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RESUMEN
Existe amplia controversia acerca del mecanismo de acción del levonorgestrel como anticonceptivo oral de emergencia;
numerosas organizaciones, tanto científicas como de la sociedad civil, muestran su disconformidad con su uso, debido
a su posible acción como inductor de aborto. Con el objetivo de evaluar la evidencia científica disponible sobre los
mecanismos de acción del levonorgestrel utilizado como anticonceptivo oral de emergencia (AOE), se realizó una
revisión sistemática en las bases de datos Medline y Cochrane Library donde se encontró 444 artículos; después de
revisar los resúmenes, se seleccionó 22 artículos, los cuales fueron evaluados a texto completo. Se encontró que el
principal mecanismo de acción del levonorgestrel, a las dosis recomendadas como AOE, es la inhibición o retraso
de la ovulación; no afecta a los espermatozoides en su capacidad de migración ni de penetración al óvulo. No se ha
demostrado alteraciones morfológicas ni moleculares en el endometrio que puedan interferir con la implantación del
huevo fecundado. No existe evidencia científica actual disponible que sustente que el uso de levonorgestrel como AOE
sea abortivo.
Palabras clave: Anticoncepción postcoital; Levonorgestrel; Endometrio; Ovulación; Espermatozoides (fuente: DeCS
BIREME).
ABSTRACT
There is wide controversy about the mechanism of action of the levonorgestrel used for emergency oral contraception,
and many organizations, both scientific as well as from the civil society, show their discrepancy with its use, due to its
possible action as an abortion- inducer. In order to evaluate the scientific evidence available on the mechanisms of action
of the levonorgestrel used for emergency oral contraception (EOC), a systematic revision was performed in the Medline
and Cochrane library databases. We found 444 articles. After reviewing the abstracts, we selected 22 articles, whose
complete texts were evaluated. We found that the main mechanism of action of the levonorgestrel, given at the doses
recommended for EOC, is the inhibition or retardation of the ovulation, it doesn’t affect the spermatozoa in their migration
or egg-penetration capacities. No morphological or molecular alterations in the endometrium that could interfere with the
implantation of the fertilized egg have been demonstrated. There is no actual scientific evidence available supporting that
the use of levonorgestrel for EOC is abortive.
Palabras clave: Postcoital contraception; Levonorgestrel; Endometrium; Ovulation; Spermatozoa (source: MeSH
NLM).
1
Centro Nacional de Salud Pública, Instituto Nacional de Salud, Lima, Perú.
a
Médico cirujano; b Especialista en Enfermedades Infecciosas y Tropicales; c Especialista en Epidemiología de Campo; d Biólogo; e Magister en Biología
Celular y Molecular; f Magister en Salud Pública; g Doctor en Salud Publica; h Magister (c) en Epidemiología Clínica.
Recibido: 13-04-10 Aprobado: 02-06-10
222
Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2010; 27(2): 222-30. Efecto del levonorgestrel
Sin embargo, persisten dudas por parte de algunas Como estrategia de búsqueda secundaria se revisó las
instituciones con respecto al mecanismo de acción del referencias contenidas en los artículos seleccionados
levonorgestrel (LNG) y su potencial efecto abortivo. En y si se encontraba artículos relevantes que no estaban
consecuencia, nuestro objetivo es revisar la evidencia contenidos dentro de la búsqueda inicial, fueron incluidos
científica disponible sobre los mecanismos de acción del en la lista de estudios para revisión. No se efectuó
LNG utilizado como anticonceptivo oral de emergencia. búsqueda de literatura gris.
223
Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2010; 27(2): 222-30. Suárez VJ et al.
SELECCIÓN DE ESTUDIOS
Estrategia de bús- Estrategia de bús-
queda primaria: queda secundaria:
Se elaboró un listado de los artículos hallados en las ba- 480 artículos 2 artículos
ses de datos investigadas y se eliminaron aquellos repe-
tidos. Posteriormente, dos investigadores en forma inde-
pendiente y ciega revisaron los títulos y los resúmenes
para seleccionar aquellos que cumplían con los criterios
de elegibilidad propuestos. En caso de divergencias se Artículos para revisión
de títulos y resumen:
discutía con un tercer investigador para tomar una deci- 482 artículos
sión. Las publicaciones seleccionadas fueron revisadas a
texto completo, durante la cual se verificó nuevamente si
cumplían con los criterios de selección.
Criterios de 430
RECOLECCIÓN DE DATOS selección artículos excluidos
En Medline se encontró 480 referencias, cuyos títulos y dos a estudios in vitro (20,21). Tres estudios fueron hechos
resúmenes fueron revisados. Se excluyó artículos que en animales (los tres correspondientes a diseños cuasi-
tenían como objetivo evaluar la eficacia o seguridad experimentales (13,16,25)) y el resto en humanos.
del LNG como anticonceptivo oral de emergencia.
