FÁRMACOS RELACIONADOS CON LA HISTAMINA Y LA SEROTONINA 28/01

Hoy vamos a revisar los antihistamínicos H2 que como pueden ver están en
células parietales, músculo cardíaco y cerebro y asociado a una G estimulatoria,
aquí va la protein cinasa que aumenta el amp cíclico y su función principal
(aunque vamos a ver qué tiene otras) es en la célula secretora: estimulación de
ácido gástrico  y también aumenta la secreción de pepsinógeno.

A nivel cardíaco la histamina es inotropica y cronotrópica positiva y a nivel del

músculo bronquial promueve una cierta broncodilatación y como les decía en SNC
tenemos histamina y también tenemos receptores H2, sin embargo, en las dosis
utilizadas en terapéutica no son capaces de estimular estos efectos a nivel
cardiaco, a nivel del músculo bronquial, de manera que poco se van a presentar.
Bien, entonces estamos en el sistema entérico y esta lámina lo que resume es
como se regula la secreción de ácido gástrico en condiciones normales: hay
estímulos que prueben el ácido clorhidrico como la : gastrina, la acetilcolina por
estimulación vagal y existen moléculas que inhiben su liberación y ahí la tienen a
su derecha: somatostatina, prostranglandina, péptido Y, secretina… y entonces en
el esquema hoy en día se sabe que hoy en día tenemos en la parte basal múltiples
receptores, por eso: si yo bloqueo el receptor de histamina reduzco la producción
de ácido clorhidrico, pero hay otros estímulos que lo van a promover como la PGA,
la acetilcolina, etc. De manera que esto nos explica por qué los bloqueantes de la
bomba de protones que es la que activa y que al final es la que promueve la
liberación y expulsión de ácido clorhidrico son más potentes que la histamina en
cuanto a regulación del HCL. Pero históricamente estos fueron los primeros que
aparecieron y los antihistamínicos H2 fueron los que sustituyeron a los
bloqueantes de acetilcolina que fueron utilizados para ese fin.
 La Cimetidina esta en un grupo aparte porque es un esteroide y al tener forma
de esteroide le va a dar unas características sobre todos para los efectos adversos
que pueda presentar y hay que nombrar los que son NO ESTEROIDES:
Ranitidina, famotidina, nizatidina. ¿Por que la famotidina está en color morado?
Porque Es nuestro prototipo aunque entre ellos tienen muchas características en
común . ¿ por qué la famotidina? Porque en el año 19 el instituto de higiene Rafael
Rangel emitió una alerta sanitaria que venía por información de España
previniendo la venta de lotes, se suponía que era un lote que estaba malo, pero la
FDA dijo “no, vamos a retirarla”, y se demostró que la molécula se degrada
espontáneamente a una molécula carcinogénica: la N nitroso dimetil amina
(abreviada NDMA) por lo tanto ellos promueven sustituir la ranitidina por la
famotidina. Hay esa controversia de que fue un LOTE el que salió malo, mi función
es mostrarles que hasta marzo de 2021 se seguía diciendo que tenía este
problema pero de nuevo como grupo: 
los NO esteroideos , lo antihistamínicos H2 tienen una buena absorción intestinal,
se puede administrar vía oral, muscular, intravenosa, la biodisponibilidad varía
entre 30 y 80% y tienen metabolismo de 1er paso: concepto que les presentó la
profesora Miriam y que ya deben ser capaces de definir. Y la vida media oscila
entre 1 a 4 horas dependiendo del compuesto y también se dice que la duración
del efecto depende de la dosis, y tenemos por ejemplo que la famotidina es la que
tiene más larga duración: 12 horas. La eliminación es renal, existen frente a
pacientes con insuficiencia renal formas de calcular la mejor dosis posible,
considerar en pacientes mayores y sobre todo que ya tienen de por sí una función
renal disminuida y si tienen daño renal aún más; y se ha demostrado que en
ancianos la eliminación disminuye hasta en un 50% y se ha visto algunos
episodios en donde los pacientes demuestran tolerancia, que ya un compañero no
los había definido, las dosis que se están administrando NO SON. ¿Que es un
poco con lo que se juega también? No usar tratamientos tan a largo plazo. 
Todos cruzan la placenta y secretan por leche materna, TODOS reducen el flujo
sanguíneo hepático, pero la cenitidina por ser un esteroide tiene unos efectos
