Tema 2

BIOLOGÍA SINTÉTICA Y BIOINFORMÁTICA

Introducción.-

La biología sintética y su beneficio para el planeta

¿Sabías que los científicos pueden reescribir el código genético de microorganismos como la
Escherichia coli para convertirlos en pequeñas fábricas vivientes de biocombustibles?

¿O que la levadura se puede reprogramar para obtener un medicamento contra la malaria llamado
artemisinina?

Estos son ejemplos de productos posibles gracias a la tecnología de ingeniería genética avanzada,
conocida como biología sintética, un término para el cual no existe una definición aceptada
internacionalmente.

Las aplicaciones de la biología sintética están avanzando más allá de la manipulación de los
microbios para producir ciertos químicos deseados. Se ha propuesto liberar organismos
genéticamente modificados en el medio ambiente con el fin de alterar permanentemente
poblaciones completas de especies para erradicar vectores de enfermedades, eliminar especies
invasoras, y ayudar a plantas y animales amenazados a aumentar su resiliencia.

La biología sintética, una herramienta transformadora con importantes beneficios y riesgos

potenciales, ha sido identificada por expertos en todo el mundo como un asunto de preocupación
ambiental emergente, y como tal es abordada en el informe Fronteras 2018/19 publicado por
ONU Medio Ambiente.

La biología sintética es un nuevo campo científico que involucra a la biología, la biotecnología, la

química, la ingeniería y las ciencias de la computación, entre otras disciplinas.

Sus objetivos comprenden el diseño y construcción de dispositivos y sistemas biológicos, o el

rediseño de sistemas biológicos naturales, persiguiendo propósitos útiles para el ser humano.

Para la aplicación de la biología sintética es necesaria la estandarización y abstracción de

componentes biológicos para definir nuevos sistemas funcionales.

Algunas definiciones de Biología sintética

“La biología sintética incluye a) el diseño y construcción de nuevas partes, dispositivos y sistemas
biológicos y b) el rediseño de sistemas biológicos naturales existentes para propósitos útiles”.
Synthetic biology.org

“La biología sintética es un área emergente de investigación que en términos generales se

puede describir como el diseño y construcción de nuevas vías biológicas artificiales, organismos o
dispositivos, o el rediseño de sistemas biológicos naturales existentes”. UK Royal Society
La biología sintética es la ingeniería de la biología: la síntesis de sistemas complejos basados (o
inspirados) en la biología, los cuales presentarán funciones que no existen en la naturaleza. Esta
perspectiva ingenieril puede ser aplicada a todos los niveles de la jerarquía de las estructuras
biológicas – desde las moléculas individuales a las células, tejidos y organismos. En esencia, la
biología sintética permitirá el diseño de ‘sistemas biológicos’ de una manera racional y sistémica”
High-level Expert Group European Commission

“La biología sintética es la ingeniería de los componentes y sistemas biológicos que no existen en
la naturaleza y la re-ingeniería de elementos biológicos existentes; está determinada por el diseño
intencional de sistemas biológicos artificiales, en preferencia que la comprensión de la biología
natural”. Synbiology Project

“La biología sintética es una forma emergente de ciencia e ingeniería que tiene como objetivo el
diseño y construcción de (nuevos) sistemas biológicos” 3rd International Conference on synthetic
biology

Principales etapas de la biología sintética

Vamos a hacer un repaso por la historia de esta joven disciplina, explicando las tres etapas
principales por las que ha pasado y los logros y los objetivos de cada una.

La biología sintética comenzó en los años 70, con el nacimiento y desarrollo de la ingeniería
genética y la biotecnología. Fue en esta primera fase cuando se modificó por primera vez un
genoma, creando así el primer Organismo Genéticamente Modificado (OGM). Este organismo era
la conocida bacteria Escherichia coli, cuyo genoma se manipuló para conseguir que produjera
insulina, eritropoyetina y anticuerpos monoclonales, entre otros.

La segunda fase o etapa de la biología sintética se dedicó a aplicar los conocimientos adquiridos
en ingeniería genética y biotecnología, para la producción y desarrollo de nuevos fármacos,
biocombustibles y alimentos genéticamente modificados.

