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células

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Ácido  retinoico  y  sus  derivados  en  la  piel

lukasz  szymanski 1, Rafal  Skopek 1,  Małgorzata  Palusi´nska 1, Tino  Schenk  2,3,  Sven  Stengel 4,

Slawomir  Lewicki  5.6,* , Leszek  País 7 , Paweł  Kami´nski  8  y  Arthur  Zelent  1,*
1
Departamento  de  Biología  Molecular,  Instituto  de  Genética  y  Biotecnología  Animal,  Academia  Polaca  de  Ciencias,  
Post  ˛epu  36A,  05­552  Magdalenka,  Polonia;  l.szymanski@igbzpan.pl  (Ł.S.);  r.skopek@igbzpan.pl  
(RS);  m.palusinska@igbzpan.pl  (MP)
2
Departamento  de  Hematología/Oncología,  Clínica  de  Medicina  Interna  II,  Hospital  Universitario  de  Jena,  
07747  Jena,  Alemania;  tinoschenk@googlemail.com  
3
Instituto  de  Biología  Celular  Molecular,  Centro  de  Biomedicina  Molecular  de  Jena  (CMB),  Hospital  Universitario  de  Jena,  
07747  Jena,  Alemania  
4
Departamento  de  Medicina  Interna  IV,  División  de  Gastroenterología,  Hepatología  y  Enfermedades  Infecciosas,  
Hospital  Universitario  de  Jena,  Universidad  Friedrich  Schiller  de  Jena,  07747  Jena,  Alemania;  
sven.stengel@med.uni­jena.de  
5
Departamento  de  Medicina  Regenerativa  y  Biología  Celular,  Instituto  Militar  de  Higiene  y  Epidemiología,  01­163  Varsovia,  
Polonia  Departamento  de  
6
Medicina,  Facultad  de  Ciencias  Médicas  y  Ciencias  de  la  Salud,  Universidad  de  Tecnología  y  Ciencias  de  Kazimierz  
Pulaski  Humanidades,  26­600  Radom,  Polonia  Departamento  
7
de  Oncología,  Universidad  Médica  de  Varsovia,  01­163  Varsovia,  Polonia;  l.kraj@igbzpan.pl  Departamento  de  
8
Ginecología  y  Ginecología  Oncológica,  Instituto  Militar  de  Medicina,  01­163  Varsovia,  Polonia;  
pkaminski@wim.mil.pl  *  Correspondencia:  
slawomir.lewicki@wihe.pl  o  lewickis@gmail.com  (SL);  a.zelent@igbzpan.pl  (AZ);
Tel.:  +48­261­816­108  (SL);  Fax:  +48­261­816­141  (SL)

Recibido:  27  de  octubre  de  2020;  Aceptado:  7  de  diciembre  de  2020;  Publicado:  11  diciembre  2020

Resumen:  Los  retinoides  son  un  grupo  de  compuestos  que  incluyen  a  la  vitamina  A  y  su  metabolito  activo,  el  
ácido  all­trans­retinoico  (ATRA).  Los  retinoides  regulan  una  variedad  de  funciones  fisiológicas  en  múltiples  
sistemas  de  órganos,  son  esenciales  para  la  competencia  inmunológica  normal  y  están  involucrados  en  la  
regulación  del  crecimiento  y  la  diferenciación  celular.  Los  derivados  de  la  vitamina  A  se  han  mostrado  prometedores  
en  el  tratamiento  del  cáncer  y  ATRA  se  utiliza  en  la  terapia  de  diferenciación  de  la  leucemia  promielocítica  aguda  
(APL).  ATRA  y  otros  retinoides  también  se  han  aplicado  con  éxito  en  una  variedad  de  afecciones  dermatológicas  
como  el  cáncer  de  piel,  la  psoriasis,  el  acné  y  la  ictiosis.  Además,  la  modulación  de  los  receptores  del  ácido  
retinoico  y  la  función  de  los  receptores  del  retinoide  X  (o  rexinoide)  puede  afectar  a  las  células  dérmicas.  Los  
estudios  que  utilizan  modelos  genéticos  complejos  con  varias  combinaciones  de  receptores  de  ácido  retinoico  
(RAR)  y  receptores  de  retinoide  X  (o  rexinoide)  (RXR)  indican  que  el  ácido  retinoico  y  sus  derivados  tienen  
potencial  terapéutico  para  una  variedad  de  trastornos  dermatológicos  graves,  incluidas  algunas  afecciones  
malignas.  Aquí  ofrecemos  una  sinopsis  de  los  principales  avances  en  la  comprensión  del  papel  de  ATRA  y  sus  receptores  en  dermato

Palabras  clave:  vitamina  A;  ácido  todo­trans­retinoico;  receptores  de  ácido  retinoico;  dermatología

1.  Introducción

Los  retinoides  se  definen  como  derivados  sintéticos  o  naturales  de  la  vitamina  A  que  se  descubrieron  por  
primera  vez  en  1913.  El  retinol  y  el  éster  de  retinilo  son  formas  dietéticas  de  lo  que  comúnmente  se  conoce  como  
vitamina  A.  Estas  formas  de  vitamina  A  no  son  biológicamente  activas  y  requieren  transformación  mediante  alcohol  
citosólico.  deshidrogenasas  (ADH)  y  retinol  deshidrogenasas  microsomales  (MDH),  para  convertirse  en  
retinaldehído,  y  posterior  oxidación  por  retinaldehído  deshidrogenasas  RALDH1,  RALDH2  y  RALDH3  a  ácido  retinoico  (RA)  [1].
Mientras  que  la  transformación  inversa  de  retinaldehído  a  retinol  es  posible  a  través  de  la  enzima  DHRS3

Células  2020,  9,  2660;  doi:10.3390/celdas9122660 www.mdpi.com/journal/cells
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Células   2  de  15  
22020,  
Células   020,  9
9,  
,  x2  660
PARA  REVISIÓN  POR  PARES 2  de  14

la  actividad  de  la  enzima  DHRS3,  la  conversión  de  retinaldehído  a  RA  es  irreversible  [2].  RA  existe  en  actividad,  la  conversión  de  retinaldehído  a  RA  es  irreversible  [2].  La  AR  

existe  en  varias  isoformas,  de  las  cuales  las  más  comunes  son  el  ácido  retinoico  todo  trans  y  el  ácido  retinoico  9­cis  [2].  Los  más  comunes  son  el  ácido  retinoico  todo  trans  y  el  

ácido  
retinoico  
metabolitos   9­cis  [2].  El  ácido  
fisiológicamente   transretinoico  
activos   (ATRA)  
de  la  vitamina   eRs  
A.   también  uqno  
etinoides,   dse  
ue   los  
on   principales  
hidrófobos   metabolitos  
Retinoides,   fisiológicamente  
que   activos  
son  compuestos   de  la  vitamina  
hidrofóbicos,   A.  Tpambién  
requieren   es  
du
roteínas   no  
e   de  los  
unión   principales  
a  retinoides  
para  

la  
estabilización  
estabilización  
dee  
n  
los  
compuestos,  
retinoides  srequieren  
e  logra  mpediante  
roteínas  
la  
due  
nión  
unión  
de  
ala  
  retinoides  
localización,  
para  
la  
la  
estabilización  
estabilización  
de  
en  
los  
medios  
retinoides  
acuosos.  
se  logra  
Según  
mediante  
el  medio  
la  uanión  
cuoso.  
a  dD
iferentes  
ependiendo  
proteínas,  
de  la  localización,  
como  proteínas  
la  

celulares  de  unión  a  diferentes  proteínas,  como  proteínas  de  unión  a  retinol  celular  (CRBP)  o  retinol  de  unión  al  ácido  retinoico  celular.  proteínas  de  unión  (CRBP)  o  proteínas  de  

unión  al  ácido  retinoico  celular  (CRABP),  las  proteínas  intersticiales  (CRABP),  la  proteína  de  unión  al  retinol  intersticial  (RBP  3)  y  la  proteína  de  unión  al  retinol  del  plasma­retinol  

(RBP  3)  y  el  plasma  ­proteína  de  unión  al  retinol  (RBP  4)  [3].  La  vida  media  de  la  AR  es  proteína  (RBP  4)  [3].  La  vida  media  de  la  AR  es  de  alrededor  de  1  h  porque  se  metaboliza  

rápidamente  alrededor  de  1  h  porque  se  metaboliza  rápidamente  por  las  enzimas  del  citocromo  P450  (CYP26s)  [2].  Los  CYP  son  enzimas  del  citocromo  P450  (CYP26)  [2].  Los  

CYP  están  implicados  en  la  hidroxilación  de  ATRA  y,  por  tanto,  en  la  hidroxilación  de  ATRA  y,  por  tanto,  en  la  inactivación  de  su  función.  Los  RA  no  son  solo  sustratos  para  la  

inactivación  de  su  función.  Los  AR  no  solo  son  sustratos  para  las  enzimas  CYP26,  sino  que  también  son  potentes  inductores  de  CYP26 ,  por  lo  que  crean  un  ciclo  de  

retroalimentación  
lo   negativa  
que  crean  un  ciclo   [4].  Las  enzimas  
de  retroalimentación   CYP26  
[4].también  son  potentes  inductores  de  CYP26,  por  
negativa  

Se  cree  que  la  deficiencia  de  ATRA,  mediada  por  CYP  u  otros  mecanismos,  está  asociada  con  la  progresión  del  cáncer  y  diversas  enfermedades  dermatológicas  [5].  

progresión  del  cáncer  y  diversas  enfermedades  dermatológicas  [5].

