso
tes: proteico elevado gracias a productos lác-
1. Enfermedad con involucro pe- teos tienen una ganancia ponderal más
rianal. Se debe preferir la vía ce- favorable durante el embarazo; no obs-
sárea, la actividad da un riesgo tante, también tienen mayor riesgo de
hasta 10 veces aumentado para baja talla en sus bebés. Es probable que
laceraciones. En caso de existir en dichos resultados influya la intoleran-
esta condición se debe realizar cia a la lactosa coexistente con la enfer-
cultivo buscando estreptococos medad.48
de grupo B en las semanas 35 a
347
Efectos inmunomoduladores dad. En análisis multivariado se ha des-
del embarazo en pacientes con cartado que la causa de dichos cambios
enfermedad inflamatoria intestinal proinflamatorios del tercer trimestre se
Los índices de recaída de pacientes con deba a suspensión de tratamiento (espe-
seguimiento a 10 años disminuyeron tras cialmente terapia biológica) durante dicho
el embarazo: de 0.34 a 0.18 en CUCI y trimestre.49
de 0.76 a 0.12 en enfermedad de Crohn.
Otros estudios han mostrado un índice de Métodos no invasivos para
recaídas similar en enfermedad de Crohn monitoreo de enfermedad
en pacientes embarazadas, comparadas inflamatoria intestinal durante el
con pacientes no embarazadas, y mayor embarazo
índice de recaídas con riesgo relativo (RR) La endoscopia durante el embarazo
de 2.19 en embarazadas con CUCI. Este puede impactar en el feto y aumentar el
riesgo aumentado puede permanecer in- riesgo de parto prematuro y bajo peso
cluso 6 meses posparto en pacientes con al nacer. De hecho, las guías recomien-
CUCI. dan limitar dichos procedimientos hasta
Los pacientes con EII tienen microbio- máximo el segundo trimestre, de ser po-
ma diferente a personas sanas, tenien- sible. La resonancia magnética se puede
do una menor diversidad de bacterias, asociar a teratogenicidad en el primer
disminución de organismos comensales trimestre y los contrastes yodados de la
productores de butirato (Faecalibacte- tomografía pueden tener efectos negati-
rium pausnitzii- considerada como anti- vos en la función tiroidea fetal. No solo la
inflamatoria) y aumento en proteobacte- proteína C reactiva altera sus niveles du-
rias y actinobacterias. De hecho, existen rante el embarazo. Lo mismo pasa con los
firmas microbiológicas (porcentajes entre parámetros de albúmina y hemoglobina,
las distintas familias de bacterias que disminuyen ambos de forma progresiva y
constituyen el microbioma) característi- natural durante el embarazo, lo cual pue-
cos dependiendo de la localización y tipo de dar una falsa idea de actividad de la
de EII (CUCI vs. EC). Al parecer dichos enfermedad. De igual manera los niveles
porcentajes no se ven significativamen- de fosfatasa alcalina están aumentados
te alterados durante el embarazo. Hay durante el embarazo y la lactancia, sin ser
disminución progresiva en la diversidad indicativos de desarrollo de hepatopatía.
y estabilidad del microbioma con cada Calprotectina fecal. Sus niveles tien-
embarazo (nulíparas vs. multigestas) de den a aumentar durante el embarazo, y
pacientes con EII. mucho más notable en caso de actividad
Durante el tercer trimestre hay aumen- de la enfermedad. La sensibilidad y la es-
to en citocinas antiinflamatorias, como IL- pecificidad de niveles de calprotectina fe-
10, en mujeres sanas, que no se observa cal > 200 µg/g para predecir recaída son
en pacientes con EII. Se conoce que en del 81.8 y 80.7%, respectivamente, duran-
el tercer trimestre el microbioma intesti- te el embarazo. Tener niveles más altos
nal cambia, se vuelve más proinflamato- incrementa la especificidad, pero dismi-
rio. Se debe tener en cuenta que dentro nuye la sensibilidad.
de los cambios proinflamatorios durante Lactoferrina fecal. Sus niveles aumen-
el tercer trimestre existe un aumento en tan de forma significativa durante el em-
la proteína C reactiva, por lo que este barazo en pacientes con EII y correlacio-
marcador no es útil como un método de nan con incrementos en la calprotectina
evaluación de actividad de la enferme- fecal, no correlacionan con ningún otro
348
2. Ceccarelli F, Pirone C, Perricone C, Selntigia A,

marcador serológico de enfermedad por Orefice V, Pacucci VA, et al. Pregnancy outcome
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Se sabe que, aunque los 5-ASA y las tio- 2020 nov 25:keaa684. doi: 10.1093/rheumatology/
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no influye en los niveles sanguíneos de ne rheumatic diseases: state of the art. Nat Rev
la madre. En cuanto a terapia biológica se Rheumatol. 2020;16:628-644. doi: 10.1038/s41584-
debe aclarar que al ser anticuerpos IgG, 020-0503-4.
todos con excepción de certolizumab (al 5. Davis-Porada J, Kim MY, Guerra MM, Laskin CA,
carecer de región Fc) tienen un transpor- Petri M, Lockshin MD, et al. Low frequency of
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en el embarazo aumentan las concentra- 6. Miranda-Hernández D, Sánchez A, Sánchez-Briones
ciones de infliximab, mientras que adali- RE, Rivas-Ruiz R, Cruz-Reynoso L, Cruz-Domínguez
mumab permanecen estable, sin definir P, et al. Impact of systemic lupus erythematosus on
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La colitis ulcerativa (probablemente aso- s13104-020-05039-9.
ciado a la mayor prevalencia de la misma 8. Sammaritano LR, Bermas BL, Chakravarty EE, Cham-
en pacientes jóvenes) tienden a tener un bers C, Clowse MEB, Lockshin MD, et al. 2020 Ame-
riesgo 4 veces mayor para hospitalización rican College of Rheumatology Guideline for the
Management of Reproductive Health in Rheumatic
(28 vs. 13%; p = 0.047) en los próximos 5
and Musculoskeletal Diseases. Arthritis Rheumatol.
años. Esta actividad grave se ha corrobo- 2020;72:529-556. doi: 10.1002/art.41191.
rado en otros estudios retrospectivos y 9. de Jesús GR, Lacerda MI, Rodrigues BC, Dos Santos
ambispectivos con una gravedad de la en- FC, do Nascimento AP, Porto LC, de Jesús NR, et al.
fermedad comprobada en los 5 años pos- VEGF, PlGF and sFlt-1 serum levels allow differentia-
tion between active lupus nephritis during pregnan-
teriores al embarazo. No hay diferencias
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mother and neonate: A first prospective comparison
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46. Gaidos JK, Kane SV. Medication adherence during
pregnancy in IBD: compliance avoids complications.
351
SECCIÓN xviii / COVID 353
Capítulo 44
Dr. Carlos Abud-Mendoza
Infección por SARS-CoV-2 y síndrome de

tormenta de citocinas. Enfermedad por
coronavirus y enfermedades reumatológicas
Dra. Fedra Irazoque Palazuelos
PUNTOS CLAVE
• El SARS-CoV-2, causante de la pandemia actual, emergió
de Wuhan y se reconoce responsable de al menos 50
millones de contagios y más de un millón de muertes
• Los grupos susceptibles a montar menor respuesta
inmune son los extremos de la vida
• Los síndromes de liberación de citocina y el de tormenta
de citocinas son trastornos con niveles elevados de
citocinas e hiperactivación inmune, se asocian a SARS-
CoV-2
• En niños se describe el síndrome inflamatorio
multisistémico asociado a COVID-19
• En general, pacientes con enfermedades reumatológicas
no tienen mayor riesgo de infección o complicaciones
• En la infección por SARS-CoV-2 es mayor la prevalencia de
anticuerpos antifosfolípidos, que se asocian a estado de
hipercoagulabilidad
• Resulta eficaz la terapia inmunomoduladora

Los coronavirus son diversos, infectan mu- so que usa el mismo receptor de enzima
chos animales y pueden asociarse a infec- convertidora de angiotensina.5
ciones respiratorias de leves a graves en Las personas de mayor edad tienen
el humano. En 2002 y 2012, dos de estos mayor asociación con gravedad del pro-
virus patogénicos de origen zoonótico, ceso respiratorio; el virus se identifica en
condicionaron síndrome de insuficiencia prácticamente todo el tracto respiratorio
respiratoria grave en humanos (SARS- (incluye epitelio bronquiolar, glandular
CoV) y el del Este Medio (MERS-CoV) y submucoso, neumocitos I y II, macrófa-
se asociaron a fatalidades. A fin de 2019 gos alveolares) con daño alveolar difuso y
la infección conocida como COVID-19 o membranas hialinas. Adicionalmente cual-
SARS-CoV-2 emergió de Wuhan, China quier órgano o tejido puede ser suscepti-
(los 27 casos iniciales ligados a mercado ble de afectarse por el virus (corazón, ce-
de pescado y otros animales, en el centro rebro, riñón, tracto gastrointestinal, etc.).6
de esa ciudad) que se relacionó también Los jóvenes tienden a montar mejor
con neumonía grave y se diseminó a todo respuesta de anticuerpos, cosa que es de
el mundo.1 menor magnitud en niños (probablemente
El virus se aísla de muestras de teji- asociado a menor sintomatología) y vie-
do respiratorio con el RNA metagenómico jos. Hay paso transplacentario e infección
del betacoronavirus, que para marzo 11 del producto de madres embrazadas in-
del 2020 la Organización Mundial de la fectadas.
Salud (OMS) oficialmente lo declaró como La mayoría de las personas tienen pe-
responsable de pandemia, que para el riodo de incubación de 5 días (1 a 14) y la
mes de octubre fue responsable de por neumonía se desarrolla habitualmente
lo menos 50 millones de contagios huma- asociada a disnea en 8 días; característi-
nos y sobrepasó el millón de muertes. La camente hay malestar general, astenia o
secuenciación genómica identifica simili- fatiga importante, menos común cefalea,
tud de 79% con el SARS-CoV y 50% con el odinofagia, hiposmia, anosmia, disgeusia
MERS-CoV, con diferencias particularmen- o ageusia, diarrea y la fiebre inicialmente
te en el gen S; la proteína derivada tiene ocurre solo en la tercera parte. El 81% de
tamaño de 1 273 aa e investigaciones del los casos tienen manifestaciones leves,
Centro de Bioinformación de China en el 14% requieren de cuidados intensivos y 5%
estudio de 77 801 secuencias genómicas, se tornan críticamente enfermos, con insu-
que identificó 15 018 mutaciones que in- ficiencia respiratoria, choque o disfunción
cluyen 14 824 polimorfismos de nucleóti- orgánica múltiple; característicamente des-
do único. Adicionalmente a murciélagos, taca en tomografía las imágenes de vidrio
los pangolines (osos hormigueros) y múlti- esmerilado, con linfopenia profunda, hiper-
ples otros animales silvestres están impli- ferritinemia, elevación de proteína C reac-
cados en la COVID-19 y recientemente hay tiva, troponina, dímero-D y elevación de
informes adicionales de la transmisión de interleucina-6; pueden alargarse tiempos
humano a diversos animales como perros de coagulación, haber anticuerpos antifos-
y gatos.2,3 La susceptibilidad de visones folípido y desarrollo de trombosis particu-
se ha documentado en diversas granjas larmente en los casos graves.
en los Países Bajos y Dinamarca,4 anima- La TR-PCR por hisopado nasal suele
les que habitualmente tienen síntomas tener falsos negativos de 40%, la sensibi-
leves, pero pueden hacer insuficiencia lidad incrementa en líquido o lavado bron-
respiratoria grave como consecuencia de quioloalveolar; las pruebas rápidas de an-
neumonía intersticial; proceso infeccio- ticuerpos suelen tener mala sensibilidad.7
354
SECCIÓN xviii / COVID / Capítulo 43
La duración de la infectividad de la dora de angiotensina. Múltiples vacunas

