Accede A Apuntes, Guías, Libros y Más de Tu Carrera: Metabolismo-De-Los-Xenobiticos 80 Pag

Accede a apuntes, guías, libros y más de tu carrera
metabolismo-de-los-xenobiticos
80 pag.
Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

(leonardo.ochoa@unmsm.edu.pe)
Encuentra más documentos en www.udocz.com
Metabolismo de los xenobióticos

Introducción
 No todo lo que contienen los

alimentos que ingerimos tiene
un valor nutritivo para nuestro
organismo......

¿Qué es un xenobiótico?
Es cualquier sustancia química ajena al organismo

de un ser vivo.
Son considerados xenobioticos los
fármacos, diferentes tóxicos, pesticidas y
contaminantes del medio ambiente, plantas
medicinales etc.-

xenobióticos
 Cuando administramos bien voluntaria o

involuntariamente un xenobiótico, lo primero
que ha de ocurrir es que se absorba, es decir,
la llegada del xenobiótico a la sangre (puede
ocurrir a través de la piel, aparato digestivo,
respiratorio), luego puede metabolizarse,

xenobióticos
 La mayor parte va a distribuirse,
pudiendo quedar muy restringido a
algunos tejidos o que sea una
distribución muy homogénea, siempre
en equilibrio entre la concentración de
la sangre y los tejidos.
 Dentro del tejido podrá metabolizarse.
Y finalmente eliminarse.
A.D.M.E
o Absorción.
o Distribución.
o Metabolismo.
o Excreción.

Biotransformación
Conjunto de caminos
metabólicos por medio de
los cuales los tejidos
incrementan la polaridad
de un tóxico.

Biotransformación
 La biotransformación de un tóxico
consiste fundamentalmente en convertir
un xenobiótico no polar en un
compuesto soluble en agua.
 Este es el mecanismo más común que
usan los organismos para eliminar los
tóxicos ambientales.

Biotransformación
 En algunos casos, en la biotransformación
resulta un metabolito que es más tóxico que
el compuesto original, al proceso se le
denomina bioactivación.
 Si estos metabolitos se acumulan y vencen
las defensas del organismo entonces pueden
producir un daño que se manifieste en una
respuesta tóxica.

Biotransformación
 El estudio de las reacciones que constituyen
la biotransformación es de gran importancia,
porque nos permiten entender los
mecanismos por medio de los cuales los
tejidos se defienden de los tóxicos que logran
penetrar y también cómo es que en algunas
ocasiones sucede lo contrario y de hecho se
incrementa la toxicidad en el interior del
cuerpo.

Biotransformación
Estas reacciones se agrupan en dos conjuntos a
los cuales se le denominan
Biotransformación Fase I
Biotransformación Fase II.

Biotransformación
 Fase I, catalizada por el sistema oxidativo
microsomal cuya oxidasa terminal es el CYP.
 Fase II, en la que participan una serie de
enzimas tanto citosólicas como microsomales
que catalizan reacciones de conjugación de
los xenobióticos con diversas moléculas de
naturaleza endógena como ácido glucorónico,
sulfatos, el tripéptido glutation y algunos
aminoácidos
Biotransformación
 El objetivo de ambas fases es aumentar la
solubilidad en agua del compuesto
metabolizado y así facilitar su excreción del
organismo.
 La acción individual o conjunta de ambas
fases de biotransformación de xenobióticos
puede producir:

Biotransformación
 Transformación de una sustancia
metabólicamente inactiva en activa (pro
droga, ej. prontosil).
 Transformación de una sustancia
farmacológicamente activa en inactiva
(destoxificación).
 Transformación de compuestos inertes, poco
reactivos en metabolitos de gran reactividad
química que son tóxicos para el organismo
(activación metabólica).
REACCIONES
 Los procesos de biotransformación y
eliminación comienzan a funcionar en el
mismo momento en que el organismo entra
en contacto con un xenobiótico. El hígado es
el principal sitio donde se produce la
biotransformación de fármacos y/o
compuestos tóxicos. Sin embargo, existe
actividad metabólica en otros tejidos, como
intestino, piel, pulmón y riñón.