También se excluyó los artículos que describían la
farmacocinética del LNG y aquellos que evaluaban los EFECTOS SOBRE LA OVULACIÓN
efectos de una combinación de LNG con otra hormona.
Se seleccionó sólo artículos originales; las revisiones Fueron diez artículos los que evaluaron el efecto del
fueron excluidas de este análisis. En la revisión de la LNG sobre la ovulación. Los estudios apoyan la hipótesis
bibliografía de estos artículos se encontró dos artículos que la efectividad del LNG depende del momento de
originales adicionales. Finalmente fueron seleccionados la administración con respecto a la ovulación. Cuando
22 artículos (Figura 1). es administrado antes de la ovulación logra reducir
la probabilidad de embarazos (14). Su mecanismo de
De estos 22 artículos, publicados entre 1995 y el 2010, acción esta relacionado con la reducción de los niveles
diez estuvieron diseñados para medir el efecto sobre la séricos de LH y FSH antes de la ovulación causando
ovulación (8-17), doce el efecto sobre el endometrio (9,12,13,18- una ausencia de ovulación o su postergación (9-12,15,17).
26)
y tres el efecto sobre los espermatozoides (27-29). De La efectividad en evitar la ruptura folicular también esta
estos estudios, nueve correspondían a ensayos clínicos relacionada con el tamaño del folículo (8).
224
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Los estudios realizados en animales también muestran 2, y otros marcadores. A nivel estructural, Meng (23) y
que el LNG administrado tempranamente en el período Palomino (24) hallaron leves cambios estructurales pero
preovulatorio es efectivo en suprimir o atrasar la ovulación no hubo cambios en la expresión de los receptores
(13,16)
. La efectividad parece ser dependiente solo del endometriales. Ugocsai (26) reportó modificaciones
momento de aplicación con respecto a la ovulación. Al más significativas pero las pacientes habían recibido
igual que en humanos, se observa que si se administra dosis no usuales (cuatro a seis veces más elevadas
muy cerca de la ovulación, la tasa de embarazo es igual que lo normal) de LNG.
que en el grupo control (16).
Con respecto a la adhesión del blastocisto a las células
La Tabla 1 describe con detalle los resultados en la endometriales,Lalitkumar (20) realizóunestudioexperimental
ovulación de los estudios realizados en humanos y con células endometriales cultivadas y expuestas a LNG.
animales con LNG. Con respecto al grupo control, no observó diferencias en
la adhesión de los blastocistos a las células. Dos estudios
EFECTOS SOBRE EL ENDOMETRIO experimentales en ratas también evaluaron el efecto del
LNG en la implantación de los blastocistos (13,25). Para
El efecto del LNG sobre la ovulación ha sido ampliamente ello les administraron LNG, las aparearon y posterior
documentado y los investigadores no tienen mayor a las fechas probables de implantación sacrificaron a
discusión al respecto. Son los efectos sobre el endometrio los animales de experimentación. Los dos estudios no
los que han generado más discusión, principalmente observaron diferencias en el número de implantaciones
por el riesgo que pueda perturbar la implantación del en el endometrio con relación al control. Sin embargo,
embrión. Para resolver este problema se han realizado Shirley (25) describió que en el grupo que recibió una dosis
estudios en humanos y animales. más alta de LNG (5 mg) sí observó reducción significativa
del número de implantaciones.
Los estudios realizados para evaluar si hay variación
en los receptores endometriales posterior a la La Tabla 2 escribe los resultados en el endometrio de
medicación con LNG no han demostrado diferencias los estudios realizados en humanos y animales con
con respecto a los grupos control (12,18,19,21-24). Los levonorgestrel.
principales receptores están relacionados con la
progesterona. Otros receptores evaluados son los EFECTOS SOBRE LOS ESPERMATOZOIDES
relacionados con los estrógenos, andrógenos, factor
inhibidor de leucemia, interleukina 1β, factor de Tres artículos refieren resultados explícitos sobre
crecimiento endometrial vascular, ciclooxigenasa 1 y efectos en los espermatozoides. Un artículo reporta
Estudios en humanos
Tirelli A, et al. Administración de LNG en fase folicular: 26 7 de 8 mujeres que tomaron LNG en los días
Descriptivo 0,75 mg en dos
mujeres, fase periovulatoria: 14, fase luteal: 11 a 13 del ciclo menstrual tuvieron un ciclo
prospectivo dosis, cada 12 h
(2008) (17) 29 anovulatorio sin elevación de LH y FSH
Grupo A (8 mujeres): administración Grupo A: postergación del pico de FSH y LH
Okewole IA, et Ensayo 1,5 mg en dosis de LNG 3 días antes del día esperado en 96-120 horas (p<0,05) con relación al ciclo
al. (2007) (15) clínico unica de la ovulación. Grupo B (6 mujeres): pretratamiento. Grupo B: postergación en 24
administración un día antes. horas (p>0,05).