Los  retinoides  generalmente  se  clasifican  en  una  de  las  tres  generaciones;  sin  embargo,  algunos  investigadores  consideran  que  los  retinoides  suelen  clasificarse  en  una  de  las  tres  generaciones;  sin  

embargo,  algunos  investigadores  derivan  piranonas  como  la  cuarta  generación.  Brevemente,  los  retinoides  no  aromáticos  de  origen  natural  consideran  derivados  de  piranonas  como  la  cuarta  generación.  Brevemente,  

los  no  aromáticos  de  origen  natural  se  clasifican  como  la  primera  generación,  los  derivados  monoaromáticos  de  la  vitamina  A  son  la  segunda  generación,  los  retinoides  se  clasifican  como  la  primera  generación,  los  

derivados  monoaromáticos  de  la  vitamina  A  son  la  segunda,  mientras  que  los  retinoides  que  contienen  una  cadena  lateral  de  polieno  cíclico  son  los  tercera  generación  [3].  Generación  más  detallada ,  mientras  que  

los  retinoides  que  contienen  una  cadena  lateral  de  polieno  cíclico  son  la  tercera  generación  [3].  se  puede  encontrar  información  sobre  el  ácido  retinoico  y  sus  vías  de  señalización  en  una  revisión  reciente  de  Se  puede  

encontrar  
de  señalización  
información  
en  um
n  ás  
reciente  
detallada  
Ghyselinck  
sobre  el  
yá  D
cido  
uester  
retinoico  
(2019)  
y  [s2].  
us  
rvevisión  
ías   de  Ghyselinck  y  Duester  (2019)  [2].

2.  Receptores  de  ácido  retinoico  y  mecanismo  molecular  de  su  acción  2.  Receptores  de  ácido  retinoico  y  mecanismo  molecular  de  su  acción

Los  receptores  de  ácido  retinoico  son  reguladores  clave  del  desarrollo  y,  como  tales,  funcionan  como  un  mecanismo  molecular  Los  receptores  de  ácido  retinoico  son  

reguladores  clave  del  desarrollo  y,  como  tales,  funcionan  como  un  interruptor  molecular  en  muchos  procesos  de  desarrollo,  incluido  el  desarrollo  de  la  piel.  En  ausencia  de  un  

ligando,  
los  RdAR  
complejos   intervienen  
e  histona   en  muchos  
desacetilasas   procesos  
(HDAC)   de  
como  HdDAC­N­CoR  
esarrollo,  incluido  
el  desarrollo  
Los  RAR   reprimen  dla  
e  tlranscripción  
a  piel.  En  ausencia  
de  eul  
mediante   n  ligando,  reprime  
reclutamiento   de  clomplejos  
a  transcripción  mediante  
de  histona   el  reclutamiento  
desacetilasas   de  
(HDAC)  

como  (co­regulador  negativo)  o  HDAC­SMRT  (mediador  silenciador  para  receptores  de  hormonas  tiroideas  y  retinoides)  HDAC­N­CoR  (co­regulador  negativo)  o  HDAC­SMRT  

(mediador   silenciador  
para  receptores  de  hormonas  tiroideas  y  retinoides  (Figura  1)  [6] .  (Figura  1)  [6].

Figura  1.  Mecanismo  de  acción  del  ácido  todo­trans­retinoico  (ATRA).  (A)  En  ausencia  de  un  ligando,  retinoide  Figura  1.  Mecanismo  de  acción  del  ácido  todo­trans­retinoico  (ATRA).  

(A)  
de  lE n  gaenes  
rexinoide)  
os   usencia   de  yu  n  
y  los  dhiana   ligando,  
eterodímeros  
reprimir   los  
dee   hreterodímeros  
lementos  
los   eceptores  del  dáe  
los  rr(etinoico  
de  transcripción  
cido   eceptores  
RARE)  e dlas  
el  rretinoide  
(RXR­RAR)  
n   egiones   Xrnen  
se  u   X  (o  
rexinoide)  
eguladoras  
al  retinoico.  ye  lementos  
de  los   dgel  
ácido  
enes   retinoico  
diana  
d (RXR­RAR)  
e  ryespuesta  
  reprimir  
dla  
e   se  unen  
trranscripción  
espuesta   a  
los  
ácida  
m receptores  
ediante  
(RARE)   del  
ácido  m
el  ereclutamiento  
n  las   retinoico  
regiones   (eo  
rediante  
eguladoras  
l  

reclutamiento  de  histona  desacetilasas  (HDAC)/co­represor  (co­regulador  negativo  ( N­CoR)  o  complejos  de  histona  desacetilasas  (HDAC)/co­represor  (co­regulador  negativo  (N­CoR)  

o  mediador  silenciador  para  silenciar  mediador  para  receptores  de  hormonas  tiroideas  y  retinoides  (SMRT)).  Las  HDAC  eliminan  los  receptores  de  hormonas  tiroideas  y  retinoides  

( SMRT))  complejos.  Las  HDAC  eliminan  los  grupos  acetilo  de  los  grupos  acetilo  de  las  histonas  nucleosómicas,  lo  que  provoca  la  condensación  de  la  cromatina  que  impide  la  unión  

de  las  histonas  nucleosómicas,  lo  que  provoca  la  condensación  de  la  cromatina  que  impide  la  unión  de  otros  factores  y,  en  última  instancia,  da  como  resultado  el  silenciamiento  de  la  

expresión  génica.  (B)  Tras  la  unión  del  ligando,  RAR  finalmente  da  como  resultado  el  silenciamiento  de  la  expresión  génica.  (B)  Tras  la  unión  del  ligando,  RAR  sufre  un  cambio  

estructural  que  conduce  a  la  disociación  del  complejo  correpresor  y  la  asociación  del  cambio  que  conduce  a  la  disociación  del  complejo  correpresor  y  la  asociación  de  coactivadores  

con  actividades  de  histona  acetiltransferasa  (HAT)  (por  ejemplo, ,  P300  y  NCOA1)  que  provocan  la  descondensación  de  la  cromatina  por  coactivadores  con  actividades  de  histona  

acetiltransferasa  (HAT)  (p.  ej.,  P300  y  NCOA1)  que  provocan  la  adición  de  grupos  acetilo  a  las  histonas  nucleosómicas.  (C)  Complejos  multiproteicos  adicionales  llamados  

descondensación  vitamínica  de  la  cromatina  mediante  la  adición  de  grupos  acetilo  a  las  histonas  nucleosómicas.  (C)  Las  proteínas  adicionales  que  interactúan  con  el  receptor  D3  o  las  

proteínas  
adsociadas  
receptor   al  rDeceptor  
e  vitamina   de  la  hormona  
3  o  el  receptor   tiroidea  t(iroidea  
de  la  hormona   DRIP  op  Tara  
RAP)  
la  atctivación  
ambién  pueden   reclutarse  complejos  
de  la  transcripción  a  través  dm ultiproteicos  
e   llamados  
la  interacción   proteínas  que  
con  transcripcional   interactúan  
basal.   con  el  
las  proteínas  
asociadas  (DRIP  o  

TRAP)  también  pueden  reclutarse  para  la  activación  de  la  transcripción  a  través  de  la  interacción  con  transcripcional  basal.
En  presencia  de  un  ligando,  se  produce  un  cambio  en  la  posición  de  la  hélice  12  y  los  correpresores  se  reemplazan  con  coactivadores  como  DRIP/TRAP/ARC  (proteínas  

que  interactúan  con  el  receptor  de  vitamina  D3/hormona  tiroidea) .  en  la  posición  de  la  hélice  12  y  los  co­represores  son  proteínas  asociadas  al  receptor/complejo  reclutado  por  
D3  a  través  
activador)  
complejo  
de  la  cromatina  
reclutado  
que  conduce  
Se  
por  
han  
aactivador)  
c  laracterizado  
a  transcripción  
que  ctonduce  
res  
dirigida  
genes  
a  laos  
c  godificadores  
enes  
genes  
reemplazada  
del  receptor  
de  RAR  
cretinoide  
d
on  
iferentes  
co­activadores  
X  (­α,  
o  rexinoide)  
­β  y  
c­omo  
γ)  y  (pRXR). .  
Droteínas/proteínas  
RIP/TRAP/ARC  
Cada  uno  (d activación  
ae  
sociadas  
estos  genes  
qaue  
l  receptor  
cinteractúa  
odifica  
dle  
a  la
ca  
on  
ctivación  
hormona  
el  receptor  
dte  
iroidea/
la  
dtranscripción  
e  vitamina  
dirigida  a  genes  a  través  de  la  descompresión  de  la  cromatina.  Tres  RAR  diferentes
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Células  2020,  9,  2660 3  de  14