COVID-19 tiene implicaciones para la sa- han demostrado eficacia potencial y que
lud pública y aunque inicialmente se conse introducirán masivamente a principios
sideraba que deberíamos tener una 2ª del 2021.9-15
prueba de reacción en cadena de polime- La durabilidad de los anticuerpos en
rasa en tiempo real (RT-PCR) posterior a promedio es de 7 meses, pero puede ser
haberse reportado como positiva una pri- hasta de 3 en personas de edad avan-
mera prueba, al tornarse negativa se con- zada, motivo por el cual estamos en el
sideraba que ya no había infectividad. Re- entendido no solo de las potenciales re-
sulta por demás evidente que hasta más currencias que ya se reconocen como re-
del 40% de las personas con esta infec- lativamente frecuentes, más aún, deja en
ción viral pueden tener prueba negativa interrogante la eficacia y durabilidad de
y que la persistencia de la positividad en las vacunas.16,17
su caso, depende de la capacidad de la
prueba de detección de partículas virales Síndrome de tormenta de
y las más de las veces no representa que citocinas asociado a COVID-19
haya infectividad. En 10 días de las perso- (STC-COVID)
nas con la COVID leve a moderada dejan Los síndromes de liberación de citocinas
de ser infectantes y en 15 días aquellos y el de tormenta de citocinas (STC) son
con padecimiento grave.8 problemas inflamatorios sistémicos que
Hay estudios múltiples sobre poten- cursan con niveles elevados de citocinas
cial eficacia o fallas terapéuticas de me- e hiperactivación inmune, desencadena-
dicamentos aún en los que inicialmente dos por terapias, patógenos, cánceres,
se documentaron que se asocian a dis- condiciones autoinmunes y desórdenes
minución de virus, sin embargo, se han monogénicos.
empleado con cierta evidencia de efica- Durante el curso de la enfermedad del
cia para disminuir carga viral y quizás para coronavirus (COVID-19) los informes de un
cuadro clínico, la ivermectina, hidroxiclo- nuevo síndrome inflamatorio multisistémi-
roquina, azitromicina y glucocorticoides co en niños (MIS-C) han ido en aumento
(GC) (incluye metilprednisolona, dexame- en Europa y Estados Unidos de América;
tasona), además de potencial beneficio tal síndrome incluye choque, disfunción
de colchicina y atorvastatina. Para casos cardiaca, dolor abdominal, y marcadores
graves dosis mayores de GC, tocilizumab inflamatorios elevados, que incluyen pro-
(inhibidor de IL-6) y baricitinib (inhibidor de teína C reactiva (CRP), ferritina, dímero D,
JAK cinasas 1 y 2). Los cambios de posi- e interleucina-6. Desde junio de 2020, se
ción ayudan a mejorar la ventilación, pero reconoce el STC en adultos.18-20
no hay incrementado supervivencia. La En niños se describió el denominado
asociación con arritmias con el empleo de síndrome inflamatorio multisistémico aso-
azitromicina en particular conjuntamente ciado a COVID-19, en serie de 186 pacien-
con antipalúdicos es un poco mayor, pero tes la mediana de edad era de 8.3 años;
es rara. Remdesivir ha mostrado actividad 115 pacientes (62%) eran hombres, 135
antiviral y cierta eficacia en casos mode- (73%) habían estado saludables anterior-
radamente graves. Hay estudios diversos mente, 131 (70%), con RT-PCR o pruebas
referentes a la potencial eficacia de plas- de anticuerpos; la afección cardiovascu-
ma de personas recuperadas de procesos lar estuvo presente en 149 (80%); hema-
graves, así como de anticuerpos dirigidos tológica, en 142 (76%); mucocutánea, en
contra receptores de la enzima converti- 137 (74%); y respiratoria, en 131 (70%). La
355
mediana de duración de la hospitalización Los criterios para síndrome de activa-
fue de 7 días (4 a 10 días); 148 pacientes ción macrofágica o para linfohistiocitosis
(80%) requirieron estancia en cuidados in- hemofagocítica no identificaron al STC-
tensivos; 37 (20%), ventilación mecánica; COVID. Lo anterior obligó al desarrollo
90 (48%), aminas vasoactivas; y 4 (2%) mu- de criterios para determinarlo, los que
rieron. Se determinaron aneurismas de la tuvieron sensibilidad de 0.85 y especifici-
arteria coronaria (puntuaciones z ≥ 2.5) en dad de 0.80, y comprenden tres grupos
15 pacientes (8%) y tuvieron característi- de estudios de laboratorio que incluyen
cas similares a la enfermedad de Kawasa- inflamación, daño tisular o muerte celular
ki 74 (40 %). La mayoría de los pacientes e imbalance electrolítico prerrenal. En el
(171 [92%]) tuvo elevaciones en al menos Cuadro 44.1 se anotan los criterios preli-
cuatro biomarcadores indicando inflama- minares, síntomas característicos de CO-
ción. El uso de terapias inmunomodula- VID-19, prueba positiva de TR-PCR, tomo-
doras fue frecuentes: se utilizó globulina grafía computada de alta resolución con
inmunitaria intravenosa en 144 (77%), glu- evidencia de imágenes de vidrio esmeri-
cocorticoides en 91 (49%) e inhibidores de lado, elevación de ferritina > 250 ng/mL y
interleucinas 6 o 1 en 38 (20%). Los auto- proteína C reactiva > 4.6 mg/dL, con uno o
res mencionan que este síndrome es re- más datos de laboratorio de los tres gru-
presentativo de formas muy graves de la pos mencionados.
infección por COVID-19, no informadas en Los parámetros de laboratorio indica-
la infección en Wuhan.21,22 tivos de estado proinflamatorio grave, la
En el estudio realizado en Nueva York, muerte celular sistémica, la falla multior-
Dufort y colaboradores documentan que gánica y el desequilibrio de electrolitos
todos los niños cursaron con fiebre o ca- prerrenales son predictivos de esta con-
losfríos; 97%, con taquicardia; 80%, con dición hiperinmune. Hay diferencias con
síntomas gastrointestinales; 60% presen- otros síndromes similares, como el de
tó erupción; 56%, inyección conjuntival; activación macrofágica (SAM), con trom-
y 27%, estomatitis oral; con niveles ele- bocitopenia poco común y neutrofilia, lo
vados de proteína C reactiva, dímero-D, que sugiere un sistema inmunitario innato
y troponina en 100%, 91% y 71% de los activo, el aumento de los niveles de fibri-
pacientes, respectivamente; 62% recibió nógeno y los niveles relativamente nor-
apoyo vasopresor, 53% tenía evidencia males de triglicéridos en el COVID severo,
de miocarditis, 80% fue admitido en una conjuntamente con hipoalbuminemia, su-
unidad de cuidados intensivos y dos mu- gieren inflamación diferente; de tal mane-
rieron.21,22 ra que la falta de citopenias, niveles nor-
En estudio retrospectivo, Caricchio males de fibrinógeno y ligera elevación
analizaron 513 pacientes con imagen to- de triglicéridos indican que el STC-COVID
mográfica de vidrio esmerilado, 95% tuvo tiene características distintivas y es dife-
prueba de COVID-19 mediante RT-PCR, rente de la linfohistiocitosis hemofagocíti-
de esos 513 (64%) se clasificaron como ca y del SAM.
portadores de síndrome de tormenta de Los niveles altos de DHL, PCR y linfo-
citocinas asociado a COVID (STC-COVID) penia, se asocian a mayor mortalidad, con
y recibieron biológicos (anti-IL-6 y anti- niveles disminuidos de células T CD4+ y
IL-1); las comorbilidades asociadas inclu- CD8+, con alteración de inmunidad inna-
yeron hipertensión, obesidad, diabetes y ta por la infección viral grave, que condi-
tabaquismo, mismas que contribuyeron a ciona también muerte celular en hígado,
la mayor asociación con el STC.23 corazón y riñón, hechos que se traducen
356
Cuadro 44.1. Criterios preliminares para síndrome de tormenta de citocinas asociado a

COVID-19
Criterios de entrada Valores
Sx y Sns de COVID-19
RT-PCR + para COVID-19
TAC pulmonar con vidrio esmerilado
Ferritina > 250 ng/mL
Proteína C reactiva > 4.6 mg/dL
Grupo I
Albúmina < 2.8 g/dL
Linfocitos en % < 10.2
Neutrófilos > 11 400/mm3
Grupo II
ALT (TGP) > 60 U/l
AST (TGO) > 87 U/l
Dímero-D > 4 930 ng/mL
DHL > 416 U/l
Troponina I > 1.09 ng/mL
Grupo III
Brecha de aniones > 6.8 mmol/L
Cloro > 106 mmol/L
Potasio > 4.9 mmol/L

Relación BUN: creatinina > 29
Se requieren los criterios de entrada y una variable de cada grupo
Fuente: Caricchio R, et al. Preliminary predictive criteria for CO VID-19 cytokine storm. Ann Rheum Dis. 2021.23
a través de los niveles de DHL, dímero- mayor tasa que la población general, de-
D, troponina, asociado a la vez a inmuno- bido a:
trombosis que justifica sobremanera el • Alteraciones en la inmunidad ce-
empleo de anticoagulación, con proceso lular -las que incluyen neutrope-
inflamatorio intenso que invitan a la ne- nia, disfunción neutrofílica y ma-
croptosis y piroptosis mediadas a niveles crofágica
altos de IFNγ, IL-1 e IL-6, entre otras citoci- • Alteración de linfocitos T y B, con-
nas proinflamatorias, así como activación dicionada en la mayoría por linfo-
de inflamasoma.18-23 penia absoluta, pero también por
disfunción de los linfocitos (se-
Enfermedades lección clonal, pobre respuesta a
reumatológicas en la estímulos antigénicos de novo, ci-
pandemia por COVID-19 totoxicidad celular, etc.), así como
Muchos pacientes con lupus tienen sus- por disminución del número y fun-
ceptibilidad a procesos infecciosos en ción de células NK
357
Menor inmunidad humoral con al- críticamente enfermos por COVID-19, 47%
teración de fagocitosis y neutralización tenía AFL positivos y que aquellos con tí-
alterada, en parte debido a anticuerpos tulo > 40 U tenían mayor riesgo de infarto
contra receptores Fc, así como por hipo- cerebral (p: 0.023). A pesar de la anticoa-
gammaglobulinemia, y deficiencias con- gulación estos pacientes tienen eventos
génitas y adquiridas de complemento. trombóticos con frecuencia.24
Conjuntamente con lo anterior que puede Persisten las dificultades para darle
sumarse a la actividad de la enfermedad, peso específico a los antipalúdicos como
destaca la terapia inmunomoduladora o medicamento contra el virus. Rentsch y
inmunosupresora con dosis variables de colaboradores hicieron un estudio de co-
glucocorticoides y medicamentos anti- horte observacional preespecificado ba-
rreumáticos, ciclofosfamida y terapia bio- sado en la población utilizando datos na-
lógica (rituximab). cionales de atención primaria y registros
Lo anterior probablemente explica de defunción vinculados en la plataforma
que, aunque la tasa de COVID-19 pudie- OpenSAFELY, que cubre aproximadamen-
ra no ser mayor que lo informado para la te el 40% de la población general en Ingla-
población general, la gravedad en aque- terra. Entre el 1 de septiembre de 2019 y el
llos que se infectan es discretamente ma- 1 de marzo de 2020, de 194 637 personas
yor. Como se ha visto anteriormente en con artritis reumatoide o lupus eritemato-
otros grupos de pacientes, aquellos con so sistémico, 30 569 (15 a 7%) recibieron
COVID-19 y comorbilidades, como hiper- dos o más recetas de hidroxicloroqui-
tensión, enfermedades cardiovasculares, na. Entre el 1 de marzo y el 13 de julio de
obesidad y diabetes mellitus tienen peo- 2020, hubo 547 muertes de COVID-19, 70
res resultados. Los pacientes con lupus entre los usuarios de hidroxicloroquina. La
tienen tasas más altas de hipertensión, mortalidad acumulada estandarizada es-
hiperlipidemia, diabetes mellitus, obesi- timada de COVID-19 fue del 0 al 23% (IC
dad y sedentarismo, por lo que se sugiere 95% 0.18 a 0.29) entre los usuarios y entre
que el lupus debe incluirse como factor los no usuarios; una diferencia absoluta
de riesgo independiente en principio para de 0.008% (–0.051 a 0.066). Después de
enfermedad cardiovascular. El 37% de los incluir la edad, el sexo, la etnia, el uso de
pacientes con lupus tiene hipertensión; otros medicamentos inmunosupresores y
20%, enfermedad pulmonar; y 17% tiene región geográfica, no se observó ninguna
diabetes mellitus, con tasas más altas de asociación con la mortalidad por COVID-19
estas comorbilidades entre los casos hos- (HR 1.03, IC 95% 0.80 a 1.33). Rentsch y
pitalizados, que incluyen a la enfermedad colaboradores no encontraron eviden-
renal crónica. cia de interacciones con la edad u otros
Los anticuerpos antifosfolípido (AFL) fármacos inmunosupresores. Los análisis
se encuentran en personas con lupus en cuantitativos de sesgo indicaron que las
30 a 40%; estos anticuerpos se asocian a asociaciones observadas eran sólidas a
infecciones y también a trombosis; múl- la falta de información para tratamientos
tiples líneas de evidencia vinculan CO- biológicos adicionales para enfermeda-
VID-19 con AFL, así como a estado hiper- des reumatológicas; además, observaron
coagulable y trombosis. Hasta 31% de los asociaciones similares con el resultado
pacientes con COVID-19 en cuidados in- del control negativo de la mortalidad no
tensivos tiene trombosis, que en estudios causada por COVID-19.25
post mortem llegan casi al 100%. Estudio El estudio observacional multicén-
de Wuhan reportó que de 66 pacientes trico de Ferri y colaboradores incluyó
358
1,641 pacientes italianos no selecciona- Parece que nuestros pacientes, aun-