REACCIONES
 Este último filtra la sangre para excretar
sustancias, pudiendo excretar el
xenobiótico tal cual o los metabolitos
resultantes. La mayor parte de los
xenobióticos se excretan por la orina,
pero hay otras vías de excreción como
son la bilis, el sudor, la respiración

Fase I:
 Oxidación
 Reducción
 Hidrólisis

Oxidación
 El 80 % de los xenobióticos van a sufrir
oxidación, va a tener lugar sobre todo en el
hígado, aunque también en la mucosa
intestinal, en el riñón y en el pulmón. Estas
reacciones las llevan a cabo un sistema de
enzimas conocidas como citocromo P-450.

Reducción
 Son menos importantes, las llevan a
cabo los mismos sistemas enzimáticos
(citocromo p-450), precisa bajas
concentraciones de oxígeno.

Hidrólisis
 Las llevan a cabo esterasas y proteasas.

Las esterasas las encontramos en el
plasma y las proteasas son enzimas
ubicuas y las encontramos en plasma

CITOCROMO P450 (CYP)
 Se denominan monooxigenasas.
 Están formadas por dos proteínas diferentes,

una tiene función de reductasa y la otra con
actividad de oxigenasa.
 Todas son hemoproteínas.

CITOCROMO P450 (CYP)
 Cuando el CO se une a la hemoproteína

reducida da lugar a un espectro de
absorbancia con pico de 450 nm.
 Son considerados como el biocatalizador
mas versátil.

SUSTRATOS
 Los sustratos son lipófilos que al ser

hidrolixados se vuelven mas hidrófilos
 Los sustratos incluyen compuestos

endógenos tales como esteroides,
ácidos grasos, retinoides y exógenos
como fármacos, aditivos alimenticios,
pesticidas, y otros.
La reacción de oxidación
catalizada por el citocromo P450
es:

NOMENCLATURA
 El citocromo P450 engloba varias
familias, pero en el metabolismo de los
xenobióticos encontramos a las familias
1, 2 y 3 (CYP1, CYP2 y CYP3).
 Dentro de cada familia encontramos
subfamilias que se denomina con
letras y dentro de las subfamilias
encontramos isoformas que se
denomina con número.
SE ENCUENTRAN:
 En todos los tipos celulares de
mamíferos y procariotas.
 En mayor cantidad en las membranas
del REL del hígado, intestino delgado,
cerebro y pulmones.
 En la suprarrenal se localizan en
Mitocondrias y RE.
Su mecanismo de acción en el retículo
endoplasmático liso es el siguiente:
1. El xenobiótico entra a su sitio activo que se

encuentra en la oxigenasa.
2. La reductasa transfiere un electrón al hierro
hemático reduciéndolo del nivel (III) a (II).
3. La reducción abre el sitio activo del O2.
4. El O2 entra a su sitio activo y oxida al
xenobiótico que está en la superficie de la
enzima transfiriéndole uno de los átomos de
oxígeno.
 La NADPH-citocromo P450 reductasa está
unida a la membrana por su cola hidrófoba,
mientras que el CYP450 está profundamente
incrustado en la membrana. El citocromo b5
participa como donador de ē.

Reacciones fisiológicas de los
citocromos P450:

Reacciones fisiológicas de los
citocromos P450

Fase 2:
• Denominadas reacciones de conjugación.
• Preparan a los xenobióticos para su excreción
(por orina o por bilis) durante su metabolismo
• Tiene lugar con metabolitos resultantes de la
fase I, aunque puede darse reacción de fase II
sin necesidad de la fase I..