múltiples  isoformas  de  proteínas  N­terminales  (que  difieren  en  sus  regiones  N­terminales)  que  pueden  producirse  
mediante  el  uso  de  promotores  diferenciales  y  empalmes  alternativos  [7].  Los  RXR  sirven  como  socios  de  
heterodimerización  obligatorios  para  los  RAR  y  varios  otros  receptores  nucleares,  incluidos  los  de  las  hormonas  
tiroideas  y  la  vitamina  D3,  integrando  así  diferentes  vías  de  señalización  [8].  Al  igual  que  otros  genes  RAR,  RARα  
codifica  dos  isoformas  principales:  RARα1  y  RARα2.  Estas  isoformas  difieren  en  sus  regiones  A  que  se  generan  
mediante  corte  y  empalme  alternativo  y  uso  de  promotores  diferenciales  y  son  idénticas  en  sus  secuencias  de  
región  B  a  F,  que  contienen  un  ligando  (LBD)  y  un  dominio  de  unión  de  ADN  (DBD).  Las  isoformas  también  son  
idénticas  en  términos  de  motivos  estructurales  responsables  de  la  dimerización,  la  interacción  del  correpresor  y  la  
transactivación  dependiente  del  ligando.  La  diferencia  en  las  regiones  A  contribuye  a  una  regulación  transcripcional  
diferente  en  una  forma  específica  del  promotor  celular  e  independiente  del  ligando  [9].  La  expresión  de  las  
isoformas  RARα2,  RARβ2  y  RARγ2  es  inducida  por  ATRA  y  controlada  por  los  promotores  que  contienen  
secuencias  RARE  (elementos  de  respuesta  al  ácido  retinoico).  La  activación  de  la  transcripción  dependiente  de  
RAR  está  intrínsecamente  ligada  a  su  degradación  mediada  por  proteasomas.  Al  mismo  tiempo,  ATRA  regula  al  
alza  la  expresión  de  las  isoformas  RARα2,  RARβ2  y  RARγ2  e  induce  la  degradación  del  receptor  de  ácido  retinoico  
dependiente  del  proteasoma,  que  está  relacionado  con  esta  ubiquitinación  como  se  describe  para  muchas  otras  
proteínas.  Por  lo  tanto,  podría  ser  posible  que  la  activación  de  la  transcripción  por  RAR  relacionada  con  la  
degradación  mediada  por  proteasoma  y  la  regulación  positiva  de  la  expresión  de  RAR  por  ATRA  se  favoreciera  
evolutivamente  para  mantener  la  expresión  de  un  receptor  determinado  y  mantener  la  regulación  génica  y  los  
efectos  fisiológicos  de  ATRA  durante  un  tiempo  prolongado .  10].
Fisiológicamente,  para  interactuar  con  su  receptor  nuclear,  ATRA  es  transportado  al  núcleo  por  el  CRABP  que  se  une  a  
ATRA  con  alta  afinidad.  Los  CRABP  se  dividen  en  dos  subtipos,  CRABP  I  y  CRABP  II,  que  son  más  abundantes  en  la  piel  [11].  
Se  ha  propuesto  que  CRABP  II  es  un  marcador  de  la  actividad  de  la  AR  en  la  piel  humana.  La  expresión  de  CRABP  II  es  inducida  
por  ATRA  y  se  reduce  en  el  envejecimiento  de  la  piel  humana  y  de  ratón.  La  investigación  sugiere  un  papel  de  CRABP  II  en  el  
envejecimiento  de  la  piel.  La  eliminación  del  gen  CRABP  II  en  ratones  provoca,  entre  otras  cosas,  la  reducción  de  las  capas  de  
queratinocitos,  el  grado  de  proliferación  y  diferenciación  y  el  grosor  de  la  piel.  La  pérdida  del  gen  CRABP  II  conduce  a  la  
reducción  y  aflojamiento  de  los  haces  de  colágeno,  lo  que  contribuye  al  envejecimiento  prematuro  y  severo  de  la  piel  [12].

RARα,  RARγ  y  RXR  se  expresan  en  gran  medida  en  los  fibroblastos  y  queratinocitos,  siendo  RARα  más  
abundante  en  los  fibroblastos.  RARβ  no  está  presente  o  se  expresa  en  un  nivel  bajo;  sin  embargo,  la  exposición  al  
ácido  retinoico  induce  rápidamente  su  expresión  [13].  En  la  epidermis  humana,  la  abundancia  del  tipo  dado  de  
complejo  heterodímero  depende  del  estado  de  diferenciación  de  los  queratinocitos,  por  lo  que  el  complejo  RARα/
RXRα  es  dominante  en  la  capa  basal,  mientras  que  el  complejo  RARγ/RXRα  es  más  común  en  la  capa  suprabasal  
[14]. .
Tras  la  unión  de  ATRA  a  LBD,  los  RAR  exhiben  un  cambio  conformacional  que  permite  la  heterodimerización  
con  un  RXR.  Sin  embargo,  el  RAR  no  es  un  socio  exclusivo  de  heterodimerización  para  RXR.  El  receptor  de  
hormona  tiroidea,  el  receptor  de  estrógeno,  el  receptor  de  androstano  constitutivo,  el  receptor  de  vitamina  D  y  
muchos  otros  receptores  nucleares  pueden  actuar  como  un  compañero  heterodimérico  para  RXR.  Por  lo  tanto,  la  
amplia  gama  de  efectos  de  RA  (a  través  de  9­cis  RA)  no  es  inducida  únicamente  por  el  mecanismo  de  acción  de  
RAR/RXR,  sino  también  por  los  efectos  fisiológicos  de  la  activación  de  cualquier  compañero  de  heterodimerización  de  RXR  [7].
ATRA  y  sus  isómeros,  9­cis­RA  y  13­cis­RA,  son  los  ligandos  naturales  de  los  RAR.
Pueden  unirse  a  tres  RAR  con  diferentes  afinidades.  El  9­cis­RA  es  un  ligando  de  alta  afinidad  por  RXR  y  un  
agonista  selectivo  de  RARα,  RARβ  y  RARγ.  El  RARα  se  une  con  mayor  afinidad  al  9­cis­RA  seguido  del  13­cis­RA  
y  ATRA,  mientras  que  para  RARβ  y  RARγ,  el  orden  de  afinidad  se  invierte  [15,16].  Una  descripción  detallada  de  
los  receptores  de  ácido  retinoico  y  sus  funciones  se  presenta  en  Das  et  al.  [17].

3.  Efectos  no  genómicos  de  ATRA

Al  igual  que  otros  ligandos  de  receptores  nucleares,  ATRA  puede  actuar  independientemente  del  mecanismo  clásico  de  
acción  de  los  receptores  nucleares  a  través  de  la  vía  no  genómica  que  no  requiere  la  transcripción  de  genes  (Figura  2).
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Células  2020,  9,  2660 4  de  14

Células  2020,  9,  x  PARA  REVISIÓN  POR  PARES 4  de  15

Figura  
de  lva  
arias  
una   2.  Efectos  
señalización  
aqctivación  
uinasas   no  gd
gcenómica   enómicos  
relulares:  
ápida   e   2duinasas  
yFv  nigura  
arias   e  
EA TRA.  
o  genómica.  
q .   fectos   Ao  
TRA  
Acdemás,  
n
elulares:   p
duede  
genómicos   cdausar  
irectamente  
arriba   se  
e  
Am aurriba  
na  
TRA.   AaTRA  
uestra   ctivación  
sla   rápida  
e  cmonvergencia  
puestra  
uede   cla  
ausar  
convergencia  
directamente  
de   varias  
proporciona  
cascadas   dde  rla  
la  expresión  
una  e   señalización  
egulación  
señalización,   AgTRA  
enómica  
de  los  acscendente  
omponentes   dye  
  nvo  
proporciona  
positiva   gdenómica.  
arias  
e  
ulca  
n   Además,  
ascadas  
e
mxpresión  
ecanismo  
de  
dse   abl  ucle  
rcegular  
deñalización,  
e  
los   omponentes  
de  ATRA  
retroalimentación  
antagónicas,  
figura. posibilidades  
que  ndo  
e   positiva.  
sion  
nteracciones   También  
un  mecanismo   dee  
xisten  
antagónicas,  
bucle  pqdosibilidades  
ue  
e  rn de  interacciones  
etroalimentación.  
o  se  destacan   en  
Tlambién  
a  figura.  eexisten  
n  la  

ATRA  y  otros  retinoides  activan  varias  quinasas  celulares  de  una  manera  muy  específica  para  
las  células.  Para  ATRA  y  otros  retinoides  se  activan  varias  quinasas  celulares  de  una  manera  muy  
específica  para  las  células.  Por  ejemplo,  la  proteína  quinasa  activada  por  mitógeno  p38  (p38MAPK )  
se  
activa  
carcinoma   de  forma  
embrionario  
regulada   dn o  
rcatón  
embrionario  
por  
se   anónica  
eñal  
de   eyn  
extracelular  
ryatón   varias  
  fibroblastos   [c18].  
élulas,  
  fibroblastos  
(ERK1/2)   vcarias  
omo  
e[18].  
tn  
ambién   cslas  
e  pcueden  
élulas  
de  
lceucemia,  
La  fosfatidilinositol­3­quinasa  
élulas,  como  
m odular  
élulas  
La   c(leucemia,  
dfe   élulas  
PI3K)  yd  e  
ccqarcinoma  
osfatidilinositol­3­quinasa  
la   élulas  
uinasa  
de  
1/2  
(PI3K)  y  la  quinasa  1/2  regulada  por  señal  extracelular  (ERK1/2)  también  se  pueden  modular  por  ATRA  a  
través  de  la  vía  no  genómica  [19,20].  Aunque  los  mecanismos  exactos  sean  modulados  por  ATRA  a  través  de  
la  vía  no  genómica  [19,20].  Aunque  los  mecanismos  exactos  que  subyacen  a  los  efectos  no  genómicos  de  
ATRA  
importantes  
A  este  
no   se  cynomprenden  
respecto,    o  
se  
deben   comprenden  
vale   tlenerse  
a  ppena   pcor   completo,  
or  cesompleto . ,  
n  
eñalar  
uenta   que   al  
elestá  
os   AecTRA,  
valuar  stá  
laro   cqlaro  
los   a
ue   eqstos  
ue  ed
e  tfectos  
ravés   sstos  la  eafectos  
eubyacentes.  
e  
fectos   ctivación,   tienen  
retinoides  Los   cn  
tienen  onsecuencias  
eefectos  
varios  
consecuencias  
no   tg
ipos  
enómicos  
de  células.  
importantes  
de  ATRA  
y  dd
también  
factores   peben  
varios  
e  
ueden   tenerse  
transcripción  
tipos   edjercer   en   cue  
e  células. .   uenta  
eqfectos  sE
e  
n  ancuentran  
el  ste  
evaluar  
teranscripcionales  
sentido,   los  
al  fecinal  
fectos  
abe   edstas  
independientes  
dse   e  múltiples  
eñalar   cqascadas   vías  
ue  AdTRA,  
e   los   d
ae  
de  
R señalización  
  AR  
stravés  
eñalización.  
a  través   dTRA  
de  la  dae  
A le  
quinasas,  
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n  
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21].  
d
pee  
articular  
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23].   v
eñalización.  
qln  
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Gdfpactores  
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­CSF  
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G ambién  
nteracciones  
e  
e  
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e  
Gitnteracciones  
ranscripción  
[21­23].  
­CSF  
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ATRA   uede  
cecanismo  
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  lD
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l  
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mplificación  
enómicas  
GM­CSF,  
de  
a  través  
y  