dos, quienes mediante encuesta telefó- que bajo tratamiento con inmunomodula-
nica se clasificaron como: a) diagnóstico ción, no son particularmente susceptibles
definitivo de enfermedad por COVID-19: a la infección por coronavirus y, si están
presencia de infección sintomática por infectados, no tienen resultados signifi-
Covid-19, confirmada por hisopos orales/ cativamente peores que otros pacientes.
nasofaríngeos positivos; b) enfermedad Algunos de los medicamentos de uso co-
COVID-19 muy sospechosa: presencia de tidiano como hidroxicloroquina, dexame-
síntomas muy sugestivos, en ausencia de tasona y tocilizumab se emplean para el
una prueba de hisopo. Las personas con tratamiento de COVID-19. Los pacientes
enfermedades autoinmunes sistémicas con medicamentos inmunosupresores no
tuvieron mayor prevalencia de infección corren riesgo mucho mayor de contraer la
por COVID-19, comparadas con la pobla- infección por COVID-19, ante lo que es de-
ción general italiana (p = 0.030, p = 0.001, seable que los pacientes continúen con
p = 0.000, respectivamente).26 tratamiento, el cual se puede suspender
Tal aseveración no es igual para todas en caso de expresión grave de esta infec-
las enfermedades y mucho pudiera de- ción viral.29
pender de comorbilidades y edad, ya que El uso de terapia antiinflamatoria e
aparentemente las personas con artritis inmunomoduladora en el entorno de las
reumatoide tienen menor prevalencia de enfermedades reumatológicas, así como
esta viremia y aquellos con arteritis de de otras enfermedades que cursan con
células gigantes innegablemente tienen inmunosupresión (cáncer) y COVID-19
tasas más altas de COVID-19. Mención puede ser una espada de doble filo. Se
aparte es lo referente a hospitalizacio- ha demostrado que el uso temprano y
nes; de 600 casos de 40 países, casi la adecuado de estos medicamentos es be-
mitad de los pacientes se hospitalizaron neficioso para hacer frente a la tormenta
(277, 46%) y 55 (9%) murieron, con la dosis de citoquinas, pero su uso en una etapa
de prednisona ≥ 10 mg/día asociada con avanzada es controvertido. Por lo tanto,
mayores probabilidades de hospitaliza- mientras se esperan recomendaciones
ción (OR 2.05, IC 95% 1.06 a 3.96); el em- basadas en la evidencia, no se puede
pleo de antiinflamatorios no esteroideos, dejar de enfatizar las medidas preven-
antipalúdicos, fármacos antirreumáticos tivas, como practicar la higiene para la
modificadores de enfermedades conven- tos, lavarse las manos con regularidad,
cionales (DMARD) solo o en combinación el distanciamiento social y evitar los lu-
con biológicos e inhibidores de JAK no se gares públicos. Es importante mantener
asociaron a hospitalización.27 la enfermedad reumática de base bajo
Los pacientes con enfermedad au- control, ya que eso plantea un riesgo
toinmune son más propensos a tener al considerable de contraer infecciones. En
menos una comorbilidad (25.8% vs. 12.9%, general, un paciente no infectado puede
p = 0.03), tomar medicamentos inmunosu- continuar con seguridad en el tratamien-
presores de manera crónica (66.1% fren- to en curso para mantener la enfermedad
te a 4.0%, p < 0.01) y hasta han recibido bajo control sin un aumento significativo
trasplante de órgano sólido (16.1% frente en el riesgo de contraer la infección. En
a 1.6%, p < 0.01), sin diferencias estadísti- caso de exacerbación de la enfermedad,
camente significativas en la admisión a la se pueden modificar o iniciar DMARD e
unidad de cuidados intensivos, intubación incluso productos biológicos. La decisión
o muerte.28 de continuar con los DMARD o agentes
359
inmunosupresores, incluidos los produc- anticuerpos neutralizantes e inmunidad
tos biológicos y las moléculas pequeñas robusta celular a través de respuesta de
en casos expuestos o confirmados, debe linfocitos específicos CD8+ y CD4-Th1.
dejarse en el tratamiento del reumatólo- Polack y colaboradores, en un ensayo
go, que debe realizar un análisis adecua- pivotal de eficacia, multinacional, contro-
do de riesgo-beneficio. lado con placebo, ciego al observador,
Los marcadores hiperinflamatorios, asignaron al azar a personas de 16 años
como las interleucinas elevadas IL-2 e IL-7, de edad o mayores en una proporción de
TNFα, la proteína inflamatoria macrófago 1:1 para recibir dos dosis, con 21 días de
1α, la quimiocina de monocitos, el factor diferencia, de placebo o de la vacuna can-
estimulante de colonias de granulocitos didata BNT162b2 (30 μg por dosis); los cri-
e IFNα se han asociado con la gravedad terios de valoración principales fueron la
de COVID-19. En un análisis de pacientes eficacia de la vacuna contra la COVID-19
con artritis reumatoide, artritis juvenil, ar- confirmada en laboratorio y la seguridad.
tritis psoriásica, espondilitis anquilosante, Incluyeron 43 548 participantes, 21 729
enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, recibieron la vacuna y 21 728 placebo,
aquellos con inhibidores de TNF, IL-6, ci- con infección de la COVID a 7 días des-
nasa, IL-17, IL-12/23 y con fármacos que pués de la segunda dosis en ocho de los
inhiben la coestimulación de células T, las que recibieron la vacuna vs. 162 del gru-
tasas de infección por COVID-19, hospi- po placebo; entre 10 personas con COVID
talizaciones, necesidad de servicios de grave con inicio en la 1ª dosis, nueve ocu-
atención crítica, intubaciones y muerte, rrieron en el grupo asignado a placebo y
fueron menores.30 solo en uno de los de vacuna, con similar
La evaluación de 694 adultos con eficacia en diversas edades, género, et-
enfermedades reumatológicas que se in- nicidad e índice de masa corporal. En los
fectaron con COVID-19 mostró que aque- que recibieron la vacuna fueron comunes
llos con enfermedad grave (87, 13 %) eran las molestias en el sitio de la inyección, fa-
hombres, de edad mayor, hipertensos, tiga (59%) y dolor de cabeza (52%) y aun-
que estaban bajo tratamiento con glu- que se presentaron en el grupo de place-
cocorticoides (independientemente de bo ocurrieron en la mitad de lo observado
dosis), mofetil micofenolato y rituximab, con la vacunación. Los eventos adversos
hecho contrario ocurrió con metotrexato, graves fueron similares entre los grupos:
iTNF e IL-6.31 0.6 y 0.5%. Lo anterior traduce 95% de
Para el manejo de COVID no grave eficacia con muy buen perfil de seguridad
hay estudios que sugieren potencial be- de la vacuna BNT162b2.35
neficio con el empleo de colchicina, ator- Las vacunas contra COVID-19 mues-
vastatina, azitromicina, ivermectina, anti- tran eficacia de 76 a ≥ 90%, los pacientes
palúdicos y dosis bajas de prednisona y con enfermedades reumatológicas cróni-
dexametasona (GC); en casos de neumo- cas montan respuesta a anticuerpos, pero
nía y más para tormenta de citocinas GC, de mayor magnitud, particularmente con
tocilizumab y baricitinib asociados o no a el empleo de rituximab, medicamento que
remdesivir.32-34 también se asocia con mayor número de
Se demostró previamente que la va- neumonías graves relacionadas a la infec-
cuna BNT162b2, nanopartícula lipídica ción viral.36
(RNA modificado codificante de proteí- Así, drogas empleadas durante mu-
nas del virus COVID), conducía a inmuno- chos años por reumatólogos, como la
genicidad con capacidad para producir colchicina, glucocorticoides, baricitinib,
360
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362
SECCIÓN xix / Comorbilidades 363
Capítulo 45
Actualidades en las manifestaciones

pulmonares de las enfermedades
reumatológicas
PUNTOS CLAVE
• La progresión de la fibrosis pulmonar anuncia mal

pronóstico, es continua y no reversible
• El patrón usual de la artritis reumatoide comparte el
mismo factor de riesgo genético que la fibrosis pulmonar
idiopática (variante promotora de MUC5B)
• El metotrexato no se asocia con enfermedad pulmonar en
artritis reumatoide
• El abatacept parece ser eficaz en enfermedad pulmonar
intersticial asociada a la artritis reumatoide
Resultan de interés creciente para el reu- de las EPI es la fibrosis pulmonar idiopáti-
matólogo las enfermedades fibrosantes ca (FPI), condición de causa desconocida,
del pulmón (EFP), la afección pulmonar en que afecta sobre todo a hombres mayo-
esclerosis sistémica (ES), la artritis reuma- res de 60 años de edad, con historia de
toide (AR) y las miopatías inflamatorias (MII) tabaquismo y que tienen daño histológico
con anticuerpos asociados y específicos. característico denominado neumonía in-
tersticial usual. El curso de la FPI es pro-
Enfermedades fibrosantes del gresivo con supervivencia de solo 3 años
pulmón después del diagnóstico. La progresión
Las enfermedades difusas del parénqui- de la fibrosis pulmonar es relevante, pues
ma pulmonar (enfermedades pulmonares conlleva mal pronóstico, es continua y no
intersticiales -EPI-) comprenden un grupo reversible. A pesar de que las entidades
muy heterogéneo de enfermedades con nosológicas asociadas con un patrón de
diversas manifestaciones clínicas y grado EFP son poco frecuentes, en su conjunto
variable de infiltrado de células inflamato- afectan a alrededor de 20 a 28 sujetos por
rias, fibrosis y proliferación. El arquetipo cada 100 000 habitantes.

Fisiopatología: la EPI asociada a ñalización de WNT y hedgehog (erizo).
la artritis reumatoide (EPI-AR) con pa- La gran mayoría de sujetos con síndro-
trón usual, comparte el mismo factor me antisintetasa no desarrollan patrón
de riesgo genético que la FPI familiar, de EFP.2 Una vez establecido el proceso
la variante promotora de MUC5B (mu- de fibrosis pulmonar, se autoperpetúa y
cin 5B, oligomeric mucus/gel-forming). hay progresión del daño pulmonar.
Este mismo factor de riesgo se observa Adicional a las EPI observadas en en-
en la neumonitis por hipersensibilidad fermedades reumatológicas menciona-
crónica (NHC), pero este factor de ries- das, destaca la denominada neumonía
go no se observa en la EPI asociada a intersticial con rasgos de autoinmunidad
la esclerosis sistémica, a la sarcoido- (NIRA), EPI con manifestaciones autoin-
sis o al síndrome antisintetasa. Varios munes, sin llegar a cumplir todos los crite-
procesos pueden dar lugar a citocinas rios de clasificación para alguna enferme-
profibróticas, que incluyen al factor de dad reumatológica bien definida.
crecimiento transformante beta, factor La Figura 45.1 describe la propuesta
de crecimiento de tejido conjuntivo, al de manejo de las EPF relevantes en reu-
derivado de plaquetas y las vías de se- matología.
EPI-ES EPI-AR NIRA
MMF,CFM, MTX, LFN, RTX,

ABT: estrategia MMF, RTX
RTX
T2T
Considerar
corticoesteroides
Considere agregar un fármaco antifibrosante
No olvidar el manejo no farmacológico y de comorbilidades: oxigeno suplementario de

acuerdo con necesidad, suspender tabaquismo, manejo del reflujo gástrico-esofágico,
rehabilitación pulmonar y en caso necesario manejo paliativo experto.
Figura 45.1. Propuesta de manejo de enfermedades fibrosantes pulmonares de interés para

los reumatólogos. EPI-ES: enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica.
EPI-AR: enfermedad pulmonar intersticial asociada a artritis reumatoide. NIRA: neumonía
intersticial con rasgos de autoinmunidad. MMF: mofetil micofenolato. CFM: ciclofosfamida.
RTX: rituximab. MTX: metotrexato. LFN: leflunomida. RTX: rituximab. ABT: abatacept.
Fuente: Wijsenbeek M, et al. Spectrum of Fibrotic Lung Diseases. N Engl J Med. 2020.1
364
SECCIÓN xix / Comorbilidades / Capítulo 45
Avances en enfermedad con enfermedad activa, 6 meses pre-

pulmonar intersticial asociada vios al ingreso al estudio. El desenlace
a esclerodermia principal del estudio fue la diferencia de
Para la neumonía usual en ES tenemos cambio de la eMR a la semana 48, y el
al nintedanib y pirfenidona; el primero objetivo secundario, el porcentaje de
aprobado por la FDA y con estudio con- sujetos con cambios de la capacidad vi-
trolado contra placebo,3 que mostró distal forzada (% CVF); no hubo diferencias
minución de la pérdida de la capacidad en la eMR en el grupo de tocilizumab
vital forzada (CVF) alrededor de 40 ml contra el grupo de placebo, pero sí en
por año vs. 120 ml anual de quienes solo el desenlace secundario, que favoreció
recibieron ácido micofenólico, por lo que a tocilizumab. Sin embargo, el compa-
es opción adecuada el tratamiento com- rador fue placebo, así que no sabemos
binado con mofetil micofenolato y nin- si tocilizumab es más eficaz que mofetil
tedanid. Un estudio realizado en 2020, micofenolato o rituximab.
que evaluó el efecto de los ajustes a Abatacept, proteína humanizada de
la dosis de nintedanib para manejo de fusión entre la porción extracelular de
eventos adversos, permitió modificar la CTLA-4 y el fragmento Fc de la IgG1 hu-
dosis inicial de 150 mg cada 12 horas de mana (CTLA-4Ig) en el manejo de la ES
nintedanib, ya sea suspendiendo el fár- con afección cutánea difusa de inicio re-
maco por unos días para posteriormen- ciente,6 no demostró diferencia significa-
te reiniciarlo, o bien, disminuir la dosis a tiva en el cambio de la eRM, el desenlace
100 mg cada 12 horas;4 la diarrea ocurrió principal del estudio. Hubo diferencias en
en 75.7% bajo manejo con nintedanib, el porcentaje de sujetos que requirieron
comparado con 31.6% de quienes esta- tratamiento de escape con inmunosupre-
ban recibiendo placebo; hasta el 48% de sores: en el grupo asignado a placebo fue
los sujetos tratados con nintedanib re- mayor (36%) que en el de abatacept (16%),
quirieron disminuir dosis a 100 mg cada el que fue bien tolerado, e incluso el gru-
12 horas o suspensión temporal, lo que po asignado a placebo presentó mayor
permitió la continuación de este medica- incidencia de eventos adversos. Los au-
mento. tores consideran la necesidad de estudio
Se ha discutido mucho acerca del de fase III.
potencial uso de tocilizumab, un anti- El romilkimab, anticuerpo IgG4 de
cuerpo antirreceptor de IL-6 en el mane- diseño, humanizado, biespecífico, dirigi-
jo de la ES y su potencial uso en el mado y con la capacidad de neutralizar a la
nejo de la EPI-ES. En el 2020, se publicó IL-4/IL-13, reduce la quimiocina de activa-
un ensayo fase III, doble ciego, contro- ción regulada de timo (TARC). En ES con
lado con placebo, en el que se evaluó afección cutánea difusa está implicada
la seguridad y eficacia de tocilizumab la respuesta inmune TH2 que incluye a
en el manejo de la afección cutánea de la IL4, IL13 y se asocia a niveles aumen-
la ES, así como el efecto de tocilizumab tados de periostina, importante en el
en la EPI-ES.5 En este estudio se inclu- proceso de fibrosis. Este ensayo clínico
yeron sujetos con ES (criterios 2013 / tuvo duración de 24 semanas y permitió
ACR/EULAR) de hasta 60 meses desde el uso combinado de inmunosupresores
el inicio de los síntomas asociados a la con romilkimab. El desenlace primario
ES, que no fuera fenómeno de Raynaud, fue el cambio en el puntaje eRM, además
con puntaje en la escala modificada de de explorar otros desenlaces, como la
Rodnan (eMR) entre 10 a 35 puntos y CVF; ambos, mejores con romilkimab.
365
Avances en enfermedad Los anticuerpos contra proteínas car-
pulmonar intersticial asociada bamiladas (aProtCar) se asocian a AR
a la artritis reumatoide agresiva con mayor incidencia de enfer-
En el 2020 se publicó un estudio que eva- medades respiratorias. Con esto, Caste-
luó metotrexato en serie de cohortes mul- llanos-Moreira y colaboradores12 evalua-
tinacionales,7 aunque ya se había docu- ron la asociación entre tres anticuerpos
mentado ausencia de riesgo y hasta papel aProtCar y la EPI-AR, compararon los títu-
protector,8 que incluyó a Francia, México, los de tres aProtCar IgG (anticuerpos an-
Brasil, EUA y Reino Unido y se confirmó tisuero bovino fetal, antifibrinógeno y an-
la reducción en el riesgo de EPI-AR y, de tipéptido homocitrulinado fibrina/filagrina
manera muy importante, el retraso en la quimérico) y de aProtCar IGA (antisuero
aparición de la EPI-AR o mayor tiempo bovino fetal) mediante ELISA. Los sujetos
libre de esta en aquellos sujetos que re- con EPI-AR tuvieron niveles mucho más
cibieron tratamiento con metotrexato. Ib- elevados de estos autoanticuerpos que
felt y colaboradores9 refuerzan la idea del los sujetos con AR sin EPI, incluyendo
efecto protector del metotrexato; en estu- también el aProtCar IgA. La carbamilación
dio poblacional analizaron más de 30 000 puede cambiar la estructura y la función
sujetos; no se encontró riesgo de EPI en de múltiples proteínas, además de la avi-
los tratados con metotrexato (HR: 1.0, IC dez con la que algunos autoanticuerpos
95%: 0.78 a 1.27) y, por el contrario, hubo se pueden unir a las proteínas carbami-
disminución del riesgo de presentar insu- ladas. De esta manera, los aProtCar pu-
ficiencia respiratoria a los 5 años de se- dieran identificar a las proteínas homo-
guimiento (HR: 0.54, IC 95%: 0.43 a 0.67). citrulinadas pulmonares con respuesta
En contrapartida, al evaluar metotrexa- inflamatoria subsecuente, que contribuya
to en población de sujetos con enferme- a la fisiopatología de la EPI-AR, con mayor
dad cardiovascular previa10 se reportó inci- prevalencia de aProtCar entre aquellos
dencia de eventos pulmonares graves en sujetos que fumaban.
el grupo de metotrexato de 0.005 compa- El estudio español de EPI-AR trata-
rado contra el grupo control de 0.002 para da con abatacept13 se actualizó con 263
una diferencia de riesgo de 0.003, además pacientes con mediana de seguimiento
de una incidencia de posibles casos de de 12 meses (6 a 36 meses); la mayoría
neumonitis por metotrexato de 0.0025, (87.7 %) presentó estabilidad o mejoría de
comparado contra placebo de 0.0004, con la CVF ≥ 10% en el seguimiento y el 90%
diferencia de riesgo de 0.002, HR de 6.94 estabilidad o mejoría ≥ 10% de la difusión
y un IC 95% de 0.89 a 56. En artículo pos- de monóxido de carbono (DLCO). La re-
terior, Sparks y colaboradores11 evaluaron tención del tratamiento con abatacept
los factores de riesgo asociados a los posi- fue de 76.4%, y los principales eventos
bles casos de neumonitis por metotrexato, adversos observados fueron infecciones,
como sexo masculino, la mayor edad, raza sobre todo de las vías respiratorias. Dos
blanca y uso concomitante de insulina. pacientes en este estudio fallecieron por
Con respecto a estos dos artículos cabe progresión de la EPI, después de una exa-
comentar que ningún caso de neumonitis cerbación de la EPI posterior a la suspen-
pudo ser clasificada como posible y mucho sión del biológico. Los pacientes tenían
menos como definitiva, y la población estu- puntajes altos del índice DAS28, mismos
diada es completamente diferente a la de que se redujeron con abatacept.
enfermedades reumatológicas en las que En el estudio INBUILT14 se evaluó la
está indicado el uso de metotrexato. seguridad y eficacia de nintedanib para
366
disminuir la tasa de pérdida de la CVF en particularmente en sujetos con patrones

