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Psiquiatría Molecular www.nature.com/mp

REVISIÓN SISTEMÁTICA ABIERTA

La teoría de la depresión de la serotonina: una revisión general

sistemática de la evidencia
Joanna Moncrieff1,2ÿ, Ruth E. Cooper3 , Tom Stockmann4 , simone amendola5 , Michael P. Hengartner6 y Mark A. Horowitz1,2

© El(los) autor(es) 2022

La hipótesis de la serotonina sobre la depresión sigue siendo influyente. El objetivo fue sintetizar y evaluar la evidencia sobre si la depresión se asocia
con una concentración o actividad reducida de la serotonina en una revisión general sistemática de las principales áreas de investigación relevantes.
Se realizaron búsquedas en PubMed, EMBASE y PsycINFO utilizando términos apropiados para cada área de investigación, desde su inicio hasta
diciembre de 2020. Se identificaron revisiones sistemáticas, metanálisis y análisis de grandes conjuntos de datos en las siguientes áreas: serotonina
y metabolito de la serotonina, 5-HIAA , concentraciones en fluidos corporales; unión al receptor de serotonina 5-HT1A ; niveles del transportador de
serotonina (SERT) medidos por imágenes o en la autopsia; estudios de agotamiento de triptófano; Asociaciones de genes SERT e interacciones
ambientales de genes SERT. Se excluyeron los estudios de depresión asociada con condiciones físicas y subtipos específicos de depresión (por
ejemplo, depresión bipolar). Dos revisores independientes extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los estudios incluidos utilizando el AMSTAR-2,
un AMSTAR-2 adaptado o el STREGA para un estudio genético grande. La certeza de los resultados del estudio se evaluó mediante una versión
modificada de GRADE. No sintetizamos los resultados de los metanálisis individuales porque incluían estudios superpuestos. La revisión se registró
con PROSPERO (CRD42020207203). Se incluyeron 17 estudios: 12 revisiones sistemáticas y metanálisis, 1 metanálisis colaborativo, 1 metanálisis
de grandes estudios de cohortes, 1 revisión sistemática y síntesis narrativa, 1 estudio de asociación genética y 1 revisión general. La calidad de las
revisiones fue variable con algunos estudios genéticos de alta calidad. Dos metanálisis de estudios superpuestos que examinaron el metabolito de la
serotonina, 5-HIAA, no mostraron asociación con la depresión (n mayor = 1002). Un metanálisis de estudios de cohortes de serotonina plasmática no
mostró relación con la depresión y evidencia de que la concentración reducida de serotonina se asoció con el uso de antidepresivos (n = 1869). Dos
metanálisis de estudios superpuestos que examinaron el receptor 5-HT1A (n mayor = 561) y tres metanálisis de estudios superpuestos que examinaron
la unión de SERT (n mayor = 1845) mostraron evidencia débil e inconsistente de unión reducida en algunas áreas, lo que sería consistente con una
mayor disponibilidad sináptica de serotonina en personas con depresión, si esta fuera la anormalidad causal original.

Sin embargo, los efectos del uso previo de antidepresivos no se excluyeron de manera confiable. Un metanálisis de estudios de depleción de triptófano no encontró
ningún efecto en la mayoría de los voluntarios sanos (n = 566), pero sí evidencia débil de un efecto en aquellos con antecedentes familiares de depresión (n = 75).
Otra revisión sistemática (n = 342) y una muestra de diez estudios posteriores (n = 407) no encontraron efecto en voluntarios. No se ha realizado
ninguna revisión sistemática de los estudios de agotamiento de triptófano desde 2007. Los dos estudios más grandes y de mayor calidad del gen
SERT, un estudio de asociación genética (n = 115 257) y un metanálisis colaborativo (n = 43 165), no revelaron evidencia de una asociación con la
depresión, o de una interacción entre el genotipo, el estrés y la depresión. Las principales áreas de investigación sobre la serotonina no brindan
evidencia consistente de que exista una asociación entre la serotonina y la depresión, y no respaldan la hipótesis de que la depresión es causada por
una actividad o concentraciones reducidas de serotonina. Cierta evidencia fue consistente con la posibilidad de que el uso prolongado de
antidepresivos reduzca la concentración de serotonina.

Psiquiatría Molecular; https://doi.org/10.1038/s41380-022-01661-0

INTRODUCCIÓN Cuestionada más recientemente [5, 6], la teoría de la depresión de la

La idea de que la depresión es el resultado de anomalías en las sustancias serotonina sigue siendo influyente, con los principales libros de texto en
químicas del cerebro, en particular la serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT), inglés que aún le brindan un apoyo calificado [7, 8], los principales
ha influido durante décadas y proporciona una importante justificación para el investigadores la respaldan [9–11] y mucha investigación empírica basada
uso de antidepresivos. Un vínculo entre la disminución de la serotonina y la en ella [11–14]. Las encuestas sugieren que el 80% o más del público en
depresión se sugirió por primera vez en la década de 1960 [1], y se publicitó general ahora cree que está establecido que la depresión es causada por
ampliamente a partir de la década de 1990 con el advenimiento de los un "desequilibrio químico" [15, 16]. Muchos médicos generales también
suscriben
antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) [2–4]. Aunque este punto de vista [17] y los sitios web populares suelen citar la teoría [18].
ha sido

1 2
División de Psiquiatría, University College London, Londres, Reino Unido. Departamento de Investigación y Desarrollo, Goodmayes Hospital, North East London NHS Foundation Trust, Essex,
3 4 5
REINO UNIDO.
Facultad de Educación, Salud y Ciencias Humanas, Universidad de Greenwich, Londres, Reino Unido. Psiquiatría-Reino Unido, Cornualles, Reino Unido. Departamento de Psicología Dinámica y Clínica, y
6
Estudios de la Salud, Facultad de Medicina y Psicología, Universidad Sapienza de Roma, Roma, Italia. Departamento de Psicología Aplicada, Universidad de Ciencias Aplicadas de Zúrich, Zúrich,
Suiza. ÿcorreo electrónico: j.moncrieff@ucl.ac.uk