Actualmente nos encontramos en la tercera fase. Hoy en día la biología sintética va encaminada a
la síntesis artificial de genomas completos, y se espera llegar a crear especies completamente
nuevas.

La primera bacteria sintética de la historia

Una de las figuras más relevantes en el campo de la biología sintética es Craig Venter. Fundador la
empresa Celera, publicó el primer borrador del genoma humano al mismo tiempo que lo hicieron
los diferentes organismos públicos, como el Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos.
Además, Venter creó el instituto que lleva su nombre (Craig Venter Institute), que como veremos
es responsable de muchos de los grandes avances en el área de la biología sintética.

En 2010, Venter y su equipo consiguieron crear la primera bacteria sintética de la historia. Tras
más de quince años de trabajo, lograron fabricar el genoma completo de la bacteria Mycoplasma
mycoides. En este contexto, hay que entender que fabricar un genoma significa sintetizarlo por
partes in vitro a partir de sus componentes químicos básicos, y posteriormente ensamblarlo. El
siguiente paso consistió en eliminar el material genético de la bacteria Mycoplasma capricolum,
para utilizarla como “célula recipiente”.

Por último, introdujeron el genoma de Mycoplasma mycoides en una célula de Mycoplasma

capricolum, creando de esta forma la primera bacteria sintética de la historia, a la que bautizaron
como Mycoplasma laboratorium o Syn1.0 (que viene de sintético 1.0). Venter patentó esta
bacteria como la primera forma de vida creada por el ser humano.

El genoma mínimo

En 2016, Venter y su equipo (¿quién sino?) lograron otro importante hito, la creación del primer
genoma mínimo. El genoma mínimo se define como el número de genes estrictamente necesarios
para la supervivencia de un organismo. Dado que algunas plantas tienen unos cincuenta mil genes
y algunas bacterias solamente quinientos, el equipo de Venter se planteó cuál es el número
mínimo de genes que necesita una forma de vida independiente, por debajo del cual no podría
realizar todas las funciones básicas.

Para dar respuesta a esta incógnita, partieron de la bacteria sintética que habían creado años
atrás, Syn 1.0, cuyo genoma tenía 901 genes. A partir de ahí, fueron eliminando genes y
comprobando la supervivencia del organismo para determinar cuáles eran prescindibles, y así
consiguieron una bacteria con el genoma mínimo, llamada Syn 3.0, que tiene 473 genes
codificantes.

Es sorprendente comparar el genoma de Syn 3.0, con 473 genes, con el genoma natural más
pequeño conocido (perteneciente a la bacteria Mycoplasma genitalium) que cuenta con 525
genes, y ver lo cerca que están ambos en número de genes.

Para terminar, es importante entender que los conceptos de “célula mínima” y “genoma mínimo”
son puramente teóricos, se han creado para explorar los límites de la genética y comprender las
funciones de los genes esenciales, pero no se encuentran en la naturaleza.

El primer genoma sintético de un organismo eucariota

El siguiente hito en la creación de vida artificial tuvo lugar en 2017, cuando un grupo de científicos
de varios países consiguió fabricar el primer genoma sintético de un organismo eucariota,
Saccharomyces cerevisae, al que se denominó Sc2.0. El genoma sintetizado es un 8% más pequeño
que el genoma natural de la levadura, ya que se han eliminado algunas regiones no codificantes
del genoma.

A pesar de estos cambios, al introducir los cromosomas artificiales en la célula receptora, los genes
contenidos en ellos se expresaron con normalidad. Esta capacidad de adaptación de los genes o
plasticidad sugiere que será posible realizar cambios al sintetizar genomas (buscando producir
ciertos compuestos, por ejemplo), y conseguir que sus genes se expresen en la célula receptora.
El genoma artificial rediseñado más largo con cambio de código genético incluido

Por último, un grupo de investigación en Biología Molecular de Cambridge ha creado la bacteria

artificial con el genoma rediseñado más largo hasta la fecha. Además, esta bacteria, denominada
Syn 61, utiliza por primera un código genético de 61 codones, en lugar de los 64 habituales. El
nuevo genoma de Syn 61 (cepa de E.coli) hace que crezca más lento de lo normal, y que tenga una
forma inusualmente alargada, pero a pesar de todo ello, es una bacteria viable.