17 mujeres recibieron LNG después del día
0 y se observaron tres embarazos (dentro de
51 mujeres que tuvieron contacto sexual
Novikova N, et Descriptivo 1,5 mg en dosis lo esperado según estimaciones). 34 mujeres
no protegido entre los días -5 y 0 (día de la
al. (2006) (14) prospectivo unica recibieron LNG antes o en el día 0 y no se
ovulación)
observaron embarazos (se esperaban cuatro
embarazos según estimaciones)
En tres ciclos diferentes recibieron los dos La ausencia de ruptura folicular o disfunción
0,75 mg en dos
esquemas de LNG y uno de placebo. 18 ovulatoria fue más frecuente (p<0,05) al recibir
Croxatto HB, et Ensayo dosis, cada 12
mujeres recibieron la medicación cuando el LNG que al recibir placebo cuando el folículo
al. (2004) (8) clínico horas y 1,5 mg
folículo tenía un diámetro de 12-14 mm, 22 tenia un diámetro de 12-14 mm (dosis única) o
en dosis única
con 15-17 mm y 18 con ≥ 18mm. de 15-17mm (dosis única o dos dosis).
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Autor
Tipo de Dosis de
Participantes Resultados evaluados
estudio levonorgestrel
(año)
12 mujeres recibieron cuatro tratamientos en En los ciclos con LNG administrado antes
ciclos diferentes separados por un ciclo libre. de la ovulación, los niveles séricos de LH no
Estudio 0,75 mg en dos
Marions L, et LNG fue administrado dos días antes de la mostraron diferencias con los demás días
cuasi expe- dosis, cada 12
al. (2002) (12) ovulación en un ciclo y dos días después de (p=0,77); en los ciclos con LNG administrado
rimental horas
la ovulación en otro ciclo. Mifepristone fue después de la ovulación, el patrón de LH sérico
administrado de forma similar. fue similar a los ciclos control.
Estudios en animales
Efecto en la fertilidad: 12 hembras con dos
ciclos de tratamiento administrados muy
Efecto en la fertilidad: la tasa de embarazo
cerca de la ovulación y dos más con placebo.
fue idéntica en el grupo tratado y en el grupo
Los tratamientos fueron administrados
control (54,2%). Efecto en la ovulación: en las
Estudio después del apareamiento en la fase
Ortiz ME, et al. 0,75 mg oral o hembras tratadas con un folículo <5mm, la
cuasi expe- periovulatoria. Efecto en la ovulación: seis
(2004) (16)
subcutánea ovulación se suprimió (4/12) o se atrasó (8/12);
rimental hembras con dos ciclos de tratamiento
en las hembras tratadas con un folículo ≥5mm
administrados cuando el folículo era <5mm
y las tratadas con placebo no hubo supresión ni
y dos ciclos cuando era ≥5mm; un ciclo
atraso de la ovulación.
adicional se trato con placebo con el folículo
<5mm
evidencia de la disminución del número de esperma- También se ha reportado que no hay diferencias sig-
tozoides con el uso de levonorgestrel (28). Un estudio nificativas en la cantidad de espermatozoides recupe-
in vitro encontró que el LNG afecta directamente la rados del útero en las 24 y 48 horas después del uso
velocidad curvilínea y lineal de los espermatozoides de LNG y no se evidencian cambios en la reacción
a dosis de 10 y de 100 ng. La velocidad promedio y acrosómica (capacidad del espermatozoide en pene-
lineal sólo fueron afectados por 100 ng/mL de LNG (29). trar al óvulo) (27).
226
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Tabla 2. Artículos que evalúan los efectos del levonorgestrel (LNG) en el endometrio.
Autor Tipo de Dosis de
Participantes Resultados evaluados
(año) estudio levonorgestrel
Estudios en humanos
Con la administración oral se observo una disminución de
la tinción de los receptores de progesterona (PR-A y PR-B)
en epitelio glandular en relación a los controles (p=0,03)
8 mujeres en el grupo de adminis- pero no en el estroma endometrial o epitelio luminal, sin
0,75 mg oral por
tración oral y 7 en el de administra- embargo no hubo cambios en la expresión de mRNA de
Meng CX, et Ensayo 4 veces cada 24
ción vaginal; las mujeres tuvieron los PR. Se observó también un aumento la inmunoreacti-
al. (2010) (23) clínico horas vs 1,5 mg vía
un ciclo control y uno o dos ciclos vidad del factor inhibitorio de leucemia, confirmado por el
vaginal una vez
con tratamiento. incremento de mRNA (p=0,03). No se observó cambios en
los otros receptores endometriales. Con la administración
vaginal no se observó ningún cambio en los receptores
endometriales.