Los  retinoides,  además  de  su  éxito  en  la  terapia  APL  (leucemia  promielocítica  aguda),  también  
son  ampliamente  4.  Ácido  
retinoico  en  la  piel  utilizados  en  el  tratamiento  de  enfermedades  de  la  piel  como  cáncer  de  piel,  
psoriasis,  acné,  
proliferación   ictiosis  e[  24­26].  
y  apoptosis   incluso  Laos  
rrugas   debido  
retinoides,   aademás  
  sus  efectos  
de  su  séobre  
xito  edn  
iferenciación  
la  terapia  APL   celular,  
(leucemia  
promielocítica  
parcialmente  
de  
mecanismos  
de  la  piel  
cm a
limitada  
omo   guda),   t ambién  
ultifactoriales.  
cdáncer  
ebido  dae  
  la  
pLiel,  
ra   s on  a
esistencia  
razón   mpliamente  
psoriasis,  
por  
mla  
ediada  
acné. ,   ú
que  ATRA   tiles.  
pictiosis  L a  
or  AtTRA  
iene   u tilidad  
e  incluso  
utilizada  d e  
A
na  eficacia  
arrugas  TRA  
en  elimitada  e n  
l a  
p
l  tcratamiento  
ausadas   iel  dpe  
en  epl  d
or   arece  
ebido  
uena   e  star  
nfermedades  
vaariedad  
sus  
Las   clínicas  
efectos   sobre  ld
a  e  utilidad  pueden  
diferenciación   estar  
celular,   vinculadas  
la  proliferación   aa  lpoptosis  
y  la   a  actividad  
[24­26].
los  RA  actúan  hacia  la  normalización  de  la  piel  mediante  la  regulación  de  ATRA  en  la  piel   de  los  CYP.  Dado  que  
parece  estar  parcialmente  limitada  debido  a  la  resistencia  mediada  por  ATRA  
causada  por  la  expresión  de  queratina,  una  degradación  no  regulada  de  ATRA  por  parte  de  
CYP  puede  causar  una  deficiencia  de  RA  en  una  variedad  de  mecanismos  
multifactoriales.  
contexto  
ictiosis  
relacionado  
que  
asociadas   cLaon  
[14,27,28].  
dlos  
el  a ca  
Acné,  
R   lra  
azón  
ctúan  
on  
P lara  
a  
pla  h por  lla  
esoriasis,  
xpresión  
p pqe
srogresión  
uperar  
acia   a   due  
dqA
nuede  
stas   TRA  
ormalización  
e   e   tiene  
ueratina  
lea   una  
imitaciones,  
star   eiel  
ficacia  
hiperqueratinización,  
relacionada  
edxógena,  
e  
la  
spe  
han  
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na  
on   legradación  
imitada  
ediante  
propuesto  
dla  
la   e
actividad   n  dene  
descamación  
la  rn l  
egulación  
uevas   elos  
o   stado  
ecl  
regulada  línico  
eestrategias  
Cn  
dYP.  
e  la  
Ddado  
e  
ATRA  la  modulación  y  el  aumento  de  los  niveles  relacionados  con  la  progresión  de  la  basan  en  
p or  C YP  p uede   c ausar   u n   e stado   d e  
d eficiencia   d e   A R .   E stas   e strategias   s e  
hiperqueratinización,  la  descamación  en  el  contexto  del  acné,  la  psoriasis,  de  ATRA  endógeno  
mediante  la  inhibición  de  las  enzimas  ATRA­4­hidroxilasa,  que  son  responsables  del  
metabolismo  
bloqueadores  
exógena .  
limitaciones,  
Estas  
del   de  
esm e  
hAan  
TRA.  
strategias  
etabolismo   sEe  
stos  
propuesto  
d
bel   iánhibidores  
asan  
ncido  
uevas   también  
en  rletinoico  
a  m
estrategias  
odulación   saye  
  edl  
e  ictiosis   enominan  
sociadas  
[a
14,27,28].  
umento  
con  dalP
gentes  
e  
a  
ara  
ltos  
erapia  
snuperar  
iveles  
ATRA  
dee  
stas  
ATRA  
endógeno  mediante  la  inhibición  de  las  enzimas  ATRA­4­hidroxilasa,  que  son  responsables  
del  metabolismo  de  ATRA.  Estos  inhibidores  también  se  conocen  como  agentes  bloqueadores  
del  metabolismo  del  ácido  retinoico.
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(RAMBA)  y  se  consideran  cruciales  en  la  terapia  mediada  por  ATRA  [29].  El  principal  mecanismo  de  acción  
de  las  RAMBA  está  asociado  con  la  inhibición  o  el  bloqueo  de  la  4­hidroxilación  de  los  ácidos  all­trans­
retinoicos,  que  dependen  de  las  enzimas  dependientes  del  citocromo  P450  (CYP).  Esto,  a  su  vez,  da  como  
resultado  un  aumento  de  los  ácidos  all­trans­retinoicos  intracelulares  [30].  Actualmente,  existe  un  gran  
número  de  RAMBA  que  pueden  modular  la  actividad  de  ATRA.  Este  bloqueo  del  envejecimiento  se  puede  
dividir  en  varios  grupos  de  compuestos  que  son  estructural  o  químicamente  similares,  es  decir,  al  liarozol  
(LiazalTM)  y  compuestos  relacionados:  R115866  y  R116010;  retinoides  de  azolilo  y  compuestos  relacionados,  
derivados  del  ácido  benceno  acético,  naftalenos  disustituidos  en  2,6  o  estructuras  misceláneas  [28].  La  
regulación  de  la  concentración  endógena  de  ATRA  y  sus  estereoisómeros  naturales  con  el  uso  de  nuevos  
RAMBA  puede  generar  estrategias  adicionales  de  terapia  contra  el  cáncer  y  tratamientos  de  enfermedades  dermatológicas  [28]
El  ketoconazol  (del  azol)  fue  el  primer  compuesto  RAMAB  descrito  por  Van  Wauwe  et  al.  en  1988  [31].
En  dosis  altas  (400  mg  tres  veces  al  día),  el  ketoconazol  afectó  a  la  hormona  androgénica,  que  se  usaba  en  el  tratamiento  
del  cáncer  de  próstata.  En  dermatología,  el  fármaco  se  utiliza  principalmente  como  agente  antifúngico  para  el  tratamiento  
de  infecciones  fúngicas  superficiales  y  sistémicas.  El  compuesto  RAMBA  más  estudiado  es  el  liarozol.  Se  ha  demostrado  
que  el  liarozol  exhibe  propiedades  antitumorales  contra  el  cáncer  de  próstata  y  de  mama  [32].  En  dermatología,  el  liarozol  
se  utiliza  en  el  tratamiento  de  la  psoriasis  y  la  ictiosis  [33].
En  la  historia  de  RAMBA,  también  hubo  ejemplos  de  medicamentos  muy  prometedores  pero  no  ampliamente  utilizados.  
Uno  de  ellos,  el  talarazol,  se  investigó  cuidadosamente  en  la  última  década  para  el  tratamiento  del  acné,  la  psoriasis  y  
otros  trastornos  de  la  queratinización;  sin  embargo,  a  pesar  de  sus  propiedades,  fue  retirado  del  mercado  tras  los  
resultados  de  los  ensayos  clínicos  [30].

5.  Diferenciación  de  la  piel

El  ácido  retinoico  influye  fuertemente  en  la  diferenciación  y  proliferación  epitelial.  Los  queratinocitos  
cultivados  in  vitro  en  medios  que  carecen  de  ácido  retinoico  tienen  motilidad  reducida,  no  forman  patrones  
característicos  y  tienen  mayor  adhesividad.  Además,  la  producción  de  queratinas  está  regulada  por  la  
concentración  de  retinoides.  En  células  cultivadas  sin  ácido  retinoico,  la  síntesis  de  queratina  1  (67  kDa),  que  
es  característica  de  los  queratinocitos  en  diferenciación  terminal,  aumenta,  mientras  que  la  síntesis  de  queratina  
8/18  (52  kDa)  y  queratina  19  (40  kDa)  disminuye .  34].  Por  otro  lado,  la  suplementación  de  retinoides  en  
queratinocitos  epidérmicos  humanos  cultivados  conduce  a  una  mayor  expresión  de  queratina  7,  queratina  13,  
queratina  15  y  queratina  19  y  reduce  la  expresión  de  queratina  1,  queratina  5,  queratina  6,  queratina  10  y  
queratina  14 .  14].  A  nivel  molecular,  ATRA  regula  más  de  3000  genes  en  los  queratinocitos  e  induce  cambios  
tan  pronto  como  1  h  después  de  la  adición  a  las  células  en  cultivo.  La  mayoría  de  los  genes  afectados  están  
implicados  en  la  regulación  de  la  síntesis  y  reparación  del  ADN,  el  ciclo  celular,  la  traducción,  la  adhesión,  los  
factores  de  transcripción,  el  metabolismo  del  ARN,  la  apoptosis,  la  expresión  del  receptor,  la  proteína  quinasa  y  
las  proteínas  de  membrana.  Curiosamente,  el  ácido  retinoico  controla  su  propia  biodisponibilidad  al  regular  la  
síntesis  y  el  metabolismo  de  ATRA.  Se  demostró  que  el  ácido  retinoico  regula  a  la  baja  la  expresión  de  RARγ  y  
aumenta  la  expresión  de  RARβ  (48  h  y  72  h  después  de  la  exposición  a  ATRA,  respectivamente),  mientras  que  RARα  no  está  regul
Saitou  et  al.,  1995  [35],  demostraron,  utilizando  un  modelo  de  ratón,  que  la  inhibición  de  la  señalización  dependiente  de  
RAR  en  la  capa  de  células  basales  conduce  a  la  formación  de  epidermis  inmadura  por  regulación  a  la  baja  de  la  
diferenciación  de  queratinocitos.  El  ácido  retinoico  también  demostró  ser  esencial  en  la  diferenciación  de  preadipocitos  en  
los  tejidos  adiposos  [36,37].