El hecho de que una bacteria pueda utilizar tres codones menos en su código genético y aun así
ser funcional, pone de manifiesto que no son necesarios tantos codones sinónimos como se creía
hasta la fecha.

Tras repasar su historia reciente, podemos afirmar que la biología sintética es una de las disciplinas
que arroja resultados más prometedores y sorprendentes, y parece que en ella la única limitación
es la imaginación.

CAMPOS DE APLICACIÓN DE LA BIOLOGÍA SINTÉTICA

El potencial de la biología sintética es inmenso e inspirador, ya que esta disciplina puede llegar a
tener numerosas aplicaciones en distintos campos:

En biomedicina destacan la síntesis in vivo de fármacos, medicina y genómica personalizada,

terapia génica, reparación y regeneración de tejidos, y la terapia con células madre.

En ciencias ambientales las principales aplicaciones son la biorremediación, la extracción de

minerales y compuestos de interés, la mejora en la seguridad de los transgénicos y los
biosensores.

En el sector energético, destaca la producción de nuevos biocombustibles como fuente alternativa

al petróleo.

En ingeniería tisular, la biología sintética permite obtener nuevos biomateriales para prótesis y
trasplantes.

En procesos biotecnológicos, la aplicación más relevante es la síntesis de enzimas que permitan

optimizar la producción.

Aplicaciones de la biología sintética

Muchos productos de biología sintética disponibles en el mercado se han desarrollado para

ofrecer alternativas a los productos básicos de alto valor existentes, especialmente aquellos que
dependen de la cadena de suministro del petróleo y los recursos no renovables. También están
ganando terreno en la investigación y los espacios de mercado las alternativas sintéticas de
sustancias derivadas que convencionalmente provienen de la naturaleza.
Modern Meadow, una empresa de biotecnología, trabaja en una alternativa sostenible al cuero,
con propiedades y textura similares a las de los animales. La biología sintética también ha abierto
la puerta a materiales avanzados que tienen funcionalidades y rendimiento innovadores, como los
aquellos con capacidad para “auto-repararse”.

La reciente aparición de la tecnología de edición de genes CRISPR (siglas en inglés de

“repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas”) ha permitido
métodos aún más precisos y económicos de ingeniería de organismos individuales, sistemas
biológicos y genomas completos.

CRISPR-Cas9 es una herramienta personalizable que permite a los científicos cortar e insertar
pequeños fragmentos de ADN en áreas precisas a lo largo de una cadena de ADN. Imagen del
Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, Betheseda, MD, EE.UU.

La biología sintética podría beneficiar indirectamente los esfuerzos de conservación al permitir el

desarrollo de alternativas artificiales a los productos comerciales que normalmente se obtienen de
la naturaleza.

La recolección insostenible del cangrejo herradura para utilizar su sangre con fines biomédicos
está llevando a la especie hacia su extinción. La sangre de estos animales se utiliza para detectar
contaminación bacteriana en los productos farmacéuticos. Pero un sustituto sintético se está
desarrollando para reducir la demanda de estos cangrejos en peligro de extinción. Asimismo, los
microbios y microalgas diseñados para producir alternativas a los ácidos grasos omega-3 podrían
disminuir la presión sobre las poblaciones de peces silvestres.

Componentes de la Biología Sintética

La biología sintética se constituye con el siguiente orden de componentes:

 Partes biológicas
 Dispositivos
 Sistema

Partes Biológicas.- La biología sintética es una ingeniería que busca crear o recrear funciones
biológicas para implantar en materia viva.

Una parte o función biológica es un sistema ordenado de interacciones específicas entre

macromoléculas.

Toda parte o función biológica tiene su biogénesis en un circuito genético.

Dispositivos.- La implantación de circuitos genéticos funcionales en genomas silvestres puede

aportarle nuevas funciones a esa materia viva.