Recibido: 21 junio 2021 Revisado: 31 mayo 2022 Aceptado: 7 junio 2022

Machine Translated by Google
J. Moncrieff et al.
A menudo se supone que los efectos de los antidepresivos demuestran que la
depresión debe ser causada, al menos parcialmente, por una anomalía química cerebral,
y que la aparente eficacia de los ISRS muestra que la serotonina está implicada. Sin
embargo, se han presentado otras explicaciones para los efectos de los antidepresivos,
incluida la idea de que funcionan a través de un efecto placebo amplificado o mediante su
capacidad para restringir o mitigar las emociones en general [19, 20].
A pesar del hecho de que la teoría de la depresión de la serotonina ha sido tan
influyente, ninguna revisión exhaustiva ha sintetizado aún la evidencia relevante.
Realizamos una revisión "paraguas" de las principales áreas de investigación relevante,
siguiendo el modelo de una revisión similar que examina los posibles biomarcadores del
trastorno depresivo mayor [21]. Intentamos establecer si la evidencia actual respalda un
papel de la serotonina en la etiología de la depresión y, específicamente, si la depresión
se asocia con indicaciones de concentraciones o actividad reducidas de la serotonina.
MÉTODOS
Estrategia de búsqueda y criterios de selección La
presente revisión general se informó de acuerdo con la declaración PRISMA de 2009 [22].
El protocolo se registró con PROSPERO en diciembre de 2020 (número de registro
CRD42020207203) (https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?
RecordID=207203 ). Esto se actualizó posteriormente para reflejar nuestra decisión de
modificar el sistema de calificación de la calidad de algunos estudios para evaluar su
calidad de manera más adecuada e incluir un GRADE modificado para evaluar la certeza
general de los hallazgos en cada categoría de la revisión global.
Con el fin de cubrir las diferentes áreas y gestionar el gran volumen de investigación
que se ha realizado sobre el sistema de la serotonina, llevamos a cabo una revisión
"paraguas". Las revisiones generales examinan las revisiones sistemáticas y los metanálisis
existentes relevantes para una pregunta de investigación y representan uno de los niveles
más altos de síntesis de evidencia disponibles [23]. Aunque tradicionalmente se limitan a
revisiones sistemáticas y metanálisis, nuestro objetivo fue identificar la mejor evidencia
disponible. Por lo tanto, también se incluyeron algunos estudios grandes que combinaron
datos de estudios individuales pero que no emplearon métodos de revisión sistemática
convencionales, y un estudio genético grande. Este último utilizó bases de datos a nivel
nacional para capturar a más personas que los metanálisis completos, por lo que es
probable que brinde evidencia aún más confiable que las síntesis de estudios individuales.
Primero llevamos a cabo una revisión de alcance para identificar áreas de investigación
consistentemente sostenida para brindar apoyo a la hipótesis de la depresión de la
serotonina. Se identificaron seis áreas, abordando las siguientes preguntas: (1) Serotonina
y el metabolito de serotonina 5-HIAA: si hay niveles más bajos de serotonina y 5-HIAA en
los fluidos corporales en la depresión; (2) Receptores: si los niveles de receptores de
serotonina están alterados en personas con depresión; (3) El transportador de serotonina
(SERT): si hay niveles más altos del transportador de serotonina en personas con
depresión (lo que reduciría los niveles sinápticos de serotonina); (4) Estudios de depleción:
si la depleción de triptófano (que reduce la serotonina disponible) puede inducir depresión;
(5) gen SERT: si hay niveles más altos del gen transportador de serotonina en personas
con depresión; (6) Si existe una interacción entre el gen SERT y el estrés en la depresión.
Buscamos revisiones sistemáticas, metanálisis y estudios de grandes bases de datos
en estas seis áreas en PubMed, EMBASE y PsycINFO utilizando la herramienta de
búsqueda avanzada de bases de datos de atención médica proporcionada por Health
Education England y NICE (National Institute for Health and Care Excellence). Las
búsquedas se realizaron hasta diciembre de 2020.
Usamos los siguientes términos en todas las búsquedas: (depress* OR afectivo OR
mood) AND (systematic OR meta-analysis), y las búsquedas limitadas al título y resumen,
ya que no hacerlo produjo numerosos resultados irrelevantes. Además, utilizamos términos
específicos para
cada área de investigación (los detalles completos se proporcionan en la Tabla S1,
Suplemento). También buscamos citas y consultamos con expertos.
Los criterios de inclusión se diseñaron para identificar la mejor evidencia disponible en
cada área de investigación y consistieron en:
1. Síntesis de la investigación que incluye revisiones sistemáticas, metanálisis, revisiones
generales, metanálisis de pacientes individuales y análisis de grandes conjuntos de datos.
2. Estudios que involucran a personas con trastornos depresivos o, para estudios experimentales
(depleción de triptófano), aquellos en los que los síntomas del estado de ánimo se miden
como resultado.
3. Estudios de procedimientos experimentales (agotamiento de triptófano) involucrados
ving una condición simulada o de control.
4. Estudios publicados en su totalidad en literatura revisada por pares.
5. Cuando existan más de cinco revisiones sistemáticas o análisis amplios, se incluirán los cinco
más recientes.
Los criterios de exclusión consistieron en:
1. Estudios con animales.
2. Estudios relacionados exclusivamente con la depresión en condiciones físicas (p. ej., posterior
a un accidente cerebrovascular o enfermedad de Parkinson) o que se centren exclusivamente
en subtipos específicos de depresión como la depresión posparto, la depresión en los niños
o la depresión en el trastorno bipolar.
No se aplicaron restricciones de idioma o fecha. En áreas en las que no se había
realizado una revisión sistemática o metanálisis en los últimos 10 años, también
seleccionamos los diez estudios más recientes en el momento de la búsqueda (diciembre
de 2020) para ilustrar los hallazgos más recientes. Realizamos esta búsqueda utilizando
la misma cadena de búsqueda para este dominio, sin restringirla a revisiones sistemáticas
y metanálisis.
Análisis de datos
A cada miembro del equipo se le asignó de uno a tres dominios de investigación sobre
serotonina para buscar y seleccionar estudios elegibles mediante la revisión de resúmenes
y de texto completo. En caso de incertidumbre, todo el equipo discutió la elegibilidad para
llegar a un consenso.
Para los estudios incluidos, dos revisores que trabajaron de forma independiente
extrajeron los datos y los desacuerdos se resolvieron por consenso. Se estableció contacto
con los autores de los artículos para obtener aclaraciones cuando faltaban datos o no
estaban claros.
Extrajimos los efectos resumidos, los intervalos de confianza y las medidas de
significación estadística cuando se informaron y, cuando fue relevante, extrajimos los
datos sobre la heterogeneidad. Para los efectos de resumen en los estudios no genéticos,
se dio preferencia a la extracción y el informe de los tamaños del efecto. Las diferencias
de medias se convirtieron en tamaños del efecto cuando los datos apropiados estaban
disponibles.
No realizamos un metanálisis de los metanálisis individuales en cada área porque
incluían estudios superpuestos [24]. Todos los datos extraídos se presentan en la Tabla 1.
Se informaron los análisis de sensibilidad cuando tuvieron una influencia significativa en
la interpretación de los hallazgos.
La calificación de calidad de las revisiones sistemáticas y los metanálisis se evaluó
mediante AMSTAR-2 (una herramienta de medición para evaluar las revisiones
sistemáticas) [25]. Para dos estudios que no emplearon métodos de revisión sistemática
convencionales [26, 27] , utilizamos una versión modificada del AMSTAR-2 (consulte la
Tabla S3). Para el estudio de asociación genética basado en un análisis de una gran base
de datos, utilizamos la evaluación STREGA (STrengthening the REporting of Genetic
Association Studies) (Tabla S4) [28]. Cada estudio fue calificado de forma independiente
por al menos dos autores. Informamos las calificaciones de los elementos individuales en
la medida relevante y el porcentaje de elementos que cada estudio abordó adecuadamente
(Tabla 1, con más detalles en las Tablas S3 y S4).
