FARMACOLOGÍA

BÁSICA

2016
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 En esta carpeta en digital voy a poner el
material que usé en digital (o que les puede
servir) y aclarar cuando usé material en físico.

Antes de seguir, les recomiendo un bolillero

ideal para repasar antes de rendir:
http://www.mediafire.com/file/t2c0av5ra9jx
c0c/FCO%20B%C1SICA%20lo%20que%20si%20
o%20si%20hay%20que%20saber%20de%20ca
da%20bolilla.doc
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 BOLILLERO DE FARMACOLOGÍA BÁSICA POR
TEMAS
(Hecho por Yésica Lukowiéc)

FARMACODINAMIA:
Fármacos y receptores. Tipos de receptores. Regulación homologa y heterologa.Interaccion farmaco–
receptor. Receptores de membrana. Mecanismos de traducción de las señales. Receptores con actividad
enzimática. Mecanismos de señalización. Proteínas efectoras. Consecuencias. Mecanismos de
señalización. Desensibilización de receptores. Conceptos de tolerancia y taquifilaxia. Conceptos de
agonismo y antagonismo farmacológico. Receptores acoplados a proteínas G. Traducción de las señales.
Ejemplos y aplicaciones clínicas. Oxido nítrico. Formación y acciones del óxidonítrico. Modificaciones de
la actividad de quinasas y fosfatasas por acciónfarmacológica. Fosforilación y defosforilación proteica.
Sistemas enzimáticos. Activación e inactivación de los fármacos. Acción de los fármacos sobre sistemas
enzimáticos. Consecuencias de dicha acción y aplicaciones clínicas. Conceptos de afinidad y eficacia
farmacológica. Eficacia y potencia de los fármacos. Interacciones medicamentosas.

FARMACOCINÉTICA:
Concepto y aplicaciones del Volumen de distribucion aparente (Vda) de los farmacos. Concepto
debiodisponibilidad de los farmacos. Factores que pueden modificar la biodisponibilidad.Administracion
de farmacos. Vias y formas farmaceuticas.La relacion concentracion de farmaco–respuesta biologica.
Biotransformacion. Fases delmetabolismo.Los procesos farmacocineticos. Mecanismos saturables en la
absorcion y eliminacion de losfarmacos.Mecanismos de absorcion de los farmacos. Factores que
modifican la absorcion.Absorcion porvias parenterales.Vias de eliminacion de los farmacos. Mecanismos
de eliminacion de los farmacos. Excrecion delos farmacos. Excrecion renal, pulmonar y por otras vias.
Cinetica de distinto orden en laeliminacion de los farmacos. Su importancia.Duracion de la accion
farmacologica. Factores que la determinan.Variaciones farmacocineticas derivadas del polimorfismo
genetico. Vida media plasmatica de losfarmacos. Factores que la modifican. Vida media de eliminacion
de los farmacos. Su utilidad yfactores que la modifican.Proyeccion farmacologica. Propiedades de los
farmacos involucradas en la distribucion yredistribucion de los mismos.Pasaje de farmacos al sistema
nervioso central. Permanencia en el sitio de accion.Dosificacion de farmacos. Dosis de carga y dosis de
mantenimiento. Rango terapeutico yestrategias de dosificacion de los farmacos.Interacciones
farmacocinéticas.El papel de las isoenzimas de Citocromo P450 en la actividad de losfármacos.

FARMACOEPIDEMIO:
Fases de la investigación sobre nuevos fármacos. Tipos y utilidad de los estudios epidemiológicos.
Objeto de estudio y utilidad de los estudios de cohortes y de casos y controles.

ELECCIÓN DE UN FÁRMACO:
Eficacia clínica. Concepto de seguridad en el uso de fármacos.Tipos de reacciones adversas a los
fármacos. Reacciones adversas a los fármacos. Alergia medicamentosa. Reacciones idiosincrásicas a los
fármacos. Susceptibilidad individual. Mecanismos de acción y efectos adversos. Concepto y
determinación de la eficacia clínica de los fármacos.
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SNA/ SNC / SNP:
Efectos farmacológicos y aplicaciones de los inhibidores de la acetilcolinesterasa. Tipos de receptores
muscarinicos. Agonistas y antagonistas colinérgicos. Aplicaciones clínicas de los mismos. Antagonistas β
adrenérgicos. Aplicaciones clínicas. Aspectos cinéticos. Mecanismo y efectos de los agonistas β
adrenérgicos. Aplicaciones. Mecanismo de acción de los agonistas adrenérgicos. Agonistas
dopaminergicos Fármacos Inotrópicos Mecanismos de acción y aplicaciones. Neurotransmisión.
Neurotransmisión mediada por péptidos. Modulación de la actividad de canales iónicos.
Sistema nervioso central (SNC). Neurotransmisores excitatorios e inhibitorios en elSNC. Modulacion
farmacologica de su accion. Pasaje de farmacos al sistema nervioso central.Mecanismo de accion y
aplicacion de los bloqueantes neuromusculares. Mecanismos de la acción anestesica. Anestesicos
generales y locales. Anticonvulsivantes. Mecanismo de accion de losanticonvulsivantes y antiepilepticos.
Farmacos con actividad antidepresiva. Mecanismo de acción de las benzodiacepinas. Aplicaciones.
Mecanismos y efectos adversos. Agonistasdopaminergicos .Cinetica y aplicaciones de la L- dopa.
.Enfermedades neurodegenerativas.enfermedad de Parkinson.

DOLOR E INFLAMACIÓN
AINES y OPIOIDES:
Efectos adversos de los AINEs. Mecanismo de acción de los AINEs.Posibles aplicaciones. Sitios y
mecanismos de accion de las prostaglandinas. Modulaciónfarmacológica del dolor. Receptores y efectos
farmacológicos de los opiodes endógenos yexógenos.Indicaciones de opiáceos. Dependencia física y
psíquica. Efectos farmacológicos delParacetamol. Efectos tóxicos relevantes. Rol de los eicosanoides en
la inflamación. Inhibidores delas enzimas COX1 y COX2. Vias anatomo-funcionales del dolor.
Analgésicos.
CORTICOIDES:Eje hipotalamo-hipofisis-suprarrenal. Su regulacion. Acciones farmacologicas y
mecanismo deaccion de los glucocorticoides. Usos potenciales de los corticoides. Mediadores del
procesoinflamatorio. Mecanismos de la accion antiinflamatoria de los glucocorticoides.
Aplicacionesclinicas. Mediadores del proceso inflamatorio.

ASMA:
Mecanismos de acción y aspectos cinéticos de fármacos utilizados en el asma bronquial. Fármacoscon
utilidad en el asma bronquial agudo.

CARDIOVASCULAR: Fármacos e hipertensión arterial. Vasodilatadores y diuréticos.Fármacos con

utilidad en la insuficiencia cardiaca. Sus mecanismos de acción y efectos adversos.Fármacos de utilidad
en la cardiopatía isquémica. Fundamento de su aplicación. Modulaciónfarmacológica del sistema renina-
angiotensina-aldosterona. Aplicaciones. Efectos farmacológicos yaplicaciones de los antagonistas de la
aldosterona. Diuréticos de asa. Mecanismo de acción,aplicaciones y efectos adversos. Fármacos
vasodilatadores. Vasodilatadores venosos y arteriales.Posibles aplicaciones. Mecanismos de acción de
los fármacos antihipertensivos. Mecanismos deacción y aplicaciones de los diuréticos. Efectos adversos
de los diuréticos tiazidicos.

SIST. COAGULACION: Cascada de la coagulacion. Mecanismo de accion de losanticoagulantes.

Indicaciones de los anticoagulantes.Mecanismo de accion de los distintos tipos de heparina. Farmacos
antiagregantes plaquetarios yfibrinoliticos. Acciones de los mediadores derivados del endotelio vascular5.
ANTICONCEPCION Y EMBARAZO: Hormonas sexuales. Regulacion del ejehipotalamo-hipofisis-
gonadas. Anticoncepcion oral. Mecanismo de accion de los anticonceptivosorales. Combinacion de
estrogenos y gestagenos. Farmacos con accion uterina. Posiblesaplicaciones. Fármacos en el embarazo.
Hipertension y embarazo. Farmacos con accion sobremusculo liso uterino. Aplicaciones. Farmacos
durante la lactancia.

ANTIMICROBIANOS:
Mecanismos generales de la accion antimicrobiana. Quinolonas e infeccion.
Indicaciones.Antimicrobianos y Resistencia bacteriana. Mecanismos de la resistencia. Cinetica de las
penicilinas.Mecanismos de la resistencia bacteriana a los aminoglucosidos. Antibioticos β
lactamicos.Mecanismos de accion y resistencia bacteriana. Antimicrobianos (ATM) que actuan sobre la
paredbacteriana. Cefalosporinas. Espectro de accion y mecanismo de la resistencia bacteriana a
lascefalosporinas. Cotrimoxazol (TMS) Mecanismo de accion y aplicaciones. Antimicrobianosmacrolidos.
Mecanismo de accion y aplicaciones. Cinetica de los aminoglucosidos. Mecanismosgenerales de la
accion antiparasitaria. Antipaludicos y antihelminticos. Antibioticos bactericidas.Mecanismos de accion y
aplicaciones. Mecanismos de la accion bacteriostatica de losantimicrobianos. Antimicoticos.. Conceptos
generales sobre fármacos antirretrovirales.

NEOPLASIAS/INMUNO: Mecanismo de accion de los farmacos antineoplasicos.

Farmacosinmunosupresores. Mecanismos de accion y aplicaciones. Etapas del ciclo celular.
Modulacionesmediadas por farmacos. Antimetabolitos. Aplicaciones

DBT: Biguanidas y diabetes. Mecanismo de accion. Otros farmacos de utilidad en la diabetes tipoII.
Farmacos de aplicacion en la diabetes tipo II. Mecanismo de accion de las sulfonilureas.Modulacion
farmacologica de la secrecion de insulina. Mecanismo de accion de la insulina.Diabetes y resistencia a la
insulina. Inhibidores de la α-glucosidasa. Tiazolidindionas. Mecanismosde accion.

ENF ACIDO-PEPTICA:
Antagonistas de los receptores H2 de histamina. Aplicaciones. Modulacion farmacologica de lasecrecion
de acido clorhidrico. Mecanismos involucrados.

OSTEO, ARTRITIS, ARTROSIS, GOTA:Farmacos antirreumaticos. Artritis reumatoidea, artrosis,

gota. Mecanismos de accion y efectosadversos. Mecanismos de pérdida de masa osea mineral.
Compuestos de utilidad en la osteoporosis.

TIROIDES:
Modulacion de los ejes hipotalamo-hipofisis-tiroides. Farmacos antitiroideos. Mecanismo deaccion.

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 FARMACODINAMIA
Resumido por Melanie Alvarez
Ciencia que estudia las acciones y propiedades de los fármacos en el organismo. Abarca: origen, síntesis,
preparación, propiedades, y las acciones desde el nivel molecular hasta el organismo completo, dónde se
sitúa y se mueve, forma de administración, indicaciones y acciones toxicas. Es lo que la droga le hace al
organismo.
ACCIÓN: Es la modificación que una droga produce en las funciones del organismo. Las drogas no crean
nuevas funciones, modifican las que ya están.
EFECTO: Manifestación de la acción de una droga, que el observador puede apreciar con sus sentidos o
mediante aparatos sencillos. El efecto o respuesta es siempre consecuencia de la acción de la droga.
Ejemplo: Un ATB tiene acción sobre la pared bacteriana y un efecto destructor de la bacteria (bactericida).

PF:¿DE QUÉ DEPENDEN LOS EFECTOS DE UNA DROGA?De concentración de droga en sitio de
acción, numero de R usados y afinidad por los mismos, y del sistema de señalización.

Tipos de acción farmacológicas:

➢ Estimulación: Incremento de una función celular por acción de una droga.
➢ Depresión: Es la disminución de una función celular por acción de una droga.
➢ Irritación: Es una estimulación violenta por acción de una droga, que puede llegar a producir lesión
de un tejido o incluso destrucción del mismo. Ejemplo, la irritación de la piel causada por el AAS a
altas dosis que determinan su acción queratolítica.
➢ Reemplazo: Consiste en sustitución de una sustancia que se halla en defecto por una droga.
➢ Acción antiinfecciosa: Los antibióticos y quimioterápicos, actuando sobre los microorganismos
pueden llegar a producir su destrucción o inhibir su multiplicación.

Sitios de acción farmacológica:

➢ Droga de acción local: La acción de la misma se produce en su lugar de aplicación, sin penetrar en la
circulación.
➢ Droga de acción sistémica o general: La acción de éstas se manifiesta después de la penetración de
la droga a la circulación.
➢ Droga de acción indirecta o remota: Es la que se ejerce en un órgano, y ésta se manifiesta en un
segundo órgano por las comunicaciones nerviosas o humorales ente ambos. Ejemplo, un fármaco
irrita la piel y se produce una aceleración cardíaca.

Sitio de acción de los fármacos:

➢ ENZIMAS: pueden ser activadas o inhibidas o inducidas. Ej: neostigmina sobre acetilcolinesterasa;
AAS o Ibu sobre COX, enalapril sobre ECA, heparina sobre enzimas de la coagulación, digoxina sobre
NKATP
➢ PROT TRANSPORTADORA: Ej: diuréticos en riñon
➢ RECEPTORES: Ej: nicotínicos, muscarinicos de Ach (carbacol), alfa y beta de catecolaminas
(salbutamol), H1 y H2 de histamina (ranitidina), tirosin quinasa de insulina, etc.
➢ CANALES IÓNICOS CONTROLADOS POR VOLTAJE.
Ejemplos:

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Factores que modifican la acción farmacológica: En bolilla “Elección de un fármaco”

Clasificación de las drogas según su mecanismo de acción:

➢ Inespecífica:No requiere receptor. Su mecanismo de acción parece más físico que químico. El
ejemplo típico es el de algunos anestésicos generales que poseen estructuras químicas muy
diferentes entre sí. Para que estas drogas actúen deberán ponerse en contacto con las células,
llegando a biofase.
Principio de Fergurson: Las Drogas de acción inespecífica, poseen el mismo grado de acción o
potencia farmacológica si su actividad termodinámica es la misma, aunque las concentraciones
efectivas de la droga sean distintas.
Tomando el caso de los anestésicos, Fergurson observó que al alcanzar por la inhalación ina
concentración máxima, estas fases producían un efecto duradero, que cesaba rápidamente cuando
se lo dejaba de administrar. Esto le permitió intuir que para que se produzca el efecto debía existir
un equilibrio entre la concentración del fas en la dase externa y la biofase.
Ejemplos:
‐ Neutralización terapéutica del ácido gástrico por medio de un antiácido.
‐ Manitol: Incrementa la osmolaridad de varios líquidos corporales ocasionando cambios
adecuados de la distribución del agua. De acuerdo a la vía de administración utilizada, este
efecto puede aprovecharse para estimular la diuresis, la catarsis, la expansión del volumen
circulante en el compartimiento vascular o la disminución del edema cerebral.
‐ Análogos de purinas o pirimidinas que se han incorporado a los ácidos nucleicos, siendo
útiles en el tratamiento de enfermedades neoplásicas y antivirales.
➢ Especifica: Requiere unión de molécula a receptor o sitio de acción.
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DOSIS: cantidad de fármaco administrado para desencadenar un efecto terapéutico o tóxico, en una
determinada población o individuo.
BIODISPONIBILIDAD: cantidad de fármaco disponible en sitios de acción

RECEPTORES (R)
Son sistemas biológicos de naturaleza proteica, glucoproteíca o nucleotídica, donde interactúan moléculas
regulatorias o fármacos para producir un cambio en la función del sistema llegándose a una respuesta
fisiológica o farmacológica. Posee afinidad o selectividad para una molécula.
‐ AFINIDAD:Capacidad de un fármaco para unirse a un receptor a través de alguna variedad de
enlace químico. Es propiedad de la droga, no del receptor. La afinidad de un fármaco por un
receptor determina la cantidad de concentración necesaria de este último para formar un
determinando número de complejos Droga-Receptor (D-R), siendo este número de complejos el
que determina el efecto y además la ocupación de los R determina también el efecto máximo
‐ SELECTIVIDAD:Por la cual determinados ligandos se unen a un determinado receptor y no a otros.
Depende del tamaño, forma y carga del fármaco. Ante pequeñas variaciones en la misma hay
alteraciones en la especificidad ligando-receptor.
‐ SENSIBILIDAD: Grado de respuesta del tejido al fármaco, según la presencia o número de
receptores para ese fármaco.
Ejemplo:
‐ Afinidad y no selectividad: Adrenalina que se une a sus receptores 1,   y .
‐ Afinidad y selectividad: Dobutamina que se une a receptores .

Tipos de receptores:
➢ INOTRÓPICOS (ligados a canales iónicos): son proteínas que forman un canal para que pase un ion.
Ejemplo: receptor nicotínico para Ach, GABA y Glu.
➢ ACOPLADOS A PROTEÍNA G regulan: adenilatociclasa, fosfolipasa A2, C y D.Proteina G:
heterotrimerica (alfa, beta, gamma) controla la producción de 2°mjeros modulando PK y fosfatasas.
➢ TRANSMEMBRANA CON ACTIVIDAD ENZIMATICA: dominio exterior receptor, dominio
citoplasmático efector catalítico. Ej: tirosinquinasa.
➢ INTRACELULARES: pueden ser enzimas (guanilatociclasa) o proteínas que regulan la transcripción
del ADN (para hormonas tiroideas, esteroideas, etc)

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PF:¿Por qué existen los receptores de membrana y los receptores intracelulares? Porque sobre
los receptores de membrana actúan las D liposolubles, hidrosolubles y polares; y sobre los
receptores intracelulares actúan sólo las D liposolubles.

Desensibilización o refractariedad: Pérdida de la respuesta de una célula a la acción de un ligando (una D),
como resultado de la acción de ese ligando sobre la célula en forma ininterrumpida.
La desensibilización, también llamada estado refractario, hace que la célula quede protegida frente a una
estimulación excesiva o prolongada. Cuando se desarrolladle manera rápida se denomina TOLERANCIA
AGUDA o TAQUIFILAXIA y si lo hace de manera lenta TOLERANCIA CRÓNICA.
La desensibilización puede darse:
Disminución en el número de receptores:
Internalización: Los receptores celulares tienen una vida media, que se define como el tiempo en que su
número se reduce a la mitad y que da una idea del ritmo de recambio de los mismos. La vida media del
receptor puede hacer que en un momento la D no tenga efecto porque no tenga R disponibles. Esta falta de
R puede deberse a que el complejo D-R se internalice.
La internalización es un proceso de endocitosis, dónde los complejos D-R se aglutinan en una zona de la
membrana y forman vesículas endocíticas que ingresan al interior celular. Dentro de la célula, las vesículas
se diferencian posiblemente por la disminución del pH y se fraccionan en dos, quedando por un lado los R
que vuelven a la membrana y por el otro el ligando que es degradado por acción de los lisosomas.
El proceso se puede realizar unas 50 veces, luego el R es degradado. El proceso puede durar desde 1
segundos a horas y se produce en los sitios de la membrana donde haya clatrina en su cara interna.
Disminución de la afinidad de los R:
Por ser moléculas proteicas, cualquier cambio en si estructura o grupos químicos hará perder afinidad entre
una D y su R. Un ejemplo de ello es la fosforilación catalizada por las enzimas denominadas quinasas, que
alteran la estructura de los R proteicos.
Regulación de los receptores: La regulación en el número de receptores puede ser homóloga y heteróloga
produciendo las descendentes desensibilización de la célula mientras que las ascendentes generan
supersensibilidad.

▪ HOMÓLOGA: La propia sustancia regula su receptor.

‐ Ascendente:Muy poco común. Aumenta el número de R para si misma, lo cual producirá
supersensibilidad. Ejemplos:
o Propanolol (betabloqueante) induce síntesis de nuevos receptores beta 1, que son
bloqueados durante el tratamiento. Si son suspendidos bruscamente, se produce, ante la
regulación ascendente de receptores, palpitaciones, HTA y taquicardia (regulación
homologa ascendente farmacológica).
o Prazocín (bloqueante ): En tratamientos crónicos induce la síntesis de nuevos R 1 que
son bloqueados durante su administración. Si suspendemos bruscamente el tratamiento,
ante la regulación ascendente de receptores, se produce HTA, taquicardia y palpitaciones.
(regulación homologa ascendente farmacológica).
o Prolactina produce una regulación homóloga ascendente en mama e hígado. (regulación
homologa ascendente fisiológica).
‐ Descendente: La droga produce un cambio en el R que termina en la disminución o la desaparición
de la respuesta. Es la regulación homóloga más común. Ejemplos:
o Salbutamol (agonista ) en altas dosis y reiteradas estimula los , generando que se
internalicen (regulación homologa descendente farmacológica)
o En DBT tipo 2 se produce una hiperglucemia con hiperinsulinemia por la afinidad
disminuida de la insulina. El exceso de insulina estimula mucho a los pocos receptores
funcionantes, los internaliza, agravando aún más la hiperglucemia (regulación homologa
descendente fisiopatológica).
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▪ HETERÓLOGA:Se da entre D que comparten el mismo mecanismo de acción. Una D podrá producir un
aumento o disminución de la afinidad o del número de R para otra D.
 ‐ Ascendente: El empleo de una droga produce el aumento del número de recpetores de otra droga.
Ejemplos:
o Estrógenos interactúan con R intracelulares, induciendo síntesis de nuevos R de oxitocina
en 3°trimestre de embarazo, para favorecer inicio de trabajo de parto (regulación
homologa ascendente fisiológica).
o En el hipertiroidismo, el exceso de hormonas interactúa con R intracelulares induciendo
síntesis de R. (regulación homologa ascendente fisiopatológica).
o Corticoides interactúan con receptores intracelulares, inducen síntesis de más receptores
 (regulación homologa ascendente farmacológica)
‐ Descendente: El empleo de una droga produce la disminución en el número de R de otra droga.
Ejemplos:
o En el hipotiroidismo por baja concentración de hormonas, disminuye la síntesis de 1,
dando bradicardia e hipotensión (regulación homologa descendente fisiopatológica).
o Progesterona interactúa con receptores intracelulares, induce síntesis de proteínas
inhibitorias de la síntesis de receptores de estrógenos en fase lútea y secretora del ciclo
(regulación homologa descendente fisiológica).

PF: ¿POR QUÉ SI AUMENTO LA CONCENTRACION DE DROGA NO SIGUE AUMENTANDO LA

ACTIVIDAD (por ej: FC)?Porque: se saturan los R, se desensibilizan, se internalizan o se agotan los
metabolitos activos.

➢ TOLERANCIA: Fenómeno (a veces reversible) caracterizado por una respuesta de baja intensidad a
dosis usual, lo cual obliga a aumentar la dosis para obtener la respuesta o el mismo efecto
terapéutico. Es una respuesta gradual, dosis-dependiente. Hay diferentes tipos de tolerancia:
‐ Congénita.
‐ Adquirida. Dentro de la adquirida tenemos tolerancia farmacodinamica (por modificaciones en
el sitio blanco de acción o receptor, generalmente en tratamientos crónicos y con drogas
farmacodependientes como opiáceos o BZD) y tolerancia farmacocinética (con drogas
inductoras y autoinductoras a nivel de metabolización hepática, como rifampicina y
carbamazepina).
‐ Cruzada: Es la generada hacia una droga que puede extenderse a otras químicamente
relacionadas.
‐ De especie: Es la insensibilidad relativa que manifiestan ciertas especies a determinadas D.
Los mecanismos de tolerancia pueden depender de 4 factores, aunque el mecanismo cierto no está
del todo claro, postulándose ciertas hipótesis que podrían explicar este fenómeno como son: un
cambio en los R, una pérdida de los R, un agotamiento de mediadores o un aumento en la
degradación metabólica de éstos. Ejemplo:

1
PF: DIFERENCIA ENTRE HIPORREACCIONANTE Y TOLERANTE. El hiporreaccionante es CUANTAL
(todo o nada), el tolerante es GRADUAL (depende de la dosis)

➢ TAQUIFILAXIA: Es una disminución o la falta de respuesta, de rápida aparición, a dosis usual a

intervalos cortos. El origen es por regulación descendente de receptores. Por más que aumentemos
la dosis, no hay respuesta, por la internalización de los R. Es también rápidamente reversible,
pudiendo obtenerse nuevamente respuestas luego de un tiempo de no haberse administrado el
fármaco en cuestión.Se diferencia de la tolerancia en que es aguda y si aumenta la dosis no
aumenta el efecto.Ejemplos: salbutamol (agonista 2) internaliza los ; la vasopresina produce un
aumento manifiesto de la tensión arterial en la 1ra dosis administrada, si continuamos la
administración con pequeños intervalos de tiempo genera menor aumento de la TA hasta no
producir efecto alguno.

Farmacodependencia: Necesidad de empleo continuo y periódico de un fármaco para obtener efectos

psíquicos y cuya supresión genera efectos físicos. Componentes de la farmacodependencia:
‐ ADDICCIÓN: Es la dependencia psíquica hacia determinado fármaco, también denominada
compulsión.
‐ DEPENDENCIA FÍSICA o SÍNDROME de ABSTINENCIA: Aparece al suprimir bruscamente un fármaco
que genera fármaco dependencia, desencadenado por la regulación ascendente de receptores.
‐ TOLERANCIA

Mecanismo de transducción de señales

Todo lo que tenga que ver con los tipos de receptores, las cascadas de señalización, etc. Lo estudié de este
resumen de Bioquímica y Biología molecular hecho por Yésica Lukowiéc y Melanie Alvarez en el 2015. LINK
DE DESCARGA:
http://www.mediafire.com/file/jcc6n0sicxtbn3s/6-
+BIOSE%C3%91ALIZACION+de+Lukowi%C3%A9c+y+Alvarez.PDF
Más que nada le di bola a las páginas 3-34 y 36-37 del PDF
Este tema también lo pueden agarrar del apunte Gustavo A. Lozano 2000

1
 PF: ¿Para qué sirve el mecanismo de señalización? Para que con mínimas concentraciones de
sustancias endo-exogenas, se amplifique el efecto y no se requieran grandes dosis. Es un
mecanismo de eficiencia y ahorro del organismo.

Ligandos, receptores y acciones

Esto lo estudié de un resumen de Naiara Mical Kittler hecho en el 2017 usando de base más que nada el
Cingolani. LINK DE DESCARGA:
http://www.mediafire.com/file/se1eqfovcs8x6wb/Ligandos%2C_receptores_y_acciones_Nai_Mical_Kittler.
pdf

Cuadrito que resume receptores con ligandos y acciones (como algo para tener a mano) completado por
Melanie Alvarez. LINK DE DESCARGA:
http://www.mediafire.com/file/p665qk2b03z43go/Receptores%2C+2dos+mensajeros+y+efectos.pdf

Este tema también lo pueden agarrar del apunte Gustavo A. Lozano 2000 (acciones de los 2dos mensajeros,
incluyendo ON que en los anteriores no está)o del Sonia (toda la parte de los músculos).

A continuación dejo un miniresumen para salir del apuro que no fue hecho por mí:

TIPOS DE RECEPTORES ACOPLADOS A PROT G:

➢ Gq → una vez activado el receptor, se desplaza la subunidad alfa con GTP, para activar a la FLPC,
hidrolizando el GTP a GDP. La FLPC transforma fosfolípidos de membrana en IP3 y DAG (2°mensajeros).
El IP3 hidrosoluble difunde y se une al REL estimulando la salida de calcio, contribuyendo a la
contracción de musculo liso. En cambio, el DAG, liposoluble, queda en membrana y estimula a PKC, que
fosforila proteínas de membrana (transportadores de calcio), contribuyendo a la contracción de musculo
liso.
Receptores que trabajan con Gq: ALFA 1, M1 M3 M5, 5-HT2, H1, AT1, PGF2A.

‐ Contracción del ML vascular → es por alfa 1 y con adrenalina. Luego de todo el proceso anterior,
el calcio en el citoplasma se une a la calmodulina y estimula a la MKCL. Esta fosforila a la MCL para
que se una a actina. La MCL fosforilada se une a la actina y produce la contracción.
Cuando la adrenalina se une a los beta 2 vía Gs = la PKA fosforila e inactiva a MKCL → favorece
relajación.
Cuando se une a los alfa 2 vía Gi = anula a los beta 2 → por lo cual hay contracción (inhibe
la inhibición)
‐ Endotelio → a través de los receptores M3 de acetilcolina ocurre todo lo anterior, se libera calcio
y el complejo calcio calmodulina estimula a la ONsintetasa, que hace ON a partir de arginina. El
ON difunde al ML vascular y estimula a la guanilatociclasa, que hace GMPc (2°mensajero). Este
estimula a la PKG, que lo que hace es: fosforilar a inactivar a MKCL; fosforilar e inactivar
fosfolamban, favoreciendo el ingreso de calcio al retículo. 1
 ➢ Gi → actúa inhibiendo a la adenilatociclasa, disminuyendo la síntesis de AMPc, y favoreciendo
apertura de canales de K favoreciendo la hiperpolarizacion.
Receptores que trabajan con Gi: ALFA 2, M2 M4, AT2, D2, 5-HT1

➢ Gs → la subunidad alfa estimula a la adenilatociclasa, generando AMPc. Este segundo mensajero

estimula a la PKA que fosforila diversas proteínas, aumentando o disminuyendo funciones. En el
citoplasma hay una enzima, fosfodiesterasa, que degrada el AMPc y lo inactiva.
Receptores que trabajan con Gs: BETA 1 y 2, D1, H2, 5-HT4, PGE2, PGI2.
‐ Contracción del musculo cardiaco → por receptores beta 1 ocurre toda la cascada y la PKA
fosforila:
- Canales de calcio de membrana, favoreciendo ingreso de calcio para unirse a la troponina C,
dejando descubierto el sitio activo de la actina, para que se una a la miosina, dando la
contracción.
- Troponina i, su función es disociar el calcio de la troponina C para favorecer la relajación.
Cuando PKA la fosforila e inactiva, el calcio no se disocia y hay contracción
- Fosfolamban, está en la membrana del REL y actúa de acuerdo a las concentraciones de
calcio intracelular:
a) si hay bajas concentraciones de calcio intracelular, fosfolamban fosforila e inactiva a la
bomba ATPasa de calcio y H+ de la membrana del REL, por lo cual no ingresa calcio al retículo,
aumentando la contracción.
b) si hay altas concentraciones de calcio intracelular, la PKA fosforila e inactiva a
fosfolamban, por lo cual la bomba ATPasa calcio-H+ favorece el ingreso de calcio al retículo,
ahorrando calcio para la próxima contracción.

➢ RECEPTORES NICOTÍNICOS: contracción de músculo esquelético → en la placa neuromuscular se

libera Ach, se une al receptor nicotínico y favorece el ingreso de Na al músculo. El Na que ingresa genera
que se abran los canales dependientes de voltaje y el ingreso de mas sodio. La despolarización genera la
apertura de canales de Ca dependientes de voltaje del REL, que se une a la troponina C favoreciendo la
contracción. En el espacio sináptico esta la enzim a acetilcolinesterasa, que hidroliza la acetilcolina en
acetato (a ciclo de Krebs) y colina (reutilizada para síntesis de Ach).

➢ RECEPTORES INTRACELULARES: CORTICOIDES

Liposolubles. Ingresan al citoplasma y se unen a rc nucleares, que se unen al ADN generando
transcripción del ARNm, sale al citoplasma → proteínas.
Por ejemplo: macrocortina o lipomodulina = inhiben a la FLPA2, disminuyendo la síntesis de
prostaglandinas y leucotrienos (antiinflamacion), también inducen síntesis de beta 2 = broncodilata.

CURVAS DOSIS-RESPUESTA

Para establecer el mecanismo de acción de una D, es indispensable hallar primero las relaciones de
magnitud entre las dosis del F y la intensidad de los efectos producidos o respuestas.
La utilidad de estas curvas:
‐ Permite la comparación de 2 o más D, de sus parámetros de eficacia o efecto máximo; la potencia,
la ED50 y la pendiente de la curva.
‐ Adicionalmente, pueden ser útiles para determinar el mecanismo de acción de un F, ya que esas
curvas nos permiten predecir que una D actúa sobre R.
Las respuestas pueden ser de dos tipos:
‐ Respuestas graduales o cuantitativas: Miden un determinado efecto que va creciendo hasta llegar 1
al efecto máximo. En las ordenadas existen diferentes gradaciones del efecto por lo cual se las
 llama curvas graduadas. Para su construcción se usa un solo individuo. Se utiliza habitualmente una
célula o tejido aislado. No es una curva estadística.
‐ Respuestas cuantales o del todo o nada: Miden un solo efecto que es máximo y si se produce o no.
En las ordenadas existen diferentes porcentajes de individuos de la muestra que van reaccionando
cuando aumentamos la dosis. Para su construcción se usa una población de individuos. Es una
curva estadística de distribución de frecuencias acumuladas. Se explica en la bolilla de ELECCIÓN
DE UN FÁRMACO.

1
Curvas graduales o cuantitativas
Estudian la variación de un efecto o una respuesta, en función de la concentración plasmática o de la D en
estudio.
‐ Eje x o abscisas = Concentración o logaritmo de la dosis. Siempre se mide afinidad, potencia, KD y
CE.
‐ Eje y u ordenadas = Efecto o respuesta (cantidad de AMPc, de IP3, de BD, de taquic) expresado en
forma absoluta, relativa o referida al efecto máximo (EMáx). Se mide eficacia.
Entre el 20 y 80% de la respuesta es posible obtener una línea muy próxima a una recta, o sea que en esa
fracción la respuesta será proporcional al log de la dosis o de la concentración de la droga empleada.

Parámetros a medir: KD, afinidad, eficacia, EC50 y potencia. 1

➢ KD o constante de disociación. Inversa a la afinidad. Determina la dosis con la cual se ocupa el 50%
de los R disponibles. Se mide siempre en eje x.
➢ AFINIDAD: Capacidad que tiene una droga de unirse a su R. Inversa al Kd (1/KD). Por lo tanto a mayor
Kd, menor afinidad.Afinidad es asociación y Kd es disociación.Se mide SIEMPRE en eje x.

➢ EC50: es la concentración de droga con la cual se obtiene el 50% o la mitad del efecto máximo.
Generalmente es menor que el Kd, salvo en agonistas parciales donde son iguales. No confundir con
DE50 que es con la cual se obtiene la mitad del Emáx.

1
➢ POTENCIA: Mide la afinidad de una droga por sus R. Una droga es más potente que otra cuando
utiliza menor dosis para determinado efecto. Esta depende de la afinidad por su R y de la absorción,
distribución y eliminación.Es la inversa de la dosis (1/dosis). Para comparar las potencias de dos
fármacos, deben tener igual mecanismo de acción y debieran tener igual eficacia o efecto máximo.Se
mide siempre en eje x. No define si uso o no una droga, pero si se debe tener en cuenta en cuanto a los
efectos adversos (EA) y costos. En el ejemplo que sigue, A es más potente que B porque necesita menos
concentración de dosis para llegar al mismo efecto.

➢ Pendiente: Refleja la unión de la D al R. La pendiente de la curva será diferente si la D debe unirse a

concentraciones de R inferiores a la máxima (quedan R de reserva), que si la D debe unirse a una
fracción significativa del total de los R para producir respuestas.

➢ EFICACIA farmacológica: capacidad que tiene una droga para desencadenar un efecto
farmacodinámico uniéndose previamente a su R. También llamada ACTIVIDAD INTRINSECA. Se mide el
efecto máximo (Emax) que es la meseta que se forma en el gráfico. Se relaciona con la intensidad del
efecto. Siempre se mide en Eje y. En el ejemplo que sigue la droga A es más eficaz que el resto porque
alcanza un mayor efecto máximo.

1
 Según la actividad intrínseca que posean, las drogas se dividen en:

Actividad intrínseca Tipo de droga Afinidad

1 Agonista total

0-1 Agonista parcial Todas tienen la misma

afinidad
0 Antagonista

-1 Agonista inverso

Acciones combinadas de las drogas

Al asociar dos o más drogas pueden ocurrir 2 eventos:
Antagonismo: El efecto será inferior a la suma de las 2 acciones separadas de ambas drogas.
Sinergismo: El efecto obtenido será mayor o igual a la suma de las 2 acciones separadas de ambas drogas.
2
➢ Agonista: Toda sustancia que interaccionando con un R específico desencadena una determinada
respuesta o efecto farmacológico, poniendo en evidencia su afinidad y su actividad intrínseca.
 • AGONISTA TOTAL: Aquella droga que tiene afinidad y eficacia 100%, capaz de desencadenar el
efecto máximo ocupando del 10 a 20% de los R, quedando un resto como Receptores de reserva.
Los ideales serían las sustancias endógenas (Ach, adrenalina, etc).

• AGONISTA PARCIAL:droga que posee afinidad por su R y una eficacia menor al 100%. No poseen
R de reserva, es decir, utilizan el 100% de los R, y aun así no dan un efecto máximo.
• AGONISTA INVERSO o ANTAGONISTAS NEGATIVOS: Sustancias con afinidad total al R, con igual
actividad intrínseca que el agonista total, también existen agonistas inversos parciales. No
existen en la práctica, porque se comportan como un antagonista. Ejemplo: Riatidina
(antagonista H2) y etosuccinida (antiepiléptico).

➢ Antagonistas: Poseen afinidad por su R pero no desencadenan efecto farmacodinámico, es decir,

CERO eficacia farmacológica pero se puede aprovechar eso desde su eficacia clínica. Un antagonista no
puede ser graficado sólo, hay que gráficarlo acompañado de otra droga para poder comprobarlo.
• Antagonista competitivo o superable: cuando asociamos un agonista total con un antagonista
competitivo o reversible. Para recuperar el efecto agonista, debemos aumentar su dosis y así
desplazar al antagonista.
• No competitivo o irreversible: Cuando asociamos un agonista total con un antagonista
competitivo o irreversible. Por más que aumentemos la dosis, no se logra el efecto máximo.
Siempre hay R de reserva, por eso, al inicio, aumentando la dosis, se puede lograr el efecto
máximo, pero NO se desplaza al antagonista (unión covalente).
• Antagonista químico: el mecanismo no involucra a receptores. Se trata de interacciones que
inactivan una droga. Ejemplos: Heparina – Protamina; Quelantes de iones metálicos (como EDTA
que es un quelante de calcio); neutralizador de acidez (como Mylanta ®) que tiene hidróxido de
aluminio (si se administra sólo genera constipación) e hidróxido de magnesio (si se administra
sólo da diarrea).
• Antagonista fisiológico: Involucran funciones fisiológicas que son controladas por caminos
regulatorios opuestos. Ej: SNA simpatico y parasimpático; Glucocorticoides/insulina sobre la
glucemia; ach y agonista beta adrenérgico sobre el ritmo cardíaco; etanol y cafeína, sobre el
grado de depresión del SNC. 2
➢ DUALISMO COMPETITIVO: es agonista total a diferentes dosis + agonista parcial a dosis única.
• Con bajas dosis del agonista total + agonista parcial = sinergismo de suma.
• Con altas dosis del agonista total + agonista parcial = antagonismo competitivo (porque las dos
drogas tienen la misma afinidad por sus R). NORA DICE QUE ES ANTAGONISMO NO
COMPETITIVO EN REALIDAD Y QUE ÚNICO EJEMPLO ES LA MORFINA.

➢ SINERGISMO: Cuando asociamos dos drogas buscando sumar o potenciar un efecto. Suelen ser dos drogas
de acción farmacológica similar. Las ventajas de usar dos drogas sinérgicas en vez de una sola de ellas a
mayor dosis:
• Al administrar cada D en menor dosis, se diminuyen o evitan los efectos tóxicos o
colaterales de ambas. Ejemplo: para disminuir la temperatura se utiliza aspirina, cuya dosis
puede causar ardor epigástrico, lo que puede evitarse asociándola a otro AINE como el
paracetamol que no tiene ese efecto colateral y reduciendo a la mitad la dosis de aspirina
(sinergismo de suma). Ambas D actúan inhibiendo a la ciclooxigenasa, enzima que participa
en la síntesis de prostaglandinas, reguladoras del centro de la temperatura.
• Dos D sinérgicas de acción farmacológica similar pueden variar en cuanto a la rapidez y
duración de sus efecto, es así que si se asocia una D de acción rápida y fugaz con otra de
acción lenta y prolongada se obtiene un comienzo rápido y una duración prolongada.
Ejemplo: Asociación de onabaína IV (acción rápida) y digital por boca (duración prolongada)
con tónicos cardíacos.

- Sinergismo de suma: Cuando asociamos dos drogas, dando un igual efecto con igual mecanismo de
acción (no supera la respuesta del agonista sólo). La finalidad es disminuir la dosis y evitar efectos
tóxicos.Ej: Ach + metacolina (agonistas M3, bronco constricción).
Mecanismo de producción del sinergismo de suma:
• Que ambas D actúen sobre el mismo R: La interacción es semejante a lo que ocurre en el
antagonismo competitivo, con la diferencia de que en éste caso las dos D poseen actividad
intrínseca. El Emáx producido por una de las D nunca es sobrepasado por la acción conjunta
de las dos, ya que el mismo depende de la capacidad de respuesta del sistema efector. La 2
ventaja de este sinergismo es la enunciada disminución de la dosis de cada D.
 • Que ambas D actúen sobre R diferentes pero que tienen un efector común: dos D son
agonistas que al actuar juntas aumentan el efecto producido por cada una de ellas por
separado.

- Sinergismo de potenciación: Cuando asociamos dos drogas que actúan por diferentes mecanismos
dando mayor efecto a lo que se obtendría por las acciones individuales de cada droga.Ej: diuréticos +
vasodilatadores en HTA; pentilentetrazol e hidroximentafentamina como hipertensores;
dextroproproxifeno más ibuprofeno para tratamiento del dolor.
Mecanismo de producción del Sinergismo de Potenciación: La potenciación se produce generalmente
cuando las dos D reaccionan con distintos R para producir el mismo efecto.

2
 Interacciones medicamentosas

Una interacción medicamentosa se produce cuando la actividad o el efecto de un fármaco se ven alterados
por la presencia o por la acción de otro. En todas las interacciones hay por lo menos un fármaco objeto,
cuya acción es modificada por la de otro, el fármaco precipitante, y en algunas ocasiones ambos fármacos
pueden ser precipitantes y objetos a la vez.
Las interacciones farmacodinámicas se relacionan con los principales efectos de los medicamentos,
terapéuticos y adversos. Suelen ser comunes a los componentes de un mismo grupo terapéutico, a los que
tienen una estructura química parecida, o un perfil terapéutico o de toxicidad similar. Dentro de este grupo
está el agonismo, sinergismo, dualismo, antagonismo, hipersensibilización, desensibilización.
Ejemplos:

2
 ESTO ES UN RESUMEN DEL MATERIAL DEL ENTORNO + SONIA+
APUNTE DE FARMACODINAMIA del curso 2000 de Gustavo A.
Lozano (lo pueden encontrar en la fotocopiadora G&S; la parte de
farmacocinética está piola también)+ Intro. A las interaaciones
farmacológicas 1ra edición (
https://www.sefh.es/bibliotecavirtual/interacc2014/Interaccione
sFarmacoloigicas_pr.pdf )+USÉ ALGUNAS COSAS DE RESUMENES
2
AJENOS (GRACIAAAS).
 FARMACOCINÉTICA
Esta parte la agarré del material de la cátedra, diapos con
apuntes en clases, Gustavo Lozano 2000 (lo encuentran en
G&S) y del Sonia. Para repasar usé el resumen de
Geraldine Kraus:
Para que un F pueda ejercer su accion debe alcanzar una concentración critica en la biofase, y dicha
concentración después de una dosis, no permanece constante, sino que varia a lo largo del tiempo, siendo
el resultado de un equilibrio dinamico.
Entonces, la FARMACOCINETICA puede definirse entonces como el conjunto de procesos que determinan la
concentración de una droga en la biofase, siendo el estudio de la ABSORCION, DISTRIBUCION y
ELIMINACION (por BIOTRANSFORMACION Y EXCRECION) de las drogas.

ABSORCIÓN:
Es el pasaje de una droga a la circulación gral previamente atravesando una membrana. Es la transferencia
de la droga desde el sitio de administración a la circulación general.

TIPOS DE TRANSPORTE:
1) Difusión pasiva

a) Difusiónsimple→ a favor del gradiente. No se satura. No se inhibe ni compite. Posee cinética de orden 1.
No gasta ATP.
Factores que modifican su velocidad:
- Dependientes de la droga:
1) Coeficiente de partición lípido-agua → una droga para absorberse debe tener fracción hidrofílica y una
fracción lipofílica. Si carece de la hidrofílica, no se disuelve y tampoco se absorbe, porque el paso limitante
para que una droga se absorba es la SOLUBILIDAD EN ½ ACUOSO. Si carece de la fracción lipofílica, solo se
disuelve en ½ acuoso y NO se absorbe. El coeficiente de partición lípido agua influye sobre la absorción en
forma directamente proporcional, es decir, a mayor coeficiente de partición, mayor absorción de la droga.
Coeficiente de partición lípido/agua MAYOR A 1 → liposoluble
MENOR A 1 = polar(0,1→0,4) / hidrosoluble (0,5→0,9)

2) Peso o tamaño molecular→ a mayor peso/tamaño, menor es la velocidad de difusión (tamaño

inversamente proporcional a la velocidad)
3) Grado de ionización o polaridad→ las drogas pueden circular IONIZADAS (con carga) o NO IONIZADAS
(sin carga). Las no ionizadas se absorben y distribuyen mejor en todos los tejidos que las que circulan
ionizadas. Hay tres factores que determinan el grado de ionización de una droga. Dos de ellos son el
carácter que la droga posee, si es acido o base y el otro es el pH del medio: una droga en principio neutra,
que en medio alcalino se disocia porque es acida, no difunde, porque una D que se disocia, se ioniza. Las
moléculas ionizadas difícilmente difunden. Por eso, en el caso contrario, una droga acida en el estomago,
podría difundir mas fácilmente. El otro factor que afecta es el pK de cada droga: el valor de pH del medio
en el cual la D se presenta en 50% no ionizada.
2
- Dependientes de la membrana:
a) Superficie o área de absorción→ la superficie es directamente proporcional a la velocidad
 b) Espesor de la membrana→ inversamente proporcional a la velocidad
c) Constitución química→ las membranas biológicas son liposolubles = absorben mejor drogas liposolubles.
En cambio, las de las células endoteliales son porosas = absorben lipo, hidro y polares; la única endotelial
no porosa es la de la BHE.

b) Difusión facilitada o uniporte (carriers o proteínas)→ a favor del gradiente. Utiliza ATP a favor del
gradiente electrolítico. Puede saturarse, inhibirse y sufrir competición. Cuando se satura = cinetica de orden
0.

c) Transporte activo
- Primario→ en contra del gradiente, utiliza energía (ATP). Se puede saturar, inhibir, competir. Cuando se
satura = cinetica de orden 0.
- Secundario→simporte (cotransporte): utiliza energía en forma de gradiente por el transporte activo
primario. Se puede saturar, inhibir, competir. Cuando se satura = cinetica de orden 0. Ej: glucosa con sodio
intestinal.
contratransporte (antiporte): sale uno y entra otro.

LIPOSOLUBLE HIDROSOLUBLE POLAR

Circulan no ionizadas o Circulan poco ionizadas o Forman puentes de hidrogeno
sin carga poco cargadas con el agua
VO, IV, IM, SC VO, IV, IM, SC IV, IM y SC = accion sistémica
VO = accion local
CP mayor a 1 CP entre 1 y 0,5 CP menor a 0,5
ALTO Vd ap Buen Vd ap Bajo Vd ap
UPP ALTA UPP buena UPP BAJA
Pasan BHE Pueden pasar BHE No pasan BHE
Metabolismo tisular Metabolismo tisular Metabolismo tisular si son
Eliminación renal Eliminación renal dados por IV y por
filtración glomerular
Ej: BZD, barbitúricos Ej: digoxina y atenolol Ej: aminoglucósidos y
y opiáceos vancomicina

PREGUNTA DE FINAL→¿CUÁLES SON LOS FACTORES QUE MODIFICAN LA

VELOCIDAD DEABSORCIÓN?

- Solubilidad en ½ acuoso
- Concentración de droga en sitio de absorción
- Superficie de absorción
- Flujo sanguíneo regional
- Motilidad GI
- Alimentos

BIODISPONIBILIDAD→ fracción de la droga administrada que alcanza la circulación sistémica en la misma

forma química. Por ejemplo: si doy 100 mg de D vía oral y 70 mg alcanzan la circulación sistémica, tiene un
70% de BD.
Vía IV = BD 100 %, aunque teóricamente no porque parte queda en la jeringa.
2
 Factores que modifican la BD:
- La vía de administración
- Primer paso hepático (dada por VO, atraviesa el sistema porta para llegar a la circulación general y una
parte es metabolizada allí. Eso seria el efecto inactivador de primer paso)
- Solubilidad de la droga (pueden o no absorberse)
- Estabilidad química: ej. penicilina G o insulina en el estomago, que son destruidas.
- Estado previo de órganos metabolizadores
- Motilidad GI
- Alimentos
- Otros: flujo sanguíneo, vaciamiento gástrico, pH, agentes emulsionantes.

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN:
- ENTERAL → VO, SUBLINGUAL y RECTAL
- PARENTERAL → IM, SUBCUTANEA, IV
- TRANSDERMICA O TRANSCUTANEA
- INHALATORIA
- RAQUIDEA Y EPIDURAL
- OTRAS → nasal, otica, ocular (locales)

1) VÍA ORAL → sólidos o líquidos.

Si damos solidos: primero se disgrega (partículas + pequeñas), luego se disuelve en el ½ acuoso por su
fracción hidrofilica, y finalmente se absorbe a través de las membranas lipídicas, para llegar a la luz vascular
donde va hacia todos los tejidos
Si damos líquidos: directamente se disuelve, se absorbe y difunde.
Principal desventaja: BD muy variable por primer paso hepático. Ventaja: comodidad, económica,
autosuficiente.
Las D acidas se absorberán principalmente en el intestino y en el estomago, las D básicas en el intestino.
2) SUBLINGUAL
Superficie de absorción muy pequeña, pero es rápida porque las D dadas son liposolubles, por lo que se
absorben muy rápido y llegan a la vena cava evitando el primer paso hepático. Ej: nitratos.
3) VÍA RECTAL
Absorción errática y BD variable. Si la droga se absorbe a nivel de hemorroidales superiores, drena en vena
porta, sufriendo primer paso hepático. En cambio, si va a hemorroidales ½ e inferiores, drena en vena cava,
evitando primer paso hepático y dando BD mayor.
4) INTRAMUSCULAR
Van directamente al intersticio y luego se absorben por poros endoteliales. La velocidad depende del flujo
sanguíneo local. Más irrigados: deltoides. Menos irrigados: glúteos.
Los preparados pueden ser: soluciones acuosas, oleosas y suspensiones acuosas.
Suspensión → preparado turbio, consiste en la dispersión de un sólido insoluble en medio acuoso. Ej:
penicilina benzatinica.
Solución →Preparado líquido, transparente, que consiste en la disolución de un preparado soluble en
medio acuoso. Ej: penicilina G sódica.
La velocidad de absorción de las soluciones acuosas son más rápidas.
5) INTRAMUSCULAR DE DEPÓSITO
Son microcristales que se van disolviendo lentamente, siendo lenta la absorción, llegando a
concentraciones plasmáticas ideales a los 21 días. Las concentraciones obtenidas son mas elevadas que la
via subcutánea. Menor latencia que via oral.
6) SUBCUTANEA
Tejido poco vascularizado → velocidad de absorción mas lenta que intramuscular. Se pueden dar
soluciones acuosas y suspensiones acuosas. Latencia mas corta y concentraciones mayores que via oral. 2
Al darla, va directo al intersticio, donde se disuelve y luego se absorbe por poros. Ej: insulina cristalina
(soluc acuosa). Insulina NPH (susp acuosa, se disuelve y absorbe mas lento que la anterior).
7) VÍA IV
SOLO SOLUCIONES ACUOSAS!!. Las suspensiones pueden dar MICROEMBOLIAS. La ÚNICA que se puede dar
es ANFOTERICINA B (lentamente para evitar precipitaciones).
No hay periodo de latencia ni absorción. Altas cc plasmáticas. Evitan primer paso hepático.
- EMBOLO → cuando administramos una dosis en un determinado intervalo de tiempo
- INFUSION CONTINUA → cuando administramos de manera continua
Desventajas: costosas, terceras personas, material. Ventaja: BD 100% y accion inmediata.
8) TRANSDERMICA O TRANSCUTANEA
Para buscar accion local, como cremas o pomadas. Tambien de accion sistémica = parches de nitroglicerina
o de estrógenos.

9) VIA INHALATORIA
Busca efectos locales en mucosa respiratoria, o efectos sistémicos (anestésicos). Tamaño menor a 5 micras
para llegar a alveolos (VAI)
10) RAQUÍDEA
++ anestésicos y algunas sust polares que no pasan BHE (anfotericina b). Se ingresa entre L2 y L4, y se punza
duramadre.
11) PERIDURAL O EPIDURAL
Se ingresa entre L2 y L4 y no se punza duramadre. No se pierde LCR. Por ejemplo = parto.

DISTRIBUCIÓN
Pasaje de la droga de la sangre al intersticio y tejido, es decir, desde el compartimiento central hacia el
resto de los tejidos.
Compartimiento central→ sangre y órganos ricamente irrigados: cerebro, riñón, hígado, bazo, corazón.
Compartimiento periférico→ tejido adiposo, musculo, hueso.
La droga se distribuye de forma inmediata en el compartimiento central, y de este pasa al periférico más
lentamente. Este pasaje es responsable de la caída de la concentración sérica que se adiciona a la
producida por la eliminación.
En el compartimiento central, el 100% representa a TODA LA DROGA. En cambio, en el periférico, el 100%
representa solamente la DROGA LIBRE.
La droga unida a proteínas no posee acción farmacológica, a diferencia de la droga libre.

ALBUMINA → Principalmente D ACIDAS DEBILES

LIPOPROTEINAS → Principalmente D BASICAS DEBILES
α1 –GLUCOPROTEINA → Principalmente D BASICAS DEBILES (Se satura rápidamente, aumenta su
concentración en IAM, shock, sepsis y enfermedades crónicas)

En la UP se producen interacciones medicamentosas (es cuando 2 drogas compiten o sinergizan algún

proceso farmacodinamico y farmacocinetico). Las interacciones medicamentosas por UP se producen con
drogas acidas, con alta UP (75%) y administración de altas dosis, porque SOLO UTILIZAN LA ALBUMINA, a
diferencia de las básicas que pueden unirse a la alfa1-glucoproteinasida, asì la administración conjunta de
drogas puede producir el desplazamiento de una y aumentar la fracción de DL de la otra. Ej: AAS con ACO,
AAS con HGO. AINES + ACO
Vd aparente→ representa la cantidad en litros de líquido que necesitaría para diluir la cantidad de
fármaco, para obtener igual concentración en todo el plasma.
El volumen en que la droga se encontraría distribuida si en todos los sitios del organismo alcanzase la
misma concentración que en el plasma. Este volumen no tiene significado fisiológico directo, sino que
dependerá del volumen real en el que se distribuya. En si, el volumen distribución no se usa, medicamente
el número no sirve para nada, lo que si sirve es el concepto, que es para conocer en diversas situaciones
fisiopatológicas que ocurriría con el pasaje de droga en los distintos compartimientos. Por ejemplo, si estas 2
en una situación de edema, a vos no te sirve que un fármaco tenga un volumen distribución X y que pase
 por todo el cuerpo, pero si tenes que saber que el vd de las D hidrosolubles va a aumentar; por lo tanto, vos
para mantener el mismo efecto de esa droga, vas a tener que aumentar la dosis porque la droga se está
concentrando en el líquido del edema. Lo mismo pasa por ejemplo, en pacientes obesos, al haber más
grasa en el cuerpo, los fármacos liposolubles van aumentar su distribución y para tener una concentración
plasmática efectiva, vas a tener que aumentar la dosis de carga para mantener el mismo efecto que
tendrías en una persona que pese lo mismo pero con menor porcentaje corporal de grasa.

Vd ap = dosis x BD / cc plasmática
El Vd ap sirve para calcular la DOSIS DE CARGA →dosis de carga = cc plasmática x Vd x kg

COMPARTIMENTO VOL EN LTS Vd ap EN LTS

Plasma
Liquido extracelular
Liquido intracelular
Agua corporal total
3a5 3, es bajo y la droga esta
en el plasma
12 a 15 40, se dice que es bueno
y esta en agua corporal
total
23 a 25 200, es amplio, muy
liposoluble y alta UPT
Cuando una droga tiene un
42 Vd ap mayor al del agua
corporal total, tiene alta
UPT o es muy liposoluble

Factores que modifican el Vd:

- Flujo sanguíneo→ en hipoflujo disminuye el Vd ap de las drogas liposolubles, aumentando su
concentración plasmática, tenemos que disminuir dosis de carga para no intoxicar. Tambien se ve
modificado en el caso de deshidratación e hipoproteinemia.
- UPP y UPT→ en hipoproteinemia hay mas droga libre circulante, es decir, aumenta el Vd ap y las cc
plasmáticas, hay que aumentar la dosis de carga para obtener el efecto. Por otro lado, el grado de
liposolubilidad de una D determina su prenetracion en los diferentes sitios del organismo, asi D liposolubles
alcanzan la mayoría de los compartimientos corporales mientras que las D hidrosolubles por su dificultad
para atravesar membranas, permanecen en la sangre o el líquido intersticial y por supuesto, no penetran a
SNC.
- Embarazo→ hay aumento del Vd ap, las concentraciones plasmáticas bajan y hay que aumentar dosis de
carga. Es importante saber que el pH de la sangre fetal es levemente mas acido que el de la sangre
materna, por lo cual los F de carácter mas básico tenderán a acumularse mas en el feto.
- Situaciones fisiopatológicas→ el edema cardiaco = disminución de flujo, por ende Vd ap, por lo que
aumentan las cc plasmáticas, hay que disminuir dosis. En edema renal o hepático hay aumento de Vd ap,
bajan las cc plasmáticas, hay que aumentar dosis de carga.
- Peso→ un obeso tiene mas tej adiposo, aumentando el Vd ap y disminuyendo las cc plasmáticas, hay que
aumentar la dosis de carga. En un bajo peso, al contrario. (Ojo con el tema de obesidad, lei en un resumen
que tanto la obesidad como la deshidratación disminuyen el vd –GK)
- Edad→ en ancianos disminuye el Vd ap, porque hay una disminución relativa de la masa muscular,
aumentan las cc plasmáticas, hay que disminuir dosis por ejemplo en el caso de la digoxina. En un niño, al
revés.
- Pk de la droga y pH del medio→ una droga acida en acidosis anda no ionizada, es decir, aumenta el Vd ap,
por lo cual bajan las cc plasmáticas y hay que aumentar dosis de carga. Una droga acida en alcalosis circula
ionizada, pasa lo contrario.
3
 ELIMINACION
Conjunto de mecanismos que determina la desaparición de la droga en la biofase. Su finalidad es
transformar una droga en una sustancia POLAR para que pueda ser eliminada. Consiste en 2 fases:
biotransformación o metabolismo (microsomal y no microsomal) y de excreción.
1) METABOLISMO o BIOTRANSFORMACION (en diferentes tejidos y plasma)
Cuando los F penetran en el organismo, la mayoría de ellos son metabolizados y transformados parcial o
totalmente en otras sustancias.
La modificación enzimática de una droga usualmente anula su actividad farmacológica, no obstante,
algunas drogas se hacen metabólicamente activas luego de su metabolismo.
Constante de eliminación (K) →K = Cl / Vd ap
Mide la velocidad con la que el fco se elimina del organismo. Proporción del fco eliminado por unidad de
tiempo.
Las drogas pueden obedecer a la cinetica de orden 1 (la mayoría de las drogas) → la velocidad de
eliminación no es constante, depende de la concentración en plasma.

Otras drogas, por ejemplo AAS, fenitoina, etanol, al utilizarse dosis altas o si sus concentraciones son
superiores al Km de la enzima metabolizadora, esta última puede trabajar saturada y la velocidad se hara
constante (independiente de la concentración o dosis) y obedecerá a una cinetica de orden 0.

El órgano metabolizador por excelencia es el hígado. En este órgano la biotransformación puede ser
microsomal o no microsomal.
a) BIOTRANSFORMACION MICROSOMAL→ por el REL. Tiene dos fases:
- FASE 1 o REACCIONES DE FUNCIONALIZACION: Dentro de las reacciones de este tipo se incluyen los
procesos de oxidación, reducción e hidrolisis.
El resultado del metabolismo genera una droga activa o inactiva. Moléculas lipofilicas se convierten en
compuestos más polares, por introducción o desenmascaramiento de grupos fx (-OH, -NH2). La mayoría de
estas reacciones son catalizadas por el CITOCROMO P450 (sistema de oxidasa de fx mixta).
Las enzimas se localizan de manera específica en: hígado, células intestinales, mucosa nasal, células claras
de pulmón, piel, TCP y testículos
- FASE 2 o REACCIONES DE CONJUGACION: Dentro de estas reacciones, las principales son los procesos de
síntesis o conjugación, ellas implican la unión del fármaco del F o su metabolito polar a un sustrato
endógeno como el acido glucoronico, sulfato, acetato o aminoácido.
Si el metabolito resultante de fase 1 es lo suficientemente polar, no se requiere esta fase para su
eliminación. Si, en cambio, el metabolito es aun lipofilico, su velocidad de eliminación puede ser lenta, y
por eso precisa de esta fase para ser eliminado. El más común es el ac.glucuronico. El resultado es una
droga inactiva de alto PM.
Las enzimas son inespecíficas y pueden localizarse en cualquier tejido. IMPORTANTE: estas reacciones
generalmente no son afectadas por la enfermedad hepática, o por factores exógenos, y de todas las
reacciones de eliminación, la unión al ac. Glucoronico es la ultima reacción en afectarse en el anciano.

REACCIONES DE OXIDACION: Dentro del REL del hepatocito (microsoma hepático) se halla un importante
grupo de enzimas que catalizan las reacciones de oxidación: las MONOOXIGENASAS, que utilizan como
cofactor al NADPH y requieren de O2 para su acción. La mayoría de las reacciones oxidativas se llevan a
cabo por un grupo de isoenzimas denominadas CITOCROMO P450. Se hallan dentro de la bicapa lipídica que
constituye las membranas del REL. Asociada a esta se halla otra denominada NADPH-CITOCROMO PP450
REDUCTASA, que también forma parte de la membrana. Las enzimas P450 poseen especificidad de sustrato,
lo que les permite metabolizar cualquier tipo de D. La acción del sistema oxidativo se puede resumir en los
siguientes pasos:
1. El F a ser biotransformado, se une al citocromo P450 que se halla oxidado.
2. El complejo formado en el paso anterior, es reducido (acepta electrones), transformándose en reducido. 3
3. Se combina posteriormente con el O 2, formándose un complejo: F-citP450-redO 2
4. Un segundo electron y dos iones de H+, traídos de la reacción por la NADPH-Flavoproteina citocromo b5, se
incorporan al complejo liberándose el F oxidado (llamado ahora metabolito) mas una molecula de agua.
Ejemplos de F que se metabolizan por este tipo de reacción: propanolol, fenobarbital, warfarina,
anfetaminas, ibuprofeno, diazepam.

Factores que modifican al sistema de oxidasas de fx mixta:

- INDUCTORES→ aumentan la síntesis de nuevas enzimas mediante un proceso genético. Se necesita para
esto un periodo de tiempo que puede tardar días.
Ej: AFRICA DB→ALCOHOL
FENITOINA
RIFAMPICINA
ISONIACIDA
CARBAMACEPINA
DICUMAROL
BARBITURICOS

Ej de reacción: carbamacepina + DZP → la primera aumenta el nro de enzimas microsomales y esto

aumenta el metabolismo del diazepam, disminuyendo sus cc plasmatticas.

- INHIBIDORES→ enlentecen el metabolismo de aqullas drogas que se metabolizan a nivel microsomal. Esto
se produce porque los inhibidores enzimáticos compiten con otras drogas por las enzimas metabolizadoras,
pudiendo utilizar como mecanismo la unión estable de la droga o metabolito con el grupo hemo o con la
apoproteina de la enzima. Es un proceso de rápida aparición, NO es genético.
Ej: CECIK→CLORANFENICOL
ERITROMICINA
CIMETIDINA
INTERFERON
KETOCONAZOL

Ej de reacción: eritromicina + diazepam → compiten por las enzimas metabolizadoras aumentando las cc
plasmáticas del diazepam, potenciando sus efectos toxicos.

- EDAD→ en los NIÑOS, por falta de madurez hepática, tarda en aparecer la fase 2 microsomal y predomina
la fase 2 no microsomal (conjugación c/sulfato).
en los ANCIANOS se pierde la fase 1, predominando la fase 2 microsomal.

- SEXO→ la testosterona actua como inductor enzimático.

b) BIOTRANSFORMACION NO MICROSOMAL→ por mitocondrias y lisosomas. Estas organelas poseen

enzimas que metabolizan a las drogas en fase 1 (hidrolasas) y fase 2 (transferasas o n-acetilacion).
Las enzimas de ambas fases son inespecíficas, por ende están en cualquier tejido.
Las drogas pueden utilizar ambas fases, solo fase 1 o solo fase 2 para su metabolización (ídem microsomal).

EFECTO INACTIVADOR DEL PRIMER PASO HEPATICO: Los fármacos administrados por VO pasan al hígado
por el sistema porta antes de distribuirse por el organismo, por lo cual en aquellos que sufran un gran
metabolismo a nivel de este órgano, llegaran a la circulación sistémica y de ahí al sitio de acción una
pequeña fracción de la dosis administrada. Cuanto mayor sea el EPPH, mayor será la diferencia entre la
concentración alcanzada por vía oral e IV, pudiendo incluso este pasaje por el hígado hacer ineficaz la
administración por VO de una D. Además del hígado, otros órganos son capaces de producir inactivación 3
de D, entre ellos el pulmón (ej. prostaglandinas) y la luz del intestino delgado (ej. AAS y morfina).
2) EXCRECION
Es la salida de los F del organismo, como compuestos no alterados, o bien como sus metabolitos. Es decir,
es el pasaje del medio interno al medio externo.
Puede ser: renal, biliar, salival, mamaria, etc.
a) RENAL: el riñon es el órgano mas importante para la excreción de F y le sigue el hígado. La excreción por
esta via implica tres procesos:
- Filtracion glomerular→ drogas con PM menor a 69.000 D y menos de 7 micras, y la droga libre. Si una D
sufre solamente FG y no se une a PP el Cl de la misma, será el Cl de creatinina, es decir 120 mil/min. Los
factores que la modifican son: el flujo sanguíneo renal que afectarala velocidad de filtrado que se
encontrara disminuida en casos de hipotensión y/o hipovolemia, la presión coloidosmotica del plasma y la
unión de D a PP, la presión hidrostática endocapilar, el peso molecular de la D.
- Reabsorción→ la mayoría de las drogas se reabsorben por difusión simple. Los factores que la modifican
son: solubilidad de la droga en ½ acuoso, Pk de la droga, pH del medio.
- Secreción tubular→ proceso de transporte que muestra baja especificidad y puede transportar numerosos
compuestos exógenos y endógenos. Se realiza por transporte activo, es saturable (raro que llegue) y pasible
de competición. Los factores que la modifican son: flujo sanguíneo renal e interacciones medicamentosas a
nivel de los transportadores (por ej AAS y furosemida)

b) BILIAR→ se excretan principalmente las drogas inactivas conjugadas con enzimas MICROSOMALES, aunque
también pueden excretarse las conjugadas con enzimas no microsomales.
Las drogas conjugadas con ac.glucuronico sufren un proceso a nivel intestinal que consiste en inactivar el
ac.glucuronico mediante la beta-glucuronidasa (sintetizada x bacterias intestinales). Esto favorece que las
drogas puedan sufrir un circuito entero-hepatico.
Los factores que pueden modificar la excreción biliar son: atresia de las vías biliares, litiasis biliar,
neoplasias de vías biliares.,

c) MAMARIA→ el pH de la leche materna es de 6.4 a 6.6 (en otro lado leí que era 7 –GK), por ello las drogas
acidas circulan no ionizadas y las drogas básicas se ionizan y eliminan con la leche materna. Se realiza por
difusión simple, pasa la droga libre.

d) SALIVAL→ algunas drogas como la ciclosporina se excretan vía salival y pueden originar hiperplasia gingival.
Por difusión simple.También por esta via se excretan metales pesados como el arsénico → prueba dx de
intoxicación con este metal. *La importancia de esta forma de excreción es que tiene la particularidad de
servir para determinar la D libre en plasma, ya que se haya en la misma concentración que en la saliva.

e) PULMONAR → Son pocas las D que se eliminan por esta via, utilizando la difusión simple, de acuerdo a la
diferencia de presión parcial en la sangre, con respecto al aire alveolar. Algunas drogas podrían eliminarse a
través de las secreciones bronquiales. Ej: analgésicos generales inhalatorios, alcohol en pequeña
proporción.

f)
MODELOS FARMACOCINETICOS
Los procesos (abs-distrib-elim) operan SIMULTANEAMENTE en un organismo, con velocidades variables que
condicionan el tiempo de permanencia y la cc de droga en los distintos compartimientos organicos. El
estudio cuantitativo de esto puede realizarse utilizando dos modelos:
1) UNICOMPARTIMENTAL→ se considera que una cantidad de droga se introduce rápidamente en el
organismo, que tiene solo un compartimiento, y que tiene un Vd en el cual la droga se introducirá
inmediatamente y alcanzara una concentración determinada
Entonces: Concentración = Dosis / Vd. 3
Y si no se conociera el Vd, se podría calcular en función de la dosis y la concentración, es decir:
 Vd = Dosis / Concentracion.
La concentración en el compartimiento dependerá de la velocidad de eliminación. La mayoría de las drogas
muestran una cinetica de eliminación de ORDEN 1 (dependiente de la concentración), pero si en una
excesiva concentración la D llegase a saturar los mecanismos de eliminación, esta pasara a una cinetica de
orden 0.

CINETICA DE ORDEN 1:los procesos de primer orden, se producen con una velocidad que es proporcional a
la cantidad de droga, y se pueden cuantificar a través de dos constantes: el tiempo medio y la constante de
proporcionalidad.
- La velocidad de reacción (absorc-elim) es dosis-dependiente
- La velocidad de eliminación es dependiente de la cc plasmática
- La vida ½ es constante, dosis-independiente
- Se absorbe o se elimina siempre un % fijo o cantidad variable.

Habrá un tiempo en el cual la cc plasmática será la mitad de la cc inicial, ese tiempo se denomina VIDA
MEDIA (t ½) del proceso. Es el tiempo que tarda un proceso farmacocinetico en caer a la mitad o en
cumplirse en un 50%.
t ½ = 0,693 x Vd ap / Cl

Factores que modifican la vida media:

- Flujo sanguíneo → shock hipovolémico o hemorragias
- Interacciones medicamentosas → por unión a proteínas
- Insuficiencia renal y hepática
- Edad
- Drogas inductoras/inhibidoras enzimáticas.

CINETICA DE ORDEN 0:A bajas concentraciones de la droga, la velocidad es proporcional a la cantidad de

droga, siguiendo una cinetica de primer orden. Pero a mayores cantidades de droga, la velocidad
permanece constante cualquiera sea la modificación de la cantidad de droga. Esta es la cinetica de orden
cero.
- La velocidad de reacción (absorc-elim) es dosis independiente
- La velocidad de eliminación es independiente de la cc plasmática
- La vida media es variable, dosis-dependiente
- Se absorbe o se elimina siempre una cantidad constante.