adversos propios de ella que son efectos antiandrogenicos de manera que el
paciente puede presentar ginecomastia en los hombres, galactorrea en las
mujeres, por ese efecto del esteroide como un antiandrógeno. 
La profesora Miriam les presento que la cimetidina es un inhibidor del metabolismo
oxidativo y la citocromo P450, que entonces, aquí tienen una lista de los fármacos
que se han demostrado que la cinetidina afecta por esta inhibición del Citocromo
P450.
Entonces, que pregunta nos hacemos?:¿como se afectan las concentraciones de
Warfarina por ejemplo? En presencia de cimetidina: AUMENTA O DISMINUYE?
aumenta, por eso hay que hacer el ajuste de dosis y entonces ¿ qué
consecuencias tiene? Presencia de efectos adversos: hemorragia y ¿ cuáles son
las consideraciones que se deben tomar en cuenta si cuando usted registra la
historia el paciente por cualquier situación está tomando (puede ser un inhibidor
pero puede ser un estimulador ) de Citocromo p450? La farmacodinamia: bloqueo
de receptores H2, disminuye el AMPc, disminuye la incorporación del HCL a la
célula. Si me responden agonista inverso de los receptores H2, vale la respuesta.
Entonces ese es el mecanismo de acción, ahora ¿cuáles son los receptores de
bloquear el receptor?
Disminuye la secreción basal, disminuye la secreción estimulada por alimentos,
por gastrina, por acetilcolina, esos son los efectos y el mecanismo de acción: el
bloqueo; entonces importante que ustedes hagan esa separación. ¿Para que se
utilizan? Profilaxis de úlceras por estrés, curación de úlcera bien sea por peptidos
o por el síndrome de Zollinger Ellinson, reflujo no complicado, hernia hiatal, que ha
pasado? Que también los bloqueantes de la bomba de hidrogeniones son como
les dije al principio más potentes y entonces la sustitución ha sido casi dejar esto
para utilizar este que es más potente y que tenga un resultado más efectivo, sin
embargo les recomiendo que vean a su paciente que vean la respuesta y en
función de eso tomen la decisión, que efectos secundarios esperamos? Bueno en
un 3% se ha descrito, ahí tienen la lista de los efectos que se pudieran asociar con
este fármaco y con cimetidina de nuevo como les mencioné, sólo los producidos
por su estructura esteroide pero en general los pacientes lo reciben bien y
entonces ante una acidez se ha caído en el abuso por estos fármacos. 
Quiero mencionarles el receptor H3 que es presinaptico, esta molécula que ya han
conocido ( les coloque el nombre comercial : microser) es la betahistina que es
una molécula que se relaciona con la estructura de amina endógena de la
histamina, se ha demostrado que es un agonista débil del receptor H1 pero es
antagonista del receptor presinaptico H3 del receptor presinaptico y su uso único
es tratamiento del síndrome de Meniére que como saben tiene una tríada de
síntomas: vértigo, perdida de la audición y acúfenos , este fármaco entonces está
relacionado ya está en el mercado y me precio interesante incorporarlo como un
agonista del receptor presinaptico h3, tiene un efecto central pero se sigue
utilizando. 
También se sigue dando ( esto simplemente es ya cultural e informativo) la
cloperamida ya está en algunos países y tiene una acción broncodilatadora
Sigamos con la serotonina: que su nombre químico es 5 hidroxitriptamina y se resume
como 5HT, OJO ahí porque a veces lo confunden con histamina por el nombre. Es una
amina biógena y desde el año 66 se consiguió que había en plaquetas pero luego la gran
mayoría de la serotonina de su cuerpo está en las células enterocromafines, ese 10%
que está en plaquetas que se acumula, no se produce allí , está en SNC, como
neurottasmisor y también hay una cantidad que se convierte en melatonina.
La serotonina entonces también es una molécula interesante, se sabe qué hay plantas y
animales inferiores que tienen serotonina y no se sabe por qué; se han descrito hasta
ahora 14 subtipos, pero por suerte no todos sabemos para qué sirven ni se han
conseguido agonistas o antagonistas de uso clínico, de manera que simplemente es para
que sepan.
¿que función de la serotonina nos interesa? Que es un regulador de músculo liso a nivel
cardiovascular y digestivo, que fomenta la relación plaquetaria y que es un
neurotransmisor a nivel de SNC.