Además de las calificaciones de calidad, dos miembros del equipo (JM, TAC) calificaron
la certeza de los resultados de cada estudio utilizando una versión modificada de las
pautas GRADE [29]. Siguiendo el enfoque de
Psiquiatría Molecular
 Psiquiatría Molecular
Tabla
1.
Características
yresultados
del
estudio
Wang
et
al.,
2016 Nikolaus
et
al.,
2016 Receptores:
estudios
de
casos
(depresión)
versus
controles
sanos
que
comparan
la
unión
del
receptor
5-
HT1 Pech
et
al.,
2018 Ogawa
et
al.,
2018 Serotonina
y5HIAA:
estudios
de
casos
(depresión)
versus
controles
sanos
que
comparan
la
concentración
de
serotonina
en
plasma
yLCR
Huang
et
al.,
2020 Estudiar
Revisión
sistemática
ymetaanálisis Revisión
sistemática
ymetaanálisis Revisión
sistemática
ymetaanálisis Revisión
sistemática
ymetaanálisis Metanálisis
de
estudios
cohortes Diseño
estudios,
218
personas
con
depresión;
261
controles
10 estudios,
245
personas
con
depresión;
316
controles
14 estudios,
529
personas
con
depresión;
473
controles
13 estudios,
435
personas
con
depresión;
380
controles
11 3
estudios,
663
mujeres
con
depresión;
1806
controles participantes
(casos;
controles N
total:
estudios,
en
su
caso)
Unión
al
receptor
5-
HT1A
9
estudios:
sin
fármacos
lavado:
– Unión
al
receptor
5-
HT1A 5-
HIAA
yLCR 5-
HIAA
yLCR 5-
HT
en
plasma Medida
de
serotonina
1estudio:
sin
tratamiento
previo
con
medicación.
2–
26
semanas
(principalmente
2–
3
semanas). Todos
los
participantes
libres
de
drogas
lavado:
–
4–
57
días
(modo El
18,3%
de
los
pacientes
tomaban
antidepresivos. Estado
de
la
medicación
11
estudios
-tratamiento
previo
14
días)
1medicamento
de
estudio
no
2
estudios
realizados
con
pacientes
sin
tratamiento
previo
(N
total
=
19).
con
antidepresivos
y/
uotras
drogas
psiquiátricas
lavado:
–
1–
1825
días
(modo
especificado 10
estudios:
los
pacientes
recibieron
el
fármaco
1estudio:
la
mayoría
de
los
pacientes
libres
-lavado:
de
4días
a
6
semanas
(principalmente
de
2
a4
semanas).
2
estudios:
algunos
pacientes
usaban
antidepresivos
ocasionalmente.
tomando
imipramina
yclorpromazina 14
dias)
No
hubo
diferencia
significativa
en
la
corteza
occipital
yla
corteza
cingulada
anterior. Tendencia
de
reducción
de
5-
HT1
en
el
mesencéfalo
(ÿ17
%),
p=
0,076. Tendencia
de
aumento
5-
HT1
en
la
circunvolución
parahipocampal
(+23%),
p=
0,096. Diferencia
de
medias
=
-3,85
(a
1,19)
(g
=
0,06),
p=
0,14,
heterogeneidad:
no
-8,89
informada 2
ÿ=
-0,26
(a
-0,03),
p>
0,05
después
de
la
corrección
para
pruebas
múltiples
-0,48
No
se
informó
la
heterogeneidad
Análisis
de
sensibilidad:
No
hay
diferencia
en
los
niveles
de
5-
HT
en
mujeres
con
depresión
que
no
toman
antidepresivos
en
comparación
con
los
controles
(mujeres
sin
depresión
que
no
toman
antidepresivos).
tomando
antidepresivos)
(p
=
0,528)
Núcleo
del
rafe
de
unión
reducida
a
5-
HT1A
SMD
=
ÿ0,60
(ÿ0,04),
p=
0,04
Heterogeneidad:
I2
=
88
%,
p<
0,00001
ÿ1,17,
218
pacientes,
261
controles
Corteza
insular
de
unión
reducida
a
5-
HT1A
SMD
=
ÿ0,79
(1,54,
a
ÿ0,05),
p=
0,04.
ÿ =
87
%
(P
<
0,00001)
218
pacientes,
261
controles**
Hipocampo
de
unión
de
5-
HT1A
reducido
SMD
=ÿ0,29
(ÿ0,51,
ÿ0,07),
P
=0,010,
heterogeneidad:
I2
=
33
%,
p=
0,18
148
pacientes,
203
controles. Reducción
de
la
corteza
mesiotemporal
de
unión
a
5-
HT1A
SMD
=
-0,8
(-0,24),
p=
0,005,
heterogeneidad:
I-1,36, N
yheterogeneidad:
no
se
informó
para
ninguna
área
del
cerebro. Niveles
más
bajos
de
5-
HT
en
mujeres
con
depresión
que
toman
antidepresivos
en
comparación
con
los
controles
(p
<
0,0001)
yen
mujeres
que
toman
antidepresivos
sin
depresión
en
comparación
con
los
controles
(p
<
0,0001)
g
=
0,042
(a
0,17),
p=
0,70,
heterogeneidad
YO
ÿ0,26 : CI),
N
para
análisis
(si
es
diferente
del
tamaño
total
de
la
muestra) Efecto
resumen
(95%
IC),
pHeterogeneidad-
p,
I
Heterogeneidad:
I2
=
91%,
p<
0,00001
180
pacientes,
225
controles.
2
=
48,24
(p
=
0,026)
2
(95%
52% 38% 48% 60% *STREGA)
%
satisfactorio
(de
los
términos
aplicables) (AMSTAR-2/ Calificación
de
calidad
19%
3
J. Moncrieff et al.
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Psiquiatría Molecular
Tabla
1.
continuación
TDM
en
remisión Estudios
de
agotamiento
triptófano:
efecto
del
agotamiento
agudo
de
triptófano
(ATD)
sobre
el
estado
de
ánimo
en
voluntarios
sanos;
sanos
con
antecedentes
familiares
de
depresión;
pacientes
libres
de
drogas
con Gryglewski
et
al.,
2014 Estudiar
Ruhéet
al.,
2007
Sistemática Kambeitz
&
Howes.,
2015
revisión
ymeta
análisis Revisión
sistemática
ymetaanálisis Revisión
sistemática
ymetaanálisis Revisión
sistemática
ymetaanálisis Diseño
norte
=
322 N
=
566;
19 Incluido
en
el
análisis
de
estudios
metapacientes:
32
estudios
de
voluntarios
sanos, estudios,
364
personas
con
depresión;
372
controles
18 personas
con
25
estudios
de
imagen
in
vivo,
25
estudios
post-
mortem,
877
depresión;
968
controles SERT
personas
vinculantes
con
35
estudios,
694
depresión;
700
controles
Transportador
de
serotonina
(SERT):
estudios
de
casos
(depresión)
versus
controles
sanos
que
comparan
la
unión
de
SERT
Nikolaus
et
al.,
2016 participantes
(casos;
controles N
total:
estudios,
en
su
caso)
ETC Enlace
SERT Enlace
SERT Medida
de
serotonina
1estudio:
<3
meses;
6
estudios
incluyeron
pacientes
con
uso
previo
de
antidepresivos:
2
estudios
de
1a
3
meses
estudios
>6
meses
7
estudios
incluyeron
pacientes
con
uso
actual
de
antidepresivos. 149/364
pacientes
-vírgenes
a
fármacos;
otros
libres
de
drogas:
5
días
a
>
1año
(mediana
7
semanas) Estudios
in
vivo:
tres
estudios:
pacientes
sin
tratamiento
previo
con
antidepresivos. 26
estudios:
sin
fármacos
-lavado:
3–
900
días.
5
estudios:
fármaco
ingenuo
2
estudios:
pacientes
medicados
cuando
se
escanearon.
2
estudios:
no
reportaron
medicación. Estado
de
la
medicación
Resto
sin
especificar. Estudios
post
mortem:
estado
de
la
medicación
no
informado
Sin
efecto
de
ATD
en
estudios
cruzados
con
voluntarios
sin
antecedentes
familiares
de
depresión,
g
=-0,19
(a
0,05),
p=
0,13,
heterogeneidad
-I2
=
65,6
%,
p
-0,43
<
0,001,
N=
259# Sin
efecto
de
ATD
en
voluntarios
sanos
estudios
de
grupos
paralelos
(negativo
para
antecedentes
familiares
de
depresión):
g
agrupada
=
ÿ0,63
(ÿ1,95
a0,70),
N
=
151.
El
análisis
de
sensibilidad
excluyendo
un
estudio
atípico
redujo
Hedges
ga
0,16
(ÿ0,43
a
0,76),
N=
125. No
hay
diferencia:
tronco
encefálico,
tálamo,
cuerpo
estriado,
corteza
frontal,
cingulada. control
S. Post-
mortem:
SERT
reducido
en
el
hipocampo
g
=
-0,63
(a
-0,15),
p=
0,01
heterogeneidad
-I2
=
43,97
%
(0
-1,12
%
a
93,34),
N
=
141
No
significativo
después
de
la
corrección
por
sesgo
de
publicación;
g
=
0,32,
p=
0,32
Sin
diferencia:
tronco
encefálico,
lóbulo
frontal.
Metanálisis
imposible
para
otras
áreas
Reducción
de
SERT
en
el
mesencéfalo:
g
=
ÿ0,49
(ÿ0,84
aÿ0,14),
heterogeneidad
-I2
=
68,7
%,
313
pacientes,
321
controles. N
=
370
Sin
diferencia:
hipocampo,
tálamo,
corteza
cingulada,
frontal. CI),
N
para
análisis
(si
es
diferente
del
tamaño
total
de
la
muestra) Efecto
resumen
(95%
IC),
pHeterogeneidad-
p,
I
SERT
reducido
en
la
amígdala
g
=
-0,50
(a
-0,22),
heterogeneidad
-I2
=
0%,
96
pacientes,
128
-0,78 SERT
reducido
en
mesencéfalo/
protuberancia
ÿ8
%,
p=
0,005
SERT
aumentado
en
la
ínsula
+9
%,
p=
0,037
N,
IC
yheterogeneidad:
no
se
informó
para
ninguna
área
del
cerebro. SERT
reducido
en
tálamo
ÿ12
%,
p=
0,004
SERT
reducido
en
amígdala
ÿ15
%,
p=
0,04.
2 2
=
60,69
%
(IC
95
%:
34,39
a
83,35
%),
N
=
880
49,68
%
(IC
95
%:
14,34
%
a
78,72
%),
N=
827
In
vivo
SERT
reducido
en
tronco
encefálico
g
=
ÿ0,31
(a
ÿ0,08),
p=
0,01,
heterogeneidad
-IReducción
de
ÿ0,55
SERT
en
el
mesencéfalo
g
=ÿ0,28
(ÿ0,49
a
ÿ0,07),
p=
0,01,
heterogeneidad
-IReducción
de
SERT
en
la
amígdala
g=
ÿ0,37***
(ÿ0,61
a
ÿ0,13
p<0,01,
heterogeneidad
-I2
=
0%
(95
%-
IC:
0
%
a
75,38
%),
N
=318
SERT
reducido
en
cuerpo
estriado
g
=
ÿ0,39
(a
ÿ0,17),
p<
0,001,
heterogeneidad
-I2
=
6,7%
(0%
a
ÿ0,62
78,1%),
),
2
(95%
71% 48% 48% *STREGA)
%
satisfactorio
(de
los
términos
aplicables) (AMSTAR-2/ Calificación
de
calidad
19%
4
J. Moncrieff et al.
Machine Translated by Google
 Psiquiatría Molecular
Tabla
1.
continuación
Gatt
et
al.,
2015 Oo
et
al.,
2016 Culverhouse
et
al.,
2018 Frontera
et
al.,
2019 Gen
SERT:
asociación
entre
el
gen
SERT
yla
depresión Fusar-
Poli
et
al.,
2006 Estudiar
Revisión
de
paraguas
Revisión
sistemática
ymetaanálisis Metanálisis
colaborativo Estudio
de
asociación
genética Revisión
sistemática
ysíntesis
narrativa Diseño
11
metanálisis
incluyeron
entre
1014
y14ÿ250
participantes personas
con
23
estudios,
3392
depresión;
5093
controles 43,165
Individuos 31
conjuntos