Hay pocas drogas que la tienen:

Ej: AAS a dosis antiinflamatorias, alcohol a bajas dosis

CINÉTICA DE ORDEN 1
t ½ (min) Cc plasm mg/L
0 120
60 80
120 40
180 20
240 10
300 5 3
 CINETICA DE ORDEN 0
t ½ (min) Cc plasm mg/L
0 120
2) BICOMPARTIMENTAL→ el organismo tiene un
compartimiento central (plasma y tejidos bien 60 100
irrigados) y uno periférico (resto de los tejidos) 120 80
En este caso, la administración IV de una droga
alcanzara una cc alta en el compartimiento central, del 180 60
cual se distribuiría al compartimiento periférico.
240 40
Habra una fase rápida ALFA (fase de distribución de la
droga, pasaje del compartimiento central al periférico) 300 20
y una fase BETA de eliminación.
La vida media de la fase beta se puede calcular como se hizo previamente. La extrapolación a t = 0 permite
obtener una concentración Co (concentración plasmática a tiempo cero), que es la concentración
plasmática que hubiéramos obtenido después de la administración si la distribución hubiese sido
inmediata. Sirve para obtener la t ½, datos sobre el Vd y dosis de carga.
Equilibrio de distribución → cuando las cc plasmáticas dejan de disminuir a expensas de la distribución y
disminuyen solamente a expensas de la eliminación.

REGIMENES DE DOSIFICACION
Para ser efectivos en el tratamiento con D, debemos alcanzar en plasma una determinada concentración de
ellas, que supere la concentración efectiva minima (CEM). Ademas, para evitar efectos toxicos no debemos
rebasar la concentración toxica minima (CTM). Entre ambos parámetros se obtendrá el RANGO
TERAPEUTICO.
DOSIS UNICA → cuando administramos una dosis y esta es eliminada totalmente del organismo cada
cuatro vidas medias aproximadamente, antes de administrar otra dosis.
DOSIS MULTIPLE → aumento progresivo de la cc plasmática de una droga al administrar una dosis en un
determinado intervalo de tiempo, hasta alcanzar la meseta cada t ½ aproximadamente, tiene como
objetivo prolongar el efecto mas alla de lo que dura una sola dosis.
MESETA→ velocidad de ingreso = velocidad de salida.
Su obtención depende de la dosis, del clearance, de la velocidad de administración, I y Bd (F).
Si nos olvidamos de tomar una dosis y nos acordamos de administrarla por ejemplo 8 hs después, caemos
por debajo de la CEE y tardamos nuevamente 4 vidas medias en alcanzar la meseta.
Diferencia con rango terapéutico→ la meseta nos indica que la misma dosis que administramos es la misma
dosis que eliminamos, es decir, nos indica la CEE. En cambio, el RANGO TERAPEUTICO nos indica las cc
plasmáticas ideales para obtener un efecto terapéutico, y esta determinado por la concentración efectiva
minima y la concentracióntoxicaminima. Puede coincidir con la meseta o no.
CONCENTRACION EFECTIVA→concentración de droga en los sitios donde la misma va a actuar por
diferentes mecanismos. Es proporcional a la cc plasmática, la cual es una función de la velocidad de los
procesos de absorción, distribucion, eliminación.
DOSIS DE MANTENIMIENTO → aquella dosis que trata de reponer lo que se pierde por intervalo de tiempo
para mantenernos dentro de la meseta. Lo ideal es administrarla cada vida media, pero no siempre es
posible. El mantenimiento de las cc efectivas dependerá de la velocidad de eliminación y la velocidad de
reposicion de la droga. El clearance nos ayuda a obtener la DM. Ej:
- Penicilina: vida media de 30 min, si se administrara la dosis de mantenimiento cada 30 min seria incomodo
para el pte, por eso se administra la DM a altas dosis cada 4-6hs, sin inconvenientes, porque tiene un
elevado rango terapéutico.
- Lidocaina: vida media de 100 min y bajo rango terapéutico, por eso se administra por infusión continua
para mantenernos dentro del RT.
- Digoxina: vida media de 36 hs y bajo rango terapéutico. La DM se administra cada 24 hs, por comodidad del
pte y para mantenernos dentro del RT.
DOSIS DE CARGA → dosis que sirve para obtener un efecto inmediato. El parámetro mas importante para 3
obtenerla es el Vd ap.
DC = Vd ap x cc plasmática / Bd
 DOSIFICACION→ planes de administración de drogas con el objetivo de mantener niveles terapéuticos de
una droga sin exceder las cc toxicas durante un tiempo determinado.
Rápida = Dosis de carga. Progresiva = Dosis de mantenimiento.
CLEARANCE (Cl) → volumen de líquido biológico (sangre-plasma) que tendría que estar totalmente libre de
un fco para poder explicar la eliminación. Volumen de plasma que es depurado de una sustancia por unidad
de tiempo. Se expresa en ml/min.
Los factores que influyen en el Cl de un órgano son:
• El flujo sanguíneo de un órgano
• La fracción de la D no ligada a proteínas plasmáticas, DL
• El Cl intrínseco de cada órgano, que es la capacidad del órgano para remover la DL del plasma. Esta
capacidad estará determinada por la afinidad a las proteínas, enzimas o receptores celulares.

- Clearance hepático: depende del flujo sanguíneo hepático y la tasa de extracción hepática. De acuerdo al
clearance hepático las drogas pueden ser:
- D de alta extracción hepática→ muy metabolizadas x el hígado, flujo-dependientes. Resistentes a
inductores e inhibidores enzimáticos. Se metabolizan +70%. Fracción disponible del 20-30%. Ej: propanolol,
lidocaína, morfina, imipramina.
- D de baja extracción hepática→ poco metabolizadas x el hígado, flujo independientes. Su metabolismo
depende de la UP. Se metabolizan – 20% y poseen una fracción disponible mayor al 70%. Sensibles a
inductores-inhibidores enzimáticos. La mayoría de las drogas con metabolismo hepático pertenecen a este
grupo. Ej: BZD, anfetaminas, teofilina, etc.
- D de extracción intermedia: metabolizadas por el hígado, flujo dependiente y dependientes de la UP. Se
metabolizan e/20% y 70%. Son sensibles a induct-inh. Ej: AAS.}

- Clearance renal: depende del filtrado glomerular, la reabsorción y la secreción tubular.

Si una D tiene el Cl =al de la creatinina (120 ml/min), decimos que esta D solo se filtra x el riñon
Si una D tiene el Cl mayor al de la creatinina, decimos que se filtra y seSECRETA
Si una D tiene el Cl menor al de la creatinina, decimos que se filtra y se REABSORBE
El Cl de creatinina se pide en orina de 24 hs.

SATURACIÓN→ no existe la meseta, y si la administración supera a la eliminación, la cc de droga en el

cuerpo aumenta indefinidamente

3
 LIGANDOS, RECEPTORES Y ACCIONES

NMK

ACETILCOLINA.

1. Síntesis de acetilcolina:

A partir de acetil-CoA + colina es convertida a acetilcolina + CoA por la enzima CAT (colina-
acetiltransferasa).

El acetil-CoA proviene de las mitocondrias, que se genera a partir de glucosa y del piruvato por la
piruvato deshidrogenasa. La colina puede provenir del plasma, del metabolismo de fosfolípidos
(como fosfatidilcolina) o de la recaptación presináptica de la colina formada por hidrólisis enzimática
de la acetilcolina liberada previamente (AChE). En este caso, la colina es recaptada por un
transportador, proceso saturable y dependiente de sodio y cloro.

→ EL HEMICOLINIO INHIBE LA RECAPTACION DE COLINA. Es un bloqueante neuromuscular,

no tiene uso clínico.

2. Almacenamiento del neurotransmisor:

Dentro de las vesículas, la ACh se encuentra junto con ATP, Mg, Ca y H (ácida). 3

Las vesículas se encuentran ancladas al citoesqueleto por una proteína, la sinapsina.

3. Liberación del neurotransmisor:

Al arribar el potencial de acción a la terminación neuronal la membrana se despolariza y se

produce la apertura de canales de calcio (tipo N). El calcio que ingresa activa una proteína
quinasa que fosforila a la sinapsina y la liberación consecuente de las vesículas produce su
fusión con la membrana presináptica liberando el neurotransmisor.

→ LOS ATB COMO AMG, VANCOMICINA, CLINDAMICINA Y TETRACICLINAS BLOQUEAN EL

INGRESO DE CALCIO A LA CELULAR. TAMBIEN EL VENENO DE ARAÑAS.

→ LA NEUROTOXINA BOTULINICA (costridium botulinum) SE UNE A UN RECEPTOR

PRESINAPTICO TANTO EN NEURONAS PREGANGLIONARES COMO POSGANGLIONARES, Y AL
PRODUCIRSE LA LIBERACION DEL NT POR DESPOLARIZACION LAS NEURONAS QUEDAN
INSERVIBLES PARA UNA NUEVA DESPOLARIZACION. SE PRODUCE PARALISIS MUSCULAR
FLACCIDA.

4. Modulación de la liberación de ACh:

-Autorregulación: en la membrana presináptica. La ACH se une a receptores M2 (Gi) que

inhiben la liberación o a los Nn que la estimulan.

-Heterorregulación (axoaxonica): por diferentes ligandos, los receptores también están en la

membrana presináptica. Ej NA se une a su receptor 2 (Gi) e inhibe la liberación de ACh.

5. Unión a sus receptores en sus órganos efectores:

3
 METABOTRÓPICOS: MUSCARÍNICOS.

M1.Está acoplado a proteína Gq. Se encuentra en el endotelio donde estimula la síntesis y liberación del factor
hiperpolarizante derivado de endotelio (EDHF), el cual actúa sobre las células musculares lisas
relajándolas(vasodilatación). A diferencia del NO, el EDHF actúa más en arterias de menor diámetro.

También se ubican en los ganglios autonómicos pertenecientes al sistema parasimpático localizado en los
órganos efectores. Producen la contracción del esfínter del iris (miosis) y del músculo ciliar (acomodación). De
baja importancia fisiológica: contraen el musculo liso bronquial y estimulan la secreción de catecolamina. En las
células parietales responden estimulando la secreción de HCl.

→ LA PIRENZEPINA LOS BLOQUEA SELECTIVAMENTE.

M2.Acoplados a proteína Gi. Predomina en corazón (relajación por el parasimpático), actúa disminuyendo
el cronotropismo (bradicardia) y la contractilidad en el tejido auricular, también disminuye la velocidad de
conducción del nodo AV; células endoteliales (relajación), erección de genitales masculinos, vasodilatación
en el músculo esquelético.

Los receptores M2 son importantes en los nodos SA, AV y en las aurículas. La estimulación vagal en el
corazón afecta todas aquellas corrientes que son estimuladas por AMPc (como ICa e If). Cuando la Ach se
une, la subunidad  se separa y deja libre al dímero . Este interactúa directamente con un grupo
particular de canales de potasio regulables por Ach (KACH) y aumenta la probabilidad de apertura. Estos
canales son abundantes en el nodo SA y determinan la corriente IK(Ach). El parasimpático aumenta la
permeabilidad de la membrana al ion potasio y aumenta la corriente de éste hacia el exterior de la célula.
Esto explica la hiperpolarizacion y la mayor velocidad de repolarización con el consecuente acortamiento
de la duración del potencial de acción. La inhibición de la corriente Ica explica el efecto inotrópico negativo
del parasimpático.

→ ANTAGONISTA COMPETITIVO NO DESPOLARIZANTE: GALAMINA.

M3.Acoplado a proteína Gq.En las células endoteliales, el aumento de calcio intracelular activa a la NOSe
que sintetiza NO el cual difunde por las membranas y actúa en el músculo liso subyacente relajándolo
(receptor citosólico guanilil ciclasa del NO con consecuente activación de la PKG). A diferencia de lo que
sucede en el endotelio, al actuar directamente en el musculo liso vascular por su receptor M3, aumenta el
nivel de calcio intracelular. El calcio se une a la calmodulina; la MLCK tiene alta afinidad por este complejo
en bajas concentraciones, y al unírsele esta quinasa se activa fosforilando a la cadena liviana de la miosina
(MLC20) activando la contracción del músculo.

Estos receptores no se encuentran sólo en el musculo liso vascular, también están presentes en el
estómago e intestino, incrementando la motilidad y el tono y estimulando la secreción. En la vejiga
estimula la contracción del musculo detrusor y, en con menos importancia fisiológica, relaja el trígono y el
esfínter interno de la vejiga.

El parasimpático promueve la secreción de saliva por medio de estos receptores en las glándulas salivales.
La glándula sublingual solo es estimulada por ach, mientras que el resto tiene varios receptores. También
estimula la secreción de las glándulas sudoríparas.

→ES INHIBIDO SELECTIVAMENTE POR EL BROMURO DE IPRATROPIO.

M4.Acoplado a proteína Gi. Asociados a la musculatura lisa y a las glándulas salivales y lagrimales.

M5.Acoplado a proteína Gq.

→ AGONISTAS MUSCARINICOS (colinomiméticos): CARBACOL Y PILOCARPINA (utilizados para disminuir 3

presión intraocular en el glaucoma), Y BETANECOL.
→ANTAGONISTAS MUSCARINICOS: ATROPINA, HIOSCINA (escopolamina), TROPICAMIDA (midriasis). USOS:
anestesia (bloquea bradicardia vagal), reducir espasmo intestinal (ej colon irritable), parkinson, prevención
de cinetosis (ej mareos), dilatación de la pupila en examen oftalmológico, broncodilatador en asma
(ipratropio).

Páncreas. En el acino pancreático se encuentra receptores muscarínicos de tipo M4. Provoca la exocitosis
de gránulos de secreción que contienen enzimas digestivas, como la amilasa y el triptófano. La
estimulación de neurotransmisores colinérgicos activa los receptores CCKB que une CCK y gastrina.

Músculo liso vascular. Posee receptores muscarínicos de tipo M3. Si se agrega Ach directamente a células
musculares lisas que rodean a los vasos sanguíneos se produce la contracción del músculo. Sin embargo, si
la Ach se añade en la luz de los vasos sanguíneos, interactuando con el endotelio, se produce la relajación
muscular.

Aplicaciones clínicas de drogas agonistas: miastenia gravis, glaucoma, ileo paralitico, retención urinaria y
tratamiento por intoxicación atropínica.

IONOTRÓPICOS: NICOTÍNICOS.

Se encuentran en ganglios autonómicos (sinapsis preganglionares), médula adrenal, cerebro y la

membrana postsináptica de la sinapsis neuromuscular. La proteína del receptor está constituida por cinco
subunidades (dos , ,  y ) que se agrupan formando el canal en su centro. La unión de dos moléculas de
acetilcolina (una a cada unidad alfa) produce un cambio conformacional que se traduce en la apertura del
canal. En condiciones fisiológicas, la conductancia del canal abierto es alta para el sodio y el potasio y
considerablemente menor (despreciable) para el calcio. Se produce la despolarización de la membrana.
Existen dos tipos:

Nn (neurales). Se encuentran en ganglios del SNA y están relacionados con eventos de despolarización.

→BLOQUEADOS POR TRIMETAFÁN Y HEXAMETONIO (también los de la médula adrenal).

→ AGONISTA NICOTINICO (colinomimético): NICOTINA. Actúa tanto en las neuronas ganglionares

simpáticas como parasimpáticas. Sin uso clínico.

Nm (musculares). Se ubican en la placa neuromuscular. Despolarizan la célula produciendo la contracción

del músculo.

→ EL CURARE LOS BLOQUEA.

→BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES NO DESPOLARIZANTES (antagonistas

competitivos): TUBOCURARINA, PANCURONIO, VECURONIO, ATRACURIO,
ROCURONIO, etc. Las células aún pueden

despolarizarse por los canales de K.

→ LA SUCCINILCOLINA (suxametonio) ES EL UNICO BLOQUEANTE NEUROMUSCULAR DESPOLARIZANTE.

Produce fasciculaciones, luego sobreviene la inactivación de los canales de Na Vdep con el consecuente
boqueo neuromuscular y la parálisis fláccida.

*La seudocolinesterasa plasmática degrada estas drogas circulantes.

6. Inactivación:
4
La enzima AChE (acetilcolinesterasa), ubicada en la membrana postsináptica (efectora), inactiva a la Ach al
hidrolizarlo en colina y acetato. El terminal recapta la colina reciclándola.
→ANTICOLINESTERASICOS: colinomiméticos de acción indirecta. LA NEOSTIGMINA ES UN INHIBIDOR
REVERSIBLE DE LA AChE, SE UTILIZA EN LA MIASTENIA GRAVIS.

LOS ORGANOFOSFORADOS SON INHIBIDORES IRREVERSIBLES. Se encuentran en insecticidas (liposolubles).

ADENOSINA.

A1.Acoplado a proteína Gi. Inhibe la liberación presináptica.

A2.Acoplado a proteína Gs.

ANGIOTENSINA II.

Sistema renina-angiotensina. La renina es liberada por las células yuxtaglomerulares localizadas en la pared
de la arteriola aferente del glomérulo renal (son células musculares lisas modificadas). Junto con las células
de la macula densa constituyen el aparato yuxtaglomerular. Ante, por ej, la caída de la presión arterial la
renina es liberada a la sangre, esta enzima hidroliza el angiotensinógeno a angiotensina I, que luego es
hidrolizado también por una enzima de la membrana de las células endoteliales, la ECA (enzima
convertidora de angiotensina), en angiotensina II, que se encuentra mayormente en el endotelio
pulmonar. Esta enzima también metaboliza a las bradicininas.

→ LOS IECA (ENALAPRIL, CAPTOPRIL, LISINOPRIL) INHIBEN LA ECA. Se utilizan en la HTA e IC.

La ANG II desencadena sus efectos ligándose a sus receptores de membrana en los diferentes órganos blancos:

4
AT 1. Acoplado a proteína Gq. Efectos: 1. Vasoconstrictor. Estimula el área postrema, que provoca
aumento de la vasopresina y de las catecolaminas suprarrenales. La barrera hematoencefálica no permite
su paso, pero no existe en la zona de los órganos circunventriculares: eminencia media del hipotálamo, la
glándula pineal, el órgano vasculoso de la lámina terminal, el área postrema, el órgano subcomisural, el
órgano subfornical y la neurohipófisis. 2. Efecto inotrópico positivo sobre el músculo cardíaco. 3. Favorece
la liberación de catecolaminas por su acción en el SNC, los ganglios simpáticos (neuronas posganglionares),
y los terminales nerviosos. 4. Estimula la síntesis y liberación de aldosterona, la cual estimula la reabsorción
de agua desde el túbulo distal de la nefrona. 5. Favorece la reabsorción de sodio en el túbulo proximal. 6.
Favorece la síntesis de PG. 7. Activa la proliferación celular.

Este sistema se puede intervenir e interrumpir a diferentes niveles: 1. Proteasas antirrenina. 2. Inhibidores
de la ECA, ejemplo enalapril. 3. Análogos competitivos, con mayor afinidad, de efecto presor pobre de la
AGN II.
4. Bloqueadores de los receptores AT 1.
→ LOS ARA II (ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA) LOS INHIBEN. EJ LOSARTAN. Se
utilizan en pacientes con HTA o IC que no toleran los IECA.

AT 2. Vinculado a los efectos sobre la diferenciación y crecimiento celulares.

ATP.

Se almacena en vesículas sinápticas y es liberado en forma cuántica. Es cotransmisor de la NA en fibras

simpáticas posganglionares.

P2X.Receptor postsináptico ionotrópico. Producen la entrada de calcio, despolarización y contracción de la

musculatura lisa (vasos, conducto deferente).

P2Y.Receptor presináptico metabotrópico. Iniben la liberación de transmisores.

El ATP liberado es degradado por una eco-ATPasa en productos como la adenosina.

CALCITONINA.

Hormona hipocalcemiante.

Es producida por las células C/parafoliculares/células claras de la glándula tiroides. La concentración

plasmática oscila entre 50-150 pg/ml.

Se libera en situaciones de hipercalcemia (mayor estimulo) y por acción –adrenérgica. Su secreción es

inhibida por la dopamina, la somatostatina, la acción –adrenérgica. Disminuye ante la hipocalcemia.

Se une a sus receptores acoplados a proteína Gs (aumento del AMPc).

Inhibe la resorción ósea al unirse a osteoclastos. En el riñón actúa en el túbulo contorneado proximal
aumentando la excreción urinaria de calcio, fosfato, magnesio, sodio y potasio.

CININAS (bradicinina, calicreína).

Son sustratos, proteasas, péptidos activos, peptidasas e inhibidores. Los receptores se encuentran
presentes en todas las células. El cininógeno de alto peso molecular (HMWK) y el cininógeno de bajo peso 4
molecular
(LMWK), son sintetizados en el hígado. Ambos se encuentran en el plasma y en las membranas de las
plaquetas y neutrófilos. La calicreína glandular escinde el sustrato (cininógeno) convirtiéndolo en calidina
(lisilbradicinina). La calicreina plasmática, una vez activada, escinde el LMWK liberando bradicinina; en
cambio, la calicreína tisular (como la renal) lo escinde liberando calidina.

La vida media de las cininas es muy breve, son hidrolizadas por peptidasas.

Las cininas son potentes vasodilatadores y broncodilatadores. Tiene efectos natriuréticos y diuréticos
aumentando el flujo sanguíneo renal, por reducción de la resistencia vascular en la zona papilar.

B1.Acoplado a proteína Gq. Su función estaría vinculada con el proceso inflamatorio crónico y el dolor que
se origina por acción de las cininas (generan dolor en la inflamación).

B2.Acoplado a proteína Gq. Media la mayoría de las acciones de las cininas.

→ Las bradicininas son metabolizadas por la ECA. Los IECA hacen que se acumulen y provoquen tos.

DOPAMINA.

Catecolamina derivada del aminoácido L-tirosina. Es: una hormona hipotalámica cuando es secretada a la
circulación portal hipotalamohipofisaria; un neurotransmisor cuando es liberada al espacio sináptico; y,
una comunicadora intercelular local paracrina cuando actúa en el espacio intercelular. Es secretada por el
hipotálamo de manera pulsátil manteniendo un tono dopaminérgico; inhibe la secreción de prolactina por
acción directa en el lactotropo. Este tono inhibitorio disminuye por la succión, por los estrógenos y por
algunas drogas neurotrópicas. Produce vasodilatación en vasos esplácnicos y renales.

1. Síntesis de dopamina: Ver NA

Idem NA. Mismas interacciones (alfametildopa, carbidopa, benserazida).

2. Receptores dopaminérgicos:

D1.Acoplado a proteína Gs. Se encuentran en el hipotálamo, retina, cuerpo estriado, vasos sanguíneos. Es
postsináptico.

D2.Cuerpo estriado, hipotálamo, hipófisis, etcétera. Regulan el centro del vómito (lo estimulan), estimulan
el área postrema. Es presináptico.

→ LA BROMOCRIPTINA ES UN AGONISTA D2 USADO EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON.

→LA METOCLOPRAMIDA (RELIVERAN) LO BLOQUEA A NIVEL SISTEMICO Y EN LA ZONA QUIMIORRECEPTORA

GATILLO. Es un prokinetico y antiemético, se utiliza en el ERGE, N y V. LA DOMPERIDON TAMBIEN ES

ANTAGONISTA D2 PERO NO ATRAVIESA BHE (puede usarse para disminuir efectos periféricos por los
agonistas dopaminérgicos usados en la enfermedad de Parkinson).

→EL HALOPERIDOL ES UN BLOQUEANTE DOPAMINERGICO, ES ANTIPSICÓTICO, TIENE EFECTO SEDANTE.

• Administrada de manera exógena, produce diferentes efectos a diferentes dosis:

-Dosis bajas: estimula predominantemente los receptores dopaminérgicos en vasos renales, mesentéricos
y coronarios. Produce vasodilatación y aumenta el FSR, la FG y la natriuresis.

-Dosis moderadas: estimula los receptores –adrenérgicos en corazón, aumentando el VMC por mayor
contractilidad y en menor grado por aumento de FC. 4
-Dosis altas: predomina la estimulación de los receptores –adrenérgicos, produciendo vasoconstricción
arteriolar sistémica, HTA, retención urinaria (contracción del esfínter), midriasis, contracción uterina.

• Enfermedad de Parkinson

→ LA LEVODOPA (L-DOPA) ATRAVIESA BHE Y EN LAS NEURONAS ES CONVERTIDA A DA.

→ LA CARBIDOPA Y LA BENSERAZIDA INHIBEN A LA DAA (dopa descarbolxilasa) EXTRACEREBRAL. SE

ADMINISTRA JUNTO CON LA L-DOPA (VO) PARA INHIBIR SU DESCARBOXILACION PERIFERICA.

→ LA ENTACAPONA INHIBE LA COMT, IMPIDIENDO LA CONVERSION PERIFERICA DE LA LEVODOPA A SU

FORMA INACTIVA.

→ LA AMANTADINA INDUCE LA LIBERACION DE DOPA DESDE LAS TERMINALES.

EICOSANOIDES.

Son hormonas solubles en lípidos que actúan

localmente (autacoides).

1. Síntesis:

Sintetizadas a partir del acido araquidónico

(20:4) que es liberado por la PLA2 desde los
lípidos de la membrana celular (hidrólisis en
el segundo enlace estér). El AA puede ser
sustrato de diferentes enzimas: COX, LOX y
CYP. La PLA2 es activada por aumento del
calcio citosólico inducido por diferentes
estímulos como trombina, adrenalina,
colágeno. 4
→ LOS GC ACTÚAN EN LA EXPRESION GENICA: INDUCEN A LA LIPOCORTINA, Y ESTA INHIBE A LA PLA2.
ADEMÁS INHIBEN LA EXPRESIÓN DE LA ENZIMA COX2.

• PROSTAGLANDINAS (PG,
prostanoides). Enzimas ciclooxigenasas:

COX-1: Constitutiva. Se encuentra en la mayoría de los tejidos. Su inhibición produce gastritis, antiagregación,
antiinflamación.

COX-2: Inducible (constitutiva en SNC, riñón). Su expresión aumenta en tejidos inflamados, inducida por
citocinas (IL-1, TNFalfa, TGF). Su inhibición produce antiinflamación.

→ INHIBICION NO SELECTIVA: PARACETAMOL (EN SNC). AINEs: IBUPROFENO, AAS (irreversible),

NAPROXENO, KETOROLAC. INDOMETACINA TIENE MAYOR SELECTIVIDAD POR COX1 Y DICLOFENAC Y
PIROXICAM POR COX2. → INHIBICION SELECTIVA COX2: COXIBS (celecoxib, rofecoxib).

Unión a receptores en órganos efectores:

Las PG se dividen en diferentes clases, de la A-I. Los receptores se ubican en la superficie de las

células. PGD2: Broncoconstricción. Pirógeno endógeno.

PGE1: Receptor acoplado inhibe la lipólisis en tejido adiposo.

PGE2: Se forma a partir de la PGG2 por acción de la hidroxiperoxidasa adicionando 2 electrones. Inhibe la
agregación plaquetaria. Pirógeno endógeno. Conserva la permeabilidad del conducto arterioso hasta el
momento del parto.
4
PGI2 (prostaciclina): Receptor acoplado a Gs, aumenta AMPc. Sintetizada por el endotelio, produce
vasodilatación e inhibe la agregación plaquetaria. Estimula la liberación de renina y la natriuresis mediante
los efectos sobre la reabsorción tubular de sodio.

Tanto PGE2 como PGI2 se unen a receptores:

EP1: Acoplado a proteína Gq. Produce broncoconstricción y contracción de músculo liso GI.

EP2: broncodilatación, vasodilatación, estimulación de secreción líquida intestinal, relaja músculo liso GI.

EP3: Acoplado a proteína Gi. Produce contracción del músculo liso intestinal, inhibe la secreción acida
gástrica (inhibe la bomba de protones), aumenta la secreción de moco gástrico, inhibe la lipólisis, inhibe la
liberación de NT autónomos, aumenta la contracción del útero grávido en la mujer.

→ EL MISOPROSTOL ES UN ANALOGO DE LAS PG. Se utiliza en el tratamiento de la ulcera péptica.

→ LA INHIBICION DE LA SINTESIS DE PGE2/I2 EN UNA EMBARAZADA PRODUCE CIERRE DEL CONDUCTO

ARTERIOVENOSO.

PGF2: Actúa sobre receptores FP. Junto con la oxitocina es responsable del inicio del trabajo de parto. Es
utilizada para el aborto. También produce broncoconstricción.

PGG: Se forma a partir del ácido araquidónico (araquidonato) por acción de la ciclooxigenasa (COX)
adicionando 2 O2.

• LEUCOTRIENOS.

Son Cis-LT. Todos contraen el músculo liso bronquial.

→ LA LOX ES INHIBIDA POR EL ZILEUTÓN.

→ ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR Cis-LT: ZAFIRLUKAST, MONTELUKAST. Se los utiliza como drogas
modificadoras de la enfermedad (de control) en el asma.

TXA2 PGF2 PGE2 PGI2 PGD2 LTB4 LTC4-D4

MUSCULO LISO
Bronquial Contrae Contrae Relaja Relaja Contrae Contrae Contrae

Vascular Contrae Contrae Relaja Relaja Dilata Contrae Contrae

GI Contrae Contrae Contrae el Contrae - Contrae Contrae

longitudinal y
contrae el circular.

Uterino - Contrae Bajas []: relaja Relaja - Contrae Contrae

(útero no grávido).
Altas []: contrae
(útero grávido).
SISTEMAS

10
CV Vasocons Vasoconstrictor. Disminuye PA, da Vasodilatado Inhibe - Aumenta
trictor. Bradicardia. taquicardia y r. Disminuye la
Aumento del aumenta el gasto PA. permeabili
GC. cardiaco. Taquicardia. dad
vascular.
Sangre Aumenta - Bajas []: agrega. Disminuye - Aumento -
agregaci Altas []: inhibe. agregación de función
ón Disminuye función plaquetaria. leucocitari
plaqueta leucocitaria (inhibe a
ria. hemopoyesis). (quimiotác
tico)
Renal Disminuy Disminuye FSR y Aumenta: FSR, Aumenta: - - -
e FSR. diuresis. Inhibe diuresis, natriuresis FSR,
secreción de y secreción de diuresis,
renina. renina. natriuresis,
secreción de
renina.
Digestivo Aumenta Acelera el Disminuye Acelera el - Aumenta Aumenta
lesión de tránsito y producción ácida, tránsito y la lesión de la lesión de
la disminuye es citoprotector, disminuye la mucosa. la mucosa.
mucosa. secreción de acelera el tránsito, secreción de
líquidos. aumenta la líquidos.
secreción de
líquidos.
Nervioso - Disminuye el FIEBRE. Disminuye el FIEBRE. Disminuye -
umbral del Disminuye el umbral del el umbral
dolor. umbral del dolor. dolor. del dolor.
*Lesión oxidativa, apoptosis y fibrosis.

De forma general aumentan la sensibilidad de nociceptores y potencian la percepción del dolor; aumentan las
concentraciones circulantes de ACTH, PRL y gonadotrofinas.

La ANG II estimula la síntesis de PG renales. El bloqueo de su síntesis por AINEs produce un exceso de
estimulos vasoconstrictores.

ENDOTELINA.

Peptídica. Cuatro isoformas: ET-1 (la más importante), sintetizada en el endotelio y las células musculares
lisas de los vasos sanguíneos, actúa en forma paracrina y endocrina; ET-2; ET-3, en SN; endotelina , un
factor contráctil intestinal. Estímulos: calcio, el esfuerzo o un bajo estrés (un alto estrés la inhibe) por
efecto del cizallamiento del flujo, la hipoxia, la trombina, la ANG II, la ADH, la NA y la bradicinina. En el SNC,
la endotelina actúa como neurotransmisor.

Incrementan los niveles circulantes de factor natriurético auricular, renina, aldosterona y catecolaminas.
En el riñón: vasoconstricción de arteriolas aferente y eferente, con lo que reduce el flujo sanguíneo y la
filtración glomerular.

ETA. Acoplado a proteína Gq. Están presentes en las células musculares lisas, median la vasoconstricción.

ETB. Acoplado a proteína Gq. Están presentes en el endotelio. Inducen vasodilatación por la liberación de
NO y prostaciclina (PGI2).

11
ESTRÓGENOS.

Actúa por unión a receptores nucleares, activando o inhibiendo la expresión génica.

Tejido/función Efecto
Útero - Aumenta el flujo sanguíneo.
- Músculo liso: promueve el trofismo, la excitabilidad y aumenta la sensibilidad a
oxitocina.
- Endometrio: proliferación del estroma y desarrollo glandular.
- Moco cervical: fluido y alcalino.
Trompas de Falopio - Proliferación del estroma.
- Aumento de la altura de las células ciliadas.
Ovario - Crecimiento de los folículos.
Epitelio vaginal - Estratificación y cornificación.
Caracteres sexuales - Desarrollo durante la pubertad.
Mama - Desarrollo del estroma.
- Crecimiento de los conductos.
- Desarrollo de lóbulos y alveolos por estimulo de progesterona, estimulada por los
estrógenos.
- Depósito de grasa.
Endotelio - Disminuye la secreción de renina.
- Disminuye receptores AT1.
- Aumenta producción de ON.
Hipófisis - Retroalimentación negativa o positiva sobre la FSH y LH (depende la fase del ciclo).
- Aumento de la prolactina plasmática por inhibición del tono pulsátil de dopamina.
Hígado - Incremento de la secreción de globulina fijadora de tiroxina --> Reduce T4 libre -->
Estímulo para mayor secreción de tirotrofina por la tiroides.
- Incremento de la secreción de angiotensinógeno.
- Aumenta secreción de factores de coagulación.
- Inhiben la bomba de Na/K del hepatocito que permite el flujo biliar.
- Aumentan la eliminación de colesterol a la bilis.
Tiroides - Estimula la secreción de calcitonina.
Esqueleto - Aumento de la actividad osteoblástica.
- Inhibición de la resorción ósea.
- Fusión de las epífisis con las diáfisis.
Metabolismo - Balance nitrogenado positivo (crecimiento de órganos).
- Aumento del depósito de grasa en el tejido subcutáneo, muslos y nalgas.
- Reducción del colesterol plasmático y de la aterogénesis.
Equilibrio - Retención de sodio y agua por los túbulos renales.
hidroeléctrico
Conducta - Aumento de la libido.

Embarazada: La placenta a partir del tercer mes comienza a secretar estrógenos y progesterona en cantidades
crecientes hasta el momento del parto.

→ LOS MODULADORES DE LOS ESTROGENOS: THR, RALOXIFENO (se une a los osteoblastos y los activa),
TIBOLONA, SE UTILIZAN COMO DROGAS ANTIRESORTIVAS EN LA OSTEOPOROSIS.

12
 GABA (ácido gamma amino-butírico).

Es el principal neurotransmisor inhibitorio. Es un aa derivado del ácido glutámico. Se encuentra

principalemente en las interneuronas inhibitorias locales. Se lo encuentra en la corteza cerebral, el
hipocampo, la médula espinal, en las células de Purkinje y en cesto del cerebelo, en las células grano del
bulbo olfatorio y en las células amacrinas y horizontales de la retina; en las células insulares del páncreas y
en la glándula suprarrenal.

Receptores ionotrópicos:

GABA A. Postsinápticos. Se encuentran en el hipotálamo, cerebelo, globo pálido, bulbo olfatorio, sustancia
negra y retina. Ionotrópicos. Producen un aumento de la conductancia al cloro hiperpolarizando a las
neuronas.

→AGONISTAS: BENZODIAZEPINAS, BARBITURICOS, ETANOL. LAS BZD NO INHIBEN EL CENTRO

RESPIRATORIO PORQUE DEPENDEN DEL AGONISTA GABA, LOS BT NO DEPENDEN DE GABA POR LO QUE
EL AUMENTO DE SU CONSUMO AUMENTA LOS EA.

→ ANTAGONISTAS: PICROTOXINA Y BICUCULINA. EL FLUMAZENIL ES ANTAGONISTA COMPETITIVO,

ANTAGONIZA LAS BZD.

GABA B. Presinápticos. Su activación determina una menor liberación del transmisor. La reducción de la
liberación del glutamato (principal transmisor excitatorio central) produce un efecto antiespástico que se
puede aprovechar en la esclerosis múltiple, para controlar los espasmos.

→ AGONISTA SELECTIVO: BACLOFENO.

GABA C.

→LA VIGABATRINA INHIBE LA ENZIMA GABA TRANSAMINASA, QUE INHIBE EL GABA, POR LO TANTO
AUMENTA LA ACCION DE ESTE.

GASTRINA.

Hormona peptídica producida por las células G del antro, también en cerebro (neurotransmisor) y células del
(D) páncreas. Su liberación es estimulada por fibras vagales colinérgicas por receptor M3 (neumogástrico)
ante estímulos como el olor o sabor de alimentos (también estimula directamente las células
enterocromafines y parietales). La distensión del antro también es un estimulo para la liberación de
gastrina. Tiene en común con la colecistocinina (CCK) la secuencia de los cinco aa terminales que son
responsables de los efectos biológicos.

La hormona CCK tiene dos receptores: CCK-A y CCK-B. Este último también actúa como receptor de la gastrina.

CCK-B/Gastrina: Localizados en mucosa gástrica, músculo liso del estómago y de la vesícula biliar, en
ácinos pancreáticos y cerebro. Acoplado a proteína Gq, aumenta la concentración intracelular de calcio. Al
unirse la gastrina produce:

Estimulación la liberación de histamina al unirse a los receptores ubicados en las células enterocromafines;
la histamina se unirá luego a sus receptores H2 en las células parietales aumentando la secreción de HCl. La
gastrina estimula también la secreción de agua y electrolitos en el intestino delgado; secreción enzimática,
de agua y electrolitos en páncreas exócrino; acción trófica sobre el tracto GI. 13
GLUTAMATO.
Es un aminoácido no esencial. Principal neurotransmisor excitatorio.
1. Síntesis:

-cetoglutarato + NH4 (amonio) + NADPH2 --> glutamato + H2O + NADP+

2. Mecanismo de acción:

Actúa sobre 5 subtipos de receptores: ionotrópicos NMDA, KA, y AMPA; y los metabotrópicos L-AP4 y trans-
ACPD. Los ionotrópicos se encuentran en proyecciones corticófugas, cerebelo, hipocampo y retina. El
glutamato está relacionado con la fisiología del aprendizaje por medio de mecanismos de potenciación a largo
plazo (LTP) e influye en el desarrollo normal de las conexiones sinápticas. El ácido glutámico, al ser liberado en
exceso en el sistema nervioso en situaciones de isquemia, acarrea daño en el SN por sobreestimulación de sus
receptores.
El aspartato también es un neurotransmisor excitatorio y también interactúa con estos receptores.

Receptores:

AMPA (ácido DL--amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazol-4-propiónico). Se encuentra en la membrana postsináptica. Al

unírsele el glutamato, liberado por la membrana presináptica, ingresa sodio a la célula (y sale potasio), lo que causa la
despolarización de la misma. Al ser activados en forma reiterada o masiva, la despolarización crece y promueve la
expulsión de magnesio que se encontraba en los canales ionotrópicos de los receptores NMDA más próximos, que pasan
a responder al glutamato liberado presinápticamente y dejan entrar calcio a la célula por su propio canal.

En células sin receptores NMDA la despolarización ampaérgica puede activar canales de calcio voltaje- dependientes
ajenos a la sinapsis, pero próximos.

KA (kainato). Al igual que AMPA está ligado a canales rápidos de sodio y potasio.

NMDA (N-metil-D-aspartato). Posee magnesio en el interior de su canal, que al ser estimulado por el receptor AMPA lo
libera e ingresa calcio a la célula.

Potenciación de larga duración (LTP). Está relacionado con la fisiología del aprendizaje. La activación sináptica depende de
receptores AMPA, que hace entrar sodio por canales específicos, lo que causa despolarización. Luego estos inducen la
liberación de magnesio de los receptores NMDA que ingresan calcio. Este exceso de calcio, ocasionalmente sumado a los
efectos de la activación de la proteína G por los receptores glutamatérgicos metabotrópicos, activa una serie de enzimas:
El calcio se une a la calmodulina y este complejo Ca-CaM se une a la NOSn estimulando la síntesis de NO; la PLA2 libera
ácido araquidónico (AA) y factor de agregación plaquetaria (PAF); la hemooxigenasa libera CO a partir de la hemoglobina.
Las cuatro sustancias (AA, PAF, NO y CO), denominadas mensajeros retrógrados, difunden a través de la membrana y
aumentan la liberación de glutamato desde la membrana presináptica, favoreciendo la inducción de LTP.

El aumento de calcio también ocasiona liberación de calcio de RE, y activación directa o indirecta de la PKA, PKC, CaMKII.
Estas enzimas fosforilan los receptores glutamatérgicos aumentando su eficacia.

14
Depresión a largo plazo (DLP). Consiste en la entrada de iones calcio en las células de Purkinje a través de canales
dependientes de voltaje a consecuencia de su despolarización por acción de las fibras trepadoras y de las paralelas al
actuar sobre receptores para el glutamato, específicamente para el AMPA. Este aumento del calcio intracelular produce la
fosforilación persistente del receptor AMPA (desensibilización), que disminuye sus respuestas a las fibras paralelas. El
aumento del calcio intracelular también abre canales de potasio calcio- dependientes, lo que hiperpolariza la membrana
de las células de Purkinje y contribuye a disminuir sus respuestas.

Todos estos receptores están relacionados en la patogenia del dolor, epilepsia, memoria, lesiones neuronales, etc.

→ ANTAGONISTAS: KETAMINA (anestésico general), DEXTROMETORFANO (antitusígeno).

HISTAMINA.

Amina biogénica.

El depósito de histamina en los tejidos esta dado principalmente por los mastocitos (células cebadas), que se encuentran 15
en mayor cantidad en piel, mucosas y aparato intestinal. Liberan histamina al unirse la IgE a su receptor Fc de membrana.
Son responsables de la hipersensibilidad inmediata y alergias. En sangre el mayor depósito de histamina esta dado por los
basófilos.
→ EL CROMOGLICATO ES UN ESTABILIZADOR DE LOS MASTOCITOS. Se utiliza en el asma, como droga controladora.

Receptores:

H1.Acoplado a proteína Gq. Aumenta el calcio intracelular. Se encuentran en el hipotálamo, la corteza y el cuerpo
estriado, células endoteliales, etc.

La liberación de histamina produce prurito, dolor (por sensibilización de los nociceptores cutáneos –la fibra aferente
aumenta la intensidad de la rta, disminuye el umbral de activación y a veces se descarga espontáneamente- ), aumento de
la permeabilidad capilar (por contracción de las células endoteliales, se produce trasudado), vasodilatación (por liberación
de NO a nivel endotelial que difunde hacia el músc liso vascular y produce vasodilatación), hipotensión y cefalea (por la
vasodilatación y aumento de la permeab capilar), aumento de la FC (aumento del calcio intracelular), broncoconstricción
(aumento del calcio intracelular en el músculo liso bronquiolar), disminución de la conducción AV.

En SNC actúa como neurotransmisor y tiene acciones en el ciclo sueño-vigilia, regula el apetito, la temperatura,
emociones, agresividad, memoria y aprendizaje.

→ LA DIFENHIDRAMINA Y LORATADINA SON AGONISTAS INVERSOS.

H2. Acoplado a proteína Gs. Se encuentran en mucosa gástrica, músculo liso, corazón, etc.

En el músculo liso produce relajación (vasodilatación), en corazón aumenta la FC, cronotropismo e inotropismo positivo.
Broncodilata y aumenta la producción de moco. En el SNC tiene acción enteroendrocrina.

➢ En mucosa gástrica aumento de la secreción ácida: la activación de la PKA concluye en la fosforilación y

activación de la de H-K ATPasa, colaborando en la síntesis y secreción de HCl. La histamina en este caso es
sintetizada por las células enterocromafines.

La Ach (por M3) y las gastrina estimulan a las células enterocromafines para que secreten histamina. La
somatostatina inhibe la secreción de histamina y de gastrina.

→ LA RANITIDINA Y CIMETIDINA SON AGONISTAS INVERSOS (antagonistas H2).

→ LOS IBP (OMEPRAZOL) INHIBE LA BOMBA DE PROTONES (K/H ATPasa) DE MANERA IRREVERSIBLE.

H3. Predomina en neuronas histaminérgicas. Previenen broncoconstricción excesiva.

En SNC se encuentran en la membrana presináptica de las neuronas posganglionares, y al ser estimulados inhiben la
secreción de histamina, NA, DA, ACh y serotonina por la misma.

H4. En MO y células hematopoyéticas periféricas. La histamina interviene en la diferenciación de mieloblastos y 16

promielocitos.
HORMONAS TIROIDEAS

1. Síntesis de hormonas tiroideas y tiroglobulina.

Las células foliculares poseen una bipolaridad funcional, por su polo basal están en contacto con la sangre (reciben
yoduro y aa y secretan las hormonas tiroideas), y por el apical con el coloide (yodación, depósito e hidrólisis del coloide).

a. Yodación y almacenamiento de tiroglobulina:

1) Transporte de yoduros a través de la membrana basal por acción de una bomba iónica.
2) Síntesis de tiroglobulina en el REL. Se empaqueta en vesículas el aparato de Golgi.
3) Yodación de la tiroglobulina en la membrana apical. El yodo se une a la tirosina y forma monoyodotirosina (MIT). Esta
es luego yodada y se transforma en diyodotirosina (DIT). La condensación de dos moléculas DIT forma T4, y de una DIT y
una MIT forma T3.

4) Almacenamiento de tiroglobulina, MIT, DIT, T3 y T4 en el coloide por exocitosis.

b. Hidrólisis de tiroglobulina:

5) El coloide folicular es fagocitado desde la membrana apical. La TSH estimula esto, por medio de la unión a su receptor
y aumento del AMPc.
6) Los fragmentos fagocitados pasan a los lisosomas donde se produce la hidrólisis.
7) T3 y T4 liberadas difunden por la membrana basolateral a sangre.

2. Transporte sanguíneo:
Aprox. el 80% liberado a sangre es T4, que se desyoda a nivel periférico en T3, la forma más activa. Viajan unidas a una
globulina fijadora de tiroxina (T4). Está proteína aumenta por la acción de los estrógenos.

→ LAS TIONAMIDAS (PROPILTIOURACILO, METIMAZOL, CARBIMAZOL) INHIBEN LA SINTESIS HORMONAL Y LA

DESYODACION A NIVEL PERIFERICO. SE UTILIZAN EN EL HIPERTIROIDISMO.

3. Mecanismo de acción:
Interactúan con receptores citosólicos. Regula la expresión génica de proteínas (aumenta el ARNm), aumento del
metabolismo, aumento de la actividad mitocondrial, etc.

4. Efectos:

Órgano/tejido/Función Eutiroidismo
Crecimiento - Crecimiento y maduración del esqueleto.
- Osificación de las epífisis y la erupción dentaria primaria y secundaria.
Metabolismo energético - Aumento del consumo de oxigeno por los tejidos con elevación del
metabolismo basal.
Metabolismo proteico - Acción catabólica por aumento del metabolismo. Moviliza proteínas celulares
y elimina aa al medio interno (aumenta la gluconeogénesis).
Metabolismo de lípidos - Estimula la síntesis de colesterol y los mecanismos hepáticos que lo extraen de
la circulación.
Metabolismo - Acción hiperglucemiante ya que aumenta la gluconeogénesis hepática y la
hidrocaronado absorción intestinal de monosacáridos.
Metabolismo hidrosalino - Estimula la eliminación urinaria de agua y electrolitos.
Vitamina A - Necesaria para la conversión de caroteno en vitamina A en el hígado.
SNC - Necesarias para el desarrollo normal.
SNA - Regula la sensibilidad de los tejidos periféricos a la acción –adrenérgica y colinérgica. 17
Inhibe al neurotransmisor VIP y estimula la SP.
→ EL PROPRANOLOL O EL ATENOLOL (BB) SE PUEDEN USAR PARA AIVIAR LOS SINTOMAS DEL HIPERTIROIDISMO.

→ LA LEVOTIROXINA (T4) Y LA LIOTIRONINA (T3) SE UTILIZAN EN EL HIPOTIROIDISMO.

INCRETINAS.

GPI (péptido inhibido gástrico o péptido insulinotrópico dependiente de glucosa). Es un polipéptido liberado a la
circulación por las células K del intestino delgado proximal, en respuesta a la presencia de glucosa o grasas. Efectos:
inhibición de la secreción ácida gástrica, estimulación de la secreción intestinal y aumento de la liberación de insulina
durante la hiperglucemia.

GLP-1 (péptido similar al glucagón-1). Secretado por las células L intestinales. Su secreción es estimulada por los
nutrientes en la luz intestinal, sustancia P y otros péptidos. Mientras que la hipoglucemia estimula la
secreción de glucagón pancreático (células A), la liberación de GLP-1 es estimulada por el aumento posprandial de la
glucemia. Es un potente inhibidor del vaciamiento gástrico (inhibe la motilidad gastrointestinal) y del apetito, retardando
la absorción de la glucosa. Estimula la secreción de insulina y de somatostatina, y esta última inhibe la acción del
glucagón.

Las incretinas tienen una corta vida media, son rápidamente degradadas por una endopeptidasa, la dipeptidilpeptidasa 4
(DPP4).

→ LOS ANALOGOS DEL GLP-1 FORMAN PARTE DE UN GRUPO DE FARMACOS DENOMINADOS INCRETINAS
QUE SE UTILIZAN EN EL TTO DE LA DBT TIPO II. Son: exenatide y liraglutida.

→ LOS INHIBIDORES DE LA DPP4 (GLIPTINAS) SON TAMBIEN PARTE DEL GRUPO DE FARMACOS DE

INCRETINAS QUE SE PUEDEN UTILIZAR EN LA DBT II. Son: sitagliptina, vildagliptina, linagliptina.

INSULINA.

Es una hormona polipeptídica, anabólica por excelencia.

1. Síntesis de insulina.
Comienza en el RER como preproinsulina. Se transporta al golgi donde es convertida a proinsulina. Durante el transporte
en el mismo, para formar los gránulos secretores, es digerido por enzimas que dan lugar a la insulina y al péptido C.

2. Liberación de insulina.
La actividad de la enzima glucoquinasa de las células  pancreáticas aumenta a medida que aumenta la concentración de
glucosa que entra por los GLUT2, por lo que aumenta la glucosa-6-fosfato y por ende el ATP. Cuando la [ATP] excede un
umbral, se cierra un canal de potasio regulado por ATP de la mp, despolarizando la membrana por acumulación del
potasio intracelular. La despolarización abre los canales de calcio regulados por voltaje, y la consiguiente entrada de este
ión provoca la liberación de insulina por exocitosis.

18
→ LAS SULFONILUREAS ACTUAN INHIBIENDO EL CANAL DE POTASIO SENSIBLE AL ATP (aumenta secreción
de insulina --> hipoglucemiante). Se usan en DBT tipo II.

3. Regulación de la secreción:
Estímulos para la liberación: glucosa, incretinas, hormonas GI (gastrina, VIP, secretina, GIP), la estimulación 2 y
colinérgica (ach), arginina, ácidos grasos, ACTH, glucocorticoides.

Inhibición de la liberación: somatostatina, la estimulación 2, -bloqueantes, bloqueantes cálcicos (bloquean canales L en
la célula B).

4. Unión de insulina a sus receptores en sus órganos blancos:

Receptor tirosina quinasa (RTK). La proteína del receptor de insulina activo (INS-R) consiste en dos subunidades 
idénticas que sobresalen en la cara externa de la mp y dos subunidades  transmembrana con su extremo carboxilo
sobresaliendo dentro del citosol. El dominio de unión a insulina está en las subunidades externas y en las internas se
encuentra la actividad proteína quinasa que transfiere un grupo fosforilo desde el ATP al grupo hidroxilo de residuos Tyr
en proteínas diana específicas. Este receptor se encuentra en tejido adiposo, músculo estriado e hígado. En los dos
primeros provoca la captación de glucosa para formar glucógeno y, en hígado estimula la glucólisis y también la
glucogenogénesis.

El INS-R se autofosforila ante el estímulo de la insulina, despejando el sitio activo. Cada subunidad  fosforila tres residuos
Tyr críticos de la otra subunidad, cerca del extremo carboxilo. Luego el receptor activa una de sus proteínas diana, el
sustrato-1 del receptor de insulina (IRS-1). Este es fosforilado en tres residuos Tyr. El IRS-1 fosforilado puede unirse a
diferentes proteínas:

5. Efectos:
- Vía lenta (génica): Uno de los residuos Tyr fosforilados se une a la proteína Grb2, que tiene como función poner
en contacto a la IRS-1 con la proteína Sos. Ésta se activa y se une a la proteína Ras (proteína G monomérica anclada a mp).
Ras se activa cambiando GDP por GTP y ahora activa a la proteína Raf-1 (MAP- KKK), la cual fosforila y activa a MEK (MAP-
KK), que fosforila y activa a ERK (MAP-K). ERK ingresa al núcleo y fosforila factores de transcripción nucleares tales como
Elk1 y SRF. Este factor activo se une a SFR para estimular la transcripción y traducción de un conjunto de genes necesarios
para el crecimiento y la división celular.

19
En hígado, tejido adiposo y riñón, la gran concentración de glucosa 6-fosfato también es metabolizada por la vía de las
pentosas fosfato. La proteína de unión a los elementos de respuesta glucídica (ChREBP) es un factor de transcripción que
cuando se encuentra inactivo se ubica en el citosol y está doblemente fosforilado. La PP2A en citosol, le quita un fosfato;
ChREBP ingresa así al núcleo, y dentro la misma PP2A le quita el otro fosfato. Dos ChREBP activas se unen a dos factores
de transcripción, Mlx. Juntos se unen al segmento de ADN denominado ChRE y activan la transcripción.

La PKB (AKT), activada por el PIP3 y PDK1, fosforila y activa a PDX1 y otros factores de transcripción que estimulan la
síntesis de enzimas que metabolizan glúcidos y grasas formadas y almacenadas después de un exceso de ingesta de
glúcidos con la dieta. En las células beta pancreáticas estimula la síntesis de insulina.

La PKB también fosforila al factor de transcripción FOXO1, que de esta manera es marcada por ubiquitinas para su
degradación por proteosomas. De manera activa, este factor ingresa al núcleo y estimula la transcripción activa de las
enzimas gluconeogénicas y suprime la síntesis de las enzimas de la glucólisis, de la ruta de las pentosas fosfato y de la
síntesis de TAGs. El glucagón inhibe a la PKB y activa una fosfoproteína fosfatasa para que FOXO1 se active.

- Vía rápida (no génica): Por una cascada de fosforilaciones y desfosforilaciones produce la inactivación de la
gluconeogénesis y activación de la glucogenogénesis. Promueve la translocación del transportador de glucosa 4 de
20
compartimentos intracelulares a la membrana plasmática.
Efectos antilipoliticos: inhibe la síntesis de AMPc por medio de la proteína Gi. Estimula a la fosfodiesterasa y la lipasa
fosfatasa que desactiva a la lipasa sensible a hormona.

• Acción en tejidos periféricos:

Adipocitos. Promueve la captación de glucosa por los transportadores GLUT4 y su conversión en triacilgliceroles.
Incrementa la lipogénesis y la oxidación de glucosa hacia CO2. Aumenta la síntesis de lipoproteína lipasa y su
translocación hacia la superficie luminal del endotelio capilar. Inhibe la liberación de AGL y glicerol al inhibir la actividad
de la lipasa sensible a hormona.

Músculo cardíaco y esquelético. Captación de glucosa por los transportadores GLUT4 y formación de glucógeno por
activación de la glucógeno sintasa. También captan TAG y los almacenan. Aumento de la glucólisis. Inhibición de la
glucogenolisis.
Hígado. Hay un aumento de la captación de glucosa por un aumento de la expresión de la enzima glucoquinasa. El exceso
de glucosa pasa por la glucólisis y luego es convertido en acetil-CoA (por estimulación de la PFK-1), que se utiliza para
sintetizar ácidos grasos para su exportación en forma de triacilgliceroles en las VLDL a los tejidos adiposo y muscular.
Aumenta la síntesis de glucógeno y disminuye la degradación del glucógeno.

Hipotálamo. Los receptores de insulina en las neuronas orexigénicas del núcleo arcuato inhiben la liberación de NPY,
mientras que los receptores de insulina en las neuronas anorexigénicas estimulan la producción de - MSH, disminuyendo
de este modo la ingesta energética e incrementando la termogénesis.

→ LA METFORMINA (biguanida) ACTUA EN LOS TEJIDOS PERIFÉRICOS AUMENTANDO LA ACTIVIDAD DE LA

AMPK (quinasa dependiente de AMP). Efectos de la AMPK: estimula lipólisis, reduce lipogénesis y gluconeogénesis,
aumenta almacenamiento de glucógeno, inhibe gluconeogénesis en hígado y aumenta la sensibilidad a la insulina. Se
usa en DBT tipo II.

21
→ LAS TIAZOLIDINEDIONAS (GLITAZONAS) SE UNEN AL RECEPTOR PPARγ INTRANUCLEAR (los ligandos

naturales son AGL y eicosanoides) EN LOS TEJIDOS Y ACTIVAN GENES RELACIONADOS CON EL METABOLISMO DE LA
GLUCOSA Y LOS LIPIDOS. Son: rosiglitazona (fuera del mercado por EA) y pioglitazona. Se usan en DBT tipo II.

22
→ ANALOGOS DE LA INSULINA:

Tipo de insulina Vía de Inicio de Tiempo previo de Efecto máximo Duración del efecto
administ acción (IA) administración según
ración IA
Estándar de acción rápida
Regular o EV – SC 30-60 min 30-40 min antes de las 2-3 hs 6-8 hs (corto)
corriente comidas
Estándar de acción intermedia/lenta
NPH SC 2 hs 1-2 hs antes de las 4-10 hs 12-18 hs (acción
comidas 4-10 hs prolongada; dos veces
al día)
Lenta 12-20 hs (acción
prolongada)
Análogos de acción rápida
Lispro SC 5-15 min Justo después de cada 30-90 min 4-6 hs
Aspártica comida o 15 min antes
Glulisina
Análogos de acción intermedia/lenta
Glargina SC 1-2 hs 1 hs antes de la ingesta 4-5 hs 20-24 hs (1 vez al día)
de acción muy
prolongada
Detemir 6-8 hs 12-20 hs (1-2 veces al
día) acción muy
prolongada
Mezclas o bifásicas
*No se pueden dar por VO porque las enzimas pancreáticas las destruirían.
Usos: DBT I, muchos diabéticos tipo II, DBT gestacional y diabética embarazada.

6. Inactivación de la insulina:
23
Por metabolismo hepático. Dura 6 minutos.
NEUROPÉPTIDO Y (NPY2).

Neuropéptido presente en neuronas del cerebro y del SNP. Se encuentra en el núcleo paraventricular del hipotálamo en
forma de vesículas localizadas en terminaciones sinápticas que contactan con las neuronas paraventriculares. También es
sintetizado en la médula suprarrenal. Tiene acción ansiolítica en la región amigdalina. Es cotransmisor del simpático, es
decir, se colibera con la NA por un proceso exocitótico dependiente de calcio, actúan: Inhibiendo la secreción gástrica
ácida por supresión del tono colinérgico vagal a través de la activación de receptores 2; producen vasoconstricción a
nivel cerebral reduciendo el flujo sanguíneo cerebral; aumentan la presión de reposo del esfínter interno del ano.

La liberación del neuropéptido Y por el hipotálamo aumenta a nivel del núcleo paraventricular antes de las comidas, es un
potente promotor de la ingesta (orexígeno). La leptina inhibe la liberación de neuropéptido Y y estimula la de CRH,
disminuyendo la ingesta.

Y1. Receptores postsinápticos que movilizan calcio intracelular e inhiben la formación de AMPc. Dan lugar a la contracción del
músculo liso vascular.

Y2. Receptores presinápticos. Reduce la liberación por estímulo nervioso. El NPY

es removido por difusión y por degradación enzimática.

NORADRENALINA (NOREPINEFRINA).

Las terminaciones nerviosas de los ganglios posganglionares del SN simpático secretan NA, y la médula suprarrenal,
gracias a que tiene la enzima citoplasmática feniletanolamina-N-metiltransferasa, puede sintetizar adrenalina.

Neurotransmisión posganglionar:

1. Síntesis y almacenamiento de NA. La Tyr ingresa al axón por un simporte con sodio. La enzima TH (tirosina hidroxilasa)
la convierte a L-dopa y esta es convertida en dopamina por la DAA (descarboxilasa de aa aromáticos o DOPA
descarboxilasa). La DA ingresa a la vesícula sináptica por un intercambio con 2H+ por el transportador de aminas de la
membrana vesicular (VMAT). Dentro, es catabolizada a NA por la DBH (dopamina -hidroxilasa).

→ LA –METILDOPA ES CONVERTIDA A –METILNOREPINEFRINA POR LA DAA, Y ACTUA COMO UN FALSO

TRANSMISOR DESPLAZANDO A LA NA DE LAS VESICULAS DE ALMACENAMIENTO. AL PRODUCIRSE EL PA SE LIBERA LA
DROGA QUE ES AGONISTA ALFA2, DISMINUYE LA TA UNIENDOSE A ESTOS RC EN EL CENTRO VASOMOTOR
HIPOTALAMICO Y DEL TALLO ENCEFALICO.

→ LA ENZIMA DAA ES INHIBIDA POR LA CARBIDOPA Y LA BENSERAZIDA (son de acción periférica, no snc;
antiparkinsonianos).

→ LA RESERPINA (antipiscótico y antihipertensivo) Y EL BRETILIO (antiarrítmico clase III) INHIBEN EL VMAT.

→ LA TIRAMINA, LAS ANFETAMINAS Y LA EFEDRINA SON RECAPTADOS POR LAS TERMINACIONES NERVIOSAS AL SER
SIMILARES A LA NA. DENTRO DESPLAZAN A LA NA DE LAS VESICULAS HACIA EL CITOPLASMA, PARTE ES METABOLIZADA
POR LA MAO Y LA OTRA ES LIBERADA AL EXTERIOR POR UN TRANSPORTADOR PRODUCIENDO ACTIVACION DE RC
ADRENERGICOS. SON SIMPATICOMIMETICOS DE ACCION INDIRECTA.

2. Liberación del NA. Ante la llegada de un potencial de acción la neurona se va despolarizando de manera unidireccional
hasta llegar a la membrana presináptica. La despolarización produce la apertura de los canales de Na voltaje
dependientes, que determina la apertura de canales de calcio. El calcio se une a una proteina que esta anclando las
vesículas al citoesqueleto. Las vesículas libres se fusionan con la membrana celular y liberan el neurotransmisor.

→ LOS ANESTESICOS LOCALES INHIBEN A LOS CANALES DE SODIO VOLTAJE DEPENDIENTE DE LA TRANSMISION
NERVIOSA, TANTO DE FIBRAS SENSITIVAS COMO MOTORAS.

24
3. Unión de la NA (NT) y la A (liberada a sangre) a sus receptores:
1.Acoplado a proteína Gq. Produce vasoconstricción en las grandes arterias, donde es más potente la A. A nivel del
músculo esquelético aumenta la transmisión neuromuscular. La adrenalina contrae los vasos esplénicos, de la piel y de las
mucosas preponderantemente. Contracción del músculo dilatador de la pupila,
produciendo midriasis. Contrae los esfínteres píloro, ileocecal y vesical (retención urinaria). Contrae el músculo uterino.
Produce gluconeogénesis en el riñón y aumenta la reabsorción de sodio por el túbulo proximal; y glucogenólisis en el
hígado.

→ AGONISTA: FENILEFRINA (se utiliza como midriático y descongestivo), METARAMINOL, ERGOTAMINA (también
antagonista serotoninérgico; usado en la migraña).

→ ANTAGONISTA SELECTIVO: PRAZOSIN (antihipertensivo, puede usarse en pacientes prostáticos ya que alivian los
síntomas de la hiperplasia).

2.Acoplado a proteína Gi. Son presinápticos, inhiben la liberación de neurotransmisor. Como postsinápticos se
encuentran en pocos tejidos: cerebro (disminuye la salida de flujo simpático del centro vasomotor produciendo
bradicardia, hipotensión y sedación); músculo liso vascular (venoconstricción); en riñón disminuye la secreción de renina y
aumenta la eliminación de sodio y agua; inhiben la secreción de insulina (hiperpolariza, predomina sobre la actividad
estimulante ); disminuye la secreción de la gl parótida; en adipocitos inhibe la lipólisis.

→ AGONISTAS: CLONIDINA Y –METILDOPA (ANALOGO DE LA L-DOPA; actúa luego de convertirse en -

metilnorepinefrina). Son fármacos hipotensores de acción central.

→ ANTAGONISTA SELECTIVO: YOHIMBINA.

25
→ LA MIRTAZAPINA (ATD ATIPICO) INHIBE ESTE RECEPTOR (además es antagonista de H1 y serotoninérgicos).
→ ANTAGONISTA ALFA NO SELECTIVO: FENTOLAMINA, FENOXIBENZAMINA (más para alfa1; no se usa por

ser irreversible).

Antagonistas alfa: reducen el tono arteriolar y venoso y producen caída de la resistencia periférica e hipotensión.
Producen taquicardia refleja, mayor con los no selectivos, ya que bloquean los rc alfa2 presinápticos, aumentando la
estimulación beta1 en el corazón.

1.Acoplado a proteína Gs. Se encuentra en corazón aumentando la contractilidad cardiaca, la FC y el VM (aumenta las 4
propiedades del corazón). La adrenalina es más potente que la NA en los efectos cardíacos. Aumenta la secreción de
renina (ubicados en las células yuxtaglomerulares); aumenta la lipólisis en el tejido adiposo; aumenta la secreción salival;
aumenta la actividad del SNA.

→AGONISTA: DOPAMINA, DOBUTAMINA (en IC con bajo GC, aumenta la contracción).

→ANTAGONISTAS SELECTIVOS: ATENOLOL, METOPROLOL, ACEBUTOLOL (agonista parcial).

2.Acoplado a proteína Gs. Estimula el corazón produciendo palpitaciones. Produce vasodilatación en músculo
esquelético y en las coronarias (alfa 1 y 2 producen vasoconstricción). Relaja el músculo liso de la vejiga, útero, del tracto
GI y bronquial (broncodilatación). En el músculo esquelético, en cambio, lo contrae (temblor fino). Disminuye la liberación
de histamina por los mastocitos.

Ante el estrés o el ejercicio estimula la lipólisis en el tejido adiposo y la glucogenólisis hepática (en ayunas también la
gluconeogénesis). En estado postprandial aumentan la secreción de insulina.
→AGONISTAS SELECTIVOS: de acción corta: SALBUTAMOL, TERBUTALINA Y FENOTEROL. De acción larga: SALMETEROL
(comienzo de acción lento), FORMOTEROL (comienzo de acción rápido) E INDACATEROL. Son broncodilatadores (asma y
EPOC) y se utilizan también para prevenir el parto prematuro (relajación uterina).

→ANTAGONISTA SELECTIVO: BUTOXAMINA.

3. Acoplado a proteína Gs. Se encuentra en tejido adiposo (lipólisis).

→AGONISTA NO SELECTIVO: ISOPROTERENOL/ISOPRENALINA.

→ANTAGONISTAS BETA NO SELECTIVOS: PROPRANOLOL, CARVEDILOL, TIMOLOL, PINDOLOL (agonista

parcial).

→LA ADRENALINA ES UN AGONISTA ADRENERGICO NO SELECTIVO, SE UNE A TODOS LOS RECEPTORES, AL

IGUAL QUE LA EPINEFRINA (aumento de la TA por aumento de FC y fuerza, vasoconstricción en piel e intestino,
vasodilatación en musculo, disminución de la RPT). EN CAMBIO, LA NA SE UNE SOLO A LOS ALFA Y A BETA 1.

→ LA EFEDRINA ES UNA AMINA SIMPATICOMIMÉTICA QUE EJERCE LOS EFECTOS DE LA NA.

Aplicaciones clínicas de drogas beta agonistas: asma bronquial, amenaza de aborto, descongestivo nasal, estimulación
SNC. Bloqueantes beta: HTA, hipertiroidismo, angina de pecho, IAM, IC, glaucoma y migraña.

BETABLOQUEANTES

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NO SELECTIVOS SELECTIVOS
ISA – (antagonista total) ISA + (antag parcial) ISA – (antag total) ISA + (antag parcial)
Propranolol Pindolol Atenolol Acebutolol
Carvedilol Labetalol Metoprolol
Timolol Bisoprolol
Nevibolol
*ISA: Actividad simpaticomimética intrínseca.

4. Modulación de la respuesta:
-Autorreceptores: 2 (Gi).

-Heterorreceptores. Inhiben: M2, D2, H3, serotoninérgicos, EP3. Estimulan: AT1.

5. Inactivación:

a. Recaptación neuronal presináptica: por un transportador de membrana, con simporte de sodio. Este simporte con
sodio también se puede dar con tiramina, efedrina y anfetaminas.

→ LA COCAÍNA (vasoconstrictor y anestésico local de tipo éster) Y LA NORTRIPTILINA (ATC) INHIBEN ESTE
TRANSPORTADOR. La NA, junto con la serotonina, forma parte del sistema modulador descendente de la nocicepción
causando inhibición de la misma.
→ LOS ATD ATIPICOS INHIBEN SU RECAPTACION: DUALES (venlafaxina y duloxetina; junto con 5HT) Y ATIPICO
(bupropion; junto con DA).

Dentro de la neurona, el NT puede reincorporarse a otra vesícula o ser degradado por la MAO:

MAO (monoaminooxidasa). Cataliza la desaminación oxidativa. Se forman aldehídos inestables que son rápidamente
convertidos en alcoholes o ácidos. La reacción inicial produce un glicol (DOPEG) o el ácido DOMA. Ubicada en la
mitocondria, se encuentra tanto en SNC como en la astroglia. Posee dos isoformas:

MAO-A: además en hígado, tracto GI y placenta.

MAO-B: además en sangre y plaquetas.

Estas enzimas metabolizan catecolaminas y serotonina, no sólo NA.

→ LOS IMAO LA INHIBEN (ej selegilina, antidepresivo y antiparkinsoniano). SE INHIBE LA DEGRADACION DE

CATECOLAMINAS Y SEROTONINA.

→ LA TIRAMINA TAMBIEN ES METABOLIZADA POR LA MAO POR LO QUE SU ALTO CONSUMO, EJ QUESO,

DESPLAZA A LA NA DE SU METABOLISMO (además de desplazarla de las vesículas) POTENCIANDO EL EFECO

ADRENERGICO, PRODUCE EL LLAMADO SINDROME DEL QUESO (HTA y hepatotoxicidad). ESTO TAMBIEN OCURRE AL
CONSUMIR ALIMENTOS RICOS EN TIRAMINA E IMAO.

b. Recaptación neuronal postsináptica o por neuronas vecinas:

COMT (catecol-O-metiltransferasa).Presente en el hígado, el riñón y membrana. Transfiere un grupo metilo de la S-
adenosilmetionina a la A y a la NA, a las que convierte en metanefrina y normetanefrina, respectivamente.

→ LOS ICOMT LA INHIBEN, COMO LA TOLCAPONA Y ENTACAPONA (antiparkinsonianos).

c. Difusión. Poco importante.

OPIOIDES ENDOGENOS.
27
1. Se dividen en tres grandes grupos:
A) Derivados de la POMC: Endorfinas (, ,  y).
La proopiomelanocortina (POMC), presente en la unidad hipotalamohipofisaria, da origen a varias prohormonas y
hormonas, dependiendo de donde sea metabolizada: ACTH, hormona melanocitoestimulante (MSH) y -lipotropina (de
esta derivan las tres endorfinas nombradas). Las células productoras de POMC se encuentran en el núcleo arqueado y en
el núcleo del tracto solitario (áreas de alivio del dolor), se proyectan hacia la médula espinal, la zona límbica y el tallo
encefálico.

B) Derivados de la proencefalina A: Encefalinas (luencefalina y metencefalina). Se encuentra en todo el SNC relacionada

con el procesamiento del dolor, como modulador de la conducta afectiva, control motor, regulación del SNA y respuestas
neuroendocrinas. También se encuentra en médula suprarrenal y sistemaGI.

C) Derivados de la prodinorfina: Dinorfinas (A y B).

Las encefalinas y dinorfinas se hallan en la sustancia gris periacueductal (SGPA), la formación reticular del bulbo y el asta
posterior de la médula espinal. Las endorfinas están más limitadas: en la adenohipófisis, hipotálamo, plasma y sistema GI.
2. Receptores de opioides:
Son tres: ,  y . La potencia analgésica de estos opioides endógenos tiene relación directa con su afinidad por los
receptores my (). Las endorfinas y las encefalinas actúan sobre los  y . Las dinorfinas actúan sobre los .

Se encuentran en SNC y tejidos periféricos.