Entonces, al ser un neurotransmisor también el cumple con las 5 fases para poder decir
que tenemos fibras serotoninérgicas: síntesis de almacenamiento, liberación Inactivación
y receptores, pero desde el punto de vista farmacológico son la síntesis, la liberación
inactivacion de los receptores las que tienen cierta importancia, vamos a ver un poco en
detalle: a partir entonces del L-triptófeno ( un aminoácido) que se adquiere de lo alimentos
y les presento la lista de los alimentos que se sabe que contienen triptófano por lo tanto
promueven el aumento de los niveles de serotonina endógena los cuales hay que
mantenerlos altos en el sentido de que fíjense que la serotonina ha sido relacionada con
las conductas S: serenidad, silencio, sabiduría, sabor, sexo , sueño y sonrisa.
Esquemáticamente aquí lo tiene a partir del triptofano atacado por una hidroxilasa,
simplemente para ubicarnos, se forma el 5 hidroxitritofano, la descarboxilasa está
presente por lo que se convierte en serotonina y por acción de una amina: la
monoaminoxidasa y la aldehído deshidrogenasa, es degradado a ácido 5-
hidroxindolacético que es el metabolismo que aparece en orina y que desde el punto de
vista experimental es importante, porque yo lo puedo cuantificar en orina, u se sabe que
los valores normales están entre 1 y 5 por día, pero el diagnóstico de tumores carcinoides
por ejemplo se convierte en una evaluación interesante y fíjense que se encuentra en
gramos/ día. También por ese hecho de que está el triptófano en la dieta entonces puede
dar falsos positivos. En ayuno la muestra es más fiable, se prepara al paciente diciéndole
que no coma alimentos que contengan triptófano.
Entonces fíjense: de la serotonina se sabía muy poco: en la facultad de farmacia el docror
Luigi Cubbedu, fue uno de los primeros que empezó a estudiar e hizo unos aportes
interesantes: inhibición dietética y/o farmacológica de la síntesis de serotonina y
efectividad en el manejo de las nauseas y los vómitos asociada a la quimioterapia con
cisplatino, entonces lo interesante era buscar un modelo animal para buscar eso, ya que
los animales no vomitan o no tienen el episodio de vomito como tal (?) entonces creo que
fue con el perro que lograron esto; entonces ellos hacían el estudio para saber que los
niveles de serotonina aumentaban en la dieta, y buscaban voluntarios en los estudiantes
dándole una dieta rica para evaluar en orina los niveles .
Bien, entonces en cuanto a la liberación en las células enterocromafines la serotonina se
libera por efectos químicos como la gastrina o efectos mecánicos como la compresión de
célula, en las plaquetas por la trombina y en neurona igual que los otros
neurotransmisores: llega un potencial de acción, aumenta el calcio y se libera por
exocitosis.

Pero también quiero comentarles que existen drogas o fármacos que se han asociado con
el síndrome serotoninérgico: por ejemplo: en la síntesis era triptofano y serotonina, en la
liberación es cocaina, extasis, inhibidores de la MAO, inhibidores de la recaptación que
son psicofarmacos, algunos opioides, inhibidores del metabolismo : como el omeprazol,
ketoconazol; agonistas de receptores post-sinápticos… Entocnes, esto hay que tomarlo
en consideración porque considerando que el síndrome es algo potencialmente mortal
que se produce por hiperactividad del SNC, vean cómo está ya clasificado: tenemos
desde muy leve comenzando por debajo, que serían reflejos rápidos: insomnios, náuseas
por expiración autonómica, y que por lo general se utiliza por efecto terapéutico de
inhibidores de recaptación, al paciente usted le da inhib de la recaptación y tiene que
advertirle la posibilidad de la aparición de estos efectos leves, pero también muy severa
donde podemos llegar a hipertermia maligna y por suerte los inhibidores de la MAO, están
cada vez más en desuso pero es algo que tienen que advertir simplemente para
completar el tema y fíjense qué hay una cantidad de fármacos que les tocará a ustedes en
un momento revisar, que se asociado con síndrome serotoninérgico.