6.  Barrera  epidérmica

Fuera  de  las  capas  de  la  epidermis,  el  estrato  córneo  juega  un  papel  importante  en  la  formación  de  la  barrera  
epidérmica.  El  estrato  córneo  consta  de  15  a  20  capas  de  corneocitos,  que  son  queratinocitos  con  cubiertas  cornificadas  
pero  que  carecen  de  citoplasma  y  núcleo,  laminillas  lipídicas  intracelulares  y  corneodesmosomas.  Por  su  estructura,  el  
estrato  córneo  es  un  escudo  primario  que  protege  al  cuerpo  del  medio  ambiente;  sin  embargo,  los  factores  internos  y  
externos  involucrados  en  la  adhesión,  diferenciación  y  proliferación  celular  pueden  afectar  la  integridad  de  la  barrera  
epidérmica  [38].
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Células  2020,  9,  2660 6  de  14

Para  mantener  su  función  protectora,  la  piel  dañada  debe  repararse  a  través  del  complejo  proceso  llamado  
cicatrización  de  heridas.  Sin  embargo,  si  el  proceso  se  interrumpe  por  la  edad  o  la  enfermedad,  pueden  
desarrollarse  heridas  crónicas.  Lee  et  al.,  2020  [39],  demostraron  en  Human  Skin  Equivalents  que  el  seletinod  G,  
un  retinoide  sintético,  facilita  el  proceso  de  cicatrización  de  heridas  al  promover  la  migración  de  queratinocitos  en  
la  epidermis  y,  por  lo  tanto,  mejora  la  función  de  barrera  epidérmica.
El  deterioro  de  la  función  de  barrera  epidérmica  es  comúnmente  causado  por  el  aplanamiento  relacionado  con  
la  edad  de  las  uniones  dermoepidérmicas  y  la  reducción  de  la  proliferación  de  queratinocitos.  Ambos  procesos  
también  se  pueden  inhibir  con  el  uso  de  RA  o  retinol,  ya  que  ambos  aumentan  la  actividad  mitótica  de  los  queratinocitos  
y,  por  lo  tanto,  mejoran  la  proliferación  de  células  de  la  piel  como  se  observa  en  el  engrosamiento  epidérmico.  
Además,  Kong  et  al.,  2016  [40],  observaron  en  muestras  histológicas  que  el  tratamiento  con  retinol  y  AR  revirtió  el  
aplanamiento  de  las  uniones  dermoepidérmicas  e  indujo  el  desarrollo  de  crestas  intercelulares.
Por  otro  lado,  la  AR  afecta  el  proceso  de  diferenciación  en  los  queratinocitos,  lo  que  conduce  a  la  supresión  de  
genes  implicados  en  la  biosíntesis  de  lípidos  epidérmicos.  Los  lípidos  sintetizados  por  los  queratinocitos  son  necesarios  
para  la  correcta  cohesión  del  estrato  córneo  y,  por  tanto,  para  el  mantenimiento  de  la  función  de  barrera  epidérmica  
[25,41].  Finalmente,  Li  et  al.,  2019  [42],  demostraron  en  un  modelo  de  ratón  y  en  la  línea  celular  HaCaT  que  ATRA  influye  
en  la  expresión  de  genes  asociados  con  disfunción  de  barrera,  proteasas,  envoltura  de  campo  de  maíz  y  uniones  
estrechas.  Los  autores  observaron  que  ATRA  alteraba  la  localización  y  disminuía  la  expresión  de  Claudin­1,  una  proteína  
clave  implicada  en  las  uniones  estrechas  y,  por  tanto,  en  la  función  de  barrera  epidérmica.

7.  Nuevas  estrategias  en  ATRA  y  otras  terapias  de  enfermedades  de  la  piel  mediadas  por  retinoides

Muchas  terapias  han  demostrado  ser  efectivas  en  el  tratamiento  de  afecciones  de  la  piel  derivadas  del  
agotamiento  de  la  concentración  de  retinoides  endógenos.
En  la  investigación  de  Cohen  et  al.,  2001  [43],  se  administró  con  éxito  ATRA  a  pacientes  con  osteoma  cutis  
miliar  múltiple.  La  administración  local  de  ATRA  provocó  una  disminución  en  el  número  de  pápulas  en  la  cara  e  incluso  
su  eliminación  en  los  pacientes.  Los  autores  sugieren  que  este  efecto  se  logró  fomentando  la  diferenciación  normal  
de  los  fibroblastos  en  lugar  de  la  eliminación  transepidérmica  dependiente  de  ATRA.  Además,  Kong  et  al.,  2016  [40],  
demostraron  que  el  tratamiento  con  ATRA  y  retinol  conduce  a  una  expresión  aumentada  de  los  genes  de  colágeno  
tipo  1  (COL1A1)  y  colágeno  tipo  3  (COL3A1)  y,  por  lo  tanto,  a  un  aumento  de  los  niveles  de  proteína  de  procolágeno  I  
y  procolágeno  III. .  Ambos  compuestos  aumentaron  el  grosor  epidérmico  y  afectaron  la  reducción  de  las  arrugas  
faciales  después  de  12  semanas  de  terapia,  contribuyendo  al  efecto  antienvejecimiento.