Todos los receptores se hallan acoplados a proteínas Gi, que producen: disminución de la actividad de la AC; aumento de
la conductancia de los canales de K (postsinápticos) y disminución de entrada de calcio (canales Vdep presinápticos), lo
que conduce a una hiperpolarización neuronal; disminución de la liberación de neurotransmisores dando como resultado
inhibición de la conducción nociceptiva.

.Disminuye la frecuencia respiratoria (lo más importante), reduce el tránsito en el tubo digestivo, incrementa la
sedación, miosis.

→INHIBIDOS POR LA ACH Y DOPAMINA. La somatostatina es un antagonista.

Producen analgesia sobre el estado de ánimo y el comportamiento de recompensa, alteran las funciones respiratoria,
cardiovascular, gastrointestinal y neuroendocrina.

La constipación y la miosis son los únicos efectos adversos que no sufren tolerancia.

. → INHIBIDOS POR LA DOPAMINA.

.Incrementa la diuresis. Los agonistas de estos receptores producen analgesia.

Los tres receptores tienen funcion analgésica suprarraquídea y raquídea, e incrementan la alimentación. Están acoplados
a proteínas Gi, a activación de corrientes de potasios operadas por receptor y a supresión de corrientes de calcio
reguladas por voltaje.

N/OFQ.

→ OPIOIDES EXOGENOS

Agonistas débiles Agonistas fuertes Ag – Antag Antagonistas 

- Tramadol - Morfina -Buprenorfina:  (ag - Naloxona
- Codeína - Fentanilo parcial)-
- Dextropropoxifeno - Meperidina - Nalbufina: -
- Metadona
- Oxicodona
- Remifentanilo 28
PARATHORMONA (PTH).

Sintetizada por la paratiroides. Hormona hipercalcemiante. Se libera ante niveles bajos de calcemia. La glándula es
estimula por la acción –adrenérgica. Ejerce sus acciones al unirse a sus receptores de membrana asociados a proteína Gs
con eon el consecuente aumento de AMPc.

Vitamina D:
Estimula la hidroxilación de 25-OH-D3 (calcidiol), en las mitocondrias de las células de los túbulos proximales del riñón, a
1,25-(OH)2-D3 (calcitriol o vitamina D).

Absorción intestinal:

Además, la vitamina D en el intestino estimula la síntesis de calbindinas (proteínas fijadoras de calcio) y bombas de calcio
que producen la absorción transepitelial de calcio.

Tejido óseo:

La vitamina D se une a receptores nucleares de las células osteolíticas controlando la síntesis de ARNm requerido para la
diferenciación hacia la actividad osteolítica (colagenasas y enzimas). Se produce entonces un aumento de la excreción
urinaria de hidroxiprolina y osteocalcina.

La PTH se une a un receptor de membrana en el osteoclasto, con aumento del AMPc produciendo la activación del
mismo. El calcio que ingresa a la célula forma complejos y a nivel nuclear activa la síntesis de proteínas necesarias para la
resorción ósea.

Riñón:

En el riñón, la PTH actúa a nivel de los túbulos contorneados produciendo retención de calcio, y aumentando la excreción
urinaria de potasio, sodio, citrato y bicarbonato, AMPc y eleva el Ph de la orina.

SEROTONINA (5-hidroxitriptamina o 5-HT).

En núcleos cercanos al rafe medio de la protuberancia o tallo encefálico alto. Hay 14 subtipos de receptores con diferente
afinidad, distribución, eventos postereceptor y funciones sobre el comportamiento. 29

5-HT1. Subtipo 1A: Acoplado a proteína Gi o con regulación canales de potasio o calcio (receptor GABA-A). Regulación de
la temperatura y del estado de ánimo y ansiedad. Subtipo 1D: interviene en la contracción vascular craneal.
→ EL SUMATRIPTAN ES UN AGONISTA DEL SUBTIPO 1D QUE PRODUCE VASOCONSTRICCION Y SE LO UTILIZA EN LA
MIGRAÑA.

→ LA BUSPIRONA ES UN AGONISTA PARCIAL DEL 1A. Tiene acción ansiolítica.

5-HT2. Subtipo 2A: Acoplado a Gq (PLC). Producen inhibición en la corteza y regulación de la producción de LCR en el
plexo coroideo.

5-HT3. Único ionotrópico. En SNA, área postrema y núcleo del haz solitario. Producen emesis y efectos antinociceptivos.
Inhibe la motoneurona mientérica del tracto GI.

5-HT4. En células enterocromafines del estómago. Su estimulación produce liberación de serotonina por las mismas, la
cual va a estimular los terminales colinérgicos para que liberen acetilcolina. La ACh favorece la contracción antral y del
esfínter esofágico inferior.

5- HT6. Acoplado a proteína Gs.

→ LOS ISRS (inhibidores selectivos de la receptación de serotonina) COMO SERTRALINA, FLUOXETINA, ESCITALOPRAM,
SON UTILIZADOS COMO ANTIDEPRESIVOS.

→ LOS ATD TRICICLICOS DUALES (imipramina y amitriptilina) INHIBEN LA RECAPTACION DE NA Y SEROTONINA.

→ DENTRO DE LOS ANTIDEPRESIVOS ATIPICOS, LA VENLAFAXINA Y LA DULOXETINA (duales), EL TRAZODONE (atípico)

Y LA MIRTAZAPINA (tetraciclico) INHIBEN LA RECAPTACION DE SEROTONINA.

→ LA METOCLOPRAMIDA (además de ser antagonista D2) ES AGONISTA 5HT4 Y EN ALTAS DOSIS ANTAGONISTA 5HT3.

➢ HIPOTÁLAMO
Regula la función hipofisaria. Además de la síntesis de la OXT y la ADH, las neuronas hipotalámicas sintetizan y secretan:

DA. Su acción acá es inhibir la secreción de PRL por parte de la hipófisis.

SOMATOSTATINA. También es secretada por las células  de los islotes de Langerhans del páncreas. Inhibe la secreción de
GH y la secreción de insulina por las células  del islote.

GHRH (hormona liberadora de hormona del crecimiento). Estimula la secreción y la expresión génica de GH.

CRH (hormona liberadora de corticotrofina). Estimula la expresión génica de POMC y la secreción de ACTH.

TRH (hormona liberadora de tirotrofina). Estimula la secreción y la expresión génica de TSH y de PRL.

GnRH (hormona liberadora de gonadotrofinas). Estimula la secreción de LH y FSH. Se une a sus receptores de membrana
acoplados a proteína Gq.

➢ HIPÓFISIS (glándula pituitaria)

ADENOHIPÓFISIS. Es el lóbulo anterior de la hipófisis. En la pars distalis se identificaron por tinción tres tipos de células:
basófilas, acidófilas y cromófobas (no se relaciona con la actividad secretora hormonal). Por inmunocitoquímica se
identifican cinco tipos de células que van a secretar 5 tipos de hormonas:

ACTH (hormona adrenocorticotropa).

Producida y secretada por las células corticotropas. La POMC (proopiomelanocortina) es la molécula precursora, que
luego es escindida en ACTH, -lipotrofina, MSH, -endorfina y encefalina. Su síntesis es estimulada por la CRH. 30
La ACTH se une a su receptor de membrana en la corteza suprarrenal y activa la AC produciendo AMPc y posteriormente
activando la PKA. Esta seguidamente fosforila y activa varias enzimas que se requieren para la síntesis de cortisol y otras
hormonas esteroideas.
PROLACTINA (PRL).
Sintetizada y secretada por las células lactotrofas. Durante el embarazo y la lactancia estas células se hipertrofian e
hiperplasian aumentando el tamaño de las glándulas mamarias. Su síntesis y secreción es estimulada por el VIP y la TRH, y
es inhibida por la DA, secretada por el hipotálamo.

HORMONAS FSH (foliculoestimulante) Y LH (luteinizante o leucotrofina).

Sintetizadas y secretadas por las células gonadotrofas. Son estimuladas por la GnRH.

Estas hormonas actúan por un receptor acoplado a proteína Gs, aumentando el AMPc, el cual aumenta la actividad de la
enzima aromatasa. En las mujeres premenopáusicas esta enzima predomina en ovario (células de la granulosa) e hígado, y
en postmenopáusicas en tejido adiposo, en quienes la estrona es producida a partir de deshidroepiandrosterona por las
suprarrenales. En los varones, la aromatasa se encuentra en las células de Sertoli y de Leydig del testículo, que cuando son
estimuladas producen estrógenos. También se encuentra en tejido óseo y cerebro, donde la producción de estrógenos se
da a partir de andrógenos.

La placenta produce por las células del sincitiotrofoblasto estrona y estriol a partir de la dehidroepiandrosterona del feto.

Ciclo menstrual: expresión repetitiva de la actividad del eje hipotalamohipofisoovárico juntamente con los cambios
estructurales y funcionales que ocurren en los tejidos blanco: útero, trompas, endometrio, vagina y mamas. En la mujer
adulta dura en promedio 28 días.

El ciclo posee tres fases:

1. Fase folicular (menstrual + proliferativa/estrogénica): del día 1 al 14 (1-7 y 8-14 aprox). Comienza el primer día de la
menstruación y termina en la ovulación. Al comienzo hay concentraciones plasmáticas basales de LH y FSH, pero esta
última decae progresivamente por acción del estradiol. 36 hs antes de la ovulación hay una “oleada de gonadotrofinas”.
La concentración de estradiol aumenta progresivamente, es sintetizado por los folículos.

Se divide en tres subfases:

a. Reclutamiento: una cohorte variable de folículos es reclutada para reanudar su proceso de maduración. Este proceso
no garantiza la ovulación. La FSH actúa sobre las células de la granulosa (únicas con receptores para
esta hormona) aumentando el AMPc induciendo: mitogénesis, maduración y producción de péptidos con actividad
autocrina y paracrina.

b. Selección folicular: sólo uno de los folículos reclutados será “elegido” para alcanzar el estadio maduro. Se estimula la
expresión de receptores para FSH (autorregulación) y LH (regulación heteróloga). La LH estimula a las células de la teca a
que produzcan andrógenos --> este atraviesa la membrana basal del folículo y alcanza las células de la granulosa --> los
andrógenos son convertidos en estradiol por acción de las aromatasas --> el estradiol induce una mayor proliferación
celular y estimula a las aromatasas (retroalimentación positiva).

31
c. Dominancia folicular: el folículo maduro será el dominante y comandará la actividad del eje
hipotalamohipofisoovárico. El estradiol sintetizado por el folículo maduro inhibe la secreción de FSH, inhibiendo la
maduración de otros folículos. La maduración y el crecimiento prosiguen hasta el estadio de De Graaf.
2. Ovulación:
La rotura del folículo de De Graaf ocurre en la mitad del ciclo, 36 hs después del pico de LH. La LH induce la secreción de
activadores del plasminógeno por las células de la granulosa con la consiguiente transformación del plasminógeno del
líquido folicular en plasmina. Esta enzima lisa el estigma folicular. Además, se produce la contracción de fibras musculares
lisas del estroma ovárico estimulado por la PGE2 y la oxitocina. La despolimerización de mucopolisacáridos del fluido
folicular eleva la presión osmótica en el antro favoreciendo la lisis.

3. Fase lútea:
Entre la ovulación y la menstruación. El cuerpo lúteo comanda la actividad del eje hipotalamohipofisoovárico. Está
formado por remanentes del folículo: células granulosas, que expresan receptores para LH y sintetizan progesterona a
partir de LDL (colesterol), y células de la teca. Secreta progesterona, PGE2, estradiol, relaxina y
oxitocina. Alcanza su pico de actividad 7 días después de la ovulación, y si no hay implantación, es invadido por tejido
fibroso formándose el cuerpo albicans. Si hay implantación, el cuerpo lúteo es mantenido por la gonadotrofina coriónica
humana producida por el trofoblasto.

→ LOS ANTICONCEPTIVOS ORALES DISMINUYEN FSH (ESTROGENOS) PARA EVITAR EL CRECIMIENTO DEL FOLICULO
DOMINANTES Y, SUPRIMEN EL PICO DE LH (PROGESTAGENOS) INHIBIENDO LA OVULACION. LOS ESTROGENOS
ESTABILIZAN EL CRECIMIENTO ENDOMETRIAL Y LOS PROGESTAGENOS PROMUEVEN LA INVOLUCION Y ATROFIA DEL
ENDOMETRIO.

-ESTROGENOS: ETINILESTRADIOL Y VALERATO DE ESTRADIOL.

-PROGESTAGENOS:

1°G: MEDROXI P4

2°G: LEVONORGESTREL

3°G: DESOGESTREL Y GESTODENO

4°G: DROSPIRENONA Y DIENOGEST

32
 Estrógenos Progestágenos
Trompas de Falopio Aumentan proliferación y Disminuye proliferación,
diferenciación y contractilidad diferenciación y contracción
muscular muscular
Cuello uterino Aumentan la cantidad de moco Disminuye el moco, lo hace espeso
fluido y alcalino y ácido
Útero Aumentan contracciones en el Disminuye las contracciones del
miometrio miometrio

33
TSH (hormona tirotrofina).

Sintetizada y secretada por las células tirotrofas, las cuales son estimuladas por la TRH.

GH o STH (hormona del crecimiento o somatotrofina).

Sintetizadas y secretadas por las células somatotrofas. Estimuladas por la GHRH y ghrelina (coordinación con ingesta de
alimentos), e inhibidas por la somatostatina.

NEUROHIPÓFISIS.

VASOPRESINA o ADH (antidiurética).

Se sintetiza en la porción magnocelular de los núcleos del hipotálamo anterior, preferentemente en el paraventricular. Se
transporta hasta la neurohipófisis donde se almacena y se secreta. Desde la síntesis hasta su liberación está unida a
moléculas proteicas llamadas neurofisinas II dentro de la vesícula.
Participa en la regulación hídrica del organismo. Su principal estimulo es la presión osmótica del plasma, sensada por
osmorreceptores en el territorio de la carótida interna (hipotálamo anterior, órgano subfornical, órgano vascular de la
lámina terminal, etc.) que informan a los núcleos supraópticos y paraventricular. Cuando la presión osmótica del plasma
aumenta, también se eleva la secreción de vasopresina, como consecuencia disminuye el VM urinario y aumenta la
concentración osmolar de la orina, se conserva más agua que solutos. Cuando la presión osmótica disminuye, también
disminuye la secreción de vasopresina, se pierde más agua que solutos. La ADH también estimula la bomba de sodio del
asa de Henle y reduce el caudal sanguíneo en la médula, ambos efectos aumentan la osmolaridad del intersticio. Cuando
el volumen circulatorio total disminuye, se estimula la secreción de vasopresina, por ejemplo por la ANG II.

Durante el ejercicio muscular y la fiebre, o por acción de estímulos que producen estrés (traumatismos, dolor, emociones,
hemorragia, etc.), morfina, BT, analgésicos, antineoplásicos, histamina, etc., aumenta la secreción de ADH y disminuye la
diuresis hídrica. La secreción es inhibida por el frio, el etanol, el litio, antagonistas de la morfina, y sulfonamidas
diuréticas.

V1.Acoplado a proteína Gq. En el músculo liso de los vasos (vasoconstricción), y del mesangio glomerular, e hígado
(aumenta la glucogenólisis). En su acción antidiurética actúa sobre las células contráctiles del mesangio glomerular, que
disminuye el coeficiente de permeabilidad glomerular.

V2.Acoplado a proteína Gs. Presentes en el riñón. Su principal acción en el riñón es la antidiuresis actuando a nivel del
epitelio de la porción final del túbulo contorneado distal y del tubo colector, en los que modifica la permeabilidad al agua,
al sodio y a la urea. Se une a sus receptores en la membrana basocelular, activa a la AC y aumenta el AMPc, que es
translocado a la membrana luminal donde activa a la PKA. La reacción aumenta la permeabilidad de la membrana luminal,
mediada por la aparición de agregados de partículas intramembranosas. Las partículas preformadas se encuentran en
vesículas citoplasmáticas (agregóforos) que en respuesta a la ADH se fusionan con la membrana luminal formando poros
(acuaporinas). Estas proteínas son sensibles a la ADH sólo en la membrana luminal del tubo colector.

La actividad de la AC es inhibida por Gi acoplada a receptor alfa2-adrenérgico. El ANP, ON y la endotelina inhiben la acción
de la ADH sobre el tubo colector.

34
 Transporte de agua en túbulo colector. En la parte superior
se ve la escasa permeabilidad al agua en ausencia de
hormona. En la parte inferior se evidencian los
mecanismos antidiuréticos ejercidos por la hormona.

OXITOCINA (OXT).

Se sintetiza en la porción magnocelular de los núcleos del hipotálamo anterior, preferentemente en el núcleo
supraóptico. Se transporta por flujo axoplasmático junto con la ADH hasta la neurohipófisis donde se almacena y se
secreta. Desde la síntesis hasta su liberación está unida a moléculas proteicas llamadas neurofisinas I dentro de la
vesícula. Ante la llegada de un potencial de acción, el contenido de las vesículas del terminal es liberado sobre la pared de
un capilar, desde donde pasa a circulación general (secreción neuroendocrina).

Actúa elevando la concentración de calcio intracelular, al unirse a sus receptores acoplados a proteína Gq en las células
musculares lisas, produciendo contracción miometrial, motor del parto, y expulsión de la leche por contracción de las
células mioepiteliales que rodean a los ácinos de la glándula mamaria.

La sensibilidad del útero aumenta durante el embarazo y la respuesta es intensificada por los estrógenos (estimulan la
síntesis de los receptores, acción génica) y la estimulación adrenérgica, e inhibida por la progesterona. El reflejo
neuroendocrino del parto tiene su origen en mecanorreceptores situados en el canal del parto (cuello, vagina y vulva) que
informan sobre la distension y deformación tisular. La OXT aumenta gradualmente con el embarazo, llega a un máximo y
cae bruscamente después del parto.

El gran desarrollo de las células mioepiteliales durante el embarazo es consecuencia de los estrógenos. La succión del
lactante o la estimulación táctil del pezón activan por vía nerviosa aferente a los núcleos paraventricular y supraóptico,
secretándose así OXT a la sangre. El principal factor que mantiene la lactancia es la alimentación del lactante
(retroalimentación positiva). En madres que no amamantan, su secreción puede suprimirse en 6 semanas.

➢ CORTEZA SUPRARRENAL

1. Síntesis de hormonas corticales:

Las hormonas corticales son ESTEROIDES derivados del ciclopentanoperhidrofenantreno:

a. Derivados del pregnano:

- GC (glucocorticcoides): Cortisol/cortisona/hidrocortisona y corticosterona. Relacionados con el metabolismo
de glúcidos.

- MC (mineralocorticoides): aldosterona. Relacionada con el metabolismo de minerales como el sodio. 35

- Progesterona.
b. Derivados del androstano:
- Andrógenos: dehidroepiandroterona (DHEA). En hígado se convierte a androsterona.
- 17-cetosteroides.

c. Derivados del estrano:

- Estrógenos.

→ LA METOPIRONA INHIBE LA 11-HIDROXILASA.

→ EL KETOCONAZOL BLOQUEA EL CYTP450. Sirve como tratamiento del Síndrome de Cushing.

2. Regulación de la función suprarrenal.

La síntesis de los corticoides está regulada por la ACTH, CRF y la vasopresina. Los últimos dos son estimulados por el
estrés, agentes químicos (ej toxinas bacterianas), factores nerviosos (traumatismos, reflejos), condiciones ambientales,
fenómenos psicológicos (miedo, dolor, ansiedad, fatiga), hemorragia, anorexia, hipoglucemia, etc.

El CRF, factor liberador de corticotrofina, activa el eje nervioso hipotálamo-hipófisis-suprarrenal actuando sobre la
hipófisis estimulando la síntesis y liberación de ACTH.

La ACTH (adrenocorticotropina) se sintetiza en la hipófisis a partir de una prohormona, lo proopiomelanocortina, que por
roturas proteolíticas da origen a la ACTH y moléculas hermanas, como el péptido opioide -endorfina y las hormonas
melanocitoestimulantes como productos terminales. Determina el ritmo circadiano del cortisol (pico a la mañana y
disminución por la noche). Se une a receptores acoplados a proteína Gs que activan a la PKA, que estimula: la enzima que
hidroliza colesterol esterificado a libre (apto para ingresar a las mitocondrias); la síntesis de la proteína STAR que
transporta colesterol desde la m.m.e. a la interna y es responsable de permitir el contacto del colesterol con el CytP450.;
captación de lipoproteínas plasmáticas como fuente de colesterol.
36
El incremento del potasio, la ACTH y la ANG II estimulan la síntesis de aldosterona. Las alteraciones del balance de sodio
(por activación del simpático), hemorragias, constricción de vena cava inferior, IC, etc., activan el sistema renina-
angiotensina-aldoterona.
3. Liberación a sangre.
Se libera a sangre 15-30 mg/día de cortisol que circula unido a la transcortina (1globulina). La aldosterona se une
principalmente a la albumina.

4. Unión a sus receptores en órganos blancos:

Existen dos tipos de receptores ubicados a nivel citoplasmáticos. Son parte de la superfamilia de receptores de esteroides,
hormonas tiroideas y retinoides.

Receptores de tipo I o de mineralocorticoides (MR). ALDOSTERONA. Se encuentran en tejidos con epitelios, tales como
el riñón, colon y glándulas sudoríparas, y en el cerebro, en alta concentración en el hipocampo. Liga preferentemente
aldosterona.

El aumento de la potasemia es un estímulo directo para la actividad de la Na-K ATPasa y para la secreción de aldosterona.
La aldosterona, principal hormona antinatriurética del organismo, actúa sobre la reabsorción de sodio a nivel de la cortical
del tubo colector.

Aumenta la permeabilidad de la membrana luminal al sodio

abriendo canales existentes o generando la producción de
nuevos canales, este proceso es mediado por una permeasa
sintetizada por la aldosterona. La difusión de Na al interior de la
célula a través del conducto de Na epitelial (ENaC) genera un
potencial negativo en la luz que que impulsa la resorción de
cloruro y la salida de K.

También aumenta la secreción de K+ y de H+. Así, el sodio entra

pasivamente a la célula y estimula la actividad de la bomba de
sodio/potasio de la membrana basolateral de las células
tubulares (la bomba también es estimulada directamente), esto
eleva la concentración intracelular de potasio. Así, el gradiente
para la difusión de potasio a la luz es mayor y se favorece la
secreción. La aldosterona además aumenta el número de
canales de potasio de la membrana luminal.

→ ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ALDOSTERONA (diuréticos ahorradores de K): ESPIRONOLACTONA Y

ESPLERRENONA.

→ INHIBIDOR DEL CANAL DE NA (diurético ahorrador de K): AMILORIDE.

Receptores de tipo II o de glucocorticoides (GR). CORTISOL. Se distribuyen ampliamente en el organismo ya que los GC
son hormonas sistémicas.

Al unirse el cortisol al receptor, el complejo activado ingresa al núcleo y se fija a elementos de respuesta a los esteroides en el
ADN, inhibiendo o estimulando la expresión génica.

Glúcidos.

- Inducen las enzimas de la gluconeogénesis (glucógeno sintasa) --> aumenta la gluconeogénesis --> aumenta el depósito37
de glucógeno hepático.

- Estimulación de glucosa-6-fosfatasa --> liberación hepática de glucosa a sangre.

 - Aumento del catabolismo proteico en el músculo, tejido linfoide, etc --> aumentan los aa en sangre --> aumenta la
captación de aa por hígado --> conversión de aa en –cetoácidos por las transaminasas (también estimulan su expresión)
--> gluconeogénesis a partir de cetoácidos.

- Disminuyen los receptores de insulina a nivel periférico --> curva de tolerancia a la glucosa alterada, “DBT esteroidea”
con resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y glucosuria.

Lípidos.

- Hormona lipolítica --> lilbera glicerol y AGL.

- Acción antiinsulínica --> disminución de entrada de glucosa al adipocito --> inhibición de la lipogénesis.

- La redistribución centrípeta de la grasa se da por diferente afinidad de los receptores en las distintas partes del cuerpo.
Proteínas.

- A nivel muscular: Proteólisis intracelular y efecto antianabólico sobre la síntesis proteica --> balance nitrogenado
negativo, debilidad muscular, pérdida de la matriz del hueso --> MIOPATÍA.

- En hígado estimulan la síntesis.

Efectos hematológicos.

- Inhibición de entrada de glucosa en linfocitos y reducción de linfocinas --> Pérdida de comunicación entre linfocitos,
necesaria para su crecimiento -> Atrofia del tejido linfoide (timo, ganglios y bazo). Por esto se lo puede utilizar para
tratamientos de linfomas y leucemias.

- Activación de nucleasa de linfocitos que degrada el ADN --> apoptosis.

Antiinflamatorio y antialérgico. Disminuye las respuestas celulares y vasculares de los procesos inflamatorios: hiperemia,
exudación, dolor e infiltración leucocitaria. Los GC estabilizan las membranas de los lisosomas evitando que estos liberen
enzimas proteolíticas. Además, retrasa el desarrollo de fibroblastos disminuyendo la formación del tejido de granulación.
Los GC son de valor terapéutico en el shock anafiláctico, procesos alérgicos y en el asma bronquial. Su acción
antiinflamatoria se debe a la inhibición del factor NF-K (se le une), el cual de manera activa estimula la transcripción de
interleucinas de la inflamación en el núcleo.

NO SIRVE COMO ANTIAGREGANTE PORQUE LAS PLAQUETAS NO TIENEN NUCLEO.

SNC. Los GC y los MC atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica. Los GR frenan la secreción de ACTH actuando a
nivel del hipocampo, el núcleo paraventricular del hipotálamo y la hipófisis.

Potencia Dosis Retención de T ½ (min) Duración de

(efecto GC) equivalente Na (efecto MC) acción

Hidrocortisona 1 20 1 90 Corto
Prednisona 4 5 0,8 60 Intermedio
Prednisolona 4 5 0,8 200 Intermedio
M-prednisolona 5 4 0,5 180 Intermedio
Triamcinolona 5 4 0 300 Intermedio
Betametasona 25 0,75 0 100-300 Prolongado
Dexametasona 25 0,75 0 100-300 Prolongado
Fludrocortisona 10 125
38
 5. Inactivación:
El cortisol tiene una vida media de 90 minutos y es inactivo en el hígado.

➢ NEUROTRANSMISORES

Transmisores de bajo peso molecular:

Aminas biogénicas: NA, A, DA, 5-TH, ACh, histamina.

Aminoácidos: GABA, glutamato, glicina.

Neuropéptidos:

Opioides: metencefalina, leuencefalina, diorfina A/dinorfina B, -endorfina.

Péptidos neurohipofisarios: vasopresina, oxitocina.

Taquicininas: sustancia P, Kassinina (sustancia K), eledoisina, fisalaemina.

Secretinas: secretina, glucagón, VIP (polipéptido intestinal vasoactivo), GIP (polipéptido gástrico inhibidor), GHRh
(hormona liberadora de somatotrofina).

Somatostatinas: somatostatina, PP, NPY.

Gastrinas: gastrina, colecistocinina (CCK).

 FARMACOEPIDEMIO 39

Resumido por Melanie Alvarez

Definición de la OMS: “la aplicación de los conocimientos, métodos, y razonamientos epidemiológicos al estudio de lo
efectos (benéficos y adversos) y al uso de los medicamentos en poblaciones humanas”; describe, explica, controla y
prediclos efectos y usos de las diversas modalidades de tratamientos farmacológicos en un tiempo, espacio y
poblacione definidas.

Fases de desarrollo de un medicamento

La aprobación de un fármaco requiere obligatoriamente de las fases preclínica y clínica para su comercialización.
Cuando un nuevo fármaco demuestra eficacia y seguridad para un problema médico determinado,es registrado y
prev aprobación de la información del prospecto del envase y realizados loscontroles de calidad en todos los pasos
de su proces de elaboración y empaque, es autorizadopara su venta.
La Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) es laagencia reguladora
nacion encargada de hacer cumplir las normas de Buenas Prácticas deManufactura elaboradas por entes
internacionales recopiladas por la OMS. Por lo tanto no solo se evalúa la documentación presentada por las
empresas, sinoque tambié debe realizarse la unificación técnica del producto que ha sido aprobado, y de todoslos
productos que se expenden comercializan. Asimismo la ANMAT realiza los controles detodos los productos que se
dispensan en el Programa Remediar. 1 de cada 20 fármacosaprobados por año por la FDA, tiene un alto valor
terapéutico.
 En los países nórdicos, además de los requisitos de seguridad y eficacia, la legislacióncontempla la llamada cláusula
d necesidad y la regla de los 5 años. Mediante la primera serechazan nuevos productos aunque sean adecuados, si
necesidad para un problematerapéutico ya está cubierta por otro. Con la segunda, se exige la justificación de cada
fármac enel mercado cada 5 años. Con esta medida se pueden retirar productos que son obsoletos.
Antes de ser comercializado un medicamento para su uso en la práctica médica, se deben cumplirobligatoriamente
una ser de pasos experimentales con el objeto de establecer su eficacia yseguridad. Las agencias reguladoras de
cada país (e Argentina la ANMAT) están encargadas defiscalizar estos estudios u homologar los realizados y
aprobados en los países d origen.
➢ Fase preclínica 40
Todos los fármacos deben ser estudiados en forma experimental en animales para conocer losmárgenes de
toxicidad y l propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas de la sustancia, enlas especies estudiadas,
determinar su toxicida general y sobre órganos particulares e incluirtambién estudios sobre su potencial
teratogénico y/o carcinogénico. Es obvi que todos losresultados de los estudios en animales no son extrapolables
al hombre, ya que existe unarespuesta variable los fármacos entre las diversas especies. Sin embargo, algunas
orientacionessobre el perfil tóxico específico en u determinado órgano y su relación con la dosis, pueden serútiles
para los estudios en humanos.
➢ Fase clínica
Son los ensayos clínicos realizados en el ser humano. El ensayo clínico es el estudio dereferencia mediante el cual
se juzga los beneficios de un tratamiento y se ha convertido en unafase estándar de la investigación clínica cuando
es viable y étic Los estudios en humanos sedividen en las siguientes cuatro fases:

FASES OBJETIVOS SUJETOS DISEÑO DURACION

Estudio de toxicidad Animales 1 a 5 años.

PRECLINICA para conocer rango In vitro
de dosis y comprobar
eficacia

Cinética, dinamia y -Humanos voluntarios 9 a 18 meses

I (por farmacólogos seguridad. sanos (30 a 100) Abierto, simple,
clínicos) Interacciones. -Poblaciones doble ciego
Metabolismo. especiales (IH, IR)

Determinar utilidad -Ptes seleccionados de 1 a 3 años

II (por potencial. mediana edad (100 a EC aleatorizado
farmacólogos Farmacocinética. 400) con solo la Doble ciego
Clínicos e Rango de dosis patología Con placebo
investigadores Eficacia Criterios estrictos
clínicos) EA de inclusión -
Metabolismo exclusión
Me acerco a dosis
ideal

INOCUIDAD. Muestras mas grandes 2 a 4 años

III (por EFICACIA. de pacientes
investigadores Efectos adversos seleccionados. EC aleatorizado
clínicos) comunes. (1000 a 3000). Doble ciego
No ancianos. No niños. Con placebo o
No embarazadas. fco de referencia
La patología + 1 como Criterios menos
mucho. estrictos de
inclusión-exclusión
Perfil de utilización Ptes que usen el fco EC aleatorizado Mientras el
IV (por todos los Eficacia adicional con fines terapéuticos. Doble ciego producto
médicos) para otras Aprobado por la ANMAT Solo controlado c/ está en el
indicaciones fco de referencia mercado
Toxicidad. Estudios (fcovigilancia)
EFECTIVIDAD. observacionales.
EFECTOS ADVERSOS
‐ Estudios de fase I
Se realizan en voluntarios sanos yel objetivo es determinar laseguridad inicial, los efectosbiológicos, el
metabolismo losparámetros cinéticos del fármaco.En el caso de fármacosoncológicos, la fase I se lleva acabo en
pacientes reales.
‐ Estudios de fase II
Son ensayos clínicos que seefectúan en voluntarios sanos o enpacientes seleccionados quepadecen la enfermedad
problemapara el que se propone el nuevofármaco. Generalmente se utiliza unnúmero pequeño de
individuos(decenas) y objetivo esdeterminar la eficacia, rango dedosis y seguridad del medicamento.También se
debe evaluar laeliminación d
fármaco, ya que los pacientes pueden presentar una metabolización distinta a lade los sujetos sanos. 41

‐ Estudios de fase III

Los ensayos clínicos de fase III constituyen los estudios claves e indispensables para laaprobación de un fármaco.
Par determinar la eficacia de un fármaco, idealmente, se debeplanear un ensayo clínico controlado (con un grupo
control que recibe placebo u otromedicamento disponible que debe tener características farmacológicas similares
al que s quiereprobar), con distribución aleatoria (inclusión del paciente en uno u otro grupo al azar) y a
simple,doble o triple cieg (tanto el investigador como el paciente ignoran qué tratamiento recibe el individuo). En
condiciones ideales se incluye desde cientos a miles de pacientes y tiene unaduración de semanas a unos meses.
La Fase III permite establecer la eficacia del nuevo fármaco, o sea la capacidad del mismo paraproducir el efecto
que s busca en las condiciones del ensayo clínico y cuantificar los efectosadversos más frecuentes. Es fundamental
qu recordemos que aún cuando el diseño del ensayoclínico sea cuidadoso, la información que se obtiene de los
efecto beneficiosos y de los efectosadversos a largo plazo del fármaco, es limitada. Las razones estriban en que el
ensayo clínic esuna situación experimental controlada, en la que:
- los pacientes, generalmente, no toman otros medicamentos
- no presentan patologías asociadas
- tienen mediana edad (se excluyen niños, ancianos, en general por razones éticas)
- se excluyen situaciones especiales (embarazo)
- se utilizan dosis fijas
- se vigila cuidadosamente el cumplimiento de la prescripción.
- tiene una duración corta (días o meses)

Cumplidas las 3 primeras fases de estudio, el medicamento se presenta para su aprobación ycomercialización a la
agenc reguladora, en nuestro caso la ANMAT. Desde la solicitud hasta la aprobación del nuevo fármaco pasarán 12
mes aproximadamente.

‐ Estudios de fase IV
Un evento adverso que tiene una incidencia de 1 de cada 100administraciones puede ser detectado si el ensayo
involucró 360 pacientes o más. Enconsecuencia, si la incidencia de un efecto no deseado es baja, sólo se detectará
en la etap decomercialización del medicamento. Una amplia y heterogéneapoblación es expuesta al fármaco.
Proporciona mayores conocimientos acerca de los efectos beneficiosos no previstos y de losefectos adversos de u
medicamento. En la actualidad, muchos países (incluida Argentina)realizan una vigilancia sistemática e intensiva de
utilización de los medicamentos en lapoblación. Esta disciplina de la Farmacología Clínica se denomina
Farmacovigilanci que seocupa del estudio de los efectos adversos y beneficiosos de los medicamentos en la etapa
decomercialización cuand son usados por el conjunto de la población o subgrupos especiales depacientes.
El objetivo de la Farmacovigilancia es la evaluación permanente de los medicamentos vendidoscon el fin de
detectar cuantificar nuevos efectos beneficiosos y adversos. El desarrollo de estadisciplina ayuda a evaluar el valor
terapéutico re de un fármaco y aporta conocimientos para lautilización racional de los medicamentos (ver módulo
correspondiente).
En esta etapa, cada médico de los distintos ámbitos del sistema sanitario, desempeña un rolprotagónico al
efectuar, co mirada vigilante, el monitoreo de los tratamientos. Adquirir concienciay práctica del uso de la tarjeta
amarilla (denuncia d efectos adversos), un instrumento para lanotificación de efectos adversos a los centros de
farmacovigilancia que funciona en todo el país,que integran el Programa Nacional de FVG y que lleva adelante la
ANMAT. Esto contribuirá aconstruir u cuerpo de conocimientos acerca del impacto de los medicamentos en
nuestraspoblaciones.
 FARMACOVIGILANCIA: Conjunto de métodos, observaciones y disciplinas que permiten durante la etapa d
comercialización, detectar, evaluar y prevenir los riegos asociados a los medicamentos.
Finalidad: Uso racional de medicamentos. Evaluación y comunicación de los riesgos y beneficios de los fármaco
comercializados. Educación e información a los pacientes.
Objetivos principales: Detección temprana de las reacciones adversas e interacciones desconocidas hasta ese
moment Detección de aumento de la frecuencia de reacciones adversas conocidas. Identificación de factores de
riesgo y de l posibles mecanismos subyacentes de las reacciones adversas. Estimación de los aspectos cuantitativas
de la relación B/R difusión de la información para mejorar la regulación y prescripción de medicamentos.

♦ LA SEGURIDAD DE LOS NUEVOS MEDICAMENTOS NO PUEDE CONOCERSE CON CERTEZA HASTA QUE UN FÁRMACO PERMANEZCA
MUCHO
AÑOS EN EL MERCADO.
42
♦ SE RECOMIENDA A LOS MÉDICOS EVITAR EL USO DE NUEVOS MEDICAMENTOS CUANDO OTROS DE MAYOR EXPERIENCIA Y
EFICAC SIMILAR ESTÉN DISPONIBLES.
♦ LOS PACIENTES QUE DEBEN UTILIZAR NUEVOS FÁRMACOS , DEBERÍAN SER INFORMADOS ACERCA DE LA EXPERIENCIA LIMITADA
SOBRE RIESGO DE ESTOS MEDICAMENTOS Y SER CUIDADOSAMENTE OBSERVADOS.

TIPOS DE ESTUDIOS

Se dividen en estudios descriptivos (sin grupo control) y estudios analíticos (congrupo control), en función de que
incluya no un grupo comparativo.

➢ Estudios descriptivos
Hacen una descripción de la apariencia, distribución, extensión y progresión de loseventos de la salud y la
enfermedad e poblaciones o en diferentes grupos de unamisma población.Se pueden dividir en:
- Estudios ecológicos:Estos estudios no utilizan la información del individuo de una forma aislada sino
queutilizan dato agregados de toda la población y describen la posible relación entre unfactor de riesgo y el
desarrollo de un evento en población.
- Estudios transversales:Miden exposiciones y eventos simultáneamente, en una población bien definida, e
unmomento determinado.Son los denominados estudios de prevalencia
- Series de casos:Estos estudios describen la experiencia de un paciente o un grupo de pacientes conun
diagnóstic similar.En estos estudios frecuentemente se describe una característica de una enfermedad ode un
paciente, que sirve para generar nuevas hipótesis.
- Informe de caso:Describe un caso en particular sobre una patología poco frecuente

➢ Estudios analíticos
Los estudios analíticos o comparativos se caracterizan porque siempre existen dos omás poblaciones que se
comparan co el propósito de determinar si el riesgo deenfermar es diferente entre los individuos expuestos y no
expuestos a u determinadofactor.
 - Observacionales: En estos estudios el investigador no controla la intervención sino que observa el efecto,
simuland de alguna forma el experimento que no se ha podido realizar. SIN INTERVENCIÓN.

• Casos y controles: RETROSPECTIVO. Este tipo de estudio identifica a personas con una enfermedad
(u ot variable de interés) y los compara con un grupo control apropiado que no tenga la enfermedad. Se parte del
event adverso. Los casos son los individuos que lo presentan y los controles son individuos que resultan
comparables con lo anteriores en sus características pero que no presentan el evento adverso. La relación entre
uno o varios factore relacionados con la enfermedad se examina comparando la frecuencia de exposición a éste u
otros factores entre l casos y los controles.
43
Cohortes: PROSPECTIVO (se buscan efectos adversos frecuentes). En este tipo de estudio los individuos so
identificados en función de la presencia o ausencia de exposición a un determinado factor. Se identifican dos grup
de sujetos, uno Expuesto al agente etiológico objeto de estudio (por ejemplo: usuarias de contraceptivos orales)
otro No Expuesto a este agente (por ejemplo: mujeres que utilizan otros métodos de contracepción). Estos dos
grupo son supervisados durante un tiempo (generalmente prolongado) y se registra la incidencia de diversas
patología Después se comparan directamente las tasas de incidencia de cada una de las patologías con un interés
específico.

CASOS Y CONTROLES (se COHORTES (se estudia

estudia una enfermedad o un fármaco o grupos de
grupo de enfermedades fármacos análogos; y
análogas; y varios factores de varias enfermedades o
riesgo) acontecimientos)

Duración del estudio Menor (retrospectivo) Mayor (prospectivo)

Costo Menor Mayor

Método ideal para estudiar EA menos frecuentes EA más frecuentes

Sesgos
Variables susceptibles de
ser alteradas por la propia
patología en estudio
Enfermedades raras
Pero sólo estudia una patología o
grupo de patologías
De información y de selección de
los casos y controles. Pero son
fáciles de identificar y corregir.
No permite estudiarlas
Permite estudiar varias
patologías al mismo
tiempo
Menos sujetos a sesgos;
los más importantes son
los de selección,
entremezcla de las
cohortes y recogidas de
información. Son sesgos
más difíciles de identificar
y de corregir.
Permiten estudiarlas

Desde el punto de vista Método ideal para el estudio de
estadístico patologías raras en relación con
fcos que tienen una elevada
prevalencia de uso
Método ideal para el
estudio de patologías
frecuentes en relación
con fcos que tiene una
prevalencia de uso baja.
 - Experimentales: Son estudios de manipulación (producción, aplicación, supresión, modificación de frecuencia
intensidad) de la supuesta causa, y observación posterior de los resultados que tal manipulación determina sobre su
supuesto efecto.
• Ensayos clínicos:Es un diseño de estudio prospectivo en el que los sujetos son
asignadosaleatoriamente a do grupos, uno (grupo experimental) recibe el tratamiento que seestá probando y el
otro (grupo de comparación control) recibe un tratamientoalternativo.Los dos grupos son seguidos para observar
cualquier diferencia en l resultados. Asíse evalúa la eficacia del tratamiento.El ECC continúa siendo la mejor
herramienta para evaluar eficacia y seguridad deun nuevo tratamiento (estándar de oro de la investigación
clínica) y la fiabilidad d susresultados descansa en la objetividad de las evaluaciones, la asignación al azar,
elenmascaramiento y el correct análisis estadístico.
• Todo EC debe ser aprobado por un Comité Ético de Investigación Clínica y cumplircon lo que se denominan Buen
Prácticas Clínicas. Para empezar el estudio debe ser aprobado por la ANMAT. 44
• El ECC debe estar encaminado (objetivo) a contestar una sola pregunta. Los quepretenden dar respuesta
a vari suelen resultar excesivamente complicados yresponden generalmente sólo en forma parcial a todas ellas.
• Los criterios de selección (inclusión y exclusión) determinan la posibilidad deextrapolar los resultados.
Cuando so muy restrictivos sólo son aplicables a unpequeño grupo de pacientes (ECC explicativos), cuando son
amplios permite quelos resultados sean extrapolables a gran parte de la población (ECC pragmáticos).
• Para evaluar la respuesta a un determinado tratamiento los grupos deben resultarcomparables en todas
l características (para ello se utiliza la asignación al azar).
• La variable principal de valoración debe ser objetiva y relevante. La mortalidad portodas las causas
constituye la m dura de ellas. Variables objetivas perovicariantes (o subrrogadas) deben hacer reflexionar sobre su
interés en prácticaclínica).

RANDOMIZADO: Selección del grupo de manera aleatoria (ta-te-ti este va al grupo control y este otro
grupo tratamiento) dentro de la muestra.
ALEATORIZADO: Selección al azar de la muestra.

DOBLE CIEGO: ni el investigador ni el pte sabe si se esta recibiendo droga activa o placebo.
TRIPLE CIEGO: ni investigador, ni el pte, ni el centro controlador saben.

¿Qué se evalúa en un ensayo clínico?

Una variable es un atributo, fenómeno o hecho que puede tener diferentes valores. También es una propiedadde
u individuo que puede ser observada. Hay variables continuas (por ej., altura, presión arterial) y variablescategóric
(por ej., sexo, muerte).
En los ensayos clínicos se comparan los resultados clínicos obtenidos con diferentes intervenciones. A tal fi
seevalúan unas variables que generalmente se definen como variable principal y variables secundarias.
A veces se examina una variable (llamada variable subrogada o variable vicariante) que se supone
correlacionadaco el resultado clínico pretendido. Generalmente es más fácil medir una variable subrogada que
unaclínicamente má relevante. Por ejemplo:
- Cifra de hemoglobina glicosilada en lugar de complicaciones cardiovasculares en la diabetes.
- Cifra de presión arterial en vez de la morbimortalidad cardiovascular en caso de hipertensión.
- Cifra de colesterol en plasma en vez de tasa de infarto de miocardio en pacientes con riesgo cardiovascular.
- Densidad mineral ósea en vez de tasa de fracturas.
Se habla de variables duras y variables blandas.
- Las variables duras son más reproducibles de un paciente a otro, de un investigador a otro; la
mortalidades variable más dura.
- Las variables blandas están más sujetas a variabilidad de percepción e interpretación. En consecuencia,el efecto
de las intervenciones terapéuticas sobre variables blandas se considera menos fiable que el efecto sobre variable
duras. Generalmente las variables blandas son más frecuentes, y en consecuencia su evaluación confiere45 mayorpod
estadístico a una comparación (es decir, que se pueden identificar eventuales diferencias con un númeromás
reducid de pacientes).

Metaanálisis y Revisiones sistemáticas: proceso de revisar sistemáticamente todos los estudios sobre un mism
tema. Observacional y retrospectivo. Mayor precisión. Muy proclive a sesgos. Consiste en una revisión exhaustiva y
objetiv y verificable de la investigación primaria que no se limite a base de datos electrónicas, sino que la debe
complementar co búsquedas manuales. Son imprescindibles para mantenerse al día por la cantidad de información
que hay.

PF: La diferencia entre un metaanálisis y una revisión sistemática es que el metaanálisis cruza los dato
estadísticamente cuando las revisiones sistemáticas no lo hacen.

Los métodos usados en los metaanálisis usan medias ponderadas, de tal modo que los estudios con mayor tamaño
muestral tengan mayor peso que los de menor tamaño.
Los resultados de una revisión sistemática se suelen representar en una gráfica muy estandarizada. En cada
paciente resultado se expresa con una variable binaria (mortalidaden los siguientes dos años). El resultado de cada
ensayos representa por uno de los índices habituales, porejemplo el odds ratio (OR)9. El OR de cada ensayo
serepresenta en gráfica por un punto y su intervalo deconfianza al 95% con una línea horizontal, en
escalalogarítmica, para que intervalo resulte centrado en la estimaciónpuntual. Si no hay efecto deltratamiento,
el OR es 1; el convenio en l revisiones sistemáticas es construir el OR de modo que valores menoresque 1, parte
izquierda de la gráfica, corresponda a unefecto favorable del tratamiento. La gráfica contiene tambiénuna línea
vertical de referencia en OR=1, valor d noefecto. Si se realiza metaanálisis, el OR combinado se representapor un
rombo cuya diagonal horizontal representas intervalo de confianza al 95%.

46
 En estudios en que la variable respuesta es continua(por ejemplo presión arterial) el resultado en cada estudioes
diferencia de las medias entre ambos grupos, el resultadodel metánalisis es la media ponderada de las diferenciasd
medias y se construye una gráfica similar conlas diferencias de medias y sus intervalos de confianza. Eneste caso la
esca no es logarítmica y la línea de no efectocorresponde a diferencia de medias igual a 0.
Aunque la mayor parte de los metaanálisis publicadosrevisan ensayos clínicos, se empieza a extender su
aplicacióna otr tipos de estudios: estudios de pruebas diagnósticas,de pronóstico, de evaluación económica,
inclusolos propi metaanálisis (los denominados meta-metaanálisis)y en cada uno de ellos aparecen nuevos
problemasmetodológicos.

FUENTES DE INFORMACIÓN

Según la procedencia de la información se pueden dividir en: Fuentes Independientes yFuentes comerciales.

➢ Fuentes independientes
- Información Impresa
• Manuales: Los manuales de referencia pueden ser de farmacología general o farmacologíaclínica,o est
especializados en un campo concreto. Un criterio importante para elegirun manual de farmacología es frecuencia
de las nuevas ediciones.Sólo las publicaciones que son revisadas cada dos a cinco años puede darinformación
puesta al día.Ejemplos de buenos manuales sonLas bases Farmacológicas de la terapéutica d Goodman y Gilman,
Farmacologia clínica Katsung, Farmacología de Rang y Dale.
• Vademecum comerciales:En muchos países hay publicaciones que incluyen los medicamento
comercializados. Generalmente incluyennombres genéricos y nombres comerciales, la composicion químic
indicaciones ycontraindicaciones clínicas, advertencias, precauciones e interacciones, efectosindeseados
recomendaciones sobre la manera de administrarlos y su dosificación.Algunos reproducen la informació oficial de
la ficha técnica de cada producto,aprobada por las autoridades sanitarias.Los vademecum d medicamentos de
origen comercial tienen otros inconvenientes.Los medicamentos incluidos no son todos lo disponibles, y
generalmente no incluyenvaloraciones comparativas entre medicamentos análogos.Tambié hay, sin embargo,
compendios completos y objetivos en los que se incluyenevaluaciones comparadas incluso se dan criterios de
elección entre los miembros deun mismo grupo.
• Listas de medicamentos esenciales y recomendaciones terapéuticas nacionales: Lista de medicament esenciales.
Generalmente incluye los medicamentos seleccionados para cada nivel asistencial. Se basa en u
consenso sobre el tratamiento de elección para las enfermedades y problemas más frecuentes,4y7describe
variedad de medicamentos disponibles para el prescriptor. En nuestro país existe el FTN
• Formularios: Los formularios contienen una lista de medicamentos, junto con información sobrecada un Pueden
ser nacionales, regionales o institucionales. Generalmente sonpreparados por comit farmacoterapéuticos e
incluyen los medicamentos que hansido aprobados para su empleo en aquel país, región o institución. En
muchos paísestambién se han preparado formularios de medicamentos para obr sociales, -en losque se incluyen
los medicamentos financiados. Generalmente los formularios sonorientados medicamento. Son más útiles si
contienen comparaciones entrefármacos, evaluaciones e información sob costes, y a menudo este no es el caso.Ej:
FTN COMRA ed. 2005

PF:Un formulario se diferencia de un listado de medicamentos, en que el primero posee, aunque en

form resumida, información básica sobre los medicamentos incluidos: nombre genérico, indicacione
terapéuticas, dosis, efectos adversos, contraindicaciones e interacciones, y su clasificación terapéutic
siendo opcional los nombres comerciales y los respectivos precios (ejemplo: FTN – COMRA). En cambio u
listado posee solamente su denominación por nombre genérico (DCI, denominación común
internacional) su ubicación o clasificación terapéutica o ATC (anatómica, terapéutica y química) y datos
sobre presentació y vías de administración (ejemplo: Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la
OMS)

• Boletines:Estas publicaciones promueven el uso razonado de los medicamentos y aparecen a interval frecuentes,
pudiendo ser desde semanales hasta cuatrimestrales. Los boletines independientes (es decir n financiados por
laboratorios farmacéuticos) dan valoraciones imparciales de medicamentos recomendaciones prácticas
basadas en las comparaciones entre las distintas alternativas terapéuticas. L boletines pueden ser una fuente de
información de gran importancia para ayudar a los prescriptores determinar los méritos relativos de los nuevos
fármacos y para mantenerse al día. Los boletines sobr medicamentos pueden ser financiados por organismos
oficiales, sociedades o corporaciones profesionale departamentosuniversitarios, fundaciones filantrópicas u
organizaciones de consumidores. A menudo so gratuitos y son muy respetados porque daninformación no sesgada.
• Revistas médicas:Publican regularmente artículosde revisión sobre cuestiones de terapéutica. Las revista
especializadas incluyeninformación más detallada sobre el tratamiento farmacológico de
enfermedadesespecíficas.Las buenas revistas médicas están sometidas a «revisión por pares», es dec quetodos los
artículos que publican son enviados a un experto para que los revise antesde ser aceptados par su publicación.
Generalmente puede comprobar si las revistascumplen este importante criterio leyendo l instrucciones que
publican para lapresentación de artículos.
• Revistas no independientes:Suelen presentarse en papel satinado y amenudo presentan la información en u
formato fácilmente digerible. Sus principalescaracterísticas son que son gratuitas, contienen más anuncio que
texto, no sonpublicadas por organizaciones profesionales, no publican trabajos originales, estánsujetas revisión por
pares de manera variable, y son deficientes en la publicación de editoriales críticos correspondencia. Leerlas es una
pérdida de tiempo. Si hay dudas sobre la validez científica de una revist mire quien la financia, consulte a colegas
mayores y compruebe si está incluída en Index Medicus, u repertorio que cubre todas las revistas de prestigio.
• Suplementos de revistas: Casi siempre contienen informes de conferencias financiadas por algún laboratori No
tienen el mismo arbitraje (revisión por pares) que el número normal.
- Información oral: Usar los conocimientos aprendidos delosespecialistas, colegas, farmacéuticos o
farmacólogos, d manera informal o másestructurada, a través de la participación en cursos de postgrado o en
comitésfarmacoterapéuticos.
• Los comités farmacoterapéuticos extrahospitalarios están típicamente formados pormédicos generales y un o
más farmacéuticos. En medio hospitalario pueden formarparte de ellos diversos especialistas, u farmacólogo
clínico y un farmacéutico. Estos,comités se reúnen a intervalos regulares para discutir cuestion relacionadas con
lostratamientos farmacológicos. En algunos casos deciden el contenido de formularioslocal y hacen un
seguimiento del uso de los medicamentos. Utilizar a un especialistaclínico como fuente princip de conocimientos
puede no ser ideal cuando se trabajaen atención primaria. En muchos casos l conocimientos de los especialistas
puedenno ser aplicables a sus pacientes en la práctica. Algunos de l medios diagnósticos ode los fármacos más
sofisticados que usan pueden no estar disponibles, ni tansiquie ser necesarios, en atención primaria.
• Consultar los centros de información sobre medicamentos,que a menudo están ligados a centros d
48
información toxicológica. Los profesionalessanitarios, y en ocasiones los usuarios, pueden llamar y obten
ayuda en cuestionesrelativas al uso de medicamentos, intoxicaciones, etc.
- Información en soporte electrónico
Medline
Cochrane
Microme
dex
- Información on line: Internet

¿Qué buscar en una publicación sobre evidencia terapéutica?

➢ Su grado de validez:
–Interna: Es el grado en que los resultados del estudio son correctos para la muestra estudiada.
Se refiere a “ese grupo en particular de pacientes”. Está determinada por: La calidad del diseño, el recogimiento de
datos, la calidad de la observación, el tiempo de Seguimiento, coherencia en todo el proceso. Es una condic
necesaria, pero no suficiente
–Externa: Es el grado en que los resultados del estudio son verdaderos para otros pacientes Responden a la pregu
del médico ¿Los resultados del estudio se aplican a mi paciente? Es la posibilidad de “generalizar” los resultado
pacientes similares.
Ejemplo: Un estudio bien diseñado (con validez interna) realizado en hombres mayores de 51 años no tiene vali
externa porque no se puede extrapolar a toda la población (en el estudio no fueron incluidas mujeres, ni menores
de años)
➢ La importancia terapéutica (potencia) :
–Magnitud del efecto terapéutico
–Precisión del efecto terapéutico
➢ La aplicación para mi paciente

PF: Si hablamos de medicina basada en la ciencia, nos referimos a ensayos clínicos por ejemplo; y si
hablamos d
medicina basada en la experiencia, nos referimos a opinión de colegas, por ejemplo.
Calidad de las evidencias:

49
 NIVEL TIPO DE EVIDENCIA GRADO DE RECOMENDACIÓN

1A Metaanálisis de EC aleatorizados
A
1B Por lo menos 1 EC aleatorizado

2A Por lo menos 1 EC bien diseñado

y que no sea al azar

B
2B Por lo menos 1 estudio casi
experimental de otro tipo bien
diseñado

Estudios descriptivos no
experimentales bien diseñados y B
3 Ejecutados tales como: estudios
comparativos, de correlacion y
casos y controles

Informes de comité de expertos u

opiniones y/o experiencias clínicas
de autoridades reconocidas en C
el tema
4 (no existe o no se pudo acceder
a los ensayos aplicados de buena
calidad)

PF: Ordenar de mayor a menor las fuentes de información por sus niveles de evidencia= 1:Metaanálisis.
Revisión sistemática. 3: Ensayo clínico. 4: Cohorte y casos y controles (están como al mismo nivel).
transversales. 6: Experiencia: Opinión de un colega/congresos/etc.
 Medidas para evaluar la potencia del tratamiento:
➢ P: más pequeña, más estadísticamente significativo y no es por azar el resultado.

➢ IC (intervalo de confianza): debe ser más 95%. Si repiten el resultado 100 veces y el IC es 95% → 95 veces va a c
entre los dos límites del intervalo. Ej: entre 0,70 y 0,90. No debe llegar a 1.

➢ Incidencia Acumulada (IA) o Riesgo Absoluto (RA): Es la proporción de individuos que desarrollan una determin
enfermedad a lo largo de unperiodo de tiempo.La IA es una estimación del riesgo individual; es decir, es
probabilidad que tiene una personadeterminada de desarrollar una determinada enfermedad, condicionada a que
fallezca por otroproceso diferente.La fórmula es:

➢ Riesgo Relativo (RR): Medida epidemiológica utilizada sobre todo en los estudios de cohortes. Es el cociente en
elriesgo de sufrir un determinado evento en el grupo expuesto a un determinado factor de riesgo otratamiento
riesgo de sufrir el mismo evento en el grupo control (no expuesto). Mide la fuerza de asociación (Probabilidad de
ocurra el efecto por presencia del factor causal). La fórmula es:
50

Un RR de 1 indica que no existe asociación entre el factor de exposición y la variable derespuesta de interés. Un
RR>1 indica que existe una asociación positiva entre el factor de estudio y la variablede respuesta.
 Un RR<1 indica que existe una asociación negativa entre el factor de estudio y la variable derespuesta.
La estimación puntual del RR es poco informativa. Debe ir siempre acompañada de se IC del95%. Un IC del 95% q
incluye el valor 1 indica ausencia de asociación entre el factor deestudio y la variable de respuesta. Un IC del 95%
excluye el valor 1 indica una asociaciónestadísticamente significativa entre el factor de estudio y la variable
respuesta.

➢ Odds:Es la razón entre la probabildad de que un evento suceda y la probabilidad de que no suceda.Por ejemplo: e
siguiente tabla:

➢ Odds Ratio (OR):Medida epidemiológica utilizada en los estudios de casos- controles y en los meta- análisis.
elcociente entre la Odds de exposición observado en el grupo tratado (o expuesto) y la Odds deexposición en el gr
de controles ( o no expuesto).

Es similar al RR. La estimación puntual de la OR es poco informativa. Debe ir siempreacompañada de su intervalo

confianza del 95%. Un IC del 95% que incluye el valor 1 indicaausencia de asociación entre el factor de estudio
variable de respuesta. Un IC del 95% queexcluye el valor 1 indica una asociación estadísticamente significativa
entre factor de estudio y la variable de respuesta.
➢ Reducción del Riesgo Relativo (RRR): Expresa el porcentaje de reducción relativa que ocurre por la exposición
factor. La fórmula es:
RRR= (1-RR) x 100

51
 ➢ Riesgo atribuible (Rat): Exceso de riesgo a través de la diferencia de tasas. Fórmula:

➢ Número de pacientes que es necesario tratar (NNT): Expresa el número de pacientes que es necesario tratar para
prevenir un suceso. La fórmula es:
NNT= 1/RaT
“Cada NNT pacientes tratados con…, se evitaría 1 …efecto…”

Esto que sigue está en uno de los archivos del entorno, me parecen innecesarios, pero bueno, lo sumo al resumen
así e todo el material resumido acá
Las expresiones Incremento del Riesgo Relativo (IRR), Incremento del Riesgo Absoluto (IRA) yNúmero Necesario de
pacien a tratar para producir un evento desfavorable (NND o númeronecesario para dañar) valoran la magnitud del
efecto de intervención para producir un efectoindeseable.
Todavía no es habitual que en los trabajos publicados en la literatura médica se ofrezcan losIRR, IRA y NND. En la
mayoría las ocasiones, es el lector de estos trabajos el que tendrá quecalcularlos, utilizando los datos
suministrados en e5l2estudio ta en las tablas como en elapartado de resultados.
¿Qué diferencia existe entre RRR e IRR?
Cuando el evento es perjudicial y en el grupo experimental se produce una mayor tasa deeventos se habla de
increme relativo del riesgo (IRR) en lugar de reducción relativa del riesgo(RRR).
 ¿Cuál es la interpretación clínica de esta cifra?
La IRR, como la RRR, tiene sus mismas limitaciones: no es capaz de diferenciar entre losgrandes efectos absolutos de
tratamiento de los efectos más pequeños.

La IRR no puede diferenciar los riesgos o beneficios muy grandesde los pequeños.Para solventar este problema
existe o medida: el Incremento del Riesgo Absoluto (RRA).
Incremento del Riesgo Absoluto (IRA)
Es la diferencia entre el porcentaje de eventos en el grupo control y el porcentaje de eventos enel grupo
experimental. IRA= PEC- PEE

Número Necesario de pacientes a Dañar o Perjudicar (NND o NNP), o número de pacientes que deben recibir
intervenciónpara que uno de ellos sufra un evento adverso.
NND: es el valor inverso del IRA. NND= 1/ IRA
Las cifras se redondean al límite superior o inferior para facilitar su interpretación.

PF: ¿Qué debo mirar para tener en cuenta un estudio? La p (menor a 0,05 es aceptable), IC (Mayor a
95%), R RA, RRA (ojo con los RRR porque te engañan con eso, mira siempre el RRA), NNT.

PF: El índice terapéutico (IT), dosis letal 50 (DL50) y margen de seguridad (MS)son medidas de segurida
deficientes, de poco valor para el médico que hacemedicina asistencial.VERDADERO: Son medidas de
toxicida pero utilizadas en una etapa preclínica y otras en las primeras fases de las clínicas. Al médico que
realiza medicin asistencial le debe preocupar entender la lectura de los RAR, NNT y NNH.

Medicalización
Es cuando la medicina se mete en cuestiones de la naturaleza, ponele, en el parto o el duelo. Ejemplo: No todos
tenemos u duelo que dura lo mismo; entonces ponele que la medicina considera que un duelo normal dura una
semana y justo ha alguien que hace 15 días está depresivo porque falleció un familiar,lo va a ver un médico y lo
empastilla; eso medicalización del duelo.

ESTO ES UN RESUMEN DEL MATERIAL DEL ENTORNO Y USÉ

ALGUNAS COSAS DE RESUMENES AJENOS (GRACIAAAS) Y DEL
SONIA. Hay cosas que te podrían tomar en la cursada pero no
en el
final, así que comparen con el bolillero. 53
54
 ELECCIÓN DE UN FÁRMACO
Resumido por Melanie Alvarez

¿Cómo elegir el fármaco?

1. Definir el problema de salud: Patología, signos y síntomas, dolencia. Definimos e identificamos →
establecer un serie de exámenes de estudio → historia natural de la enfermedad y epidemiología.
2. Objetivos del tratamiento: Evitar la mortalidad, revertir la situación fisiológica anormal, evitar que la
enfermeda progrese.
3. Estrategias de tratamiento: No farmacológicos (la más importante), farmacológicas (puede estar o no), otra
(derivación, internación, etc.).
4. Fármaco: ¿Qué hace? (farmacodinamia) ¿Funciona? (Eficacia clínica; esto se ve más en la mater
FARMACOLOGÍA APLICADA), ¿seguro? (RAM, dentro del rango terapéutico), ¿le viene bien al paciente
(farmacocinética, contraindicaciones, interacciones, conveniencia), ¿lo va a poder comprar? (costo). 5
5. Prescipción.
6. Monitoreo: Le digo que vuelva dentro de una semana o X tiempo.
 USO RACIONAL DE LOS MEDICAMENTOS

Definición:
La aplicación del conjunto de conocimientos avaladoscientíficamente y por evidencias basadas en calidad, eficacia,
eficienc y seguridad, quepermitan seleccionar, prescribir, dispensar y utilizar un determinado medicamento en
elmomento preciso problema de salud apropiado, con la participación activa del pacienteposibilitando su adhesión
y el seguimiento d tratamiento. Si los pasos no se cumplen, se deberán considerar uso irracional o inadecuado.
Para la OMS es cuando los pacientes reciben lamedicación adecuada a sus necesidadesclínicas, en las dosis
correspondient a susrequisitos individuales, durante un período detiempo adecuado y al menor costo posible
paraellos y para la comunidad

Medicamento esencial: Aquellos que satisfacen las necesidadesde asistencia sanitaria de la población y que por lo
tant deben estar disponibles en todomomento, en cantidades adecuadas, en las formas farmacéuticas y dosis
apropiadas. Son l medicamentos que cuentan con pruebas científicas de eficacia, seguridad, la mejorrelación
costo/efectividad, con garant de calidad e información adecuada y a un precio quelos pacientes y la comunidad
puedan pagar.
La selección de medicamentos está sustentada en evidencias que incluyan información sobre:

¿Qué es? Fuente de información

EFICACIA Capacidad del fco para Ensayo clínico controlado

modificarfavorablemente el pronóstico randomizado
ocurso de una enfermedad osíntoma

SEGURIDAD Se relaciona con la incidencia deefectos Casos y controles. Cohortes

no deseados y tóxicosde un fco.
Poblaciones de riesgo.
CONVENIENCIA Contraindicaciones, interacciones
yfcocinetica del fco.Formas farmacéuticas
Dosificaciones. Duracion del tto estándar
Serie de casos. Reporte de
casos. Fcovigilancia
Libro de texto. Publicaciones
periódicas. HC de cada pte

COSTO Costo del tto Estudios costo/efectividad 56

 ‐ Eficacia: Grado en que una determinada intervención origina un resultado beneficioso en
ciertascondiciones y medid en el contexto experimental de un Ensayo Clínico Controlado (ECC). Lademostración de
que un fármaco es capaz d modificar ciertas variables biológicas no es unaprueba de eficacia clínica contundente.
‐ Eficacia clínica→ capacidad de alterar la historia natural de la enfermedad (cumplir con los objetivos terapéuticos
Se comprueba a partir de la fase III de investigación y se consultan en fuentes de información.
‐ Eficacia farmacológica→ capacidad del fco o molécula de hacer su trabajo fisiológicamente

‐ Efectividad: Grado en que un tratamiento produce un efecto beneficioso cuando se administra bajo las
condicion habituales de la atención clínica a un grupo de pacientes y es capaz de modificar ositivamente el
desarrollo de enfermedad en los grupos poblacionales de estudio. En principio laefectividad se puede medir
realizando ensayos clínicos d orientación pragmática.

‐ Seguridad: Es un parámetro relacionado con la frecuencia en que aparecen los efectos adversos y
lagravedad de l mismos. Todos losmedicamentos producen efectos no deseados, en distintos niveles del
organismo, además de losefect terapéuticos buscados. Tendremos que aprender a conocerlos para realizar un
balanceentre la eficacia demostrada y riesgo a que se somete a los pacientes.

‐ Conveniencia: Es un parámetro en el que se analiza la posibilidad de que los pacientes presente

algunacontraindicación a los medicamentos elegidos previamente, que el paciente en consideración estétomando
otro medicamentos con los cuales interactúen y algunas característicasfarmacocinéticas relacionadas con el
metabolismo o con excreción, que restrinjan su uso ensituaciones variables de funcionamiento hepático o renal o
nos obliguen a modific ladosificación.

‐ Costo: Se considera el costo del tratamiento por unidad de tiempo (por día, semana, mes).

‐ Adecuada relación beneficio/costo: En el momento de la selección, cuando disponemos de medicamentos

qu tengan similar relaciónentre su eficacia y seguridad, la elección se debe basar en el análisis beneficio/costo
deltratamient Este debe incluir no sólo el precio de los medicamentos sino todo el costo deltratamiento,
considerando también otr intervenciones terapéuticas necesarias (enfermería,internación, etc).

CALIDAD= BENEFICIO – (RIESGO+COSTO)

Frente a dos medicamentos que tengan la misma relación beneficio/riesgo, se elige el de menor costo, debiend
garantizarse en todos los casos la calidad.

En lo posible, los medicamentos seleccionados como esenciales, deben ser monofármacos (unsolo principio
activo). L combinación a dosis fija de varios principios activos, debe emplearse solocuando se ha demostrado que
ofrece má beneficios que los compuestos solos administrados porseparado, y los ejemplos reales rondan los 15 –
20 productos.
Para identificar los medicamentos, la OMS recomienda el empleo de la Denominación ComúnInternacional (DCI).
Es nombre científico de los principios activos, comúnmente denominadonombre genérico, y lo utiliza para referirse
a l productos farmacéuticos intercambiables con el producto innovador, que se elaboran sin licencia tras haber
vencido patente u otros derechos de exclusividad, definiendo como productos farmacéuticos intercambiables a
aquellos que ha demostrado bioequivalencia terapéutica a través de estudios de biodisponibilidad. A partir de
esto, en Argentina n contamos con medicamentos genéricos, sino similares.
En Argentina no existe ley de medicamentos genéricos. Si existe la obligatoriedad deprescribir por nombre
genérico denominación común internacional. En el mercadofarmacéutico argentino se incluyen tres categorías de
medicamentos:
‐ Medicamento original o innovador, de marca: Primer producto autorizado, resguardado por la patente. Aprobado
pa su comercialización en base a datos de seguridad yeficacia. Utilizado como referente para los estudios d
biodisponibilidad ybioequivalencia.
‐ Copia del medicamento original con licencia y marca; Copia sin licencia y marca, puesta en el mercado por su
nombr genérico más el nombre del laboratorio productor:En nuestro país existen numerosas 57copias d
medicamentosoriginales con y sin licencia y marca, sin estudios de bioequivalencia,que en muchos casos so
considerados genéricos en forma errónea.
Prescribir por nombregenérico permite que elfarmacéutico sustituya elfármaco, dispensando elde menor
precio,facilitand así el acceso alos medicamentos.
 La ANMAT establece recomendaciones sobre bioequivalencia para la dispensación demedicamentos:
“Si bien el farmacéutico, en muchas oportunidades, se encuentra legalmente habilitado para ladispensación de
diferente equivalentes farmacéuticos, en todos los casos debe evaluar, según sucriterio profesional, la posibilidad
o no de sustitución. En algunas ocasiones la sustitución podríaprovocar un problema de salud al paciente, debido
a que no s dispone de medicamentosgenéricos en Argentina.
En la legislación nacional (Decreto 987/03) se aclara que el farmacéutico no podrá reemplazar lasespecialidades
medicinal que, por sus características de biodisponibilidad y/o estrecho rangoterapéutico, la ANMAT haya
desaconsejado reemplaza aún cuando la receta lo permita. Acá surge el concepto de RIESGO SANITARIO que se
basa en dos aspectos:
‐ Terapéutico: principios activos utilizados en desórdenes serios, ya sea porque ponen en peligrola vida (p.ej. algun
antiarrítmicos) o porque poseen complicaciones graves (p. ej. Algunosantiepilépticos).
‐ Seguridad: principios activos que poseen una estrecha relación entre su concentración máximaefectiva no tóxica y
s concentración mínima efectiva (p. ej. Las sales de litio o los preparados deteofilina)”.
Existe un listado que la OMS considera de alto riesgosanitario, porque poseenbajo margen terapéutico. Una vez
adoptada una marca comercial (titulada la dosificación para cada paciente) noes conveniente sustituirla. Son los
siguientes:

Otro medicamento de bajo margen de seguridad, de usofrecuente: el acenocumarol, que pertenece al mismo
grupo d cumarínicos y que se utiliza conmás frecuencia que la warfarina sódica.

Equivalentes terapéuticos: Son equivalentes farmacéuticos cuyas biodisponibilidades operfiles de disolución son ta
similares que su seguridad yeficacia se pueden considerar sustancialmente iguales.Dos equivalentes terapéuticos
so intercambiables.
Medicamento genérico o multifuente: Equivalente farmacéutico de un medicamento innovador,cuya patente h
vencido.Contiene las mismas cantidades de los mismos principiosactivos en igual forma farmacéutica para ser
utilizado p lamisma vía de administración.Puede ser comercializado bajo un nombre de fantasía(marca) o bajo su
DCI.
Equivalentes farmacéuticos:Contienen la misma cantidad de principio activo, la misma salo éster e idéntica form
farmacéutica, destinados a seradministrados por la misma vía, pero no contienenindispensablemente el mismo
excipient y/o proceso defabricación, por lo que no implica equivalencia terapéutica.

VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL EN LA RESPUESTA A LOS MEDICAMENTOS

Los resultados de la farmacoterapia varían enormemente de una persona a otra.Los medicamentos interactúan co
moléculas específicas para producir efectos tantobeneficiosos como adversos. La sucesión de fenómenos que
media entre la administración de un producto farmacológico y la aparición de sus efectos en elorganismo se divide
en dos componente importantes, que contribuyen a la variabilidad de las acciones medicamentosas, la
farmacocinética y la farmacodinamia.
Hay mecanismos moleculares que explican la variabilidad de lasacciones medicamentosas. De esta manera, ahora
puede reinterpretarse los efectosmoduladores de la enfermedad, la coadministración de medicamentos o los
factoresfamiliar sobre la acción medicamentosa como una variabilidad de la expresión o lafunción de genes
específicos, cuyos product determinan la farmacocinética y lafarmacodinámica.
Surgió la farmacogenética por la evidente presencia de polimorfismos frecuentes en el genoma humano. Se trata
de busc que los profesionales puedan prescribir tratamientos personalizados, muy eficaces y seguros.
Con el uso de modelos experimentales se puede comprobar variabilidad cuantitativa (de la intensidad) de la
respuesta, tr la adición o la administración de dosis o concentraciones iguales de un fármaco determinado.
Algunos pacientes presentan la respuesta esperada, otros responden de manera excesiva, y otros muestran una
respuesta farmacológica insuficiente incluso nula.
Hay fármacos que tienen margen terapéutico estrecho (es decir, dado que existe poca diferencia entre las
concentracion plasmáticas que dan lugar a un efecto terapéutico y las que producen toxicidad), será necesario
“individualizar” s dosificación.
Por ejemplo, tras cuatro o cinco días de tratamiento con una dosis "inicial" de un anticoagulante oral, una
proporción de l pacientes presenta un alargamiento del tiempo de protrombina dentro de los límites deseados, otra
por debajo (con lo qu estarán en riesgo de tromboembolismo) y otra por encima (con el consiguiente riesgo de
hemorragia); dado que est fármacos tienen un margen terapéutico estrecho, seránecesario individualizar" su
dosificación sobre la base de los resultado de las sucesivas determinaciones del tiempo de protrombina, que
además deberán ser relativamente frecuentes.
Otro ejemplo es el del consumo de alcohol. Hay metabolizadores lentos que padecen los efectos del alcohol de
manera má prolongada (les dura más la borrachera y la resaca). Hay metabolizadores intermedios, que
metabolizan el alcohol d manera normal y van eliminando el alcohol en sangre de manera que no les perdura tanto
los efectos de este. Y ha metabolizadores rápidos, van a eliminar rápidamente el alcohol y hasta puede ser que no
tengan los efectos de este; esto e posible porque debe tener muchas enzimas que degradan el alcohol; el problema
de esta gente es que capaz no tienen tant enzimas para eliminar los radicales libres que quedan de metabolizar el
alcohol, y esto es lo que les produce toxicidad.

Los pacientes difieren unos de otros:

• Farmacocinética (lo que hace el organismo con el medicamento)
• Farmacodinamia (Lo que el medicamento hace con el organismo – efecto)
• Edad
• Género
• Embarazo y/o lactancia
• Fenotipo farmacogenético
• Función renal
• Medicamentos concurrentes
• Enfermedades concurrentes
• Reacciones adversas primarias o alergia a medicamentos

EFECTO ADVERSO: Reacción adversa que no depende de la concentración de la dosis.

EFECTO TÓXICO: La concentración de la dosis superó el rango terapéutico o si un fármaco sigue después del
tiempo qu debería ser eliminado.

FACTORES FARMACOCINÉTICOS:

La absorción oral puede variar (en velocidad o en cuantía) por diferencias en lascaracterísticas biofarmacéuticas d
medicamento, por alteraciones de la velocidaddel vaciado gástrico y del tránsito intestinal, por interacción con otr
medicamentosadministrados simultáneamente y que la interfieran, o bien por alteraciones patológicas(por ej.,
colestasi que dificulta la absorción de los fármacos y vitaminas muyliposolubles). La absorción tras administración
por v transdérmica, inhalatatoria eintranasal también es objeto de amplia variabilidad inter e intraindividual; las
víassubcutánea intramuscular también dan lugar a variabilidad, aunque generalmente notanta.
En caso de administración de dosis repetidas, la variabilidad en la velocidad de lametabolización hepática y
extrahepática d los fármacos también puede determinarconcentraciones plasmáticas e hísticas más o menos
elevadas, que a s vezdeterminarán mayor o menor intensidad y duración del efecto farmacológico.
La capacidad de los sistemas enzimáticos microsomales para metabolizarmedicamentos puede variar
ampliamente, com consecuencia de fenómenos deinducción y de inhibición enzimática; la primera puede ser
consecuente a la exposición toxinas ambientales (humo de tabaco, insecticidas, toxinas industriales como
ladioxina, etc.). Algunos alimentos (por ej jugo de pomelo) pueden actuar comopotentes inhibidores de la
metabolización hepática de fármacos.
Hay amplia variabilidad en la distribución de los fármacos, quea menudo es consecuencia de diferencias en la
proporció fijada a las proteínasplasmáticas, sobre todo en caso de hipoalbuminemia, y que también puede
serconsecuencia d alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico o de interacciones pordesplazamiento de la fijación
a proteínas plasmáticas.
Los procesos de excreción renal y por otras vías también muestran variabilidad intra einterindividual. En recién
nacido
59
pacientes de edad avanzada, y en los que padeceninsuficiencia renal, la excreción renal de los fármacos (o de su
metabolitos)habitualmente eliminados por esta vía puede ser limitada, lo que eventualmenteorigina acumulación
si s administran dosis repetidas.
La presencia de enfermedades concomitantes, como insuficiencia renal, hepatopatíaavanzada, insuficiencia
cardíaca diversas endocrinopatías, trastornoshidroelectrolíticos y muchas otras, también puede determinar
modificaciones d lavelocidad y la cuantía de la absorción, la distribución, la metabolización o la excreciónde los
fármacos.
También se tienen en cuenta diferencias entre sexos, según la fase del ciclomenstrual en mujeres, determinadas
por alimentación, la posición del paciente, latemperatura ambiente, la temperatura corporal, etc

FACTORES FARMACODINÁMICOS:

La variabilidad en la respuesta a los fármacos también puede ser de causafarmacodinámica (es decir, relacionad
específicamente con la interacción fármacoreceptory de modo más general con la naturaleza de la enfermedad
tratada Puede ser consecuencia directa de lainfluencia de factores genéticos (por ej., déficit en glucosa-
fosfatodeshidrogenasa),pero más a menudo lo es de factores ambientales (por ej., ingesta dietética de
sal,temperatura) con frecuencia de factores patológicos (fase de evolución de laenfermedad tratada, presencia de
comorbididad, etc.).
Para caracterizar varios aspectos de la acción de los fármacos se utilizan curvasdosis-respuesta, donde se
representa relación existente entre la magnitud de larespuesta observada frente a la dosis administrada. Se
obtienen las curvas dosi respuesta graduales, donde el efecto farmacológico se incrementa progresivamente
alincrementarse la dosis hasta alcanz un efecto máximo. Al utilizar una escalalogarítmica para las dosis la relación
origina una curva de tipo sigmoide.

La PENDIENTE (grado deincremento de la respuesta en relación al aumento de la dosis), la POTENCIA (cantidad de

la drog expresada en gramos, miligramos o microgramos, para laobtención de un efecto, vinculada con la afinidad),
la ACTIVIDA INTRINSECA(eficacia farmacodinámica, de acuerdo al efecto máximo alcanzado).Sin embargo como se
observa en el gráfic es muy difícil obtener efectos idénticos,con las mismas dosis aún en un mismo modelo
experimental o paciente. Est aspectode denomina VARIABILIDAD, y representa la mayor o menor respuesta ante
lasmismas dosis, en curvas dosi respuesta, llevadas a cabo en distintos individuos. La respuesta medida en estos
gráficos, son los incrementos en magnitud de la respuesta.

Caracterización de los efectos de las drogas curva de distribución normal

La curva de distribución normal grafica lo que ocurre cuando se administra una drogaa una población o a un grupo
grand de individuos y se mide la aparición de undeterminado efecto farmacológico en cada uno de ellos. Los
diferent individuospueden responder a diferentes dosis de una misma droga.Este factor de variación individual
puede s representado en sistemas decoordenadas cartesianas en curvas de distribución en las cuales el
incremento de la dosis indi en el eje horizontal o abscisa, mientras que en el eje vertical uordenada se indica el
número de individuos que responde (respuesta del todo onada, responden o no responden). Se obtiene de esta
manera una curva dosis respuesta cuantal. L respuesta medida es el porcentaje de la población en estudio que
respondecon una respuesta predefinida ante cada dos suministrada. Los efectos que se miden pueden ser tanto
terapéuticos como tóxicos.
 En eje x = DOSIS En eje y = % DE INDIVIDUOS
La variación biológica se observa en el 5% deltotal de la población estudiada: la mitad de ellos (2,5%) son individuo
resistentes otolerantes a esa droga de tal manera que requieren dosis muy altas para responder.Por el contrario el
otro 2,5 son individuos marcadamente sensibles a la droga,respondiendo a dosis muy bajas.
En la mayoría encontrará los efectosdeseados y esperados a las dosis promedio o standard.

En la graficación se prefiere utilizar en ordenadas la frecuencia acumulada derespuestas, ante las dosis crecientes.
L ventajas de esta tipo de grafico es que sevisualiza más claramente que a las dosis más altas responde el 100% d
losindividuos y que al utilizar una escala logarítmica para ordenar las dosis, se obtieneuna curva sigmoidea, que
entre el 20 y el 80% de las respuestas es una recta.

0 a 1. Respuesta inicial, 2 a 3. Región Lineal; 4.-Respuesta del 100% de los

individuos.

Dosis Efectiva Media (ED50). Dosis Letal Media (LD50). e Índice Terapeutico (IT)

- DE50. Es la dosis que produce una respuesta deseable determinada en el 50% de lapoblación. Este
parámetro s obtiene trazando una línea horizontal del punto donde seencuentra la respuesta del 50% de los
individuos; en el punto d intersección con lacurva se traza una línea vertical. El punto en el cual la línea intercepta
la absisa, es ladosis efectiva 50 DE50.

- DE99 : ídem pero en el 99% de la población.

61
- DL50o DT50La toxicidad de una droga puede medirse con elconocimiento de la dosis letal 50 o DL50, que es la
dosis a cual el 50% de la poblaciónque la recibe muere. La forma de calcular este parámetro es idéntico al utilizado
paraobtener l DE50, pero en este caso se usa la curva de efectos letales. La LD50 no esuna constante biológica
porque hay muchos factor que influyen en la toxicidad.
- DL1 o DT1: La dosis que produce un efecto tóxico en 1% de la población.

- Dosis usual o habitual: Dosis que produce efecto terapéutico buscado o deseado en una población
determinada (d tal sexo, tal edad, tal estatura, tal peso).

De la comparación entre las dosis efectivas y tóxicas se pueden obtener parámetrosderivados de SEGURIDAD,
como son INDICE TERAPEUTICO y EL MARGEN DESEGURIDAD.

- Índice terapéutico: Es una medida de seguridad. Se obtiene del cociente que resultade dividir la dosis
requerida pa producir un efecto letal por la dosis requerida paraproducir un efecto deseado. Usualmente se
comparan DL50/DE5 obteniéndose el ITestándar. Un índice terapéutico amplio indica mayorseguridad de la droga,
en tanto que un índice baj indica peligrosidad. Responde a la pregunta ¿Cuántas veces debo aumentar la dosis
efectiva para alcanzar la dosis letal?
ITstandard = LD50/ED50

62
63
- Margen de seguridad (MS): Expresión porcentual de la relación entre dosisletal y efectiva. Respondería a la
pregun
¿Qué porcentaje debo aumentar la dosisefectiva para alcanzar la dosis tóxica? Se calcula dividiendo la diferencia
entre DL1menos la DE99 sobre DE99, multilicado por 100.

64
65
PF: El IT expresa una medida cuantitativa de la utilidad real de un fármaco. Ejemplo la talidomida
(fármac responsable del nacimiento de 10000 niños con malformaciones) que posee un bajo índice
terapéutic VERDADERO: El IT da idea del margen de seguridad en el uso de un fco pero dentro de las
grandes limitacione que tiene, algunos son: La DL50 no es una buena guía de toxicidad en el marco
terapéutico; La DE50 es difícil d definir, debido a que habrá tantas dependiendo de las indicaciones que
se den. Ejemplo: AAS tiene una DE5 como antiagregantes, otra DE50 como analgésicos y otra DE50 como
antiinflamatorio. En El caso de la talidomid tiene un alto índice terapéutico, y a pesar de este valor tan
amplio en relación a otros este dato no contempla lo efectos nocivos teratogénicos que tiene la
talidomida.

Principios de las variaciones genéticas y rasgos humanos

Variantes del genoma humano capaces de modificar losniveles de expresión o de función de las moléculas
importantes par lafarmacocinética y la farmacodinámica; pueden ser mutaciones (variantes muy rarasque a
menudo se acompañan d enfermedades) o polimorfismos, variantes que sonmucho más comunes en la población.
Las variantes pueden aparecer e un solonucleótido o comprender la inserción o la deleción de uno o más
nucleótidos. Puedenlocalizarse en los exone (regiones codificadoras) o los intrones. Los polimorfismosexónicos
pueden alterar la proteína codificada y las variant proteicas puedenmostrar alteraciones de su función. Asimismo,
los polimorfismos en las regiones de losintrones (incluid los que regulan la expresión génica) pueden alterar el
nivel de laproteína. Las tasas de eficacia y de efectos adversos de l fármacos varían de un grupo étnico a otro.

Biotransformación genéticamente determinada de fármacos y efectos variables

Los individuos con dos alelos (variantes) que codifican una proteína nofuncional integran un grupo que suele
denominars de metabolizadores deficientes(fenotipo PM [poor metabolizers]); muchas variantes producen dicha
pérdida funcional, que complica el uso de la técnica del genotipo en la práctica clínica. Las personascon un alelo
funcional comprenden segundo grupo (metabolizadores intermedios), ylos que tienen dos alelos funcionales
comprenden el tercer grup (metabolizadoresextensivos [extensive metabolizers, EM]).

REACCIONES ADVERSAS Y EVENTOS ADVERSOS A LOS MEDICAMENTOS

REACCIÓN ADVERSA MEDICAMENTOSA (RAM):Reacción nociva y no deseada que se presenta tras la

administración de u fármaco, a dosis terapéuticas en la especie humana, para prevenir,diagnosticar o tratar una
enfermedad, o para modific cualquier función biológica.
La rapidez de descubrir una RAM depende de: velocidad del aumento de las ventas de un fármaco. Incidencia
basal d efecto indeseable. Incidencia añadida por el fármaco.

Tipos de RAM: 66
 ➢ Tipo A (aumentados): resultado de una acción y un efecto farmacológicos exagerados, pero por otraparte
normale de un fármaco administrado a las dosis terapéuticas habituales.Algunos ejemplos serían la bradicardia por
bloqueador beta-adrenégicos, la hemorragia por anticoagulantes, la somnolencia por un ansiolítico. Se trata de
cuadrospredecibles si s conocen las propiedades farmacológicas del producto administrado. Pueden ser debidas a
causas farmacéuticas (cantida de fármaco,velocidad de su liberación), farmacocinéticas(variaciones en la
absorción, ladistribución, el metabolismo o excreción) y farmacodinámicas (por variabilidad en lasensibilidad del
receptor o en los mecanismos homeostáticos qu condicionan elefecto farmacológico). Generalmente dependen de
las dosis. En general suletalidad es baja.
➢ Tipo B (bizarros): son efectos totalmente aberrantes, no predecibles sobre la base de laspropiedades
farmacológic de un medicamento administrado a las dosis terapéuticashabituales en un paciente cuyo organismo
presenta un farmacocinética normal delmedicamento administrado. La hipertermia maligna por anestésico, la
porfiria aguda y la enorm mayoría de las reacciones de hipersensibilidad alérgica forman parte de ese grupo. En
general se trata de cuadros d aparición impredecible, que no suelen observar en las pruebas toxicológicas
preclínicas con animales de experimentación. Aunque su incidencia y mortalidad son bajas, su letalidad puede
ser alta.
➢ Tipo C (crónicos):Efectos asociados a tratamientosprolongados (por ejemplo, necrosis papilar e
insuficiencia renal p uso prolongado de analgésicos).
➢ Tipo D (Delayed= retrasado): estos efectos son los que se producen por efecto retardado, como por
ejemplo, carcinogénesis o la teratogénesis.

➢ Idiosincrasia.Sensibilidad peculiar a un productodeterminado, motivada por la singular estructura de algún

sistem enzimático. Engeneral se considera que se trata de un fenómeno de base genética y que lasrespuestas
idiosincráticas s deben a polimorfismo genético. Algunos ejemplos seríanla anemia hemolítica por déficit en
glucosa-6-fosfa deshidrogenasa tras la administración de ciertos fármacos oxidantes, la apnea por succinilcolina
enportadores de un colinesterasa plasmática atípica, la metahemoglobinemia pornitratos, o, de un modo más
general, el incremento del riesg de lupus eritematoso porhidralacina o por procainamida, o de las reacciones de
hipersensibilidad porsulfamidas, entre lo acetiladores lentos de estos fármacos y de la isoniacida, asícomo el mayor
riesgo de broncoespasmo por timolol -incluso si aplica en forma degotas oculares- o de efectos extrapiramidales
por haloperidol y otros neurolépticosentre los hidroxilador lentos de la debrisoquina.
➢ Hipersensibilidad alérgica. Para su producción es necesaria la sensibilización previadel individuo y la
mediación d algún mecanismo inmunitario. Por lo tanto es necesariala noción de contacto previo. Se trata de
reacciones de intensida claramente norelacionada con la dosis administrada, y en general se clasifican en cuatro
grupossegún: tipo I (igE), tipo (mediada por Ac), tipo III (por complejos inmunes), tipo IV (retardada, linfocitos T y
macrófagos).
➢ Sobredosis relativa: dosis usual, pero hay insuficiencia renal o insuficiencia hepática.
➢ Efectos colaterales: a consecuencia del mecanismo de acción, la acción y el efecto del fco a dosis usuales. E
ansiolíticos que producen sedación.
➢ Efectos secundarios: de manera indirecta o secundaria a la acción, a consecuencia del efecto buscado. E
disbacteriosis.

67
 TIPO A B-bloqueantes Bradicardia
Resultado de acción y efecto Ansiolíticos Sueño
exagerado Anticoagulantes Hemorragias
TIPO B Dipirona Anemia aplasica
Aparecen de manera inesperada (en Sulfas Anemia hemolitica
predispuestos)
TIPO C AINES Nefritis intersticial
Efectos no deseados en tos crónicos
TIPO D Difenilhidantoina Anticonvulsivante que genera
Efectos no deseados de aparición malformaciones fetales
retardada (carcinogénesis,
teratogénesis)
TIPO E B-bloqueantes Taquicardia, HTA
Por supresión brusca Corticoides Insuficiencia corticosuprarrenal
TIPO F AFRICA DB
Falla inesperada por inductores Alcohol – Fenitoina – Rifampicina – Isoniacida –
enzimáticos Carbamacepina - Dicumarol – Barbituricos.
La inducción enzimática es genética, por lo tanto se
necesitan 72hs para aumentar las enzimas

Clasificación de las RAM según la gravedad delas mismas:

- Leves: signos y síntomas leves, no altera la vida normal del paciente, no necesitainternación ni tratamiento.
- Moderadas: Puede alterar la vida cotidiana del paciente y a veces requiere internacióno prolongación de la misma
tratamiento.
- Graves: requieren hospitalización y tratamiento. Pueden comprometer la vida delpaciente (shock anafiláctico)
resultar en una permanente discapacidad oincapacidad.
- Letales: llevan a la muerte del paciente.
Valoración de la causalidad:
- Probadao definida: Hay una relación temporal entre la administración del fármaco y la aparición de la RAM y ést
desaparece al suspender el fármaco, reapareciendo con su readministración.
- Probable: Similar a la anterior pero no se readministró el fármaco.
- Posible: Similar pero el o los síntomas y signos pueden deberse a la enfermedad del paciente.
- No relacionada o dudosa: No existen reportes previos y no cumple con los criterios anteriores para establec
causalidad.
- Condicional: La secuencia temporal es razonable y la reacción no se explicaría por la patología del paciente, pero
cuadro presentado no se conoce como efecto indeseado del fármaco.
Metodología:Hasta que no se certifique causalidad la reacción indeseable es un evento adverso.Las preguntas m
importantes que debe hacerse el médico para adquirir una idea dela probabilidad de que la relación entre la
ingesta d fármaco y la aparición delacontecimiento clínico en estudio sea causal; son:
1. Asegurarse de que el paciente estaba tomando el fármaco antes de que seprodujera la reacción, o sea
establecer un secuencia temporal.
2. Asegurarse además, de que la secuencia temporal entre la exposición al fármacosospechoso y la aparición de
la reacció sea lógica o biológicamente plausible.
3. Saber si existen otros factores, además del fármaco sospechoso, que hayan podidocausar el acontecimiento
adverso.
4. Analizar si las acciones farmacológicas del medicamento pueden explicar lareacción, o si hay otras referenci
bibliográficas que hayan descrito esta reacción oalgún cuadro similar.
5. Valorar si el paciente mejoró después de la suspensión del tratamiento.
6. Saber si la reacción reapareció cuando se volvió a administrar el fármaco, en losraros casos en los que hay
reexposició bien sea deliberada o inadvertida. (riesgo delas formas comerciales que tienen múltiples principios
activos y
prescriptordesconoce). 68
7. Investigar si en anteriores exposiciones al mismo fármaco o a otros similares seprodujeron episodios iguales o
similares
actual.
8. Otros datos clínicos.
 Datos a pedir ante una RAM: Datos del paciente, reacción adversa, fármacos utilizados con nombre genérico y
comercia dosis diaria, vía de administración, fecha de comienzo y final del tratamiento, fin terapéutico de la
prescripción, uso de otro fármacos concominantemente, datos del prescriptor, resultado de la reacción, datos
sobre reexposición al fármaco.
Utilización de los datos:
1. Generación y confirmación de la hipótesis: Las notificaciones espontáneas de casos clínicos de sospecha de RA
(método primario); las series de casos de pacientes con una patología y una exposición de un medicamento previo.
2. Regulación de medicamentos: Los problemas de seguridad pueden resolverse mediante cambios en la informació
autorizada del producto, medidas más restrictivas e incluso la retirada de la autorización de comercialización.
3. Información: La difusión de la información para los profesionales de la salud y los consumidores.
4. Formación e información de retorno: Un aspecto importante es la formación de los futuros profesionales como d
forma continua en el postgrado. Mejoran el conocimiento y comprensión de la RAM y motiva la notificación

ESTO ES UN RESUMEN DEL MATERIAL DEL ENTORNO Y USÉ

ALGUNAS COSAS DE RESUMENES AJENOS (GRACIAAAS) Y DEL
SONIA. Hay cosas que te podrían tomar en la cursada pero no
en el final, así que comparen con el bolillero.

69
 SISTEMA NERVIOSO
SNA: Lo agarré de las diapos del entorno completado con las clases de Nora + U
esquema piola de un resumen de Nadia Paronzini + Resumen de Geraldine
Krau (está en Full copy).
Todo lo anterior lo tengo en material físico, pero les dejo unos resúmenes que me pasaron en digital:
SNA http://www.mediafire.com/file/q83bxdcc6htuthe/SNA_%28MaJu%29.doc
Farmacología de la transmisión neuromuscular:
http://www.mediafire.com/file/lt4omoug7bq9avh/Farmacolog%C3%ADa-de-la-transmisi%C3%B3n-
neuromuscular_%28Fede%29.docx
Anticolinesterásicos
http://www.mediafire.com/file/29wqi52rdpw6ta2/ANTICOLINESTER%C3%81SICOS_%28Fede%29.pdf

SNC: Lo agarré de las diapos del entorno completado con las clases de Nora
Ansioliticos de material de fco aplicada+ Antidepresivos de mi resumen de fc
aplicada (http://www.mediafire.com/file/rzf5ayl9hn7nl5j/Antidepresivos-
FARMACO APLICADA.docx )+ Apuntes en tp + Resumen de Geraldine Kraus +
Sonia SNC.
Todo lo anterior lo tengo en material físico, pero les dejo unos resúmenes que
m pasaron en digital:
Anticonvulsivos:
http://www.mediafire.com/file/1hspw7at045fadt/Anticonvulsivos_%28MaJu%
29.do Hipnóticos y sedantes:
http://www.mediafire.com/file/3sc2pcsj7v4ouvl/Hipn%C3%B3ticos_y_sedante
s_%2 MaJu%29.doc

Anestésicos: Lo agarré del resumen de Geraldine Kraus.

Todo lo anterior lo tengo en material físico, pero les dejo unos resúmenes que me pasaron en digital y
sirve hasta para cirugía porque se usaron cosas del Michans:
ANESTESIA GENERAL:
http://www.mediafire.com/file/b2a9pv2h52hs8sf/ANESTESIA-GENERAL_%28Fede%29.pdf ANESTESIA
LOCAL:
http://www.mediafire.com/file/fph7bfnjbzn8zlb/ANEST%C3%89SICOS-LOCALES_%28Fede%29.pdf
 ANESTESIA GENERAL
70
La anestesia general puede definirse como una depresión general pero reversible de las
funciones del SNC, caracterizada por estado de inconsciencia, amnesia, pérdida de sensibilidad
y pérdida de los reflejos y tono muscular, realizada habitualmente con un fin quirúrgico. Para
lograr este estado se utilizan un grupo de fármacos, conocidos como anestésicos generales.

Los anestésicos generales deprimen el SNC a un grado suficiente que permite la realización de
intervenciones quirúrgicas u otros procedimientos nocivos o desagradables. Sin embargo
también suprime los reflejos homeostáticos normales. Por lo tanto, son fármacos con un índice
terapéutico reducido y deben ser solo utilizados por expertos.
Los anestésicos generales rara vez se administran como medicamento único. Además los
anestesistas también utilizan sedantes, opioides, bloqueadores neuromusculares y anestésicos
locales según lo exija cada situación.

PRINCIPIOS GENERALES DE LA ANESTESIA QUIRÚRGICA

A diferencia de las otras especialidades de la medicina, la anestesiología no tiene objetivos

terapéuticos ni diagnósticos (excepciones, son el uso de halotano para el estado asmático, el
uso de anestésicos locales para el tratamiento de la angina rebelde y el uso de opioides para el
tratamiento del dolor agudo y crónico). Por lo tanto los objetivos generales de la especialidad
son:
1. Lograr una adecuada sedación, analgesia y relajación muscular.
2. Llevar al mínimo los posibles efectos directos e indirectos nocivos de los anestésicos y las
técnicas en la especialidad.
3. Conservar la homeostasia fisiológica durante las intervenciones quirúrgicas en las que
puede haber hemorragias graves, isquemia hística, exposición a un entorno frío, deficiencias
de la coagulación, etc.
4. Mejorar los resultados posoperatorios con la selección de técnicas que bloqueen o corrijan
componentes de la respuesta al estrés quirúrgico, que puede originar secuelas a corto o largo
plazo.

La anestesia general se divide en tres periodos bien definidos:

1. Inducción anestésica
2. Mantenimiento de la anestesia
3. Despertar al paciente

INDUCCIÓN ANESTÉSICA
Es el período de la anestesia en que se induce el sueño del paciente. La conservación del libre
tránsito de aire es esencial después de inducir la anestesia porque casi todos los anestésicos
generales disminuyen o eliminan el impulso ventilatorio y los reflejos que conservan la
permeabilidad de las vías respiratorias. Por lo tanto, es necesario asistir o controlar la
ventilación por lo menos durante algún lapso en la operación, ya sea intubando al paciente o
por otro método.
La etapa de inducción va precedida de la premedicación con fármacos que facilitan y sirven de
mordientes para las drogas inductoras. La premedicación siempre debe realizarse con opioides
solos o en conjunto con drogas sedantes, ya que reducen los reflejos tusígenos que despierta la
maniobra de intubación (pueden utilizarse también anestésicos locales tópicos). También en
los minutos previos a la inducción puede preoxigenarse al paciente. Esta acción consiste en
hacer respirar al enfermo oxígeno que enriquece el aire inspirado. Aumentar la concentración
de oxígeno transportado y disuelto prolonga el tiempo de aparición de hipoxia cuando se
presentan dificultades en la maniobra de intubación. La inducción se compone de diferentes
fases:
 A. Administración de drogas inductoras: La administración de drogas inductoras tiene
como finalidad alcanzar rápidamente un plano anestésico profundo que permita la 71
intubación traqueal y continuar el mantenimiento de la anestesia con agentes
inhalatorios. Los agentes inductores son fármacos seguros, que producen una
agradable, rápida y profunda llegada a la hipnosis. De este modo se evitan las fases de
excitación y los prolongados períodos de inducción inhalatoria, administrándose la dosis
justa requerida de acuerdo con el peso, edad y estado clínico del enfermo. Los agentes
inductores también pueden ser utilizados como drogas de mantenimiento de la
anestesia cuando se los administra en infusión continua endovenosa. Las drogas
inductoras se clasifican en barbitúricos y no barbitúricos Dentro de los barbitúricos se
emplean los de acción corta, y el tiopental sódico (Penthotal) es el fármaco más
utilizado de este grupo. Dentro de los no barbitúricos, están las benzodiacepinas (sobre
todo el midazolam), la ketamina, el etomidato y el propofol.1
B. Ventilación manual del paciente: Después de administrar las drogas inductoras, el
enfermo debe ser ventilado manualmente, no sólo para sostener la depresión
respiratoria, sino también para comprobar que se puede mantener la oxigenación en el
caso de fracasar en el intento de intubación endotraqueal. La ventilación manual se
practica con una mascarilla de ventilación que se adapta a una válvula espiratoria. Esta
válvula tiene un sector por donde ingresan los gases frescos, una válvula "pop-off que
permite salir el excedente de gases, una bolsa reservorio y un sistema universal de
conexiones para adaptarse a la máscara o al tubo endotraqueal. La ventilación se inicia
una vez logrado el efecto hipnótico
C. Inyección de relajantes musculares de acción ultracorta para facilitar la intubación
traqueal: la intubación se facilita con relajantes musculares de corta duración, que
mejoran la apertura bucal e impiden el movimiento de las cuerdas vocales.
D. Intubación endotraqueal: Puede ser orotraqueal o nasotraqueal. La intubación
orotraqueal puede llevarse a cabo tanto en el paciente despierto como en el que se
encuentra bajo inducción anestésica. Se procede a la intubación vigil cuando se desea
prevenir la aspiración del contenido gástrico, en pacientes que han ingerido alimentos
en las últimas 4 horas. Si estos enfermos son anestesiados y relajados durante el
procedimiento, el contenido del estómago puede avanzar por el esófago e ingresar al
árbol bronquial provocando graves lesiones pulmonares2. La intubación traqueal es una
maniobra muy reflexógena. En su ejecución se activan estímulos simpáticos a nivel
laríngeo que causan taquicardia e hipertensión. La administración de opioides, que
atenúan estas respuestas, es obligada y puede complementarse aplicando anestesia
tópica en la laringe y la glotis, para inhibir los impulsos aferentes que parten desde la
mucosa. La intubación se facilita con relajantes musculares de corta duración, que
mejoran la apertura bucal e impiden el movimiento de las cuerdas vocales. La
intubación nasal se realiza con tubos de un calibre menor que el indicado por vía oral.
Es más conveniente en intubaciones prolongadas para pacientes despiertos, ya que es
mejor tolerada, y posee menos riesgos de modificar su posición original.
Otra posibilidades además de la intubación endotraqueal, es la colocación de una
máscara laríngea. Se llama máscara laríngea a un tubo que tiene en uno de

1
Los anestésicos inhalados también pueden utilizarse en la inducción, sobre todo en población
pediátrica.

2
Tener en cuenta que la anestesia suprime el tono del esfínter esofágico inferior y por lo tanto
predispone a la broncoaspiración del contenido gástrico. También se suprime el reflejo nauseoso y la tos

72
 sus extremos un conector universal para cualquier sistema de ventilación y en el otro
extremo un manguito o mascarilla inflable en forma de corazón ligeramente alargado.
Este extremo, cuando es colocado en la laringe e inflado, sella parcialmente esa cavidad
independizándola de la boca y permitiendo la ventilación del paciente. Para su
colocación el enfermo debe ser inducido anestésicamente, pero no es necesario el uso
de relajantes musculares. Su uso es relativamente fácil (no se requiere tanto
entrenamiento a diferencia del tubo endotraqueal). El problema es que esta técnica no
impide el reflujo gástrico (se debe colocar una sonda nasogástrica y evacuar el
contenido intestinal). Por este motivo no debe utilizarse en operaciones de más de 30
minutos de internación, en intervenciones de envergadura en las que aumente la
presión abdominal (cirugías laparoscópicas) o cuando se deban emplear modos
ventilatorios complejos para pacientes con problemas respiratorios
Existen algunas excepciones a la asistencia ventilatoria. Ejemplos son el uso de
ketamina y etomidato como droga de mantenimiento, dado que no producen
depresión respiratoria y procedimientos menores como la colonoscopía en lo que si
bien no se anestesia completamente al paciente se requiere sedarlo (en estos casos se
administra drogas inductoras, sobre todo propofol, pero a menores dosis). En estos
casos si bien no hay colocación de un tubo endotraqueal o máscara laríngea, se
requiere una supervisión estrecha de la ventilación del paciente. Se puede utilizar una
cánula de mayo para asegurar la vía aérea y un codo bolsa para asegurar la ventilación.

MANTENIMIENTO DE LA ANESTESIA
Consiste en perpetuar la anestesia durante el tiempo que se prolongue la cirugía mediante la
administración continua de drogas parenterales, inhalatorias o una combinación de ambas
(anestesia balanceada)3. Las drogas intravenosas son las mismas que las utilizadas para la
inducción. Las drogas inhalatorias son los anestésicos halogenados (enflurano, sevoflurano,
desflurano, isoflurano y halotano), el xenón y el óxido nitroso.
El criterio de selección del anestésico general depende sobre todo de la seguridad y la
conveniencia del fármaco, dado que todos generan una anestesia similar.
Durante la cirugía es necesario obtener el mayor grado de relajación muscular para facilitar la
exposición de las vísceras y el trabajo del cirujano. Las drogas relajantes musculares logran este
efecto en forma reversible y son empleadas fundamentalmente en las intervenciones
abdominales.
Juntos con los anestésicos generales (excepto ketamina y óxido nitroso) también se utilizan
opioides, los cuales permiten reducir la dosis del anestésico general, producen analgesia y
potencian la acción hipnótica de esas drogas.
Durante esta fase se debe hacer un monitoreo estricto, es decir, el control, interpretación y
corrección de los parámetros vitales que pueden ser afectados por el curso de la anestesia, la
cirugía o la patología del paciente. Si bien otras operaciones más complejas requieren la
evaluación de parámetros más complejos (como estado ácido base, presión venosa central,
presión de enclavamiento pulmonar, etc), la FAAA (Federación Argentina de Asociaciones de
Anestesiología) ha dictaminado como monitoreo mínimo los siguientes parámetros:

3
Cuando se utilizan solo anestésicos parenterales se denomina anestesia total intravenosa o TIVA;
cuando se utilizan solo anestésicos inhalados se denomina anestesia total inhalatoria o VIMA; cuando se
utilizan ambos anestésicos se denomina anestesia balanceada. Esto último es lo que ocurre con mayor
frecuencia, donde los anestésicos parenterales son utilizados para la inducción y los anestésicos
inhalados para el mantenimiento. La anestesia VIMA se utiliza sobre todo en población pediátrica. La
anestesia TIVA se realiza cuando los anestésicos inhalados están contraindicados (ej, hipertermia
73
maligna) o cuando los parenterales resultan más convenientes para el mantenimiento.
 • Control de la presión arterial cada 5 minutos. El efecto fisiológico más importante de la
inducción de la anestesia, que surge con la mayor parte de los fármacos intravenosos e
inhalados, es la reducción de la presión arterial general. Entre sus causas están vasodilatación
directa o depresión del miocardio, disminución del control de barorreceptores y un
decremento generalizado del tono simpático central. La magnitud de los efectos específicos
varía con cada, pero en todos los casos la respuesta hipotensora se intensifica cuando hay una
disminución volumétrica primaria o alguna disfunción del miocardio preexistente. Es
importante administrar con precaución en personas traumatizadas incluso anestésicos que
muestran mínimas tendencias hipotensoras en situaciones normales (como etomidato y
ketamina), porque en su caso la disminución del volumen intravascular es compensada por una
descarga simpática intensa. En los individuos que pueden ser sensibles a los efectos
hemodinámicos de los anestésicos se utilizarán dosis menores de las normales.
• Control de la saturación capilar de oxígeno: oximetría de pulso
• Control de la CO2 espirada: capnografía.
• Control de niveles espirados de gases anestésicos.
• Monitoreo electrocardiográfico.
• Control de la presión en la vía aérea.
• Control de la temperatura. En el acto anestésico es de suma importancia el registro de la
temperatura para detectar hipotermia, así como también hipertermia. Esta puede significar la
presencia de una grave enfermedad conocida como "hipertermia maligna". Esta patología se
presenta como una miopatía que se manifiesta ante la presencia de determinadas sustancias,
entre las que sobresalen algunas drogas anestésicas. La hipotermia es la alteración de la
temperatura más frecuentemente encontrada durante el acto anestésico. Su presencia es
multifactorial y responde fundamentalmente a: 1) las modificaciones que las drogas
anestésicas producen en la circulación (vasodilatación) y sobre el centro termorregulador; 2) la
exposición de las visceras durante la cirugía; 3) los lavados de las cavidades; 4) la ventilación
mecánica con gases fríos y poco humidificados; y 5) la temperatura del ambiente.
La hipotermia puede generar graves alteraciones de la coagulación por compromiso de la
función plaquetaria, arritmias cardíacas con fibrilación ventricular, inhibición de la inmunidad,
hipopotasemia, modificaciones del estado ácido-base y alteraciones neurológicas
El monitoreo de la temperatura debe realizarse en sitios que se acerquen a la temperatura del
hipotálamo (ubicación del centro termorregulador). Para ello deben preferirse las
localizaciones llamadas centrales, como: el oído medio (temperatura timpánica), el tercio
inferior del esófago (temperatura esofágica), la sangre de la arteria pulmonar (cuando se utiliza
catéter de Swan-Ganz) y la cavidad nasofaríngea.
La prevención de la hipotermia se practica administrando suero y sangre a 37°C, gases
calentados durante la ventilación mecánica, uso de colchones y mantas térmicas, uso de
líquidos calientes para el lavado de cavidades y finalmente manteniendo la superficie corporal
del paciente seca. La temperatura ambiental también afecta al paciente. Se recomienda que el
quirófano se mantenga a 21°C o más cuando se intervienen adultos y a 26°C cuando la
operación se practica en niños.

DESPERTAR AL PACIENTE
Al finalizar la cirugía se interrumpe la administración de los medicamentos y se recupera al
paciente en un tiempo variable de acuerdo con la técnica anestésica empleada. El despertar
incluye la reanudación de la respiración, la extubación y la comprobación de que el paciente
puede mantener la estabilidad hemodinámica y respiratoria. El período de vigilancia de las
primeras horas de la recuperación debe completarse en la sala de recuperación anestésica.
Entre las complicaciones más frecuentes después de la anestesia general se encuentran:
74
 • Náuseas y vómitos: Estas dos complicaciones en el posoperatorio siguen constituyendo
problemas graves después de la anestesia general y se deben a la acción del anestésico
en la zona emetógena y el centro del vómito en el tallo encefálico, situación regulada
por la serotonina (5-HT, 5-hidroxitriptamina), la histamina, la acetilcolina y la
dopamina. El ondansetrón y el dolasetrón, antagonistas de los receptores de 5-HT3 son
muy eficaces para suprimir la náusea y el vómito. Entre otros fármacos de uso
frecuente están droperidol, metoclopramida y dexametasona.
• La hipertensión y la taquicardia son frecuentes conforme el sistema nervioso simpático
recupera su tono y es estimulado por el dolor. En 5 a 30% de los pacientes hay una
fase de excitación al recuperar la conciencia que se caracteriza por taquicardia,
inquietud, llanto y gemidos, movimientos desordenados y diversos signos
neurológicos, como delirio, espasticidad, hiperreflexia y signo de Babinski. La
incidencia de todos estos fenómenos con la recuperación de la conciencia disminuye
en grado importante cuando se administran opioides como parte del régimen
transoperatorio.
• Después de la operación puede surgir obstrucción de vías respiratorias porque los
efectos residuales del anestésico siguen disminuyendo de modo parcial la conciencia y
los reflejos.
• El control del dolor puede complicarse en el posoperatorio inmediato. La supresión
respiratoria que surge con los opioides puede ser un problema en personas recién
operadas que aún tienen un efecto residual importante del anestésico. El individuo
alterna entre un dolor atroz y somnolencia con obstrucción de vías respiratorias, todo
en cuestión de segundos. El antiinflamatorio no esteroideo ketorolaco (30 a 60 mg IV)
suele ser eficaz, y la creación de inhibidores de ciclooxigenasa-2 inyectables, ofrece la
promesa de obtener analgesia sin depresión respiratoria. Además, las técnicas
anestésicas regionales constituyen una parte importante de la estrategia multimodal
perioperatoria, en que se utiliza infiltración de la herida con un anestésico local,
bloqueos epidural, raquídeo y de plexos y uso de antiinflamatorios no esteroideos,
opioides, agonistas de los receptores adrenérgicos α2 y antagonistas de los receptores
de N-metil-D-aspartato (NMDA). Un método de creación reciente es la administración
de analgésicos por vía intravenosa y epidural controlada por el propio paciente. Este
método se vale de pequeñas bombas computarizadas activadas “sobre demanda”,
pero programadas dentro de límites de seguridad para evitar sobredosis. Los fármacos
utilizados en esa modalidad son opioides (a menudo morfina) por vía intravenosa, y
opioides o anestésicos locales por vía epidural.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANESTÉSICOS GENERALES

Durante casi todo el siglo XX se pensó que los anestésicos generales actuaban por un
mecanismo común (teoría unitaria de la anestesia). Esta teoría sostenía que la anestesia era
producida por una alteración de las propiedades físicas de las membranas celulares. Este
pensamiento se basaba en gran medida en la observación de que la potencia anestésica de un
gas guardaba relación con su solubilidad en aceite de oliva. Esta correlación se denominó regla
de Meyer-Overton
En la actualidad, la teoría unitaria de la anestesia se ha abandonado casi por completo y
numerosas investigaciones indican que los anestésicos generales originan sus acciones
actuando en distintos blancos moleculares y en distintos sitios anatómicos del SNC.
Los anestésicos generales tienen principalmente dos mecanismos de acción:
Hiperpolarizan o reducen la excitabilidad de la membrana postsináptica, y/o Inhiben
la liberación de neurotransmisores de neuronas excitadoras. 75
Los anestésicos inhalados halogenados ejercen su acción inhibiendo la liberación de
neurotransmisores de neuronas excitadoras al disminuir el ingreso de Ca+2 a la
terminal presináptica. Esto lo hacen al disminuir la amplitud del potencial de acción
que llega a la terminal presináptica. Los anestésicos de ese tipo también actúan a nivel
postsináptico y alteran la respuesta al neurotransmisor liberado. Según expertos, tales
acciones provienen de interacciones específicas de los anestésicos con receptores de
neurotransmisores.
En cambio, los demás anestésicos inhalados (óxido nitroso y xenón) y los anestésicos
intravenosos ejercen su acción predominantemente en la sinapsis donde modifican la
respuesta del neurotransmisor liberado en la membrana postsináptica.

Las principales dianas moleculares de los anestésicos generales son:

El receptor de GABAA (canal de cloro activado por GABA): puede ser activado por los
anestésicos halogenados y varios fármacos intravenosos (propofol, midazolam, etomidato y
barbitúricos). En concentraciones clínicas, los anestésicos generales aumentan la sensibilidad
de los receptores GABAA al GABA, lo que facilita la neurotransmisión inhibidora (dado que la
entrada de cloro a la célula hiperpolariza la membrana) y deprime la actividad del sistema
nervioso. Todos estos fármacos se unen a sitios específicos del receptor, y parece que cada
uno lo hace en un sitio distinto dado que no se ha demostrado interacción competitiva entre
ellos.
Canales de cloro activados por glicina: Es posible que los receptores de glicina intervengan
para mediar la inhibición que causan los anestésicos, de las respuestas a estímulos nocivos. Las
concentraciones clínicas de los anestésicos inhalados aumentan la capacidad de la glicina para
activar los conductos de cloro sensibles a glicina (receptores de glicina), que cumplen una
función importante en la neurotransmisión inhibidora en la médula espinal y el tallo encefálico.
El propofol y los barbitúricos también potencian las corrientes activadas por glicina.
El receptor nicotínico neuronal (canal de Na+ activado por acetilcolina): la inhibición de estos
receptores por los anestésicos generales podrían mediar algunos componentes de la anestesia
como la analgesia o la amnesia.

El receptor NMDA: Los receptores NMDA son conductos catiónicos activados por glutamato,
que muestran cierta selectividad por el calcio y que intervienen en la modulación a largo plazo
de las respuestas sinápticas (potenciación a largo plazo) y la neurotoxicidad mediada por
glutamato. La ketamina, el óxido nitroso y el xenón ejercen su acción principalmente por
inhibición de este receptor.
Canales de K+ de dos poros: sobre estos canales también actúan los anestésicos inhalados.
Estos conductos tienen ubicaciones tanto presinápticas como postsinápticas. La apertura de
estos canales provoca la salida de K+, lo que hiperpolariza la celula. Los conductos
postsinápticos son importantes durante el potencial de reposo de la membrana de las
neuronas y al activarlo las hiperpolarizan. La activación de los conductos presinápticos provoca
hiperpolarización de la terminal presináptica, lo que reduce la liberación de
neurotransmisores. La liberación de neurotransmisores también es modulada por la
interacción del anestésico con la maquinaria molecular que participa en dicha liberación (como
las sinapsinas, sinaptofisinas, etc). Estas interacciones moleculares pueden explicar, en parte,
la capacidad de los anestésicos inhalados de originar inhibición presináptica en el hipocampo y
todo ello podría contribuir al efecto amnésico de los anestésicos inhalados.
Según varias investigaciones los anestésicos generan los distintos componentes del estado
anestésico (hipnosis, amnesia, relajación muscular, abolición de reflejos, etc) por medio de su
acción en sitios específicos del SNC. Por ej, los anestésicos inhalados originan inmovilización 76
en respuesta a una incisión quirúrgica por su acción en la médula espinal. Las similitudes entre
el sueño natural y el estado anestésico sugieren que los anestésicos también modularían las
vías que regulan el sueño endógeno,
 que incluyen los núcleos preóptico ventrolateral y tuberomamilar. El núcleo preóptico
ventrolateral proyecta fibras GABAérgicas inhibidoras hacia los núcleos ascendentes del
despertar, que a su vez se proyectan hacia la corteza, prosencéfalo y área subcortical; el
insomnio es mediado por la liberación de histamina, 5-HT, orexina, noradrenalina y ACh. Los
fármacos intravenosos e inhalados con actividad en los receptores de GABAA acentúan los
efectos inhibidores del núcleo preóptico ventrolateral, con lo que se suprime la conciencia. La
dexmedetomidina, agonista α2, también acentúa la inhibición mediada por el núcleo preóptico
ventrolateral al suprimir el efecto inhibidor de las neuronas del locus ceruleus sobre dicho
núcleo. Los anestésicos también pueden inhibir directamente sitios específicos de la corteza
cerebral. Por último, los anestésicos intravenosos e inhalados deprimen la neurotransmisión
del hipocampo, un posible sitio para sus efectos amnésicos.

ANESTÉSICOS PARENTERALES

PRINCIPIOS FARMACOCINÉTICOS
La hidrofobicidad es el factor fundamental que rige las características farmacocinéticas de los
anestésicos parenterales. Después de una sola inyección intravenosa directa, estos fármacos se
dividen de manera preferencial entre los tejidos muy irrigados y los lipófilos del encéfalo y la
médula espinal, en donde originan la anestesia en un solo momento circulatorio. Luego, sus
concentraciones en sangre disminuyen rápido, con lo cual el fármaco se redistribuye fuera del
SNC y regresa a la sangre. En este punto el anestésico se difunde a tejidos con un riego menor
como el músculo y las vísceras y con menor rapidez al tejido adiposo que tiene deficiente riego
pero que es muy hidrófobo. La terminación de la anestesia luego de una sola carga rápida de
anestésicos parenterales, se debe más bien a la redistribución fuera del sistema nervioso, que
a su metabolismo. Luego de la redistribución, las concentraciones anestésicas sanguíneas
disminuyen de acuerdo con una interacción compleja entre el metabolismo y la cantidad y
lipofilia del fármaco almacenado en los compartimientos periféricos. Por eso, las semividas de
los anestésicos parenterales son “sensibles al contexto”, y el grado en que una semivida
depende del contexto varía mucho de un fármaco a otro, como podría anticiparse por las
diferencias en sus hidrofobicidades y depuraciones metabólicas. El siguiente gráfico muestra
un ejemplo de esto último con el barbitúrico tiopental.

77
Las concentraciones séricas de tiopental después de
una carga rápida pueden describirse por dos
constantes de tiempo: t1/2α y t1/2β. La reducción
inicial es rápida (t1/2α <10 min) y se debe a la
redistribución del fármaco desde el plasma y los
tejidos muy irrigados, como encéfalo y médula
espinal, hacia tejidos con menos riego, como
músculos y grasa. Durante esta fase de
redistribución, la concentración sérica de tiopental se
reduce a cifras en las que los individuos despiertan
(aprox. a los 5-8 min). El metabolismo y eliminación
subsiguientes son mucho más lentos y se caracterizan

La siguiente tabla resume las principales características farmacocinéticas de algunos

anestésicos parenterales

DURACIÓN DE LA SEMIVIDA β CLEARANCE UNIÓN A VOLUMEN DE

ANESTESIA CON (horas ) (ml/min−1/ PROTEÍNAS DISTRIBUCIÓN
LA DOSIS DE kg−1) (%) (l/kg)
INDUCCIÓN
(min)

Tiopental 5-8 12,1 3,4 85 2,3

Metohexital 4-7 3,9 10,9 85 2,2
Propofol 4-8 1,8 30 98 2,3
Etomidato 4-8 2,9 17,9 76 2,5
Ketamina 10-15 3,0 19,1 27 3,1

En general, cuanto más lipófilo sea el fármaco y/o mayor sea su unión a proteinas menor es
la duración de la anestesia tras la inyección de una sola dosis. Pero si se administran varias
dosis de manera prolongada, la duración de la anestesia de los fármacos liposolubles puede
ser muy larga como consecuencia de la acumulación del fármaco en los tejidos lipofílicos (y
más aún si su depuración es lenta). Por el contrario, cuanto más hidrosoluble sea el fármaco
y/o menor sea su unión a proteinas mayor es su duración ante una sola dosis, dado que se
distribuye menos y por tanto su concentración no cae tan rápido. A su vez, si se administran
de forma prolongada fármacos más hidrosolubles su duración no es tan larga como los
liposolubles debido a que tienen menor tendencia a acumularse en los tejidos (y menos aún si
su depuración es rápida).

78
 El siguiente gráfico muestra cómo se acumulan los anestésicos parenterales a medida que se
los administra de manera continua:
Luego de administraciones intravenosas
prolongadas, la semivida de los fármacos y la
duración de la acción dependen de una compleja
interacción entre el ritmo de redistribución del
fármaco, la cantidad del medicamento
acumulado en la grasa y el metabolismo del
fármaco. Este fenómeno se ha denominado
semivida sensible al contexto, dado que la
semivida plasmática del fármaco depende de la
dosis y del tiempo administrado. Si se administra
fármacos muy liposolubles y con baja
depuración de manera continua, una vez
interrumpida la administración puede ser
necesario que transcurran días hasta que se
despierte el paciente. Esto es lo que ocurre por
ej con el diazepam y el tiopental. En cambio el
etomidato, el propofol y la ketamina, aumentan
su semivida sólo de manera moderada con
administraciones intravenosas prolongadas.

La tabla 1 que está al final resume las características principales de los anestésicos
parenterales. La siguiente resume sus efectos adversos:

ANESTÉSICOS INHALADOS

PRINCIPIOS FARMACOCINÉTICOS
La potencia de los anestésicos por inhalación se mide en unidades MAC, es decir, cada unidad
es la concentración alveolar mínima (MAC) que impide el movimiento en reacción a la
estimulación quirúrgica en 50% de los sujetos. La concentración en la cual se pierden las
respuestas adecuadas a las órdenes (MACdespierto) y la capacidad para recordar, también se han
relacionado con la concentración anestésica alveolar y se utilizan para medir la potencia.
Los anestésicos inhalados se distribuyen entre tejidos (o entre sangre y gas), de modo que el
equilibrio se alcanza cuando la presión parcial del gas anestésico es igual en los dos tejidos.
Cuando una persona inspira un anestésico por inhalación durante el tiempo suficiente para
que todos los tejidos se equilibren con el anestésico, la presión parcial del anestésico en todos
los tejidos será igual a la presión parcial del anestésico en el gas inspirado. Sin embargo, si bien
la presión parcial del anestésico puede ser igual en todos los tejidos, la concentración del
anestésico en cada tejido será diferente. Esto último está determinado por la solubilidad que el
anestésico tenga en cada tejido. Según la ley de Henry, la concentración de un gas [G] en un
fluido es:

[G]= SG X pG

dónde SG es la solubilidad del gas en un fluido determinado y pG es la presión parcial del gás en
ese tejido. Observar en la ecuación que a una misma presión parcial la concentración de un gas
en un tejido puede ser diferente a la de otro si la solubilidad entre ambos es distinta. Para
comparar la solubilidad entre los tejidos se utiliza el coeficiente de partición (C) que se define
como el cociente entre la solubilidad de un gas en un tejido y solubilidad de ese mismo gas en
otro tejido. Estas características de los anestésicos inhalados se resumen en la siguiente tabla.

Anestésico MACa MACDESPIERTO Coeficientes de partición a 37ºC

Sangre/Gas SNC/Sangre Grasa/Sangre
Halotano 0.75 0.41 2.3 2.9 51
Isoflurano 1.2 0.4 1.4 2.6 45
Enflurano 1.6 0.4 1.8 1.4 36
Sevoflurano 2 0.6 0.65 1.7 48
Desflurano 6 2.4 0.45 1.3 27
Óxido nitroso 105 60.0 0.47 1.1 2.3
Xenón 71 32.6 0.12 — —
(a) Los valores de MAC (concentración alveolar mínima) se expresan en porcentaje de volumen, es decir, el porcentaje
de la atmósfera que posee al anestésico. La cifra mayor de 100% indica que se necesitarán situaciones hiperbáricas.

Los coeficientes de partición demuestran que los anestésicos inhalados son más solubles en 80
algunos tejidos (p. ej., grasa) que en otros (p. ej., sangre) y que hay un intervalo significativo en
la solubilidad de los fármacos inhalados en dichos tejidos.
En la práctica clínica, es posible vigilar el equilibrio del paciente con el gas anestésico. El
equilibrio se logra cuando la presión parcial en el gas inspirado es igual a la presión
parcial del gas en la ventilación alveolar. En otras palabras, el equilibrio es el punto
donde no hay captación neta del anestésico desde los alveolos hacia la sangre. Si se mide
la presión del gas anestésico en el aire espirado y esta es igual a la del gas en el aire
inspirado esto quiere decir que no hubo difusión neta de las moléculas de gas entre el
aire y la sangre, porque la sangre ya alcanzó el equilibrio con el gas alveolar. La rapidez
con la que se logra este equilibrio depende de la solubilidad del gas. Cuanto más soluble
sea el gas en los tejidos (y sobre todo el graso), más lento se producirá el equilibro. Esto
ocurre porque la grasa constituye un enorme reservorio para el anestésico, que se
llenará sólo en forma lenta debido al flujo sanguíneo moderado hacia la grasa. El
siguiente gráfico ilustra el equilibrio de los gases anestésicos.

El incremento de la concentración anestésica

alveolar (FA) en relación con la concentración
inspirada (FI) es más rápido con los anestésicos
menos solubles en grasa, óxido nitroso y
desflurano, y más lento con los anestésicos más
solubles, como el halotano.
 Cuanto más tarde el gas en alcanzar el equilibrio, más tiempo tardará en actuar. A su vas
cuanto más soluble sea el gas en los tejidos menor es la concentración necesaria para lograr la
anestesia (es decir, menor MAC). La anestesia tiene lugar cuando la presión parcial anestésica
en el encéfalo es igual o mayor que la MAC. Dado que el encéfalo está bien irrigado, la presión
parcial anestésica en el encéfalo llega a ser igual a la presión parcial en el gas alveolar (y en la
sangre) en el transcurso de algunos minutos. Si bien el porcentaje de incremento de la presión
parcial alveolar será más lento para anestésicos que son altamente solubles en la sangre y
otros tejidos, esta reducción de la velocidad de inducción puede superarse en gran medida si
se aplican presiones parciales inspiradas más altas del anestésico.
Con respecto a la eliminación, los fármacos poco solubles en los tejidos terminan rápidamente
su acción cuando se interrumpe su administración. Para las sustancias inhaladas con
solubilidad alta en sangre y tejidos, la recuperación estará en función de lo que dure la
administración del anestésico, es decir la duración de la anestesia aumenta cuanto más tiempo
se administre el anestésico. Esto ocurre porque las cantidades acumuladas del anestésico en
reservorios como la grasa impedirán que la presión parcial en sangre (y, por tanto, alveolar) se
reduzca rápidamente.
La tabla 2 que está al final resume las principales características de los anestésicos inhalados.

ANESTÉSICOS AUXILIARES

Los anestésicos generales rara vez se administran como medicamento único.

Casi siempre se utilizan anestésicos auxiliares para mejorar los componentes específicos de la anestesia, lo cual
permite la utilización de dosis más bajas de anestésicos generales y menores efectos secundarios. Entre ellos
están:
Benzodiacepinas: sobre todo el midazolam (ya descrito)

Agonistas adrenérgicos α2: La dexmedetomidina ha sido aprobada por la FDA para sedación de
corto plazo (<24 h) de adultos graves y sedación antes o durante una cirugía o algún otro
procedimiento médico en individuos no intubados. La activación del receptor adrenérgico α2A
por parte de la dexmedetomidina produce sedación y analgesia, pero no siempre genera
anestesia general incluso con dosis máximas
La dexmedetomidina es un sedante hipnótico que ofrece analgesia con muy poca depresión
respiratoria (es muy útil para sedar pacientes sin intubación endotraqueal ni ventilación
mecánica) y, en la mayoría de los pacientes, una reducción tolerable de la presión arterial y la
frecuencia cardiaca atribuido a la disminución de la liberación de catecolaminas por activación
del receptor α2A en tejidos periféricos y en el SNC. Sin embargo, al parecer no logra amnesia
segura y se necesitan a veces otros fármacos si conviene que el individuo no recuerde la
experiencia operatoria.
Tiene metabolismo hepático
La dosis inicial recomendada es de 1 μg/kg de peso administrada en un lapso de 10 min, al que
seguirá el goteo a razón de 0.2 a 0.7 μg/kg/h. Hay que pensar en disminuir las dosis en
individuos que tienen factores de riesgo de que surja hipotensión profunda.
Analgésicos: Con excepción de la ketamina y el óxido nitroso, ni los fármacos parenterales ni
ninguno de los anestésicos inhalados disponibles en la actualidad son analgésicos eficaces. Por
tanto, los analgésicos suelen administrarse con los anestésicos generales de modo que se
reduzca la necesidad anestésica y se reduzcan al mínimo los cambios hemodinámicos
producidos por estímulos dolorosos. Los más utilizados son los opioides, aunque el
paracetamol y los inhibidores de la COX 2 pueden utilizarse en cirugías menores.
Fármacos como el fentanilo, el sufentanilo, el alfentanilo, el remifentanilo, la meperidina y la
morfina son los principales opioides parenterales utilizados en el perioperatorio. La actividad
analgésica principal de cada una de estas sustancias se explica por su acción agonista en los
receptores opioides μ. Su orden de potencia (en relación con la morfina) es: sufentanilo (1 000
×) > remifentanilo (300 ×) > fentanilo (100 ×) > alfentanilo (15 ×) > morfina (1 ×) > meperidina
(0.1 ×). El más utilizado durante la anestesia es el remifentanilo dada su rápida y corta acción y
la innecesidad de utilizar naloxona para revertir su acción. Excepto por el remifentanilo, todos
los opioides mencionados se metabolizan en el hígado, seguido de excreción biliar y renal de
los metabolitos. El remifentanilo es hidrolizado por medio de esterasas plasmáticas e hísticas.
Ya que su eliminación se lleva a cabo muy rápido, la terminación del efecto del remifentanilo,
genera dolor intenso en el paciente operado. Por lo tanto, a menudo se administran opiáceos
de acción más prolongada antes de suspender el remifentanilo (sobre todo morfina).
Los opioides también se administran previo o durante a la inducción con el fin de facilitar la
intubación.
Bloqueadores neuromusculares: Relajantes musculares despolarizantes (p. ej., succinilcolina) y
no despolarizantes (es decir, pancuronio) se administran a menudo durante la inducción de la
anestesia para relajar los músculos del maxilar inferior, el cuello y las vías respiratorias, lo cual
facilita la laringoscopia y la intubación laringotraqueal. Después de la inducción, es deseable
una relajación muscular continua en muchos procedimientos que ayude a la exploración
quirúrgica o brinde un seguro de inmovilidad adicional. La acción de los relajantes musculares 82
no despolarizantes casi siempre se antagoniza, cuando no se necesita más parálisis muscular,
con un inhibidor acetilcolinesterasa, como la neostigmina o el edrofonio combinado con un
antagonista muscarínico (p. ej., glucopirrolato o atropina que impiden la activación muscarínica
que resulta de la inhibición de la acetilcolinesterasa).
 TABLA 1 Propiedades
farmacocinéticas
Barbitúricos Debido a su eliminación lenta y a
(Tiopental sódico y sus grandes volúmenes de
metohexital) distribución, las administraciones
por goteo prolongadas o las dosis
altas de tiopental pueden generar
estado de inconsciencia que durará
varios días. Inclusive una sola dosis
de inducción de tiopental, puede
originar deterioro psicomotor
durante más de 8 h En cambio el
metohexital difiere porque su
depuración es más rápida; por lo
tanto, se acumula menos durante
la administración por goteo
prolongada. Ambos tienen un alto
grado unión a proteínas y se
eliminan sobre todo por medio de
metabolismo hepático y excreción
renal de metabolitos inactivos
Efectos adversos, precauciones y contraindicaciones Aplicaciones clínicas Dosis
SNC: Los barbitúricos reducen el metabolismo cerebral, objetivado por Los dos principales La dosis característica
una reducción del consumo cerebral de oxígeno (CMRO2). Como barbitúricos que se utilizan de inducción del
consecuencia de la reducción de CMRO2, el flujo sanguíneo cerebral y son el tiopental sódico y el tiopental (3 a 4 mg/
la presión intracraneal también se reducen. El tiopental produce metohexital. Se los debe kg) produce estado de
supresión del trazo en el EEG (el tiopental en particular tiene eficacia administrar en soluciones inconsciencia en 10 a
probada para el tratamiento de estados epilépticos). En cambio la alcalinas, dado que las 30 s con un efecto
metohexital incrementa la actividad convulsiva. Esta propiedad soluciones ácidas provocan máximo en 1 min, y la
convierte al metohexital en una buena opción de anestesia en los su precipitación. duración de la
individuos sometidos a tratamiento electroconvulsivo. Es por eso que no se debe anestesia es de 5 a 8
CV: Los barbitúricos anestésicos producen disminución dependiente aplicar ningún otro fármaco min. Los recién
de la dosis de la presión arterial. El efecto se debe sobre todo a por el catéter hasta que este nacidos y los niños
vasodilatación, en particular venodilatación y, en menor grado, a una quede desprovisto de necesitan en general
pequeña reducción directa de la contractilidad miocárdica (precaución barbitúricos. Ambos son una dosis de
en ancianos, embarazadas, IC, hipovolemia, valvulopatía, utilizados como anestésicos inducción mayor
coronariopatía, uso de beta bloqueantes) Puede haber taquicardia durante la fase de inducción. (dada su rápida
refleja, aunque deprimen el reflejo barorreceptor .A PA normal, Sin embargo, si se los quisiera depuración; 5 a 8
mantienen la proporción entre suministro y demanda miocárdica de administrar como droga de mg/kg), en tanto que
oxígeno en los pacientes con coronariopatía. mantenimiento el tiopental los ancianos y las
AR: Los barbitúricos son depresores respiratorios. Las dosis de no es la mejor opción, dada embarazadas
inducción del tiopental disminuyen la ventilación alveolar con nula o su acumulación. El necesitan una menor
escasa reducción de la frecuencia respiratoria. En dosis altas o en metohexital puede ser (1 a 3 mg/kg). En caso
presencia de otros depresores respiratorios como los opioides pueden utilizado para los de reintervenir a un
provocar apnea. En asmáticos puede provocar broncoconstricción procedimientos ambulatorios paciente en las 24
(dado que inducen la liberación de histamina) que precisan de la horas siguientes a la
OTROS: reacciones anafilácticas (raras). El metohexital y, en menor recuperación inmediata del inyección de
grado el tiopental, produce síntomas de excitación durante la estado de alerta (sin tiopental, sólo es
inducción, como tos, hipo, temblores musculares, sacudidas e embargo, se prefiere mucho necesario administrar
hipertonía. La administración intraarterial inadvertida puede generar más el propofol) el 50 % de la primera
una reacción inflamatoria intensa con riesgo de necrosis de una dosis para alcanzar el
extremidad. No suprime el dolor, inclusive puede empeorarlo. mismo
El metohexital produce más dolor durante la inyección que el efecto hipnótico
tiopental. En este último es poco frecuente. Puede evitarse si se
administra en venas grandes o si se usa lidocaína.
Como consecuencia de su metabolismo, se debe tener

Propofol - El comienzo y la duración de la
Fosfoprofol anestesia después de una
carga rápida simple son
similares a los del tiopental. Sin
embargo debido a que su
depuración es mucho más
rápida, la semivida sensible al
contexto es mucho menor que
la del tiopental, por lo tanto su
administración prolongada no
causa demasiada acumulación
y se produce una resaca de
menor intensidad. El propofol se
metaboliza principalmente en el
hígado por conjugación que
produce metabolitos menos
activos, que se eliminan por el
riñón. Si bien se debe tener
precaución en IH, los efectos no
difieren mucho en comparación
con sujetos sanos. Se une en
alto grado a las proteínas, y su
farmacocinética, como la de los
barbitúricos, puede modificarse
en trastornos que alteran las
concentraciones de proteínas
séricas. En los ancianos y en el
recién nacido su depuración es
menor, por lo que se deben
administrar dosis más bajas.
Por el contrario, los niños
pequeños, tienen una
precaución en pacientes con insuficiencia hepática (IH). A su vez, dado
su alta unión a proteínas, se debe tener precaución en pacientes con
hipoproteinemia (sme nefrótico, cirrosis, sme de malabsorción, etc.)
Están contraindicados en pacientes con porfiria (dado que pueden
provocar crisis letales como consecuencia de alteraciones en el
metabolismo de las porfirinas).
No provocan hipertermia maligna
SNC: El propofol produce patrones de supresión en el trazo Es utilizado para la fase de La dosis de
EEG. Este fármaco disminuye el CMRO2, el flujo sanguíneo inducción y también se lo inducción de
cerebral y las presiones intracraneal e intraocular en casi la puede utilizar para la fase propofol en un
misma medida que el tiopental. Se han observado algunos de mantenimiento. Es muy adulto sano es de
fenómenos de excitación, como movimientos coreiformes y utilizado para 1.5 a 2.5 mg/kg. Se
opistótonos, después de la inyección de propofol, con la misma procedimientos breves debe ajustar la dosis
frecuencia que con tiopental. No se observa actividad (colonoscopías, toma de en ancianos, recién
convulsiva, sino que al contrario, la suprime. biopsias, etc) para sedar el nacidos, en niños y
CV: Reduce la presión arterial en mayor medida que el paciente dado su baja en pacientes con
tiopental, dado que produce vasodilatación directa, deprime la resaca. En este último comorbilidades que
actividad contráctil, suprime el reflejo barorreceptor y reduce la caso si bien no se lo intuba generen peores
actividad nerviosa simpática. Se debe tener mucha precaución al paciente se debe efectos adversos.
en sujetos con poca tolerancia a reducciones de la PA (ídem asegurar la ventilación, En el caso de
tiopental) dado que provoca procedimientos
AR: En dosis equipotentes, el propofol produce un grado de depresión respiratoria. El breves, son eficaces
depresión respiratoria un poco mayor que el tiopental. Los ingrediente activo del dosis pequeñas en
pacientes a los que se ha suministrado propofol deben ser propofol, es un aceite a inyección directa (10
vigilados para asegurar oxigenación y ventilación adecuadas. Es temperatura ambiente e a 50% de la dosis
menos probable el broncoespasmo con propofol que con los insoluble en soluciones de inducción) cada
barbitúricos acuosas. Se prepara para 5 min o según sean
OTROS: A diferencia del tiopental, el propofol no tiene un efecto administración intravenosa necesarias. El
antianalgésico y parece ejercer una acción antiemética al 1% (10 mg/ml) como propofol en goteo
importante. El propofol produce dolor en el sitio de inyección, una emulsión en 10% de intravenoso origina
que disminuye con lidocaína y el uso de las venas más grandes aceite de soya, 2.25% de un nivel
del brazo y la cubital anterior. El propofol provoca reacciones glicerol y 1.2% de farmacológico más
anafilactoides más o menos con la misma baja frecuencia que el glicerofosfolípido purificado estable (100 a 300
tiopental. Se considera seguro en el embarazo. de huevo. Se le agrega μg/kg de peso/min)
Una complicación muy infrecuente, pero que puede ser letal, es ácido y en este caso es
el llamado “síndrome de infusión con propofol” (PRIS) y se ha etilendiaminotetraacético mejor para la fase
descrito sobre todo con la administración prolongada y con (EDTA) disódico (0.05 de mantenimiento a
dosis altas de propofol en personas jóvenes o pacientes que mg/ml) o metabisulfito de largo plazo de la
han sufrido un traumatismo craneoencefálico. El síndrome se sodio (0.25 mg/ml) para anestesia. El ritmo
 depuración más rápida y, es
posible que se necesiten dosis más
altas de propofol para la inducción
y el mantenimiento de la anestesia.
El fospropofol, que en sí mismo es
inactivo, es un profármaco éster
fosfato de propofol que es
hidrolizado por las fosfatasas
alcalinas endoteliales para producir
propofol La semivida para la
hidrólisis de fospropofol es de 8
min. Por lo tanto la latencia es de
10 min y el efecto sedante es aprox
45 min.
Ketamina La ketamina se metaboliza en el
hígado a norketamina, que tiene
una actividad reducida en el SNC; la
norketamina luego se metaboliza y
elimina por orina y bilis. Su
depuración es rápida por lo que
puede ser administrada de manera
prolongada. Sin embargo la
duración de la anestesia tras una
sola dosis es un poco mayor que la
de los otros fármacos. La unión a
proteínas es mucho más baja con
la ketamina que con otros
anestésicos parenterales.
caracteriza por acidosis metabólica, hiperlipidemia, rabdomiólisis y inhibir el crecimiento
hepatomegalia. Pese a que no se conoce el mecanismo preciso de este bacteriano. No obstante, la
síndrome, se han descrito alteraciones en el metabolismo mitocondrial contaminación bacteriana
y el funcionamiento de la cadena de transporte de electrones. considerable de los
El propofol no desencadena hipertermia maligna. recipientes abiertos se ha
Los efectos secundarios del fospropofol son similares a los del propofol; asociado a infecciones graves
ya que el inicio de la sedación es más lento con el fospropofol (por la en los pacientes; el propofol
necesidad de hidrolizar el profármaco), la frecuencia de hipotensión, debe administrarse en las
depresión respiratoria, apnea y obstrucción respiratoria es menor. Aun primeras 4 h posteriores al
así se debe tener precaución. retiro del envase estéril; el
fármaco que no se utilice
debe desecharse. La
presentación de propofol en
forma de emulsión de lípidos
es muy dolorosa al
inyectarse y causa
hiperlipidemia.
La presentación acuosa de
fosfoprofol carece de estos
efectos.
SNC: La ketamina posee efectos sobre el comportamiento que son Se la puede utilizar como
distintos a aquellos de los demás anestésicos. Los pacientes tienen una droga de inducción y/o de
analgesia profunda, no responden a órdenes, y tienen amnesia, pero mantenimiento. Es muy útil
pueden tener los ojos abiertos, mover las extremidades de manera para anestesiar pacientes con
involuntaria y tienen respiración espontánea. Este estado cataléptico broncoespasmo, hipotensos y
ha sido definido como anestesia disociativa. El estado cataléptico niños que se someten a
inducido por la ketamina se acompaña de nistagmo con dilatación procedimientos cortos y
pupilar, salivación o lagrimeo y movimientos espontáneos de las dolorosos. Dado que no
extremidades con un incremento general del tono muscular. Si bien la genera hipotensión y tiene
ketamina no origina el estado clásico de anestesia, los pacientes son una muy baja unión a
anestesiados de manera tal que se encuentran amnésicos e proteínas, es una de las
insensibles al estímulo doloroso. Además, la ketamina origina una drogas más preferidas para
analgesia profunda, la cual es una gran ventaja frente a los demás anestesiar quemados.
anestésicos parenterales
A diferencia de los otros anestésicos parenterales, la ketamina
incrementa el flujo sanguíneo cerebral y la presiónintracraneal
con una mínima alteración del metabolismo cerebral. Pese a estar
contraindicada en pacientes con hipertensión endocraneal,
de goteo debe
ajustarse a la
reacción del paciente
y las concentraciones
de otros hipnóticos.
La dosis ideal de
fosfoprofol para
sedación en sujetos
sanos es de alrededor
de 6.5
mg/kg cada 5 o 10
min.
La ketamina por lo
regular se administra
por vía intravenosa,
pero también es
eficaz por las vías
intramuscular, oral y
rectal. Las
dosis de inducción son
de 0.5 a 1.5 mg/kg por
vía intravenosa, de
4 a 6 mg/kg por vía
intramuscular y de 8 a
10 mg/kg por vía
rectal. En ocasiones,
la ketamina se utiliza
para el
 existen varios estudios de que no la aumenta en sujetos con una mantenimiento de la
hipertensión endocraneal preexistente. Según algunos estudios anestesia en un goteo
produce aumento de la presión intraocular. lento de 25 a 100
El delirio al despertar de la anestesia, que constituye una complicación μg/kg/min. La
frecuente de la ketamina y se caracteriza por alucinaciones, sueños ketamina no produce
vívidos e ideas delirantes, puede ocasionar un gran malestar en los dolor
pacientes y complicar el tratamiento posoperatorio. Los síntomas de al inyectarla
delirio son más habituales en la primera hora después de la salida
anestésica y aparecen con menos frecuencia en los niños. Las
benzodiazepinas reducen la incidencia de delirio al despertar de la
anestesia.
CV: La ketamina tiene actividad simpaticomimética indirecta. A
diferencia de otros anestésicos, las dosis de inducción de ketamina
suelen aumentar la presión arterial, la frecuencia cardiaca y el gasto
cardiaco. Por eso, para pacientes con riesgo de hipotensión durante la
anestesia, la ketamina es una sustancia útil, junto con el etomidato. Si
bien no es arritmógena, sí incrementa el consumo del oxígeno
miocárdico y no es un fármaco ideal en individuos con riesgo de
isquemia miocárdica.
AR: Las dosis de inducción de este fármaco producen una disminución
leve y transitoria de la ventilación por minuto, pero la depresión
respiratoria es menos intensa que con los demás anestésicos
generales. La ketamina es un broncodilatador potente debido a su
actividad simpaticomimética indirecta. Por eso, la ketamina es un
anestésico muy conveniente para pacientes con riesgo alto de
broncoespasmo. La salivación que
provoca la ketamina se previene de manera fácil con algún
anticolinérgico como glucopirrolato.
Etomidato Tiene un comienzo de acción SNC: El etomidato produce hipnosis y carece de efectos analgésicos. El etomidato se utiliza en La dosis de
rápido y una duración corta. El Sus efectos en el flujo sanguíneo cerebral, el metabolismo y las especial para la inducción inducción del
metabolismo del etomidato tiene presiones intracraneal e intraocular, son similares a los del tiopental. El anestésica en pacientes con etomidato es de 0.2 a
lugar en el hígado, donde se etomidato acelera la actividad EEG en los focos epileptógenos y se ha riesgo de hipotensión o 0.6 mg/kg. El
convierte sobre todo en asociado a convulsiones. Se acompaña de una incidencia alta de dolor isquemia miocárdica. No es etomidato también
compuestos inactivos. La en el sitio de inyección y de movimientos mioclónicos. La lidocaína muy soluble en agua y se puede suministrarse
eliminación es renal (78%) y biliar alivia en forma eficaz el dolor de la inyección, en tanto que los prepara como una solución por vía rectal (6.5
(22%). Comparado con el movimientos mioclónicos se pueden aplacar con la premedicación a de 2 mg/ml en mg/kg) con un
tiopental, la duración de acción del base de benzodiazepinas u opiáceos. Estos 35% de propilenglicol. No se comienzo de acción
etomidato aumenta menos recomienda su de unos 5 min
 con dosis repetidas. La fijación del movimientos mioclónicos, semejantes a convulsiones, no se administración como droga de
etomidato a las proteínas acompañan de actividad convulsiva en el EEG mantenimiento.
plasmáticas es alta, pero es menor CV: La dosis de inducción del etomidato suele producir un pequeño
que la de los barbitúricos y el incremento de la frecuencia cardiaca y poca o ninguna reducción de la
propofol. presión arterial o del gasto cardiaco. El etomidato tiene poco efecto en
la presión de riego coronario y reduce el consumo miocárdico de
oxígeno Por eso, de todos los fármacos de inducción, el etomidato es
el más apropiado para mantener la estabilidad cardiovascular en
pacientes con coronariopatía, miocardiopatía, enfermedad vascular
cerebral o hipovolemia.
AR: Causa menor depresión respiratoria que el tiopental. Al igual que
el metohexital, el etomidato puede inducir a veces hipo.
OTROS: produce náuseas y vómitos. Si se administra de forma
prolongada produce una inhibición significativa de la producción de
cortisol y otros esteroides. Por lo tanto no se recomienda su
administración como droga de mantenimiento.