En cuanto a los receptores, como les dije ya se han clonado 14 subtipos de receptores
que se agrupan en 4 familias estructurales y funcionales, 3 de estas familias son
receptores metabotrópicos asociados a proteínas G y El 5-HT3 es ionotrópico.
Todo lo que se sabe de ellos: tiene subtipos, etc. Pero no nos vamos a quedar con esto
sino que nos vamos a quedar con los 4 que se ha descrito que tienen importancia desde
el punto de vistaclínico : el 5HT-1D, es un subtipo del 5HT, se consigue principalmente en
Vasos sanguíneos craneales asociado a una proteína G inhibitoria por lo tanto disminuye
el AMPc y lo que produce al unirse al receptor es vasoconstricción y migraña . El 5 HT 2A,
se encuentra en plaquetas, asociado con iP3 y tiene que ver con la agregación
plaquetaria aunque está descrito que todavía farmacológicamente no ha podido ser
atacado, no hay fármaco para este receptor. El 5HT3 que está en Nervios colinérgicos,
como el Área postrema, que como les dije es ionotropica, esta asociado con la excitacion
neuronal pero sobre todo con la emesis y va a ser bien importante para nosotros, y el
5HT4 que se encuentra tanto a nivel central como en tracto gastrointestinal en el sistema
nervioso entérico , asociado a una proteína G estimulatoria, aumenta AMPc tiene que ver
con Excitación neuronal,Peristaltismo, vaciamiento gástrico.
De nuevo recordando al profesor cubeddu: Evaluación del rol de la serotonina y los
receptores 5-HT3 en modelos experimentales de : ansiedad, hiperactividad dopaminérgica
y emesis asociada al tratamiento con cisplatino, estudios como estos fueron los que
permitieron ir conociendo mejor a ese receptor.

Vuelvo a las plaquetas:

cuando se libera la
serotonina se une al
receptor de 5 HT2 A
promueve agregación
plaquetaria, promueve la
formación de trombos y
HEMOSTASIA y
OCLUSION VASCULAR,
si se une al 5HT1 se sabe
que tiene un efecto
vasodilatador mediado
por óxido nitrico y de
nuevo unido al receptor
5HT2 en vaso produce
vasoconstricción, no hay
fármacos todavía: ¿cuál
sería el tipo de fármaco que se debería desarrollar? ANTAGONISTA para producir
vasodilatación y disminuir la agregación plaquetaria.
En el tracto gastrointestinal fíjense toda la participación que tiene la serotonina y los
receptores involucrados y las respuestas, que está bien estudiando en este sistema
entérico y a partir de ahí por eso fue que se comenzó a decir: en cerebro y en sistema
digestivo.

Quería terminar hablándoles de que la serotonina que se está formando por una vía más
la presencia de hidroxidol o metiltransferasa produce es melatonina y existen entonces
fibras nerviosas que tienen melatonina, Se forma a partir de 5-HT por dos pasos
enzimáticos, Se concentra en el núcleo supraquiasmático, y esta producción ocurre
principalmente en la noche y tiene que ver con el ritmo circadiano que es otro mundo, se
habla incluso de farmacología asociada con el ritmo circadiano.
Su metabolismo puede ser controlado por numerosos factores externos como la luz y esta
Relacionado con el control del sueño, que fue una de las primeras funciones que se
encontró, el hecho es que la melatonina en la glándula pineal, por esos estímulos que vía
retina en el tracto retino-hipotalámico hasta el núcleo supraquiasmatico y ahí se regula su
liberación.