un grupo de sujetos con EFP, en el que se de neumonía intersticial no específica u
incluyeron pacientes con EPI-AR. organizada (Figura 45.2). Sin embargo,
los sujetos con patrones con fibrosis ex-
Enfermedad pulmonar tensa no presentaron dicha mejoría y es
intersticial asociada a muy probable que ese grupo, en realidad
miopatías inflamatorias se esté comportando como una EFP.
El síndrome antisintetasa (SAS) forma Por otra parte, Ramos-Martínez y co-
parte del espectro de las MII y su princi- laboradores15 publicaron un artículo en el
pal causa de morbilidad y mortalidad es que analizan los niveles de citocinas de di-
la EPI. González-Pérez y colaboradores2 ferentes perfiles inflamatorios de sujetos
describen la evolución de la EPI posterior con EPI positivos a anticuerpos antisinte-
al tratamiento médico con glucocorticoi- tasa, tanto previamente como subsecuen-
des en combinación con metotrexato y te a terapia; observaron que el perfil in-
leflunomida, mofetil micofenolato, azatio- flamatorio de citocinas Th17 tenía niveles
prina y rituximab; diseñado como estudio mayores y buena capacidad de discrimi-
de cohorte, se tenía evaluación basal y nación entre los pacientes con progresión
seguimiento a los 6 y 12 meses, documen- y los que no presentaron progresión; los
tó que el 67% de los pacientes presenta- niveles de citocinas basales son elevados
ron mejoría de la función pulmonar (≥ 10% y consistentes con respuesta inflamatoria
de la CVF o ≥ 15% de la DLCO); lo anterior, heterogénea; los pacientes con progre-
Figura 45.2. Evolución de las lesiones pulmonares de un paciente con neumonía organizada
por síndrome antisintetasa, posterior al tratamiento con prednisona, metotrexato y leflunomida.
En las imágenes superiores se observa consolidación en tres diferentes cortes, en la imagen
inferior se observa la resolución de las lesiones. Tomografías con 1 año de diferencia.
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Clin Med. 2020;9(5):1356. doi: 10.3390/jcm9051356
rheumatoid arthritis associated interstitial lung
368
SECCIÓN xix / Comorbilidades 369
Capítulo 46
Actualidades en las manifestaciones

cardiovasculares de las enfermedades
reumáticas
PUNTOS CLAVE
• Se estima que la cardiopatía isquémica y eventos

vasculares cerebrales son responsables del 50% de
mortalidad en pacientes con artritis reumatoide (AR)
• Pacientes con lupus eritematoso tienen entre 2 a 10 veces
mayor riesgo de infarto de miocardio, comparados con
población general
• Pacientes con AR en remisión tienen el mismo riesgo
cardiovascular que la población de referencia
• Hay calculadoras de riesgo cardiovascular que se
aplican a la población general, y pueden emplearse con
ciertas consideraciones en pacientes con enfermedades
reumáticas. Algunas contienen ya en sus variables a
enfermedades autoinmunes
• Los biológicos pueden prevenir eventos cardiovasculares
en AR al inhibir la formación de placas coronarias y
estabilizar lesiones de alto riesgo
• Los anticuerpos contra proteínas citrulinadas podrían
ser protagónicos en la fisiopatología de enfermedad
cardiovascular en AR
Introducción (AR), se ha estimado que la cardiopatía

Se ha reconocido desde hace más de 50 isquémica (CI) y los eventos vasculares
años que los pacientes con enfermeda- cerebrales (EVC) son responsables del
des reumáticas inflamatorias tienen un 50% de la mortalidad. Por otra parte, la
riesgo elevado de enfermedad cardio- ateroesclerosis acelerada es una compli-
vascular (EC). En la artritis reumatoide cación establecida del lupus eritematoso

sistémico (LES), dando lugar a que los pa- que se tiene sobre los factores de ries-
cientes con LES tengan entre 2 a 10 ve- go se obtiene del estudio de cohortes
ces el riesgo de infarto de miocardio (IM) que, al analizarlas, nos pueden dar lugar
comparados con la población general. El a puntajes de riesgo; la Escala de riesgo
mayor riesgo de IM en LES tiene su expre- cardiovascular de Framingham debe to-
sión más dramática en el hecho de que marse como marco histórico para la com-
afecta a mujeres menores de 55 años. prensión de los factores de riesgo cardio-
Sin embargo, es hasta hace relativamen- vascular.
te poco que se reconoce que la inflama- El fenómeno inflamatorio y aterogénesis
ción tiene un papel preponderante en la se desarrollan de manera continua y pro-
fisiopatología de la EC. Esto hace que el gresiva, a lo largo de la vida del paciente
escenario de las enfermedades reumato- reumatológico. Estos procesos fisiopato-
lógicas inflamatorias sea tan especial, ya lógicos pueden ser modificados por dis-
que el proceso inflamatorio subyacente tintas intervenciones; sin embargo, lo co-
de la actividad de las enfermedades reu- mún es que, en muchas ocasiones, estos
matológicas pudiera tener un papel muy fenómenos inflamatorios y que fomentan
relevante en la fisiopatología de la EC la aterogénesis pasan desapercibidos.
observada en este grupo de pacientes. Condiciones inflamatorias crónicas,
En el caso de la AR, Myasoedova y cola- como AR, espondilitis anquilosante (EA),
boradores1 evaluaron el papel de las exa- gota, LES, síndrome antifosfolípido prima-
cerbaciones de la actividad de la AR con rio (SAFP) y artritis psoriásica son condi-
el riesgo cardiovascular (RC) de una ma- ciones de alto riesgo para enfermedad
nera tiempo-dependiente y encontraron cardiovascular (EC); otras patologías me-
que por cada año que un paciente está nos comunes, como la esclerosis sisté-
en exacerbación de la actividad de la AR mica, vasculitis ANCA positivos, arteritis
el RC aumenta 87% (Hazard Ratio [HR] (Takayasu o de células gigantes) ateroes-
de 1.87 (IC 95%: 1.04 a 3.35)) comparados clerosis acelerada y precoz también están
con una población general pareada por en este escenario.
edad y sexo; por el contrario, los pacien- Uno de los primeros pasos que hay
tes con AR en remisión de la enfermedad que realizar al evaluar a pacientes con al-
tenían el mismo RC que la población de gún padecimiento inflamatorio crónico y
referencia. En este capítulo revisaremos algunos otros factores de riesgo (por ej.:
los artículos más relevantes publicados hipertensión, edad, colesterol, etc.) es es-
durante el 2020 en el área de enferme- timar el riesgo cardiovascular (RC). Hay
dades cardiovasculares y su relación con calculadoras de riesgo ampliamente co-
las enfermedades reumatológicas, pre- nocidas y utilizadas, como la del American
via discusión de cómo interpretar los fac- College of Cardiology, la calculadora de
tores de riesgo cardiovasculares en las riesgo Framingham y el índice SCORE, en-
enfermedades reumatológicas. tre otras.
La medida de fuerza de asociación
Cómo entender la asociación más importante es el riesgo relativo (RR),
de riesgo cardiovascular en las que es la razón de los riesgos que se es-
enfermedades reumatológicas tima al dividir el riesgo de la población ex-
La OMS define como factor de riesgo a puesta al factor de riesgo entre el riesgo
cualquier rasgo, característica o exposi- de la población sin la exposición a este
ción que aumente la probabilidad de su- factor. Un riesgo mayor de 1, cuyo interva-
frir enfermedad o lesión. El conocimiento lo de confianza de 95% no pase la unidad,
370
es factor que eleva la probabilidad de EC. Actualidades en los predictores