REACCIONES DE LA SEGUNDA
FASE

Glucuronidación
Es la reacción de conjugación más frecuente. La
reacción consiste en agregar un grupo
glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o
sulfhidrilo del tóxico.
La enzima que cataliza la reacción es la UDP
glucuronil transferasa y el donador del grupo
polar es el ácido UDP glucurónico.
La enzima se encuentra localizada en el retículo
endoplásmico, a diferencia de las otras
enzimas de la Fase II que se localizan en el
citosol.
Glucuronidación

Sulfatación
La reacción consiste en la transferencia de un

grupo sulfato de PAPS (3´-fosfoadenosil-5´-
fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en
el xenobiótico.
La reacción es catalizada por sulfotransferasas,
enzimas solubles localizadas en el citosol. El
producto de la reacción es un sulfato
orgánico ionizado, muy soluble en agua que
se excreta en la orina.
Sulfatación
PAPS

Glutationización
 La glutationización consiste en la
adición de glutatión (GSH), a través de
su grupo sulfhidrilo (nucleofílico), con
un carbón electrofílico del xenobiótico.
 La reacción es catalizada por la
glutatión-S-transferasa y el glutatión
mismo es el cofactor de alta energía.

Glutationización
 El glutatión es un tripéptido, Glu-Cis-Gli.
El compuesto que se forma se rompe
en el riñón produciendo el Cis-derivado,
que se acetila para producir un
conjugado del ácido mercaptúrico, el
cual se excreta en la orina.

Glutationización

Acetilación
La acetil CoA es el donador de acetilo.
Estas reacciones son catalizadas por las
acetil transferasas presentes en el
citosol de muchos tejidos,
particularmente en el hígado.
X + Acetil CoA Acetil-X + CoA

Acetiltransferasas

Metilación
Juega un papel menor en la biotransformación
de xenobióticos.
La reacción consiste en la transferencia de un
grupo metilo a un hidroxilo, amino o
sulfhidrilo, es catalizada por las
metiltransferasas y el compuesto donador de
grupos metilo es la SAM (S-adenosil-
metionina).

Metilación

La actividad de las
enzimas metabolizadoras
de xenobióticos es
afectada por edad, sexo
y otros factores.

Las respuestas
desencadenadas por
xenobióticos incluyen
efectos farmacológicos,
tóxicos, inmunológicos y
carcinógenos.
Reacciones de fármacos debidas a formas
mutantes o polimórficas de enzimas o
proteínas
Enzima o proteína Reacción o
afectada consecuencia
Glucosa 6-fosfato Anemia hemolítica posterior a la
deshidrogenasa (mutaciones) ingestión de fármacos.
Canal liberador de Ca2+ en el

Hipertermia maligna posterior a la
retículo sarcoplásmico
administración de anestésicos.
(mutaciones)
Metabolismo lento de algunos

CYP2D6 (polimorfismos) fármacos, lo que origina su
acumulación.
Metabolismo alterado de la
nicotina, lo cual brinda protección
CYP2A6 (polimorfismos) al individuo, evitando su
conversión en fumador dependiente
de tabaco.

Bioactivación
La bioactivación es el conjunto de reacciones
metabólicas que incrementan la toxicidad de los
xenobióticos.

Un ejemplo es el benzo-alfa-pireno es un
cancerígeno que es bioactivado en el hígado,
formando un epoxidiol altamente electrofílico que
se liga al ADN.

Mecanismos por lo que una
sustancia puede incrementar
la toxicidad de otra:
 Inducción de enzimas.
 Inhibición de enzimas.

Rutas de Bioactivación
 El tejido blanco contiene las enzimas para
bioactivar el xenobiótico y es el sitio activo para
la especie tóxica.
 Un tejido no blanco bioactiva al xenobiótico, el
cual experimenta otra bioactivación en el tejido
blanco.

Rutas de Bioactivación:
 Un tejido no-blanco bioactiva el

xenobiótico, el cual tiene sus
efectos en el tejido blanco.

Conclusión

Conclusión :
 Los xenobioticos son compuestos químicos
extraños al organismo, tales como fármacos,
aditivos alimenticios y contaminantes
ambientales; han sido identificados más de
200.000.
 El hígado es el principal sitio donde se
produce la biotransformación de fármacos y/o
compuestos tóxicos.
 La mayor parte de los xenobioticos se
excretan por la orina, pero hay otras vías de
excreción como son la bilis, el sudor, la
respiración.
Conclusión :
 Los xenobioticos se metabolizan en dos fases;

la reacción principal de la fase 1 es la
hidroxilación catalizada por una gran variedad
de monooxigenasas, también conocidas como
citocromos P450.