El ensamblado de circuitos genéticos funcionales puede producir genomas mínimos, a partir de

los cuales, podría generarse materia viva sintética.
Sistema.- Es el resultado del o los procesos que utilice la biotecnología en la biología sintética a
partir de las partes biológicas integrando a los dispositivos para finalmente crear un nuevo sistema
biológico que llega a ser sintético: circuito de genes, proceso celular complejo, desarrollo de un
organismo.

Clasificación de Sistemas Biológicos sintéticos.

Sistemas sintetizadores (synthesizer)

Sistemas sensores (sensor)

Sistemas buscadores (seeker)

Sistemas bateadores (striker)

Ventajas

La biología sintética permitirá obtener un conocimiento más amplio de la complejidad de las

enfermedades y, por tanto, será posible desarrollar fármacos a la carta.

Esto se realizará gracias a las tecnologías propias de este campo como son la creación de circuitos
genéticos y la ingeniería genética in silico.

Posibles impactos negativos de la biología sintética

La liberación intencional o accidental de organismos genéticamente modificados en el medio

ambiente podría tener impactos negativos significativos tanto en la salud humana como en la
ambiental.

"El uso indebido de estas tecnologías y el desconocimiento de sus consecuencias involuntarias

podrían causar daños ambientales irreversibles", dice Pinya Sarasas, especialista de ONU Medio
Ambiente y coordinador del informe Fronteras. "Los posibles impactos de gran alcance de la
biología sintética exigen métodos de gobernanza y pautas de investigación que promuevan su uso
ético y responsable", añade.

Bajo el principio de precaución, la evaluación rigurosa de riesgos y la inclusión de las perspectivas

de diversos actores deben aplicarse en el desarrollo y el manejo de la biología sintética.

El principio de precaución establece que cuando las actividades humanas puedan producir un
daño inaceptable científicamente plausible, pero impredecible, se deben tomar medidas para
evitar o disminuir ese daño.

La biología sintética es la ciencia que se encarga del diseño de sistemas biológicos y de la

fabricación de componentes que, ensamblados e introducidos en organismos ya existentes, dan
lugar a nuevos organismos.
 BIOINFORMÁTICA Y APLICACIONES EN BIOMEDICINA

Definición.- La Bioinformática es una disciplina emergente que utiliza tecnología de información

para captar, organizar, analizar y distribuir información biológica para responder a preguntas
complejas en Biología.

Aplicación.- Esta disciplina está aplicada a: Ordenar la ingente cantidad de datos generados por
estudios genómicso y proteómicos. O bien a extraer información útil de ellos con el fin de
comprender el funcionamiento global de un sistema (circuito de genes, proceso celular complejo,
desarrollo de un organismo, etc.)

La bioinformática permite investigar, desarrollar y aplicar herramientas informáticas y

computacionales para permitir y mejorar el manejo de datos biológicos. Una de sus aplicaciones es
el manejo de la automatización de tecnologías diagnóstica.

Se caracteriza tres tipos de actividades:

- Generación de base de datos útiles para almacenar la información genómica o

proteómica.
- Generación de herramientas especializadas para extraer información de dichas bases de
datos. Sirve para ordenar y hacer limpieza de datos informáticos por paciente en un
fichero personal.
- Generación de herramientas para facilitar la comprensión del significado de los datos.

Algunas herramientas que utiliza: tener árboles filogenéticos, para saber según la secuenciación y
su ancestro común, para identificar por dónde ingresó a un determinado país por ejemplo una
nueva variante de la cepa DEN-3 de Dengue o de SARS-COV-2.

Otra herramienta utilizada es el convertidor de ficheros para organizar, clasificar, distribuir los
datos. Y analizador de secuencias para utilizar todas las variables útiles.

La importancia de la Bioinformática.-

Surgió de la necesidad de interpretar la información contenida en la secuencia del ADN, ARN y

proteínas. Ayudando a incrementar el volumen de secuenciaciones en bancos de datos.

También surgió por la necesidad de algoritmos para catalogar secuencias (analizar similitudes,
descubrir propiedades, funciones o estructuras.)