Los RR < 1 indican potencial efecto protec- de progresión de la placa
tor del factor de riesgo evaluado. coronaria en AR: impacto de
Las guías europeas de prevención la inflamación acumulada, los
cardiovascular y las de control de la dis- factores de riesgo cardiacos,
lipidemia, a las que se adhiere la Socie- la exposición a medicamentos
dad Española de Ateroesclerosis (SEA), en la progresión de la
recomiendan el uso del sistema SCORE ateroesclerosis coronaria en la
para valorar el riesgo cardiovascular en AR
su versión para poblaciones de bajo RC Karpouzas y coaboradores4 publicaron un
en prevención primaria; es decir, para estudio que tuvo como objetivo evaluar la
individuos que no han tenido episodios- incidencia de las placas de la arteria coro-
cardiovasculares. Este sistema calcula el naria, la progresión de la ateroesclerosis
riesgo de muerte cardiovascular secun- coronaria prevalente y los cambios en la
daria a ateroesclerosis a 10 años y con- composición de las placas coronarias en
sidera edad, tabaquismo, colesterol total cohorte de sujetos con AR con angiogra-
y presión arterial sistólica; es importante fía-tomografía coronaria (ACTC) basal y
describir que el sistema SCORE no con- en seguimiento; se ingresaron personas
templa condiciones reumatológicas. En que cumplieran con los criterios de cla-
este sentido, la versión conocida como sificación para AR del 2010 y que en la
“NICE-Framingham” comenzó a mejorar evaluación basal no tuvieran historia de
la estratificación de riesgo cardiovas- EC. El estudio reclutó a 101 individuos y
cular; empero, la calculadora de riesgo al ingreso se les realizó ACTC. Durante el
conocida como QRISK22 incorpora a la seguimiento con media de 83 ± 3.6 me-
artritis reumatoide y es ampliamente uti- ses, se registró la presencia de factores
lizada; la función QRISK2 incluye varios de riesgo cardiovascular, como diabetes
factores de riesgo más: etnia, diabetes, mellitus, hipertensión arterial sistémica (>
artritis reumatoide, fibrilación auricular 140/90 mm Hg), hiperlipidemia, tabaquis-
y enfermedad renal, además de varios mo, obesidad central y la actividad de la
términos de interacción entre la edad y AR de acuerdo con el puntaje DAS28-PCR
otras variables.2 QRISK2 mejora ligera- en cada evaluación médica. También se
mente los resultados de QRISK1 y supera registró el uso de medicamentos. El calcio
claramente los resultados de la función en la arteria coronaria (CAC) fue cuantifi-
de Framingham adaptada y recomenda- cado con el método de Agatston. Los seg-
da por NICE. La multiplicadora EULAR mentos de las arterias coronarias fueron
(utilizada mucho por la comunidad reu- evaluados en relación con la gravedad de
matológica) es otra herramienta matemá- la estenosis, en escala de 0 a 4 (puntaje
tica a la cual se recurre con frecuencia; de 0: ausencia de placa, 1: estenosis del 1
otro modelo muy utilizado en diversos al 29% de las coronarias, 2: estenosis del
estudios es el puntaje predictivo de ries- 30 al 49%, 3: estenosis del 50 al 69% y
go cardiovascular extenso para AR (ERS- puntaje de 4: estenosis ≥ 70%). Las placas
RA, por sus siglas en inglés), este último coronarias fueron evaluadas de acuerdo
parece tener una aplicación muy especí- con la composición: como placa no cal-
fica en AR debido a que incorpora años cificada, mixta (calcificada/no calcificada)
de discapacidad física en el paciente, así y calcificada. Los desenlaces principales
como tiempo en la utilización de trata- del estudio fueron los cambios en la carga
miento con glucocorticoides.3 total de la placa, tipos de placas específi-
371
cos y el CAC. La progresión de la ateroes- evidente en los terciles de presión arterial
clerosis fue definida como el número de elevados, pero no en el más bajo.
segmentos nuevos de cualquier placa de Por lo anterior, el efecto puede ser mo-
ateroesclerosis por paciente. dificable no solo con el tratamiento para la
Los 101 pacientes incluidos tenían me- actividad de la AR, al parecer, también las
dia de 10.22 ± 7.19 años de evolución de estatinas y el control estricto de la hiper-
la AR al inicio del seguimiento y en la eva- tensión arterial pueden disminuir el riesgo
luación basal el 69.5% tenía placas coro- asociado con la inflamación persistente
narias. La tasa de incidencia (TI) para pla- en pacientes con AR. Este estudio refuer-
cas nuevas fue de 4.7 por cada 100 años/ za el concepto de que la inflamación tiene
paciente (IC 95%: 2.2 a 8.6). En los sujetos una participación en la fisiopatología de la
con placas prevalentes, estas progresa- ateroesclerosis en la AR; sin embargo, el
ron con tasa de 7.8 (IC 95%: 5.5 a 10.7)/100 efecto puede ser modificable no solo con
pacientes/año; la tasa de progresión del el tratamiento para la actividad de la AR, al
CAC fue de 6 (IC 95%: 4.3 a 8.1)/100 años/ parecer, también las estatinas y el control
paciente. El aumento de las unidades estricto de la hipertensión arterial pueden
Agatston aumentaron a mediana de 15.1 disminuir el riesgo asociado con la infla-
(IC 95%: 9.3 a 32.6) y aquellos sujetos mación persistente en los pacientes con
que presentaron CAC incidente tuvieron AR. Este estudio también debe interpre-
mediana de progresión anualizada de 1.7 tarse con resultados similares al de Tse-
unidades (IC 95%: 0.8 a 4.1). lios y cols.5 que se discute más adelante.
Las variables que estaban asociadas Ambos sugieren fuertemente que el con-
de manera independiente al aumento del trol estricto de la presión arterial mejora
puntaje de segmentos afectados y del el pronóstico cardiovascular en AR y LES,
puntaje de estenosis del segmento fue- respectivamente.
ron la edad, niveles elevados de PCR en
el tiempo, y mayor dosis de prednisona. Los biológicos pueden prevenir
El efecto del promedio en el tiempo de la los eventos cardiovasculares en
PCR se modificó con el uso de estatinas, la AR al inhibir la formación de
ya que aquellos sujetos que las recibie- placas coronarias y estabilizar
ron por más del 50% del tiempo de segui- las lesiones de alto riesgo
miento no tuvieron aumento del puntaje El tratamiento de la AR mejora la esperan-
de segmentos afectados ni del puntaje za de vida, particularmente al disminuir el
de estenosis del segmento. El cambio en exceso de mortalidad por causas cardio-
el CAC se asoció a mayor edad, obesi- vasculares.6,7 Choi y colaboradores8 des-
dad, promedio de la PCR en el tiempo y cribieron que los pacientes tratados con
dosis total de prednisona acumulada. El metotrexato presentaron menor mortali-
tratamiento con estatinas también modifi- dad. Listing y colaboradores9 analizaron
có el efecto del promedio de la PCR en el una cohorte de pacientes alemanes con
seguimiento, ya que los niveles altos del AR tratados con agentes biológicos (re-
promedio de PCR solo se asociaron con gistro alemán de biológicos RABBIT) y los
progresión del CAC en los sujetos sin tra- iTNF-α y rituximab disminuyen la mortali-
tamiento con estatinas. Además, el efecto dad a largo plazo, y como factores asocia-
del promedio de la PCR en el tiempo tam- dos a mortalidad destacó la persistencia
bién se vio afectado por las cifras de pre- de actividad alta de la AR.
sión arterial sistólica, ya que el efecto del Karpouzas y colaboradores10 docu-
promedio en el tiempo de la PCR solo fue mentaron que el empleo de biológicos
372
disminuye el RC en la AR. Analizaron 101 generación de ensayos ACPA), se evalua-

pacientes con AR con ACTC basal y de ron 20 subespecificidades de ACPA por
seguimiento para evaluar la ateroescle- el método de microarray. Los niveles de
rosis coronaria. Los agentes biológicos anti-CCP2 y subespecificidades tuvieron
se asociaron a menor RC (RMa: 0.15, IC tendencia a asociarse con desenlaces
95%: 0.04 a 0.6), al ajustar por posibles cardiovasculares, que desaparece al ajus-
confusores (puntaje de Framingham- tarse para tabaquismo, ante lo que este
D’Agostino, la historia de tratamiento y el probablemente sea el verdadero factor
puntaje de DAS 28 tiempo-dependiente) importante, el que también se asocia a
el efecto protector es específico de los ACPA y desenlaces cardiovasculares.
estratos de lesiones no calcificadas; uso
de biológicos se asoció con menor in- Pronóstico de la enfermedad
cidencia de nuevas placas de ateroma cardiovascular en lupus
en áreas no afectadas en la evaluación eritematoso sistémico y en
basal solo en aquellos con lesiones no artritis reumatoide
calcificadas; ante lo que se destaca que En general la EC tiene peor pronóstico,
pacientes con AR deben recibir el trata- con mayor riesgo de desarrollar insufi-
miento dirigido a controlar la actividad de ciencia cardiaca congestiva (ICC). En el
la AR lo más rápidamente posible, ante 2020, Lai y colaboradores12 evaluaron a
potenciales mejores desenlaces en las pacientes con AR y LES, posterior a IM,
comorbilidades como la CI. hemorragia intracraneal (HIC) o ataque
isquémico cerebral (AIC), comparados
Especificidades de los contra sujetos con los mismos eventos
anticuerpos antiproteínas cardiovasculares, pero sin AR o LES. Uti-
citrulinadas, isotipos de factor lizando la información del Sistema Nacio-
reumatoide y la incidencia de nal de Salud (NIH, por sus siglas en inglés)
eventos cardiovasculares en con cobertura del 99% de la población de
pacientes con AR Taiwán, lograron incluir la información en
Un hallazgo reciente y enigmático es que un periodo de 13 años. Incluyeron a todos
los anticuerpos contra proteínas citrulina- los pacientes con AR y LES que recibie-
das (ACPA) puede encontrarse en las pla- ron manejo intrahospitalario por los diag-
cas de ateroma, lo que abre la posibilidad nósticos anteriormente mencionados. To-
de que los ACPA además de su especifici- mando en cuenta los diferentes eventos
dad para el diagnóstico de la AR tengan un cardiovasculares observados, los pacien-
papel más activo en la fisiopatología de la tes con AR y LES fueron divididos en tres
enfermedad cardiovascular observada en cohortes: para IM, HIC y AIC. El hallazgo
la AR. Con este antecedente, Westerlind principal de este estudio es que en to-
y colaboradores11 publicaron un trabajo das las cohortes tanto los pacientes con
en el que evaluaron la asociación entre la AR como los de LES presentaron mayor
presencia y los niveles de antipéptidos cí- mortalidad intrahospitalaria, comparados
clicos citrulinados 2 (anti CCP2), así como contra la población de referencia con es-
las subespecificidades de estos ACPA y tos eventos cardiovasculares. En el caso
los isotipos de los factores reumatoides del IM, los pacientes con AR tenían morta-
(FR) con su asociación con los síndromes lidad intrahospitalaria de 19%, y la de los
coronarios agudos (SCA), EVC y even- controles fue de 12.3%, para una razón de
tos cardiovasculares mayores adversos momios (RM) para mortalidad intrahospi-
(ECMA). Además de anti-CCP2 (segunda talaria de 1.61 con IC 95%: 1.33 a 1.95, y
373
los pacientes con LES tuvieron mortalidad Los controles con AIC tuvieron mor-
de 16%, para una RM de 2.31, con IC 95% talidad hospitalaria de 3.3%; AR, de 5.5%,
de 1.62 a 3.28. Otros datos relevantes de y LES, de 6.4%. Los pacientes con AR
este estudio en cuanto al IM es que los tuvieron una RM ajustada para mortali-
pacientes con AR eran predominante- dad intrahospitalaria de 1.45, IC 95%: 1.15
mente mujeres, tenían mayor frecuencia a 1.83 y con LES, de 2.2, IC 95%: 1.95 a
de hipertensión arterial, insuficiencia car- 2.48. Tanto los pacientes con AR como
diaca y enfermedad pulmonar obstructiva los de LES, en el seguimiento tuvieron
crónica. Como se ha descrito previamen- mayor riesgo que los controles de pre-
te, en este estudio también los pacien- sentar nuevos AIC.
tes con AR tuvieron menor frecuencia de
procedimientos de reperfusión después Efecto de la nueva definición
del IM durante la hospitalización (40.5% de hipertensión arterial
vs. 45.1%, p = 0.01). Los pacientes con LES sistémica
que sufrieron IM eran predominantemen- En la definición de hipertensión arterial
te mujeres y más jóvenes que los contro- sistémica (HAS) por parte del ACC/AHA,
les con IM, además de tener mayor fre- las personas con cifras ≥ 130/80 mm Hg
cuencia de hipertensión arterial sistémica, se clasifican con HAS si tienen algún fac-
enfermedad renal crónica y renal terminal. tor de riesgo cardiovascular, ≥ 10% de
Contrario a lo observado en los pacientes acuerdo con el estimador de riesgo de
con AR, los pacientes con LES tuvieron enfermedad cardiovascular ateroescle-
tendencia a tener más procedimientos rótica (ASCVD, por sus siglas en inglés)
de reperfusión posterior al IM (51.2% vs. y sin importar edad, deben recibir trata-
45.1%, p = 0.051). Los pacientes con LES miento antihipertensivo. En las recomen-
tuvieron mayor riesgo de sufrir nuevo IM daciones originales del ACC/AHA, no se
en el seguimiento (RM de 1.42, IC 95%: menciona cómo manejar a los pacientes
1.07 a 1.89, p = 0.01). Tanto los pacientes con LES, en los que la HAS es frecuen-
con AR como los con LES tuvieron mayor te y claro factor de riesgo para ateroes-
riesgo de eventos adversos cardiacos en clerosis acelerada y eventos vasculares
el seguimiento a largo plazo. ateroescleróticos (EVA). Este problema
Los pacientes con AR con HIC eran fue analizado por Tselios y colaborado-
de mayor edad, predominantemente mu- res,5 quienes publicaron un artículo cuyo
jeres, con mayor frecuencia de insuficien- objetivo principal fue evaluar si la nue-
cia cardiaca, enfermedad renal crónica, va definición de HAS es predictiva para
enfermedad arterial periférica y gota. Los EVA y específicamente investigar si el
pacientes con LES y HIC eran más jóve- estrato de estadio 1 de HAS (cifras entre
nes, predominaban las mujeres, tenían 130-39/80-89) se asocian con riesgo car-
mayor frecuencia de insuficiencia cardia- diovascular en pacientes con LES. Se les
ca, enfermedad renal crónica y enferme- clasificó en tres grupos de acuerdo con
dad arterial periférica. La mortalidad in- la media de la presión arterial ajustada
trahospitalaria para los controles con HIC al tiempo de seguimiento: a) grupo 1, pa-
fue de 12.7%; para los pacientes con AR, cientes normotensos con media de pre-
de 20.2%, y con LES, 32.9%. La mortalidad sión ajustada al tiempo de seguimiento <
intrahospitalaria para pacientes con AR y 130/80 mm Hg; b) grupo 2, pacientes con
HIC, después del ajuste tuvo RM de 1.61, IC media ajustada al tiempo de seguimiento
95%: 1.26 a 2.06 y con LES, RM de 2.27, IC entre 130-139/80-89 mm Hg (HAS esta-
95% de 1.98 a 2.61. dio 1); y c) grupo 3, sujetos con medias
374
Curva de Kaplan-Meier de riesgo acumulado para el primer EVA.