También  se  evaluó  el  uso  de  retinoides  en  la  terapia  contra  el  VPH  anogenital.  La  aplicación  diaria  de  crema  
ATRA  al  0,05  %  (tretinoína)  eliminó  por  completo  las  verrugas  del  VPH  en  el  85  %  de  25  niños  en  comparación  con  el  
32  %  en  25  niños  del  grupo  de  control  [44].  La  administración  oral  de  ATRA  a  una  dosis  de  1  mg/kg  durante  3  meses  
condujo  a  la  remisión  completa  en  16  sujetos  [45].  Los  retinoides  estimularon  la  descamación  y  frenaron  la  proliferación  
de  queratinocitos  infectados  por  VPH,  pero  no  fueron  efectivos  en  el  tratamiento  de  los  condilomas  acuminados  [46,47].
Está  bien  documentado  que  ATRA  es  capaz  de  proteger  los  fibroblastos  y  otras  células  de  la  piel  contra  el  daño  
oxidativo  inducido  por  la  radiación  UV.  Un  estudio  realizado  por  Cheng  et  al.,  2019  [48]  concluyó  que  ATRA  induce  
significativamente  Nrf2  (factor  2  relacionado  con  el  factor  nuclear  eritroide  2).  La  ligasa  E3  Hrd1  induce  la  ubiquitilación  
y  degradación  de  Nrf2  en  células  de  fibroblastos  embrionarios  en  respuesta  al  estrés  oxidativo,  mientras  que  Nrf2  
actúa  como  un  agente  fotoprotector  activado  por  ATRA  en  la  regeneración  de  la  piel.  En  la  investigación  mencionada,  
ATRA  revirtió  la  regulación  al  alza  de  la  expresión  de  Hrd1  de  la  ligasa  E3  y  la  regulación  al  alza  de  la  expresión  de  
Nrf2  en  células  expuestas  a  UV  tanto  in  vivo  como  in  vitro  [49].
Li  et  al.,  2017  [50],  también  evaluaron  el  mecanismo  dependiente  de  RAR  y  RXR  de  los  efectos  terapéuticos  de  
ATRA  en  la  piel  fotoenvejecida  en  modelos  de  ratones.  El  estudio  mostró  que  los  agonistas  de  ATRA  y  RAR  limitaron  el  
daño  inducido  por  los  rayos  UV  a  las  fibras  de  colágeno  y  aumentaron  el  contenido  de  colágeno  en  la  piel  fotoenvejecida.  
Los  agonistas  de  ATRA  y  RAR  estimularon  la  expresión  de  la  proteína  de  procolágeno  tipo  I  e  inhibieron  la  función  de  las  
metaloproteinasas  de  matriz  (MMP).  La  inhibición  se  produjo  por  la  regulación  a  la  baja  de  la  proteína  c­Jun  y  condujo  a  
una  disminución  de  la  degradación  del  colágeno  en  la  piel  fotoenvejecida.  ATRA  también  antagonizó  la  radiación  mediada  por  UV
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activación  del  factor  de  transcripción  AP­1  responsable  de  la  disminución  de  la  síntesis  de  procolágeno.  Los  autores  
concluyeron  que  los  agonistas  de  ATRA  y  RAR  pueden  mejorar  el  daño  inducido  por  los  rayos  UV  en  la  piel  y  aumentar  el  
contenido  de  colágeno  en  la  piel  fotoenvejecida  a  través  de  RAR.  Se  demostró  que  RXR  no  tiene  un  efecto  significativo  
sobre  el  aumento  del  contenido  de  colágeno  y  las  fibras  de  colágeno  [42].  Aunque  ATRA  se  usa  con  éxito  en  el  tratamiento  
de  varias  afecciones  de  la  piel,  su  aplicación  todavía  genera  mucha  preocupación  debido  a  los  muchos  efectos  secundarios  
leves  del  tratamiento.  Como  se  mencionó  anteriormente,  ATRA  induce  la  diferenciación  de  las  células  de  la  piel,  pero  al  
mismo  tiempo  aumenta  la  exfoliación  de  las  células  alteradas  de  la  epidermis.  La  mayoría  de  los  métodos  de  tratamiento  
basados  en  ATRA  se  basan  en  la  aplicación  de  ATRA  en  la  capa  de  la  piel  en  forma  de  crema.  Sumita  et  al.,  2018  [51],  
compararon  la  eficacia  de  la  crema  de  tretinoína  al  0,05  %  y  al  5  %  en  piel  fotoenvejecida  y  queratosis  actínica  múltiple.  El  
tratamiento  resultó  en  una  mejora  del  fotoenvejecimiento  de  la  piel.  El  grosor  de  la  epidermis  y  la  elastosis  solar  no  se  vieron  
afectados  por  los  tratamientos.  Tampoco  se  observaron  alteraciones  en  el  colágeno  I.
En  el  tratamiento  con  crema  de  tretinoína  al  5%,  hay  un  efecto  de  estabilización  más  fuerte  sobre  la  cancerización  del  campo  que  con  
la  crema  al  0,05%.  Los  investigadores  sugieren  que  la  reparación  dérmica  y  la  reversión  de  la  elastosis  solar  pueden  necesitar  tretinoína.
Un  estudio  demostró  que  se  producen  diferentes  patrones  de  acción  de  la  tretinoína  en  el  fotoenvejecimiento  de  la  piel.  En  
los  pacientes,  la  crema  al  0,05  %  restauró  la  dermis,  mientras  que  la  crema  al  5  %  eliminó  los  queratinocitos  proliferativos.  
Campione  et  al.,  2020  [52],  estudiaron  una  combinación  de  ácido  retinoico  al  0,02  %  y  ácido  glicólico  al  4  %  en  forma  de  
gel.  Se  observó  una  reducción  de  las  manchas  oscuras  (40  %)  y  las  arrugas  (12  %).  La  sobreexpresión  del  factor  de  
transcripción  c­Jun  y  la  vía  TGF­β/CTGF  son  inducidas  por  retinol  tópico  en  piel  humana  envejecida  in  vivo  [53].  Bielli  et  al.,  
2019  [12],  observaron  que  la  eliminación  de  la  expresión  de  CRABP­II  promovía  el  envejecimiento  de  la  piel  mediante  la  
reducción  de  los  genes  relacionados  con  la  señal  de  TGF­β,  Col1A1  y  Col1A2,  y  un  aumento  de  las  transcripciones  de  MMP2.
La  investigación  realizada  por  Li  et  al.,  2019  [42],  describió  el  efecto  de  la  crema  ATRA  al  0,1  %  sobre  
las  alteraciones  de  la  piel  en  el  modelo  murino.  El  efecto  de  ATRA  se  asoció  con  una  mayor  exfoliación  de  la
capa  de  la  piel  y,  por  tanto,  su  capacidad  para  eliminar  las  células  hiperqueratinizadas  de  la  epidermis.  Los  
autores  demostraron  que  ATRA  altera  la  morfología  y  la  ultraestructura  de  la  epidermis  murina  y  desempeña  
un  papel  clave  en  el  mantenimiento  de  la  barrera  epidérmica  funcional.  La  piel  tratada  con  ATRA  demostró  
costra,  paraqueratosis  focal,  hiperproliferación  y  edema  intercelular  del  estrato  espinoso.  Además,  la  infiltración  
de  células  inflamatorias  aumentaba  tanto  con  la  dilatación  capilar  como  con  el  aumento  del  grosor  de  la  
epidermis  (2,5  veces  superior  al  grupo  control).  También  se  observó  un  aumento  de  paraqueratosis,  
espongiosis  y  telangiectasias  en  la  papila  dérmica.  La  red  de  citoesqueleto  desapareció  en  el  estrato  córneo  
superior  local  y  el  citoesqueleto  de  queratinocitos  también  sufrió  actividad  dañina  de  ATRA.  Además,  los  
genes  de  la  calicreína  6  y  10  aumentaron  en  las  células  de  la  piel  de  los  ratones  después  del  tratamiento  con  
ATRA,  lo  que  puede  correlacionarse  con  escamas  visibles  en  la  piel  del  ratón.  También  se  observaron  
alteraciones  en  la  proporción  de  proteasas  e  inhibidores  de  proteasas  en  la  piel,  lo  que  condujo  a  un  aumento  
de  la  respuesta  inflamatoria  que  provocó  picazón,  descamación,  enrojecimiento  y  otros  síntomas  clínicos  [42].
Los  retinoides  se  han  utilizado  ampliamente  en  el  tratamiento  de  la  psoriasis.  Esto  permite  una  comprensión  más  
profunda  del  papel  de  los  RA  en  la  fisiología  y  patología  de  la  piel.  La  psoriasis  es  una  enfermedad  crónica  multifactorial  
durante  la  cual  se  altera  la  diferenciación  y  proliferación  de  queratinocitos.  El  ciclo  de  vida  de  un  queratinocito  en  piel  normal  
es  de  26  días,  mientras  que  en  la  psoriasis  es  de  solo  4  días  [54].  La  hiperproliferación  y  la  diferenciación  aberrante  de  los  
queratinocitos  conducen  al  engrosamiento  de  la  epidermis,  en  la  que  los  corneocitos  aún  conservan  sus  núcleos.  Además,  
la  expresión  de  las  queratinas  también  se  ve  afectada  y  se  parece  a  las  que  se  observan  durante  la  cicatrización  de  heridas.  
En  la  piel  con  lesiones  psoriásicas,  la  expresión  del  ARNm  de  RARα  y  RXRα  se  reduce  significativamente  en  comparación  
con  la  piel  normal.  Además,  la  expresión  de  las  proteínas  RARα  y  RARγ  aumenta  en  las  capas  inferiores  de  la  epidermis  y  
se  reduce  en  los  niveles  superiores  en  comparación  con  la  piel  normal,  lo  que  sugiere  el  papel  crucial  de  Ra  en  la  regulación  
de  la  proliferación  y  diferenciación.  Wang  et  al.,  2020  [55],  han  demostrado  en  modelos  de  ratones  con  psoriasis  que  durante  
la  enfermedad  aumenta  la  demanda  de  vitamina  A  y  que  también  se  acelera  la  transformación  de  retinol  a  RA.  Propusieron  
que  existe  un  ciclo  de  retroalimentación  positiva,  en  el  que  el  aumento  de  la  demanda  de  vitamina  A  provocó  una  regulación  
positiva  de  la  expresión  de  RBP4  y  STRA6  y  una  mayor  transformación  de  retinol  en  AR.  A  su  vez,  el  RA,  al  unirse  a  sus  
receptores,  estimula  la  síntesis  de  STRA6.  Dado  que  la  disminución  de  la  expresión  de  los  receptores  de  ácido  retinoico  
puede  estimular  la  síntesis  de  STRA6,  estos  resultados  están  en  línea  con  los  datos  presentados  por  Laursen  et  al.,
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2015  [56].  La  terapia  con  retinoides  es  clínicamente  exitosa  en  el  tratamiento  de  la  psoriasis,  pero  el  mecanismo  de  acción  
subyacente  aún  no  se  comprende  por  completo.  De  más  de  100  genes  afectados  en  la  psoriasis,  alrededor  del  75%  están  
regulados  por  la  AR.  Como  muestran  Lee  et  al.,  2009  [25],  algunos  de  estos  genes  están  regulados  en  diferentes  direcciones,  
lo  que  sugiere  que  la  AR  tiene  un  efecto  "normalizador"  en  la  expresión  de  esos  genes.  Curiosamente,  los  autores  no  
observaron  ningún  gen  funcionalmente  relacionado  con  la  apoptosis  que  esté  regulado  por  la  AR  en  las  lesiones  de  psoriasis,  
aunque  los  autores  demostraron  que  la  AR  promueve  la  apoptosis  en  los  queratinocitos  de  la  piel  y  que,  en  la  piel  con  
psoriasis,  la  apoptosis  está  disminuida  [57].  Este  resultado  sugiere  que  podrían  existir  diferentes  mecanismos  de  acción  de  
la  AR  no  directamente  relacionados  con  la  expresión  génica.  Curiosamente,  la  AR  también  regula  a  la  baja  la  expresión  del  
factor  de  crecimiento  endotelial  vascular  (VEGF)  en  los  queratinocitos,  lo  que  puede  explicar  los  efectos  positivos  de  la  
terapia  con  retinoides  en  enfermedades  asociadas  con  la  angioproliferación  como  la  psoriasis  [25].  El  hecho  de  que  la  AR  no  
regule  la  RARα  en  la  piel  normal  pero  sí  en  la  psoriasis  sugiere  además  que  la  AR  tiene  un  efecto  “normalizador”  en  la  
expresión  génica.
ATRA  también  demostró  ser  eficaz  como  agente  fungistático,  especialmente  contra  Candida  y  Aspergillus  fumigatus.  
Por  lo  tanto,  se  utilizó  en  el  tratamiento  de  la  psoriasis  en  pacientes  con  predisposición  a  infecciones  fúngicas  [52].  Los  datos  
experimentales  sugirieron  que  ATRA  causó  una  disminución  en  la  población  de  Th17,  aumentó  la  población  de  Treg  CD4+  y  
promovió  las  células  B  supresoras  [58].
Se  ha  demostrado  que  el  tratamiento  con  derivados  del  ácido  retinoico  es  eficaz  en  los  carcinomas  de  células  
basales  (BBC)  [59,60].  Un  estudio  clínico  con  derivado  del  ácido  retinoico  (tazaroteno)  demostró  su  eficacia  en  el  
tratamiento  de  los  BBC.  Se  observó  una  regresión  de  las  células  basaliomatosas  asociada  con  una  proliferación  
reducida  y  una  apoptosis  aumentada .  Los  tumores  que  no  respondieron  mostraron  una  diferenciación  queratósica.  
Los  BBC  queratósicos  exhibieron  una  sobreexpresión  de  la  proteína  1  de  unión  al  retinol  (RBP­1)  y  p53  en  
comparación  con  los  tumores  indiferenciados.  La  sobreexpresión  de  RBP­1  provocó  un  aumento  en  la  concentración  
de  retinol  extracelular.  Los  CRBP  son  esenciales  para  la  absorción  de  retinol  intracelular  y  su  biodisponibilidad.  
Esas  proteínas  están  reguladas  por  la  concentración  de  retinol  [61].  La  regulación  a  la  baja  o  la  pérdida  de  la  
expresión  de  CRBP­1,  junto  con  la  hipermetilación  de  la  isla  CpG  de  CRBP­1,  están  relacionadas  con  la  progresión  
de  muchos  tumores.  La  inhibición  o  pérdida  de  CRBP­1  puede  alterar  el  metabolismo  del  ácido  retinoico  al  reducir  
su  transporte,  bloquear  la  actividad  de  los  RAR  y  la  formación  de  ésteres  de  retinilo,  lo  que  conduce  a  la  inhibición  
de  la  diferenciación  celular  y  la  progresión  del  tumor  [59],  pero  por  otro  lado,  se  ha  documentado  que  CRBP­  1  
upregulation  ejerce  un  efecto  antitranscripcional  directo  [60].  Este  efecto  se  logra  mediante  la  unión  de  RARα  al  
fragmento  RARE  del  promotor  CRBP­1  [62].  La  regulación  al  alza  de  RARγ  y  RARα  es  característica  del  melanoma  
metastásico  y  del  cáncer  de  pulmón  [63].  Además,  la  regulación  positiva  de  RARγ  está  asociada  con  la  progresión  del  tumor  mamario  [6
Se  cree  que  otro  retinoide,  el  Fenretinide  (4­HPR),  es  uno  de  los  más  prometedores.
El  compuesto  es  citotóxico  para  las  células  tumorales  en  la  piel  y  otras  células  cancerosas.  El  4­HPR  afecta  a  los  tumores  
mediante  la  generación  de  ROS,  aumentando  la  producción  de  dihidroceramida,  promoviendo  la  inhibición  de  la  angiogénesis  
y  estimulando  la  actividad  de  las  células  NK  [61].
Los  investigadores  sugieren  que  un  aumento  en  los  niveles  intracelulares  de  ROS  puede  actuar  como  un  mecanismo  
defensivo  de  las  células  de  melanoma  contra  los  derivados  del  ácido  retinoico  [65].  Orlandi  et  al.,  2004  [60],  demostraron  
que  el  tezaroteno  inducía  una  sobreexpresión  dependiente  de  la  concentración  de  RARβ  asociada  con  un  aumento  de  la  
apoptosis  y  la  inhibición  del  crecimiento,  pero  no  afectaba  la  expresión  de  RARα  y  RARγ  en  tumores  basaloides  in  vitro.
La  pérdida  epigenética  de  RARβ  se  observó  en  tumores  epiteliales  y  se  asoció  con  la  resistencia  del  tumor  al  ácido  
retinoico  [65].  Además,  la  regulación  al  alza  de  RARα  y  la  regulación  a  la  baja  de  RARγ  se  producen  en  el  melanoma  [16].
El  uso  de  inhibidores  de  ácido  13­cis­retinoico  (CRA)  y  HDA  (histona  desacetilasa)  en  combinación  revirtió  el  
silenciamiento  epigenético  de  RARβ  y  mejoró  la  actividad  de  AR  en  líneas  celulares  de  melanoma  resistentes  a  AR  [65].
El  estudio  realizado  por  Zhao  et  al.,  2009  [66]  mostró  que  la  invasividad  del  melanoma  puede  ser  suprimida  por  la  
inducción  dependiente  de  RARγ  de  la  carbohidrato  sulfotransferasa  10  (CHST10).  Zhang  et  al.,  2003  [67],  examinaron  la  
influencia  de  ATRA  en  concentraciones  bajas  (0,0001  µM)  y  altas  (10  µM)  sobre  las  mitocondrias  en  el  melanoma.  La  
baja  concentración  de  ATRA  provocó  un  agotamiento  en  la  viabilidad  de  las  células  de  melanoma  y  redujo  la  actividad  de  
las  enzimas  mitocondriales.  A  altas  concentraciones  de  ATRA,  se  observó  una  mayor  apoptosis  en  las  células  de  
melanoma  primario  y  metastásico.  Los  autores  sugieren  que  la  vía  del  receptor  de  muerte  o  la  vía  mitocondrial  podrían  
estar  involucradas  en  el  mecanismo  de  apoptosis  inducida  por  fármacos  dependiente  de  ATRA  [67].
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Células  2020,  9,  2660 9  de  14