Información obtenida mediante secuenciación masiva:

- Número de genes y proteínas

- Estructura de genoma: disposición de secuencias repetidas, disposición de genes, familia
de genes, variantes de procesamiento de genes, variación de contenido.
- Variación intraespecífica (sustituido progresivamente por técnicas más simples
- Diferencias entre especies: evolución de los genes y genomas.
La bioinformática es una de las disciplinas científicas que más protagonismo y proyección están
teniendo en los últimos años, algo que está siendo aún más visible este año 2020 con su labor
fundamental en el manejo e interpretación de datos sobre el SARS-CoV-2. Su labor consiste en
investigar, desarrollar y aplicar herramientas informáticas y computacionales para permitir y
mejorar el manejo de datos biológicos, gracias al uso de herramientas que reúnen, almacenar,
organizar, analizan y permiten interpretar estos datos.

El ISCIII (Instituto de Salud Carlos III) dispone de una Unidad de Bioinformática (BU-ISCIII) desde el
año 2012, cuya responsable es la investigadora Isabel Cuesta y cuya labor es dar servicio a los
centros y unidades del ISCIII y desarrollar proyectos propios de invetsigación. Por ejemplo, su labor
en la investigación del SARSCoV2 está siendo fundamental, facilitando cuestiones tan relevantes
como la secuenciación del genoma del nuevo coronavirus y la automatización de test diagnósticos

Desarrollo de la Bioinformática

La bioinformática nació hace más de 50 años, a comienzos de 1960, con la aplicación de métodos
computacionales al análisis de la secuencia de proteínas. Su crecimiento fue ligado al desarrollo de
la Biología Molecular, el descubrimiento del ADN, y de los avances en computación. El concepto
que se tiene hoy en día de la bioinformática es algo distinto, ya que se considera una disciplina
emergente que se ha hecho necesaria para el manejo del enorme volumen de datos que generan
las nuevas tecnologías ‘ómicas’ (genómica, proteomica, metabolómica…), haciendo del concepto
de 'big data' un activo fundamental en la biomedicina actual.

Entre estas tecnologías, una de las que mayor relevancia ha tenido es la secuenciación de alto
rendimiento o secuenciación masiva, que se popularizo a partir del 2004 con la secuenciación del
genoma humano y que ha permitido obtener la secuencia genómica de muchos organismos
conocidos y desconocidos.

El uso de la informática, de los lenguajes de programación y de las grandes infraestructuras

computacionales son los pilares que usa la bioinformática para recopilar, manejar, almacenar y
analizar los datos biológicos, desde los derivados de la secuenciación genómica, proteómica,
metabolómica, hasta los datos de imagen, clínicos, epidemiológicos…, desarrollando algoritmos o
modelos matemáticos para extraer el máximo conocimiento de los datos y aplicarlo directamente
a la resolución de problemas biológicos o biomédicos.

Entre los problemas más relevantes que se han visto beneficiados del desarrollo de la genómica y
de la bioinformática están, entre muchos otros, el estudio de las enfermedades raras de origen
genético; la identificación de las mutaciones asociadas a tumores; la identificación del patógeno
causante de un brote infeccioso o el descubrimiento de nuevos virus, como el SARS-CoV-2.
Permite la vigilancia genómica para conocer y saber qué medidas adoptar para evitar el ingreso de
variantes más agresivas a un determinado país
Nuevas disciplinas y salida profesional

Además, la implicación de la bioinformática en la resolución de patologías humanas en el contexto

clínico ha provocado la aparición de una nueva disciplina, la Bionformática Clínica, una
especialidad multidisciplinar en la que trabajan codo con codo especialistas en biología molecular,
genética, informática, matemáticas.

La explosión de la Bioinformática como disciplina indispensable en muchos campos como la

Biomedicina, Agricultura, Alimentación, entre otros muchos, ha propiciado un gran aumento en la
demanda de profesionales y ha supuesto la integración en nuevos entornos. Esto ha puesto de
manifiesto la necesidad de generar vías de formación de bioinformáticos, como el nuevo grado en
Bioinformática o los diferentes masters de formación de postgrado ligados a diferentes
universidades tanto públicas como privadas a lo ancho del territorio nacional.