Con número de sujetos en riesgo a 0, 5, 10 y 15 años
TA>140/90
TA≥130/80 y
<140/90
TA<130/80
Tasa de Riesgo
Seguimiento en el tiempo en años
Figura 46.1 Curva de Kaplan-Meier de la ocurrencia de EVA el tiempo (registrado a 15 años) en los
tres grupos. Las diferencias fueron estadísticamente significativas entre todos los grupos.
Fuente: Tselios K, et al. Impact of the new American College of Cardiology/American Heart Association definition
of hypertension on atherosclerotic vascular events in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2020.5
de presión arterial ≥ 140/90 mm Hg (HAS, Actualidades en la

estadio 2). Los eventos definidos como seguridad cardiovascular
EVA fueron angina de reciente aparición, de los tratamientos contra
IM, procedimientos de revascularización, enfermedades reumatológicas
ICC de origen isquémico, enfermedad Giles y colaboradores13 realizaron un
vascular periférica que requiere revascu- ensayo clínico controlado aleatorizado
larización, ataques isquémicos transito- con el objetivo principal de comparar la
rios, AVC, y muertes de origen cardiovas- incidencia de eventos cardiovasculares
cular (IM o AIC). Los tres grupos difirieron mayores (ECMA), entre aquellos pacien-
de manera importante entre ellos (p = tes con AR y al menos un factor de ries-
0.0007, Figura 46.1) y a mayores cifras go cardiovascular, entre los tratados con
de HAS, mayor incidencia de EVA. Es tocilizumab, contra aquellos con etaner-
importante señalar que el grupo entre cept. Como es sabido, el tratamiento con
130-39/80-89 mm Hg presentó mayor in- tocilizumab, un anticuerpo monoclonal
cidencia de EVA que el grupo sin HAS, humanizado, contra el receptor alfa de la
además de presentar mayor prevalencia interleucina 6 (IL-6a) eleva las concentra-
de factores de riesgo asociados con ries- ciones de lípidos circulantes, con aumen-
go cardiovascular tradicionales, así como to de LDL de 12 a 20%; C-HDL también
mayor prevalencia de factores de riesgo aumenta con tocilizumab y los sujetos
relacionados con LES. Al ajustar con mo- con este biológico tienen 2.25 veces el
delos de regresión de Cox múltiple a po- riesgo de tener cifras de C-HDL por arri-
sibles confusores, las cifras de presión ba de 60 mg/dL. Se incluyeron pacientes
entre 130-39/80-89 mm Hg se mantuvie- con AR, de al menos 50 años de edad,
ron como factor de riesgo independiente con al menos un factor tradicional de
para EVA. riesgo cardiovascular y con la presencia
375
de manifestaciones extraarticulares (nó- incluyó a pacientes distribuidos al azar a
dulos reumatoides, síndrome de Sjögren, recibir metotrexato y adalimumab. Ade-
enfermedad pulmonar intersticial, etc.) o más, analizaron las tasas de incidencia
historia de enfermedad cardiovascular o (TI) de eventos trombóticos del registro
de revascularización coronaria. No se in- Corrona de los EUA, en la base de datos
cluyeron personas con ICC dada la con- IBM MarketScan y el de la base de datos
traindicación de usar iTNF, ni con riesgo de eventos adversos de la U. S. Food and
de perforación intestinal. Los pacientes Drug Administration.
fueron distribuidos al azar 1:1 a recibir to- Entre los sujetos que recibieron tofaci-
cilizumab IV 8 mg/kg cada 4 semanas o tinib comparado con placebo, tofacitinib 5
etanercept subcutáneo 50 mg cada se- mg dos veces al día comparado contra to-
mana, con o sin fármacos modificadores facitinb 10 mg dos veces al día y tofacitinib
de la enfermedad (FARME). El desenlace comparado con comparador activo (meto-
principal del estudio fue el tiempo a la trexato y adalimumab) los TI fueron simila-
presentación de ECMA, definido como res (trombosis venosa profunda (TVP): 0.17
muerte por causa cardiovascular, IAM no (IC 95% de 0.09 a 0.27) vs. 0.15 (IC 95%:
fatal, y AIC no fatal; el desenlace secun- 0.09 a 0.22; TI para tromboembolia pul-
dario fue el tiempo a ECMA con nece- monar (TEP): 0.12 (IC 95%: 0.06 a 0.22) vs.
sidad de procedimiento de revasculari- 0.13 (IC 95%: 0.08 a 0.21) y no señalaban
zación u hospitalización por una angina mayor incidencia de eventos de trombosis
inestable. con tofacitinib 10 mg dos veces al día. Las
En el ensayo se reclutaron 3,080 suje- personas que tenían factores de riesgo
tos, 1,538 al brazo de tocilizumab y 1,524 basales asociados con riesgo cardiovas-
al de etanercept, seguidos en promedio cular o TEP presentaron mayores TI. Sin
por 3.2 años. Aquellos con tocilizumab embargo, el número de eventos de trom-
tuvieron aumento de 11.1% de los niveles bosis fue bajo, por lo que el análisis fue
de C-LDL, 5.4 en C-HDL y 13.6% en trigli- limitado por este hecho. Asimismo, la in-
céridos; 161 sujetos presentaron ECMA cidencia de eventos de trombosis en per-
primario, 83 en el grupo de tocilizumab y sonas con factores de riesgo cardiovascu-
78 en etanercept. En ninguno de los des- lar o de TEP entre aquellas con 5 mg dos
enlaces evaluados se encontró que tocili- veces al día, contra quienes recibieron 10
zumab estuviera asociado a mayor riesgo mg dos veces al día fue similar. En el caso
cardiovascular, comparado con etaner- de los resultados de los registros de uso
cept. Hubo ocho eventos de perforación de tofacitinib en población abierta, las TI
intestinal en el grupo de tocilizumab, com- de eventos de trombosis fueron muy simi-
parado contra un evento en el grupo de lares a los obtenidos del programa de de-
etanercept. sarrollo de tofacitinib. De hecho, los suje-
tos con factores de riesgo cardiovascular
Tofacitinib y el riesgo de que iniciaron tofacitinib tuvieron menor TI
eventos tromboembólicos de eventos de trombosis venosa profun-
venosos y arteriales en artritis da (TVP) o TEP que los sujetos con riesgo
reumatoide, psoriasis, artritis cardiovascular que iniciaron un fármaco
psoriásica antirreumático modificador de la enferme-
Mease y colaboradores14 analizaron toda dad biológica -bDMARD- (0.22, IC 95%:
la información de los programas de desa- 0.03 a 0.78, vs. 0.51, IC 95%: 0.31 a 0.80);
rrollo de tofactinib en AR, artritis psoriási- sin embargo, la incidencia en general fue
ca y psoriasis, en los cuales también se baja, lo que no permitió obtener resulta-
376
dos concluyentes. En este estudio no fue La inflamación aórtica es predictora

posible replicar los hallazgos preliminares temprana de placas coronarias, que sue-
del estudio A3921133 (NCT02092467), len evidenciarse con tomografía por emi-
en el que las dosis mayores de tofacitinib sión de positrones/tomografía computada
se asocian con mayor riesgo de eventos con fluorodesoxiglucosa (FDG PET/CT) en
trombóticos en personas mayores de 50 estos pacientes; en los casos de psoriasis
años de edad con factores de riesgo car- severa con inflamación vascular va más
diovascular para TVP o TEP. allá de los factores de riesgo tradicional-
mente conocidos.
Manifestaciones
cardiovasculares en psoriasis Conclusiones
En la AR el proceso inflamatorio está im-
Inflamación vascular y riesgo plicado en el aumento del RC; este ries-
cardiovascular go es modificable con estatinas, control
La psoriasis y la artritis psoriásica tienen de la HAS y agentes biológicos. En LES,
asociaciones de nosologías metabólicas, el impacto de los nuevos criterios de HAS
con factores de riesgo cardiovascular, tienen relevancia capital ya que los suje-
con obesidad (la relación entre el grado tos con HAS entre 130-39/80-89, tienen
de obesidad y la gravedad de la psoriasis mayor RC. En artritis psoriásica, la morbili-
está ampliamente demostrada), hiperten- dad cardiovascular debe ser reconocida y
sión y diabetes. tratada de manera estricta para disminuir
la mortalidad.
Infarto de miocardio y afección
aórtica
Lerman y cols.15 caracterizaron mediante REFERENCIAS
angiotomografía coronaria y reconstruc- 1. Myasoedova E, Chandran A, Ilhan B, Major BT,
ción color biplanar las características de Michet CJ, Matteson EL, et al. The role of rheuma-
placas ateromatosas en pacientes con toid arthritis (RA) flare and cumulative burden of RA
psoriasis; se encontraron diferencias muy severity in the risk of cardiovascular disease. Ann
Rheum Dis. 2016;75(3):560-5.
interesantes, como el hecho de que las
2. Collins GS, Altman DG. An independent and external
placas de pacientes con psoriasis tienen validation of QRISK2 cardiovascular disease risk
más volumen de placa lipídica, menos cal- score: a prospective open cohort study. BMJ.
cio, y son “más calientes” para sufrir rup- 2010;340:c2442.
tura y, por ende, evento de síndrome co- 3. Solomon DH, Greenberg J, Curtis JR, Liu M, Farkouh
ME, Tsao P, et al. Derivation and internal validation
ronario; en este estudio los pacientes que
of an expanded cardiovascular risk prediction score
recibieron biológicos mostraron regresión for rheumatoid arthritis: a Consortium of Rheumato-
de “placa caliente”. logy Researchers of North America Registry Study.
Datos publicados por Karbach y co- Arthritis Rheumatol. 2015;67(8):1995-2003.
laboradores16 en un estudio de cohorte 4. Karpouzas GA, Ormseth SR, Hernandez E, Budoff
MJ. Impact of Cumulative Inflammation, Cardiac
con más de 3 millones de pacientes con Risk Factors, and Medication Exposure on Coronary
infarto de miocardio, 0.3% tenía psoriasis Atherosclerosis Progression in Rheumatoid Arthritis.
(n = de 9,028 pacientes). Los pacientes Arthritis Rheumatol. 2020;72(3):400-8.
con IAM y psoriasis fueron pacientes más 5. Tselios K, Gladman DD, Su J, Urowitz M. Impact
jóvenes, con hipertensión (58.9 vs. 55%), of the new American College of Cardiology/
American Heart Association definition of hyper-
dislipidemia 44.4 vs. 38.6%), tabaquismo tension on atherosclerotic vascular events in
(14.3 vs. 7.4%), diabetes (34.8 vs. 30.4%) y systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis.
obesidad (17.9 vs. 9.3%). 2020;79(5):612-7.
377
6. Wasko MC, Dasgupta A, Hubert H, Fries JF, Ward 12. Lai CH, Hsieh CY, Barnado A, Huang LC, Chen SC,
MM. Propensity-adjusted association of metho- Tsai LM, et al. Outcomes of acute cardiovascular
trexate with overall survival in rheumatoid arthritis. events in rheumatoid arthritis and systemic lupus
Arthritis Rheum. 2013;65(2):334-42. erythematosus: a population-based study. Rheuma-
7. Landewe RB. Methotrexate saves lives: a pearl tology (Oxford). 2020;59(6):1355-63.
of observational research. Arthritis Rheum. 13. Giles JT, Sattar N, Gabriel S, Ridker PM, Gay S,
2013;65(2):307-9. Warne C, et al. Cardiovascular Safety of Tocilizu-
8. Choi HK, Hernan MA, Seeger JD, Robins JM, Wolfe mab Versus Etanercept in Rheumatoid Arthritis: A
F. Methotrexate and mortality in patients with Randomized Controlled Trial. Arthritis Rheumatol.
rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet. 2020;72(1):31-40.
2002;359(9313):1173-7. 14. Mease P, Charles-Schoeman C, Cohen S, Fallon L,
9. Listing J, Kekow J, Manger B, Burmester GR, Woolcott J, Yun H, et al. Incidence of venous and
Pattloch D, Zink A, et al. Mortality in rheumatoid ar- arterial thromboembolic events reported in the
thritis: the impact of disease activity, treatment with tofacitinib rheumatoid arthritis, psoriasis and pso-
glucocorticoids, TNFalpha inhibitors and rituximab. riatic arthritis development programmes and from
Ann Rheum Dis. 2015;74(2):415-21. real-world data. Ann Rheum Dis. 2020;79(11):1400-
10. Karpouzas GA, Ormseth SR, Hernandez E, Budoff 13.
MJ. Biologics May Prevent Cardiovascular Events in 15. Lerman JB, Joshi AA, Chaturvedi A, Aberra TM,
Rheumatoid Arthritis by Inhibiting Coronary Plaque Dey AK, Rodante JA, et al. Coronary plaque
Formation and Stabilizing High-Risk Lesions. Arthri- characterization in psoriasis reveals high-risk
tis Rheumatol. 2020;72(9):1467-75. features that improve after treatment in a
11. Westerlind H, Ronnelid J, Hansson M, Alfredsson prospective observational study. Circulation.
L, Mathsson-Alm L, Serre G, et al. Anti-Citrullinated 2017;136(3):263-76.
Protein Antibody Specificities, Rheumatoid Factor 16. Karbach S, Hobohm L, Wild J, Munzel T, Gori T, Weg-
Isotypes, and Incident Cardiovascular Events in ner J, et al. Impact of Psoriasis on Mortality Rate
Patients With Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheu- and Outcome in Myocardial Infarction. J Am Heart
matol. 2020;72(10):1658-67. Assoc. 2020;9(18):e016956.
378
SECCIÓN xx / Ética médica 379
Capítulo 47
Buenas prácticas clínicas

PUNTOS CLAVE
• Las buenas prácticas clínicas son fundamentales e

indispensables en el ejercicio de la medicina
• La bioética, rama de la ética, considera aspectos
normativos con la buena práctica con el objetivo de
resolver conflictos en la vida social (ciencias de la vida)
• El objetivo de un comité de ética en las investigaciones
es contribuir a salvaguardar la dignidad, los derechos,
la seguridad y el bienestar de los participantes o
comunidades involucradas en los estudios
Las guías de buenas prácticas clínicas que realicen investigación con seres
son iniciativas a escala internacional.1-7 humanos.
Su alcance originalmente se restringe Por lo tanto, es de suma importancia
a investigaciones, con medicamentos sensibilizar a todos acerca de los princi-
en seres humanos. Es importante el pios de buenas prácticas clínicas, en es-
conocimiento de las mismas por las di- pecial a la comunidad científica de todos
ferentes partes involucradas, como es- los campos, considerando las cuestiones
tudiantes, académicos, investigadores, y funciones reguladoras locales y sus dife-
miembros del comité de ética e incluso rentes perspectivas, como los que tienen
por parte de los directivos de las insti- la tarea de desarrollar nuevos productos
tuciones que se involucran. Estas guías dentro de la industria farmacéutica, con-
promueven la reflexión principalmente tribuyendo al avance de la ciencia, así
en aspectos científicos y éticos que se como cuidar la salud y proteger el bien-
aplican a estudios en ciencias natura- estar y los derechos de los participantes
les y sociales, incluyendo otros ámbitos en las investigaciones.1