de
datos, Datos
de
dos
bancos,
datos
genéticos
de
individuos
48,190–
115,257 personas
con
remitieron
22
estudios
(23
cohortes),
64
depresión;
278
controles participantes
(casos;
controles N
total:
estudios,
en
su
caso)
7
metanálisis
de
estudios
casos
ycontroles
de
polimorfismo
5-
HTTLPR
ydepresión.
de
los
metanálisis
GWAS
4 Asociación
del
polimorfismo
5-
HTTLPR
con
depresión Asociación
del
polimorfismo
5-
HTTLPR
con
depresión Polimorfismo
ydepresión
5-
HTTLPR Asociación
entre ETC Medida
de
serotonina
N
A/ N
A/ N
A/ N
A/ Una
parte
del
grupo
deprimido
remitido
estaba
tomando
antidepresivos,
pero
no
se
informó
la
proporción
exacta Estado
de
la
medicación
Heterogeneidad:
no
informada
Todos
los
demás
análisis
con
variaciones
de
la
exposición
al
estrés
yla
evaluación
de
la
depresión
no
fueron
significativos
con
OR
1.00–
1.08,
p=
0.36–
0.97,
N
=
13,835–
28,252
Polimorfismo
5-
HTTLPR
asociado
con
depresión
(por
alelo
S):
OR
=
1,16
(1,08
a
1,23),
valor
p. Ninguno
de
los
otros
siete
resultados
de
la
depresión
(p.
ej.,
diagnóstico
estimado
a
lo
largo
de
la
vida,
gravedad
actual
de
la
depresión)
mostró
una
asociación
con
el
polimorfismo
5-
HTTLPR.
N
=
48,190–
115,257
Ningún
efecto
significativo
del
número
de
copias
del
alelo
sde
5HTTLPR
en
la
depresión
de
por
vida.
OR
1,00
(0,95
a1,05),
p=
0,95,
N
=
21.135. Sin
relación
entre
el
polimorfismo
5-
HTTLPR
yel
diagnóstico
de
MDD
de
por
vida
estimado
OR
=
1,000,
p=
0,994
(=
115,257)
N Resultados
informados
narrativamente.
17/19
estudios
que
involucraron
avoluntarios
sanos
no
mostraron
ningún
efecto
del
agotamiento
triptófano
en
el
estado
de
ánimo.
4
estudios
en
pacientes
con
depresión
remitida,
una
parte
no
especificada
de
los
cuales
tomaban
antidepresivos,
encontraron
una
disminución
del
estado
de
ánimo
después
de
la
depleción
de
triptófano.
No
se
informaron
los
tamaños
del
efecto
ni
la
significación
estadística. ATD
disminuyó
el
estado
de
ánimo
en
estudios
cruzados
con
personas
TDM
remitido
que
actualmente
usaban
antidepresivos:
g
=
ÿ0,49
(ÿ0,89
a
ÿ0,10),
p=
0,01,
heterogeneidad
-I ATD
disminuyó
el
estado
de
ánimo
en
estudios
cruzados
con
controles
sanos
con
antecedentes
familiares
de
depresión:
g
de
Hedge
=
-0,56
(a
-0,13),
p=
0,01,
heterogeneidad
-IATD
redujo
el
-1,00
estado
de
ánimo
en
estudios
cruzados
en
personas
libres
de
drogas
con
MDD
remitido:
g=
ÿ1,90
(a
ÿ0,78),
p=
0,0009,
heterogeneidad
-I2
=
89,4
%,
P<
ÿ3,02
0,00001,
N
=
97. CI),
N
para
análisis
(si
es
diferente
del
tamaño
total
de
la
muestra) Efecto
resumen
(95%
IC),
pHeterogeneidad-
p,
I
Heterogeneidad-
I2
=
0,1%,
p=
0,46
Metanálisis
de
genes
individuales:
3
estudios
encontraron
el
alelo
S
o
el
genotipo
SS
asociado
con
depresión
en
muestras
mixtas
ycaucásicas
(OR
1,11
(1,04–
1,19),
N
=
9459
OR
1,23
(1,01–
1.52),
N
=
1014
OR
1.40
(1.19–
1.65),
N
=
6884)
3
estudios
no
informaron
efecto
del
alelo
S
en
muestras
mixtas
ycaucásicas
2
estudios
no
informaron
efecto
del
genotipo
SS
en
muestras
caucásicas
3estudios
encontraron
que
el
S
alelo
o
el
genotipo
SS
no
tuvo
efecto
en
las
muestras
asiáticas Heterogeneidad-
I2
=
29,3%,
p=
0,09
Homocigotos
portadores
del
alelo
Sdel
polimorfismo
5HTTLPR
en
comparación
con
heterocigotos
yno
portadores
combinados
(genotipo
SS
vs
SL
+LL):
OR
=
1,33
(1,19
a
1,48)
para
trastorno
depresivo
mayor.
2 2
=
53,3
%,
P
=
0,04,
N=
83. =
50,8%,
p=
0,06,
N
=
75.
2
(95%
62% 88%* 22% *STREGA)
%
satisfactorio
(de
los
términos
aplicables) (AMSTAR-2/ Calificación
de
calidad
17% 100%
5
J. Moncrieff et al.
Machine Translated by Google
Psiquiatría Molecular
*Calificación
STREGA;
**cuando
hubo
discrepancias
internas
entre
los
números
informados
en
el
texto
o
las
figuras,
obtuvimos
datos
de
los
autores
originales;
***donde
hubo
discrepancias
internas
entre
los
números
informados
en
el
texto
ylos
autores
no
respondieron
a
las
consultas,
se
priorizaron
los
detalles
de
las
cifras
yse
calcularon
las
estadísticas
apartir
de
otros
datos.
El
tamaño
de
la
muestra
tiene
un
significado
diferente
en
los
estudios
cruzados,
ya
que
cada
participante
aporta
datos
dos
veces. LCR
Líquido
cefalorraquídeo,
g
Hedges
g,
GWAS
Genome
Wide
Association
Studies,
MDD
Trastorno
depresivo
mayor,
N/
A
no
aplicable,
O
Odds
Ratio,
SMD
Diferencia
de
medias
estándar. informan
los
efectos
resumidos
extraídos,
los
Seintervalos
de
confianza
ylas
medidas
de
significación
estadística.
En
las
revisiones
en
las
que
se
realizaron
múltiples
metanálisis,
solo
se
informan
los
tamaños
del
efecto
resumidos
que
fueron
estadísticamente
significativos,
yse
enumeran
los
hallazgos
negativos
relevantes
que
no
alcanzaron
la
significación
estadística.
Cuando
ningún
análisis
relevante
fue
estadísticamente
significativo,
se
informan
los
resultados
del
análisis
principal
(p.
ej.,
el
efecto
del
gen
principal).
Los
datos
sobre
la
heterogeneidad
se
informan
cuando
son
relevantes.
Cuando
el
tamaño
de
la
muestra
para
un
análisis
en
particular
fue
diferente
del
tamaño
total
de
la
muestra,
esto
se
informa.
Para
los
efectos
de
resumen
en
los
estudios
no
genéticos,
se
dio
preferencia
ala
extracción
yel
informe
de
los
tamaños
del
efecto.
Las
diferencias
de
medias
se
convirtieron
en
tamaños
del
efecto
cuando
se
disponía
de
datos
apropiados
[25].
Cuando
estos
datos
no
estaban
disponibles,
se
informó
la
medida
más
relevante,
como
el
coeficiente
beta
o
el
cambio
porcentual
promedio
en
la
unión
del
ligando.
Para
los
estudios
de
asociación
genética
ylos
estudios
de
interacción
gen-
estrés,
se
informan
las
razones
de
probabilidad. Tabla
1.
continuación
Sharpley
et
al
2014 Culverhouse
et
al.,
2018 Frontera
et
al.,
2019 Interacción
gen-
estrés Yoshimasu,
2010 Estudiar
Karg
et
al
2011 Bleys
et
en
2018 Kiyohara
y
Revisión
sistemática
ymetaanálisis Revisión
sistemática
ymetaanálisis Ver
Culverhouse
et
al.,
2018
(arriba) Revisión
sistemática
ymetaanálisis Ver
Border
et
al.,
2019
(arriba) Revisión
sistemática
ymetaanálisis Diseño
N
=
40.749 54
estudios, N
=
55.269 81
estudios, (arriba) Ver
Culverhouse
et
al.,
2018 norte
=
51.449 51
estudios, Ver
Border
et
al.,
2019
(arriba) personas
con
22
estudios,
2934
depresión;
4985
controles participantes
(casos;
controles N
total:
estudios,
en
su
caso)
Si
el
5-
HTTLPR Interacción
entre
el
estrés
ypolimorfismo
5-
HTTLPR
en
la
depresión Polimorfismo
5-
HTTLPR
para
el
riesgo
de
depresión Interacción
entre
los
eventos
vitales
estresantes
y Interacción
entre
el
estrés
ypolimorfismo
5-
HTTLPR
en
la
depresión Efecto
de
la
interacción
del
polimorfismo
5-
HTTLPR
sobre
la
depresión
xel
medio
ambiente Asociación
del
polimorfismo
5-
HTTLPR
con
depresión Medida
de
serotonina
polimorfismo
modera
la
relación
entre
estrés
ydepresión
N
A/ N
A/ N
A/ N
A/ N
A/ N
A/ Estado
de
la
medicación
informado:
se
utilizó
el
método
de
puntuación
Z
de
Liptak-
OR
noStouffer
que
combinó
los
valores
de
pentre
los
estudios,
p=
0,00002. No
hubo
interacción
significativa
entre
el
número
de
copias
del
alelo
spara
5-
HTTLPR
yel
estrés
sobre
el
riesgo
de
depresión.
OR
=
1,05
(0,91
a
1,21),
p=
0,49,
N
=
21
135
I2
=
0,0,
p=
0,69
Todos
los
demás
análisis
con
variaciones
de
la
evaluación
del
estrés
yla
depresión
(incluidas
las
medidas
continuas
de
estrés)
no
fueron
significativos,
con
OR
de
0,85
a
1,06,
p=
0,17-0,50,
N
=
13
835-28
252
I2
=
0-16,7,
p=
0,26-0,87
O
no
informado
-Se
utilizó
el
método
de
puntuación
Z
de
Liptak-
Stouffer
que
combinó
los
valores
de
pentre
los
estudios,
p=
9
×
10
ÿ7
Heterogeneidad:
no
informada
(N
=
55
269) OR
=
1,18
(1,09
a
1,28). hay
interacción
significativa
entre
el
polimorfismo
5-
HTTLPR
yel
trauma
infantil.
Exp(ÿ)
=
0,998,
p=
0,919,
N
=
115.249.
La
heterogeneidad
no
se
proporciona
porque
no
es
un
metanálisis.
Otros
31
análisis
que
utilizaron
diferentes
medidas
de
estrés
o
depresión
no
encontraron
una
interacción
significativa. Polimorfismo
5-
HTTLPR
(SS
vs
LL)
asociado
con
depresión
en
muestras
caucásicas
(pero
no
muestras
asiáticas):
OR
=
1,41
(1,15
a
1,72),
Heterogeneidad
p=
0,23
(N
=
5756) Sin
evidencia
de
asociación
en
los
4
metanálisis
de
GWAS
(n
=
6566
an=
12,664) CI),
N
para
análisis
(si
es
diferente
del
tamaño
total
de
la
muestra)
Heterogeneidad:
no
informada
(N
=
40
749) Heterogeneidad-
I2
=
52,4%,
p<
0,0001 No Efecto
resumen
(95
%IC),
pHeterogeneidad-
p,
I2
(95
%
29% 48% Ver
Culverhouse
et
al.,
2018
(arriba) 33% Ver
Border
et
al.,
2019
(arriba) 57% *STREGA)
%
satisfactorio
(de
los
términos
aplicables) (AMSTAR-2/ Calificación
de
calidad
6
J. Moncrieff et al.
Machine Translated by Google
Machine Translated by Google