Dado  que  los  métodos  de  tratamiento  que  se  basan  en  la  aplicación  de  ATRA  en  la  piel  han  demostrado  su  eficacia,  se  están  
investigando  diferentes  métodos  nuevos  centrados  en  aumentar  la  penetración  de  ATRA  a  través  de  la  piel.  Yamaguchi  et  al.,  2005  [68],  
describieron  un  nuevo  sistema  de  administración  para  el  tratamiento  con  ATRA  en  piel  dañada  por  la  luz.  El  uso  de  ATRA  en  el  recubrimiento  
de  nanopartículas  inorgánicas  mejoró  la  permeabilidad  al  estrato  córneo,  alcanzó  una  epidermis  más  profunda  que  el  tratamiento  clásico  
con  
se   ATRA  
entre  
observó   yu  n  
se  asoció  
los  espacios  
aumento  cdon  
e  hla  
sobreexpresión  
intercelulares  
ialuronano   dde  
de  las  capas   AcRNm  
e   pbara  
élulas   un  factor  
asales   de  crecimiento  
y  espinosas   epidérmico  
en  la  epidermis.   dle  
Por  o  utanto,  
nión  ae  l  
haeparina  
(HB­  
umento  de  hF EAG).  También  
ialuronano  
9  dee  
ntre  
15
los  espacios  intercelulares  de  las  capas  de  células  basales  y  espinosas  en  la  epidermis  fue  una  terapia  con  nano­ATRA  que  influyó  de  
manera  eficiente  en  la  proliferación  y  diferenciación  de  queratinocitos  y,  por  lo  tanto,  también  se  observó.  Por  lo  tanto,  la  terapia  nano­ATRA  
influyó  de  manera  eficiente  en  la  proliferación  de  queratinocitos  y  aceleró  la  curación  de  la  piel  lesionada.  Los  efectos  resumidos  de  ATRA  
sobre  la  función  de  la  piel  se  presentan  en  la  diferenciación  y,  por  lo  tanto,  en  la  curación  acelerada  de  la  piel  lesionada.  Los  efectos  
resumidos  
de  
ATRA  en  la  función  de  la  piel  Figura  3  se  presentan  en  la  Figura  3.

Figura  3.  (A)  Efecto  ATRA  sobre  las  capas  de  la  piel  y  las  células  de  la  piel.  (B)  Efectos  
moleculares  de  ATRA.  Las  flechas  apuntan  a  la  Figura  3.  (A)  Efecto  de  ATRA  sobre  las  capas  
arriba  
dirigidas  
de  la  prepresentan  
representan  
iel  
hyacia  
  las  
hacia  
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an  
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3.0.  Licencia  
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.0.  Licencia  odificadas  
SMART  
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Nuevos  sistemas  de  administración  de  fármacos  con  nanopartículas  y  nanofibras  para  aplicaciones  transdérmicas  Se  
desarrollaron  
transdérmicas   nauevos  
74].  se  desarrollaron  
para   psara  
istemas  
dministrar   de  administración  
faármacos  
dministrar  
capaces  
fármacos   de  fármacos  
de  cliberación  
apaces   de   con  nanopartículas  
controlada  
liberación  
dcurante  
ontrolada  
un  tdyurante  
  nanofibras  
iempo   para  a
prolongado  
un  tiempo   plicaciones  
[p26,69–
rolongado  
[26,69–74].  
Uno  dUe  
no  
de  
mledicamentos  
los   os  medicamentos  
que  cqontienen  
ue  contienen  
ApTRA  
ATRA   ara  apdministración  
ara  administración   tópica  
tópica   eps  
es  un   un  polímero  
olímero   hidrofílico.  
hidrofílico  poli( alcohol  
vinílico)  
(PVA)  
es  
unido  c(ovalentemente  
PVA)  
en  augua,  
soluble   nido  
yc  covalentemente  
uando  
por  enlace   por  P
se  hidrata,  eATRA  
nlace  hforma  
hidrolíticamente   idrolíticamente  
degradable   degradable  
nanofibras,  
a  A TRA  
el  PVA   a  ATRA  
(PATRA).  
como  nE l  P(VA  
PATRA).  
anomaterial  aanlcohol  
como   eps  
nfifílico   olivinílico  
anomaterial  
soluble  
anfifílico  
en  
agua,  y  cuando  se  hidrata,  PATRA  forma  nano  que  se  aglomeran  en  nanopartículas  de  escala  submicrónica  más  grandes  y  
se  
acumulan  
acumulan   en  ela  
n  pla  
piel.  
iel.   PATRA  son  
pfor  
caracterizado   ibras  
que  
una   se  acglomeran  
mayor   aptación  ye  n  
nanopartículas  
en  piel  m
retención   ás  
de   grandes  
cerdo   a  escala  
explantada   submicrónica  
en   y  cson  
comparación   e  
ATRA  libre.  Después  de  que  PATRA  se  caracterizó  por  una  mayor  captación  y  retención  en  la  piel  de  cerdo  explantada  en  
comparación  
se  
activo.  
liberó   el  cconjugado  
Ddespués   on  
deel  
l  uuso  
dlibre  
so  de  PdATRA,  
e  1P0  
urante   ATRA,  
días  csonsecutivos  
se  o e  observó  
bservó  una  urieducción  
na  
n  vritro  
educción  
[26].   significativa  
significativa  
además,   sde  
e   de  la  
liberó  
la   Ainflamación  
inflamación   g
drave.  
TRA  activo   Además,  
macroscópica.  
el  conjugado   ATRA  
Lo  qdue  
urante  
es  ATRA  
10  
días  consecutivos  in  vitro  [26].  Se  observó  un  efecto  similar  en  un  estudio  centrado  en  el  tratamiento  tópico  del  acné  vulgar  
utilizando   micropartículas  
deseadas,   sostenidas   porosas.   Las  micropartículas  
y  controladas .   se  diseñaron  
Las  micropartículas   para  
fueron   garantizar  
diseñadas   micropartículas  
para   asegurar  una   pliberación  
orosas   deseada,  
sostenida  
en  la  lde  
iberación   cyontrolada  
la  dosis    dn  
e e  
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ena  reducción  
fectos   significativa  
suecundarios  
na  inflamación   y  dependiente  
en  forma  
significativa   de  
de  eritema,   la  dosis  
y  dependiente  
reducción  
del  tamaño  y  grosor  de  la  inflamación  en  orejas  de  conejo.  No  se  observaron  efectos  secundarios  en  forma  de  edema  o  
necrosis.  También  se  administraron  micropartículas  en  forma  de  gel  cuando  se  observó  eritema,  edema  o  necrosis.  
Micropartículas  en  forma  de  gel  también  fueron  ojos  de  conejos  y  no  se  observaron  signos  de  irritación,  pero  a  1/3  de  los  
conejos  estudiados  se  les  administró  sangre  hiperémica  en  los  ojos  de  conejos  y  no  se  observaron  signos  de  irritación,  pero  
1/3  
de  los  cla  
onejos  
Charoenputtakhun  
embargo,   eestudiados  
hiperemia  
t  al.,   los  
conejos  
desapareció  
2014  
[76],   tenían  
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espués   lvos  
de  2 asos  
4   .  Nso  
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se  observaron  
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(NLC)  dcerecho.  
[73,75].   Scin  
argados   on  
ATRA  como  una  herramienta  para  la  administración  transdérmica  de  fármacos.