Definición y objetivo de las pios en uno. Una diferencia más es que el
buenas prácticas clínicas objetivo de la OMS es que su documento
Buenas prácticas clínicas son el conjunto se vuelva referencia para aquellos países
de procedimientos y reglas en diferentes que no cuentan con regulación respecto
ámbitos, comercial o profesional, que se de las buenas prácticas clínicas o un es-
consideran éticos, es decir, correctos y tándar del mismo, esto fuera de que los
efectivos.8 Las guías contienen principios productos sean o no desarrollados por la
con los que se busca garantizar la mora- industra farmacéutica, pero la publicación
lidad e integridad tanto ética como cientí- de ICH tiene como objetivo principal efi-
fica de las investigaciones, en las cuales cientar y mejorar el camino en el proceso
se prueban medicamentos o productos de desarrollo y registro de los productos
farmacéuticos con seres humanos, por lo farmacéuticos, con lo que resulta más fá-
que estas guías de buenas prácticas clí- cil la aceptación de los diferentes aspec-
nicas afectan al diseño, cómo se condu- tos científicos y pasos a seguir, por parte
ce, se implementa, analiza, supervisa, inde la industria farmacéutica, así como de
cluso auditorías y el cómo se comunican las agencias de regulación de Estados
los resultados de las investigaciones en Unidos (US Food and Drug Administra-
las diferentes fases de desarrollo de los tion, FDA), Europa (European Medicines
productos, desde fases iniciales, hasta Agency, EMA) y Japón (Ministry of Health,
estudios de registro fase III o IV o incluso Labour and Welfare, MHLW). Por lo tanto,
estudios de biodisponibilidad y bioequi- los puntos estipulados en la publicación
valencia.1,9 de ICH se utilizan principalmente en es-
Estas prácticas se iniciaron localmen- tudios auspiciados por las compañías far-
te, después se estandarizaron de manera macéuticas internacionales, con la inten-
internacional, con la necesidad de regu- ción del registro del o de los productos
lación de los productos farmacéuticos y frente a estas agencias. Hay una iniciativa
de tener normas que fueran éticas para la internacional de la organización TransCe-
investigación con seres humanos.10 En la lerate BioPharma Inc. que está formada
actualidad se basan ya en dos principales por diversas compañías de la industria
documentos internacionales que fueron farmacéutica, la cual realiza y reconoce
publicados uno en 1995 por la Organiza- una capacitación de los investigadores en
ción Mundial de la Salud (OMS),9 y el se- buenas prácticas clínicas; este curso debe
gundo por la International Conference of incluir los requisitos mínimos del conteni-
Harmonization of Technical Requirements do que está en la publicación del ICH. Se
for Registration of Pharmaceuticals for les otorga un reconocimiento al concluir,
Human Use (ICH), que fue publicado en con la finalidad de hacer más ágil el pro-
1996.11 En el año 2005 la OMS publicó su ceso y certificación de los diferentes sitios
manual de guía para la implementación de estudio, lo que da como resultado la
de las buenas prácticas clínicas; en este rapidez y eficiencia de el desarrollo de las
manual está una descripción acerca de distintas investigaciones.13
las actividades que incluyen estudios clí- Finalmente, el objetivo en ambas pu-
nicos.12 blicaciones es ser lo más éticamente res-
Ambos documentos, tanto el de la ponsable y la protección de los implicados
OMS como el de ICH, contienen puntos en en los estudios, así como de los datos que
común con la diferencia de que el primero se obtienen de ellos, por lo que al cum-
tiene 14 principios y el segundo 13, esto se plir con lo estipulado en los documentos
da porque el de la OMS unió dos princi- los estudios satisfacen los estándares
380
SECCIÓN xx / Ética médica / Capítulo 47
practice E6(R1). Ginebra: ICH Harmonised Tripartite

internacionales en cuanto a ética y en Guideline; 1996.
la credibilidad de los datos obtenidos.8,10 12. World Health Organization (WHO). Handbook for
Hoy en día, las buenas prácticas clínicas good clinical research practice (GCP): Guidance for
estipuladas por cualquiera de los dos do- implementation. Ginebra: WHO; 2005.
cumentos, OMS o ICH, han sido adopta- 13. TransCelerate Biopharma Inc. Training provider at-
testation of ICH E6 GCP Investigator Site Personnel
das parcial o totalmente por varios países. Training. [2014 mayo 8] Disponible en: http://www.
En cada uno de los involucrados, cae la transceleratebiopharmainc.com/external-training-
responsabilidad de aplicarlas y seguirlas, provider-attestation/.
como son personal del sitio, patrocinado- 14. Osorio L. Lo que todos debemos saber de las bue-
res, instituciones, autoridades regulato- nas prácticas clínicas. Biomedica. 2015;35:274-84.
rias, participantes, entre otros.14
Bioética. Marco conceptual
En 1927 el pastor protestante, filósofo y
REFERENCIAS educador en Halle an der Saale, hoy ciu-
1. Declaración de Helsinki de la AMM - Principios dad de Alemania, publicó un artículo con
éticos para las investigaciones médicas en seres el nombre de “Bio-Ethics: A Review of the
humanos. Universidad de Navarra. Disponible en: Ethical Relationships of Humans to Animals
http://www.redsamid.net/archivos/201606/2013- and Plants” y además propuso un “Bioethi-
declaracion-helsinki-brasil.pdf?
cal Imperative” extendiendo la moral de
2. Osorio L. Lo que todos debemos saber de las bue-
nas prácticas clínicas. Biomedica. 2015;35:274-84. Kant a todas las formas de vida, redefi-
doi: http://dx.doi.org/10.7705/biomedica.v35i2.2404. niendo las obligaciones morales hacia los
3. Markman JR, Markman M. Running an ethical humanos y todas las formas de vida no
trial 60 years after the Nuremberg Code. Lancet humanas, esbozando así el concepto de
Oncol. 2007;8:1139-46. Disponible en: http://dx.doi.
bioética como una disciplina académica,
org/10.1016/S1470-2045(07)70381-9.
4. Rothman DJ. Ethics and human experimenta- los principios y virtudes de la misma, que
tion. Henry Beecher revisited. N Engl J Med. si bien no tuvo un impacto inmediato, a la
1987;317:1195-9. Disponible en: http://dx.doi. postre generó las bases de lo que hoy es
org/10.1056/NEJM198711053171906. la bioética: “So that the rule for our actions
5. Office for Human Research Protection (OHRP).
Protection of human subjects; Belmont Report:
may be the bio-ethical demand: Respect
Notice of report for public comment. Fed Regist. every living being on principle as a goal in
1979;44:23191-7. itself and treat it, if possible as such!1 sien-
6. Rits IA. Declaration of Helsinki. Recommendations do publicado en 1970 por Van Rensselaer
guiding doctors in clinical research. World Med J. Potter en su libro “Bioethics: Bridge to the
1964;11:281.
7. Vogel D. The globalization of pharmaceutical regula-
Future”, lo que marca el nacimiento del tér-
tion. Governance. 1998;11:1-22. Disponible en: http:// mino y conceptos de la bioética.1
dx.doi.org/10.1111/0952-1895.551998055. Para la Comisión Nacional de Bioética
8. Oxford University Press. The Oxford Dictiona- (CONBIOÉTICA), la bioética es la rama de
ries. [2014 marzo 10]. Disponible en: http://www. la ética aplicada que reflexiona, delibera
oxforddictionaries.com/.
9. World Health Organization (WHO). Guidelines for
y hace planteamientos normativos y de
good clinical practice (GCP) for trials on pharma- políticas públicas para regular y resolver
ceutical products. Technical Report Series No. 850. conflictos en la vida social, especialmente
Ginebra: WHO; 1995. en las ciencias de la vida, así como en la
10. Otte A, Maier-Lenz H, Dierckx RA. Good clinical práctica y en la investigación médica, que
practice: Historical background and key aspects.
Nucl Med Commun. 2005;26:563-74. afecten la vida en el planeta, tanto en la
11. International Conference on Harmonisation of Tech- actualidad como en futuras generaciones.
nical Requirements for Registration of Pharmaceuti- Esta noción de bioética, formulada con el
cals for Human Use (ICH). Guideline for good clinical apoyo y aval del Consejo de la Comisión,
381
deriva de dos aspectos fundamentales: que destacan la Declaración Universal so-
la necesidad de contar con aproximación bre el Genoma Humano y los Derechos
conceptual -en tanto no se cuenta con Humanos (1997); la Declaración sobre las
una definición de carácter universal- y la Responsabilidades de las Generaciones
relevancia de trasladarla al terreno opera- Actuales hacia las Generaciones Futuras
tivo y llevarla a la práctica.2 (1997); la Declaración Internacional sobre
Como campo académico específico, los Datos Genéticos Humanos (2003) y
la bioética aborda aquellos problemas la Declaración Universal sobre Bioética y
concretos buscando una respuesta al vie- Derechos Humanos (2005).4
jo dilema de la ética: ¿qué es lo correcto La Convención para la Protección de
hacer?, ¿qué es bueno?, ¿qué es conve- los Derechos Humanos y de la Dignidad
niente o plausible? Al mismo tiempo, se del Ser Humano ante las Aplicaciones de
involucra en una reflexión sobre cuestio- la Biología y la Medicina, del Consejo de
nes de significado último, ya que pregun- Europa (1997), conocida como Convenio
ta: ¿cuál es el propósito de la medicina y de Oviedo, es el único instrumento en
la investigación científica?, ¿qué significa el mundo que cuenta con la jerarquía de
nacer?, ¿cómo enfrentamos la muerte? y, un tratado internacional adoptado por 29
finalmente, ¿cómo vivimos los humanos? países del continente europeo.5
Las repercusiones de la institucionali-
Definición y objetivo de las zación de la bioética trascienden los dis-
buenas prácticas clínicas tintos órdenes de la vida social. El Esta-
La investigación con seres humanos con- do mexicano creó en 1992, a través de la
lleva riesgos, esto hace necesario garanti- Secretaría de Salud, la Comisión Nacional
zar condiciones éticamente aceptables en de Bioética y en 2005 le concedió, me-
la producción de conocimiento, conside- diante decreto presidencial, el carácter
rando que el marco legal no es suficiente de órgano desconcentrado, otorgándole
para elucidar o resolver los conflictos de facultades para coadyuvar a la salvaguar-
orden moral o ético que se presentan en da de la dignidad y el respeto a los dere-
la actividad científica. chos humanos en la atención médica y la
La bioética, sin ser un código de pre- investigación en salud.6
ceptos, integra la actividad analítica y se Actualmente la infraestructura nacio-
fundamenta en principios filosóficos y cri- nal en Bioética está conformada por la
terios científicos a fin de orientar la prác- Comisión Nacional de Bioética, las Comi-
tica en las distintas áreas de la salud y la siones Estatales de Bioética, los Comités
investigación. La información y el conoci- Hospitalarios de Bioética y los Comités de
miento se han globalizado, la disciplina Ética en Investigación. De esta manera,
transita por reflexión permanente que in- la Bioética se lleva al campo de la acción
cluye el ámbito internacional, ejemplo de pública y gubernamental para apoyar en
ello es la Declaración de Principios Éticos la formulación y evaluación de políticas
para las Investigaciones Médicas en Se- públicas. Asimismo, las legislaturas fede-
res Humanos, de la Asociación Médica rales y estatales se pronuncian con mayor
Mundial, adoptada en Helsinki, Finlandia, intensidad en favor de la regulación en te-
en 1964 y sus actualizaciones.3 mas relacionados con la materia.6
Se consideran también las declara-
ciones emitidas por la Organización de Investigación y principios éticos
las Naciones Unidas para la Educación, la Toda investigación que involucre seres
Ciencia y la Cultura (UNESCO), entre las humanos debe llevarse según normas
382
éticas universalmente reconocidas, redu- embargo, esta no debe implicar un ries-