J. Moncrieff et al.
7

Registros identificados a través de la Registros adicionales identificados a

búsqueda en la base de datos través de otras fuentes (n = 2)

(n = 843)
Iden
fica
es
de
La

Registros después de duplicados eliminados

(n = 360)

pantalla
Poner
en

Registros examinados Registros excluidos

(n = 360) (n = 315)

Excluidos los artículos de texto

completo, con razones (n =
Ar culos de texto completo
Elegibilidad 28)
evaluados para elegibilidad
No midió relevante
(n = 45) resultado n=6
No evaluó la depresión n=6
Examinó solo un subtipo de
depresión (p. ej., depresión
posparto) n=2 Información
relevante no presente n=2 No es
una revisión sistemática n=1
Cumplió con los criterios de
inclusión, pero no estuvo entre los
Estudios incluidos (n =
5 más categoría reciente' n=11
Incluido
17)

Fig. 1 Diagrama de flujo de elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y metanálisis (PRISMA).

Kennis et al. [21], ideamos seis criterios relevantes para los incluidos
estudios: si se realizó un análisis unificado en los estudios originales
datos; si la confusión por el uso de antidepresivos fue adecuadamente
dirigido; si los resultados fueron preespecificados; si los resultados
fueron consistentes o la heterogeneidad se abordó adecuadamente si
presente; si había probabilidad de sesgo de publicación; y
tamaño de la muestra. La importancia de confundir por efectos de corriente
o el uso pasado de antidepresivos se ha destacado en varios estudios
[30, 31]. Los resultados de cada estudio se calificaron con 1 o 0 según
si cumplían con cada criterio y, en base a estas calificaciones, se
se hizo un juicio general sobre la certeza de la evidencia
a través de estudios en cada una de las seis áreas de investigación examinadas. los
certeza de cada estudio se basó en un algoritmo que priorizó
tamaño de muestra y análisis uniforme usando datos originales (explicado
más detalladamente en el material suplementario), siguiendo las sugerencias
que estos son los aspectos clave de la fiabilidad [27, 32]. Una evaluación
de la certeza general de cada dominio de investigación que examina la
papel de la serotonina se determinó por consenso de al menos dos
autores y una dirección de efecto indicada.
RESULTADOS
Resultados de búsqueda y calificación de calidad
La búsqueda identificó 361 publicaciones en las 6 áreas diferentes
de investigación, entre los cuales diecisiete estudios cumplieron la inclusión
criterios (ver Fig. 1 y Tabla S1 para detalles del proceso de selección).
Los estudios incluidos, sus características y resultados se muestran en
Tabla 1. Como no se ha realizado ninguna revisión sistemática o metanálisis
realizado en los últimos 10 años sobre el agotamiento de la serotonina, también
identificó los 10 últimos estudios para ilustrar los más recientes
hallazgos de la investigación (Tabla 2).
Las calificaciones de calidad se resumen en la Tabla 1 y se informan en detalle
en las tablas S2–S3. La mayoría (11/17) de las revisiones sistemáticas y
los metanálisis cumplieron menos del 50% de los criterios. Solo el 31%
adecuadamente evaluado el riesgo de sesgo en estudios individuales (otro
44% lo evaluó parcialmente), y solo 50% lo contabilizó adecuadamente.
por el riesgo de sesgo al interpretar los resultados de la revisión. Una
Se consideró que el metanálisis colaborativo de estudios genéticos
ser de alta calidad debido a la inclusión de varias medidas para
garantizar la coherencia y la fiabilidad [27]. El gran análisis genético
del efecto de los polimorfismos SERT sobre la depresión, satisfecho 88%
de los criterios de calidad STREGA [32].
Serotonina y 5-HIAA
La serotonina se puede medir en sangre, plasma, orina y LCR, pero
se metaboliza rápidamente a ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA). LCR
se cree que es el recurso ideal para el estudio de biomarcadores de
enfermedades cerebrales putativas, ya que está en contacto con el cerebro intersticial
fluido [33]. Sin embargo, la recolección de muestras de LCR es invasiva y conlleva
cierto riesgo, por lo que los estudios a gran escala son escasos.
Tres estudios cumplieron los criterios de inclusión (Tabla 01). Un metanálisis de tres
grandes estudios de observación de cohortes de mujeres posmenopáusicas reveló
niveles más bajos de 5-HT en plasma en
mujeres con depresión, que, sin embargo, no alcanzó
significación estadística de p < 0,05 después de ajustar por múltiples
comparaciones Los análisis de sensibilidad revelaron que los antidepresivos
estaban fuertemente asociados con niveles más bajos de serotonina independientemente
de la depresión.
Dos metanálisis de un total de 19 estudios de 5-HIAA en LCR
(se incluyeron siete estudios en ambos) no encontraron pruebas de un
asociación entre las concentraciones de 5-HIAA y la depresión.
Receptores
Se han identificado catorce receptores diferentes de serotonina, con
la mayoría de las investigaciones sobre la depresión se centran en el receptor 5- HT1A
[11, 34]. Dado que las funciones de otros receptores 5-HT y sus