Los  autores  afirmaron  que  los  NLC  son  otro  sistema  prometedor  de  administración  de  fármacos  dérmicos  para  ATRA.
Dado  el  hecho  de  que  ATRA  altera  las  funciones  de  la  piel  y  a  menudo  causa  efectos  secundarios,  rara  vez  se  usa
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vasos  sanguíneos  en  la  conjuntiva  del  ojo  derecho.  Sin  embargo,  la  hiperemia  desapareció  después  de  24  h.  No  se  observaron  
síntomas  en  el  iris  o  la  córnea  [73,75].  Charoenputtakhun  et  al.,  2014  [76],  describieron  los  transportadores  de  lípidos  
nanoestructurados  (NLC)  cargados  con  ATRA  como  una  herramienta  para  la  administración  transdérmica  de  fármacos.  Los  autores  
afirmaron  que  los  NLC  son  otro  sistema  prometedor  de  administración  de  fármacos  dérmicos  para  ATRA.
Dado  que  ATRA  altera  las  funciones  de  la  piel  y,  a  menudo,  causa  efectos  secundarios,  rara  vez  se  usa  
clínicamente  en  combinación  con  otros  medicamentos.  El  peróxido  de  benzoilo  es  uno  de  los  compuestos  que  
muestran  un  efecto  sinérgico  en  combinación  con  ATRA  en  el  tratamiento  del  acné  vulgar.  Aunque  los  médicos  no  
han  estado  ansiosos  por  prescribir  retinoides  y  peróxido  de  benzoílo  (BPO)  en  el  tratamiento  tópico  del  acné  vulgar  
debido  a  la  creencia  de  que  el  BPO  puede  provocar  la  oxidación  de  ATRA  y,  por  lo  tanto,  reducir  su  eficacia,  se  
demostró  que  tanto  el  BPO  como  el  ATRA  encapsulados  en  microesferas  exhiben  un  efecto  sinérgico  [69,77].  Cuando  
se  administraron  tópicamente,  las  microesferas  causaron  una  menor  interacción  o  ninguna  interacción  a  corto  plazo  con  el  peróxido  de  ben
Además,  administrados  sinérgicamente,  ATRA  y  BPO  mostraron  efectos  superiores  en  comparación  con  ATRA  
no  encapsulado  solo  [70,75].  Además,  un  estudio  realizado  por  Jing  et  al.,  2017  [78]  afirmó  que  el  tratamiento  con  
ATRA  resultó  en  una  disminución  en  el  contenido  de  ésteres  de  cera,  ácidos  grasos  y  producción  de  ácidos  
grasos  libres.  Indicó  que  ATRA  aplicado  tópicamente  en  pacientes  que  sufren  de  acné  provoca  la  inhibición  de  la  
excreción  de  sebo  y  contribuyó  al  efecto  del  tratamiento.
Dogra  et  al.,  2020  [79],  combinaron  ATRA  (tretinoína)  con  clindamicina  en  el  tratamiento  del  acné  vulgar  de  
un  grupo  de  750  pacientes.  El  tratamiento  combinado  mostró  una  reducción  del  77  %  de  las  lesiones  inflamatorias,  
del  71  %  de  las  no  inflamatorias  y  del  73  %  del  total  y  fue  superior  a  la  monoterapia.
El  tratamiento  combinado  con  ATRA  y  otros  fármacos  es  más  efectivo  que  la  administración  de  un  solo  fármaco,  
pero  a  pesar  de  la  menor  toxicidad  de  nano­ATRA,  la  terapia  combinada  debe  adaptarse  a  las  necesidades  del  
paciente.

8.  Limitaciones  de  uso

Si  bien  los  retinoides  tienen  efectos  pleiotrópicos  y  complejos  sobre  la  piel  que  en  algunos  casos  pueden  ser  
aprovechados ,  la  aplicación  clínica  es  limitada  debido  a  los  efectos  secundarios.  El  uso  de  retinoides  conduce  a  
la  acumulación  de  tolerancia  y  al  desarrollo  de  efectos  adversos  como  eritema,  sarpullido,  sequedad,  descamación  
y  descamación,  que  a  su  vez  pueden  conducir  a  una  disfunción  de  la  barrera  epidérmica.  Los  mecanismos  
moleculares  de  los  efectos  secundarios  de  los  retinoides  en  la  piel  están  asociados  con  la  liberación  de  citocinas  
proinflamatorias  (MCP­1,  TNF­α,  IL­1,  IL­6  e  IL­8),  pero  aún  no  se  conocen  por  completo  y  por  lo  tanto,  presenta  
un  desafío  en  el  diseño  de  nuevas  aplicaciones  para  RA  y  sus  derivados  [80].  Además,  se  han  planteado  
inquietudes  con  respecto  a  la  administración  tópica  de  retinoides  durante  el  primer  trimestre  del  embarazo,  lo  que  
puede  estar  relacionado  con  la  embriopatía  por  retinoides.  La  embriopatía  por  retinoides  se  describió  originalmente  
después  del  uso  oral  [81].  Sin  embargo,  todavía  hay  un  conocimiento  insuficiente  de  la  embriopatía  retinoide  del  tratamiento  tópico.
Un  estudio  prospectivo  multicéntrico  realizado  por  Panchaud  et  al.,  2012  [82]  evaluó  el  efecto  del  tratamiento  
tópico  con  retinoides  en  mujeres  embarazadas  cuyos  hijos  nacieron  con  defectos.  Una  cifra  de  235  mujeres  
expuestas  a  adapaleno,  tretinoína,  isotretinoína,  motretinida,  retinol  o  tazaroteno  constituyeron  el  grupo  de  estudio,  
mientras  que  444  mujeres  no  expuestas  a  retinoides  durante  el  embarazo  constituyeron  el  grupo  de  control.  Los  
resultados  no  sugirieron  un  mayor  riesgo  de  embriopatía  retinoide.  Sin  embargo,  según  el  estado  actual  del  
conocimiento,  no  se  puede  recomendar  la  terapia  con  retinoides  tópicos  durante  el  embarazo  debido  a  los  posibles  
efectos  negativos  en  el  desarrollo  del  feto.  En  conjunto,  muestra  que  todavía  hay  muchas  lagunas  en  el  
conocimiento  para  comprender  el  papel  de  los  retinoides  en  las  enfermedades  de  la  piel.  Son  necesarios  futuros  
estudios  para  completar  este  conocimiento.

Contribuciones  de  los  autores:  Conceptualización,  Ł.S.  y  AZ;  metodología,  PK;  ARIZONA;  investigación,  MP,  LK;  redacción—preparación  del  
borrador  original,  Ł.S.,  RS,  MP,  TS,  SL;  redacción—revisión  y  edición,  TS,  SL,  Ł.S.,  RS,  MP,  PK,  LK,  SS,  AZ;  visualización,  SS,  RS,  TS;  
supervisión,  Ł.S.  y  AZ;  administración  de  proyectos,  Ł.S.,  SL,  AZ;  adquisición  de  fondos,  AZ  Todos  los  autores  han  leído  y  están  de  acuerdo  con  
la  versión  publicada  del  manuscrito.

Financiamiento:  Esta  investigación  no  recibió  financiamiento  externo.
Conflictos  de  interés:  Los  autores  declaran  no  tener  ningún  conflicto  de  interés.
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