ciendo al mínimo la posibilidad de causar go inaceptable, como es el caso de un
daño, por lo que se han establecido una estímulo financiero o el condicionamien-
serie de principios éticos que es necesa- to del acceso a los servicios de salud, en
rio que cumplan los protocolos de investi- función de la participación en el estudio.
gación: respeto de la autonomía, no male- En el caso de investigaciones en las que
ficencia, beneficencia y justicia, reflejados participan individuos incapaces de con-
en las guías y lineamientos nacionales e sentir se deben considerar mecanismos
internacionales.2,3 adicionales de protección.7
Estos principios a su vez se comple-
mentan con el resto de los aspectos de la Beneficencia y no maleficencia
ética en investigación, como la integridad Estos principios están contenidos en el
científica, la confidencialidad en el mane- imperativo ético de maximizar los posibles
jo de información sensible o el valor so- beneficios y minimizar los daños o riesgos
cial de la investigación, siendo importan- potenciales. En investigación, el principio
te que los investigadores e instituciones de beneficencia obliga a asegurar la per-
mantengas la confianza de la misma. Por tinencia científica, la competencia de los
tanto, los científicos tienen una responsa- investigadores y la protección de los par-
bilidad tanto hacia la sociedad como a la ticipantes en las investigaciones. Debe
ciencia misma. Se revisarán cuatro princi- considerarse que, si bien las investigacio-
pios básicos que impactan en la investiga- nes confieren un riesgo, este solo debe
ción clínica y en nuestro actuar cotidiano: asumirse cuando no exista otra alternativa
respeto a la autonomía, beneficiencia y no con resultados similares.7
maleficencia, justicia y dignidad.4 La investigación en salud solo debe
autorizarse si existe equilibrio entre ries-
Respeto a la autonomía gos y beneficios, tanto físicos como psi-
El respeto a la autonomía reconoce la ca- cológicos, para el sujeto, incluso si da su
pacidad de las personas para la toma de consentimiento para participar.7
decisiones. Este principio se materializa
en el consentimiento informado. Es im- Justicia
portante reconocer que de forma común El principio de justicia comprende la equi-
se da un paternalismo del médico al su- dad e igualdad. En la investigación con
jeto por una aparente capacidad limitada seres humanos esto implica que la distri-
para tomar decisiones por falta de cono- bución de cargas y beneficios sea equili-
cimientos. Por lo que el consentimiento brada.7
informado se torna fundamental para la La justicia tiene implicaciones en la
la realización de investigación en seres selección de los participantes y en las
humanos y se basa en el precepto de investigaciones en países con recursos
ampliar la autonomía de los sujetos, dan- limitados. Es importante que el tipo de in-
do ciertas capacidades, en lo posible.7 vestigación responda a las necesidades
Para asegurar las decisiones informa- de una población específica y que los be-
das, debe existir una descripción com- neficios se distribuyan equitativamente.7
prensible de los procedimientos de inves-
tigación, propósito, riesgos y beneficios. Dignidad
El consentimiento libre e informado impli- La dignidad es un concepto complejo;
ca que no existen influencias o coerción. en la ética de Kant esto significa que el
Es difícil no ejercer cierta influencia; sin ser humano merece ser tratado como fin
383
de sí mismo y no únicamente como me- En diciembre de 2011, se publicó en el
dio para un fin. Tratar a los sujetos digna- Diario Oficial de la Federación el Decreto
mente y que los sujetos tengan dignidad de reforma a la Ley General de Salud, por
no es lo mismo. Durante el desarrollo de el que se adiciona el artículo 41 Bis y se
un estudio, una persona autónoma y con reforma el 98 de la citada Ley, que obliga
dignidad debe contar con los medios y el a los establecimientos de Salud del sector
conocimiento para cesar su participación público, privado y social a contar con Comi-
en cualquier momento y sin coacción. Los tés Hospitalarios de Bioética y Comités de
sujetos deben ser tratados asumiendo Ética en Investigación, bajo los lineamien-
que tienen la capacidad de dar su con- tos de la Comisión Nacional de Bioética.6
sentimiento, de acuerdo con sus capaci- En octubre de 2012, se publicó en el
dades individuales. Si las capacidades se Diario Oficial de la Federación el Acuerdo
modifican durante el transcurso del expe- y se emiten las Disposiciones Generales
rimento, la participación se debe evaluar para la Integración y Funcionamiento de
nuevamente. Al realizar una investigación los Comités de Ética en Investigación y se
con seres humanos, es necesario tomar establecen las unidades hospitalarias que
en cuenta las necesidades y capacidades deben contar con ellos, de conformidad
de cada individuo y no tratarles como me- con los criterios establecidos por la Comi-
ros objetos. sión Nacional de Bioética.8
En general, la investigación busca de- El 02 de abril de 2014, se publicaron
sarrollar conocimientos; sin embargo, al en el Diario Oficial de la Federación las
involucrar sujetos humanos siempre exis- reformas al Reglamento de la Ley General
te el riesgo de generarse abusos. Y como de Salud en Materia de Investigación para
parte del proceso de consentimiento, los la Salud, con el que se establece que el
sujetos deben ser advertidos de que la registro de Comités de Ética en Investi-
investigación en la que participan no pre- gación estará a cargo de la Comisión Na-
tende ayudarles a ellos en particular y que cional de Bioética.10
no deben tener expectativas de beneficio El 11 de enero de 2016, se publicó en
ante el riesgo asumido. La única manera el Diario Oficial de la Federación el acuer-
de guardar el debido respeto a la digni- do en el que se emiten las Disposiciones
dad de los sujetos es asegurarse de que Generales para la Integración y Funcio-
estén plenamente informados acerca de namiento de los Comités de Ética en In-
su participación en el estudio y los riesgos vestigación y se establecen las unidades
que asumen.7 hospitalarias que deben contar con ellos,
de conformidad con los criterios estable-
Normatividad cidos por la Comisión Nacional de Bioé-
La CONBIOÉTICA ha participado en la tica, publicado el 31 de octubre de 2012
generación, promoción y difusión de la (DOF 11/01/16).11
normatividad nacional, que permite dar
cumplimiento a su Decreto de Creación, Marco jurídico nacional
publicado en el Diario Oficial de la Fe- En México, el marco jurídico en materia de
deración el 07 de septiembre de 2005. salud se ha transformado en las últimas
Dichas acciones se reflejan en diversas décadas. A continuación, se enuncian los
reformas a la legislación sanitaria, fortale- instrumentos normativos más relevantes
cen el marco jurídico, como consecuencia en el estudio de los temas bioéticos y de
de la incorporación y observancia de los ética en investigación. No obstante, cada
derechos humanos.8 caso analizado por un Comité de Ética en
384
Investigación tiene particularidades que conformidad con los criterios esta-

requieren de consideraciones legales es- blecidos por la Comisión Nacional de
pecíficas: Bioética, publicado el 31 de octubre
• Constitución Política de los Estados de 2012 (DOF 11/01/16)24
Unidos Mexicanos12 • Acuerdo que establece los lineamien-
• Ley Orgánica de la Administración tos que deberán observarse en los
Pública Federal13 establecimientos públicos que pres-
• Ley General de Salud14 ten servicios de atención médica para
• Ley General de Transparencia y Ac- regular su relación con los fabricantes
ceso a la Información Pública15 y distribuidores de medicamentos y
• Ley Federal de Transparencia y Ac- otros insumos para la salud, deriva-
ceso a la Información Pública Guber- da de la promoción de productos o
namental16 la realización de actividades acadé-
• Ley Federal de Protección de Datos micas, de investigación o científicas24
Personales en Posesión de los Parti-
culares17 Documentos internacionales
• Ley Federal de Procedimiento Admi- relevantes para la investigación
nistrativo18 en seres humanos
• Reglamento de la Ley General de Sa- En la normatividad internacional hay pau-
lud en Materia de Investigación para tas, guías o recomendaciones en materia
la Salud19 de ética en investigación; sin embargo, es
• Reglamento de la Ley General de Sa- necesario aclarar que no necesariamente
lud en Materia de Prestación de Ser- son de carácter vinculante y constituyen
vicios de Atención Médica20 criterios para guiar las investigaciones
• Reglamento de la Comisión Federal conforme a principios éticos. Algunos de
para la Protección contra Riesgos los principales documentos internaciona-
Sanitarios21 les que abordan el tema de ética en inves-
• Reglamento Interior de la Secretaría tigación son:25
de Salud22 • Código de Nüremberg; Juicio de
• Decreto por el que se crea el órgano Nüremberg por el Tribunal Interna-
desconcentrado denominado Comi- cional de Nüremberg, 194726
sión Nacional de Bioética23 • Declaración de Helsinki, Asociación
• Acuerdo por el que se emiten las Médica Mundial, 20133
Disposiciones Generales para la In- • Informe Belmont, Comisión Nacional
tegración y Funcionamiento de los para la Protección de los Sujetos de
CEI y se establecen las unidades Investigación Biomédica y de Con-
hospitalarias que deben contar con ducta, 197927
ellos, de conformidad con los crite- • Guías Operacionales para Comités
rios establecidos por la Comisión Na- de Ética que revisan Investigación
cional de Bioética23 Biomédica (Operational Guidelines
• Acuerdo por el que se reforma y adi- for Ethics Committees That Review
ciona el diverso por el que se emiten Biomedical Research) World Health
las Disposiciones Generales para la Organization, 200028
Integración y Funcionamiento de los • Estándares y guías operacionales
Comités de Ética en Investigación y para la revisión ética de investigación
se establecen las unidades hospita- en salud con participantes humanos
larias que deben contar con ellos, de (Standards and Operational Guidance
385
for Ethics Review of Health -Related ¿Qué es un Comité de Ética en
Research with Human Participants) Investigación (CEI)?
World Health Organization, 201129 Son órganos colegiados autónomos, ins-
• Comités de ética en Investigación, titucionales, interdisciplinarios, plurales y
conceptos básicos para la construc- de carácter consultivo, creados para eva-
ción de infraestructura (Research luar y dictaminar los protocolos de investi-
ethics committees: basic concepts gación en seres humanos.40
for capacity-building) World Health Principales características
Organization, 200930 1. Autónomos.
• Pautas Éticas Internacionales para la In- 2. Institucionales.
vestigación Biomédica en Seres Huma- 3. Interdisciplinarios.
nos del Consejo para Organizaciones 4. Plurales.
Internacionales de Ciencias Médicas 5. Consultivos.
(Council for International Organizations
of Medical Sciences, CIOMS, 2002)31 Objetivos
• Pautas Éticas Internacionales para 1. Contribuir a salvaguardar la digni-
estudios epidemiológicos del Conse- dad, los derechos, la seguridad y
jo para Organizaciones Internaciona- el bienestar de los participantes o
les de Ciencias Médicas (Council for comunidades involucradas.
International Organizations of Medi- 2. Actuar en el interés de los partici-
cal Sciences, CIOMS, 2008)32 pantes en investigación.
• Conferencia Internacional de Ar- 3. Proporcionar asesoría sobre la
monización (ICH) Guías de Buenas autorización para el desarrollo de
Prácticas Clínicas, (Good Clinical investigaciones dentro de sus uni-
Practices GCP) Food and Drug Admi- dades de responsabilidad.
nistration, 200033 4. Vigilar la aplicación de la legisla-
• Código de Regulaciones Federales, ción, normatividad y contenidos
Título 45, Parte 46 (45CRF46) “Pro- éticos vigentes en materia de in-
tection of Human Subjects”; Depar- vestigación.
tamento de Salud y Servicios Huma- 5. Fomentar que los beneficios y las
nos de EEUU, 200934 responsabilidades de la investiga-
• Declaración Universal de Derechos ción sean distribuidos equitativa-
Humanos, UNESCO, 194835 mente.
• Declaración Universal de los Dere-
chos Humanos de las Generaciones Funciones
Futuras, UNESCO, 199436 1. Resolutiva
• Declaración Internacional sobre Prevé la responsabilidad de los
los Datos Genéticos Humanos, CEI para analizar, revisar, evaluar
UNESCO, 200337 y dictaminar desde el punto de
• Declaración Universal sobre Bioéti- vista ético, los contenidos que
ca y Derechos Humanos, UNESCO, se presenten en la investiga-
200538 ción, así como apoyar al CEI en
• Convención para la Protección de la toma de decisiones respecto
los Derechos Humanos y de la Dig- de los problemas o dilemas bioé-
nidad del Ser Humano ante las Apli- ticos que se presenten en la in-
caciones de la Biología y la Medicina, vestigación.
Consejo de Europa, 199739 2. Control y Seguimiento
386
Vigila la aplicación de la normati- Los resultados y dictámenes de la eva-

vidad vigente, seguimiento al de- luación de protocolos pueden ser:
sarrollo de la investigación, lo que 6. Aprobado: cumple con los requisi-
asegura la protección de los parti- tos establecidos.
cipantes e informa a las autorida- 7. Pendiente de aprobación:
des competentes las conductas a) Requiere modificaciones ma-
que pudieran ser sancionadas. yores.
3. Educativa b) Requiere de modificaciones
Promover entre sus miembros la menores.
capacitación en bioética y ética en c) Aplazado o en proceso de va-
investigación en forma permanen- loración.
te, a través de: 3. No aprobado: protocolo rechazado
a) Lineamientos y guías éticas por razones éticas que amerita una
institucionales en materia de estructuración mayor y el inicio de
investigación para la Salud. todo el procedimiento, como un
b) Establecer mecanismos de co- nuevo protocolo, en caso de corre-
laboración con otros CEI. girse y volver a solicitar la revisión.
c) Elaborar los informes de acuer-
do la normatividad y lineamien- Protección de datos personales
tos establecidos; y Además de la protección de los partici-
d) Participar en los CEI Internos pantes en las investigaciones científicas,
de Trasplantes. se debe proteger la confidencialidad de la
información derivada de las mismas, con
Funcionamiento miras al respeto a la dignidad humana y
El Comité de Ética en Investigación (CEI) la privacidad.
deberá establecer en sus reglas de funcio- Los comités de Ética en Investigación
namiento el proceso por el cual se elegirá (CEI) tienen entre sus funciones evaluar
a los integrantes y prever una política para los aspectos éticos de las investigacio-
la renovación de los nombramientos, de- nes con seres humanos; esto implica las
terminar el procedimiento de renuncia y muestras biológicas y los datos recaba-
sustitución escalonada de los integrantes. dos a partir de estas. Al respecto se re-
Es requisito fundamental para el fun- comienda que los miembros del CEI con-
cionamiento del CEI trabajar de manera sideren que el protocolo debe contar con
independiente de los investigadores y Consentimiento Informado por escrito.
patrocinadores, así como demostrar la im-
parcialidad, transparencia y capacidad de Protección de grupos vulnerables
fomentar el diálogo con los demás actores En cualquier tipo de investigación que se
involucrados en la investigación biomédica. realice en seres humanos es muy importan-
te dar un mayor énfasis a la protección de
Dictamen y toma de decisiones los individuos vulnerables en cuanto a su
Los CEI evalúan los requisitos éticos capacidad de competencia y de libertad.
de un protocolo y emiten dictámenes so-
bre los mismos. Son individuos vulnerables:
Las decisiones tomadas por el CEI solo Niños, pacientes psiquiátricos, personas
serán válidas cundo exista el quorum es- inconscientes con alteraciones de la con-
tablecido (asistencia mínima del cincuenta ciencia de carácter temporal y los mori-
por ciento de los integrantes más uno). bundos.
387
11. Secretaría de Gobernación. ACUERDO por el que se
Son factores de vulnerabilidad: reforma y adiciona el diverso por el que se emiten
Algunas circunstancias culturales, solas Disposiciones Generales para la Integración y
ciales, educacionales, razones jerárqui- Funcionamiento de los Comités de Ética en Inves-
cas, económicas y la misma enfermedad. tigación y se establecen las unidades hospitalarias
que deben contar con ellos, de conformidad con los
criterios establecidos por la Comisión Nacional de
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388
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390

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• El “estándar de oro” para la detección de anticuerpos

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