Conclusión :
 En la fase 2, las especies hidroxiladas se
conjugan con un número diverso de
compuestos hidrófilos como ácido
glucurónico, sulfato o glutatión.
 La operación combinada de estas dos fases
convierte a los compuestos lipófilos en
compuestos hidrosolubles para que puedan
ser eliminados del organismo.

Conclusión :
 Los sistemas citocromo P450 y flavin

monooxigenasa (FMO) son las oxidasas de
función mixta más importantes.
 En el hígado humano, las principales enzimas
CYP biotransformadoras de xenobioticos
son las pertenecientes a las familias 1, 2 y 3.

Conclusión :
 Las enzimas citocromo P450 catalizan reacciones

que introducen un átomo de oxígeno, derivado
del oxígeno molecular, al sustrato, lo cual origina
un producto hidroxilado. El NADPH y la enzima
NADPH citocromo P450 reductasa intervienen en
el mecanismo de reacción complejo.

Conclusión :
 Todas las citocromo P450 son hemoproteínas y

por lo general poseen una especificidad por
sustrato muy amplia, actuando sobre muchos
sustratos endógenos y exógenos; constituyen los
biocatalizadores más versátiles conocidos hasta la
fecha.

Conclusión :
 Miembros de al menos 11 familias de
citocromo P450 se localizan en tejidos
humanos.
 Estas enzimas se sitúan en el retículo
endoplasmático celular, principalmente en

hígado.
 Muchas citocromo P450 son inducibles, lo
cual posee implicaciones importantes en
fenómenos como la interacción farmacológica
Conclusión......
 También existen citocromos P450

mitocondriales y participan en la
biosíntesis de colesterol y esteroides.
Utilizan una proteína con sulfuro, que
no contiene hierro, denominada
adrenodoxina, la cual tampoco es
indispensable para las isoformas
microsomales.
Conclusión......
 Las enzimas citocromo P450, debido a

su actividad catalítica, desempeñan
funciones importantes en las reacciones
de la célula ante compuestos químicos,
y las relacionadas con la carcinogénesis
química.

Conclusión......
 Las reacciones de la fase 2 son catalizadas
por enzimas como las glucuroniltransferasas,
la sulfotransferasas y las glutatión S-
transferasas, utilizando UDP-ácido
glucurónico, PAP (sulfato activo) y glutatión,
respectivamente, como donadores

Conclusión......
 El glutatión no sólo tiene una función

importante en las reacciones de la fase
2, sino que también constituye un
agente reductor intracelular y participa
en el transporte de algunos
aminoácidos hacia las células

Conclusión......
 Las reacciones de la Fase I pueden dar

lugar a bioactivaciones.
 Algunas reacciones de la Fase II
producen compuestos menos solubles
en agua

Conclusión......
 Los xenobioticos pueden producir una

gran variedad de efectos biológicos,
incluyendo respuestas farmacológicas,
toxicidad, reacciones inmunológicas y
cáncer.


Accede A Apuntes, Guías, Libros y Más de Tu Carrera: Metabolismo-De-Los-Xenobiticos 80 Pag

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Accede A Apuntes, Guías, Libros y Más de Tu Carrera: Metabolismo-De-Los-Xenobiticos 80 Pag

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Accede a apuntes, guías, libros y más de tu carrera

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

 No todo lo que contienen los

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Es cualquier sustancia química ajena al organismo

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

 Cuando administramos bien voluntaria o

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Biotransformación Fase II.

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

 Las llevan a cabo esterasas y proteasas.

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

 Están formadas por dos proteínas diferentes,

 Todas son hemoproteínas.

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

 Cuando el CO se une a la hemoproteína

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

 Los sustratos son lipófilos que al ser

 Los sustratos incluyen compuestos

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

1. El xenobiótico entra a su sitio activo que se

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

La reacción consiste en la transferencia de un

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

X + Acetil CoA Acetil-X + CoA

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Canal liberador de Ca2+ en el

Metabolismo lento de algunos

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

 Un tejido no-blanco bioactiva el

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

 Los xenobioticos se metabolizan en dos fases;

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

Descargado por LEONARDO JOAQUIN OCHOA NUNEZ

 Los sistemas citocromo P450 y flavin