Benzodiazepinas El midazolam es por lejos el más
(midazolam) utilizado aunque también pueden
utililzarse el diazepam y el
lorazepam. Tiene
metabolismo hepático. Alcanza el
efecto máximo a los 2 min y
proveen sedación por alrededor de
30 min.
SNC: Las benzodiazepinas reducen tanto el flujo sanguíneo cerebral Puede utilizarse como
como el metabolismo, pero en dosis equianestésicas son menos premedicación previo a la
potentes en este aspecto que los barbitúricos. inducción para producir
CV y AR: Las benzodiacepinas disminuyen la presión arterial y ansiolisis, amnesia y sedación
deprimen la respiración de manera moderada. Cuando se la o como droga de inducción.
administra con opiáceos es posible observar apnea, por lo cual se También puede utilizarse para
debe estar preparado para controlar la respiración con ventilación la sedación durante
manual. procedimientos en los que no
se necesita anestesia general.
Puede utilizarse en perfusión
continua como
coadyuvante de una anestesia
general en combinación con
opiáceos. Sin embargo se
debe tener en cuenta que es
una droga muy lipófila, por lo
que tiende a acumularse
con la administración
prolongada.
El midazolam es
hidrosoluble y suele
administrarse por vía
intravenosa,
pero también por vía
oral, intramuscular o
rectal. El midazolam
oral es en particular
útil para la sedación
de niños pequeños. La
dosis sedante del
midazolam es de
0.01 a 0.05 mg/kg
IV. En ancianos la
dosis debe ser menor
TABLA 2 Propiedades
farmacocinéticas
Halotano Dada su alta liposolubilidad, la
inducción es relativamente lenta y
se acumulará tras una
administración prolongada.
Alrededor del 60 al 80% del
halotano fijado por el cuerpo se
elimina sin cambios por los
pulmones en las primeras 24 hs
luego de su administración. Una
cantidad sustancial del anestésico
no eliminada en el gas espirado se
biotransforma en el hígado
mediante el citocromo P450
hepático
Efectos adversos Aplicaciones clínicas y dosis
CV: El efecto secundario más predecible del halotano es una reducción de la En adultos, se utiliza más que nada para la
presión arterial dependiente de la dosis. Esta reducción de la presión arterial es fase de mantenimiento, no tanto para la
sobre todo el resultado de la depresión miocárdica directa, que conduce a un inducción. El uso de este anestésico en
decremento del gasto cardiaco. Se piensa que la depresión miocárdica se debe a Estados Unidos ha decrecido de modo
una reducción de las corrientes transitorias de calcio inducidas por despolarización. sustancial en la última década debido a la
El halotano no causa cambios significativos en la resistencia vascular general; sin introducción de fármacos inhalados más
embargo, sí modifica la resistencia y la autorregulación de lechos vasculares recientes y con mejor farmacocinética y
específicos que conducen a la redistribución del flujo sanguíneo; el fármaco dilata perfiles de efectos secundarios. Sin
de manera directa los lechos vasculares de la piel y del encéfalo. Al contrario, el embargo al ser de bajo costo se sigue
halotano inhibe la autorregulación de los flujos sanguíneos renal y esplácnico, lo utilizando mucho en países en vías de
que ocasiona la disminución del riego de estos órganos frente a la hipotensión. desarrollo. En niños se utiliza para la
Hay que tener precaución si se utiliza adrenalina, dado que potencia su efecto inducción en quienes la colocación de un
arritmógeno. catéter intravenoso preoperatorio tal vez
AR: provoca taquipnea, hipopnea e hipercapnia. Deprime al centro respiratorio y a sea difícil. El halotano se sigue usando de
los quimiorreceptores, de modo que no se producen las respuestas compensatorias manera extensa en niños debido a que es
frente a la hipoxemia y a la hipercapnia. También es broncodilatador (utilizado en bien tolerado para la inducción por
última instancia para el tratamiento del estado asmático). Por último, dicho inhalación y porque los efectos secundarios
anestésico bloquea la vasoconstricción pulmonar hipóxica, lo que resulta en un intensos parecen ser menores en ellos. La
aumento del riego de regiones del pulmón escasamente ventiladas y un anestesia se produce con concentraciones
incremento del gradiente de oxígeno alveoloarterial. de volumen al final de la ventilación
SNC: El halotano dilata la vasculatura cerebral, lo cual incrementa el flujo y el pulmonar de 0.7 a 1% de halotano.
volumen sanguíneos cerebrales. Este aumento del flujo sanguíneo puede
incrementar la presión intracraneal, sobre todo en sujetos con hipertensión
endocraneal preexistente (dado que la respuesta vasoconstrictora ante la
hipocapnia se conserva, esto se puede corregir hiperventilando al paciente).
También disminuye el metabolismo cerebral.
MÚSCULO: produce relajación muscular por sus efectos centrales (potencia el
efecto de los bloqueantes). Este anestésico y otros anestésicos inhalados
halogenados pueden desencadenar hipertermia maligna, un síndrome
caracterizado por contractura muscular intensa, surgimiento rápido de hipertermia
y un incremento masivo de la tasa metabólica en pacientes sensibles en términos
genéticos (es una enfermedad autosómica recesiva por mutación en el gen del
receptor de rianodina). Con frecuencia este síndrome es letal, y se trata con la
suspensión inmediata del
anestésico y la administración de dantroleno. (inhibidor del RyR)

ISOFLURANO Produce una inducción más rápida
que el halotano, dado que no es
tan soluble en los tejidos como
aquel. Más del 99% del isoflurano
inhalado se elimina sin cambios
por los pulmones. Cerca del 0.2%
del isoflurano absorbido se
metaboliza por vía oxidativa
mediante la CYP2E1
ENFLURANO La inducción es lenta, aunque no
tanto como la de los anteriores. De
un 2 a 8% es metabolizado por el
CYP hepático, el resto se elimina
por pulmón
Inhibe las contracciones uterinas. No debe administrarse durante el trabajo de
parto.
RIÑÓN: disminuye el flujo sanguíneo renal, por lo que genera una orina
concentrada. No es nefrotóxico.
HÍGADO Y TUBO DIGESTIVO: El halotano reduce el flujo sanguíneo esplácnico y el
hepático, aunque no sea ha visto que esto tenga efectos nocivos. Se han descrito
casos de necrosis hepática fulminante (hepatitis por halotano; mortalidad 50%) que
se cree que se debe a metabolitos
generados durante el metabolismo hepático del halotano.
CV: El isoflurano genera un decremento dependiente de la concentración en la El isoflurano es el anestésico inhalado más
presión arterial. A diferencia del halotano, con el isoflurano el gasto cardiaco se utilizado en todo el mundo. Suele utilizarse
conserva bien, y la hipotensión es el resultado de la reducción de la resistencia para la fase de mantenimiento de la
vascular general. Tiene un potente efecto vasodilatador coronario (es seguro en anestesia después de inducirla con otros
cardiopatía isquémica). Puede haber taquicardia como mecanismo compensador a fármacos por su olor penetrante, pero es
la vasodilatación. posible inducir la anestesia en menos de 10
AR: es similar al halotano a excepción de que no inhibe la vasoconstricción ante la min con la concentración de isoflurano al
hipoxia. También es irritante de la vía aérea y puede estimular reflejos de las vías 3% en oxígeno, inhalado; dicha
respiratorias durante la inducción de la anestesia, lo cual generaría tos y concentración se reduce a 1 a 2% para la
laringoespasmo. fase de mantenimiento. El uso de otros
SNC: El isoflurano dilata los vasos cerebrales lo que incrementa el flujo sanguíneo fármacos, como opioides u óxido nitroso,
cerebral; esta actividad vasodilatadora es menor que la del halotano o el enflurano. disminuye la concentración del isoflurano
En los pacientes con hipertensión intracraneal hay un riesgo moderado de que indispensable para la anestesia quirúrgica.
aumente la presión intracraneal. También disminuye el metabolismo cerebral.
MÚSCULO: ídem halotano (aunque potencia aún más el efecto de los bloqueantes
neuromusculares)
RIÑÓN: ídem halotano
HÍGADO Y TUBO DIGESTIVO: ídem halotano (a excepción de que no se ha descrito
toxicidad hepática)
CV: reduce la PA en función de la dosis, por disminución de la contractilidad y Al igual que el halotano, se prefiere para la
vasodilatación. No modifica la frecuencia cardíaca. fase de mantenimiento no para la
AR: ídem halotano (aunque la hipercapnia y la inhibición de la vasoconstricción inducción. La anestesia quirúrgica suele
pulmonar ante la hipoxia es más acentuada) inducirse con enflurano en menos de 10 min
SNC, MÚSCULO ,RIÑÓN , HÍGADO: ídem halotano (a diferencia de este no genera con una concentración inhalada de 4% en
toxicidad hepática) oxígeno. La anestesia suele mantenerse con
concentraciones de 1.5 a 3%. Las dosis se
reducen si utilizan además opioides, óxido
nitroso, etc. En
países desarrollados, casi no se usa, se

DESFLURANO No es muy soluble en tejidos, por
lo que la inducción es rápida. De
hecho, dentro de los
5 min de administración, la
concentración alveolar alcanza
80% de la concentración inspirada.
Esto permite una inducción muy
rápida de la anestesia y cambios
rápidos en su
profundidad. La
recuperación luego de la anestesia
también es muy rápida con el
desflurano. El tiempo que toma el
despertar al usar este anestésico
es la mitad del tiempo que tarda el
halotano o el sevoflurano, y por lo
general no excede de los 5 a
10 min en ausencia de otros
sedantes. El desflurano se
metaboliza en un grado mínimo, y
más del 99% del fármaco
absorbido se elimina sin cambios
por los pulmones.
SEVOFLURANO4 Es poco soluble en los tejidos, por
lo que logra una inducción rápida y
su acción revierte rápidamente
tras la interrupción de su
administración. Cerca del 3% del
sevoflurano absorbido se
biotransforma, el resto se elimina
por pulmón.
4
Según el curso de fármaco aplicada el sevoflurano es el anestésico inhalado más utilizado en Argentina. El desflurano también es muy utilizado pero tiene mayor costo.
prefieren otros.
CV: El desflurano causa una reducción de la presión arterial dependiente de la El desflurano es un anestésico que se usa
concentración (sobre todo por vasodilatación). Puede haber taquicardia refleja. con frecuencia en intervenciones
AR: ídem isoflurano. Es un fuerte irritante de las vías respiratorias, y a veces quirúrgicas ambulatorias debido a su rápido
ocasiona tos, respiración entrecortada, laringoespasmo e incremento de las comienzo de acción y recuperación
secreciones respiratorias. Debido a sus propiedades irritantes, no se usa para la expedita. Es irritante para las vías
inducción de la anestesia. respiratorias en pacientes despiertos y
SNC: ídem halotano puede causar tos, salivación y
MÚSCULO, RIÑON, TUBO DIGESTIVO E HÍGADO: ídem halotano (a broncoespasmo. La anestesia es, por lo
excepción de que no se ha descrito toxididad hepática). tanto, casi siempre inducida con un fármaco
GENERACIÓN DE MONÓXIDO DE CARBONO: Los anestésicos inhalados se intravenoso, y el desflurano se proporciona
administran a través de un circuito que permite la circulación del gas en un solo después para mantenimiento de la misma.
sentido. Este sistema también permite respirar de nuevo los gases exhalados que El mantenimiento de la anestesia suele
contienen CO2. Para evitar este problema (que puede provocar hipercapnia), se necesitar concentraciones inhaladas de 6 a
incorporan absorbentes de CO2 al circuito de suministro de la anestesia. Estos 8%. Se necesitan concentraciones menores
absorbentes contienen ya sea Ca(OH)2 o Ba(OH)2 y una cantidad menor de otros de dicho anestésico si se ha administrado
álcalis más potentes, NaOH y KOH. La interacción de los anestésicos inhalados con con óxido nitroso u opioides.
estos álcalis potentes provoca la formación de CO. La cantidad de CO producida es
insignificante siempre y cuando el absorbente de CO2 se encuentre lo
suficientemente hidratado. Cuando los absorbentes de CO2 se encuentran casi por
completo secos se producen cantidades considerables de CO. Este efecto alcanza
su nivel máximo con el desflurano y se puede evitar si se utiliza un absorbente de
CO2 fresco y bien hidratado.
CV: Produce una disminución de la PA dependiente de la dosis, por vasodilatación y El sevoflurano se utiliza de manera
por disminución de la contractilidad. No genera taquicardia refleja (a diferencia del generalizada, sobre todo en la anestesia
isoflurano y el desflurano) por lo que se prefiere en cardiopatía isquémica para procedimientos ambulatorios porque
AR: genera taquipnea, hipopnea e hipercapnia. El sevoflurano no irrita las vías la recuperación de la conciencia es rápida.
respiratorias y es un broncodilatador potente. Debido a esta combinación de Es muy adecuado para la inducción de la
propiedades, es el broncodilatador clínico más eficaz de los anestésicos inhalados. anestesia por inhalación (de modo
SNC: ídem isoflurano. particular en niños) porque no irrita las vías
MÚSCULO, HÍGADO Y TUBO DIGESTIVO: ídem halotano (a excepción de que no se respiratorias. La inducción de la anestesia se
ha descrito toxicidad hepática). logra rápido con concentraciones inhaladas
El sevoflurano puede experimentar una reacción exotérmica con un de
sevoflurano de 2 a 4%.

ÓXIDO NITROSO El óxido nitroso es muy insoluble
en sangre y otros tejidos. Esto
resulta en un equilibrio rápido
entre las concentraciones
suministradas y las anestésicas
alveolares, lo cual provee una
inducción rápida de anestesia y
una recuperación rápida luego de
suspender el suministro. Dado que
el óxido nitroso no es soluble en
sangre, su rápida absorción desde
el alveolo produce un aumento
abrupto en la concentración
alveolar de los otros anestésicos
inhalatorios. Esto es lo que se
conoce como el “efecto segundo
de gas” y permite aumentar la
potencia y la rapidez de la
inducción de otros anestésicos
inhalados. De esta manera el
óxido nitroso reduce de manera
sustancial la necesidad de
anestésicos inhalados. Por
ejemplo, con 70% de óxido
absorbente seco de CO2 y originar quemaduras en las vías respiratorias o ignición,
explosión e incendio espontáneos. Hay que asegurarse de no usar este anestésico
con un aparato de anestesia en que el absorbente de CO2 haya sido secado por el
flujo prolongado de gases a través de tal material. La reacción de sevoflurano con
absorbente de CO2 desecado, también produce CO, que genera una lesión grave en
el paciente; este efecto es menor que con el desflurano.
La interacción del sevoflurano con sosa cáustica (que es un absorbente de CO2
también genera productos de descomposición. El principal producto de interés se
denomina compuesto A y se ha vinculado a nefrotoxicidad. La recomendación
actual de la Food and Drug Administration es que el
sevoflurano debe proporcionarse con flujos frescos de por lo menos 2 L/min para
reducir al mínimo la acumulación del compuesto A.
CV: Pese a tener un efecto inotrópico negativo directo, también activa al sistema El N2O es un anestésico débil con efectos
nervioso simpático. Cuando se administra de manera concomitante el óxido nitroso analgésicos considerables (como
con anestésicos inhalados halogenados, se produce casi siempre un aumento de la consecuencia de su actividad antagonista
frecuencia cardiaca, la presión arterial y el gasto cardiaco. Ocurre lo contrario del receptor NMDA). Al ser un anestésico
cuando el óxido nitroso se administra junto con un opioide. Dado que aumenta la débil, la profundidad de anestesia
resistencia vascular pulmonar, está contraindicada en pacientes con hipertensión quirúrgica sólo se obtiene en un contexto
pulmonar. hiperbárico. El óxido nitroso no puede
AR: genera taquipnea e hipopnea, pero no provoca un cambio neto de la administrarse en concentraciones mayores
ventilación total. No genera hipercapnia, pero puede disminuir las repuestas del 80%, porque esto limita el suministro de
ventilatorias ante la hipoxia, por lo que debe vigilarse estrechamente la saturación una cantidad suficiente de oxígeno. Debido
de O2. A su vez tras interrumpir el suministro, el óxido nitroso puede difundirse de a esta restricción, dicho gas se usa de
la sangre a los alveolos, con dilución del oxígeno en pulmón. Esto puede generar un preferencia de modo concomitante con
efecto llamado hipoxia por difusión. Para evitar la hipoxia se debe utilizar oxígeno otros anestésicos intravenosos o inhalados
al 100% en lugar de aire ambiente cuando se suspende el uso de óxido nitroso. (donde aumenta su potencia). No obstante,
SNC: Cuando el óxido nitroso se administra solo, puede producir incrementos produce sedación considerable con dosis de
significativos del flujo sanguíneo cerebral y de la presión intracraneal. Este entre 70 y 80%. Por lo tanto, a menudo se
potencial vasodilatador cerebral del N2O se atenúa en forma considerable si se utiliza en valores de alrededor del 50% para
administra en forma simultánea con ciertas sustancias intravenosas como opiáceos proveer analgesia y sedación leve en cirugía
y propofol. Por el contrario, la combinación de N2O y fármacos inhalados genera dental ambulatoria.
mayor vasodilatación que la sustancia inhalada sola a una profundidad anestésica
equivalente.
MÚSCULO. El óxido nitroso no relaja el músculo estriado y no intensifica los efectos
de los bloqueadores neuromusculares. A diferencia de los anestésicos
halogenados, el óxido nitroso no induce hipertermia maligna.
No tiene efectos a nivel hepático, digestivo y renal.
El N2O oxida a la vitamina B12 con lo que se evita que la vitamina B12 actúe
 nitroso, la MAC para otros
fármacos inhalados se reduce
cerca de 60%, lo cual hace posible
concentraciones de anestésicos
halogenados más bajas y una
menor incidencia de efectos
secundarios. Los pulmones
eliminan casi por completo el óxido
nitroso, con una difusión mínima a
través de la piel.
XENÓN El xenón es un gas noble que ejerce
sus efectos analgésicos y mínimos. No se han publicado efectos secundarios a largo plazo de la anestesia con
anestésicos en diversos sistemas
de receptores del SNC. De éstos, se
cree que el principal mecanismo
de acción es el antagonismo no
competitivo del receptor NMDA y
el agonismo de los conductos de
K+ de dos poros. Es muy insoluble
en los tejidos por lo que la
inducción es rápida y la
recuperación también.
como cofactor para la síntesis de metionina. Esta última es importante en la síntesis
de diversos productos, como DNA, RNA y mielina. De hecho, la actividad de la
metionina sintetasa disminuye en forma drástica después de 3 o 4 h del contacto
con el N2O; la actividad de la enzima se restablece en tres a cuatro días. El
decremento de la síntesis de metionina puede originar signos de deficiencia de
vitamina B12 (anemia megaloblástica, neuropatía periférica). Este fenómeno es en
particular preocupante en pacientes con desnutrición, deficiencia de vitamina B12 o
alcoholismo. Por esta razón, dicho gas no se usa como analgésico de largo plazo o
como sedante en ámbitos de cuidados intensivos.
Otro problema muy importante con el óxido nitroso es que se intercambiará con el
nitrógeno en cualquier cavidad corporal que contenga aire. Además, debido a sus
coeficientes de partición sangre/gas diferenciales, el óxido nitroso entrará en la
cavidad más rápido que los escapes de nitrógeno y, por ende, incrementará el
volumen o la presión, o ambos, en esa cavidad. Ejemplos de acumulaciones de aire
que pueden expandirse por óxido nitroso incluyen neumotórax, obstrucciones del
oído medio, embolias gaseosas, abdomen agudo obstructivo, burbuja de aire
intraocular, bullas pulmonares y aire intracraneal. El óxido nitroso está
contraindicado en estas situaciones clínicas.
A diferencia de otros anestésicos, tiene efectos secundarios cardiorrespiratorios No está aprobado para su uso en Estados
Unidos, y es poco probable que goce de un
xenón. Es muy bien tolerado en ancianos uso muy difundido, dado que constituye un
gas raro que no puede fabricarse y que debe
extraerse del aire. Esto limita las cantidades
disponibles del gas xenón y hace que éste se
convierta en un medicamento bastante
costoso. Los adelantos más recientes en la
tecnología de la fabricación, combinados
con la creación de sistemas de circuitos de
flujo reducido que permiten reciclar el
xenón, han despertado de nuevo el interés
en el xenón como gas anestésico. A su vez
entusiasma el hecho de que tenga muy
pocos efectos adversos. Tiene la potencia
suficiente como para generar anestesia
quirúrgica cuando se
administra con 30% de oxígeno. Sin
embargo, según algunos estudios para
obtener una anestesia clínica es necesario
algún fármaco intravenoso
complementario, como propofol
ANESTÉSICOS LOCALES
La anestesia local es la pérdida de la sensibilidad en una parte del cuerpo, sin pérdida del
conocimiento o trastorno del control central de las funciones vitales (como ocurre en la
anestesia general). Terapéuticamente esto se puede lograr utilizando un grupo de fármacos
denominados anestésicos locales.
Los anestésicos locales son un grupo de fármacos que al ser aplicados localmente al tejido
nervioso y en concentraciones apropiadas, bloquean de manera reversible los potenciales de
acción que sustentan la conducción nerviosa. Al ponerse en contacto el anestésico local con un
tronco nervioso puede surgir parálisis sensitiva y motora en la zona inervada. Es importante
destacar que su acción es reversible, la función nerviosa vuelve a reaparecer al cabo de un
tiempo, sin signos de lesión de las fibras y de las células durante su aplicación clínica.

MECANISMO DE ACCIÓN

Los anestésicos locales bloquean el inicio y la propagación de los potenciales de acción,

impidiendo el aumento de la conductancia del Na+ dependiente del voltaje. A concentraciones
bajas, reducen la velocidad de la elevación del potencial de acción, aumentando su duración y
reduciendo la frecuencia de disparo. A concentraciones más elevadas, impiden el disparo del
potencial de acción. Y a concentraciones muy elevadas (tóxicas) pueden bloquear los canales
de K+ produciendo cambios en el potencial de membrana en reposo.
Normalmente cuando se inicia un potencial de acción al aplicar un estímulo, se produce la
apertura de una compuerta del canal de Na+ llamada compuerta de activación m3 que permite
el ingreso de Na+ con la consiguiente despolarización de la membrana. Durante la fase de
despolarización, otra compuerta llamada compuerta de inactivación h se cierra, quedando el
canal de esta manera en un estado inactivo. Durante esta fase, ningún estímulo puede reabrir
el canal, momento que se conoce como periodo refractario. Pasado un tiempo, la compuerta
de activación y la compuerta de inactivación van retornando a su posición original, lo que deja
listo al canal para otro ciclo de estimulación.
Se cree que los anestésicos locales ejercen su acción uniéndose a un sitio del canal que
estabiliza su estado inactivo (es decir con la compuerta de inactivación h cerrada).
Los anestésicos locales hidrofílicos (no atraviesan la membrana) bloquean la
conducción cuando se aplican de manera interna al axón, pero son relativamente
ineficaces cuando se aplican de manera externa. Estas observaciones sugieren que el
sitio en el cual actúan los anestésicos locales es accesible sólo desde la superficie
interior de la membrana. Por tanto, los anestésicos locales aplicados de modo externo
deben cruzar primero la membrana antes de poder ejercer una acción de bloqueo.
Los anestésicos locales pueden llegar a su sitio de acción directamente desde la membrana
plasmática aún con el canal cerrado (vía sin dependencia de uso). Sin embargo una
característica muy importante de ellos es que el grado de bloqueo anestésico que producen es
mucho mayor si la frecuencia de estimulación del nervio es alta y cuanto más positivo sea el
potencial de membrana en reposo (fig. 1) Estos efectos dependientes de la frecuencia y el
voltaje se deben a que la molécula del anestésico local también logra acceso a su sitio de
fijación cuando el conducto de Na+ se halla en estado abierto, y porque el anestésico local se
fija con mayor firmeza y estabiliza el estado inactivado del conducto del Na+(vía dependiente
de uso). Esta característica es muy importante para los fármacos anestésicos que se disocian
rápidamente del canal dado que el bloqueo solo se produce a elevadas frecuencias de descarga
94
del potencial de acción, cuando el tiempo entre los potenciales de acción es demasiado breve
para que tenga lugar la disociación del canal. También es una característica importante del
mecanismo de acción de los antiepilépticos y de los antiarrítmicos.
 Fig. 1

Observar que el fármaco tiene una

“doble acción” cuando el canal está
abierto que cuando está cerrado. Por
lo tanto el grado de bloqueo es
mayor cuando el canal está abierto.

Los anestésicos locales manifiestan estas propiedades en grados diferentes según sus
características químicas, es decir según su:
• Liposolubilidad
• pKa
• Tamaño molecular

Cómo se dijo previamente, para que el anestésico local llegue a su sitio de acción debe
atravesar la membrana plasmática. Cuanto más hidrofóbico sea el fármaco mayor será su
capacidad de atravesar la membrana y de alcanzar su sitio de acción y menor su tasa de
metabolismo por las esterasas plasmáticas y las enzimas hepáticas. Además, el sitio receptor
para estos fármacos sobre los conductos de Na+ se considera hidrófobo, de modo que se
incrementa la afinidad del receptor por los anestésicos más hidrófobos. Por lo tanto, la
cualidad hidrófoba incrementa tanto la potencia como la duración de la acción de los
anestésicos locales. La característica hidrófoba aumenta también la toxicidad, de modo que el
índice terapéutico en realidad disminuye para los fármacos más hidrófobos.
Químicamente los anestésicos locales son bases débiles (pKa~8-9). Este aspecto es importante
en relación con su capacidad para penetrar en la vaina nerviosa y en la membrana del axón. Su
eficacia es mucho mayor con los pH extracelulares alcalinos (es decir, cuando la proporción de
moléculas ionizadas es baja) y se reduce con el pH ácido. Esto se explica porque el compuesto
debe atravesar la vaina del nervio y la membrana del axón para llegar al extremo interno del
canal de sodio (donde se encuentra el sitio de unión para el anestésico local). Como la forma
ionizada no puede cruzar la membrana, su penetración es muy escasa cuando el pH es ácido.
Sin embargo una vez que penetró en el citoplasma es la forma ionizada del anestésico la que
interactúa con el sitio de unión en el canal.
Por lo tanto cuanto más alcalina sea la solución con la que se administra el
anestésico menor es el tiempo en que tarda en producirse el bloqueo y mayor su
intensidad. Los tejidos inflamados (como son más ácidos) pueden ser resistentes al 95
bloqueo nervioso. Se puede agregar bicarbonato a la solución para mejorar el efecto
anestésico.
 A su vez cuanto menos alcalino sea el anestésico local (valores de pKa más bajos) menor va a
ser la proporción del anestésico ionizado en líquidos con pH neutro (como en los líquidos
fisiológicos). Esto es lo que determina en parte por qué algunos anestésicos como la lidocaína
(pKa~7,8; hay un 30% de fármaco no ionizado a pH 7,4; inicio de acción: 3 min) tiene un inicio
de acción más rápido en comparación con otros anestésicos, como p ej. con la bupivacaína
(pKa~8,1; hay sólo un 15% de fármaco no ionizado a pH 7,4, inicio de acción: 15 min)
No obstante, según varios estudios algunos anestésicos protonados (es decir ionizados con
carga positiva) pueden tener efecto anestésico. En este caso, se cree que ingresan al
axoplasma a través de conductos iónicos como el TRPV1 cuando la frecuencia de estimulación
del nervio es alta.
También el tamaño molecular influye en la velocidad de disociación de los anestésicos
locales desde sus sitios receptores. Las moléculas más pequeñas del fármaco pueden
escapar del sitio receptor con mayor rapidez. Por lo tanto (cómo se dijo previamente)
la acción de estos anestésicos va a ser más importante en aquellos nervios que
tengan una frecuencia de activación rápida donde el tiempo entre los potenciales de
acción es demasiado breve para que tenga lugar la disociación del fármaco en el
canal.

SENSIBILIDAD DIFERENCIAL DE LAS FIBRAS NERVIOSAS A LOS

ANESTÉSICOS LOCALES
Las fibras nerviosas pueden clasificarse en función de su velocidad de conducción del impulso.
Cuanto mayor sea el diámetro de la fibra y más mielinizada esté mayor es la velocidad de
conducción. Uno de los sistemas de clasificación utilizados es el de Erlanger y Gasser que se
resume en la siguiente tabla:

En general, los anestésicos locales bloquean con mayor facilidad la conducción en las fibras de
diámetro pequeño y menor grado de mielinización que en las de mayor diámetro y mayor 96
grado de mielinización. Por lo tanto las fibras del sistema nervioso autónomo, las fibras C
amielínicas de pequeño calibre (que median sensaciones de dolor), y las fibras Aδ mielinizadas
de pequeño calibre (que median sensaciones de dolor y de temperatura) quedan bloqueadas
antes que las fibras Aγ, Aβ y Aα mielinizadas de mayor calibre (que median información
 postural, de tacto, de presión y motora) Dado que los impulsos nociceptivos viajan por las
fibras Aδ y C el bloqueo de la sensación dolorosa es mayor que el de otros tipos de sensibilidad
(tacto, propiocepción, etc.). Los axones motores, de diámetro mayor, son relativamente
resistentes a la acción de estas sustancias. Se desconoce los mecanismos precisos de esta
sensibilidad diferencial.
Las diferencias de sensibilidad entre las distintas fibras nerviosas, aunque son fáciles de
medir de manera experimental, no tienen gran importancia en la práctica y rara vez es
posible provocar un bloqueo de la sensación dolorosa sin afectar también a otros
tipos de sensibilidad1 (Rang).

PROLONGACIÓN DE LA ACCIÓN DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES CON EL

USO CONCOMITANTE DE VASOCONSTRICTORES
La duración de la acción de un anestésico local es proporcional al tiempo durante el
cual se encuentra en contacto con el nervio. Como consecuencia, los procedimientos
que conservan al fármaco al nivel del nervio prolongan el periodo de anestesia. En la
práctica clínica, suele agregarse un vasoconstrictor, por lo común adrenalina, a los
anestésicos locales (la cocaína puede liberar noradrenalina desde las terminaciones
nerviosas). El vasoconstrictor efectúa una función doble. Al disminuir el ritmo de
absorción, no sólo localiza al anestésico al nivel del sitio deseado, sino que permite
una menor absorción sistémica. Esto último disminuye la toxicidad general de los
anestésicos locales.

1
Según el Goodman la tasa diferencial de bloqueo mostrada por fibras que median diferentes
sensaciones si tiene considerable importancia práctica en el uso de anestésicos locales

97
 La adrenalina solo aumenta la duración de acción de los anestésicos locales de acción corta, no
modifica la duración de los de acción prolongada. Además la adrenalina puede disminuir el pH
de la solución y por lo tanto aumentar la latencia del fármaco, es decir el tiempo en que tardan
en actuar.
Otro inconveniente con el uso simultáneo de adrenalina es que ésta se puede absorber por vía
general, en ocasiones a un grado suficiente para producir reacciones adversas. Puede haber
también cicatrización retrasada de las heridas, edema tisular o necrosis después de la anestesia
local. Estos efectos parecen deberse en parte a que las aminas simpaticomiméticas
incrementan el consumo de oxígeno de los tejidos; esto, aunado a la vasoconstricción,
produce hipoxia y lesión tisular local.
Por lo tanto el uso de adrenalina con los anestésicos locales está contraindicado en pacientes
con:
• Angor inestable
• Arritmias ventriculares
• HTA no controlada o tratada
• Insuficiencia útero placentaria
También está contraindicada en aquellos sitios que tienen circulación terminal, es decir con
circulación colateral limitada (como los dedos, nariz, etc) dado que podría producir lesión
hipóxica irreversible, necrosis hística y gangrena.

EFECTOS ADVERSOS

Además de bloquear la conducción en los axones en el sistema nervioso periférico, los

anestésicos locales interfieren con la función de todos los órganos en los que ocurre
conducción o transmisión de los impulsos. Por tanto, tienen efectos importantes en el sistema
nervioso central (SNC), los ganglios autónomos, la unión neuromuscular y todas las formas de
músculo.
Las manifestaciones tóxicas generalmente se deben a:
• Inyección IV inadvertida
• Dosis excesiva
• Toxicidad del fármaco (o de conservantes con que se los administra)
• Reacciones anafilácticas

EFECTOS EN EL SNC
Los efectos adversos de los anestésicos locales en el SNC pueden describirse en tres fases
secuenciales:
Fase inicial: se caracteriza por adormecimiento de labios y lengua, gusto metálico, acúfenos,
fasciculaciones, somnolencia, vértigos y visión borrosa. La presencia de esta fase indica una
intoxicación leve del SNC.
Fase intermedia: en esta etapa hay signos de excitación del SNC, como inquietud, temblores y
hasta convulsiones tónico-clónicas. Se produce por una inhibición selectiva de neuronas
inhibitorias del SNC. El suministro de benzodiazepinas o de barbitúricos de acción rápida por
vía intravenosa es la medida más adecuada, tanto para prevenir como para detener las
convulsiones Fase tardía: la fase de excitación va seguida de una fase de depresión que se
caracteriza por pérdida de conocimiento e insuficiencia respiratoria, que pueden estar
asociadas a depresión cardiaca o paro cardiaco. Si el anestésico alcanza concentraciones
sistémicas altas de forma rápida puede causar la muerte sin signos de estimulación del SNC, o
con algunos signos transitorios. En estas condiciones, la concentración del fármaco se 98
incrementa con tal rapidez que probablemente se depriman de manera simultánea todas las
neuronas. El control de las vías respiratorias y el apoyo de la respiración son aspectos
esenciales del tratamiento durante la etapa tardía de la intoxicación.
 Algunos anestésicos locales producen efectos particulares. Por ej, la cocaína produce euforia
en dosis muy bajas. La lidocaína también puede provocar disforia.

EFECTOS EN EL APARATO CARDIOVASCULAR

Consisten en depresión miocárdica, hipotensión progresiva, bradicardia, arritmias ventriculares
(son mucho más frecuentes con bupivacaina, es raro que ocurran con anestésicos diferentes),
shock cardiogénico y paro cardiaco. Generalmente solo se producen cuando alcanzan
concentraciones sistémicas altas y asociados a efectos en el SNC. Los efectos cardiovasculares
de los anestésicos locales se deben en gran medida a que disminuyen la excitabilidad eléctrica,
la frecuencia de conducción y la fuerza de contracción en el miocardio. Es probable que la
reducción de la contractilidad del miocardio sea una consecuencia indirecta de la inhibición de
la corriente de Na+ en el músculo cardíaco. Además, la mayor parte de los anestésicos locales
produce dilatación arteriolar que obedece en parte a un efecto directo sobre el músculo liso
vascular y en parte a la inhibición del sistema nervioso simpático. Esto provoca una
disminución de la presión arterial, que puede ser brusca y hasta mortal. La cocaína es una
excepción en lo que se refiere a los efectos cardiovasculares, gracias a su capacidad para
inhibir la recaptación de noradrenalina lo que potencia la actividad simpática, produciendo
taquicardia, elevación del gasto cardíaco, vasoconstricción y aumento de la presión arterial.

MÚSCULO LISO
• Relajan musculatura vascular y bronquial (aunque a concentraciones bajas
pueden producir inicialmente broncoconstricción).
• Las anestesias raquídea y epidural, lo mismo que la instilación de anestésicos
locales en la cavidad peritoneal, originan parálisis del sistema nervioso
simpático, que puede dar por resultado aumento del tono de la musculatura
gastrointestinal.
• Pueden producir aumento del tono y disminución de la frecuencia de
contracciones del músculo liso uterino en condiciones experimentales, pero
rara vez deprimen las contracciones uterinas durante la anestesia regional que
se administra en el trabajo de parto.

UNION NEUROMUSCULAR Y GANGLIOS AUTÓNOMOS

Los anestésicos locales a elevadas concentraciones afectan también la transmisión en la unión
neuromuscular y a nivel de los ganglios autónomos al bloquear el receptor nicotínico de
acetilcolina. En el músculo, puede bloquear su reacción a las descargas motoras máximas.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
Son muy raras. La reacción puede manifestarse como dermatitis alérgica o como una crisis
asmática característica. Las reacciones anafilácticas agudas son raras. Parece ocurrir
hipersensibilidad casi de manera exclusiva con los anestésicos locales del tipo estérico
(procaina, tetracaina, etc).

FARMACOCINÉTICA
99
Químicamente los típicos anestésicos locales contienen fracciones hidrófila e hidrófoba que
están separadas por una ligadura de éster o amida intermedia.
 El metabolismo de los anestésicos locales depende de la naturaleza química de esta
ligadura.
La mayoría de los anestésicos locales unidos con éster (p. ej., tetracaína) se hidrolizan con
rapidez gracias a la acción de la colinesterasa plasmática y su semivida en la sangre es corta. El
hígado participa también en la hidrólisis de estos fármacos. La procaína (que ahora se utiliza
muy poco) se hidroliza a ácido p-aminobenzoico, un precursor del folato que interfiere en el
efecto antibacteriano de las sulfonamidas (no se la debería utilizar junto con estos fármacos).
En cambio los anestésicos locales unidos con amidas generalmente son degradados por las CYP
hepáticas mediante reacciones de N-desalquilación e hidrólisis subsecuente. En el caso de la
prilocaína, la etapa inicial es la hidrolítica, con formación de metabolitos de la o-toluidina que
pueden producir metahemoglobinemia. Algunos metabolitos de ciertos fármacos pueden
conservar actividad anestésica. Se debe tener precaución con el uso de estos fármacos en
sujetos con insuficiencia hepática. Dado que el 55 a 90% de estos fármacos circula unido a
proteínas (sobre todo la glucoproteína ácida α1) se debe tener precaución en aquellas
situaciones que disminuyan la concentración de proteínas (y aumenten la fracción de fármaco
libre), como el uso de anticonceptivos orales y en el recién nacido, dado que hay un mayor
riesgo de toxicidad. En general, los fármacos unidos con amidas tienen mayor duración de
acción, dada la mayor fijación a proteínas.

TIPOS DE ANESTÉSICOS LOCALES

La tabla 1 que se encuentra al final resume las principales características de los anestésicos
locales más importantes

ANESTÉSICOS UTILIZADOS PARA DIVERSOS TRASTORNOS DE LA PIEL

Estos preparados tienen eficacia para el alivio sintomático del prurito anal y genital, el
exantema por hiedra venenosa y otras muchas dermatosis agudas y crónicas. En ocasiones se
combinan con un glucocorticoide o un antihistamínico, y se cuenta con ellos en diversos
preparados comerciales. Entre ellos están el clorhidrato de diclonina, la dibucaína y clorhidrato
de pramoxina.

ANESTÉSICOS RESTRIGIDOS EN GRAN MEDIDA AL USO

OFTALMOLÓGICO
Los dos compuestos de mayor uso en la actualidad son proparacaína y tetracaína. En aplicación
oftálmica, estos anestésicos locales se instilan de una sola gota a la vez. Si la anestesia es
incompleta, se aplican gotas sucesivas hasta obtener resultados satisfactorios. La duración de
la anestesia depende, sobre todo, de lo vascularizado que esté el tejido; por consiguiente, es
más prolongada en la córnea normal y menos en la conjuntiva inflamada. En este último caso
se requieren instilaciones repetidas para conservar la anestesia adecuada todo el tiempo que
dure el procedimiento. La administración de anestesia tópica en el ojo, a largo plazo, se ha
vinculado con retraso de la cicatrización y formación de hoyuelos y descamación del epitelio
corneal, además de predisposición del ojo a la lesión inadvertida. Por tanto, el paciente no
debe administrarse por sí solo estos fármacos

APLICACIONES CLÍNICAS DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES

Existen varios métodos de administración para lograr una anestesia local, los cuales están 10
indicados en diferentes situaciones dependiendo en gran medida del área a anestesiar y cada
uno con anestésicos de elección y efectos adversos particulares.
ANESTESIA TÓPICA
La anestesia de las mucosas de nariz, boca, garganta, árbol traqueobronquial, esófago
y vías genitourinarias se puede lograr mediante aplicación directa de soluciones
acuosas de sales de muchos anestésicos locales (en aerosoles, para nebulizar,
soluciones para gargarismos2), o de suspensiones de anestésicos locales poco solubles
(cremas). Se usan con mayor frecuencia tetracaína (2%), lidocaína (2 a 10%) y cocaína
(1 a 4%). La cocaína se aplica sólo en nariz, nasofaringe, boca, garganta y oído en
donde produce vasoconstricción, lo mismo que anestesia. La retracción de las mucosas
disminuye la hemorragia operatoria a la vez que facilita la observación quirúrgica. Se
puede lograr una vasoconstricción equivalente con otros anestésicos locales mediante
adición de un vasoconstrictor en concentración baja; por ejemplo, fenilefrina (0.005%).
La epinefrina en aplicación tópica no tiene un efecto local importante, y no prolonga la
acción de los anestésicos locales aplicados en las mucosas, a causa de su penetración
deficiente. Las dosificaciones totales máximas seguras para la anestesia tópica en un
adulto sano de 70 kg son de 300 mg en el caso de la lidocaína, 150 mg en el de la
cocaína, y 50 mg en el de la tetracaína.

Se debe tener precaución con la administración de anestésicos tópicos en mucosas y

piel denudadas, dada la mayor absorción sistémica con el consiguiente mayor riesgo
de toxicidad.
Estos anestésicos locales tópicos son relativamente ineficaces en la piel por su escasa
penetración (se prefiere mucho más la anestesia por infiltración). Sin embargo se han creado
mezclas eutécticas que salvan la brecha entre la anestesia tópica y la de infiltración. Entre ellas
se encuentran:
• Prilocaína al 2.5% con lidocaína al 2.5% (EMLA)
• EMLA-Máx (Lidocaína y prilocaína al 5%)
• Lidocaína 5% + Adrenalina 1/2000
• Tetracaína 0.5% + Adrenalina + cocaína 10%
• Lidocaína (7%) con tetracaína (7%)

2
Las soluciones para gargarismos son utilizadas para anestesiar orofaringe. En cambio la nebulización se
utiliza para anestesiar vía aérea

10
 Estas cremas tienen la capacidad de penetrar en la piel y producen anestesia hasta una
profundidad máxima de 5 mm, y se aplican en la piel intacta bajo un apósito oclusivo con
anticipación (aproximadamente 30 a 60 min) a cualquier procedimiento. Estas mezclas son
eficaces para procedimientos que afectan la piel y los tejidos subcutáneos superficiales (p. ej.,
punción venosa, obtención de injerto cutáneo, prurito por neuralgia postherpética, cirugía
cutánea con láser, circuncisión, suturas, etc.)

ANESTESIA POR INFILTRACIÓN

Ésta comprende la inyección directa de un anestésico local en los tejidos, con la finalidad de
bañar las ramas nerviosas terminales y bloquear in situ la transmisión del dolor La anestesia
por infiltración puede ser tan superficial que incluya sólo la piel, o puede abarcar también
tejidos más profundos, como los órganos intraabdominales, cuando se infiltran también. Se
utiliza en odontología y cirugías menores.
Cómo se dijo previamente, la duración de la anestesia por infiltración puede ser casi
del doble mediante la adición de epinefrina (5 μg/ml) a la solución inyectable; este
fármaco disminuye, además, las concentraciones máximas de los anestésicos locales
en la sangre y por lo tanto la toxicidad sistémica. Sin embargo, no deben inyectarse
soluciones que contengan epinefrina en los tejidos irrigados por arterias terminales;
por ejemplo, dedos de manos y pies, orejas, nariz y pene. La vasoconstricción intensa
producida por la epinefrina puede causar gangrena. Debe impedirse su uso en
quienes no se desea estimulación adrenérgica (explicado antes).

Los anestésicos locales utilizados con mayor frecuencia para la anestesia de infiltración son
lidocaína (0.5 a 1.0%), procaína (0.5 a 1.0%) y bupivacaína (0.125 a 0.25%). Cuando se utilizan
sin epinefrina, se pueden administrar al adulto hasta 4.5 mg/kg de lidocaína, 7 mg/kg de
procaína o 2 mg/kg de bupivacaína. Cuando se añade epinefrina se pueden incrementar estas
cantidades en una tercera parte.
La desventaja de esta técnica es que solo se puede usar para anestesiar zonas
pequeñas, dado que si se quisiera anestesiar zonas grandes, la cantidad de fármaco
que debería utilizarse sería muy alta y entrañaría el riesgo de toxicidad sistémica.

Si se quisiera anestesiar una zona grande, lo más ideal sería realizar un bloqueo específico de
los nervios que inervan la región de interés. Con esta técnica la cantidad de anestésico que se
necesita para anestesiar una zona se puede reducir en grado importante con incremento
notable de la duración de la anestesia. Esto se puede hacer en uno de diversos niveles:
subcutáneo (bloque de campo), de los nervios principales o de las raíces raquídeas, que se
describen a continuación.

ANESTESIA DE BLOQUEO DE CAMPO (ANESTESIA LOCAL)

La anestesia de bloqueo de campo (local) se produce mediante inyección subcutánea de una
solución de anestésico local, de manera que se anestesia la región distal al sitio de inyección.
En esta técnica el anestésico se inyecta circundando el sitio que se va a intervenir (es decir por
fuera de sus márgenes) y esto se realiza utilizando un técnica geométrica de infiltración que
puede ser romboidal, poligonal, en abanico, en canoa, etc. Es utilizada ampliamente para el
cierre de heridas (suturas). Los medicamentos y las dosis recomendadas son los mismos que
para la anestesia por infiltración. La ventaja de la anestesia de bloqueo de campo consiste en 10
que se puede utilizar menos fármaco para brindar una zona más grande de anestesia que
cuando se recurre a la anestesia por infiltración.
ANESTESIA DE BLOQUEO NERVIOSO (BLOQUEOS REGIONALES)
Consiste en la inyección del anestésico cerca de un nervio individual o de un plexo nervioso.
Con esta técnica se logra anestesiar toda una región del cuerpo (ej, un miembro superior, un
miembro inferior, la pared abdominal anterior, etc) El bloqueo de nervios periféricos mixtos y
de plexos nerviosos anestesia también por lo general a los nervios somáticos motores, con lo
que se produce relajación del músculo estriado, hecho indispensable para algunos
procedimientos quirúrgicos. Las áreas de bloqueo sensitivo y motor suelen iniciarse en un sitio
varios centímetros distal al sitio de la inyección. Entre los bloqueos que se realizan con mayor
frecuencia están:
• Los bloqueos del plexo braquial tienen utilidad particular para procedimientos
en la extremidad superior y el hombro.
• Los bloqueos de nervios intercostales son eficaces para la anestesia y la
relajación de la pared abdominal anterior.
• El bloqueo del plexo cervical es apropiado para las operaciones del cuello.
• Los bloqueos de los nervios ciático y femoral tienen utilidad para las
operaciones en sitios distales respecto de la rodilla.
Los anestésicos locales nunca se inyectan de manera intencional en el nervio, puesto que esta
maniobra es dolorosa y puede generar lesión del mismo. Más bien, el anestésico se deposita lo
más cerca posible del nervio. Por tanto, el anestésico local debe difundirse desde el sitio en
que se inyecta hacia el nervio, sobre el cual actúa.
A la hora de elegir el anestésico local y su dosis para realizar un bloqueo regional se debe tener
en cuenta varios parámetros:
1) El tiempo en que tarda en actuar el fármaco
2) La duración de la anestesia que brinda el fármaco.
3) Los tipos de fibras nerviosas que se quieren anestesiar
4) El área que se quiera anestesiar
5) La complexión y el estado de salud del paciente

1) El tiempo en que tarda en actuar el fármaco depende de la velocidad de difusión

desde el sitio de inyección hasta el nervio, la cual está condicionada por:
• La concentración del fármaco: si bien a mayor concentración, mayor es la
velocidad de difusión, la utilidad de usar concentraciones más altas está
limitada por la toxicidad general, lo mismo que por la toxicidad neural directa
de las soluciones anestésicas locales concentradas.
• Su grado de ionización: es la variable más importante a tener en cuenta.
Recordar que cuanto menos ionizado esté el fármaco mayor es su capacidad de
difusión. Por lo tanto cuanto menor sea el pKa del fármaco (ej, lidocaína) y/o
mayor sea el pH de la solución con que se lo administra más rápido es el inicio
de acción.
• Su liposolubilidad: la cualidad hidrófoba acelera el inicio al aumentar la
penetración del anestésico en el tejido nervioso. Sin embargo, también
incrementará su fijación en los lípidos tisulares. Más aún, los anestésicos locales más
hidrófobos son también más potentes (y tóxicos) y, por tanto, deben utilizarse en
concentraciones más bajas, con decremento del gradiente de concentración para la
difusión
• Las características físicas de los tejidos que rodean al nervio: por ej, la cantidad
de tejido conectivo que debe penetrarse en un plexo nervioso es mayor en
comparación con el nervio aislado, y esto puede limitar la difusión del fármaco 10
a las fibras aisladas.
POR LO TANTO SI SE QUIERE UN INICIO DE ACCIÓN RÁPIDO, EL USO DE FÁRMACOS
COMO LA LIDOCAÍNA O LA MEPIVACAÍNA SERÍA LO MÁS CONVENIENTE

2) En cambio, la duración de la anestesia está condicionada por la liposolubilidad del

fármaco (a mayor liposolubilidad, mayor duración) y la fijación a proteínas (cuanto
mayor sea el porcentaje de unión a proteínas, mayor es la duración, dado que
aumenta la semivida plasmática del fármaco). De esta manera los anestésicos locales
se pueden clasificar de manera amplia en tres categorías:
• los que tienen acción breve (20 a 45 min) sobre los nervios periféricos mixtos,
como procaína
• los de acción intermedia (60 a 120 min), como lidocaína y mepivacaína
• los de acción prolongada (400 a 450 min), como bupivacaína, ropivacaína y
tetracaína
La duración del bloqueo de los anestésicos locales de acción intermedia, como lidocaína, se
puede prolongar mediante la adición de epinefrina (5 μg/ml)

POR LO TANTO SI SE DESEA UNA ANESTESIA DE APROX 2HS DE DURACIÓN, LA

LIDOCAÍNA ES UNA BUENA OPCIÓN. SI SE DESEA UNA ANESTESIA MÁS PROLONGADA
PUEDE UTILIZARSE BUPIVACAÍNA O ROPIVACAÍNA O AÑADIR UN VASOCONSTRICTOR
A UN ANESTÉSICO DE DURACIÓN INTERMEDIA.

3) Las diferentes fibras nerviosas tienen una sensibilidad diferencial a los anestésicos
locales (las fibras motoras son más resistentes a la anestesia). A su vez, como el
anestésico se deposita en el exterior del nervio, las fibras nerviosas más periféricas son
las primeras en bloquearse. Estas fibras suelen estar distribuidas hacia estructuras
anatómicas más proximales que las situadas cerca del centro del nervio mixto, y suelen
ser motoras. Si el volumen y la concentración de la solución de anestésico local
depositada sobre el nervio son suficientes, este anestésico acabará por difundirse hacia
el interior en cantidades también suficientes para bloquear incluso las fibras
localizadas al nivel más central. Las cantidades menores del medicamento bloquearán
sólo los nervios del manto, y las fibras centrales más pequeñas y sensibles. Más aún,
como la eliminación de los anestésicos locales se produce primordialmente en la parte
central de un nervio mixto o de un tronco nervioso, sitio del riego vascular, la duración
del bloqueo de los nervios de localización central es más breve que la ejercida sobre las
fibras situadas más hacia la periferia.

10
 POR LO TANTO DEBE AJUSTARSE LA DOSIS EN FUNCIÓN DE LA FIBRA QUE SE QUIERA
BLOQUEAR (MAYOR DOSIS PARA LAS FIBRAS MOTORAS Y PARA LAS FIBRAS
CENTRALES DEL NERVIO)

4) Además de la cantidad inyectada, de las características químicas del fármaco y del

uso o no de adrenalina, la concentración plasmática que alcance el fármaco también
depende del sitio anatómico que se vaya a anestesiar. Por ejemplo, las concentraciones
máximas de la lidocaína en la sangre después de la inyección de 400 mg sin adrenalina
para los bloqueos de un nervio intercostal promedian 7 μg/ml; la misma cantidad de
lidocaína utilizada para el bloqueo del plexo braquial produce concentraciones
máximas en la sangre cercanas a 3 μg/ml. Esto se debe al diferente grado de irrigación
de cada zona.
POR LO TANTO, LA CANTIDAD DE ANESTÉSICO LOCAL QUE PUEDE INYECTARSE DEBE
AJUSTARSE SEGÚN EL SITIO ANATÓMICO EN QUE SE ENCUENTRA EL NERVIO O
NERVIOS QUE SE VAN A BLOQUEAR, PARA LLEVAR AL MÍNIMO LOS EFECTOS

5) Las dosis deben ajustarse según el peso y el estado de salud delpaciente.

DOSIS MÁS UTILIZADAS

Lidocaína 1 a 1,5% hasta 4.5 mg/kg (sin adrenalina). Con adrenalina (5μg/ml), se reduce la
dosis a la tercera parte.
Mepivacaína 1 a 2% hasta 7mg/kg.
Bupivacaína 0,25 a 0,375% hasta 2-3mg/kg.

ANESTESIA REGIONAL INTRAVENOSA (BLOQUEO DE BIER)

Esta técnica se basa en la utilización de los vasos sanguíneos para hacer llegar la solución de
anestésico local hacia los troncos y las terminaciones nerviosas. Lo que primero se realiza es
elevar el miembro a anestesiar por 3 minutos con el objetivo de eliminar la sangre venosa.
Luego se coloca de forma centrípeta, es decir de distal a proximal, un vendaje de Esmarch (un
vendaje de látex) y así se elimina la sangre arterial de los tejidos. A los 5 minutos de colocado
el vendaje, se coloca un torniquete en la raíz del miembro y se realiza la compresión que sea
necesaria para impedir el flujo sanguíneo arterial. Luego se retira el vendaje de Esmarch y se
inyecta el anestésico local en una vena previamente canulada. Es característico el logro de
anestesia completa de la extremidad en plazo de 5 a 10 min. El dolor producido por el
torniquete y el peligro de lesión isquémica del nervio limitan la insuflación del torniquete a 2 h
o menos. Sin embargo, debe conservarse insuflado durante 15 a 30 min por lo menos, para
impedir que entren en la circulación cantidades tóxicas del anestésico local después de
desinsuflarlo.
Sus desventajas principales consisten en que se puede utilizar sólo en unas cuantas regiones
anatómicas, se recupera pronto la sensibilidad (es decir, reaparece el dolor) con rapidez
después de desinflar el torniquete, y desinflar de manera prematura o la falla de dicho
torniquete pueden dar lugar a la administración de concentraciones tóxicas del anestésico
local. Por este último motivo, y como la mayor duración de su acción no ofrece ventaja alguna,
no se recomienda para esta técnica el anestésico local más cardiotóxico bupivacaína. La 10
anestesia regional intravenosa se utiliza con mayor frecuencia para las operaciones del
antebrazo y la mano, pero se puede adaptar también para el pie y la parte distal de la pierna.
 El medicamento preferido para esta técnica es la lidocaína, en dosis de 40 a 50 ml (0.5 ml/kg
en niños) de solución al 0.5% sin epinefrina. Para la anestesia regional intravenosa en adultos,
cuando se usa una solución al 0.5% sin epinefrina, la dosis administrada no debe pasar de 4
mg/kg. Algunos clínicos prefieren la prilocaína (0.5%) a la lidocaína, por su índice terapéutico
más alto.

ANESTESIA RAQUÍDEA
Consiste en la inyección de los anestésicos locales en el espacio subaracnoideo (que contiene
al líquido cefalorraquídeo) para que actúen sobre las raíces nerviosas y la médula espinal. En la
mayoría de los adultos, la médula espinal termina por arriba de la segunda vértebra lumbar;
entre este punto y la terminación del saco tecal (dural), al nivel del sacro, las raíces lumbares y
sacras están bañadas en LCR. Por tanto, en esta región hay un volumen relativamente grande
de LCR dentro del cual se puede inyectar el fármaco y, por tanto, volver mínimo el potencial de
traumatismo nervioso directo.
Sin embargo, así como se produce anestesia por bloqueo de las fibras sensitivas, durante este
procedimiento se producen efectos fisiológicos adversos que son consecuencia del bloqueo
simpático producido por el anestésico local al nivel de las raíces nerviosas raquídeas.
La mayor parte de las fibras simpáticas deja la médula espinal entre T1 y L2. Aunque el
anestésico local se inyecta por debajo de estos niveles en la porción lumbar del saco
dural, se observa difusión del anestésico local en sentido cefálico con todos los
volúmenes inyectados, salvo los más pequeños. Esta difusión en sentido cefálico es la
que va a determinar el grado de bloqueo simpático3 y está determinada por varias
variables:

• La posición del paciente (efecto de la gravedad) y la baricidad del fármaco

(densidad del fármaco en relación con la densidad del LCR): de la baricidad del
anestésico local inyectado dependerá la dirección de la migración de éste
dentro del saco dural. Las soluciones hiperbáricas tienden a asentarse en las
posiciones más bajas del saco, en tanto que las soluciones hipobáricas tendrán
propensión a emigrar en la dirección opuesta. Las soluciones isobáricas suelen
quedarse en la vecindad del sitio en que se inyecten, y se difundirán con
lentitud en todas direcciones. Es de importancia crucial considerar la posición
del paciente durante el procedimiento de bloqueo y después del mismo, y
elegir un anestésico local de la baricidad apropiada para que el bloqueo tenga
buenos resultados durante algunos procedimientos quirúrgicos. La lidocaína y
bupivacaína se encuentran en el mercado en preparados tanto isobáricos como
hiperbáricos y, si se desea, se pueden diluir con agua estéril libre de
conservador para volverlos hipobárico
• El volumen de fármaco inyectado: a mayor volumen, mayor nivel de bloqueo
• La velocidad de inyección: a mayor velocidad, mayor nivel de bloqueo.
3
Muchas veces las zonas de bloqueo simpático están por encima de los segmentos raquídeos
anestesiados, dado que las bajas concentraciones del anestésico que difunde hacia cefálico aún pueden
bloquear las fibras preganglionares pero no las sensitivas (dado la sensibilidad diferencial de los
anestésicos)
10
 • Sitio de inyección: el bloqueo es mayor si el sitio de inyección es por encima del
tercer espacio interespinoso lumbar.
Desde el punto de vista clínico, los efectos más importantes del bloqueo simpático
durante la anestesia raquídea se ejercen en el aparato
cardiovascular. Se origina cierta vasodilatación a todos los niveles de bloqueo raquídeo, salvo
los más bajos. La vasodilatación será más notable sobre el lado venoso que sobre el lado
arterial de la circulación, lo cual dará por resultado acumulación de sangre en los vasos de
capacitancia venosa. Esta reducción del volumen circulatorio de sangre es bien tolerada a
niveles bajos de anestesia raquídea en pacientes sanos. Al incrementarse el nivel del bloqueo,
este efecto se vuelve más notable y el retorno venoso queda dependiente de la gravedad. Si el
bloqueo venoso disminuye demasiado, se reducen de manera precipitada el gasto cardiaco y la
perfusión de los órganos. A su vez, si el bloqueo simpático es muy alto se bloquearán las fibras
aceleradoras cardiacas, que salen de la médula espinal entre los niveles T1 y T4. En la situación
clínica usual, la presión arterial es un marcador confiable del gasto cardiaco y la perfusión de
los órganos. Suele justificarse el tratamiento de la hipotensión cuando la presión arterial
disminuye cerca de 30% a partir de los valores en reposo. El tratamiento tiene como finalidad
conservar la perfusión y la oxigenación del cerebro y el corazón. Para lograr estas finalidades,
son opciones la administración de oxígeno y de líquidos (se suele administrar 500 a 1000ml de
líquido antes de la anestesia), la manipulación de la posición del paciente (elevación de
las piernas,inclinar 10-15º la cabeza) yla administración de
sustancias vasoactivas (dado que el principal problema es la vasodilatación y la bradicardia
se prefieren fármacos con propiedades cronotrópicas y vasoconstrictoras, en
particular la efedrina y la fenilefrina)
Otro riesgo durante la anestesia raquídea es la depresión respiratoria. Los efectos de la
anestesia raquídea en el aparato respiratorio se encuentran mediados principalmente por
efectos en la musculatura estriada. La parálisis de los músculos intercostales disminuirá la
capacidad de la persona para toser y eliminar secreciones, y a veces origina disnea en
individuos con bronquitis o enfisema. Debe observarse que el paro respiratorio durante la
anestesia raquídea rara vez se debe a parálisis de los nervios frénicos o a concentraciones
tóxicas del anestésico local en el LCR del cuarto ventrículo. Es mucho más probable que la
causa sea isquemia bulbar consecutiva a hipotensión.
Otro efecto que produce, pero que puede ser beneficioso, es el bloqueo de la inhibición que
ejerce el simpático sobre la motilidad gastrointestinal. Las fibras simpáticas que se originan
entre T5 y L1 inhiben el peristaltismo; por tanto, su bloqueo genera un intestino pequeño y
contraído. Como consecuencia, de lo anterior, aunado a la musculatura abdominal flácida,
genera situaciones operatorias excelentes para algunos tipos de cirugía intestinal.
También puede haber náuseas y vómitos

Existe riesgo de desarrollar complicaciones después de una anestesia raquídea. Entre ellas
podemos mencionar:
• Déficits neurológicos persistentes: posibles causas son introducción de
sustancias extrañas (como desinfectantes o talco) en el espacio subaracnoideo,
infección, hematoma o traumatismo mecánico directo Se han descrito lesiones
irreversibles después de la inyección de anestésicos locales a concentraciones
altas. Se presume que pueden ser por reacciones ideosincrásicas. Aun así es
prudente evitar la anestesia raquídea, en los pacientes con enfermedades
progresivas de la médula espinal.
• Cefalea postural. Debe descartarse meningitis mediante una punción lumbar. Si
se descarta esta patología el tratamiento suele ser conservador, con reposo en 10
cama y analgésicos. Si fracasan estas medidas, podrá efectuarse un “parche” de
sangre epidural
• Retención urinaria postoperatoria por bloqueo de los impulsos eferentes
autónomos pélvicos.
 La anestesia raquídea es una técnica segura y eficaz, en especial durante las operaciones que
se realizan en la parte baja del abdomen, las extremidades inferiores y el periné. En muchos
casos se combina con medicación intravenosa para brindar sedación y amnesia
Los fármacos utilizados con mayor frecuencia para la anestesia raquídea son lidocaína,
tetracaína y bupivacaína. En ocasiones se usa procaína para los bloqueos diagnósticos cuando
se quiere una acción breve. La elección del anestésico local depende primordialmente de lo
que se desea que dure la anestesia. Las guías generales indican utilizar lidocaína para los
procedimientos breves, bupivacaína para los intermedios a prolongados, y tetracaína para los
prolongados. El uso de adrenalina puede prolongar la duración de la anestesia raquídea.

ANESTESIA EPIDURAL
Esta anestesia se proporciona mediante inyección del anestésico local en el espacio epidural,
que es el limitado por el ligamento amarillo por detrás, el periostio raquídeo a los lados y la
duramadre por delante. La anestesia epidural se puede llevar a cabo en el hiato sacro
(anestesia caudal), o en las regiones lumbar, torácica o cervical de la columna.
Existen algunas diferencias entre la anestesia epidural y la anestesia raquídea: Una de ellas
consiste en que la dosis de anestésico local que se use puede originar concentraciones altas en
la sangre después de la absorción desde el espacio epidural. El riesgo de inyección
intravascular inadvertida aumenta en la anestesia epidural, puesto que el espacio epidural
contiene un rico plexo venoso.
Otra diferencia es que no existe una zona de bloqueo simpático diferencial con la anestesia
epidural (dado que la propagación cefálica es muy limitada); por tanto, el nivel de bloqueo
simpático se acerca al del bloqueo sensitivo. Como la anestesia epidural no produce la zona de
bloqueo simpático diferencial que se observa durante la anestesia raquídea, cabría esperar que
las reacciones cardiovasculares a la anestesia epidural fueran menos relevantes. En la práctica,
no es esto lo que sucede; esta ventaja de la anestesia epidural se ve superada por las
reacciones cardiovasculares a la concentración alta del anestésico en la sangre, que se
producen durante la anestesia epidural. Esto es más frecuente cuando se añade epinefrina a la
inyección epidural (dada su acción β2 vasodilatadora)
Además en la anestesia raquídea el grado de bloqueo simpático no está influido ni por la
baricidad del fármaco ni por la posición del paciente.
Al igual que en la anestesia raquídea, la retención urinaria posoperatoria es frencuente.
Como sucede con la anestesia raquídea, la elección de fármacos que se van a utilizar para la
anestesia epidural depende primordialmente de la duración deseada de la anestesia. Cuando
se coloca un catéter epidural se pueden proporcionar de manera repetida medicamentos de
acción breve, lo cual brinda mejor control sobre lo que dura el bloqueo. Se puede añadir
adrenalina para disminuir toxicidad sistémica y aumentar duración.
De la concentración del anestésico local dependerá el tipo de fibras nerviosas bloqueadas. Se
usan las concentraciones más altas cuando se requiere bloqueo simpático, somatosensitivo y
motor somático. Las intermedias permiten la anestesia somatosensitiva sin relajación
muscular. Las concentraciones bajas bloquearán sólo las fibras simpáticas preganglionares.
Tiene los mismos usos que la anestesia raquídea y además se la usa para generar analgesia en
el trabajo de parto y en el posoperatorio.
La administración raquídea o epidural de un anestésico local en combinación con un opioide
produce una analgesia más eficaz que la lograda con el opioide aislado (es decir, son
sinérgicos), y además permite reducir la dosis del anestésico local.