Psiquiatría Molecular
Psiquiatría Molecular
*el
tamaño
de
la
muestra
tiene
un
significado
diferente
en
los
estudios
cruzados
ya
que
cada
participante
aporta
datos
dos
veces. MDD
Trastorno
depresivo
mayor,
HDRS
Escala
de
calificación
depresión
de
Hamilton. Tabla
2.
Estudios
recientes
de
agotamiento
que
comparan
una
bebida
con
agotamiento
agudo
de
triptófano
con
una
bebida
de
equilibrio
aminoácidos
(bebida
simulada):
características
yresultados.
Weinstein
et
al.,
2015 Trotter
et
al.,
2016
Hembold
et
al.,
2013 Moreno
et
al.,
2015 Hogenelst
2016 Eisner
et
al.,
2016 Martin
et
al.,
2017 Deza-
Araujo
et
al.,
2018
Crossover
trial, Bar
et
al.,
2020 Frey
yMcCabe,
2020 Estudiar
doble
ciego ensayo
cruzado, doble
ciego ensayo
cruzado, doble
ciego ensayo
cruzado, doble
ciego ensayo
cruzado, doble
ciego doble
ciego ensayo
cruzado, doble
ciego ensayo
cruzado, doble
ciego doble
ciego ensayo
cruzado, doble
ciego diseño
de
prueba Controlado
aleatorizado
grupo
paralelo, grupo
paralelo,
antecedentes
familiares
de
TDM;
en 64
personas
con
necesidades
personales
y 40
HV
con
o
sin
familia 64
HV 46
HV (HV)
o
personas
con
depresión*
18
HV remisión 15
personas
con
depresión historia
de
MDD 30
HV 15
HV 85
HV 30
HV Participantes:
Voluntarios
sanos
Tratado
con
sertralina
durante
12
semanas. 'No
uso
de
psicotrópicos'
No
especificado menos
3
meses
antes
de
la
prueba Ningún
'medicamento
psicotrópico'
para
al
menos antes
de
estudiar No
especificado Desórdenes
psiquiátricos Sin
antecedentes
neurológicos
o Desórdenes
psiquiátricos Sin
antecedentes
neurológicos
o No
especificado No
especificado menos
3
meses Sin
medicación
psicotrópica
durante
al
menos Estado
de
la
medicación
de
las
puntuaciones
HDRS
después
de
una
bebida
falsa df
=
1,
p=
0,023)
principalmente
debido
a
la
mejora Un
efecto
principal
significativo
de
la
condición
de
prueba
(ÿ
2
=
5.14, Efecto
resumen
(IC
del
95
%),
p
Sin
efecto Sin
efecto Sin
efecto Sin
efecto Sin
efecto Sin
efecto Sin
efecto Sin
efecto Sin
efecto
8
J. Moncrieff et al.
Machine Translated by Google
 Psiquiatría Molecular
Tabla
3.
Calificaciones
GRADE
modificadas
para
cada
estudio
yla
calificación
general
de
la
fuerza
de
la
evidencia.
Bleys
et
al.,
2018
0 et
al.,
2019 Borde Interacción
gen-
estrés Yoshimasu,
2010 Kiyohara
y Gatt
et
al.,
2015 Oo
et
al.,
2016 et
al.,
2018 culverhouse et
al.,
2019 Borde Gen
SERT:
asociación
entre
el
gen
SERT
yla
depresión et
al.,
2006 Fusar
Poli Ruhe
et
al.,
2007
0 Estudios
de
agotamiento
triptófano:
efecto
del
agotamiento
agudo
de
triptófano
(ATD)
sobre
el
estado
de
ánimo
en
voluntarios
sanos;
sanos
con
antecedentes
familiares
de
depresión;
pacientes
libres
de
drogas
con
TDM
en
remisión et
al.,
2014 Gryglewski Howes.,
2015 Kambeitz
& et
al.,
2016 Nicolás Transportador
de
serotonina
(SERT):
estudios
de
casos
(depresión)
versus
controles
sanos
que
comparan
la
unión
de
SERT et
al.,
2016 Wang et
al.,
2016 Nicolás Pech
et
al.,
2018
0
Receptores:
estudios
de
casos
(depresión)
versus
controles
sanos
que
comparan
la
unión
del
receptor
5-
HT1 et
al.,
2018 Ogawa et
al.,
2020 Huang Serotonina
y5HIAA:
estudios
de
casos
(depresión)
versus
controles
sanos
que
comparan
la
concentración
de
serotonina
en
plasma
yLCR Estudiar
1 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 1 datos
originales análisis
sobre estadístico unificado
N
A/ N
A/ N
A/ N
A/ N
A/ N
A/ N
A/ N
A/ 0 0 0 0 0 0 N
A/ N
A/ 1 efecto
encontrado)*excluido
(donde usar antidepresivoConfundido
adecuadamente por
1 1 1 0 0 1 1 1 1 1 1 0 1 0 1 1 1 pre interés
especificadode Resultados
0 N
A/ 0 0 1 1 N
A/ 0 1 1 1 0 0 0 1 1 0 presente) abordado
si adecuadamente resultados
(o
heterogeneidad Coherente
1 1 1 0 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 o
pruebas) parcelas
de
embudo sesgo
(en publicación probabilidad
de Poco
1 1 0 0 0 1 1 0 0 1 1 0 0 0 1 1 1 por
genética) y>10,000 no
genético (>500
para muestra Largo
Evidencia
de
certeza
baja
de
un
efecto
para
la
interacción
gen-
estrés Evidencia
de
certeza
alta
de
ningún
efecto
para
la
interacción
del
estrés
genético gen
SERT Evidencia
de
certeza
muy
baja
de
un
efecto
para gen
SERT Evidencia
de
certeza
muy
baja
de
un
efecto
para gen
SERT Evidencia
de
certeza
muy
baja
de
un
efecto
para gen
SERT Evidencia
de
certeza
alta
de
ningún
efecto
de
la gen
SERT Evidencia
de
certeza
alta
de
ningún
efecto
de
la de
certeza
muy
baja
de
serotonina
baja
actividad Evidencia con
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en
remisión. actividad
en
aquellos
con
antecedentes
familiares
ypersonas evidencia
de
certeza
baja
de
serotonina
baja personas
sin Evidencia
de
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muy
antecedentes
familiares
de
depresión.
Muy baja
de
ningún
efecto
para actividad
de
la de
certeza
muy
baja
de
aumento
serotonina Evidencia actividad
de
la de
certeza
muy
baja
de
aumento
serotonina Evidencia actividad
de
la de
certeza
muy
baja
de
aumento
serotonina Evidencia actividad
de
la de
certeza
muy
baja
de
aumento
serotonina Evidencia actividad
de
la de
certeza
muy
baja
de
aumento
serotonina Evidencia Evidencia
de
certeza
baja
de
ningún
efecto Evidencia
de
certeza
moderada
de
ningún
efecto antidepresivos)
(disminución
de
la
serotonina
explicada
por Evidencia
de
certeza
moderada
de
ningún
efecto Certeza
de
la
evidencia
para
estrés
genético Evidencia
de
interacción
de
alta
certeza
de
ningún
efecto para
genes
SERT evidencia
de
ningún
efecto Alta
certeza en
vulnerable
poblaciones actividad o
serotonina
baja evidencia
de
ningún
efecto certeza
muy
baja actividad
de
la
serotonina evidencia
de muy
baja
aumento certeza actividad
de
la
serotonina evidencia
de muy
baja
aumento certeza evidencia
de
ningún
efecto Certeza
moderada de
dominio certeza
general
9
J. Moncrieff et al.
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J. Moncrieff et al.

10
relación con la depresión no se han caracterizado bien, restringimos nuestro
análisis a los datos sobre los receptores 5-HT1A [ 11 , 34]. Los, receptores
HT1A , 5-
conocidos como autorreceptores, inhiben la liberación de serotonina
presinápticamente [35], por lo tanto, si la depresión es el resultado de una
reducción de la actividad de la serotonina causada por anomalías en el
dominio
Certeza
general
del

receptor 5-HT1A , se esperaría que las personas con depresión para mostrar
una mayor actividad de los receptores 5-HT1A en comparación con los que
no los tenían [36].
Dos metanálisis cumplieron con los criterios de inclusión e incluyeron
, resultados
cinco de los mismos estudios [37 38]de
(ver
losTabla 1). La mayoría
dos análisis de que
sugirieron los
no hubo diferencias en los receptores 5-HT1A entre las personas con
depresión y los controles, o un nivel más bajo de estos receptores
inhibidores, lo que implicaría concentraciones o actividad más altas de
serotonina en las personas con depresión. Ambos metanálisis se
basaron en estudios que involucraron predominantemente a pacientes
que estaban tomando o habían tomado recientemente (dentro de 1 a 3
semanas de la exploración) antidepresivos u otros tipos de medicación
psiquiátrica, y ambos grupos de autores comentaron sobre la posible
influencia de la medicación anterior o posterior. medicación actual en
los resultados. Además, un análisis fue de muy baja calidad [37], incluido
el no informar sobre los números involucrados en cada análisis y el uso
de valores de p unilaterales, y uno estuvo fuertemente influenciado por
tres estudios y el sesgo de publicación estaba presente [38] .
evidencia
Certeza
de
la interacción
de
degenético
Evidencia
certeza
estrés
ningún
efecto
para
del
alta
la interacción
un
de
degenético
Evidencia
certeza
estrés
efecto
para
baja
del
la interacción
genético
Evidencia
certeza
estrés
efecto
para
baja
un
de
dedel
la

El transportador de serotonina (SERT)