Se sabe además que existen en humanos dos receptores : MT1 relacionado con el sueño
que está en hipotalamo e hipofisis y el MTD 2 que cambia el ritmo circadiano está en
retina y en los islotes pancreáticos, y el otro es una variante del 1, solamente se han
conseguido algunos en animales inferiores.
Entonces la importancia clínica de la melatonina es :
-REGULA LA PRODUCCIÓN HORMONAL RÍTMICA
-SINCRONIZA EL CICLO SUEÑO/VIGILIA
-MODULA LA RESPUESTA INMUNOLÓGICA
-ACCIÓN ANTIOXIDANTE
-RETARDA EL ENVEJECIMIENTO
-NEUROPROTECTOR
Ya se ha ido dirigiendo la producción de fármacos o sustitutos en este sentido, es
importante saberlo.
Entonces vamos a la farmacología de la serotonina: a nivel central produce serenidad,
mejora sueño/ vigilia, etc. Si el paciente está explosivo es porque hay un desbalance de
los neurotransmisores que promueven ansiedad y depresión y en el apetito surgió este
fármaco: Sibutramina que se penso que iba a ser utilizado en tratamiento de la obesidad,
pero los rrsusldos no son satisfactorios.
A nivel central existen fármacos que actúan en el receptor y también hay fármacos que
inhiben la recaptación de serotonina como la fluoxetina y ahí la importancia que tienen (no
hablaré más de esto porque es de área de psicofarmacos)
Tenemos fármacos agonistas puros y parciales y antagonistas, de los agonistas tenemos
la dihidroergotamina que es un Agonista Parcial del receptor 5-HT28 derivados del
cornezuelo de centeno y es Utilizado para el tratamiento sintomático de migraña, que es
algo qué hay qué individualizar pero hay gente que responde muy bien a este; luego
tenemos un agonista puro que es Agonista Puro de 5-HT,1b 5-HT,1b: el Sumatriptan que
si dió lugar a una familia de fármacos que les voy a presentar y que es Utilizado en el
tratamiento agudo de la migraña con o sin aura y hay un agonista de acción útil que es
muy útil todavía: Agonista del receptor 5-HT 4, (ósea que promueve el vaciamiento y el
peristaltismo) pero es Antagonista del receptor 5-HT3 y D2 a nivel central y dopaminérgico
y entonces hace un excelente antiemético: es la metoclopramida.
Les sigo presentando la dihidroergotamina, pero ejemplo en la marca comercial Dol sigue
estando en el mercado, es una mezcla: Agonista Parcial Dihidroergotamina + (Dol®)
Acetaminofen-cafeina, como les dije es un Agonista parcial de receptores de 5-HT2, de
receptores a-adrenérgicos y de dopamina, Vasoconstrictor potente de territorios
vasculares como las arterias extracranealesy funciona como tratamiento sintomático de
migraña común y clásica.
El agonista puro Sumatriptan actúa en vasos cerebrales ya les dije que es Utilizado en el
tratamiento agudo de la migraña con o sin aura. Pero tiene efectos secundarios como
mareo,confusión, parestesias y reacciones en el sitio de inyección por lo tanto también
está Contraindicado en pacientes con: Infarto al miocardio, Hipertensión no controlada
severa, Que utilicen ergotamina, (no es recomendado utilizar la dihidroergotamina y
sumatriptan), lo interesante de este fármaco es que se empezaron a desarrollar diferentes
formas de administración, diferentes formas farmacéuticas: la tableta, los parches y spray
nasal, todo para el mismo uso y yo estoy tomando el sumatriptan como el prototipo pero
fíjense que todos son una familia, y las formaciones son fármacocinéticas sobre todo pero
vamos a quedarnos con el sumatriptan.
En cuanto a la Metoclopramida (nombre comercial: Irtopan®): sus acciones son:
- Procinético
- Antiémetico
- Facilita liberación de acetilcolina

Y además tiene diferentes efectos adversos:

- Neurológicos: inquietud, cefalea, reacciones extrapiramidales (importantes) ,diarrea.
Hormonales
¿Que es importante entonces? Saber Hacer reajustes de dosis para evitar reacciones
extrapiramidales que son gravísimas, entonces es importante ese seguimiento y la
individualización.
Cabe destacar que fue contraindicada en menores de 18 años en España desde el 2011
por aparición de reacciones extrapiramidales