OTROS USOS 10
Los anestésicos locales también son utilizados para:
• El dolor neuropático
• Como antiarrítmicos (sobre todo la lidocaína)
Tabla 1

Anestésico Local Características Farmacocinéticas Principales efectos adversos propios de cada Comentarios
(tipo de enlace- Inicio de acción Duración Semivida fármaco
origen) plasmática

Cocaína (éster - Intermedio Intermedio ~1h Tiene efectos particulares a nivel cardiovascular y Las acciones clínicamente deseables de la cocaína son bloqueo de los impulsos
sobre el SNC debido al bloqueo de la captación de nerviosos, a causa de sus propiedades anestésicas locales, y vasoconstricción
natural)
aminas. A nivel CV produce hipertensión, local, consecutiva a inhibición de la recaptación de noradrenalina. Han
taquicardia y arritmias. A nivel del SNC produce disminuido de manera sostenida las aplicaciones clínicas de la cocaína, debido a
euforia (sobre todo por bloqueo de la captación de su toxicidad y su potencial de abuso. En
dopamina), midriasis, etc. la actualidad, la cocaína se utiliza sobre todo para producir anestesia tópica de
las vías respiratorias superiores.
Procaína (éster – Intermedio Corta <1h No tiene efectos adversos particulares. Su toxicidad Fue el primer anestésico local sintético. Ha sido sustituido por agentes nuevos y
es baja en la actualidad se le usa sólo en anestesia por infiltración y a veces en
sintético)
bloqueos nerviosos con fin diagnóstico. Esto se debe a su baja potencia, la
lentitud de su inicio de acción y la duración breve de ésta. Aunque su toxicidad
es bastante baja, se hidroliza in vivo para generar ácido paraaminobenzoico, que
inhibe la acción de las
sulfonamidas. Por tanto, no deben darse grandes dosis a pacientes que están
tomando fármacos del grupo de las sulfonamidas.
Lidocaína (amida – Rápido Intermedio ~2hs Tiene menos tendencia a producir efectos en el SNC La lidocaína tiene una gran variedad de aplicaciones clínicas como anestésico
en comparación con la procaína local; es útil en casi cualquier aplicación en la que se necesita un anestésico
natural)
local de duración intermedia. Aunque es eficaz cuando se utiliza sin algún
vasoconstrictor, en presencia de adrenalina disminuye su velocidad de absorción
y su toxicidad, y suele prolongarse su acción. Además de las presentaciones
inyectables, existen presentaciones para aplicación tópica, oftálmica, mucosa y
transdérmica de lidocaína. El parche transdérmico de lidocaína se aplica para
aliviar el dolor de la neuralgia posherpética. También se utiliza una combinación
de lidocaína (al 2.5%) con prilocaína (al 2.5%) en un apósito cerrado y se utiliza
como anestésico antes de una venopunción, obtención de un injerto de piel e
infiltración de anestésico en los
genitales. Además, se la usa como antiarrítmico.

Bupivacaína (amida – Lento Prolongada ~2hs La bupivacaína es más cardiotóxica que la lidocaína Es una mezcla racémica, formada por dos estereoisómeros S+ y R-. Su acción
en dosis de eficacia similar. Esto se manifiesta en prolongada, sumado a su tendencia a generar bloqueo más sensitivo que motor,
natural) ha convertido a este fármaco en un agente preferente para originar anestesia
arritmias ventriculares y depresión miocárdica .A
diferencia de la lidocaína, bloquea de manera más prolongada durante el trabajo de parto o el posoperatorio (anestesia raquídea
prolongada a los canales de Na+ cardiacos o epidural). La levobupivacaína (el isómero R- de la bupivacaína), de reciente
introducción, produce menos cardiotoxicidad y depresión respiratoria.

Ropivacaína (amida- Lento Prolongada ~2hs Es menos cardiotóxica que la bupivacaína Tiene una duración de acción similar que la bupivacaína por lo tanto tiene las
sintético) mismas indicaciones. Es un poco menos potente

Prilocaína (amida – Intermedio Intermedio 1-2hs Puede causar metahemoglobinemia, sobre todo en Origina poca vasodilatación y, por tanto, se puede utilizar sin vasoconstrictor si
sintético) recién nacidos se desea. Su volumen incrementado de distribución reduce su toxicidad para
el SNC, lo cual la convierte en un agente
adecuado para los bloqueos regionales intravenosos. Su uso está
 limitado casi exclusivamente a la odontología, dada su
tendencia de provocar metahemoglobinemia. Por el
motivo anterior, está contraindicado su uso obstétrico

Mepivacaína Rápido Interm ~2h Es muy tóxica para recién nacidos Tiene las mismas aplicaciones que la lidocaína (salvo
edio s aunque en adultos su índice que no se utiliza en recién nacidos). Dado que genera
(amida –
terapéutico es mayor que el de la poca vasodilatación puede administrarse sin un
sintético) lidocaína vasoconstrictor

Tetracaína Lento Prolon ~1h La tetracaína puede mostrar En la actualidad se usa extensamente para la anestesia
gada toxicidad sistémica aumentada, raquídea, cuando se requiere un fármaco de acción
(éster – prolongada. La tetracaína se incorpora también en
porque se metaboliza con mayor
sintétic lentitud que los otros ésteres diversos preparados anestésicos tópicos y para uso
o) anestésicos oftalmológico
locales de uso frecuente

Articaína (tanto Rápido Corta ~30 No tiene efectos adversos Tiene una acción muy corta. Es muy utilizada en
min particulares odontología
éster como
amida –
sintético)

Benzocaína Lento Prolon Poca Puede producir metahemoglobinemia Es muy poco soluble en agua y, por tanto, se absorbe
(éster) gada absorción con demasiada lentitud para ser tóxico. Se pueden
aplicar directamente en heridas y superficies ulceradas,
sitios en los que permanecen durante periodos largos
para generar acción anestésica sostenida. Además se
utiliza en forma de pastillas para la garganta. También
se aplica en los
preservativos para retardar la eyaculación.

11
ANTICOLINESTERÁSICOS
Los anticolinesterásicos son un grupo de fármacos que inhiben a la enzimas colinesterasas y
por lo tanto hacen que se acumule acetilcolina (ACh) en la cercanía de terminales nerviosas
colinérgicas y, por lo tanto, pueden producir efectos equivalentes a la estimulación excesiva de
los receptores colinérgicos por todo el sistema nervioso central y periférico
Hay dos tipos diferentes de colinesterasa: la acetilcolinesterasa (AChE) y la butirilcolinesterasa
(BuChE o seudocolinesterasa). La acetilcolinesterasa se halla en dos formas: una forma soluble
homomérica (formada solo por subunidades proteicas catalíticas) presente en el citosol de las
terminaciones nerviosas colinérgicas, donde parece que interviene en la regulación de la
concentración de ACh libre y desde donde puede ser secretada (por ahora se desconoce la
función de la enzima secretada); y una forma heteromérica (formada por subunidades
catalíticas unidas a proteínas accesorias1) presente en la unión neuromuscular unida por medio
de puentes disulfuro a cada una de las tres cadenas del colágeno de la lámina basal y en la
superficie externa de la membrana neuronal en las sinapsis neuronales unidas a proteínas de la
membrana plasmática.
La BuChE presenta una distribución muy amplia y se encuentra en tejidos como el hígado, la
piel, el cerebro y el músculo liso gastrointestinal, así como en forma soluble en el plasma. No
mantiene una asociación especial con las sinapsis colinérgicas y no se conoce adecuadamente
su función fisiológica. Sin embargo tiene una especificidad por sustratos mucho más amplia
que la AChE. Interviene en el metabolismo de algunos fármacos como los anestésicos locales
tipo éster (como la procaína y la propanidida).
El sitio activo de la AChE consta de dos regiones diferentes un sitio aniónico (residuo
glutamato), que se une a la mitad básica (colina) de la ACh, y un sitio esterásico (catalítico)
(histidina + serina). La degradación de la ACh ocurre cuando el grupo ácido (acetilo) del
sustrato es transferido al grupo hidroxilo de la serina, dejando de forma provisional una
molécula de enzima acetilada y una molécula de colina libre. El grupo acetilo de la serina se
hidroliza rápida y espontáneamente y el recambio global de la AChE es muy intenso (un solo
sitio activo hidroliza unas 10.000 moléculas de ACh por segundo).
Normalmente la AChE y la BuChE mantienen la ACh plasmática en una concentración muy baja
e indetectable, de manera que la ACh (a diferencia de la noradrenalina) es estrictamente un
neurotransmisor, no una hormona.

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTICOLINESTERÁSICOS

Los anticolinesterásicos se clasifican según su interacción con el sitio activo de la AChE. La

mayoría de ellos inhiben a AChE y BuChE casi por igual.

Inhibidores no covalentes:
interactúan con el sitio activo de
manera reversible y no covalente
bloqueando la acción de la enzima.
Edrofonio Su actividad se limita a las sinapsis del sistema nervioso
periférico y tiene afinidad moderada por la AChE. Su
volumen de distribución es limitado y la
eliminación por los riñones es rápida, lo cual explica su
duración de acción breve.

1
El colágeno y las proteínas de la membrana constituyen las proteínas accesorias de la
acetilcolinestersa de la unión neuromuscular y de la membrana plasmática respectivamente.

11

Inhibidores covalentes
derivados del carbamato: Todos estos
fármacos son ésteres carbamílicos, no
acetílicos, y poseen grupos básicos
que se unen al sitio aniónico. La
transferencia del grupo carbamilo al
grupo hidroxilo de la serina del sitio
esterásico es igual a la observada con
la ACh, pero la enzima carbamilada se
hidroliza mucho más lentamente por
lo que la enzima permanece
inactivada durante todo ese tiempo.
Compuestos organofosforados: estos
fármacos se caracterizan por dejar
fosforilado el hidroxilo de la serina por
medio de sustituyentes químicos que
varían según el compuesto. Si bien son
considerados irreversibles, al cabo de
un tiempo se hidrolizan. Sin embargo,
dependiendo del sustituyente que
tenga el compuesto químico la
velocidad de recuperación de la
enzima puede tardar desde días hasta
semanas por lo que la recuperación de
la actividad enzimática depende de la
síntesis de nuevas moléculas
enzimáticas. Es por esta razón que la
exposición a algunos de estos
fármacos puede ser letal en
algunas situaciones. Solo se
mencionan algunos de ellos.
Tacrina Tienen afinidad más alta por la AChE, son más hidrófobos
Donepezilo, (por lo que su acción es más prolongada), y cruzan con
galantamina facilidad la barrera hematoencefálica para
inhibir la AChE en el (SNC).
Fisostigmina La fisostigmina es un compuesto derivado del amonio
Piridostigmina terciario que puede atravesar la barrera hematoencefálica,
Neostigmina es más liposoluble y la duración de su efecto es mayor. Los
otros son compuestos derivados del amonio cuaternario que
no pasan al SNC y ejercen su acción principalmente en la
unión
neuromuscular. La duración de acción de la piridostigmina es
mayor que la de la neostigmina.
Rivastigmina Es más liposoluble por lo que su duración de acción es mayor
y tiene la capacidad de atravesar la barrera
hematoencefálica. Está en ensayo clínico para ser utilizado en
la enfermedad de Alzheimer.
Insecticidas: Son de uso común en productos para jardinería, inhiben la
carbarilo, colinesterasa de forma idéntica a como lo hacen los otros
propoxur y inhibidores carbamoilantes. Pueden causar toxicidad. El
aldicarb carbarilo tiene yna muy baja
absorción dérmica, por lo que se lo utiliza localmente para
los piojos de la cabeza en algunos países.
Flurofosfato Produce la inactivación de la de AChE por
de alquilofosforilación. Es muy liposoluble, se absorbe por la
diisopropilo piel y penetra en el SNC. Es muy neurotóxico.
(FDS)
Gas sarín, Son mucho más potentes que el FDS. Se encuentran entre las
tabún, somán sustancias tóxicas sintéticas más potentes que se conocen;
son letales en concentraciones bajísimas. Estas sustancias se
han utilizado de manera
insidiosa en guerras y en ataques terroristas.
Clorpirifos y Ambos son insecticidas uso restringido a entornos agrícolas
diazinón no residenciales.
Malatión Insecticida utilizado de manera extensa para eliminar
mosquitos vectores de infecciones virales por su mayor
seguridad debido a que el organismo puede desintoxicarlo
rápidamente. También se utiliza para tratar la infección por
piojos (pediculosis). Solo a muy altas dosis puede ser letal.
Ecotiofato Puede utilizarse como colirio para el tratamiento del
glaucoma de ángulo cerrado.

EFECTOS FARMACOLÓGICOS

Los anticolinesterásicos tienen el potencial de producir todos los siguientes efectos:

• Estimulación de respuestas de los receptores muscarínicos en los
órganos efectores autónomos.
• Estimulación, seguida de depresión o parálisis, de todos los ganglios
neurovegetativos y músculo estriado (efectos nicotínicos).
• Estimulación, con depresión subsecuente ocasional de los receptores
colinérgicos en el sistema nervioso central.
A dosis tóxicas todos los anticolinesterásicos pueden mostrar la mayor parte de
estos efectos. Sin embargo a dosis bajas los efectos que generen dependen de varios
factores. Uno de ellos es la liposolubilidad. Los compuestos hidrosolubles no
atraviesan la barrera hematoencefálica, por lo que ejercen su acción fuera del SNC.
Se absorben mal por vía oral y por piel. En contraste, los compuestos más 11
liposolubles se absorben por vía oral y generan efectos universales en los receptores
colinérgicos tanto periféricos como centrales y pueden quedar secuestrados en
 lípidos durante periodos prolongados. Los compuestos organofosforados
liposolubles se absorben bien por la piel y las sustancias volátiles cruzan con facilidad
la membrana alveolar. Otro factor es la constitución química del fármaco. Aquellos
fármacos derivados del amonio cuaternario (neostigmina y piridostigmina) actúan
preferentemente en las uniones neuromusculares del músculo estriado y ejercen
una doble acción, como agentes anticolinesterásicos y como agonistas directos.
Tienen un efecto relativamente menor en los sitios efectores autónomos y a nivel
ganglionar.
Los principales efectos de los anticolinesterásicos de importancia terapéutica se
relacionan con el SNC, el ojo, el intestino y la unión neuromuscular del músculo
estriado.

EFECTOS EN EL OJO
Cuando se aplican en forma local en la conjuntiva general:
• Hiperemia conjuntival (¿vasodilatación por inducir la producción de
óxido nítrico en el endotelio de los vasos sanguíneos?)
• Miosis (por contracción del músculo esfínter del iris)
• Pérdida del mecanismo de acomodación del cristalino (por
contracción del musculo ciliar lo que produce un aumento del poder
de refracción del sistema óptico, lo que dificultaría la visión de objetos
lejanos)
• Disminución de la presión intraocular en pacientes con glaucoma de
ángulo cerrado.

EFECTOS EN EL TUBO DIGESTIVO

La neostigmina:
• Aumenta las contracciones gástricas e incrementa la secreción de
ácido gástrico.
• En sujetos con acalasia, y dilatación esofágica produce un aumento
saludable del tono y peristaltismo esofágico
• Incrementa la actividad motora de los intestinos delgado y grueso, por
ejemplo luego de una intervención quirúrgica
El efecto global de los anticolinesterásicos sobre la motilidad del tubo digestivo
constituye, tal vez, una combinación de acciones a nivel de las células ganglionares
del plexo de Auerbach, y en las fibras de músculo liso, como resultado de la
preservación de la ACh liberada por las fibras colinérgicas preganglionares y
posganglionares, respectivamente.

EFECTOS EN LA UNIÓN NEUROMUSCULAR

En estados normales, un solo impulso nervioso en una rama motora axoniana
terminal libera la suficiente ACh para generar despolarización localizada (potencial
de placa terminal) de una magnitud tal que inicia un potencial de acción muscular
propapropagado. La ACh liberada se hidroliza con rapidez por acción de la AChE, de
modo que la vida de la ACh libre dentro de la sinapsis es más breve que la
desaparición del potencial de la placa terminal. Los anticolinesterásicos aumentan la
cantidad de ACh en la placa motora, lo que prolongan la duración del potencial de
11
placa motora. Se anula la sincronía entre las despolarizaciones de la placa terminal y
la aparición de los potenciales de acción. Por tanto, se observan excitación y
 fibrilación asincrónicas de las fibras musculares. Sin embargo la estimulación
prolongada produce un bloqueo muscular por desensibilización de la respuesta.
Cuando la ACh persiste en la sinapsis, también puede despolarizar la terminación
axoniana, lo cual dará por resultado activación antidrómica de la motoneurona; este
efecto contribuye a las fasciculaciones, que abarcan toda la unidad motora.
Los anticolinesterásicos atenúan los efectos de los bloqueantes neuromusculares
(BNM) no despolarizantes. Sin embargo no cambia los efectos de los BNM
despolarizantes, sino que puede empeorarlos puesto que estos compuestos
producen también bloqueo neuromuscular por despolarización, y la despolarización
será fomentada por la neostigmina.

EFECTOS EN LAS GLÁNDULAS

Las glándulas secretoras inervadas por fibras colinérgicas posganglionares son las
bronquiales, lagrimales, sudoríparas, salivales, gástricas (células G antrales y células
parietales), intestinales y pancreáticas acinares. Las dosis bajas de
anticolinesterásicos incrementan las reacciones secretoras a la estimulación
nerviosa, y las altas generan, en realidad, un aumento de la tasa de secreción en
reposo.

EFECTOS EN MÚSCULO LISO

Los anticolinesterásicos aumentan la contracción de las fibras del músculo liso de
bronquiolos y uréteres, y estos últimos pueden manifestar un incremento de la
actividad peristáltica.

EFECTOS CARDIOVASCULARES
Los efectos CV son complejos dado que aumenta las concentraciones de acetilcolina
libre y las descargas parasimpáticas, como así también las descargas simpáticas por
estimulación de las neuronas posganglionares. El efecto predominante es la
bradicardia. A mayores dosis pueden generar hipotensión. A su vez, al incrementar
las influencias vagales en el corazón alargan el periodo refractario y el tiempo de
conducción de los nodos sinoauricular (SA) y auriculoventricular (AV). Al nivel
ganglionar, la ACh que se acumula al principio es excitadora en los receptores
nicotínicos, pero en concentraciones altas sobreviene bloqueo ganglionar, resultante
de despolarización persistente de la membrana celular. La ACh produce también
excitación, seguida de inhibición al nivel de los centros vasomotores bulbares y
cardiacos. Todos estos efectos se complican más por la hipoxemia incrementada
resultante de las acciones broncoconstrictora y secretora de la ACh en el sistema
respiratorio; a su vez, la hipoxemia reforzaría tanto el tono simpático como la
liberación de adrenalina desde la médula suprarrenal, inducida por la ACh. Por ello
no es de extrañar que ocurra un incremento de la frecuencia cardiaca en caso de
intoxicación grave con inhibidores de la colinesterasa.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

La fisostigmina se absorbe con facilidad en el tubo digestivo, los tejidos subcutáneos

y las mucosas. Administrada por vía parenteral se destruye casi por completo en 2 a
3 h, sobre todo mediante segmentación hidrolítica efectuada por las esterasas 11
plasmáticas; la excreción renal tiene una pequeña participación en su eliminación.
La neostigmina y piridostigmina se absorben mal por la vía oral, de manera que se
necesitan dosis mucho mayores que por vía parenteral. En tanto la dosis parenteral
eficaz de neostigmina es de 0.5 a 2 mg, la oral equivalente puede ser de 15 a 30 mg o
más. Las esterasas plasmáticas destruyen la neostigmina y piridostigmina, y el
alcohol cuaternario y el compuesto original se excretan por la orina; la semivida del
fármaco es sólo de 1 a 2 h.
El metabolismo de los inhibidores no covalentes se produce en el hígado a través del
CYP.

TOXICOLOGÍA DE LOS ANTICOLINESTERÁSICOS

La Organización Mundial de la Salud documenta la intoxicación por pesticidas como

un problema global generalizado, asociado a más de 200 000 decesos al año de los
cuales los compuestos organofosforados ocasionan hasta el 80% de los ingresos
hospitalarios relacionados con pesticidas; la mayor parte de los envenenamientos
ocurren en el sudeste de Asia. La exposición laboral se presenta con más frecuencia
por vía dérmica o pulmonar, en tanto que la ingestión es más frecuente en casos de
envenenamiento no laboral (ej, en intentos de suicidio).
Los efectos de la intoxicación aguda se manifiestan por signos y síntomas que son
consecuencia de la activación de los receptores nicotínicos y muscarínicos. Solo los
fármacos liposolubles (como la mayor parte de los compuestos organofosforados) o
lo menos liposolubles en altas dosis (como la fisostigmina) producen efectos tóxicos
en el SNC.
Después de la exposición local a vapores o aerosoles o después de su inhalación, en
general aparecen primero los efectos oculares y respiratorios. Las manifestaciones
oculares incluyen miosis exagerada, dolor ocular, congestión conjuntival, visión
disminuida, espasmo ciliar y cefalea frontal. Con la absorción sistémica aguda, la
miosis no siempre es evidente debido a la descarga simpática en respuesta a la
hipotensión. Además de la rinorrea y la hiperemia de las vías respiratorias
superiores, la respuesta en esta vía consiste en opresión torácica y respiración
sibilante, causada por la combinación de broncoconstricción y secreción bronquial
aumentada. Los síntomas del tubo digestivo aparecen muy pronto tras la ingestión e
incluyen anorexia, náusea y vómito, espasmos abdominales y diarrea. Con la
absorción percutánea de líquido, los primeros síntomas que aparecen casi siempre
son sudoración y fasciculaciones en la vecindad inmediata al sitio. La intoxicación
grave se manifiesta por salivación extrema y defecación y micción involuntaria,
sudoración, lagrimeo, erección peniana, bradicardia e hipotensión. La actividad
nicotínica de la placa neuromuscular en el músculo estriado suele manifestarse por
fatigabilidad y debilidad generalizada, contracciones involuntarias, fasciculaciones
dispersas y, al final, debilidad extrema y parálisis.
Los efectos de la inhibición aguda de AChE en el SNC consiste en una fase de
excitación manifestada por ataxia, habla farfullante (hablar muy deprisa y de manera
atropellada y confusa),convulsiones generalizadas seguida de una de depresión con
pérdida de los reflejos, confusión, respiración de Cheyne-Stokes coma y parálisis
respiratoria central. Es decir, hay una fase inicial de excitaciLas acciones en los
centros vasomotores y cardiovasculares en el bulbo raquídeo producen hipotensión.
El tiempo para que sobrevenga la muerte después de una sola exposición aguda
puede variar entre menos de 5 min y casi 24 h, según dosis, vía (la vía inhlatoria es
más rápida), sustancia (los más liposolubles como el gas sarín, tabún y somán son los
más tóxicos) y otros factores (ej, comorbilidades del paciente). La duración de los 11
síntomas también es mayor con los fármacos más liposolubles. La causa de la muerte
es, principalmente, insuficiencia respiratoria, que suele traer consigo un
componente cardiovascular consecutivo. Las acciones periféricas muscarínicas,
nicotínicas y centrales contribuyen al trastorno respiratorio. Los efectos consisten en
laringoespasmo, broncoconstricción, aumento de las secreciones
traqueobronquiales y salivales, trastorno del control voluntario del diafragma y de
los músculos intercostales y depresión respiratoria central. La presión arterial puede
disminuir hasta valores alarmantemente bajos y se combina con irregularidades de
la frecuencia cardiaca.
El diagnóstico de intoxicación aguda es clínico. Ante una elevada sospecha el
diagnóstico se establece por lo general al detectar la actividad de AChE en los
eritrocitos2, la cual va a estar muy por debajo de los valores normales.
La atropina en dosis suficientes antagoniza de manera eficaz la actividad en los sitios
de receptores muscarínicos, incluso el aumento de la secreción traqueobronquial y
de saliva, broncoconstricción, bradicardia y actividad moderada central y ganglionar
periférica. Se requieren dosis mayores para lograr concentraciones apreciables de
atropina en el SNC. Hay que administrar atropina en dosis suficientes para que cruce
la barrera hematoencefálica.
Se debe inyectar inicialmente de 2 a 4 mg, y luego por vía intravenosa o bien por vía
intramuscular, deben aplicarse 2 mg cada 5 a 10 min hasta que desaparezcan los
síntomas muscarínicos que hubieran reaparecido, o hasta que surjan signos de
intoxicación por atropina. Esta sustancia carece virtualmente de efecto contra la
alteración neuromuscular periférica. La última acción mencionada de los
anticolinesterásicos, lo mismo que de otros efectos periféricos, se puede corregir
con la administración de reactivadores de la colinesterasa como pralidoxima, la cual
debe ser utilizada como complemento de la atropina (no debe utilizarse sola). La
dosis de pralidoxima recomendada para el adulto es de 1 a 2 g, en solución
intravenosa, administrada en plazo no menor de 5 min. La dosis podrá repetirse si la
debilidad no se elimina o si reaparece después de 20 a 60 min. El principal
inconveniente de su uso como antídoto contra la intoxicación por organofosforados
es que, al cabo de unas horas, la enzima fosforilada sufre un cambio
(“envejecimiento”) que imposibilita su reactivación, de modo que debe
administrarse pronto para que funcione. La pralidoxima no es eficaz para
antagonizar los efectos tóxicos de los inhibidores de éster carbamoílo, de hidrólisis
más rápida; la propia pralidoxima tiene escasa actividad anticolinesterásica y por
ello no se recomienda usarla para tratar la sobredosificación por neostigmina o
fisostigmina o la intoxicación por insecticidas carbamoilados como el carbarilo.
Se debe tener en cuenta que muchos de los compuestos organofosforados son
extremadamente liposolubles, y si se han distribuido de manera generalizada por la
grasa corporal la intoxicación persistirá y es probable que reaparezcan los síntomas
después del tratamiento inicial. Ante los efectos tóxicos intensos de los agentes
liposolubles es necesario continuar la administración de atropina y pralidoxima una
semana o más.
Son importantes, además, medidas generales de sostén, que incluyen:

• Interrumpir la exposición (retirar a la víctima del ambiente nocivo o

aplicar una mascarilla antigas si persiste contaminada la atmósfera,
además de quitarle y destruir la ropa contaminada, lavar a conciencia
con agua la piel o mucosas contaminadas o efectuar lavado gástrico).
• Conservar permeables las vías respiratorias, incluso con aspiración
11
bronquial.
• Dar respiración artificial; si se requiere, administrar oxígeno.
 • Aliviar las convulsiones persistentes con diazepam (5 a 10 mg IV).
• Tratamiento del choque
A su vez está descrito para algunos compuestos organofosforados como el FDS, una
neurotoxicidad retardada que aparece tras la segunda o cuarta semana de la
intoxicación aguda cuyo cuadro clínico es una polineuropatía intensa que se inicia
por perturbaciones sensitivas leves, ataxia, debilidad, fatiga y calambres musculares,
hiporreflexia tendinosa y dolor a la palpación.
En casos graves la debilidad puede evolucionar hasta la parálisis flácida y consunción
muscular. Solo conocemos en parte el mecanismo de esta reacción, aunque parece
deberse a la inhibición de una esterasa diana de neuropatía diferente de la
colinesterasa la cual se desconoce su función.
2
El eritrocito tiene una acetilcolinesterasa en su membrana, la cual se desconoce su función

APLICACIONES TERAPÉUTICAS

ÍLEO PARALÍTICO Y ATONÍA DE VEJIGA URINARIA

La neostigmina se utiliza en el ileo posoperatorio La actividad peristáltica se inicia 10
a 30 min después de la administración parenteral, en tanto que se necesitan 2 a 4 h
después de la administración oral de bromuro de neostigmina (15 a 30 mg). A veces
es necesario facilitar la evacuación con una enema baja en cantidad escasa, o de gas
con una sonda rectal.
También se utiliza la neostigmina para tratar la atonía del músculo detrusor de la
vejiga posoperatoria El fármaco se utiliza en dosis similares, y también en la misma
forma como se haría para tratar el íleo paralítico.

GLAUCOMA
El glaucoma es un complejo patológico que se caracteriza en particular por un
aumento de la presión intraocular, la cual, si es alta y persistente, producirá lesión
del disco óptico al nivel de la unión entre nervio óptico y retina; el resultado puede
ser ceguera irreversible. De los tres tipos de glaucoma: primario, secundario y
congénito, los anticolinesterásicos tendrán valor en el tratamiento del tipo primario,
lo mismo que de algunas categorías del tipo secundario (p. ej., glaucoma afáquico,
posoperatorio de escisión de cataratas). El glaucoma primario se subclasifica en
tipos de ángulo cerrado (congestivo agudo) y ángulo abierto (crónico simple), según
la configuración del ángulo de la cámara anterior en el cual ocurre la resorción del
humor acuoso.
El glaucoma de ángulo cerrado es casi siempre una urgencia médica en la cual los
fármacos resultan esenciales para controlar la crisis aguda, pero el tratamiento a
largo plazo suele ser quirúrgico (p. ej., iridectomía periférica o completa). Por otra
parte, el glaucoma de ángulo abierto es de inicio gradual y no suele ser accesible a la
mejoría quirúrgica; en los casos de este tipo, el control de la presión intraocular
suele depender de tratamiento farmacológico sostenido. Como los agonistas
colinérgicos y los inhibidores de la colinesterasa bloquean también la acomodación e
inducen miopía,estos medicamentos producen visión lejana borrosa y pérdida de la
visión transitorias en el margen cuando se instilan en los ojos. Sin embargo, otros
medicamentos sin estos efectos secundarios, como los antagonistas de los
11
receptores adrenérgicos β, análogos de prostaglandina o inhibidores de la anhidrasa
carbónica, se han convertido en los tratamientos por vía tópica primarios para
 glaucoma de ángulo abierto, y los inhibidores de AChE se reservan para los
trastornos crónicos cuando los pacientes adquieren resistencia a los fármacos
anteriores. El ecotiofato es el AChE que puede ser utilizado. Su uso puede producir
cataratas.

MIASTENIA GRAVE
Los anticolinesterásicos de uso frecuente en el tratamiento sintomático de la
miastenia grave son piridostigmina, neostigmina y ambenonio. Todos pueden
incrementar la reacción del músculo miasténico a los impulsos nerviosos repetitivos,
primordialmente al preservar la ACh endógena. Después de la inhibición de AChE es
probable que los receptores estén expuestos a concentraciones de acetilcolina que
bastan para abrir conductos y generar un potencial de placa terminal postsináptico.
La dosis oral óptima de anticolinesterásicos se puede calcular de manera empírica
cuando se ha establecido el diagnóstico de miastenia grave. Se efectúan registros de
referencia de la fuerza de prensión manual, capacidad vital, y diversos signos y
síntomas que manifiestan la fuerza de varios grupos musculares. El paciente recibe a
continuación una dosis oral de piridostigmina (30 a 60 mg), neostigmina (7.5 a 15
mg), o ambenonio (2.5 a 5 mg). Se vigilan a intervalos frecuentes la mejoría de la
fuerza muscular y cambios en otros signos y síntomas, hasta que sobrevenga el
retorno al estado de referencia. Después de 1 h o más en este estado, se
proporciona de nuevo el fármaco, con incremento de la dosis a 1,5 veces la cantidad
inicial, y se repiten dichas observaciones. Se prosigue así, con aumentos crecientes
de la mitad de la dosis inicial, hasta lograr la reacción óptima.
La duración de la acción de estos fármacos es tal que el intervalo entre dosis orales
necesario para conservar la fuerza muscular suele ser de 2 a 4 h para la neostigmina,
de 3 a 6 h para la piridostigmina o de 3 a 8 h para el ambenonio. Sin embargo, la
dosis que se necesita puede variar día a día; la tensión emocional o física, las
infecciones intercurrentes y la menstruación casi siempre necesitarán de un
incremento en la frecuencia o la magnitud de la dosis. Las exacerbaciones
impredecibles y las remisiones del estado miasténico quizá necesiten un ajuste de la
dosis.
También se pueden utilizar glucocorticoides, azatioprina y ciclosporina con los
anticolinesterásicos.
La timectomía debe considerarse en la miastenia acompañada de timoma o cuando
la enfermedad no está controlada de manera adecuada con anticolinesterásicos y
esteroides.

ANULACIÓN DE LA PARÁLISIS INDUCIDA POR LOS

BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES NO DESPOLARIZANTES
Se utilizan para revertir los efectos de dichos fármacos.

11
PROFILAXIA DE LA INTOXICACIÓN CON COMPUESTOS
ORGANOFOSFORADOS
En Estados Unidos la FDA aprobó en fecha reciente el uso de la piridostigmina como
fármaco profiláctico contra el somán durante conflictos bélicos.

INTOXICACIÓN POR ANTICOLINÉRGICOS

Además de atropina y otros compuestos muscarínicos, muchos fármacos, como las
fenotiazinas, los antihistamínicos y los antidepresivos tricíclicos, tienen actividad
anticolinérgica central y periférica. La fisostigmina es potencialmente útil para
eliminar el síndrome anticolinérgico central producido por sobredosificación o una
reacción insólita a estos fármacos. Sin embargo, no elimina los otros efectos tóxicos
de esos fármacos y puede desencadenar por si misma convulsiones, por lo que debe
evaluarse su uso. La dosis intravenosa o intramuscular inicial de fisostigmina es de 2
mg, con administración de dosis adicionales, si se requiere.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Se ha observado una deficiencia de neuronas colinérgicas intactas, en particular
aquellas que se extienden desde áreas subcorticales, como los núcleos basales de
Meynert, en pacientes con demencia progresiva de tipo Alzheimer. De esta manera
los anticolinesterásicos son utilizados para el tratamiento de esta enfermedad.
La tacrina fue el primer fármaco utilizado para la enfermedad de alzheimer pero su
uso hoy en día es limitado por sus efectos hepatotóxicos.
El donepezilo, la rivastigmina y la galantamina son los fármacos anticolinesterásicos
utilizados. Los tres tienen un perfil de seguridad similar. Los modelos actuales de
tratamiento están constituidos por estos tres inhibidores de la colinesterasa (que
tienen el requisito de afinidad e hidrofobicidad para cruzar la barrera
hematoencefálica y que muestran una prolongada duración de acción) junto con un
inhibidor del receptor NMDA de glutamato, la memantina. Estos fármacos no son
modificadores de la enfermedad pero retrasan la disminución de la función cognitiva
y las manifestaciones conductuales durante intervalos limitados.
La dosis de donepezilo es de 5 mg administrado por la noche una vez al día. Fue
aprobada por la FDA para tratar la enfermedad de Alzheimer leve a intensa.
La dosis de rivastigmina es de 9.5 mg/24 h (vía transdérmica) o 3-6 mg dos veces al
día (vía oral). Ha sido aprobada por la FDA para tratar la enfermedad del Alzheimer
leve a moderada y para la demencia de la enfermedad de Parkinson.
La dosis de galantamina es de 8-12 mg dos veces al día (liberación inmediata) o 16-
24 mg/día (liberación sostenida). Ha sido aprobada por la FDA para tratar la
enfermedad del Alzheimer leve a moderada.

11
 DOLOR E INFLAMACIÓN
Este tema lo agarré del material de la cátedra. No le di
mucha bola al Sonia. Les dejo a continuación el resumen
hecho por Geraldine Kraus
DOLOR
ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

Nocicepción: Se denomina nocicepción a todo el complejo conjunto de hechos, químicos y eléctricos que se
inician con una injuria tisular y culminan con la percepción dolorosa por parte de los centros encefálicos
superiores. Aunque, la anatomía y fisiología son complejas y queda mucho por aprender, desde un punto de
vista didáctico lo podemos dividir en cuatro procesos (Fig. 1):
1) transducción: aca el cuerpo dice → ¡está habiendo daño!
2) transmisión: significa → llevemos la señal: Por vías ascendentes en el asta posterior de la medula. Los
neurotrasmisores mejor identificados en estas sinapsis han sido la sustancia P y el glutamato. Principalmente a
nivel presináptico pero también postsináptico existen una importante población de receptores opioides que
tienen acción inhibitoria explican parte del efecto analgésico de estos fármacos. La transmisión nociceptiva
asciende principalmente por los haces espinotalámicos (aunque existen otros menos relevantes como el
espinohipotalámico, espinoreticular y espinopontoamigdalíno) hasta hacer nuevamente sinapsis en los núcleos
ventrobasales del tálamo donde neuronas de tercer orden envían axones a la corteza somatosensorial y a las
regiones del cerebro involucradas en: a- las respuestas afectivas al dolor (el sistema límbico) b- las respuestas
autonómicas (el hipotálamo), el estrés y la respuesta sueño-vigilia.

Aplicación Farmacológica:
Cualquier fármaco que deprima la conducción nerviosa tiene potencialidad analgésica.
Los anestésicos locales bloquean la conducción nerviosa en forma no selectiva (motor y sensitiva), y esta es la
base de sus efectos anestésicos y analgésicos.
Un sitio de acción analgésica importante de los opioides es la inhibición pre y postsináptica en las astas
dorsales sin afectar otras modalidades de conducción nerviosa.
Aunque, menos claro su mecanismo analgésico, fármacos antiepilépticos como carbamazepina, clonazepam,
gabapentina y pregabalina, que alteran la conducción nerviosa, tienen utilidad como analgésicos en el dolor
neuropático.

3) percepción-interpretación→ Modulemos la transmisión para que llegue al cerebro

Aplicación farmacológica: Cualquier fármaco que deprima la conciencia (un hipnótico o un anestésico
general), evitará la percepción consciente del dolor. A este nivel actúan anestésicos generales inhalatorios y
algunos endovenosos como barbitúricos, benzodiazepinas, propofol, alcohol, etc. Los opioides también alteran
la percepción al dolor no porque deprimen la conciencia sino por que actúan modificando la respuesta
emocional: "el paciente refiere que le duele pero que no le importa".

4) modulación: el cerebro acá dice → Si, gente, HAY DAÑO: quema/duele/ayuda → ¡Actuemos!
Existe un flujo nervioso ascendente que conduce la información dolorosa hacia centros superiores, existe un
sistema descendente modulador inhibitorio. Núcleos mesencefálicos (sustancia gris periacueductal),
protuberanciales (núcleo cerúleo) y bulbares (rafe magno), envían hacia la médula espinal terminaciones
serotoninérgicas y noradrenérgicas que junto con circuitos medulares locales que contienen encefalinas, 12
glicina, GABA, acetilcolina, y adenosina, constituyen un verdadero sistema inhibitorio de la nocicepción.
Aplicación farmacológica: Drogas agonistas α2 adrenérgicas, como clonidina ejercen su acción analgésica en
este sistema. Los antidepresivos tricíclicos bloqueantes de la recaptación de serotonína y noradrenalina
ejercerían su acción analgésica por el aumento de las aminas en el sistema inhibitorio.

INFLAMACION→ respuesta del tejido a fin de limitar el daño y destruir los agentes infecciosos y activar la
reparación. Se inicia una rta de fase aguda, donde las células del sistema inmune liberan factores
quimiotacticos y citoquinas que actúan local y a distancia. La IL1 y el TNF actúan en el sitio sobre células
endoteliales y fibroblastos para una segunda oleada de citoquinas. Se libera IL8 (para neutrófilos). El endotelio
activado por citoquinas (IL1 y TNF) expresa adhesinas e integrinas que interactúan con neutrófilos y comienza
la migración transendotelial. En esta etapa es importante la modificación del tono vascular por potentes
mediadores como: ON, leucotrienos, PG y tromboxano. Además de estos, los efectos locales son causados por 12
liberación de histamina, serotonina y FAP (factor activador de plaquetas), alterando la permeabilidad vascular,
permitiendo el escape del plasma (edema).
Otra manifestación de este proceso es el DOLOR, mediado por la bradiquinina. El aumento de T° esta mediado
por IL1, TNF e IL6, que en el hipotálamo inducen PGE2 y al mismo tiempo, IL1 e IL6 actúan en el eje
hipotálamo-hipofisario-adrenal → libera ACTH → cortisol (los corticoides inhiben la expresión génica de las
citoquinas).
Efectos sistémicos de la respuesta de fase aguda:
El hígado es el principal blanco de los mediadores, con la producción de proteínas plasmáticas de fase aguda:
proteína C reactiva, amiloide serico A y proteínas de la coagulación.
Manifestaciones sistémicas: disminución del apetito, hipoTA, leucocitosis con neutrofilia (si es bacteriana) o
con linfocitosis (si es viral) o con eosinofilia (si es parasitaria). La fiebre, por IL1 e IL6, directamente al
hipotálamo o indirectamente a través de producción de PGE2, que estimulan el simpático → VC en piel,
disminución de la disipación de calor corporal → fiebre.
Resolución de la fase aguda:
Actúan factores que posibilitan la terminación y resolución de esta fase, y son:
1) Glucocorticoides→ cortisol: interfiere al inhibir la producción de citoquinas.
2) Antagonistassolublesnaturales→ actúan sobre rc de IL1 y TNF
3) IL4→ sintetizada por LTh2, produce regulación descendente o negativa de citoquinas del macrófago
(TNF, IL1, IL8, PGE2) y regulación ascendente de VCAM (molecula de adhesión de monocitos). Además
favorece la apoptosis de los monocitos.
4) IL10→ producida por LTh2, monocitos, macrófagos y LB. Inhibe citoquinas, IL1, IL6, IL8 y TNF.

MEDIADORES RTA AGUDA:

Resolucion:
- Completa
- Infl crónica
- Tej de granulacion
INFLAMACIONCRONICA→ Involucra la liberación de mediadores diferentes a los que se liberan en el
proceso agudo.
MEDIADORES INFLAMACION CRONICA:

12
PRINCIPIOS GENERALES DE LA INFLAMACION:
Autacoides → sustancias u hormonas de acción local que actúan de forma autocrina o paracrina.
LIPIDOS Prostaglandinas
Leucotrienos

AMINAS Histamina
Serotonina

POLIPEPTIDOS Bradiquininas
Sustancia P
AT2

Principal órgano de síntesis e inactivación → pulmón (endotelio), endotelio vascular y riñon.

No se almacenan ni sintetizan por necesidad. Vida media: 1 minuto.
BIOSINTESIS DE PG Y LT
Se sintetizan a partir de fosfolípidos de membrana, por la FLPA2 se sintetiza el ácido araquidonico. A partir
del ácido araquidónico, mediante la COX → PG, prostaciclinas y TX, y mediante la LOX → LT
Existen 2 tipos de COX:
1) COX 1 o CONSTITUTIVA→ esta en todos los tejidos.
2) COX 2 o INDUCIBLE→ se forma en rta a mediadores inflamatorios como citoquinas, TNF, factores de
crecimiento; y es constitutiva en SNC, endotelio y riñón.
Conclusión: COX 1 interviene en fx fisiológicas reguladoras. COX 2 interviene en procesos inflamatorios.
COX 1 COX 2
Constitutiva Inducida en inflamación
Constitutiva en SNC, riñón, endotelio

Favorece: Activada por citoquinas: IL, TNFalfa, etc

- Antiagregación plaquetaria
- Protege mucosa gástrica Favorece:
- Diuresis - Tétrada de Celso
- Disminuye resorción ósea - Celecoxib y Meloxicam son selectivos
- Mantiene ductus permeable de ella.
12
- Ovulación, parto - Corticoides tiene mayor afinidad
AINES tiene afinidad por ambas.

FUNCIONES:
PGE2:
- VD arteriovenoso (aumenta permeabilidad). Protector de la mucosa gástrica (inhibe secreción acida y
aumenta secreción mucosa por rc EP3 (Gs), que inhibe la bomba H+/K y favorece vascularización de la
mucosa. Por eso al dar AINES→ gastritis, ulcera, hemorragia digestiva).
- Broncodilatación por rc EP2, broncoconstricción por EP1.
- Relaja ML gastrointestinal por rc EP2, contracción por el EP1 y EP3.
- Aumento contracción uterina por EP3.
- Aumenta el flujo sanguíneo renal y el FG porque dilata arteriola aferente (los AINES favorecen retención
hidrosalina y disminuyen la diuresis, por eso también dan nefritis intersticial, papilitis necrotizante e IRA en
ttos crónicos).
- Llega al cerebro y da fiebre por estimulación de IL1 (por eso los AINES son antipiréticos si se trata de
pirógenos endógenos)
PGI2 o prostaciclina→ VD arteriovenoso. Inhibe agregación plaquetaria. Libera renina y provoca natriuresis.
Mantiene ductus permeable.
PGF2 alfa→ VC, broncoconstricción. Animales.
TXA2→ VC, broncoconstricción, potente agregación plaquetaria.
LT →LTB4: VD (aumenta permeabilidad vascular), quimiotactico de PMN, proagregante
LTC4D4E4 (SRLA): broncoconstrictor, aumenta secreción de mucosa bronquial, VC/VD y dolor.

REGULACION DE LA AGREGACION PLAQUETARIA:

En células endoteliales se libera PGI2, interactúa con sus R (Gs) e inhibe la liberación de gránulos
proagregantes (serotonina y ADP). En cambio, en la luz vascular, las plaquetas favorecen síntesis y liberación
del TXA2, que al interactuar con sus rc en otras plaquetas (Gq) → mas liberación de agentes agregantes.
El balance entre PGI2 y TXA2 determina si las plaquetas se agregan o circulan libremente.
Aplicación Farmacológica:
De lo visto anteriormente es fácil deducir la relación entre inflamación y dolor. Los fármacos
antiinflamatorios que modifican los mediadores químicos de la inflamación, indirectamente tendrán
beneficio sobre este tipo de dolor, por ej. glucocorticoides.
A este nivel periférico ejercen su principal acción (aunque no única) las drogas analgésicas antiinflamatorias
no esteroideas (AINEs), al inhibir la producción de prostaglandinas.
En procesos inflamatorios se observa una regulación ascendente de receptores opioides en las
terminaciones nerviosas periféricas y en los leucocitos que participan del proceso, y se ha demostrado el
efecto analgésico periférico de la morfina en situaciones de inflamación, sin embargo, su beneficio clínico no
parece ser significativo.

FARMACOS:

12
 AINES

PARACETAMOL COX 1-2 reversible principalmente en SNC

Baja afinidad por COX 1 periférica
Antipirético y analgésico, NO ANTIINFLAMATORIO (peróxido de hidrogeno lo
inactiva) por ser una droga BASICA
No es antiagregante porque NO TIENE AFINIDADpor COX1 plaquetaria

Cinética→ VO, buena absorción, buen Vd. Como es básica tiene baja UP.
Liposoluble. Atraviesa BHE y placenta.
Vida ½ → 2-4 hs.
Duración de acción 6-8hs
Eliminación BTH en fase 2, conjugados con sulfatos, glutatión y ac glucurónico.
Muy poco renal.
A altas dosis → hepato-nefrotoxico porque se saturan enzimas metabolizadoras
y aumentan metabolito toxico NAPQI

Dosis máxima: 4gr día. En alcohólicos 2gr dia.

Dosis toxica: 10 gr día → necrosis hepática.
Dosis letal: 20-25 gr.
ANTIDOTO: acetilcisteina IV (repone el glutatión)

INTERACCIONES→ con inductores enzimáticos (se hacen + metabolitos

toxicos) y con AINES hacen sinergismo de potenciación.

IBUPROFENO COX 1 – 2 reversible

Poco gastrolesivo
Analgesico-antipiretico-antiinflamatorio.
+ de 2400 mg día = riesgo CV
Vida ½ → 2-4hs
Dosis antiinflamatoria → 1200 a 1800 mg/dia.

NAPROXENO COX 1 – 2 reversible

Larga duración de acción.
1000 mg dia.
Vida ½ → 12-14 hs
Duración de acción → 12-24 hs
El que menor riesgo CV tiene

DICLOFENAC COX 1 – Mas COX 2.

Gastrolesivo. Se acumula en sinovial = dolor articular y muscular
150 mg riesgo CV
Vida ½ → 6-8 hs
Duracion de acción → 8-12 hs
Dosis antiinflamatorias → 75-150 mg 2 a 3 VPD

12
INDOMETACINA Mas COX 1 que COX 2. También inhibe FLP A y C
Inhibe migración de PMN, inhibe fosfodiesterasa, inhibe renina.
El mas activo de todos los AINEs
Vida ½ → 4-8hs
Duracion de acción → 12-24 hs
Da cefalea. Cierre de ductus.
Puede darse por via rectal

ASPIRINA - COX 1-COX 2 IRREVERSIBLE

- Dosis: de 70 a 325 mg = antiagregante
de 400 a 600 = analgésico
500 = antipirético
300 a 1000 = antiinflamatorio c/4 hs
CINETICA: Acido débil. Buen Vd, buena absorción VO, liposoluble.
Al saturarse, ingresa a cinética de orden 0 (2 gr día)
- La orina alcalina favorece su eliminación. A dosis
bajas (1-2 gr día) genera retención de ácido úrico
(hiperuricemia). A dosis altas (+5g día), meas uratos
(hiperuricosuria)
- En niños →sme de Reye (encefalopatía por disfunción
hepática que sigue a un proceso viral).
- Salicilismo o intoxicación aguda → +10 gr día.
Hipoxia tisular (aumento de PCO2 y disminución de
PO2 → acidosis respiratoria), acidosis metabolica por
disminución del flujo sanguíneo renal Se caracteriza por acufenos, vértigo
náuseas y vomito.
- INTERACCIONES → Anticoagulantes. Aumenta el efecto dela
warfarina (hemorragias),tiazidas (aumenta cc de
tiazidas, compiten en secreción tubular), hipogluc orales (los aumenta en
sangre y dan mayor hipoglucemia), con corticoides (mas gastrolesion), con
drogas antiHTA (las antagonizan x retención hidrosalina). Reduce la excreción
de uratos, por lo que interfiere con medicamentos uricosuricos.

Contraindicaciones: las vocales y GOTA

Asma
Embarazo
Infantes virales
Orales (Anticonceptivos)
Ulceras
PIROXICAM COX 1 - Mas COX 2
Muy gastrolesiva.
Vida media 36 hs. Inhibe migración de PMN
Disminuye EROs. Se da en reumáticos

KETOROLAC Muy gastrolesiva.

Analgesico potente, corta duración.
NO antiinflamatorio.
90 mg/día
12
 - FARMACOS RELACIONADOS: DIPIRONA y CLONIXILATO DE LISINA (solo analgésicos)
La dipirona no se usa porque da ANEMIA APLASICA

- COX 2 SELECTIVOS (COXIB)→ mas toxicidad digestiva, mas riesgo de trombosis, igual toxicidad renal
CELECOXIB y ROFECOXIB.
Inhiben síntesis de PGE2 pero no de TXA2, por lo cual es VC y AGREGANTE →TROMBOSIS→ ACV

Son ANALGESICOS, ANTIPIRETICOS y a veces ANTIINFLAMATORIOS. La mayoría son drogas acidas, por ende,
gastrolesivas.
Solo una es básica, no antiinflamatoria, que en realidad no es un AINE, que es el PARACETAMOL.
Inhiben competitivamente a la COX 1 y 2, a excepción de la ASPIRINA, que a bajas dosis la acetila
irreversiblemente. En general, inhiben rápidamente la COX 1, mientras que la inhibición de la COX 2 depende
en mayor medida del tiempo y a menudo es irreversible.
SEGURIDAD: tener en cuenta:
- Consumo de AINES previo
- Edad
- Uso de corticoides
- Antecedentes de ulcera
A mayor dosis y/o tiempo de consumo, mayor riesgo de ulcera.
Todo paciente con FR debe recibir AINES con protección gástrica: IBP (OMEPRAZOL) o CITOPROTECTORAS
(MISOPROSTOL).

FARMACOCINETICA:
Múltiples vías de administración. Son fármacos ácidos. Tienen metabolismo hepático, hidrolisis plasmática y
eliminación renal. Pasan BHE, tienen alta UPP y tienen techo analgésico.
EFECTOSADVERSOS:

- DIGESTIVOS → gastritis y dispepsia, nauseas, vómitos y en algunas ocasiones, ulcera y hemorragia digestiva.
Los EA digestivos son los más frecuentes efectos secundarios de los AINE. Se cree que derivan principalmente
de la inhibición de la COX 1 gástrica, la cual es responsable de la síntesis de las prostaglandinas que
normalmente inhiben la secreción de ácidos y confieren protección a la mucosa.
-CARDIOVASCULARES → Los fármacos selectivos por la COX 2 , tendrían acciones antiinflamatorias y
analgésicas relevantes y se asociarían a un daño gástrico menor. Sin embargo, la farmacología cardiovascular
adversa, en especial en la administración prolongada o en sujetos con riesgo cardiovascular alto, puede
constituir un efecto de clase de los coxibs. A pesar de que COX 1 se consideraba la principal fuerte de PGI2
con efectos antiagregantes, algunos sujetos dependen de la COX 2 para sintetizar este señalado regulador de
la función cardiovascular. Cuando se encuentra alterado, puede producir un incremento de los episodios
tromboticos, como el IAM o el ACV.

- SANGRE →Todos los AINE (salvo los inhibidores de la COX2) impiden la agregación plaquetaria, y por lo
tanto pueden ocasionar hemorragias y hematomas.

- EMBARAZO → aumento trabajo de parto. Cierre precoz ductus. Hemorragias posparto.

- RENALES → disminuyen FSR y FG. Se debe a la inhibición de la biosíntesis de prostanoides (PGE2 y PGI2)
implicados en el mantenimiento de la hemodinámica renal y, específicamente en la vasodilatación
compensadora mediada por PGE2, inducida por adrenalina o At II. Dan retención hidrosalina,
hiperpotasemia, hiperuricemia (a bajas dosis compiten con TAO, más la AAS) y a altas dosis hiperuricosuricos 12
(mas uratos). Nefritis intersticial. Necrosis papilar. IR.
 Para entender mejor el efecto de los AINE sobre la función renal…
Las prostaglandinas sintetizadas en el riñon modulan su hemodinamia y sus funciones exxcretoras. En el ser
humano, las principales prostaglandinas renales tienen acciones vasodilatadoras y natriureticas: PGE2 en la
medula y PGI2 (prostaciclina) en los glomérulos. Entre los factores que estimulan su síntesis se hallan la
isquemia, la At II, la ADH y la bradicinina.
Influencia en la hemodinamia: En condiciones basales, la síntesis de prostaglandinas es baja. Sin embargo,
cuando se sintetizan y se liberan moléculas vasoconstrictoras (por ej.:At II, noradrenalina), PGE2 y PGI2
modulan sus efectos renales al producir una vasodilatación compensadora.
Influencia en el control renal de ClNa y agua: Los AINE ejercen un efecto modesto o nulo en la función renal
en personas sanas, aunque podrían ocasionar insuficiencia renal aguda en sujetos aquejados por trastornos
clínicos en los que la hemodinámica renal depende de la biosíntesis de prostaglandinas vasodilatadoras. Entre
ellos figuran la cirrosis hepática, la insuficiencia cardiaca, el síndrome nefrótico, la glomerulonefritis y la
contracción del volumen extracelular. Esta ultima estimula el sistema RAtAld, y la elevación de At II induce la
síntesis de prostaglandinas en el glomérulo, sin la cual, la irrigación glomerular y la tasa de FG se verían
alteradas como consecuencia de la accion vasoconstrictora sin oposición de At II en las arteriolas eferentes y
aferentes. Por consiguiente, los AINE ocasionan insuficiencia renal en pacientes con contracción del volumen
extracelular. Los AINE incrementan la TA en pacientes con un tratamiento antihipertensivo al alterar la VD y
la excreción de NaCl. Estos compuestos potencian la retención de ClNa y agua en sujetos con IC en parte a
través de este mecanismo directo.

- HIPERSENSIBILIDAD Y ALERGIA → asma por aspirina o sme de Reye. Los exantemas representan las
reacciones adversas mas típicas de los AINE. El espectro de manifestaciones comprende desde erupciones
leves, urticaria hasta reacciones mas graves como el Sdrome de Stevens Johnson (que por fortuna es
infrecuente)

- SNC → cefalea, mareos, vértigo.

CONTRAINDICACIONES:
- Antecedentes de ulcera, gastritis
- Hemofilia
- Situaciones de HTA-IC-IR-Retención hidrosalina
- Nefropatía por AINE (Las prostaglandinas mantienen la dilatación de la arteria eferente, si hay inhibición:
hay disminución del calibre de la arteriola, disminución de FG)
- Asmáticos y alérgicos
- Embarazo
- Gota
INTERACCIONES:
En la absorción, los antiácidos la disminuyen. En la distribución, compite con otros fcos ácidos por la unión a
proteína y TAO (transportador). En el metabolismo, son de fase 1 y 2, a veces hidrolisis, por lo tanto
sustancias inductoras (tabaco) o inhibidoras (eritromicina) lo alteran. En la excreción, competencia por TAO.
Con ACO (se exacerban las hemorragias).

TODOS LOS AINES = EFICACIA A-A-A-IA, solo varia la potencia con la dosis.
TODOS SON LIPOSOLUBLES

CORTICOIDES

La corteza suprarrenal libera hormonas esteroideas:

1) Mineralocorticoides: aldosterona ppal. En zona glomerular
2) Glucocorticoides: cortisol (hidrocortisona). En zona fasciculada. 12
La liberación de cortisol es controlada por retroalimentación negativa, donde participan el hipotálamo y la
hipófisis. Los niveles bajos de cortisol producen liberación de CRH (hormona liberadora de corticotrofina) por
el hipotálamo que va a la hipófisis donde estimula la liberación de corticotrofina (ACTH), que estimula la
síntesis y liberación de cortisol en la suprarrenal al activar el R acoplado a Gs → AMPc → PKA → activa
colesterilester hidrolasa → síntesis de esteroides. Estos esteroides activan genes, es decir, R intracelulares.

Por la retroalimentación, el cortisol puede inhibir tanto a la hipófisis como al hipotálamo. El sistema tiene
doble regulación: humoral y neuronal. La NEURONAL consiste en la estimulación del hipotálamo (NSO y NPV)
por diferentes estímulos como: estrés, frio, sepsis, politrauma, etc. La HUMORAL sigue el patrón clásico de eje
corto y eje largo.

12
 CORTICOIDE POTENCIA G POTENCIA M DOSIS DURACION VÍA
(vida ½)

Hidrocortisona 1 1 20 mg CORTA (8-12hs) Todas

Prednisona 4–5 0,8 5 mg INTER ½ (12-36) ORAL
Prednisolona 4–5 0,8 5 mg INTER ½ ORAL
Metilpredni- 5 0,5 4 mg INTER ½ TODAS
solona
Triamsinolona 5 0 4 mg INTER ½ PARENTERAL
TOPICO
Dexametasona 25 0 0,75 mg LARGA (36-72) TODAS
Betametasona 25 0 0,75 mg LARGA ORAL
IV en niños
TOPICA
Fludrocortisona 10 125 INTER ½ ORAL
(no se usa)

TIEMPOS DE ELIMINACION → acción corta 90 min – acción intermedia 2 hs – acción prolongada 4 hs

Se considera tratamiento crónico cuando administras + de 2 semanas, porque se aumenta excesivamente el

feedback negativo. Si das + de 2 semanas, afecta el hipotálamo que no libera CRH, anulando el eje y atrofiando
la suprarrenal. Se necesitan 6 meses para revertirlo, por lo que la retirada debe ser gradual. Por eso, ir
disminuyendo progresivamente la dosis y nunca de forma brusca. La retroalimentación negativa es humoral.
La importancia de la potencia M es útil para saber cual genera más retención hidrosalina. Importante en HTA e
IC.

DOSISFISIOLOGICA→ 20 a 30 mg/día de hidrocortisona/cortisona.

DOSISANTIINFLAMATORIA→ 5 a 20 mg/dia de prednisona
DOSISINMUNODEPRESORA→ 1 mg/kg/día de prednisona
Síntesis: es a partir del colesterol por oxidasas → hacen precursores → dan aldosterona-cortisol-andrógenos.
La molécula precursora es la pregnenolona.
- Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: interactúa con sus R intracelulares, desengancha del receptor la proteína de estrés
térmico que lo inactiva y se une a el, induciendo así la síntesis de proteínas específicas: macrocortina → inhibe
FLPA2 → disminuyen PGI y LT. También proteínas inhibidoras de los LTh. Además, favorecen síntesis de R beta
2, favoreciendo broncodilatación.

Accion y efecto:
1) ANTIINFLAMATORIO→ inhibir FLPA2. Inhibe síntesis de IL1,2,3,4,6,7.
• Disminuye la salida de los neutrófilos de los vasos sanguíneos y reducen la activación de estos y de
macrófagos como consecuencia de una menor transcripción de los genes que codifican factores de
adherencia y citosinas
• Disminución de los LT helper y de la proliferación clonal de los LT.
• Disminución de la función de fibroblastos, reducción de la cicatrización y reparación.
• Disminucion de la producción de prostanoides debido a una menor expresión de COX 2. 13
2) ANTIALERGICO → inhibición de IL del complejo Ag-Ac. VC que favorece reabsorción de edema (uso agudo
en shock anafiláctico). Inhibe liberación de autacoides. Favorece efecto beta 2 (BD).
3) ACCION INMUNOSUPRESORA→ inhibe presentación y procesamiento de las APC, disminuyendo síntesis de
IL2 (factor de expansión clonal) y de IgG. Disminuye síntesis de LT citotóxicos, NK, e inhibe acción del INF
gamma. La acción inmunosupresora es DOSIS-DEPENDIENTE.
4) RETENCION HIDROSALINA→ los de acción corta e intermedia, acción símil aldosterona (retiene sodio,
elimina potasio), y también por aumento de rc beta 1 renales con mayor estimulación del SRAA
5) DIGESTIVO→ menos gastrolesivos que AINES por menor acción en COX 1 constitutiva
6) SANGRE → poliglobulia por estimulo en medula ósea, aumentan neutrófilos, aumentan plaquetas.
Disminuyen linfocitos, monocitos, basófilos y eosinófilos por secuestro de la medula ósea
7) SNC→ ansiedad, euforia, insomnio, delirio (por aumento del simpático)
8) CV → taquicardia, palpitaciones por regulación ascendente de beta 1.
9) METABOLISMO → en forma crónica producen
- HDC: Disminución de la captación y utilización de glucosa y aumento de la gluconeogenia: hiperglucemia e
hiperinsulinemia.
- PROTEINAS: aumento del catabolismo proteico para obtener AA para formar glucosa
- LIPIDOS: lipolisis por estimulación de R beta 3 con liberación de ácidos grasos y glicerol. Redistribución de
la grasa (sensibilidad aumentada a la insulina a nivel periférico y disminuida a nivel central → Cushing)
10) HUESO Y CALCIO→ disminuyen absorción de calcio en el tubo digestivo y aumenta su eliminación renal→
hipocalcemia → se activa la PTH (hiperparatiroidismo 2°) → interactúa con R en hueso y riñón → favorece:
resorción ósea e inhiben formación de hueso (activan osteoclastos e inhiben osteoblastos). Activan la
resorción de calcio en el TCD y el TC y favorecen síntesis de VIT D3 activa. Esta interactúa en R en el
intestino favoreciendo la absorción de calcio (por síntesis vía genética de canales). Por todo esto se
desencadena la hipercalcemia compensadora patológica, que puede dar fracturas patológicas y necrosis
ósea avascular. También puede dar osteoporosis por el catabolismo proteico. Inhiben la osteocalcina
(hormona producida x osteoblastos).
La osteoporosis puede darse por cualquiera de estos mecanismos.
11) INHIBICION DEL EJE
12) CIERRE PRECOZ DEL CARTILAGO DE CRECIMIENTO
13) MADURACION PULMONAR (dexametasona) estimula neumocitos tipo 2 para síntesis y liberación de
surfactante
14) PIEL→ Aparicion de estrias (por proteólisis, lipolisis). Acné e hirsutismo (acción esteroidea sexual).
Sangrado (por disminución de B6). Infecciones (por inmunosupresión).
15) OJOS → cataratas y glaucoma (este ultimo por retención hidrosalina → aumenta la presión)
Todas las acciones y EA de los corticoides son DOSIS DEPENDIENTES.

- Farmacocinética:
Inhalatoria → budesonide y fluticasona.
Cremas de acción local → beta-betametasona
VO, IV, IM para acción sistémica (IM de depósito → dexametasona)
Buen Vd, alta UPP (globulina transportadora de cortocides, CGB , y albumina), drogas básicas y liposolubles,
que pasan BHE y placenta.
PICOS DE CORTISOL→ 6 am el primero, 6 de la tarde el segundo. Por eso se administra a la mañana.
Las de acción corta e intermedia se usan como ANTIINFLAMATORIOS.
Las de acción larga se administran como preparados de depósito.
Eliminación BTH y excreción renal.

- Efectos adversas:

13
Leucocitosis con neutrofilia (aparece en horas). Trombocitosis. Taquicardia. Arritmias. Insomnio. Psicosis.
Aumento del apetito. Infecciones oportunistas. Amenorrea. Hipertiroidismo. Hiperglucemia. Hipocalcemia.

Dislipemias. Síndrome de Cushing. Gastritis. Ulceras. Hepatotoxicidad. Cataratas. Glaucoma. Hirsutismo. Acné.
Estrias. Fracturas patológicas. Osteoporosis. Atrofia muscular (todos a partir del 2do o tercer mes). Insuficiencia
suprarrenal aguda por la retirada abrupta.

- INDICACIONES:
Terapia de sustitución (por insuficiencia suprarrenal): HIDROCORTISONA IV
Procesos inflamatorios agudos: DEXA O BETA
Maduración pulmonar del feto: DEXA
Afecciones de la piel: BETA
Inmunosupresión: PREDNISONA (por ej. linfomas, trasplantes, AR, leucemia)
Antiinflamatorio: en asma crónico, colitis ulcerosa, anafilaxia, alergia.
13
-CONTRAINDICACIONES:
QIGE DI PUTO
Queratitis herpética
Inmunocomprometidos
Glaucoma
Embarazo
Diabetes
Psicosis
Ulceras
TBC sin tto previo, TEP
Osteoporosis

- INTERACCIONES:
Con COLCHICINA sinergismo de potenciación (GOTA).
Con FURO o TIAZIDAS potencian alcalosis con hipopotasemia.
Con METROTEXATO sinergismo de potenciación en AR
Con ADRENALINA sinergismo de potenciación en shock anafiláctico
Con ATB bacteriostáticos dan disbacteriosis
Con AINES, gastrolesión.

NUNCA DAR CON VACUNAS A VIRUS VIVOS ATENUADOS (BCG, triple viral, sabin, varicela y FA).

13
 OPIOIDES
El daño de tejidos provoca la liberación de sustancias (bradiquininas, PG, ATP), que estimulan los R del dolor
(nociceptores) e inician una descarga nerviosa en las fibras aferentes primarias (glutamato, sustancia P), que
hacen sinapsis en el asta dorsal de la medula. Las neuronas de relevo del asta dorsal llevan la información
sensitiva a la corteza. Las aferencias inhibitorias modulan a las neuronas de relevo del asta dorsal. Estas
liberan péptidos opioides (dinorfina+++). La liberación de péptidos opioides en el tronco cerebral y en la
medula, pueden reducir la actividad de las neuronas de relevo del asta dorsal y dar analgesia. Los efectos de
los péptidos opioides son mediados por R de opioides específicos.
Los opioides (fármacos) remedan a los péptidos opioides endógenos al activar los R de manera prolongada (R
μ ++) dando analgesia, depresión respiratoria, euforia y sedación.
FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR:
- Escalón 1 → AINES
- Escalón 2 → OPIACEOS DEBILES (codeína) + AINES
- Escalón 3 → OPIACEOS FUERTES (MMM) + AINES

13
Etapas:
1) Transducción: los estímulos se transforman en señal eléctrica por el nociceptor, estimulado por
autacoides. Fármacos más usados para bloquear esta etapa: 1ra línea AINES y corticoides.
2) Transmisión: las fibras sensitivas A y las fibras C conducen al asta posterior de la medula los
impulsos, haciendo sinapsis y liberando glutamato, aspartato y sustancia P. La transmisión asciende por
haces espinotalamicos para hacer sinapsis en el tálamo y la corteza, y conexión con hipotálamo y
sistemalímbico. Los fcos que suprimen la transmisión son: anestésicos locales, opiáceos, carbamacepina
(bloquea canales de Na x voltaje) y fenitoína.
3) Percepción: en tálamo-corteza se integran todas las aferencias. Fármacos que modifican la
percepción: anestésicos grales, BDZ, opiáceos.
4) Modulación: la vía eferente modula la rta dolorosa. Tiene núcleos en el tronco del encéfalo (M,B,P)
que envían fibras con serotonina y NA a la medula, donde interactúan con sus rc (5HT1 y alfa 2)
hiperpolarizando y evitando la transmisión del impulso doloroso. Los fármacos que la alteran son: clonidina,
opiáceos y antidepresivos tricíclicos.

CLASIFICACION DROGA Mu Kappa Gamma

Beta endorfinas X
ENDOGENOS Dinorfina X
Encefalinas X
Morfina F X X X
Codeína D X X X
AGONISTAS Meperidina F X X
TOTALES Propoxifeno D X X
Metadona F X
Fentanilo F
Ag-Antag: Nalbufina Antagonista Agonista
SUSTANCIAS
MIXTAS Ag parcial: Agonista parcial
Buprenorfina
ANTAGONISTAS Naloxona Reversible Reversible Reversible
COMPETITIVOS
Naltrexona
F = FUERTE D = DEBIL
Receptor μ→ P Gi, baja AMPc. Hiperpolariza y disminuye la liberación de NT
MU 1 en corteza (mesencéfalo, protuberancia, bulbo) supraespinal.
MU 2 en medula espinal (deprime centro respiratorio, miosis, euforia, constipación,
contracción ML, TOLERANCIA Y ABSTINENCIA)
Receptor Kappa→ analgésico espinal. Disforia. Sedación. Inhibe sustancia P. No da farmacodependencia.
Miosis. Deprime centro respiratorio.
Receptor Gamma→ igual que MU 2.

AGONISTASTOTALES
MORFINA
Farmacodinamia:
Mecanismo de acción: agonista no selectivo de mu, kappa, gamma.
Acción y efecto:
- Hipno-analgesia (sedación y somnoliencia sin pérdida de conciencia) → en dolor moderado y grave,
traumático y visceral, a diferencia de AINES que son para el dolor inflamatorio.
- Adicción y farmacodependencia (regulación descendente de R μ→TOLERANCIA y regulación ascendente
13
de mecanismos postR→SMEABSTINENCIA).
- ML →espasmogénicos, salvo meperidina (se utiliza en pancreatitis aguda).
 - Constipación (aumentan tono y disminuyen peristaltismo; contracción de esfínteres). La constipación NO
GENERA TOLERANCIA NI SE REVIERTE con antídoto. Usar laxante.
- Respiración→ hipoxia → VD de rebote en vasos cerebrales y meníngeos → aumenta la presión
intracraneana (NUNCA dar en TEC). ACCIÓN ANTITUSÍGENA: hiperpolariza neuronas del centro de la tos
(bulbo) inhibiendo el reflejo. Broncoconstricción.
- Miosis puntiforme→ sobre receptores Mu y Kappa del mesencéfalo. Envía fibras parasimpáticas al
musculo del iris. NO TIENE TOLERANCIA.
- Emesis (acción sobre R D2 en centro del vómito, zona quimiorreceptora gatillo, solo responde a
metoclopramida). N y V. No se antagoniza con la naloxona, por eso se da la metoclopramida.
- Inhibición eje hipotálamo-hipofisario
- HipoTA arterial y bradicardia por aumento de actividad colinérgica.

- Farmacocinética:
VO BD 30%. También se puede dar IV, IM, SC. Buen Vd. Baja UPP. Liposoluble. Pasa BHE y placenta.
Vida ½ 2 a 4 hs, bajo rango terapéutico. Eliminación x conjugación con ac glucurónico (morfina-3-
glucuronido inactivo y morfina-6-glucuronido → 6 veces + potente). Alta extracción hepática flujo-
dependiente.

- Efectos adversas: Constipación. N y V. Miosis puntiforme. Depresión respiratoria. Mareos. Si la madre es

adicta, el niño nace con síndrome de abstinencia, farmacodependencia y adicción.
Intoxicación aguda → deprime la respiración, deprime centro vasomotor, confusión, convulsión, midriasis
paralitica y muerte

- INDICACIONES: Dolor agudo: postoperatorio, traumatismo, quemaduras. Crónico moderado y grave. Tos
seca, irritativa y muy molesta se usa codeína.