La proteína transportadora de serotonina (SERT) transporta la serotonina
1 1 1 fuera de la sinapsis, lo que reduce la disponibilidad de serotonina en la
sinapsis [39 , 40]. ,Los
genética)
genética
y>10,000
muestra
Grande
(>500
para
para
no

niveles
animales
más altos
con undegen
serotonina
inactivado
extracelular
para SERT en tienen
el
cerebro de lo normal [ 41-43] y se cree que los ISRS funcionan al inhibir
la acción de SERT y, por lo tanto, aumentan los niveles de serotonina
en la hendidura sináptica [44 ]. Aunque los cambios en SERT pueden
ser un marcador de otras anormalidades, si la depresión es causada
probabilidad
publicación
pruebas)
funnel
sesgo
plots
Poca
(en
de
o 1 1 1 por una baja disponibilidad o actividad de serotonina, y si SERT es el
origen de ese déficit, entonces se esperaría que la cantidad o actividad
de SERT fuera mayor en personas con depresión en comparación con
los que no [40]. El potencial de unión de SERT es un índice de la
concentración de la proteína transportadora de serotonina y las
concentraciones de SERT también se pueden medir post-mortem.

adecuadamente
heterogeneidad
consistentes
Resultados
presente)
abordada
está
si
(o 1 0 0 Tres metanálisis superpuestos basados en un total de 40 estudios
individuales cumplieron con los criterios de inclusión (consulte la tabla 1 )
[37 ,, 39, de
45]. EnSERT
general,
en los datosáreas
algunas indicaron posiblesaunque
del cerebro, reducciones en laen
las áreas unión
las
que se detectaron efectos no fueron consistentes en todas las revisiones.
Además, no se pueden descartar los efectos de los antidepresivos y otros
preespecificados
Resultados
interés
de 1 1 1 medicamentos, ya que la mayoría de los estudios incluidos incluyeron
principal o exclusivamente a personas que tenían antecedentes de tomar
antidepresivos u otros medicamentos psiquiátricos. Solo un metanálisis
probó los efectos de los antidepresivos y, aunque los resultados no se vieron
influidos por el porcentaje de pacientes sin tratamiento previo en cada
estudio, los números fueron pequeños, por lo que es poco probable que los
efectos relacionados con la medicación se hayan detectado de manera
adecuadamente
antidepresivos
excluidos
encontró
confusión
efecto)*
Factores
(donde
uso
por
se
de
de
elel A/
N A/
N A/
N confiable [45]. Las tres revisiones citaron evidencia de estudios en animales
de que el tratamiento antidepresivo reduce SERT [46 -48]. Ninguno de los
análisis corrigió pruebas múltiples y una revisión fue de muy baja calidad
[37]. Si los resultados representan un hallazgo positivo que es independiente
de la medicación, sugerirían que la depresión está asociada con
concentraciones más altas o actividad de serotonina.
estadístico
originales
unificado
Análisis
sobre
datos 1 0 0
Estudios de
agotamiento Se cree que el agotamiento del triptófano utilizando medios
dietéticos o productos químicos, como la paraclorofenilalanina (PCPA), reduce
los niveles de serotonina. Dado que el PCPA es potencialmente tóxico, el
agotamiento reversible del triptófano usando una bebida de aminoácidos que
carece de triptófano es el método más comúnmente utilizado y se cree que
Estudiar Culverhouse
2018
al.,
et Sharpley
2014
al.,
et 2011
Karg
al.,
et
continuación
Tabla
3. medicamentos
genéticos),
uso
se
no
el
no
o
N/
A en
es
no
de aplicable'.
relevante
estudios
calificó
encontró
aplicable
*Cuando
como
cuando
(como
previo
ningún
ítem
efecto
'no
se
el

afecta la serotonina dentro de las 5 a 7 h posteriores a la ingestión. Sin

embargo, quedan dudas sobre si cualquiera de los métodos reduce de manera
confiable la serotonina cerebral y sobre otros efectos, incluidos los cambios en el óxido nit