Las células expuestas a levonorgestrel, con respecto a las
Cultivos de células células control, no mostraron cambios en la expresión de
endometriales incu- Células endometriales cultivadas a los marcadores endometriales de receptividad estudiados:
Meng CX, et Estudio in
badas con proges- partir de las biopsias de endometrio receptores de estrógeno, progesterona, andrógeno, factor
al. (2009) (21) vitro
terona, mifepristone de 12 mujeres. inhibidor de leucemia, interleukina 1β, factor de crecimiento
o LNG endometrial vascular, ciclooxigenasa 2, factor de necrosis
tumoral α.
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los estudios de eficacia clínica no han encontrado temas de ética en Obstetricia y Ginecología hechas por
diferencias entre el uso del LNG y los controles con el Comité para el estudio de los aspectos éticos de la
reproducción humana de la FIGO. Londres : FIGO; 2009.
respecto a las diferentes variables evaluadas sobre el
efecto en la implantación. 5. Perú, Ministerio de Salud. Plan nacional concertado de
salud. Lima: MINSA; 2007.
6. Organización Panamericana de la Salud (OPS),
Los estudios revisados tienen ciertas limitaciones. En su
Programa Mujer, Salud y Desarrollo. Hoja informativa del
mayoría, han tenido un pequeño número de participantes. Programa Mujer, Salud y Desarrollo sobre la Anticoncepción
Las variables evaluadas y las metodologías de medición de Emergencia en las Américas. [Documento en internet]
son diferentes entre los estudios, lo cual hace difícil Washington DC, Organización Panamericana de la Salud.
la acumulación de resultados. Sin embargo, estos [fecha de acceso: 26 de febrero] Disponible en: http://www.
diferentes enfoques y metodologías proporcionan una paho.org/Spanish/AD/GE/emergencycontraceptionsp.pdf
importante variedad de evidencias que se complementan 7. Ministerio de Salud. Informe científico, médico y jurídico.
entre sí. Comisión de alto nivel -R.S.Nº007-2003-SA. Encargada de
analizar y emitir informe final sobre la anticoncepción oral
de emergencias (AOE). Lima, Ministerio de Salud; 2003.
Una limitación de la presente revisión es que no ha
8. Croxatto HB, Brache V, Pavez M, Cochon L, Forcelledo
sido posible examinar todas las bases bibliográficas ML, Alvarez F, et al. Pituitary-ovarian function following the
existentes e información publicada en idiomas distintos a standard levonorgestrel emergency contraceptive dose or a
los especificados. Sin embargo, como ya hemos descrito, single 0.75-mg dose given on the days preceding ovulation.
las revisiones publicadas sobre el LNG coinciden con Contraception. 2004; 70(6): 442-50.
nuestros hallazgos y conclusiones. El presente artículo 9. Durand M, del Carmen CM, Raymond EG, Durán-Sánchez
actualiza los hallazgos de las anteriores revisiones y se O, De la Luz Cruz-Hinojosa M, Castell-Rodríguez A, et al.
On the mechanisms of action of short-term levonorgestrel
focaliza sobre los efectos del LNG con el fin de poder
administration in emergency contraception. Contraception.
evaluar si tiene algún riesgo de ser abortivo, ya que esto 2001; 64(4): 227-34.
puede condicionar la limitación de su uso en las políticas
10. Hapangama D, Glasier AF, Baird DT. The effects of peri-
públicas de salud. ovulatory administration of levonorgestrel on the menstrual
cycle. Contraception. 2001; 63(3): 123-29.
En conclusión, no existen evidencias sobre un posible 11. Marions L, Cekan SZ, Bygdeman M, Gemzell-Danielsson
efecto abortivo del levonorgestrel como anticonceptivo K. Effect of emergency contraception with levonorgestrel
oral de emergencia. Estudios con un número más or mifepristone on ovarian function. Contraception. 2004;
grande de participantes podrían ayudar a confirmar 69(5): 373-77.
esta observación. Consideramos que el levonorgestrel 12. Marions L, Hultenby K, Lindell I, Sun X, Stabi B,
puede formar parte de una política pública de salud Gemzell DK. Emergency contraception with mifepristone
and levonorgestrel: mechanism of action. Obstet Gynecol.
reproductiva y sexual basada en evidencias que permita 2002; 100(1): 65-71.
a las usuarias tomar una decisión informada adecuada.
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microscopic (SEM) changes of the endometrium in women Dirección: Cápac Yupanqui 1400, Lima 11, Perú.
taking high doses of levonorgestrel as emergency postcoital Teléfono: (511) 617-6200 Anexo: 2143
contraception. Contraception. 2002; 66(6): 433-37. Correo electrónico: vsuarez@ins.gob.pe ; vjsuarezm@yahoo.com
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