-CONTRAINDICACIONES: embarazo y lactancia, asma, EPOC, cólico abdominal, epilepsia, adictos, TEC, IR,
IH, ancianos, alcoholizados, RN, hipoTA

- INTERACCIONES: con naloxona → antagonismo competitivo. Buprenorfina → dualismo competitivo.

Con depresores del SNC → potenciación de toxicidad.

1) CODEÍNA:
VO como antitusivo y vía IM como analgésico menos potente que la morfina. Altas dosis en niños dan
convulsiones.
El análogo sintético es el TRAMADOL (agonista débil Mu). Es analgésico para dolor leve a moderado,
ineficaz
en dolor grave. Útil en parto porque genera menor depresión respiratoria del RN.
EA → depresión respiratoria que se puede antagonizar con naloxona. Los demás efectos no tantos.
2) MEPERIDINA:
Menos potente que morfina, menos espasmogénico. En pancreatitis aguda. VO, EV, IM. Metabolito activo:
normeperidina, de vida media de 20 hs → tratamientos crónicos → si se acumula → EA
3) METADONA:
VO, IV, IM. En tratamientos deprivativos, como síndrome de abstinencia, y como analgésico. Menos
adicción que la morfina. Metabolito activo → normetadona, vida media de 3 días. Se puede acumular
4) PROPOXIFENO:
VO, IV, IM. Menos potente que morfina como analgésico. Se usa Dextropropoxifeno por mayor potencia.
Metabolito activo → norpropoxifeno. En crónico se acumula → depresión CV
5) FENTANILO:
Mas potente que la morfina como analgésico (100 veces más). Se usa en neuroleptoanalgesia, asociado a 13
droperidona, para procesos de corta duración. Vía SC, IV, IM, Intrarraquídea. Es el que más rigidez muscular
origina. Es el más usado como medicación anestésica previa. Tiene menos EA que la morfina.
 SUSTANCIAS MIXTAS:
1) BUPRENORFINA:
Comienzo de acción lento, duración de 6-8 hs. Puede provocar vómitos prolongados. Rara depresión
respiratoria, pero si aparece es difícil de revertir con la naloxona. 100 veces más potente que morfina como
analgésico. Menor farmacodependencia que morfina. IV, IM, SC.
2) NALBUFINA:
Se usa como analgésico por su acción Kappa, evitando aparición de farmacodependencia, por su
antagonismo a Mu. IV, IM, SC.
¿Para que sirve un agonista-antagonista? →para evitar farmacodependencia por antagonizar MU.

ANTAGONISTAS:
1) NALOXONA
- Farmacodinamia:
Mecanismo de acción: antagonista de todos los R. Se usa en intoxicación por opiáceos y depresores como
barbitúricos y alcohol
Acción y efecto: antagoniza las acciones de opioides y otros depresores del SNC. No produce EA por sí
misma. La respiración en general se mejora entre 3-5 min de iniciado el tratamiento. La duración de acción
es de 2 hs
- Farmacocinética:
IV, IM, VO. Buen Vd, alta UP. Pasa BHE y placenta. Vida media: 1 hora. Eliminación hepática, gran paso
hepático.
- Efectos adversas: infrecuentes: rush, prurito, eritema
- INDICACIONES: intoxicación por opiáceos y depresores del SNC

2) NALTREXONA
Ídem anterior

13
 ASMA
Este tema lo estudié de las diapos 2015 de Avalos (sólo las
encontré en la fotocopiadora de la facu; y Geraldine Kraus
lo dejó en Full copy con apuntes de ella también) y un
apunte mío en clases. De Geral les dejo una parte muy
piola.
Si quieren completar aún más, material de fco aplicada y
Sonia (ojo con Cromoglicato porque el Katzung 11 va
edición dice que bloque el canal de cloro y no de calcio).
Material de yapa que no es necesario pero está piola
saberlo para la vida: Archivo de inhaladores de Avalos;
Antitusivos, expectorantes y espirometría en Sonia.

13
13
14
14
14
 CARDIOVASCULAR
Este tema lo agarré del material de la cátedra y del resumen
hecho por Geraldine Kraus que les dejo en lo que sigue. En
este link también pueden chusmear este:
http://www.mediafire.com/file/4is2ndcaeagvad5/Farmacolo
g%C3%ADa-b%C3%A1sica-y-aplicada-del-aparato-
CV_%28Fede%29.pdf

INSUFICIENCIA CARDIACA
La IC es la incapacidad que del corazón de mantener un volumen minuto adecuado de acuerdo a las
necesidades de los distintos órganos y sistemas.
Clasificaciones
• Funcional → grados de disnea
• Anatómica → IC derecha / IC izquierda
• Alteración → IC sistólica / IC diastólica
• Origen → corazón / periferia
• Evolución → aguda / crónica
A los fines farmacológicos nos interesa hacer referencia a:
• ICS: el corazón tiene dificultad para contraerse correctamente y la fracción de eyección (FE) cae por debajo
del 40%.
• ICD: el corazón puede contraerse correctamente, la FE está por encima del 50% pero el problema radica en
que el corazón no puede distenderse lo suficiente para albergar la sangre necesaria para mantener un
volumen minuto adecuado.
Precarga: es la tensión de la pared ventricular al final de la diástole (una vez que el ventrículo está lleno y
antes de que se bombee la sangre). Cuanto mayor sea la precarga, mayor será la cantidad de sangre
bombeada hacia la aorta. Obviamente que tiene un límite, que se llama límite de reserva de la precarga, el
cual superado, no solo no aumenta la contractilidad cardiaca sino que la puede reducir. Este mecanismo
propio del corazón que permite el aumento del VS a expensas de una mayor contractilidad cardiaca se
llama mecanismo de Frank-Starling. Este mecanismo se produce por la caída del VS, la cantidad de sangre
residual al final de la sístole es mayor, esto favorece un estiramiento de las moléculas de actina y miosina y
se produce un acople más óptimo con la consecuente mayor contracción cardíaca.
EXPLICACION FACIL PARA TONTOS: Frank Starling dice que a mayor distensión de las fibras cardiacas, hay
una mayor contractilidad, porque vos lo que estás haciendo es estirar las fibras de actina y miosina
permitiendo una mayor superficie de interacción entre las cabezas y todo eso. Entonces, cuanto más estiras,
más superficie de interacción tenes. Entonces eso al principio de una IC sirve porque te da mayor fuerza de
contracción, un VM mayor y así compensas el requerimiento sanguíneo. Pero después lo que pasa es que se
termina distendiendo demasiado, y al hacer esto lo que pasa es que dejan de contactar una fibra con la otra
porque las estas separando. Separas tanto que dejan de interactuar entre las dos, se pierde el mecanismo
compensador, tenes menos contractilidad, menos VM y termina haciendo un deterioro de la función lo que
antes compensaba. Básicamente: es como un elástico, que lo estiras, y vuelve a su lugar. Lo estiras más,
vuelve a su lugar. Lo estiras tanto que algunos hilos elásticos se salen de su lugar y ahora el elástico ya no
queda intacto como antes. 14
Poscarga: es la tensión de la pared durante la sístole, depende de la impedancia (resistencia) aortica, que a
su vez depende de la distensibilidad aortica y de la resistencia periférica total (RPT). Es la resistencia a la
eyección ventricular.
Contractilidad: es la capacidad intrínseca de contraerse que tiene la fibra muscular. La mayor disponibilidad
de calcio intracitoplasmático favorece la contracción de la fibra.
Frecuencia cardiaca (FC): es la cantidad de veces que el corazón se contrae en un minuto. Está determinada
por el automatismo del nódulo sinusal que está directamente influenciado por el sistema nervioso
autónomo. El aumento de la frecuencia cardiaca aumenta el volumen minuto cardiaco, pero si el aumento
es muy marcado acorta el tiempo de llenado diastólico y puede comprometer la irrigación coronaria.

FISIOPATOLOGIA
Ante una afectación de la función cardiaca se ponen en marcha una serie de mecanismos compensadores
para intentar restablecer el volumen minuto y así las necesidades de los distintos órganos y sistemas.
Asimismo, estos mecanismos compensadores traerán consecuencias a largo plazo de modo tal que muchos
de los fármacos que utilicemos en la IC son para balancear las consecuencias de los mecanismos
compensadores. Estas consecuencias tienen que ver con la retención de sodio y agua, aumento de la
precarga, aumento de la contractilidad y frecuencia cardiaca y la redistribución del flujo sanguíneo por
vasoconstricción periférica. La caída del volumen sistólico y de la tensión arterial, traen aparejados la
activación de los siguientes mecanismos:
1. El mecanismo de Frank-Starling (anteriormente mencionado)
2. La activación del Sistema Simpático (SS)
3. Sistema renina angiotensina aldosterona y arginina-vasopresina
4. Otros mecanismos como el péptido auricular natriurético (PAN) y prostaglandinas (PG)
La caída del volumen sistólico produce una disminución de la tensión arterial, se activan los
barorreceptores y se produce una descarga simpática, produciendo un aumento de la frecuencia cardíaca y
la contractilidad.
Por otro lado produce una vasoconstricción periférica, generando una redistribución del flujo sanguíneo
favoreciendo la llegada de sangre al cerebro y corazón en detrimento del resto de los diferentes órganos. La
menor llegada de sangre al riñón, el menor censo de sodio a nivel de la macula densa y la estimulación
directa de los receptores ß1 del aparato yuxtaglomerular producen la activación del sistema renina
angiotensina aldosterona (SRAA). La angiotensina II es un potente vasoconstrictor periférico y por otro lado
produce la liberación de aldosterona por la glándula suprarrenal, produciendo la reabsorción de sodio y
agua y la eliminación de potasio. Asimismo la angiotensina II, estimula la liberación de la hormona
antidiurética produciendo una mayor reabsorción de agua. La angiotensina II además estimula a nivel
cardiaco la síntesis de fibras musculares y la aldosterona la de colágeno tipo 1, por consiguiente la fibrosis
del corazón. Estos mecanismos producen hipertrofia cardiaca que a largo plazo terminaran por disminuir el
volumen sistólico.

Repasìn del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona

El aparato yuxtaglomerular regula la tensión arterial mediante la activación del sistema RAtA. Las células
yuxtaglomerulares activan el sistema. Este sistema desempeña un papel importante en mantenimiento de
la homeostasis y la hemodinámica renal. Los gránulos de las células yuxtaglomerulares contienen una
aspartil proteasa, llamada renina, que es sintetizada, almacenada y secretada hacia la sangre por estas
células musculares lisas modificadas. En la sangre la renina cataliza la hidrolisis de una α2globulina
circulante, el angiotensinogeno para producir el decapeptido angiotensina I. Luego, la angiotensina I es
convertida en el péptido activo agiotensina II por la ECA que hay en las células endoteliales de los capilares
pulmonares. La angiotensina II estimula la síntesis y la liberación de la hormona aldosterona desde la zona
glomerular de la corteza suprarrenal. La aldosterona a su vez, actua sobre los conductos colectores, para
aumentar la reabsorción de Na+ y la concomitante reabsorción de agua, con lo que aumentan la volemia y
la TA. La angiotensina II también es un poderoso VC que tiene una función reguladora en el control de la 14
resistencia vascular renal y sistémica. El aparato yuxtaglomerular funciona no solo en la forma de un
órgano endocrino que secreta renina, sino también en la forma de un sensor del volumen sanguíneo y la
composición del líquido tubular. Las células de la macula densa verifican la concentración de Na+ en el
liquido tubular y regulan tanto la velocidad de filtración glomerular como la liberación de renina por las
células yuxtaglomerulares.

GRUPOS DE FARMACOS QUE SE PODRIAN UTILIZAR EN FUNCION DE LA FISIOPATOLOGIA (ver imagen 1

anexada)
Fármacos que disminuyen la precarga:
• Disminuyen la volemia: diuréticos
• Disminuyen el tono venoso: nitroglicerina, dinitrato de isosorbide, mononitrato de isosorbide. (Si bajas el
tono venoso, no llega tanta sangre junta al corazón.
Fármacos que disminuyen la poscarga:
• Bloqueantes de los receptores de angiotensina II: ej., losartán, valsartan, etc.
• Bloqueantes cálcicos (DHP o periféricos): nifedipina y amlodipina
• Vasodilatadores arteriales: hidralazina
Fármacos que disminuyen la pre y poscarga:
• Inhibidores de la enzima convertidora (IECAs): ej., enalapril, ramipril, etc.
• Bloqueantes alfa 1: prazozin, terazocina.
• Nitrocompuestos por vía endovenosa: nitroglicerina (NTG) y nitroprusiato de sodio.
• ß bloqueantes: atenolol, propranolol. También disminuyen la contractilidad cardiaca

DIURETICOS (*ver imagen 2 anexada)

14
 DIURETICOS

Los diuréticos son fármacos que aumentan la excreción de Na+ y agua. Estos compuestos reducen la
reabsorción de Na+ y (generalmente) de Cl- del filtrado y el aumento de la perdida de agua secundario a la
excreción de NaCl (natriuresis).
1) DE TECHO ALTO o “DE ASA”→FUROSEMIDA-TORSEMIDA.
Acción: Inhiben transportador NA/K/ 2CL en rama ascendente gruesa del ASA. Alto efecto natriuretico y
diurético, bloquea la reabsorción del 25% del Na+. Baja duración de acción: 6 hs, no resulta muy útil en el
tratamiento crónico. En pacientes con baja función renal. Aumenta la capacitancia venosa(tienen un efecto
venodilatador antes de provocar la diuresis, que se cree que se produce disminuyendo la capacidad de respuesta vascular a VC
como adrenalina y angiotensina II) y disminuye resistencia vascular renal → aumenta flujo sanguíneo renal.
Lavan la medula renal y disminuyen su hipertonicidad → disminuyen reabsorción de agua en túbulo
colector. Por su efecto de perdida de agua y Na+, desminuye la volemia, por lo que se activa la ADH y
genera polidipsia, intentando compensar la pérdida de líquido.
Indicación: HTA, IC congestiva crónica, EAP (en este caso, via IV), edema en sme nefrótico y cirrosis,
hiperCA e hiperNA.
Cinética: Alta UPP, eliminación por orina.
Adversos: HipoNA (trae hipovolemia e hipotensión), Hipokalemia (porque favorecen la llegada de Na+ a la nefrona distal,
lo que da lugar a la perdida de H+ y K+, puede producir acidosis metabolica) Hiperglucemia. Cambios lipídicos (aumenta
Colesterol y LDL, reduce HDL). Hiperuricemia (puede desencadenar crisis aguda de gota). Ototoxicidad
(sordera). Deshidratación. Nicturia.
Contraindicaciones: osteoporosis, hipovolemia, anuria, IR, IH, IAM, DBT, embarazo.
Interacciones: Aminoglucosidos (la interaccion puede producir hipoacusia). Anticoagulantes. Digitalicos
(potencia efectos). Propanolol. AINES. Tiazidas. Anfotericina B.

2) TIAZIDAS DE TECHO INTERMEDIO → HIDROCLOROTIAZIDA-CLORTALIDONA. 14

 Acción: efecto hipotensor por su efecto natriurético al inhibir el cotransporte Na-Cl en TCD (primer lugar
de acción) TCP (2do lugar de acción). Con uso continuado disminuye resistencia vascular periférica (no se
sabe bien porque, pero tendría un efecto VD probablemente asociado a la reducción gradual de Na+, que afectaría el
transportador de Na+/Ca+2 del ML de los vasos). Eficacia solo 5% de eliminación de Na, porque reabsorbe en TCP el
90%, es un efecto bastante pedorro, en palabras de Nora. Inhibidores de anhidrasa carbónica → ++
excreción de bicarbonato y fosfato, K y H+. Disminuye excreción de Calcio (útil en osteoporosis). SE
SECRETA EN TCP.
Indicación: edema, IC, cirrosis, Sme nefrótico, GMF, HTA (se prefiere en la HTA controlada, a los de techo
alto que se reservan para una IC), cálculos renales, osteoporosis.
Cinética: BD oral. Elim renal.
Adversos: Hipo NA, K. Hiper CA, Hipeuricemia (ataques agudos de gota). Hiperglucemia. Aumenta TG y
colesterol. Hipotensión ortostatica. Arritmias por interacción con digitalicos. Impotencia: muy importante
disfunción eréctil. Efectos en SNC y digestivo.Efectos tipo B: estructuras similar a las sulfas (Alergias,
anemia aplasica y hemolítica, pancitopenia)
Contraindicaciones: DBT (en dosis bajas, no está contraindicada), gota. Lupus. Pancreatitis. IR. Shock.
Interacción: digitalicos (arritmias y aumenta toxicidad). AINES e inh de COX 2 (disminuyen eficacia de
tiazidas). Disminuye efectos de Anticoagulantes.

3) AHORRADORES DE K → ANTAGONISTAS DE ALDOSTERONA → ESPIRONOLACTONA-eplerrenona.

Acción: inhiben competitivamente la unión de aldosterona al R mineralocorticoide en el túbulo
contorneado distal y el túbulo colector, inhiben la retención distal de Na+ y la secreción distal de K+. Por
ende no se sintetizan proteínas inducidas por ella. Efectividad depende de cc de aldosterona. Su lugar de
acción solo es responsable de la reabsorción del 2% del Na+ filtrado, por lo que su efecto diurético es muy
limitado en la monoterapia, sin embargo tienen gran efecto hipotensor.
Cinética: metabolismo hepático. Tiene un metabolito activo responsable de su efecto: canrenona.
Indicación: combinación con otros diuréticos para aumentar eficacia en HTA y edemas. Edemas por
cirrosis. IAM
Adversos: por sus efectos en receptores de andrógenos y progesterona en otros órganos: ginecomastia,
impotencia, disminución libido, hirsutismo, irregularidad menstrual. Hiperkalemia que puede ser mortal,
ojo con la interacción con otros fármacos usados en IC. Acidosis en cirróticos. Gastritis, diarrea, ulcera
péptica, exantemas, cefaleas.
Contraindicaciones: DBT, ginecomastia, IH, IR. Hiperkalemia e hipernatremia.
- Interacciones: corticoides, mineralocorticoides → disminuyen efecto de natriuréticos/diuréticos.
Estrógenos y AINES → disminuyen el efecto anti HTA. IECA, antagonistas receptores de At, o antagonistas
de receptores adrenérgicos: riesgo mortal de hiperkalemia.

PREGUNTA DE FINAL DE MARIN: ¿Quién genera orina más diluida? Al disminuir la reabsorción de agua en el
túbulo colector, se excreta orina más diluida: FUROSEMIDA

BETA BLOQUEANTES:
Mecanismo de acción: disminuyen INOTROPISMO y FC (por disminución del consumo de oxígeno y una
acción central que reduce la actividad simpática). Además bloquea los R B del complejo yuxtaglomerular →
Disminuye secreción de renina y ANG 2. Regulación homologa ASCENDENTE
TIMOLOL-PROPANOLOL-PINDOLOL → Bloqueante NO selectivos. Propanolol (alto paso hepático)
ATENOLOL-METOPROLOL → Bloqueante BETA 1.
CARVEDILOL-LABETALOL → Bloqueante B NO selectivo y ALFA 1.
Indicación: arritmias, reducción de frecuencia entre angina y angina, IC, CPT Isquémica, HTA,
miocardiopatía obstructiva, aneurisma aórtico disecante, hipertiroidismo, migrañas.
Adversos: Bradicardia (tipo A), enfría manos y pies, sedación. Efectos tipo C (no deseados que aparecen en
tratamiento crónico). Pesadillas (especialmente con F liposolubles que penetran en SNC como propanolol). 14
Depresión. Pueden causar broncoconstricción grave en pacientes con asma, que no responde a dosis
habituales de salbutamol. Hipoglucemia (pueden hacer que pasen desapercibidas.
 Una liberación de adrenalina en una hipoglucemia, hace que el paciente tenga por ejemplo, palpitaciones.
Este mecanismo quedaría oculto por los betabloqueantes).
A: arritmias – B: bradicardia – C – D: DBT por las hipoglucemias, ya nombradas, además habría un bloqueo
de la gluconeogénesis hepática – E: Enfermedad de Raynould
Contraindicaciones: DBT, ASMA, EPOC. No suspender brusco = taquicardia refleja. IR- IC- IH.
Interacción: AINES, BZD y Barbitúricos: disminuye su efecto. Agonistas Alfa y Beta se potencia el efecto
vasopresor. Bloqueante Cálcico NO DHP. Digitalicos.

DIGITALICOS → DIGOXINA.
Acción: se fija e inhibe subunidad alfa fosforilada de la ATPas NA-K sarcolemica → disminuye salida de Na+
e incrementa Na+citosólico → el aumento de Na+ reduce la salida Ca+2 por el intercambiadorNa+/Ca+2→
Ca+2 aumenta intracelular en el sarcoplasma, se libera más calcio en cada PA→ más contracción cardiaca.
Sus efectos en el corazón incluyen:
• Disminución de la frecuencia cardiaca y la velocidad de conducción a través del nódulo AV (ralentizan la
conducción AV por aumento de la actividad vagal a través de una acción sobre el SNC y que facilita la
transmisión muscarinica en el corazón.
• Aumento de la fuerza de contracción
Trastornos del ritmo, especialmente:
• Bloqueo de la conducción AV
• Aumento de la actividad marcapasos ectópica

Cinética: VO. Se puede dar IV. No IM por absorción errática. MUY polar. Eliminación renal.
Indicación: IC crónica. Fibrilación auricular-
Adversos: anorexia, náuseas, vómitos, diarrea (estos pueden ser signos de intoxicación digitalica debido a
su estrecho rango terapéutico. Se deben en parte a las acciones en el musculo liso intestinal y en parte a la
estimulación vagal central) cefalea, alteraciones visuales, bradicardia, arritmia, bloqueo AV.
Contraindicaciones: bloqueo AV, bardicardia sinusal, IR. Hipotiroidismo. Hipoxia.
Interacciones: aumentan su efecto → pancuronio, succinilcolina, efedrina, adrenalina, beta bloqueantes,
tiazidas (ojo con el uso concomitante de diuréticos: el digitalico en sí, disminuye la cc de K+ plasmática, y
como los diuréticos en general también tienen este efecto, puede generar arritmias), corticoides,
anfotericina B. Disminuyen su efecto → heparina, verapamilo.
Cuando haces un ECG → cubeta digitalica (infra T) es normal, indica que se usa DIGITALICO.

CARDIOPATIA ISQUEMICA
La cardiopatía isquémica se caracteriza por un inadecuado aporte sanguíneo al corazón, que limitan el flujo
coronario en forma parcial o total. Los episodios de isquemia se deben al desequilibrio de la relación entre
el aporte y demanda miocárdica de oxigeno (determinada por la FC, la tensión de la pared y la
contractilidad), cremento del suministro miocárdico de oxigeno (generado por el flujo sanguíneo
coronario).
GRUPOS DE FARMACOS QUE SE PODRIAN UTILIZAR EN FUNCION DE LA FISIOPATOLOGIA
Son aquellos que reducen el consumo de oxigeno por parte del miocardio, ya que las hipótesis sobre el
aumento del calibre del vaso y su efecto beneficioso sobre el área de isquemia no pudo ser comprobada.

14
 Fármacos que disminuyen el consumo de oxigeno: los determinantes del consumo de O2 son la
frecuencia cardiaca, la contractilidad y la tensión de la pared (pre y poscarga)

DROGAS QUE DISMINUYEN LA PRECARGA:

• Nitrocompuestos: dinitrato de isosorbide, mononitrato de isosorbide, etc. POR VD VENULAR
DROGAS DE DISMINUYEN LA PRE Y POSCARGA
• Nitroglicerina IV. POR VD ARTERIOLAR Y VENULAR
DROGAS QUE DISMINUYEN LA CONTRACTILIDAD Y FRECUENCIA CARDIACA:
• ß Bloqueantes: atenolol, metroprolol, etc.
• Antagonistas de los canales de calcio (DHP): verapamilo y diltiazem.

NITRATOS→NITROGLICERINA sublingual, IV, parches.

DINITRATO DE ISOSORBIDE sublingual, oral.
MONONITRATODEISOSORBIDE oral. Bajo paso hepático!!
Mecanismo de acción:Pro-fármacos que generan OXIDO NITRICO que activa la Guanilato Ciclasa →
aumento GMPc → activa PKG→ activa Fosfatasa de cadena ligera de miosina → desfoforila Cadena ligera
de miosina → Aumenta el Calcio citosolico → RELAJACION.
Función: Disminuyen el retorno venoso, aumentan flujo coronario, disminuyen consumo de oxigeno,
disminuyen pre y poscarga, inhibición de la agregación plaquetaria. Disminución de volumen ventricular y
tensión arterial.
Indicaciones: Anginas de pecho, IAM, IC Congestiva.
Adversos: ¡¡¡TOLERANCIA!!! Administración asimétrica: porque NO se satura. Más frecuente con infusión
intravenosa prolongada o parches transdermicos. Cefaleas intensas. Mareos. Debilidad. Hipotensión
postural. Pueden generar taquicardia refleja por su mismo efecto de la disminución del gasto cardiaco y la
hipoTA que activarían una respuesta del SNA.
Contraindicaciones: aumento de presión intracraneal, alergia, hipotensión, shock, estenosis aortica y
pericarditis constrictiva.
Interacciones: SILDENAFIL (inhibidor de la 5 fosfodiesterasa porque genera hipotensión extrema). B 14
bloqueantes. Diuréticos. IECAS. Antidepresivos.
BETA BLOQUEANTES
BLOQUEANTES CALCICOS→ buena BD oral.
El VERAPAMILO actúa preferentemente sobre el corazón, mientras que la mayoría de las dihidropiridinas
(NIFEDIPINA, AMLODIPINA) actúan más sobre el musculo liso que sobre el corazón. El DILTIACEM posee una
acción intermedia
DIHIDROPIRIDINICOS→ NIFEDIPINA-AMLODIPINA-NICARDIPINA-NIMODIPINA.
Bloqueo del ingreso de Calcio por bloqueo de subunidad alfa 1 de canal de Calcio tipo L. También inhiben
los canales de Calcio voltaje-dependientes de musculo liso vascular. Efecto inotrópico negativo. Disminuyen
resistencia vascular coronaria, resistencia arteriolar y presión arterial (disminuye Resistencia Periférica)
mejoran contractilidad. Aumentan la FC y gasto cardiaco, disminuyendo poscarga. Mejoran relajación
cardiaca.
Interacciones: antihipertensivos, b bloqueantes (se puede combinar), digitalicos, macrolidos, AINES. Alcohol
e CYT.

NO DIHIDROPIRIDINICOS→ VERAPAMILO-DILTIAZEM.antagonismo no selectivo de canales de calcio tipo L

de vasos y corazón. Más en corazón que en vasos. Disminuyen velocidad marcapaso del nódulo sinusal.
Prolonga QT y disminuye FC. Relaja musc liso arterial. Disminuyen poscarga. Mejoran relajación cardiaca.
Interacciones: AINES, estrógenos, beta bloqueantes. Aumenta el efecto de: prazosin, valproato, digoxina (el
verapamilo desplaza a la digoxina de sus lugares de fijación tisular y reduce su eliminación renal, por lo que
facilita su acumulación y aparición de toxicicidad), carbamazepina.
Cinetica: met hepático. Alta UPP.
Indicacion: angina de esfuerzo y variante, IAM, antiarritmico, HTA, MCP hipertrófica, alivia Raynaud.
Adversos: Hipotensión, rubor, edema de tobillo bilateral, sofocos, cefalea y palpitaciones (++ DHIDRO, por
su acción VD)
Constipación y nauseas (++ NO DIHIDRO. Verapamilo causa estreñimiento por su efecto en el musculo liso
GI).
Reflujo. Incrementa TGO. TGP. IC. Bradicardia.

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS → ASPIRINA

Bloquea la producción de tromboxano A2 al acetilar serina de la COX 1.
Indicaciones: prevención de enfermedad cerebro vascular, anginas, IAM, ACV y FA.
Adversos: ulceras gastrointestinales, aumento tiempo de sangrado.

HIPERTENSIÓN ARTERIAL→ valores por encima de 140/90.

En el tratamiento de la hipertensión uno de los objetivos (variable subrogada) es mantener un TA por
debajo de los valores normales, y para eso contamos con distintosfármacos que actuando en distintas
partes del organismo, contribuyen a estabilizar la presión dentro de los límites considerados normales. Los
fármacos que podrían utilizarse están enumerados en las patologías desarrolladas previamente. Se puede
resaltar dentro de los diferentes grupos de fármacos a los:
Disminuyen la poscarga:
• Bloqueantes cálcicos (NO DHP)
• Bloqueantes de los receptores de angiotensina II
• Diuréticos tiazídicos que producen vasodilatación a largo plazo.
Disminuyen la pre y poscarga:
• IECA
• Bloqueantes alfa 1
• ß Bloqueantes
BETA BLOQUEANTES→ Atenolol. Propanolol.
ALFA BLOQUEANTES → PRAZOSIN. Eliminación renal.
Acción: inhibe VC inducida por catecolaminas endógenas. Disminución de PA por disminución de RP. Por
relajación de musculo liso. Aumenta la capacitancia por venodilatacion. Disminuye colesterol total, LDL y 15
TG. Aumenta HDL. Mejora intolerancia a la glucosa.
Indicación: HTA. Feocromocitoma. IC congestiva. Hiperplasia prostática. Angina Prinzmentel. Raynaud.
Insuf.valvular
Adversos: Hipotensión ortostatica (1ra dosis). Retención de sal y agua (edema). Mareo. Palpitaciones.
Cefalea. Leucopenia!!. Taquicardia. Hepatotoxicidad. Prurito. Eccema. Rush. Like lupus
Interacción: darse con B bloqueantes y diuréticos → evitar retención salina y + eficacia.

IECAS → INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA II → ENALAPRIL.

Los IECA actúan sobre los vasos de capacidad y resistencia, y reducen la carga cardiaca y la presión arterial.
No modifican la contractilidad cardiaca, por lo que el gasto cardiaco aumenta. Actúan sobre los lechos
vasculares, sensibles a angiotensina, entre los que están los del riñón, corazón y cerebro.
Acción: bloquea AT I → AT II. Reduce PA y aumenta natriuresis. Consecuente pérdida de volumen. Aumenta
PG y bradicininas. Aumenta Oxido Nítrico (por AT I que va a otros lados). Elección en DBT TIPO 1. Cinética:
Eliminación renal. Vial oral.
Indicación: IC. HTA. IAM. IR. DBT 1.
Adversos: hipotensión, especialmente en la primera dosis, deterioro función renal en: deshidratación
moderada/severa, balance negativo de agua por uso de diuréticos y depleción de Na. Hiperpotasemia
debido a la reducción de aldosterona. Tos por la acumulación de badicinina. Angioedema, exantema,
perdida gusto (disgeusia) especialmente con los primeros que salieron. Riesgo de insuficiencia renal aguda
en pacientes con estenosis de la arteria renal debido a que el FG se mantiene debido al efecto de la At II
sobre la arteriola eferente.
Contraindicación: hipersensibilidad. Estenosis renal. Embarazo. Estenosis aortica. IR.
Interacciones: antiácidos reducen BD. AINES reduce rta antihipertensora.

BLOQUEANTES DE RECEPTOR DE AT II →LOSARTAN (eliminación renal). VALSARTAN (eliminación hepática)

Acción: antagonista competitivo y selectivo de R de At I – Gq- (para AT II). Inhibe acción secretora, VC y
proliferativa de la AT II. Mejor tolerados que IECA. No dan tos. Cardioprotectores (Disminuyen masa
ventricular en pacientes con hipertrofia V izq). Disminución micro-albuminuria.
Indicación: HTA, nefropatía dbt, IC. Disfunción V izq.
Adversos: angioedema, hipotensión, oliguria, IR aguda, hiperpotasemia, anafilaxia, hepatitis. Neutropenia
y leucopenia!! Agranulocitosis!! Prurito. Alopecia. Vasculitis con purpura.
Contraindicaciones: embarazo, lactancia, IR, IH, hipersensibilidad, niños.
Interacciones: antagonistas competitivo de rc de TXA2 (losartan) atenúa la agregación plaquetaria. Con
diuréticos → hiperpotasemia→ alteraciones cardiacas. AINES disminuyen el efecto.
SIMPATICOLITICOS → Agonistas adrenérgicos centrales →CLONIDINA – ALFA METIL DOPA.
Acción: activación de los R alfa 2 postsinapticos (bulbo raquídeo ++). Regiones que aumentan o disminuyen
la descarga simpática central. VO. BD 100 elim renal.
Indicación: HTA, adyuvante en abstinencia, FA, trastorno de déficit de atención (niños). Tourette.
Hiperhidrosis. Manía. Psicosis. Colitis ulcerosa
Adversos: Alfa Metil Dopa → sedación, sequedad de boca, disminuye estado alerta, depresión psíquica,
congestión nasal, eyaculación retardada, impotencia sexual, hipotensión postural.
Contraindicaciones: disfunción nodal AV, sinusal, ACV, IAM, Raynaud, disfunción renal, tromboangeitis
obliterante. ¡¡Insuficiencia hepática!! Enfermedades hepáticas en general.
Interacciones: Clonidina → antidepresivos tricíclicos (disminuyen el efecto). Aines (antagonizan) alcohol.
Metildopa → anticoagulantes, antidepresivos tricíclicos, aines, estrógenos.
NITROPRUSIATO DE SODIO→ vasodilatador directo. Óxido nítrico. Reducción en ML, en GR → ion cianuro
→ hígado: tiocianato.
Adversos: hipotensión, robo coronario, cianuro.
HIDRALAZINA→ vasodilatador directo. Libera óxido nítrico.
MINOXIDIL Y DIAZOXIDO→ Activan canales de K regulados por ATP → vasodilatación arterial.
Adverso: hipertricosis. 15
IMÁGENES ANEXADAS DEL FARMACO EN ESQUEMAS
15
 FARMACOLOGÍA
DEL

APARATO CARDIOVASCULAR

15
 DIURÉTICOS
Por definición, los diuréticos son fármacos que incrementan la velocidad del flujo de la orina. Sin embargo,
los diuréticos de utilidad clínica también aumentan la rapidez de la excreción de Na+ (natriuresis) y de un
anión acompañante, por lo general Cl−. Los diuréticos no sólo modifican la excreción de Na+ y Cl− sino
también pueden modificar el control renal de otros cationes (p. ej., K+, H+, Ca2+ y Mg2+), aniones (p. ej.
HCO3 − y H2PO4 −) y ácido úrico. Además, los diuréticos pueden modificar de manera indirecta la
hemodinámica renal. El cloruro de sodio (NaCl) en el organismo es el principal factor que determina el
volumen del líquido extracelular y la mayor parte de las aplicaciones clínicas de los diuréticos están
dirigidas a reducir el volumen del líquido extracelular al disminuir el contenido de NaCl de todo el
organismo. Si bien la administración continuada de diuréticos produce un déficit neto sostenido del Na+ de
todo el organismo, la evolución de la natriuresis es limitada, pues los mecanismos compensadores renales
hacen que la excreción de Na+ se equilibre con la ingesta de Na+, un fenómeno que se conoce como
freno diurético.

Sus mecanismos compensadores o freno,

comprenden la activación del sistema nervioso
simpático (SNS), la activación del eje renina-
angiotensina-aldosterona (SRAA), la
disminución de la presión arterial (que reduce
la natriuresis por presión), la hipertrofia de las
células del epitelio renal, un incremento de la
expresión de transportadores en el epitelio
renal y tal vez alteraciones de las hormonas
natriuréticas como el péptido natriurético
auricular. Cuando se suspende el diurético,
aumenta el peso corporal y el volumen del
líquido extracelular durante un periodo en el
que la ingesta de sodio supera su excreción.

Después se alcanza un nuevo

estado de equilibrio dinámico a medida que desaparece la estimulación del SRAA y el SNS. Esto puede
ilustrarse en el gráfico.
Si bien existen varias formas de clasificar a los diuréticos, p. ej según su lugar de acción (p. ej diuréticos de
asa), eficacia (de techo alto, intermedio, bajo), composición química (p. ej tiazidas), etc. aquí se lo clasifica
según su mecanismo de acción.

INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA

MECANISMO DE ACCIÓN
Las células epiteliales del túbulo proximal están ricamente dotadas de la metaloenzima de cinc anhidrasa
carbónica, que se encuentra en las membranas luminales y basolaterales (anhidrasa carbónica de tipo IV)
así como en el citoplasma (anhidrasa carbónica de tipo II). En el túbulo proximal, la energía libre en el
gradiente de Na+ establecido por la bomba de Na+ basolateral es utilizado por un transportador paralelo
de Na+-H+ (intercambiador de Na+-H+ [NHE]) presente en la membrana luminal para

15
transportar H+ hacia la luz tubular en intercambio
por Na+. En la luz, H+ reacciona con el HCO −
filtrado para formar H2CO3, que se desco3mpone
con rapidez en CO2 y agua bajo la acción de la
anhidrasa carbónica en el borde en cepillo. En
condiciones normales, la reacción ocurre con
lentitud, pero la anhidrasa carbónica acelera de
manera reversible la reacción varios millares de
veces. El CO2 es lipófilo y rápidamente se difunde
a través de la membrana luminal hacia la célula
epitelial, donde reacciona con agua para formar
H2CO3 una reacción catalizada por la anhidrasa
carbónica citoplásmica. La operación continuada
del transportador paralelo de Na+-H+ mantiene
una concentración de protones baja en la célula, de manera que el H2CO3 se ioniza en forma espontánea
para formar H+ y HCO −, creando un gradiente electroquím3ico para el HCO − a través de la membrana
basolateral. El gradie3nte electroquímico para HCO3− es utilizado por un transportador paralelo de Na+-
HCO3− (cotransportador de Na+-HCO3− [NBC]) en la membrana basolateral para transportar NaHCO3 hacia el
espacio intersticial.
El efecto neto
de este proceso es el transporte de NaHCO3 desde
la luz tubular hasta el espacio intersticial, seguido
del desplazamiento de agua (reabsorción
isotónica). La eliminación de agua concentra Cl− en
la luz tubular y, en consecuencia, el Cl− se difunde
por el gradiente de concentración hacia el
intersticio a través de la vía paracelular. Los
inhibidores de la anhidrasa carbónica inhiben
ambas enzimas (la citoplasmática y la unida a la
membrana). Si bien el
túbulo proximal es el principal lugar de acción de los inhibidores de la anhidrasa carbónica, la anhidrasa
carbónica también interviene en la secreción del ácido cuantificable en el sistema del conducto colector
(un proceso en el que participa una bomba de protones); por tanto, el sistema del conducto colector es un
lugar de acción secundario para esta clase de fármacos.
La inhibición de la anhidrasa carbónica conlleva un incremento rápido de la excreción urinaria de HCO −
hasta aproximadamente 35% d 3 e la carga filtrada. Esto, junto con la inhibición del ácido cuantificable y la

secreción de NH4+ en el sistema del conducto colector, produce un incremento del pH urinario a ~8 y la
aparición de acidosis metabólica. Sin embargo hay un 65% de HCO3 que no es excretado lo que indica que
hay un mecanismo de reabsorción independiente de la anhidrasa carbónica, el cual se desconoce.
Al inhibir a la anhidrasa carbónica se produce un incremento de la liberación de Na+ y Cl− hacia el asa de
Henle. Sin embargo, como esta tiene una gran capacidad de reabsorción captura gran parte del Cl− y una
porción del Na+. Por lo tanto el HCO3 es el principal anión excretado, en tanto que la fracción de Na+
excretada es solo de un 5%. La excreción de Cl− es aún menor. No obstante, la fracción excretada de K+
puede llegar a ser de hasta un 70%. Esto podría explicarse por:
• Aumento de la llegada de Na+ a los tubulos colectores, los cuales intercambian Na+
por K+
• Intensificación de la secreción de K+ dependiente del flujo en túbulo colector
• Activación del SRAA
• Liberación de vasopresina no osmótica 15
También aumentan la excreción de fosfato (mecanismo desconocido) pero ejercen poco o nulo efecto
sobre la excreción de Ca2+ o Mg2+.
TOLERANCIA:
Los efectos de los inhibidores de la anhidrasa carbónica sobre la excreción renal son autolimitados,
probablemente porque la acidosis metabólica resultante disminuye la carga filtrada de HCO − al grado en
que la reacción no catalizada entre C3 O y agua es suficiente para lograr la reabsorción de HCO − 2A su vez la
acidosis que generan puede disminuir la afinidad de la AC po3r .estos fármacos, al modificar su
conformación proteica.

EFECTOS SOBRE LA HEMODINAMIA RENAL:

Al inhibir la reabsorción proximal, los inhibidores de la anhidrasa carbónica incrementan la descarga de
solutos hacia la mácula densa. Esto dispara la realimentación túbulo glomerular e incrementa la resistencia
arteriolar aferente y reduce el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtrado glomerular

OTRAS ACCIONES:
La anhidrasa carbónica está presente en diversos tejidos extracelulares:
• La anhidrasa carbónica en los procesos ciliares del ojo es mediadora de la formación de
grandes cantidades de HCO − en el humor3 acuoso. La inhibición de la anhidrasa
carbónica reduce la velocidad de formación de humor acuoso y en consecuencia
disminuye la presión intraocular.
• La acetazolamida a menudo produce parestesias y somnolencia, lo que señala una
acción de los inhibidores de la anhidrasa carbónica en el SNC. La eficacia de la
acetazolamida en la epilepsia se debe en parte a la producción de acidosis metabólica;
no obstante, las acciones directas de la acetazolamida en el SNC también contribuyen
a su acción anticonvulsiva
• Debido a la interferencia en la actividad de la anhidrasa carbónica en los eritrocitos, los
inhibidores de la anhidrasa carbónica incrementan las concentraciones de CO2 en los
tejidos periféricos y disminuyen las concentraciones de CO2 en el gas exhalado. Por
este mismo efecto desplazan la curva de disociación de la oxihemoglobina a la
derecha.
• Las dosis elevadas de inhibidores de la anhidrasa carbónica reducen la secreción de
ácido gástrico, pero esto no tiene ninguna aplicaciónterapéutica.

EFECTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES:

Casi todos los efectos adversos, contraindicaciones e interacciones farmacológicas son secundarios a la
alcalinización de la orina o a la acidosis metabólica y comprenden:
• Desviación del amoniaco de origen renal de la orina hacia la circulación general, un
proceso que puede provocar o agravar la encefalopatía hepática (los fármacos están
contraindicados en pacientes con cirrosis hepática).
• Formación de cálculos y cólico ureteral a causa de la precipitación de las sales de
fosfato de calcio en una orina alcalina.

15
 • Agravamiento de la acidosis metabólica o respiratoria (los fármacos están
contraindicados en los pacientes con acidosis hiperclorémica como en diarreas
crónicas o neumopatía obstructiva crónica grave).
• Reducción de la tasa de excreción urinaria de las bases orgánicas débiles. Como son
fármacos derivados de las sulfonamidas, al igual que ellas pueden causar depresión de la
médula ósea, efectos tóxicos en la piel, lesiones renales similares a las de las sulfonamidas y
reacciones alérgicas en los pacientes hipersensibles a ellas. Cuando se administran en dosis
elevadas, muchos pacientes muestran somnolencia y parestesias. Aun así en ausencia de otras
patologías, los efectos adversos importantes son infrecuentes.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS
Los inhibidores de la AC más importantes son la acetazolamida, la diclorfenamida y metazolamida
• La acetazolamida puede ser utilizada para tratar el edema. Sin embargo su eficacia es
baja y rara vez se la utiliza. La combinación de la acetazolamida con diuréticos que
bloquean la absorción de Na+ en lugares más distales de la nefrona produce una
respuesta natriurética intensa en los pacientes con una escasa excreción fraccional
basal de Na+ que son resistentes a la monoterapia con diuréticos. Aun así, la utilidad a
largo plazo de los inhibidores de la anhidrasa carbónica a menudo se ve alterada por la
aparición de acidosis metabólica. La acetazolamida se excreta sin cambios por riñón y
tiene 100% de biodisponibilidad oral
• La acetazolamida puede ser utilizada para el tratamiento de la epilepsia, aunque su
utilidad es limitada como consecuencia de la rápida tolerancia.
• La acetazolamida puede brindar alivio sintomático en los pacientes con enfermedad de
las grandes alturas o cinetosis (dado que aumentar la liberación de oxígeno de la
hemoglobina al disminuir la afinidad) Sin embargo, es más apropiado administrar
acetazolamida como una medida profiláctica.
• La principal indicación de los inhibidores de la AC es para el glaucoma de angulo
abierto. Dos productos que se crearon específicamente para esta aplicación son
dorzolamida y brinzolamida, los cuales se comercializan únicamente como gotas
oftálmicas. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica también se utilizan para tratar el
glaucoma secundario y en el periodo preoperatorio en pacientes con glaucoma agudo
de ángulo cerrado para reducir la tensión intraocular antes de la intervención
quirúrgica
• Por último, los inhibidores de la anhidrasa carbónica son útiles para corregir una
alcalosis metabólica, sobre todo la causada por los incrementos de la excreción de H+
provocada por diuréticos.

DIURÉTICOS OSMÓTICOS

MECANISMO DE ACCIÓN
Los diuréticos osmóticos son fármacos que se filtran libremente en el glomérulo, experimentan una
reabsorción escasa por el túbulo renal y son relativamente inertes por lo que respecta a su acción
farmacológica. Los diuréticos osmóticos se administran en dosis tan altas que incrementen en grado
importante la osmolalidad del plasma y el líquido tubular lo que limita la difusión de agua y Na+ hacia el
espacio intersticial en el asa descendente de Henle. A su vez al extraer agua de los espacios intracelulares,
los diuréticos osmóticos expanden el volumen del líquido extracelular, reducen la viscosidad de la sangre e
inhiben la liberación de renina. Estos efectos incrementan el flujo sanguíneo renal y el incremento del flujo
sanguíneo en la médula renal retira el NaCl y la urea de la médula renal, con lo que disminuyen la 15
tonicidad a nivel medular.
Una reducción de la tonicidad medular también disminuye la extracción de agua en el asa descendente de
Henle al limitar la ósmosis de agua hacia el espacio intersticial y por lo tanto estos dos efectos reducen la
concentración luminal de Na+ que entra al asa ascendente de Henle. Este último disminuye la reabsorción
pasiva de NaCl en este segmento al disminuir el gradiente de concentración.
Por lo tanto, los diuréticos osmóticos incrementan la excreción urinaria de casi todos los
electrólitos, entre ellos, Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl−, HCO3− y fosfato. No hay datos suficientes
de que estós fármacos aumentan la excreción de protones.

Los diuréticos osmóticos como se dijo previamente aumentan el flujo sanguíneo renal no solo por su
efecto osmótico sino también porque vasodilatan la arteriola aferente por la liberación de prostaglandinas.
Sin embargo la tasa de filtración glomerular no suele aumentar dado que no solo aumentan la presión
hidrostática glomerular sino que también aumentan la presión hidrostática intersticial (que se opone al
filtrado)

FÁRMACOS
Los más utilizados son el manitol, la urea, la glicerina y la isosorbida. Los dos primeros se administran por
vía oral, los otros por vía intravenosa.

EFECTOS ADVERSOS
Al principio estos fármacos pueden causar hiponatremia por el flujo osmótico de agua hacia el espacio
intravascular, lo que genera de manera frecuente cefalea, náuseas y vómitos. Por esto último están
contraindicados en pacientes con congestión pulmonar e insuficiencia cardiaca, dado que pueden causar
y/o agravar el edema pulmonar. A su vez están contraindicados en pacientes con anuria por enfermedad
renal grave.
Por otra parte, la pérdida de agua más que de electrólitos puede causar hipernatriemia y deshidratación.
La urea puede causar trombosis o dolor si ocurre extravasación y no se debiera administrar a los pacientes
con alteraciones de la función hepática debido al riesgo de que aumenten las concentraciones de
amoniaco en sangre. Tanto el manitol como la urea no se deben utilizar en los pacientes con hemorragia
craneal activa. La glicerina es metabolizada y puede causar hiperglucemia.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS
• Una aplicación del manitol es en el tratamiento del síndrome de desequilibrio por
diálisis. La eliminación demasiado rápida de solutos del líquido extracelular por la
hemodiálisis desencadena una disminución de la osmolalidad del líquido extracelular.
En consecuencia, el agua se desplaza desde el espacio extracelular hasta el espacio
intracelular y produce hipotensión y síntomas del sistema nervioso central (cefalea,
náusea, cólicos musculares, inquietud, depresión del sistema nervioso central y
convulsiones). Los diuréticos osmóticos aumentan la osmolalidad del espacio del
líquido extracelular y de esta manera desvían el agua y la regresan hacia el espacio
extracelular
• Al incrementar la presión osmótica del plasma, los diuréticos osmóticos extraen agua
del ojo y el cerebro. Todos los diuréticos osmóticos se utilizan para controlar la presión
intraocular durante los ataques agudos de glaucoma y para la reducción a corto plazo
de la presión intraocular tanto en el periodo preoperatorio, como en el posoperatorio
en los pacientes en los que es necesaria la intervención quirúrgica ocular.
• Asimismo, el manitol y la urea se utilizan para reducir el edema cerebral y la masa
cerebral antes y después de intervenciones neuroquirúrgicas.
15
DIURÉTICOS
INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR Na+/K+/2Cl− (DIURÉTICOS DE ASA,
DIURÉTICOS DE TECHO ALTO)

Los fármacos de este grupo de diuréticos inhiben la actividad del cotransportador de Na+/K+/2Cl− en la
rama ascendente gruesa del asa de Henle; por tanto, a estos diuréticos también se les conoce como
diuréticos de asa. Son los diuréticos más eficaces y por eso también se los denomina diuréticos de techo
alto. Esto se debe a que normalmente el asa ascendente de Henle se encarga de la reabsorción del 25% de
la carga filtrada de Na+ y porque los segmentos de nefrona corriente abajo de la rama ascendente gruesa
no poseen la capacidad de reabsorción para rescatar el flujo del líquido rechazado que sale de la rama
ascendente gruesa. Si bien los túbulos proximales absorben el 65% de la carga filtrada de sodio los
diuréticos que tienen una acción exclusiva en este sitio se caracterizan por una eficacia limitada debido a
que la rama ascendente gruesa tiene una gran capacidad de reabsorción y reabsorbe la mayor parte del
líquido rechazado por el túbulo proximal. A su vez los diuréticos que tienen una acción predominante en
lugares corriente abajo de la rama ascendente gruesa también tienen una escasa eficacia en virtud de que
sólo un pequeño porcentaje de la carga de Na+ filtrado llega a estos lugares más distales.

MECANISMO DE ACCIÓN
El cotransportador Na+/K+/2Cl− capta la energía libre en el gradiente electroquímico de Na+ establecido
por la bomba de Na+/K+ basolateral y proporciona el transporte “contracorriente” de K+ y Cl− al interior
de la célula. Los conductos celulares del K+ en la membrana luminal (denominados ROMK) proporcionan
una vía de conducción para el reciclamiento apical de este catión, en
tanto que los conductos basolaterales de Cl− (llamados CLC-
Kb) proporcionan un mecanismo de salida basolateral para
el Cl−. Las membranas luminales de las células epiteliales en
la rama ascendente gruesa tienen una amplia vía de
conducción (canales) para el K+; por tanto, el voltaje de la
membrana apical está determinado por el potencial de
equilibrio para el K+ (EK) y está hiperpolarizado. En cambio,
la membrana basolateral tiene una amplia vía de
conducción (conductos) para el Cl−, de manera que el
voltaje de la membrana basolateral es menos negativo que
el EK; es decir, la conductancia para el Cl− despolariza a la
membrana basolateral.

La hiperpolarización de la membrana
luminal y la despolarización de la membrana basolateral produce una diferencia de potencial
transepitelial de ~10 mV y la luz es positiva con respecto al espacio intersticial. Esta
diferencia de potencial positivo en la luz rechaza cationes (Na+, Ca+2 y Mg+2) y de esta
manera constituye una fuerza impulsora importante para el flujo paracelular de estos
cationes hacia el espacio intersticial.

Debido al bloqueo del cotransportador Na+/K+/2Cl−, los diuréticos de asa incrementan intensamente la
excreción urinaria de Na+ y Cl− (es decir, hasta 25% de la carga de Na+ filtrada). La abolición de la
diferencia del potencial transepitelial también produce incrementos notables de la excreción de calcio y
magnesio. Todos los inhibidores del cotransportador Na+/K+/2Cl− aumentan la excreción urinaria de K+ y 15
de H+. Este efecto se debe en parte a un incremento de la liberación de Na+ hacia el túbulo distal, en
donde se intercambia Na+ por K+ y H+. Otros mecanismos que contribuyen al aumento de la excreción de
K+ e H+ comprenden la intensificación de la secreción de ion por el túbulo colector dependiente del flujo,
la liberación de vasopresina no osmótica y la activación del eje renina-angiotensina-aldosterona.
 En las etapas agudas, los diuréticos de asa incrementan la excreción de ácido úrico, en tanto que la
administración crónica de estos fármacos disminuye su excreción. Los efectos crónicos de los diuréticos de
asa sobre la excreción de ácido úrico pueden deberse a un incremento de la reabsorción de ácido úrico
(secundario a la hipovolemia) o a la competencia entre el diurético y el ácido úrico por el mecanismo
secretor de ácido orgánico en el túbulo proximal (dado que estos fármacos son secretados a la luz tubular
a través del mismo transportador por el que es secretado el ácido úrico). La hiperuricemia asintomática es
una consecuencia frecuente del diurético de asa, pero raras veces se han comunicado crisis dolorosas de
gota.
Algunos diuréticos como por ej la furosemida también tienen actividad inhibidora de la AC. Los fármacos
con actividad inhibidora de la enzima AC incrementan la excreción urinaria de HCO3− y fosfato. Se
desconoce el mecanismo por el cual la inhibición de la AC incrementa la excreción de fosfato.

Al bloquear la reabsorción activa de NaCl en la rama ascendente gruesa, los inhibidores del
cotransportador Na+/K+/2Cl− interfieren en el mecanismo multiplicador de contracorriente que
produce un intersticio medular hipertónico. Por tanto, los diuréticos de asa bloquean la
capacidad del riñón para concentrar orina durante la hidropenia. Asimismo, puesto que la rama
ascendente gruesa es parte del segmento diluyente, los inhibidores del cotransportador
Na+/K+/2Cl− alteran notablemente la capacidad del riñón para excretar una orina diluida
durante la diuresis de agua.

EFECTOS SOBRE LA HEMODINAMIA RENAL

En ausencia de hipovolemia los diuréticos de asa aumentan el flujo sanguíneo renal (tal vez por que
estimulan la liberación de prostaglandinas). Es por eso que los AINEs disminuyen la eficacia diurética de
estos fármacos. Los diuréticos de asa bloquean la realimentación tubuloglomerular al inhibir el transporte
de sal hacia la mácula densa (el transporte de Na+ y Cl− en las células de la mácula densa se produce a
través del cotransportador Na+/K+/2Cl−) de manera que ésta ya no puede detectar las concentraciones de
NaCl en el líquido tubular, de modo que a diferencia de los diuréticos inhibidores de la AC no se produce
una disminución de la tasa de filtración glomerular.
Los diuréticos de asa son potentes estimuladores de la liberación de renina. Este efecto se debe a la
interferencia en el transporte de NaCl por la mácula densa y, si ocurre hipovolemia, a la activación refleja
del sistema nervioso simpático y la estimulación del mecanismo barorreceptor intrarrenal.

OTROS EFECTOS
Los diuréticos de asa pueden causar efectos vasculares directos. Los diuréticos de asa, sobre todo la
furosemida, producen un incremento agudo de la capacitancia de las venas periféricas y disminuyen así la
precarga del ventrículo izquierdo. Este efecto, que puede ser mediado por las prostaglandinas y que exige
que los riñones estén ilesos, beneficia a los pacientes con edema pulmonar aún antes que sobrevenga la
diuresis. Además puede inhibir el transporte de electrolitos en otros tejidos. Por ej, en el oído interno, las
alteraciones de la composición electrolítica de la endolinfa pueden contribuir a la ototoxicidad provocada
por fármacos. La ototoxicidad irreversible es más frecuente en dosis elevadas, con la administración
intravenosa rápida y durante el tratamiento concomitante con otros fármacos ototóxicos (p. ej.,
antibióticos aminoglucósidos, cisplatino, vancomicina).

16
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
La siguiente tabla detalla los principales fármacos de este grupo y sus características farmacocinéticas:

Diurético Potencia Biodisponibilidad Semivida Eliminación

oral plasmática
(horas)
Furosemida 1 60%. Aunque es 1,5. La duración de 65% renal sin
variable: 10-90% su acción es cambios
de 4-6 hs. 35% metabolismo
renal por
glucoronización

Bumetanida 40 80% 0,8 62% renal sin

cambios
38%metabolismo
hepático
Ácido etacrínico 0,7 100% 1 67% renal sin
cambios
33% metabolismo
Torsemida 3 80% 3,5 20% renal sin
cambios
80% metabolismo
hepático

Dado que todos se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas, la liberación de estos fármacos hacia los
túbulos mediante filtración es escasa. Sin embargo, son secretados de manera eficiente por el sistema de
transporte de ácido orgánico en el túbulo proximal y con ello logran acceso a sus sitios de fijación en el
cotransportador Na+/K+/2Cl− en la membrana luminal de la rama ascendente gruesa.
Las enfermedades hepáticas pueden aumentar el t1/2 de la bumetanida y la torsemida, mientas que las
enfermedades renales pueden aumentar la semivida de todos, sobre todo la furosemida. Sin embargo,
dado que estos fármacos deben acceder a la luz tubular para ejercer su acción, su eficacia es mucho menor
en los pacientes con insuficiencia renal. Es por eso que en estos pacientes la dosis administrada debe ser
mayor para lograr una adecuada respuesta diurética.

EFECTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES

La mayor parte de los efectos adversos se deben a anomalías del equilibrio hidroelectrolítico. Entre ellos
produce:
• Depleción del volumen: debe evaluarse sistemáticamente el estado de volumen del
paciente y buscar signos de depleción, como hipotensión y oliguria. En estos caso es
aconsejable disminuir la dosis, y/o aumentar aporte hidrico/salino. Si la contracción de
volumen es muy severa puede ocurrir una insuficiencia renal aguda.
• Hiponatremia: Suele ocurrir en estadios avanzados de insuficiencia cardíaca. Puede
intentarse reducir la dosis, suspender otros diuréticos si se usaban en conjunto, o bien
la restricción hídrica.
Hipocloremia.
• Hipopotasemia y alcalosis metabólica hipoclorémica: El exceso de sodio en el túbulo
distal, asociado a la activación del SRAA aumenta el intercambio Na+/K+ y Na+/H+ y
aumenta la kaliuresis y pérdida de hidrógeno, con la consecuente predisposición a
hipopotasemia y alcalosis metabólica. La hipopotasemia aumenta el riesgo de
arritmias cardíacas (más aún si toma glucósidos cardíacos) y calambres. Ante su
presencia en pacientes con insuficiencia cardíaca se debe considerar aumentar la dosis 16
de IECA o ARA II o agregar antagonistas de la aldosterona. Si estas medidas son
insuficientes considerar el aporte de potasio.
• Hipomagnesemia: que puede facilitar desarrollo de arritmias cardiacas.
 • Hipocalciemia: raras veces desencadena tetania. Se debe tener precación en mujeres
osteopénicas posmenopáusicas, en quienes un incremento de la excreción de Ca+2
puede tener efectos nocivos sobre el metabolismoóseo.
• Hiperuricemia: Si bien pueden elevarse los valores de ácido úrico, las crisis gotosas
suelen ocurrir solamente en pacientes con antecedentes degota.
• Hiperglucemia, deterioro de la tolerancia a la glucosa: Se vincula principalmente con
la hipopotasemia que disminuye la secreción de insulina. Es raro que desencadene
diabetes mellitus.

Los desórdenes hidroelectrolíticos deben estudiarse con un ionograma y medición de creatinina y urea.
También debe realizarse un electrocardiograma, sobre todo ante la hipopotasemia.
Entre otros efectos adversos se encuentran:
• Aumento de las concentraciones plasmáticas del colesterol de las lipoproteínas de baja
densidad (LDL) y triglicéridos y a la vez reducción de las concentraciones plasmáticas
del colesterol de las lipoproteínas de gran densidad (HDL). Es un efecto variable y de
dudoso impacto clínico.
• Ototoxicidad: Se manifiesta como hipoacusia, acufenos, vértigo y sensación de
ocupación. Si bien suele ser reversible, en ocasiones puede ser definitiva. Es mucho
más frecuente con el ácido etacrínico, por lo que este fármaco debe ser considerado
como última opción.
• Exantemas
• Fotosensibilidad
• Parestesias
• Impotencia sexual
• Depresión de la médula ósea
• Trastornos gastrointestinales
Se debe tener precaución de utilizar estos fármacos en pacientes con situaciones clínicas que condicionen
depleción de volumen (deshidratación, vómitos, diarrea), hiperuricemia e hipopotasemia. Es por eso que
previo al inicio del tratamiento diurético debe realizarse un laboratorio con función renal e ionograma.
Las contraindicaciones del uso de estos fármacos son:

• Depleción de volumen.
• Hipotensión arterial
• Crisis gotosas.
• Embarazo y lactancia
• Litiasis cálcica renal.
• Hipersensibilidad. Los diuréticos de asa son derivados de las sulfonamidas (exc. ácido
etacrínico) Por lo tanto están contraindicados cuando se tiene hipersensibilidad a estas
últimas.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Pueden presentarse cuando se administran diuréticos de asa simultáneamente con:
• Aminoglucósidos, cisplatino, carboplatino, paclitaxel y otros fármacos diversos
(sinergia de ototoxicidad)
• Anticoagulantes (incremento de la actividad del anticoagulante)
• Glucósidos digitálicos (incremento de las arritmias provocadas por la digital)
• Litio (incremento de las concentraciones plasmáticas de litio)
• Propranolol (incremento de las concentraciones plasmáticas de propranolol)
• Sulfonilureas (hiperglucemia)
16
• AINEs (respuesta diurética atenuada y toxicidad del salicilato cuando se administra con
dosis altas de salicilatos). Se le debería contraindicar el uso AINEs sin prescripción al
paciente.
 • Probenecid (respuesta diurética atenuada como consecuencia de la competencia que
ejerce este fármaco con el transportador de ácidos orgánicos, lo que genera menor
llegada del diurético a la luz tubular)
• Diuréticos tiacídicos (la sinergia de la actividad diurética de los dos fármacos
desencadena una diuresis intensa)
• Anfotericina B (incremento del potencial de nefrotoxicidad y toxicidad e intensificación
del desequilibrio electrolítico)

APLICACIONES TERAPÉUTICA
Todos los diuréticos se comercializan en formulaciones orales e inyectables (a excepción de la
torsemida que solo se encuentra por vía oral). El más utilizado es la furosemida. Todas las indicaciones
que se comentan se basan en el uso de furosemida, aunque el resto de los fármacos también podrían
utilizarse.
• Una aplicación importante de los diuréticos de asa es para tratar el edema pulmonar
agudo en el contexto de una insuficiencia cardíaca descompensada aguda. Un
incremento rápido de la capacitancia venosa junto con una natriuresis vívida reduce las
presiones diastólicas del ventrículo izquierdo y de esta manera alivia con rapidez el
edema pulmonar. La vía de administración endovenosa es generalmente la indicada.
Se discute la dosis pues la mayoría de las recomendaciones son empíricas. Se suele
emplear en bolos repetidos cada 6 a 8 horas, aunque también puede administrarse en
infusión continua. No se ha visto diferencias en los efectos adversos entre estos dos
métodos de administración endovenosa.
• Los diuréticos de asa también se utilizan ampliamente para tratar la insuficiencia
cardiaca congestiva crónica con signos o síntomas de congestión (estadío C y D) junto
con otros fármacos como los IECA (o ARA II) y los betabloqueantes. No están indicados
en los pacientes con insuficiencia cardiaca sin síntomas y signos congestivos, ya que la
disminución del volumen que producen, activa el sistema renina angiotensina y eleva
los niveles de ATII, generando aumento de las resistencias vasculares sistémicas y
pulmonares.
La dosis de inicio por vía oral es de 40 a 120 mg/día. Se puede comenzar con una dosis
de 20 a 40 mg/día administrados 1 o 2 veces por día y se aumenta paulatinamente
según respuesta. Cuando el paciente se ha estabilizado una única dosis diaria de un
diurético de asa es usualmente efectiva para mantener al paciente con fallo cardíaco
libre de congestión.
La eficacia del fármaco se demuestra midiendo el peso del paciente (lo ideal es una
reducción de 0.5 a 1kg/día) y evaluando parámetros clínicos como edemas en
miembros inferiores, ingurgitación yugular, disnea, rales crepitantes bibasales, etc. El
consumo de AINEs y una dieta rica en sodio disminuyen la eficacia de estos fármacos,
por lo que se debe hacer hincapié en el paciente en que se abstenga de esas
situaciones.
La dosis máxima es de 200 a 240 mg/día. Se puede intentar la suspensión del diurético
si el paciente está estable, y cumple con las recomendaciones dietéticas. Debe
indicarse un control de peso diario. Cualquier aumento de peso debería ser un
parámetro de alerta para avisar a su médico.
• También se pueden utilizar para el tratamiento de la hipertensión. En comparación con
los diuréticos tiacídicos, si bien logran una reducción similar de la PA e incluso causan
menos alteraciones en el lipidograma son menos eficaces por su corta duración de
acción. Su acción se agota en 6 horas y es seguida de un efecto antinatriurético que
contrarresta su acción. Puede ser una alternativa en los pacientes con hipertensión y 16
filtrado glomerular menor a 30ml/minuto o síndrome nefrítico.
• Se utilizan como diurético de elección para el tratamiento de los edemas del síndrome
nefrótico. Los diuréticos más débiles tienen escasa o nula eficacia en este caso.
• También se usan para el tratamiento del síndrome ascítico edematoso.
 Aunque el fármaco de inicio habitual es la espironolactona, la furosemida se puede
emplear los primeros días para lograr una más rápida diuresis. La dosis de inicio es 20 a
40 mg/día y se aumenta según respuesta clínica hasta un máximo recomendado de
160mg/día. Se intenta una pérdida de peso de 0,8 a 1 kg día cuando el paciente tiene
edema asociado. Si el paciente no tiene edemas, es decir solo ascitis, se debe ser más
cuidadoso con la diuresis por el riesgo de desarrollar una insuficiencia renal aguda
conocida como síndrome hepatorrenal. La pérdida de peso recomendad debería ser de
200 a 500mgdía.
• Otra indicación es el edema de la insuficiencia renal. Las dosis son mayores porque el
acceso a la luz del túbulo está reducido.
• En los pacientes con una sobredosis de fármacos, los diuréticos de asa se pueden
utilizar para desencadenar una diuresis forzada y facilitar la eliminación renal más
rápida del fármaco nocivo.
• Los diuréticos de asa en combinación con la solución salina hipertónica son útiles para
tratar la hiponatriemia potencialmente letal dado que interfieren en la capacidad del
riñón para producir una orina concentrada.
• Se los utiliza para el tratamiento de la hipercalcemia sintomática. Se debe indicar
inicialmente hidratación parenteral con solución fisiológica, 200-500 ml/h,
dependiendo del estado cardiovascular y renal del paciente (en caso de ICC e IR
considerar diálisis). Se debe lograr una diuresis de 100-200 ml/h. Con esta medida se
disminuye la calcemia alrededor de 1 a 2 mg/dl. Luego se puede indicar furosemida:
20-40 mg/4-6 h, pues promueve la calciuresis.

RESISTENCIA A LOS DIURÉTICOS DE ASA

El concepto de resistencia a los diuréticos se define como la necesidad de incrementar la dosis para
obtener la respuesta que se lograba previamente. Entre sus causas más frecuentes están:
Incumplimiento de la dieta: a medida que disminuye la concentración del diurético de asa en la luz
tubular, las nefronas comienzan a reabsorber con avidez Na+, lo cual a menudo nulifica el efecto global del
diurético de asa sobre el Na+ de todo el organismo. Este fenómeno de “retención posdiurética de Na+” se
puede superar si se restringe el aporte alimentario de Na+ o mediante la administración más frecuente del
diurético de asa. A su vez la programación de la administración del diurético poco antes de la ingestión de
alimentos brindará una concentración del diurético eficaz en la luz tubular cuando la carga de sal es más
alta. Una excreción mayor a 100 mEq/día de Na+ en la orina permite sospechar una ingesta excesiva de
sodio como causa de la falta de respuesta o por falta de ingesta del fármaco.
Disminución de la biodisponibilidad oral: se puede dificultar la absorción en caso de insuficiencia cardiaca
severa por edema de la pared del intestino delgado. Si bien este tipo de mecanismo es discutido cuando se
sospecha esta causa se debe utilizar la vía endovenosa.
Insuficiencia renal crónica: como consecuencia del menor acceso del fármaco a la luz tubular .A su vez la
acumulación de ácidos orgánicos endógenos que ocurre durante la insuficiencia renal hace que estos
compitan con los diuréticos de asa por el transporte en el túbulo proximal.
Uso de drogas antiinflamatorias: Se estima que cada año 10% de la población de ancianos tiene periodos
en que se superponen las recetas de AINEs y diuréticos. La producción de prostaglandinas, sobre todo
PGE2, es un mecanismo contrarregulador importante en estados que cursan con disminución del flujo
sanguíneo renal, por ejemplo, contracción del volumen, insuficiencia cardiaca congestiva y cirrosis
caracterizada por la activación del SRAA y el sistema nervioso simpático. En estas circunstancias las
prostaglandinas reducen la reabsorción de NaCl en la porción distal de la nefrona, antagonizan los efectos
de la hormona antidiurética y redistribuyen el flujo sanguíneo desde la corteza hasta las regiones
yuxtamedulares. La administración de AINEs puede bloquear estos efectos mediados por las
prostaglandinas que contraequilibran el SRAA y el sistema nervioso simpático, lo cual desencadena 16
retención de sal y agua (es decir disminuyen la eficacia de los diuréticos al interferir en su mecanismo de
acción). La interacción entre los AINEs y los diuréticos puede dar por resultado consecuencias clínicas
importantes, como la aparición o la exacerbación de insuficiencia cardiaca congestiva. Los AINEs también
pueden aumentar la presión arterial, sobre todo en los ancianos. Esto al parecer es un efecto de clase sin
diferencias importantes entre los AINEs individuales. La resistencia a diurético también ocurre con los
inhibidores selectivos de la COX-2.

Hipotensión arterial: altera el acceso de los diuréticos a la luz del túbulo, y la activación neurohumoral y
el exceso de aldosterona que se produce puede producir falta de respuesta. Esta causa se puede presumir
cuando la relación sodio/potasio en la orina está invertida.
Cuando se evalúa un paciente con falta de respuesta a los diuréticos es recomendable realizar en forma un
ionograma de orina de 24 horas. Una excreción mayor a 100 mEq/día permite sospechar una ingesta
excesiva de sodio como causa de la falta de respuesta. De no ser así, puede intentarse aumentar la dosis
de furosemida. Una alternativa en pacientes con edema refractario en ICC, es la combinación de
furosemida con diuréticos tiazídicos, para evitar el freno que genera el aumento de la reabsorción distal de
sodio. En pacientes con importantes edemas se puede presumir una alteración de la biodisponibilidad oral
y utilizar la vía endovenosa. La administración de dosis más pequeñas con más frecuencia o la infusión
intravenosa continua de un diurético de asa incrementará el periodo en el que hay una concentración
efectiva de diurético en el lugar activo.

DIURÉTICOS INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR Na+/Cl− (DIURÉTICOS

TIACÍDICOS, DIURÉTICOS DE TECHO INTERMEDIO)

Los diuréticos tiacídicos son todos aquellos fármacos

que son capaces de inhibir al cotransportador Na+/Cl−
en el túbulo contorneado distal. Si bien en un principio
el término “diurético tiacídico” se utilizó para los
derivados de la benzotiadiacinas (tiazidas) que eran los
compuestos originales capaces de inhibir dicho
transportador hoy en día se lo utiliza para todo fármaco
con la capacidad de inhibir al cotransportador Na+/Cl−,
independientemente de que tengan o no las
características químicas de las tiazidas.