Psiquiatría Molecular
Machine Translated by Google
cambios cerebrovasculares, BDNF reducido y desequilibrios de aminoácidos que
pueden ser producidos por las manipulaciones y podrían explicar los efectos
observados independientemente de los posibles cambios en la actividad de la
serotonina [49].
Un metanálisis y una revisión sistemática cumplieron los criterios de inclusión
(ver Tabla 1). Los datos de los estudios en los que participaron voluntarios en su
mayoría no mostraron ningún efecto, incluido un metanálisis de estudios de grupos
paralelos [50]. En un pequeño metanálisis de estudios dentro de sujetos que
involucraron a 75 personas con antecedentes familiares positivos, se encontró un
efecto menor, y las personas que recibieron el agotamiento activo mostraron una
mayor disminución del estado de ánimo que aquellas que tuvieron un procedimiento
simulado [50]. En ambas revisiones, los estudios que involucraron a personas
diagnosticadas con depresión mostraron una reducción del estado de ánimo
ligeramente mayor después de la depleción de triptófano que el tratamiento
simulado en general, pero la mayoría de los participantes habían tomado o estaban
tomando antidepresivos y el número de participantes fue pequeño [50, 51].
Dado que estas síntesis de investigación se realizaron hace más de 10 años,
buscamos una muestra sistemática de diez estudios publicados recientemente
(Tabla 2). Ocho estudios realizados con voluntarios sanos no mostraron efectos de
la depleción de triptófano sobre el estado de ánimo, incluidos los únicos dos
estudios de grupos paralelos. Un estudio presentó efectos en personas con y sin
antecedentes familiares de depresión, y no se observaron diferencias en ninguno
de los grupos [52].
Dos estudios cruzados con personas con depresión y uso actual o reciente de
antidepresivos no mostraron efectos convincentes de una bebida de agotamiento
[53, 54], aunque un estudio se informó como positivo principalmente debido a que
encontró una mejora en el estado de ánimo en el grupo que recibió la bebida falsa
[54].
Interacciones entre el gen SERT y el gen-estrés Se
ha propuesto un posible vínculo entre la depresión y el polimorfismo de longitud de
repetición en la región promotora del gen SERT (5-HTTLPR), específicamente la
presencia de la versión de repeticiones cortas, que provoca una menor expresión
del ARNm de SERT [55]. Curiosamente, niveles más bajos de SERT producirían
niveles más altos de serotonina sináptica. Sin embargo, más recientemente, esta
hipótesis ha sido reemplazada por un enfoque en el efecto de interacción entre
este polimorfismo, la depresión y el estrés, con la idea de que la versión corta del
polimorfismo solo puede dar lugar a la depresión en presencia de eventos vitales
estresantes [55]. , 56]. A diferencia de otras áreas de investigación de la serotonina,
se han realizado numerosas revisiones sistemáticas y metanálisis de estudios
genéticos y, más recientemente, un análisis muy grande basado en una muestra
de dos bancos de datos genéticos.
Los detalles de los cinco estudios más recientes que han abordado la asociación
entre el gen SERT y la depresión, y el efecto de interacción se detallan en la Tabla
1.
Aunque algunos metanálisis anteriores de estudios de casos y controles
mostraron una asociación estadísticamente significativa entre el 5-HTTLPR y la
depresión en algunos grupos étnicos [57, 58], dos estudios recientes grandes y de
alta calidad no encontraron una asociación entre el polimorfismo del gen SERT y
depresión [27, 32].
Estos dos estudios consisten en, con mucho, el estudio más grande y completo
hasta la fecha [32] y un metanálisis de alta calidad que involucró un nuevo análisis
consistente de los datos primarios en todos los estudios realizados, incluidos los
datos no publicados previamente, y otros análisis de calidad integrales.
comprobaciones [27, 59] (ver Tabla 1).
De manera similar, los primeros estudios basados en decenas de miles de
participantes sugirieron una interacción estadísticamente significativa entre el gen
SERT, las formas de estrés o maltrato y la depresión [60–62], con una pequeña
razón de probabilidades en el único estudio que informó esto (1,18, 95 % IC 1,09 a
1,28) [62]. Sin embargo, los dos grandes estudios recientes de alta calidad no
encontraron una interacción entre el gen SERT y el estrés en la depresión (Border
et al [32] y Culverhouse et al.) [27] (ver Tabla 1).
Resultados
generales La Tabla 3 presenta las calificaciones GRADE modificadas para cada
estudio y la calificación general de la fuerza de la evidencia en cada área. Areas de
Psiquiatría Molecular
J. Moncrieff et al.
11
la investigación que proporcionó evidencia de certeza moderada o alta, como los
estudios de serotonina y metabolitos en plasma y los estudios genéticos y de
interacción gen-estrés, no mostraron ninguna asociación entre los marcadores de
actividad de la serotonina y la depresión.
Algunas otras áreas sugirieron hallazgos consistentes con una mayor actividad de
la serotonina, pero la evidencia fue de certeza muy baja, principalmente debido a
los tamaños de muestra pequeños y la posible confusión residual por el uso actual
o pasado de antidepresivos. Un área, los estudios de agotamiento de triptófano,
mostraron evidencia de certeza muy baja de actividad o disponibilidad reducida de
serotonina en un subgrupo de voluntarios con antecedentes familiares de depresión.
Esta evidencia se consideró de certeza muy baja porque provino de un subgrupo
de estudios dentro del sujeto, los números fueron pequeños y no hubo información
sobre el uso de medicamentos, lo que puede haber influido en los resultados. La
investigación posterior no ha confirmado un efecto con numerosos estudios
negativos en voluntarios.
DISCUSIÓN
Nuestra revisión exhaustiva de las principales líneas de investigación sobre la
serotonina muestra que no hay pruebas convincentes de que la depresión esté
asociada o sea causada por concentraciones o actividad más bajas de la serotonina.
La mayoría de los estudios no encontraron evidencia de una reducción de la
actividad de la serotonina en personas con depresión en comparación con las
personas que no la tenían, y los métodos para reducir la disponibilidad de serotonina
mediante el agotamiento del triptófano no disminuyen el estado de ánimo de forma
constante en los voluntarios. Los estudios genéticos de alta calidad y con un buen
poder estadístico excluyen efectivamente una asociación entre los genotipos
relacionados con el sistema de la serotonina y la depresión, incluida una interacción propuesta con
La evidencia débil de algunos estudios de los receptores de serotonina 5-HT1A y
los niveles de SERT apunta hacia una posible asociación entre el aumento de la
actividad de la serotonina y la depresión. Sin embargo, es probable que estos
resultados estén influenciados por el uso previo de antidepresivos y sus efectos
sobre el sistema serotoninérgico [30, 31]. Los efectos de la depleción de triptófano
en algunos estudios cruzados que involucran a personas con depresión también
pueden estar mediados por los antidepresivos, aunque estos no se encuentran de
manera consistente [63].
La teoría del desequilibrio químico de la depresión aún es presentada por
profesionales [17], y la teoría de la serotonina, en particular, ha formado la base de
un esfuerzo de investigación considerable en las últimas décadas [14]. El público
en general cree ampliamente que se ha demostrado de manera convincente que la
depresión es el resultado de la serotonina u otras anomalías químicas [15, 16], y
esta creencia da forma a cómo las personas entienden sus estados de ánimo, lo
que genera una perspectiva pesimista sobre el resultado de la depresión y
expectativas negativas. sobre la posibilidad de autorregulación del estado de ánimo
[64-66]. La idea de que la depresión es el resultado de un desequilibrio químico
también influye en las decisiones sobre si tomar o continuar la medicación
antidepresiva y puede desanimar a las personas a interrumpir el tratamiento, lo que
podría conducir a una dependencia de por vida de estos fármacos [67, 68].
Al igual que con todas las síntesis de investigación, los hallazgos de esta revisión
general dependen de la calidad de los estudios incluidos y son susceptibles a sus
limitaciones. La mayoría de los estudios incluidos se calificaron como de baja
calidad en AMSTAR-2, pero el enfoque GRADE sugirió que algunos hallazgos
fueron razonablemente sólidos. La mayoría de los estudios no genéticos no
excluyeron de manera confiable los efectos potenciales del uso previo de
antidepresivos y se basaron en un número relativamente pequeño de participantes.
Los estudios genéticos, en particular, ilustran la importancia del rigor metodológico
y el tamaño de la muestra. Mientras que algunos estudios anteriores, de menor
calidad y en su mayoría más pequeños produjeron hallazgos marginalmente
positivos, estos no se confirmaron en estudios mejor realizados, más grandes y
más recientes [27, 32]. La identificación de la depresión y la evaluación de los
factores de confusión y los efectos de interacción se vieron limitadas por los datos
disponibles en los estudios originales en los que se basaron las revisiones y
metanálisis incluidos. Métodos comunes como la categorización de medidas
continuas y la aplicación de modelos lineales a no
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J. Moncrieff et al.
12
los datos lineales pueden haber llevado a una sobreestimación o subestimación de los efectos
[69, 70], incluida la interacción entre el estrés y el gen SERT. La última revisión sistemática de
los estudios de agotamiento del triptófano se realizó en 2007, y desde entonces se ha
producido una cantidad considerable de investigaciones. Por lo tanto, proporcionamos una
instantánea de la evidencia más reciente en el momento de escribir este artículo, pero esta
área requiere una síntesis de datos completa y actualizada. Sin embargo, los estudios recientes
fueron consistentes con el metanálisis anterior con poca evidencia de un efecto del agotamiento
del triptófano en el estado de ánimo.
Aunque las revisiones generales generalmente se limitan a revisiones sistemáticas y
metanálisis, nuestro objetivo fue proporcionar la descripción general más completa posible.
Por lo tanto, optamos por incluir metanálisis que no involucraran una revisión sistemática y un
gran estudio de asociación genética bajo la premisa de que estos estudios aportan datos
importantes sobre la cuestión de si se respalda la hipótesis de la serotonina sobre la depresión.
Como resultado, la escala de calificación de calidad AMSTAR-2, diseñada para evaluar la
calidad de las revisiones sistemáticas convencionales, no fue fácilmente aplicable a todos los
estudios y tuvo que ser modificada o reemplazada en
algunos casos.
Un estudio en esta revisión encontró que el uso de antidepresivos se asoció con una
reducción de la serotonina plasmática [26], y es posible que la evidencia de reducciones en la
densidad de SERT y los receptores 5-HT1A en algunas de las revisiones de estudios de
imágenes incluidas puedan reflejar adaptaciones compensatorias. a los efectos reductores de
serotonina del uso previo de antidepresivos. Los autores de un metanálisis también destacaron
la evidencia de que los niveles de 5-HIAA se reducen después del tratamiento antidepresivo a
largo plazo [71]. Estos hallazgos sugieren que, a largo plazo, los antidepresivos pueden
producir cambios compensatorios [72] que son opuestos a sus efectos agudos [73, 74].
También se ha demostrado una menor disponibilidad de serotonina en estudios con animales
después de la administración prolongada de antidepresivos [75]. Se requiere más investigación
para aclarar los efectos de diferentes fármacos en los sistemas neuroquímicos, incluido el
sistema de la serotonina, especialmente durante y después del uso a largo plazo, así como
las consecuencias físicas y psicológicas de tales efectos.
Esta revisión sugiere que el gran esfuerzo de investigación basado en la hipótesis de la
serotonina no ha producido evidencia convincente de una base bioquímica para la depresión.
Esto es consistente con la investigación sobre muchos otros marcadores biológicos [21].
Sugerimos que es hora de reconocer que la teoría de la serotonina sobre la depresión no está
fundamentada empíricamente.
DISPONIBILIDAD DE DATOS
Todos los datos extraídos están disponibles en el documento y materiales complementarios.
Más información sobre la toma de decisiones para cada calificación para las categorías de
AMSTAR 2 y STREGA está disponible a pedido.
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CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES
JM concibió la idea del estudio. JM, MAH, MPH, TS y SA diseñaron el estudio.
JM, MAH, MPH, TS y SA revisaron los artículos y resumieron los datos. JM redactó la primera versión del
manuscrito. JM, MAH, MPH, TS, SA y REC contribuyeron a la revisión e interpretación de los resultados del
manuscrito. Todos los autores tuvieron pleno acceso a todos los datos del estudio y tuvieron la
responsabilidad final de la decisión de enviar para publicación.
FINANCIACIÓN
No hubo financiación específica para esta revisión. MAH cuenta con el apoyo de una beca de
investigación clínica de North East London NHS Foundation Trust (NELFT). Este financiador no
participó en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de
datos o la redacción del informe.
INTERESES EN COMPETENCIA Todos
los autores han completado el formulario de intereses en competencia unificados en http://www.icmje. org/
coi_disclosure.pdf (disponible a pedido del autor de correspondencia). SA declara no tener conflictos de
interés. MAH informa ser cofundador de una empresa en abril de 2022, con el objetivo de ayudar a las
personas a dejar de tomar antidepresivos de manera segura en Canadá. MPH informa regalías de Palgrave
Macmillan, Londres, Reino Unido por su libro publicado en diciembre de 2021, llamado "Receta de
antidepresivos con sesgo de evidencia". JM recibe regalías por libros sobre medicamentos psiquiátricos,
informa subvenciones del Instituto Nacional de Investigación en Salud fuera del trabajo presentado, que es
copresidenta de la Red de Psiquiatría Crítica (un grupo informal de psiquiatras) y miembro de la junta de la
organización no financiada, el Consejo de Psiquiatría Basada en la Evidencia. Ambos son puestos no
remunerados. TS es copresidente de la Red de Psiquiatría Crítica. RC es miembro no remunerado de la
junta del Instituto Internacional para la Abstinencia de Drogas Psiquiátricas.
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J. Moncrieff et al.
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