MECANISMO DE ACCIÓN
En el túbulo contorneado distal la energía libre en el gradiente electroquímico para el Na+ generada por la
Na+/K+ ATPasa es aprovechada por un transportador paralelo de Na+/Cl− presente en la membrana
luminal que desplaza Cl− hacia la célula epitelial contra su gradiente electroquímico. Después, el Cl− sale
de la membrana basolateral de manera pasiva mediante un conducto de Cl−. Los diuréticos tiacídicos
ejercen su acción inhibiendo el cotransportador Na+/Cl−.
Por lo tanto, los inhibidores del cotransportador Na+/Cl− incrementan la excreción de Na+ y Cl−. Sin
embargo, las tiazidas sólo tienen una eficacia moderada (es decir, la excreción máxima de carga de Na+
filtrada es sólo de 5%) pues alrededor de 90% de la carga de Na+ filtrada se reabsorbe antes de llegar al
túbulo contorneado distal, aunque su eficacia es mayor que la de los diuréticos ahorradores de K+, los
cuales solo excretan el 2-5% de la carga filtrada. Por lo tanto a los diuréticos tiacídicos también se los llama
diuréticos de techo intermedio. Algunos de ellos también son inhibidores débiles de la anhidrasa
carbónica, un efecto que incrementa la excreción de HCO3− y de fosfato. Al igual que los inhibidores del
cotransportador Na+/K+/2Cl−, los inhibidores del cotransportador Na+/Cl−, incrementan la excreción de
K+ y de H+ por los mismos mecanismos descritos para los diuréticos de asa. La administración aguda de los
diuréticos tiazídicos incrementa la excreción de ácido úrico. Sin embargo, se reduce la excreción de ácido
úrico después de la administración crónica por los mismos mecanismos descritos para los diuréticos de
asa. Son variables los efectos agudos de los inhibidores del cotransportador Na+/Cl− sobre la excreción de 16
Ca+2; cuando se administran en forma prolongada, disminuyen la excreción de Ca+2. El mecanismo consiste
en un incremento de la reabsorción proximal debida a la hipovolemia, así como a los efectos directos de
los diuréticos tiazidicos que incrementan la reabsorción de Ca+2 en el túbulo contorneado distal. Por un
mecanismo desconocido también aumentan la excreción de Mg+2.
 Puesto que los inhibidores del cotransportador Na+/Cl− inhiben el transporte en el segmento
diluyente cortical, las diuréticos tiazídicos atenúan la capacidad del riñón para excretar la orina
diluida durante la diuresis de agua. Sin embargo, puesto que el túbulo contorneado distal no
interviene en el mecanismo que genera un intersticio medular hipertónico, los diuréticos
tiazídicos no modifican la capacidad del riñón para concentrar orina durante la hidropenia. Es
por esta razón que la hiponatremia que generan estos fármacos puede ser mayor que la que
generan los diuréticos de asa.

EFECTOS SOBRE LA HEMODINAMIA RENAL

En general, los diuréticos tiacídicos no modifican el flujo sanguíneo renal y sólo reducen de manera
variable la tasa de filtrado glomerular debido a incrementos de la presión intratubular. Puesto que actúan
en un punto corriente abajo de la mácula densa, tienen escasa o nula influencia sobre la realimentación
tubuloglomerular.

OTROS EFECTOS
Tiene un efecto vasodilatador arterial a largo plazo. Inicialmente los diuréticos ocasionan una caída del
volumen plasmático con reducción en el corto plazo del gasto cardíaco y la presión arterial. Sin embargo el
gasto cardíaco tiende a retornar a lo normal en 4 a 6 semanas, al igual que el volumen plasmático pero la
presión permanece baja lo mismo que la resistencia periférica. Por lo tanto el efecto antihipertensivo a
largo plazo sería una reducción de la resistencia periférica cuyo mecanismo no se conoce totalmente.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
La siguiente tabla detalla los principales representantes de este grupo de fármacos y sus propiedades
farmacocinéticas.
Diurético Biodisponibilidad Semivida Vía de Comentarios y dosificación
oral Plasmática eliminación
(horas)
Hidroclotiazida 70% 2,5 100% excreción Para la PA, se administra 25 a 50mg
renal sin cambios a en 1 o 2 dosis al día. Su duración de
través del acción es aprox 12hs. Carece de
transportador de eficacia en insuficiencia renal con
ácidos orgánicos clearance
<30ml/min dado a que no accede una
cantidad significativa de fármaco a la
luz tubular.
Clortalidona 65% 47 El 65% del fármaco Para la PA se administra 12,5-25 mg
se excreta por el una vez al día. Se ha demostrado una
riñón sin cambios. mayor eficacia de este fármaco para
Un 20% se la reducción de la PA en comparación
metaboliza en con la hidroclorotiazida. Como
hígado y el otro consecuencia de su larga duración de
15% se excreta por acción (24-72hs) logra una mejor
la bilis sin cambios protección nocturna de la PA. Al igual
que la hidroclorotiazida también
carece
de eficacia durante la insuficiencia
renal.
Indapamida 93% 14 100% por Para la PA, se administra 1,25-
metabolismo 2,5mg por día. A diferencia de los
hepático anteriores, al tener metabolismo
completamente hepático puede
utilizarse durante la insuficiencia 16
renal.
La hidroloclorotiazida y la clortalidona son derivados de las sulfonamidas y son excretadas a la luz tubular
por el sistema de transporte de acidos órganicos.

EFECTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES

Al igual que con los diuréticos de asa, la mayor parte de los efectos adversos importantes de
las tiazidas están relacionados con anomalías del equilibrio hidroelectrolítico. Estos efectos
adversos consisten en agotamiento del volumen extracelular, hipotensión, hipopotasiemia,
hiponatriemia, hipocloremia, alcalosis metabólica, hipomagnesiemia, hipercalciemia e
hiperuricemia. Las diferencias principales con los diuréticos de asa radican en la mayor
incidencia de hiponatremia, la ausencia de hipocalcemia, y la menor capacidad para producir
depleción de volumen.

Los diuréticos tiacídicos también disminuyen la tolerancia a la glucosa y durante el tratamiento puede
ponerse de manifiesto una diabetes mellitus latente. Este efecto adverso puede estar vinculado a la
hipopotasemia. Los diuréticos tiacídicos también aumentan las concentraciones plasmáticas de colesterol
de las LDL, el colesterol total y los triglicéridos totales, aunque en este caso el impacto clínico de este
efecto adverso es dudoso. Se debe tener precaución de usar estos fármacos en pacientes con un perfil
metabólico desfavorable (ej, tolerancia a la glucosa alterada). En estos casos se prefiere otro grupo de
fármacos como los IECA, para el tratamiento de hipertensión.
Los diuréticos tiacídicos raras veces producen trastornos del sistema nervioso central (p. ej., vértigo,
cefalea, parestesias, xantopsia y debilidad), del tubo digestivo (p. ej., anorexia, náusea, vómito, cólicos,
diarrea, estreñimiento, colecistitis y pancreatitis), hematológicos (p. ej., discrasia sanguínea) y
dermatológicos (p. ej., fotosensibilidad y erupciones cutáneas). La frecuencia de disfunción eréctil es
mayor con los inhibidores del cotransportador Na+/Cl− que con otros antihipertensores diversos pero por
lo general es tolerable.
Las contraindicaciones para el uso de estos fármacos son:
• Depleción de volumen
• Hipersensibilidad a las diuréticos tiacídicos (también para los fármacos derivados de
las sulfonamidas cuando hay hipersensibilidad a estas últimas)
• Insuficiencia renal crónica con clearance <30ml/min, por el hecho de que el fármaco
carece de eficacia.
Los efectos adversos se tienen que vigilar mediante la realización de ionograma, electrocardiograma y
evaluando parámetros clínicos de depleción de volumen como medición de la PA.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Los diuréticos tiacídicos pueden disminuir los efectos de los anticoagulantes, los compuestos uricosúricos
que se utilizan para tratar la gota, las sulfonilureas y la insulina y también incrementan los efectos de
anestésicos, diazóxido, glucósidos digitálicos, litio, diuréticos de asa y vitamina B. La eficacia de los
diuréticos tiacídicos puede reducirse con los AINEs y los fijadores de ácidos biliares (disminuye la absorción
de tiazidas).La anfotericina B y los corticoesteroides incrementan el riesgo de hipopotasiemia que
provocan los diuréticos tiacídicos. Una interacción potencialmente letal es con la quinidina (antiarrítmico
de clase I). La prolongación del intervalo QT por la quinidina sumado a la hipopotasemia que provocan las
tiacidas (que también prolonga el intervalo QT) puede llevar a la aparición de taquicardia ventricular
polimorfa (“torsade de pointes”). La taquicardia ventricular polimorfa puede agravarse y producir una
fibrilación ventricular mortal.

16
APLICACIONES TERAPÉUTICAS
• Logran mejoría sintomática en pacientes con insuficiencia cardiaca (estadío C) con
signos y síntomas congestivos y adecuada función renal, aunque con menor eficacia
que la furosemida. Por esta razón se prefiere la furosemida para el manejo
sintomático de la ICC. Podrían utilizarse en pacientes con leve a moderada retención
hidrosalina. Otra indicación es utilizarlo junto con la furosemida para el tratamiento de
los edemas cuando hay resistencia a esta última. Al igual que con los diuréticos de asa,
se le debe insistir al paciente en llevar a cabo una dieta hiposódica y evitar el consumo
de AINEs dado que disminuyen su eficacia
• También puede utilizarse para el tratamiento de los edemas de enfermedades
hepáticas (cirrosis) y renales (síndrome nefrótico, insuficiencia renal crónica y
glomerulonefritis aguda). Con excepción de indapamida, la hidroclorotiazida y la
clortalidona no pueden utilizarse en la insuficienia renal con clearance
<30ml/min.
• Se utilizan como fármacos antihipertensivos. Son drogas de elección en pacientes con
hipertensión sistólica aislada, hipertensión no complicada o ancianos (es decir, sin
otras comorbilidades). Han demostrado reducir todas las complicaciones derivadas
de la hipertensión (sobre todo del ACV). Cuando se realiza la comparación de la
eficacia de cada grupo de fármaco antihipertensivo vs. placebo, se observa que los
diuréticos tiazídicos a bajas dosis fueron superiores al placebo en la reducción del
riesgo de todos los puntos finales medidos: cardiopatía isquémica (21%), insuficiencia
cardíaca (49%), ACV (29%), eventos cardiovasculares mayores (24%), mortalidad
cardiovascular (19%). Cuando se realizó una comparación de los diuréticos tiazídicos a
bajas dosis frente a cada uno de los otros grupos de drogas antihipertensivas, se
observó que no existieron diferencias significativas, o bien las tiazidas fueron
superiores. Además tiene la ventaja de tener un perfil de seguridad muy bueno y en
estos pacientes son los que tienen mejor relación costo/beneficio. En pacientes
hipertensos pero con ciertas comorbilidades (ej, diabetes, insuficiencia renal, etc) otros
fármacos antihipertensivos pueden ser más eficaces que los diuréticos tiacídicos,
aunque podrían combinarse con ellos
• Los diuréticos tiacídicos que reducen la excreción urinaria de Ca+2, a veces se utilizan
para tratar los cálculos renales de calcio y pueden ser útiles para tratar la osteoporosis.
• Constituyen la base del tratamiento de la diabetes nefrógena, reduciendo el volumen
urinario hasta en un 50%. Aunque puede ser incongruente tratar un trastorno que
cursa con un incremento del volumen urinario mediante un diurético, las tiazidas
reducen la capacidad de riñón para excretar agua libre. Lo hacen incrementando la
reabsorción de agua en el túbulo proximal (secundaria a una contracción de volumen)
y al bloquear la capacidad del túbulo contorneado distal para formar una orina diluida.
Este último efecto da por resultado un incremento de la osmolalidad de la orina.

DIURÉTICOS AHORRADORES DE POTASIO (DIURÉTICOS DE TECHO BAJO)

Los diuréticos ahorradores de potasio engloban a dos grupos de fármacos: los inhibidores del canal de Na+
del túbulo distal y conducto colector y los antagonistas del receptor de mineralocorticoides. Ambos se
caracterizan por sus acciones antipotasiúricas (de ahí el nombre de diuréticos ahorradores de K+) y porque
producen solo pequeños incrementos de la excreción de NaCl (aprox un 2% de la carga filtrada de Na+),
por eso también se los denomina diuréticos de techo bajo.

16
 A. DIURÉTICOS INHIBIDORES DEL CANAL DE NA+ DEL TÚBULO DISTAL
Y DEL CONDUCTO COLECTOR

MECANISMO DE ACCIÓN
Las células principales en el túbulo distal terminal y el conducto colector tienen en sus
membranas luminales conductos del Na+ epiteliales (llamados ENaC) que proporcionan una vía
conductiva para la entrada de Na+ en la célula a través del gradiente electroquímico creado
por la Na+/K+ ATPasa basolateral. La mayor permeabilidad de la membrana luminal para el
Na+ despolariza a ésta pero no a la membrana basolateral, creando una diferencia de potencial
transepitelial negativo en la luz. Este voltaje transepitelial proporciona una fuerza impulsora
importante para la secreción de K+ hacia la luz por los conductos del K+ (ROMK) presentes en
la membrana luminal. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica, los diuréticos de asa y los
diuréticos tiacídicos incrementan el aporte de Na+ a la parte final del túbulo distal y el
conducto colector, una situación que a menudo conlleva un incremento de la excreción de K+ e
H+. Es probable que la elevación de la concentración luminal de Na+ en la nefrona distal que
provocan tales diuréticos aumente la despolarización de la membrana luminal y de esta
manera intensifique el potencial transepitelial negativo en la luz, lo que facilita la excreción de
K+. Además de las células principales, el conducto colector también contiene células
intercaladas de tipo A que median la secreción de H+ hacia la luz tubular. La acidificación
tubular es impulsada por una H+-ATPasa (bomba de protones) luminal y esta bomba es
facilitada por la despolarización parcial de la membrana luminal. La activación del eje renina-
angiotensina-aldosterona que generan estos diuréticos también contribuye a la excreción de
K+ e H+.

Estos fármacos ejercen su acción bloqueando los conductos de Na+ epiteliales en la membrana luminal de
las células principales en el túbulo distal terminal y el conducto colector. Puesto que estos sitios tienen
una capacidad limitada para reabsorber solutos, el bloqueo de los conductos del Na+ en esta parte de la
nefrona sólo incrementa levemente la tasa de excreción de Na+ y Cl− (~2% de la carga filtrada). El bloqueo
de los conductos del Na+ hiperpolariza la membrana luminal reduciendo el voltaje transepitelial negativo 16
en la luz. Por lo tanto la atenuación del voltaje negativo en la luz disminuye las tasas de excreción de
cationes como el K+, H+, Ca2+ y Mg2+. Como la excreción de H+ disminuye, a diferencia de los otros
diuréticos, estos fármacos producen acidosis metabólica.
La contracción del volumen puede incrementar la reabsorción de ácido úrico en el túbulo proximal; de ahí
que la administración crónica de amilorida y triamtereno pueda disminuir la excreción de ácido úrico.
Tienen escasos efectos sobre la hemodinamia renal y no alteran la retroalimentación tubuloglomerular.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
La siguiente tabla detalla los principales fármacos de este grupo y sus características farmacocinéticas.

Diurético Biodisponibilidad oral Semivida Eliminación Comentarios

plasmática
(horas)
Amilorida 15-25% ~21 Renal sin cambios La amilorida en
concentraciones superiores a las
necesarias para desencadenar
efectos terapéuticos,
también bloquea los
intercambiadores Na+/H+ y
Na+/Ca2+ e inhibe a la
Na+/K+ ATPasa.
Triamtereno ~50% ~4 Metabolismo hepático Sin embargo el metabolito
generado también es activo y se
elimina por riñón. Por lo tanto se
debe tener preacaución tanto en
insuficiencia hepática como
renal.

EFECTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES

El efecto adverso más peligroso de los inhibidores del conducto del Na+ renal es la hiperpotasiemia, que
es potencialmente letal. En consecuencia, no se debe utilizar amilorida ni triamtereno en pacientes con
una kalemia >5,5 mEq/l. También está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal con clearance
>2,5mg/dl. Los factores de riesgo que pueden generar una hiperpotasemia grave con el uso de estos
fármacos son: edad avanzada, tratamiento con dosis altas, pacientes que toman suplementos de potasio,
alteraciones renales, hipoaldosteronismo y tratamiento con otros fármacos que alteran la excreción renal
de K+ (ver interacciones farmacológicas). La vigilancia sistemática de la concentración sérica de K+ es
esencial en los pacientes que reciben estos fármacos.

Los efectos adversos más frecuentes de la amilorida son náusea, vómito, diarrea y cefalea; los del
triamtereno son náusea, vómito, calambres en las piernas y mareos. Los pacientes cirróticos son
propensos a la megaloblastosis a causa de la deficiencia de ácido fólico y el triamtereno, que es un
antagonista de ácido fólico débil, puede incrementar la posibilidad de este efecto adverso. El triamtereno
también puede disminuir la tolerancia a la glucosa y provocar fotosensibilización y se ha relacionado con
nefritis intersticial y cálculos renales.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Las interacciones farmacológicas más frecuentes son:
• AINEs: incrementan el riesgo de insuficiencia renal e hiperpotasiemia
• Corticoesteroides: aumentan el riesgo de hiperpotasiemia.
• Antagonistas del receptor de mineralocorticoides, IECA, ARA2: incrementan el riesgo
de hiperpotasemia
• Trimetoprima y pentamidina: en dosis elevadas se suelen utilizar para tratar la
neumonía por Pneumocystis jiroveci en los pacientes con SIDA. Puesto que estos
compuestos son inhibidores débiles del ENaC, también pueden causar 17
hiperpotasiemia.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS
Dado que disminuyen la reabsorción de sodio en solo el 2% de la carga filtrada esto determina que no se
utilicen solos en pacientes con insuficiencia cardíaca con el objetivo de disminuir el volumen. Tampoco son
útiles para el tratamiento de la hipertensión. Más bien, su principal utilidad es en combinación con otros
diuréticos. La capacidad de los inhibidores del conducto del Na+ para reducir la excreción del K+ tiende a
compensar los efectos kaliuréticos de los diuréticos tiazidicos y de los diuréticos de asa; en consecuencia,
la combinación de un inhibidor del conducto del Na+ con un diurético tiacídico o de asa tiende a producir
valores plasmáticos normales de K+. Sín embargo no tienen utilidad en los pacientes con insuficiencia
cardíaca que ya están recibiendo fármacos que disminuyen la excreción de K+ como los IECA o ARA2.
Es útil para el tratamiento del síndrome de Liddle, enfermedad autosómica dominante provocada por una
mutación con ganancia de función del canal ENaC
Se ha demostrado que la amilorida en aerosol mejora el aclaramiento mucociliar en los enfermos de
fibrosis quística. Al inhibir la absorción de Na+ en las superficies de las células epiteliales de las vías
respiratorias, la amilorida aumenta la hidratación de las secreciones respiratorias y de esta manera mejora
el aclaramiento mucociliar.
La amilorida también es útil para la diabetes insípida nefrógena provocada por litio pues bloquea el
transporte de Li+ hacia las células del túbulo colector.

B. ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE MINERALOCORTICOIDES

(ANTAGONISTAS DE LA ALDOSTERONA)

MECANISMO DE ACCIÓN
Las células epiteliales en el túbulo distal terminal y el conducto colector contienen el receptor de
mineralocorticoides (MR) en el citosol con una gran afinidad por la aldosterona. La aldosterona entra en la
célula epitelial desde la membrana basolateral y se une a los receptores de mineralocorticoides; el
complejo MR-aldosterona experimenta translocación al núcleo, donde se une a secuencias específicas de
DNA (elementos reactivos a la hormona) y de esta manera regula la expresión de múltiples productos
génicos denominados proteínas activadas por la aldosterona (AIP). Uno de ellos es la enzima SGK1.
Normalmente el canal ENaC a través de su dominio PY interacciona con la ubicuitina ligasa Nedd4-2, una
proteína que genera la ubiquitinización del ENaC. Esto después da por resultado la interiorización de ENaC
y la degradación mediada por proteosoma. La enzima SGK1 (cinasa sérica y estimulada por
glucocorticoides) tiene la capacidad de fosforilar e inactivar a Nedd4-2 y la aldosterona puede aumentar su
síntesis regulando la expresión génica (en aprox. 30 min). De esta manera, la aldosterona regula por
incremento SGK1, el cual fosforila e inactiva a Nedd4-2. En consecuencia, el ENaC no experimenta
ubiquitinización y no es retirado de la membrana, incrementando de esta manera la reabsorción de Na+. El
síndrome de Liddle es producido por una mutación en el dominio al que se le une Nedd4-2, impdiendo su
ubiquitinización y degradación.
Otra característica importante es el hecho de que no solo la aldosterona tiene la capacidad de unirse al
receptor de mineralocorticoides, sino que los glucocorticoides también pueden hacerlo. Puesto que los
glucocorticoides circulan en una concentración 100 a 1 000 veces más alta que los mineralocorticoides de
ser así el receptor de mineralocorticoide estaría ocupado predominantemente por glucocorticoides y los
mineralocorticoides no podrían unirse a su receptor. Los tejidos efectores de mineralocorticoides expresan
la enzima 11-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11-β-HSD) de tipo II que convierte cortisol en la cortisona
inactiva. Esto permite que los mineralocorticoides se unan al receptor.
Los antagonistas de la aldosterona inhiben de manera competitiva la unión de aldosterona al MR. A
diferencia del complejo MR-aldosterona, el complejo MR- espironolactona no puede activar la síntesis de
AIP. Los antagonistas de MR son los únicos diuréticos que no necesitan acceso a la luz tubular para
provocar diuresis.
El siguiente esquema detalla aún más la función de la aldosterona en el túbulo distal y conducto colector.

17
 El esquema A detalla la función de la
aldosterona, el B representa la fosforilación e
inactivación de Nedd4-2 por SGK 1

1. Activación de los conductos de sodio unidos

a membrana. 2. La eliminación del conducto
del sodio (ENaC) de la membrana basal es
inhibida. 3. Síntesis de novo de los conductos
del Na+. 4. Activación de la Na+, K+-ATPasa
ligada a membrana. 5. Redistribución de la
Na+, K+-ATPasa del citosol a la membrana. 6.
Síntesis de novo de la Na+ ,K+-ATPasa.

7. Cambios en la permeabilidad de las uniones

intercelulares. 8. Incremento de la producción
mitocondrial de ATP. AIP, proteínas
provocadas por aldosterona; ALDO,
aldosterona; MR, receptor de
mineralocorticoides; CH, conducto iónico; BL,
membrana basolateral; LM, membrana
luminal.

Los efectos de los antagonistas de MR sobre la excreción urinaria son muy similares a
los provocados por los inhibidores del conducto del Na+ en el epitelio renal. Sin embargo, a diferencia de
los inhibidores del conducto del Na+, la eficacia clínica de los antagonistas del MR depende de las
concentraciones endógenas de aldosterona. Cuanto más altas sean las concentraciones de aldosterona
endógena, más intensos serán los efectos de los antagonistas de MR sobre la excreción urinaria.
Los antagonistas de MR tienen escaso o nulo efecto sobre la hemodinámica renal y no alteran la
realimentación tubuloglomerular.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
La siguiente tabla detalla los principales fármacos de este grupo y sus propiedades farmacocinéticas
Diurético Biodisponibilidad Semivida Eliminación Comentarios y dosificación
oral Plasmática
(horas)
Espironolactona 65% 1,6hs Metabolismo La espironolactona tiene alguna afinidad
hepático hacia los receptores de progesterona y
andrógeno y por tanto desencadena
efectos secundarios como ginecomastia,
impotencia e irregularidades menstruales
Para la IC la dosis es de 12.5 - 25 mg 1 vez
por día

Eplerrenona Datos insuficientes 5hs Metabolismo La eplerrenonatiene muy baja

hepático afinidad por los receptores de
progesterona y andrógeno en
comparación con la espironolactona.
Para la IC la dosis es de 25 – 50 mg 1 vez
por día.

EFECTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES

Al igual que los inhibidores del canal de Na+ del túbulo distal y el conducto colector, hiperpotasiemia es
el principal riesgo de los antagonistas del MR. Por lo tanto están contraindicados ante una
concentración sérica de potasio mayor a 5,5 mEq/l. y en pacientes con insuficiencia renal con
creatinina mayor de 2.5 mg/dl o clearence de creatinina menor a 30ml/min. Se debe tener precaución 17
de utilizar en aquellas situaciones que predisponen a la hiperpotasiemia como edad avanzada, pacientes
que toman suplementos de potasio, alteraciones renales, hipoaldosteronismo y tratamiento con otros
fármacos que alteran la excreción renal de K+. El riesgo global de hiperpotasiemia con el uso de estos
fármacos es del 2% pero es mayor en estas situaciones. Por lo tanto al inicio del tratamiento el paciente
 debe tener creatinina sérica <2,5mg/dl. Se debe monitorizar al nivel de K+ sérico y lafunción renal a los 3
días de iniciado el tratamiento, a la semana, luego mensualmente los primeros 3 meses y finalmente
cada 3 meses mientras dure el tratamiento. Si se realizan aumentos de dosis o se agregan IECA o ARA2
se debe reiniciar el ciclo de monitorización. Ante una concentración plasmática de potasio mayor a 5
mEq/l o en pacientes con deterioro de la función renal (creatinina mayor de 1.6 mg/dl) se debe reducir
la dosis.

Debido a su afinidad por otros receptores de esteroides, la espironolactona puede causar ginecomastia
(10% de los casos), impotencia, disminución de la libido, disfunción eréctil, hiperplasia prostática
benigna, hirsutismo, agravamiento de la voz e irregularidades menstruales. También puede provocar
diarrea, vómitos (ante diarrea o vómitos debe suspender el tratamiento y consultar al médico), gastritis,
hemorragia gástrica y úlceras pépticas (el fármaco está contraindicado en los pacientes con úlceras
pépticas). Los efectos adversos en el sistema nervioso central son somnolencia, letargia, ataxia,
confusión y cefaleas. La espironolactona puede causar exantemas y pocas veces discrasias sanguíneas. El
carcinoma de mama se ha presentado en pacientes que toman espironolactona por periodos
prolongados (no se ha establecido la causa y el efecto). Aún no se ha esclarecido si las dosis terapéuticas
de espironolactona pueden o no pueden desencadenar neoplasias malignas. A no ser por la
hiperpotasiemia y los trastornos digestivos, la tasa de episodios adversos para la eplerrenona es
similar a la del placebo.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Son las mismas que las descritas para los los inhibidores del canal de Na+ del túbulo distal y el
conducto colector. Se debe hacer hincapié en no consumir AINEs que no sean prescriptos por
un médico ni sales ricas en potasio porque existe mayor riesgo de efectos adversos. No hay
que combinar dos diuréticos ahorradores de K+ debido a riesgo de hiperpotasiemia.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS
Insuficiencia cardíaca: al igual que los inhibidores del canal de Na+ del túbulo distal y el conducto colector
su baja eficacia diurética determina que no se utilicen en pacientes con insuficiencia cardíaca con el
objetivo de disminuir el volumen aunque se podrían utilizar juntos con otros diuréticos para edemas
refractarios con componentes de hiperaldosteronismo secundario. A su vez se los podría administrar junto
con los diuréticos de asa o los diuréticos tiacídicos para el tratamiento del edema y de esta manera
producir un aumento de la movilización del líquido de edema y a la vez producen menos alteraciones de la
homeostasis del K+. Sín embargo en los pacientes con insuficiencia cardíaca tampoco se lo utiliza con el
objetivo de prevenir la hipopotasemia provocada por otros diuréticos dado que generalmente estos
pacientes ya reciben fármacos que limitan la excreción de K+ como los IECA o ARA2. No obstante, los
antagonistas de la aldosterona se utilizan en gran medida en estos pacientes. Los beneficios obtenidos con
el uso antagonistas de la aldosterona en pacientes con insuficiencia cardíaca se atribuyen a la reducción de
la fibrosis miocárdica al bloquear los efectos de la aldosterona sobre la formación de colágeno, con la
consiguiente menor remodelación y progresión del daño miocárdico. Han demostrado mejorar la clase
funcional, disminuir el número de internaciones y disminuir la mortalidad en estos pacientes. Sín
embargo estos beneficios se observan solo en ciertos estadíos de la enfermedad. Por lo tanto solo están
indicados en:
• Pacientes con insuficiencia cardíaca estadios C y D, clases funcionales III-IV de la New
York Heart Association (NYHE)
• Pacientes en CF II, de alto riesgo con reducción de la fracción de eyección por debajo
del 35 %. 17
Síndrome ascítico edematoso: Se considera el agente de elección. Se inicia con una dosis bajas de 50 a 100
mg/día. La dosis máxima recomendada es 400 mg/día. De todas maneras esta dosis se torna difícil de
tolerar. Se debe pesar diariamente al paciente, una pérdida de peso de 800 grs a 1 kg/día es aconsejable
cuando el paciente con ascitis tiene además edemas. Cuando no hay edemas periféricos aumenta el riesgo
de desarrollar un síndrome hepatorrenal por lo que la reducción de peso debe limitarse a 200 a 500 gr día.
La administración periódica de diuréticos a los cirróticos con ascitis puede eliminar la necesidad o reducir
el intervalo entre las paracentesis, lo cual contribuye a la comodidad del paciente y respeta las reservas de
proteína que se pierden durante las paracentesis.
Hipertensión arterial: Es una opción en pacientes con hipertensión resistente o de difícil control. A
menudo se administra simultáneamente con tiazidas en el tratamiento de la hipertensión y se comercializa
en una formulación combinada con hidroclorotiazida. Tales combinaciones producen menos alteraciones
de la homeostasis del K+.
Hiperaldosteronismo primario: se lo utiliza como coadyuvante del tratamiento de la
hipertensión arterial.

Edemas refractarios con componentes de hiperaldosteronismo secundario: como puede

suceder en la cirrosis hepática, síndrome nefrótico e insuficiencia cardíaca. Actúa en forma
sinérgica con los diuréticos tiacídicos.

INHIBIDORES DEL CANAL INESPECÍFICO DE CATIONES: PÉPTIDOS

NATRIURÉTICOS

Los péptidos natriuréticos son un grupo de hormonas polipetídicas que están involucradas en el control
del aparato cardiovascular. Aunque existen cinco diferentes péptidos natriuréticos, sólo cuatro son
relevantes por lo que respecta a la fisiología humana. Estos son:
• Péptido natriurético auricular (ANP): producido por las células musculares auriculares,
las cuales tienen característcas secretoras.
• Péptido natriurético cerebral (BNP): si bien se identificó por primera vez en el sistema
nervioso central, se produce principalmente en las aurículas aunque en cantidades
inferiores que el ANP.
• Péptido natriurético de tipo C (CNP): se origina en las células endoteliales y renales.
• Urodilatina: se detecta en la orina y hace las veces de un regulador paracrino del
transporte de Na+.
El ventrículo produce tanto ANP como BNP durante la etapa embrionaria. Sin embargo, después de esta
etapa pierde su función secretora. En casos de hipertrofia patológica, los cardiocitos ventriculares vuelven
a expresar su fenotipo secretorio embrionario. Este fenómeno tiene implicancias diagnósticas y
pronósticas en pacientes con insuficiencia cardíaca (como se describe a continuación).
Los péptidos natriuréticos se sintetizan como preprohormonas. Estas son procesadas durante el tránsito
desde el retículo endoplasmático rugoso a través del Golgi y en los gránulos secretorios para dar lugar a
prohormonas y luego a hormonas.
El ANP y el BNP se liberan del corazón constantemente, pero su secreción puede ser acelerada por
estímulos mecánicos o neuroendocrinos apropiados. Incrementos repentinos de la presión venosa (como
por ej en una sobrecarga de líquido), llevan al estiramiento de la pared de la aurícula que a su vez ocasiona
la secreción acelerada de ANP y de BNP. Si bien el BNP se libera junto con el ANP su concentración
plasmática no aumenta mucho dado que se halla en menor proporción. Pero en situaciones de
estimulación crónica como se observa en la hipertensión o en la falla cardíaca congestiva, se estimula la
producción de ANP y de BNP en las aurículas y en los ventrículos por un aumento de la producción del
mRNA de estos péptidos. En estos casos la cantidad de BNP aumenta (así como de NTpro-BNP, el cual es el
fragmento N-terminal de la prohormona de BNP que es biológicamente inactivo) y ambos pueden ser
utilizados como indicadores de disfunción ventricular en pacientes con insuficiencia cardíaca.
En la actualidad los compuestos terapéuticos de esta clase comercializados son el ANP recombinante
(carperitida, comercializada sólo en Japón) y BNP recombinante (nesiritida). Solo se hablará de esta última
17
 MECANISMO DE ACCIÓN

El conducto colector medular es el lugar terminal de la nefrona donde se reabsorbe el sodio. Hasta 5% de
la carga de Na+ filtrada se puede reabsorber en este segmento. El Na+ entra en la célula del conducto
colector medular a través de la membrana apical por medio de un gradiente electroquímico a través de los
conductos del Na+ y sale mediante la Na+/K+ ATPasa. Dos tipos de conductos del Na+ se expresan en la
membrana luminal en el conducto colector medular:
• El canal ENaC: el mismo que se halla presente en el túbulo distal y conducto colector
cortical.
• El conducto catiónico controlado por nucleótido cíclico (CNG), el cual no es selectivo y
transporta Na+, K+ y NH + y es inhibido p4or cGMP, PKG, PKC y ATP. Los conductos de
CNG se expresan en todos los segmentos de la nefrona con la posible excepción de la
rama delgada del asa de Henle y parece que media la mayor parte de la reabsorción de
Na+ en el conducto colector cortical.
El ANP y BNP ejercen su acción al unirse al receptor A de péptido natriurético (NPR-A el cual es un receptor
con actividad guanilil ciclasa intrínseca) e incrementar el GMPc intracelular, con activación de la proteína
cinasa G (PKG) lo cual da por resultado la inhibición del conducto del CNG y natriuresis. La activación de
PKG también inhibe la salida de Na+ a través de la Na+/K+ ATPasa. A su vez el ANP y el BNP tienen efectos
importantes sobre la síntesis y liberación del potente vasoconstrictor endotelina 1(ET- 1). Ambos pueden
disminuir la síntesis y liberación de ET-1 y esto explicar en parte sus propiedades relajantes en el músculo
liso. En cambio, el CNP se une al receptor B de péptido natriurético (NPR-B). La síntesis y secreción del CNP
es estimulada por el ANP en las células endoteliales, lo que sugiere que el CNP puede actuar como
mediador de las propiedades relajantes del ANP sobre las células de músculo liso. La urodilatina se une con
menos afinidad a los receptores y tiene efectos en los glomérulos y los conductos colectores.
Las acciones de los péptidos natriuréticos son:
A nivel renal el ANP y BNP puede inducir incremento del filtrado glomerular y de la fracción de filtrado, al
mismo tiempo que inhibe la reabsorción de Na+ al inhibir el canal CNG tanto en la nefrona proximal como
en la distal pero su principal efecto es en el conducto colector medular. De esta manera la excreción
urinaria de Na+ aumenta. Ambos incrementan el filtrado glomerular probablemente como resultado de la
dilatación de las arteriolas aferentes y la constricción de las arteriolas eferentes. Sin embargo en los
pacientes con insuficiencia cardiaca la tasa de filtrado glomerular puede incrementarse, disminuir o
permanecer sin cambios.
El ANP y BNP actúan a lo largo de todo el eje renina-angiotensina aldosterona; en el riñón inhibe la
liberación de renina y también actúa directamente sobre la corteza suprarrenal inhibiendo la síntesis y la
liberación de aldosterona.
Al ser vasodilatadores disminuyen la resistencia periférica y la presión arterial. Además pueden disminuir
la secreción de ADH y e inhibir los centros nerviosos de la sed.
En resumen, los péptidos natriuréticos auricular (ANP) y cerebral (BNP), liberados a partir del estímulo de
aumento de la tensión parietal miocárdica, producen natriuresis, vasodilatación, inhibición del sistema
renina-angiotensina aldosterona, disminución del tono simpático y de la fibrosis e hipertrofia cardíaca.
Los cambios en las concentraciones de PNA ayudan probablemente a minimizar los cambios del volumen
sanguíneo durante diversos trastornos como el aumento de la ingestión de sal y de agua. Sin embargo la
producción excesiva de ANP o incluso su falta completa no provoca cambios importantes en el volumen
sanguíneo porque los efectos pueden superarse fácilmente con pequeños cambios de la presión arterial
actuando a través de la natriuresis por presión. Por ejemplo, las infusiones de grandes cantidades de PNA
incrementan inicialmente la eliminación por la orina de sal y de agua y causan ligeras reducciones del
volumen sanguíneo. En menos de 24 h, este efecto es superado por una ligera reducción de la presión
arterial que normaliza la diuresis y por incremento de la reabsorción de sodio en segmentos corriente
arriba de la nefrona, a pesar de un exceso continuo de PNA. Esto es lo que limita el uso a largo plazo de
estos péptidos como diuréticos. 17
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
Los péptidos natriuréticos se administran por vía intravenosa. La nesiritida tiene una t½ de distribución de
2 min y una t½ terminal media de 18 min.
Es despejada a través de tres mecanismos: unión al receptor C de péptido natriurético (NPR-C, el cual es
considerado biológicamente silencioso y su función principal es regular los niveles de los péptidos
natriuréticos), degradación a través de una endopeptidasa neutral (denominada neprilisina) y excreción
renal. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal.

EFECTOS ADVERSOS E INTERACCIONES

Se han reportado casos de muerte por hipotensión en pacientes tratados con neseritida, sobre todo en
aquellos que utilizaban dosis altas de otros diuréticos. El estudio Vasodilation in the Management of Acute
CHF (VAMC) no demostró ningún incremento del riesgo con las dosis bajas o moderadas de los diuréticos
pero sí un incremento del riesgo con los diuréticos en dosis elevadas (> 160 mg de furosemida), el cual
aumentó conforme se incrementaron las dosis. Los inhibidores orales de la enzima convertidora de
angiotensina pueden aumentar el riesgo de hipotensión con la nesiritida. Son contradictorios los datos con
respecto a si la mortalidad a 30 días aumenta con la nesiritida.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS
Su uso debe limitarse a los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva con
descompensación aguda que tienen disnea en reposo (dado sus propiedades natriuréticas y
vasodilatadoras); no se debiera utilizar el fármaco en vez de los diuréticos. La nesiritida reduce
los síntomas y mejora las variables hemodinámicas en los enfermos con disnea en reposo que
no tienen hipotensión. Se dispone de nesiritida para administrarse mediante una infusión
intravenosa continua. No se dispone de datos que indiquen que la nesiritida reduzca la
mortalidad a corto o a largo plazo en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva
descompensada en forma aguda.

En cambio los fármacos inhibidores de la neprilisina (la endopeptidasa que degrada los péptidos
natriuréticos), como el omapatrilat y el sacubitril han demostrado tener utilidad para el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca. El omapatrilat no fue más efectivo que el enalapril en reducir la incidencia del punto
final primario definido como muerte o internación por insuficiencia cardíaca. En cambio la combinación
valsartán (ARA2)/sacubitril ha demostrado reducir la mortalidad total un 16% más y el riesgo de
internaciones un 21% más que el enalapril, y además tiene un mejor perfil de seguridad que este último
(menor riesgo de insuficiencia renal e hiperpotasiemia). De acuerdo a las recomendaciones 2016 de la
Sociedad Europea de Cardiología valsartán/sacubitril debe considerarse para pacientes que persisten
sintomáticos pese a la utilización de dosis óptimas de IECA, betabloqueantes y antagonistas de la
aldosterona (debe considerarse el elevadísimo precio del producto comercial que alcanza a marzo de 2017
a $2974 por mes).

17
INTEGRACIÓN DE LA FARMACOLOGÍA DE LOS DIURÉTICOS

El siguiente esquema resume el mecanismo de acción de los diuréticos

El siguiente cuadro resume los efectos excretores y sobre la hemodinamia renal de los diuréticos

17
 MODULACIÓN FARMACOLÓGICA DEL SISTEMA RENINA-
ANGIOTENSINA

El sistema renina-angiotensina (SRA) es un sistema hormonal que regula la presión sanguínea, el volumen
extracelular corporal y el balance de sodio y potasio. Dado que participa de manera importante en la
fisiopatología de la hipertensión, la insuficiencia cardiaca congestiva, el infarto del miocardio y la
nefropatía diabética constituye un sitio de intervención farmacológica muy importante para el tratamiento
de estas enfermedades.

FISIOLOGÍA DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

ASPECTOS GENERALES
La renina, una enzima que liberan los riñones, convierte a una proteína plasmática llamada
angiotensinógeno en el decapéptido angiotensina I .A continuación, la enzima convertidora de
angiotensina (ECA) elimina el dipéptido carboxilo terminal de la angiotensina I para producir el
octapéptido angiotensina II. La angiotensina II actúa uniéndose a dos receptores acoplados a proteína G
AT1 y AT2. Esto es lo se conoce como la vía clásica del SRA.
En fecha reciente se ha conocido mejor el SRA. En la actualidad se considera que el SRA posee una vía
alterna que incluye un SRA local (hístico), otras vías para la síntesis de angiotensina II (independiente de la
ECA), la formación de otros péptidos de angiotensina con actividad biológica (angiotensina III, angiotensina
IV, angiotensina [1-7]) y más receptores de unión a angiotensina (subtipos de angiotensina 1, 2 y 4 [AT1,
AT2, AT4], el receptor Mas y el receptor de prorenina [PPR]) que participan en el crecimiento y la
diferenciación celulares, hipertrofia, inflamación, fibrosis y apoptosis..

ASPECTOS GENERALES DEL SRA. Las flechas gruesas muestran la vía clásica, las flechas delgadas indican la vía
alterna. ACE, enzima convertidora de angiotensina; Ang, angiotensina; AP, aminopeptidasa; E, endopeptidasas;
IRAP, aminopeptidasas reguladas por insulina; PCP, prolilcarboxilpeptidasa; PRR, receptor de (pro)renina.
Receptores que participan: AT1, AT2, Mas, AT4 y PRR.

COMPONENTES DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA 17

RENINA: la renina es la principal determinante de la producción de angiotensina II. Se sintetiza, almacena y
secreta mediante exocitosis hacia la circulación arterial renal por las células yuxtaglomerulares o células de
Ruyter las cuales son células musculares lisas con características secretoras ubicadas en las paredes de las
arteriolas aferentes que entran en los glomérulos. La renina es una proteasa de aspartilo que segmenta el
enlace entre los residuos 10 y 11 en la región amino terminal del angiotensinógeno para producir
angiotensina I. Es sintetizada como una preproenzima la cual se procesa a prorrenina. La prorrenina es
inactiva dado que el acceso al angiotensinógeno es bloqueado por su propéptido. La prorrenina puede ser
activada por dos mecanismos:
• Por una forma proteolítica por las enzimas proconvertasa I o catepsina B que eliminan
43 aminoácidos (propéptido) de su terminal amino para dejar al descubierto el sitio
activo de la renina.
• Por una forma no proteolítica la cual es fundamental en la activación del SRA local
(hístico), y tiene lugar cuando la prorrenina se une al receptor de prorrenina/renina
(PRR), lo que da origen a cambios de conformación que despliegan el propéptido y
exponen el sitio con actividad catalítica de laenzima
La renina y la prorrenina se almacenan en las células yuxtaglomerulares y, cuando se liberan, circulan en el
torrente sanguíneo. La concentración de prorrenina en la circulación es 10 veces más alta que la de la
enzima activa. La semivida de la renina circulante es de alrededor de 15 min.
La secreción de renina procedente de las células yuxtaglomerulares está controlada de manera
predominante por tres vías:
Vía de la mácula densa: un cambio de la resorción de NaCl por la mácula densa (que es la porción del
rama ascendente gruesa que pasa entre las arteriolas aferente y eferente del glomérulo y que está en
contacto con las células yuxtaglomerulares) da como resultado transmisión de señales químicas hacia las
células yuxtaglomerulares cercanas, que modifican la secreción de renina. El transporte de NaCl hacia la
mácula densa está mediado por el simportador Na+/K+/2Cl−. Los incrementos del flujo de NaCl a través
de la mácula densa inhiben la liberación de renina, y las disminuciones la estimulan. El ATP y la
adenosina se liberan cuando aumenta el transporte de NaCl. El incremento del transporte de NaCl agota el
ATP y aumenta los valores de adenosina en la mácula densa. La adenosina se difunde a las células
yuxtaglomerulares, se une al receptor de adenosina A1 y activa la vía de Gi, inhibiendo la adenililciclasa y
disminuyendo el AMPc celular. A su vez el incremento del transporte de NaCl en la mácula densa aumenta
la salida de ATP a través de canales maxianión basolaterales, y el ATP se convierte en adenosina en el
compartimiento extracelular e inhibe la adenililciclasa a través de receptores A1. Además, el ATP liberado
de la mácula densa puede inhibir de manera directa la liberación de renina mediante su unión a los
receptores P2Y acoplados a Gq en las células yuxtaglomerulares. En cambio, cuando disminuye el
transporte de NaCl hacia la mácula densa se liberan prostaglandinas (PGE2, PGI2) que estimulan la
liberación de renina al intensificar la formación de AMP cíclico. La ciclooxigenasa-2 inducible (COX-
2) estimula la producción de prostaglandinas. Tanto COX-2 como la sintasa de óxido nítrico
neuronal (nNOS) participan en los mecanismos por los que la mácula densa estimula la
liberación de renina y ambas se sintetizan en mayor cantidad durante una hiponatremia
crónica.
Vía de los barorreceptores intrarrenales: Los incrementos y decrementos de la presión arterial en los
vasos preglomerulares bloquean y estimulan la liberación de renina, respectivamente. Se cree que el
estímulo inmediato para la secreción es reducir la tensión dentro de la pared de la arteriola aferente. La
liberación de prostaglandinas renales y el acoplamiento biomecánico por la vía de los conductos iónicos
activados por estiramiento pueden mediar en parte la vía de los barorreceptores intrarrenales.
Vía de los receptores adrenérgicos β1: la liberación de noradrenalina procedente de nervios simpáticos
posganglionares produce la activación de los receptores β1 sobre las células yuxtaglomerulares que
aumenta la secreción de renina.

Las tres vías que regulan la liberación de renina están incorporadas en un mecanismo de retroalimentación
regulador. Cuando la secreción de renina aumenta, se intensifica la formación de angiotensina II, misma
que estimula a los receptores de angiotensina subtipo 1 (AT1) en las células yuxtaglomerulares la cual
activa la vía de Gq, con el consiguiente aumento del Ca+2 intracelular y la inhibición de la liberación de
renina. Este efecto se denomina mecanismo de retroalimentación negativa de asa corta. 17
A su vez la angiotensina II incrementa la presión arterial vía los receptores AT1; este efecto inhibe la
liberación de renina por:
• la activación de barorreceptores de presión alta, lo cual reduce el tono simpático renal
• el incremento de presión en los vasos preglomerulares
• la reducción de la resorción de NaCl en los túbulos proximales (natriuresis por presión),
que aumenta la liberación tubular de NaCl hacia la mácula densa.
La inhibición de la liberación de renina debido a incrementos de la presión arterial inducidos por
angiotensina II se ha denominado mecanismo de retroalimentación negativa de asa larga.
La presión arterial, el consumo de sal alimentaria y varios fármacos influyen en las vías fisiológicas que
regulan la liberación de renina. Los diuréticos de asa estimulan la liberación de renina porque reducen la
presión sanguínea arterial y bloquean la resorción de NaCl en la mácula densa. Los antiinflamatorios no
esteroideos (AINEs) inhiben la síntesis de prostaglandinas y en consecuencia disminuyen la liberación de
renina. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los antagonistas de los
receptores de angiotensina y los inhibidores de la renina interrumpen los mecanismos de
retroalimentación negativos de asa corta y asa larga y, por tanto, incrementan la liberación de renina. Los
simpaticolíticos de acción central), así como los antagonistas del receptor adrenérgico β, reducen la
secreción de renina porque disminuyen la activación de los receptores adrenérgicos β en las células
yuxtaglomerulares.
Los siguientes esquemas resumen los mecanismos que controlan la secreción de renina

MD, mácula densa; PGI2/PGE2, prostaglandinas I2 y E2; NSAID, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs); Ang II,
angiotensina II; ACE, enzima convertidora de angiotensina, AT1R, receptor de angiotensina subtipo 1; NE/Epi,
noradrenalina /adrenalina; JGC, células yuxtaglomerulares

18
ANGIOTENSINÓGENO: El angiotensinógeno se sintetiza sobre todo en el hígado, aunque también abundan
transcritos de angiotensinógeno en la grasa, ciertas regiones del SNC y en los riñones. Se sintetiza y secreta
de manera continua en el hígado y su síntesis se estimula por inflamación, insulina, estrógenos (la
concentración de angiotensinógeno aumenta en el embarazo), glucocorticoides, hormona tiroidea y
angiotensina II. Las concentraciones circulantes de angiotensinógeno son casi iguales al Km de renina
respecto de su sustrato (cerca de 1 μM). En consecuencia, la rapidez de la síntesis de angiotensina II, y, por
tanto, la presión arterial pueden modificarse con los cambios en los niveles de angiotensinógeno. Los
anticonceptivos orales que contienen estrógeno incrementan las concentraciones circulantes de
angiotensinógeno y pueden inducir hipertensión.

ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (ECA): también llamada cininasa II o

carboxipeptidasa de dipeptidilo. Convierte a la angiotensina I en angiotensina II. Se halla
presente en la cara luminal de células endoteliales de todo el sistema vascular y en menores
concentraciones libre en el plasma. También degrada otros péptidos como la bradicinina.

ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA 2 (ECA 2): La ECA 2 segmenta la angiotensina I en angiotensina (1-9) y
procesa la angiotensina II en angiotensina (1-7). Aún no se conoce con certeza su importancia fisiológica; tal vez
sirva como un mecanismo contrarregulador que se opone a los efectos de la ECA. La ECA 2 regula las
concentraciones de angiotensina II y limita sus efectos al convertirla a angiotensina (1-7), que se une a los
receptores Mas y desencadena una respuesta vasodilatadora y antiproliferativa. La ECA 2 no es inhibida por los
inhibidores estándar de la ECA y no tiene ningún efecto en la bradicinina. La expresión reducida de ECA 2 se
acompaña de hipertensión, defectos en la contractilidad cardiaca y aumento de los niveles de angiotensina II.

PÉPTIDOS DE ANGIOTENSINA: entre ellos están:

• ANGIOTENSINA I
• ANGIOTENSINA II
• ANGIOTENSINA III: también denominada angiotensina (2-8), puede formarse por el
efecto de la aminopeptidasa sobre la angiotensina II, o por el de la ECA sobre
angiotensina (2-10). Las angiotensinas II y III causan efectos cualitativamente similares.
• ANGIOTENSINA (1-7): puede formarse a partir de la angiotensina I por endopeptidasas,
de la angiotensina II por la prolilcarboxipeptidasa y la ECA 2 y de la angiotensina (1-9) 18
por la ECA. La angiotensina (1-7) actúa como contrarregulador de las acciones de la
angiotensina II. Se opone a muchos de los efectos de la angiotensina II: induce
vasodilatación, favorece la producción de NO, potencia los efectos vasodilatadores de
la bradicinina e inhibe la activación de ERK1/2 inducida por angiotensina II.
 Los efectos de la angiotensina(1-7) son mediados por un receptor Mas específico
acoplado a proteína G.
• ANGIOTENSINA IV: también conocida como angiotensina (3-8) se forma a partir de
angiotensina III por la acción catalítica de la aminopeptidasa M y tiene efectos
potentes sobre la memoria y el estado cognitivo. Las acciones central y periférica de la
angiotensina IV están mediadas por receptores específicos AT4 identificados como
aminopeptidasas reguladas por insulina (IRAP) La unión de la angiotensina IV a los
receptores AT4 inhibe la actividad catalítica de IRAP y permite la acumulación de varios
neuropéptidos unidos a la potenciación de memoria. Otras acciones incluyen
vasodilatación renal, natriuresis, diferenciación neuronal, hipertrofia, inflamación, etc.
Constituye un potencial terapéutico para el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer y lesiones craneoencefálicas.

ANGIOTENSINASAS: Este término se aplica a diversas peptidasas que participan en la desintegración e

inactivación de péptidos angiotensina; ninguna es específica. Entre ellas se encuentran aminopeptidasas,
endopeptidasas y carboxipeptidasas.
SRA LOCAL (HÍSTICO): además del SRA sistémico endocrino clásico, existe un SRA local (hístico)
presente en muchos tejidos que se ha identificado por su participación en la hipertrofia,
inflamación, remodelamiento y apoptosis. Para la activación del SRA hístico y la producción
local de angiotensina II se necesita la unión de renina o de prorrenina al receptor específico
de (pro)renina (PRR), ubicado en las superficies celulares. De esta manera se pueden
diferenciar dos tipos de SRA local: uno extrínseco y otro intrínseco. El extrínseco es aquel que
se activa a partir de la renina liberada por el riñón durante la activación del SRA sistémico. En
cambio el intrínseco consiste en aquellos tejidos como encéfalo, hipófisis, vasos sanguíneos,
corazón, riñones, suprarrenales, etc que también expresan mRNA para renina,
angiotensinógeno, ECA, o todos y que son capaces de activar el SRA local de manera
independiente del SRA sistémico.

RECEPTOR DE PRORRENINA (PRR): el PRR es un receptor al que se le une tanto la prorrenina

como la renina y que abunda abunda

en corazón, encéfalo, ojos, glándulas suprarrenales, placenta,

tejido adiposo, hígado y riñones. La unión de (pro)renina al PRR
incrementa la actividad catalítica de renina en cuatro a cinco veces
e induce la activación no proteolítica de prorrenina. Una vez que
se ha unido, la (pro)renina activada cataliza la conversión de
angiotensinógeno a angiotensina I, que más tarde se convierte en
angiotensina II por acción de la ECA que se encuentra en la
superficie celular. No obstante la ECA no es la única enzima capaz
de convertir la angiotensina I en angiotensina II; la catepsina G, la
quimasa cardiaca contribuye a la conversión hística local de
angiotensina I en angiotensina II. La angiotensina II que se produce
en forma local se une a los receptores AT1 y activa los episodios de
señalización intracelular que regulan el crecimiento celular, los
depósitos de colágeno, fibrosis, inflamación y apoptosis. A su
vez la unión de (pro)renina al PRR también induce episodios de
señalización independientes de la angiotensina II que incluye la
activación de ERK1/2, p38, tirosina cinasa, expresión del gen de
TGF-β, e inhibidor del activador de plasminógeno de tipo 1 (PAI-1). 18
Efectos de la prorreina dependientes e independientes
de la angiotensina II
 Estas vías de señalización no son antagonizadas por inhibidores de
la ECA o por antagonistas de los receptores AT1; se ha notificado
que contribuyen a fibrosis, necrosis y daño orgánico. Su
expresión excesiva puede causar nefropatía al generar
glomeruloesclerosis y proteinuria. Además puede inducir un
aumento de la síntesis de aldosterona independiente de la renina
plasmática y generar hipertensión. Las concentraciones
plasmáticas circulantes de prorrenina son 10 veces más altas que
las de renina en sujetos sanos, pero se incrementan hasta 100
veces en individuos diabéticos y se asocian a mayor riesgo de
nefropatía, fibrosis renal y retinopatía. Por este motivo, la
interacción de prorrenina con PRR se ha convertido en un objetivo
de intervenciones terapéuticas.
En resumen, la prorrenina puede activar el SRA local (hístico) y episodios dependientes e independientes
de angiotensina II que pueden contribuir al daño orgánico. Aun así la deficiencia de PRR se asocia a retraso
mental y epilepsia, lo que indica una función importante en la capacidad intelectual, el desarrollo cerebral
y la supervivencia.

RECEPTORES DE ANGIOTENSINA: los principales receptores de angiotensina son: Receptor AT1: es un

receptor acoplado a proteína G el cual media casi todas las acciones de la angiotensina II y III. Si bien en la
mayoría de los tejidos el receptor activa la vía de Gq (vía del IP3-DAG), las vías Gs, Gi, G12/13 y JAK/STAT
también se han visto implicadas. La importancia relativa de estas vías de transducción de señal en la
mediación de las respuestas biológicas a la angiotensina II es específica de cada tejido.
Receptor AT2: aún no se define bien la importancia funcional de los receptores AT2, pero es posible que
ejerzan efectos antiproliferativos, proapoptóticos, vasodilatador y antihipertensor. Aunque el receptor AT2
suele considerarse como un receptor protector cardiovascular, su expresión excesiva y activación puede
contribuir a hipertrofia de miocitos y fibrosis cardiaca. La expresión de receptores AT2 se incrementa en las
enfermedades cardiovasculares, como insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca y cardiopatía isquémica; sin
embargo, es poco clara la importancia del aumento de la expresión de los receptores AT2. Se sabe poco
sobre el acoplamiento de los efectos que media este receptor pero puede ser por vías dependientes e
independientes de la proteína G.
Receptor Mas: es un receptor acoplado a proteína G media los efectos de la angiotensina (1-7), que incluye
vasodilatación y efectos antiproliferativos.
Receptor AT4 (IRAP): media los efectos de la angiotensina IV. Los receptores AT4 se pueden detectar en
diversos tejidos, como corazón, vasos sanguíneos, corteza suprarrenal y regiones encefálicas que procesan
las funciones sensoriales y motoras

FUNCIONES Y EFECTOS DEL SRA

Los principales efectos de la angiotensina II en el aparato cardiovascular son:
• respuesta presora rápida
• respuesta presora lenta
• hipertrofia y remodelamientos vascular y cardiaco.

RESPUESTA PRESORA RÁPIDA: la activación del SRA con la consiguiente producción de angiotensina II
produce un aumento rápido de la presión arterial. Esta respuesta presora rápida a la angiotensina II se
debe a un incremento repentino de la resistencia periférica total, respuesta que ayuda a conservar la
presión arterial en una exposición aguda a hipotensión (p. ej., hemorragia o vasodilatación). El cambio en
el gasto cardiaco contribuye poco a la respuesta presora rápida dado que el aumento del tono vagal tiende
a contrarrestar los efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos 18
generados por el SRA. Los mecanismos por los cuales la angiotensina II genera una respuesta presora
rápida son:
Vasoconstricción directa: La angiotensina II contrae arteriolas precapilares y, en menor grado, vénulas
poscapilares por la activación de los receptores AT1 localizados en células de músculo liso vascular y por la
estimulación de la vía Gq-PLC-IP3-Ca+2. La vasoconstricción directa es más potente en los riñones y un poco
menor en el lecho vascular esplácnico; en estas regiones el flujo sanguíneo disminuye. En cambio, la
vasoconstricción inducida por angiotensina II es mucho menor en vasos cerebrales y más débil aún en
pulmones y músculo estriado (aunque a concentraciones altas puede disminuir el flujo sanguíneo de estos
órganos).
Aumento de la neurotransmisión noradrenérgica periférica: La angiotensina II incrementa la
liberación de noradrenalina procedente de terminales nerviosas simpáticas, inhibir la
recaptación de noradrenalina hacia las terminales nerviosas y aumentar la respuesta vascular a
la noradrenalina.

Efectos sobre el SNC: la angiotensina II también aumenta la presión arterial por aumento de la descarga
eferente simpática a causa de un efecto de la hormona sobre los núcleos circunventriculares que no se
encuentran protegidos por la barrera hematoencefálica (área postrema, órgano subfornical y órgano
vasculoso de la lámina terminal). La angiotensina II circulante también atenúa las reducciones mediadas
por barorreceptores de la actividad simpática. Tiene un efecto dipsógeno y aumenta la liberación de ADH.
Liberación de catecolaminas procedentes de la médula suprarrenal. La angiotensina II
estimula la liberación de catecolaminas de la médula suprarrenal al despolarizar células
cromafínicas.

RESPUESTA PRESORA LENTA: La angiotensina II también genera una respuesta presora lenta como
consecuencia de alteraciones en la función renal que ayuda a estabilizar la presión arterial a largo plazo.
Los mecanismos implicados son:
Efectos directos de la angiotensina II sobre la resorción de sodio en los túbulos renales: la
angiotensina II estimula la actividad del intercambiador Na+/H+, la actividad del
cotransportador Na+/K+/2Cl− y la expresión del simportador Na+/Glucosa (SGLT2), lo cual lleva
a una reducción de la excreción de Na+. Es importante remarcar que la activación SRA genera
cambios leves o nulos de la osmolaridad plasmática, dado que la resorción de Na+ también
va acompañada de agua. De esta manera, el efecto general de la angiotensina II sobre los
riñones es desviar hacia la derecha la curva de presión renal-natriuresis y por lo tanto impide
la excreción de sodio en situaciones en las que hay una baja ingesta o hay una gran pérdida.

Liberación de aldosterona procedente de la corteza suprarrenal: La angiotensina II estimula la zona

glomerular de la corteza suprarrenal para incrementar la síntesis y secreción de aldosterona; Esta última
actúa sobre los túbulos distales y colectores para causar retención del Na+ y excreción de K+ e H+. Por lo
tanto la activación del SRA genera kaliuresis y puede provocar alcalosis metabólica.
Alteración de la hemodinamia renal: La angiotensina II
reduce el flujo sanguíneo renal y la función excretora renal
al constreñir de manera directa el músculo liso vascular
renal, aumentar el tono simpático renal (un efecto en el
SNC) y facilitar la transmisión adrenérgica renal (efecto
intrarrenal)
La angiotensina II influye en la tasa de filtración glomerular
por medio de varios mecanismos:
18
Curva natriuresis-presión. Observar el
desplazamiento a la derecha durante la
activación del SRA ante una baja ingesta de
sodio
 • Constricción de las arteriolas aferentes, que reduce la presión intraglomerular y tiende
a disminuir la TFG.
• Contracción de células mesangiales, que aminora el área de superficie capilar dentro
del glomérulo disponible para filtración y tiende también a reducir la TFG
• Constricción de las arteriolas eferentes, que incrementa la presión
intraglomerular y tiende a aumentar la TFG
En situaciones normales, la angiotensina II reduce un poco la tasa de filtración glomerular; sin
embargo, durante la hipotensión de la arteria renal, predominan los efectos de la
angiotensina II sobre la arteriola eferente (dado que el mecanismo de retroalimentación
tubuloglomerular vasodilata la arteriola aferente), de modo que en esta situación la
angiotensina II incrementa la filtración glomerular. Así, el bloqueo del sistema renina-
angiotensina puede causar insuficiencia renal aguda en situaciones de hipoperfusión renal,
como por ej en personas con estenosis bilateral de la arteria renal.

HIPERTROFIA Y REMODELACIÓN CARDIOVASCULAR Y CARDIACA: la

angiotensina II genera cambios anatomopatológicos que aumentan la morbilidad y mortalidad
cardiovascular. Entre ellos:
• Estimula la migración, proliferación e hipertrofia de células de músculo liso vascular
• Aumenta la producción de matriz extracelular por células de músculo liso vascular
• Causa hipertrofia de los miocitos cardiacos
• Incrementa la producción de matriz extracelular por fibroblastos cardiacos
La angiotensina II actúa de manera directa sobre las células para inducir la expresión de protooncogenes
específicos (c-fos, c-jun, c-myc y egr-1) que modifican la expresión de los factores de crecimiento como
FGF, PDGF y TGF-β. Además, la angiotensina II altera en forma indirecta la formación de la matriz
extracelular y la degradación porque incrementa la aldosterona.
Además de los efectos celulares directos de la angiotensina II sobre la estructura cardiovascular, es
probable que los cambios de la precarga (expansión de volumen por retención de Na+) y poscarga
(aumento de la presión arterial) cardiacas contribuyan a la hipertrofia y la remodelación cardiaca. La
hipertensión arterial también favorece la hipertrofia de vasos sanguíneos y remodelado de los mismos.
El siguiente esquema resume las acciones de la angiotensina II

18
 A su vez el SRA causa afección vascular por varios mecanismos, que incluyen estimulación de la migración
y proliferación de células de músculo liso vascular y producción de matriz extracelular; incremento de la
liberación del inhibidor 1 del activador de plasminógeno de células de músculo liso vascular; aumento de
la expresión de proteína 1 quimioatrayente de monocitos en células de músculo liso vascular; aumento de
la expresión de proteínas de adherencia, como molécula de adherencia intercelular 1 (ICAM-1), integrinas
y osteopontina, en células vasculares, y estimulación de la producción de quimiocinas y citocinas
inflamatorias que aumentan la migración de células inflamatorias. De esta manera el SRA aumenta el
riesgo de aterosclerosis.

FÁRMACOS INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

Con fines terapéuticos se utilizan tres tipos deinhibidores

• Inhibidores de la ECA (IECA)
• Antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA 2)
• Inhibidores directos de la renina (IRD)

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (IECA)

MECANISMO DE ACCIÓN
Al inhibir la ECA, la disminución de la producción de angiotensina II reducirá la presión arterial y aumentará
la natriuresis. A su vez dado que la ECA degrada la bradicinina la cual estimula la biosíntesis de
prostaglandina, ambas pueden contribuir a los efectos farmacológicos de los IECA (dado que ambas son
sustancias vasodilatadoras). Además, dichos medicamentos interfieren en la retroalimentación negativa de
asa tanto corta como larga sobre la liberación de renina. De esta manera la angiotensina I acumulada se
dirige por otras vías metabólicas, lo cual da como resultado el incremento de la producción de péptidos
vasodilatadores como angiotensina (1-7).

PRINCIPALES FÁRMACOS DEL GRUPO Y SUS PROPIEDADES

FARMACOCINÉTICAS
Fármaco Biodisponibilidad oral
Captopril Tiene una biodisponibilidad de
alrededor de 75%. Si se administra
por vía oral, el captoprilo se
absorbe con rapidez y tiene una
biodisponibilidad cercana al 75%.
La biodisponibilidad se reduce en
25 a 30% con los alimentos, de
forma que el captoprilo debe
administrarse
1h antes de los alimentos
Enalapril El enalaprilo se absorbe con
rapidez por vía oral y tiene
biodisponibilidad oral de alrededor
de 60% (que no se reduce con los
alimentos)
Semivida Plasmática y Comentarios y dosificación
metabolismo
Su semivida es de 2hs. Se Para la insuficiencia cardíaca se inicia con
elimina por riñón (40-50% 6,25 mg c/8hs (la dosis de sostén debe ser
sin cambios). 50mg/8hs y la dosis máxima 300-450mg/día)
y para la hipertensión 25mg/12hs (dosis
máxima 150mg/día)
Es un profármaco que Para la insuficiencia cardíaca se inicia con
sufre hidrólisis por 2,5mg/d (la dosis de sostén debe ser 20mg/d
esterasas en hígado para y la dosis máxima 40mg/día) y para la
producir el ácido hipertensión 2,5mg/12hs (dosis máxima
dicarboxílico original 40mg/día)
activo, enalaprilato. Este
último es un inhibidor muy
18
potente de la ECA. Si bien
el t1/2 del enalapril es de
1,3h, el del enalaprilato es
de 11hs. Al ser
profármaco
permite mejorar la

Lisinopril Tiene una biodisponibilidad oral
del 30% (no se reduce con los
alimentos)
Ramipril Tiene una biodisponibilidad del 50-
60% (los alimentos reducen su
velocidad de absorción)
biodisponibilidad oral y el
efecto del metabolito
activo. Se elimina tanto
sin cambios como
enalaprilato por el riñón
Se elimina como el Para la insuficiencia cardíaca se inicia con
compuesto intacto por 2,5mg/día (la dosis de sostén debe ser
riñones, y la vida media 20mg/día y la dosis máxima 40mg/día) y para
plasmática es de unas la hipertensión 5mg/día
12 h (dosis máxima 40mg/día)
Es un profármaco. A partir Para la insuficiencia cardíaca se inicia con
de estearasas hepáticas es 1,25mg/día (la dosis de sostén y la dosis
convertido a ramiprilato. máxima debe ser 10-20mg/día ) y para la
Este último como otros hipertensión 2,5mg/día (dosis máxima 10-
metabolitos inactivos 20mg/día)
generados son
eliminados por riñón.

A excepción del captopril el resto se administra 1 o 2 veces al día

Dado que estos IECA se eliminan de modo predominante por los riñones el deterioro de la función renal
disminuye mucho la depuración plasmática de casi todos los IECA, y en sujetos con deterioro renal es
necesario reducir las dosis de esoscompuestos.

EFECTOS ADVERSOS
En general son fármacos bien tolerados. De hecho pueden mejorar la sensibilidad a la insulina en
pacientes con resistencia a esta hormona y disminuir las concentraciones de colesterol y lipoproteínas en
la nefropatía proteinúrica. Los más frecuentes son: Hipotensión: en aquellos pacientes que tienen un
aumento de la actividad de la renina plasmática los IECA tiene una gran capacidad de respuesta por lo que
inicialmente se corre el riesgo de hipotensión. Por lo tanto, las dosis iniciales de todos estos compuestos
deben reducirse en sujetos que muestran concentraciones plasmáticas altas de renina (p. ej., pacientes
con insuficiencia cardiaca o con hiponatremia) en aquellos que reciben tratamiento con múltiples
antihipertensores.
Tos: En 5 a 20% de los enfermos, los IECA inducen tos seca y molesta mediada por acumulación en
pulmones de bradicinina, sustancia P o prostaglandinas. Cuando esto ocurre puede ser más conveniente
utilizar un ARA2. Una vez que se suspenden los IECA, desaparece la tos, por lo general en el transcurso de
cuatro días.
Hiperpotasiemia: los IECA pueden causar hiperpotasiemia en personas con insuficiencia renal o en
aquellas que toman diuréticos ahorradores de K+, complementos de K+, β bloqueantes o AINEs.
Insuficiencia renal aguda: La angiotensina II, al constreñir las arteriolas eferentes, ayuda a conservar una
filtración glomerular adecuada cuando la presión de riego renal es reducida. La inhibición de la ECA
favorece la aparición de insuficiencia renal aguda en sujetos con estenosis bilateral de arteria renal,
estenosis de la arteria renal en un paciente con un solo riñón, estenosis aórtica severa (están
contraindicados en estas últimas tres situaciones), insuficiencia cardiaca o deshidratación por diarrea o
diuréticos.
Potencial fetopático: Esos efectos fetopáticos quizá se deban en parte a hipotensión fetal. Los IECA son
categoría D en el embarazo.
Exantema cutáneo: asociado o no a escozor que puede curar espontaneamente o con antihistamínicos.
Angioedema: En 0.1 a 0.5% de los pacientes, los IECA inducen inflamación rápida de nariz, garganta, boca,
glotis, laringe, labios o lengua. Es consecuencia de la acumulación de bradicinina. Una vez que se
suspenden los IECA, el angioedema desaparece en horas; entre tanto, es necesario proteger las vías
respiratorias del enfermo y, si es necesario, aplicar adrenalina, un antihistamínico o glucocorticoide.
También se ha notificado angioedema intestinal (angioedema visceral) caracterizado
18
 por vómito, diarrea acuosa y dolor abdominal. Están contraindicados en pacientes con historia previa de
angioedema.
Otros: disgeusia (alteración o pérdida del sentido del gusto), neutropenia (cuyos síntomas incluyen dolor
faríngeo y fiebre), glucosuria (pérdida de glucosa en la orina en ausencia de hiperglucemia), mareos,
impotencia y hepatotoxicidad.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
• Los AINEs pueden disminuir su eficacia antihipertensiva
• Los beta bloqueantes, los diuréticos ahorradores de potasio y los AINEs aumentan el
riesgo de hiperpotasiemia
• Los antiácidos pueden disminuir su biodisponibilidad oral al afectar su absorción

APLICACIONES TERAPÉUTICAS
Hipertensión arterial: los IECA disminuyen la resistencia vascular periférica y las presiones arteriales
media, diastólica y sistólica en diversos estados de hipertensión, excepto cuando la hipertensión se debe a
aldosteronismo primario. Los IECA causan una dilatación arteriolar general e incrementan la adaptabilidad
de arterias de gran calibre, lo cual contribuye a reducir la presión sistólica. La frecuencia cardiaca puede
aumentar, pero generalmente muy poco o nada. Los IECA no cambian mucho (aunque reducen un poco)
las concentraciones de aldosterona, dado que son muy pocas las cantidades de angiotensina II que se
necesita para estimular su liberación teniendo en cuenta que la inhibición de la producción de
angiotensina II por parte de los IECA nunca es completa. El cambio inicial de la presión arterial tiende a
guardar una relación positiva con la actividad de renina plasmática y las concentraciones plasmáticas de
angiotensina II antes del tratamiento.
Los IECA son el tratamiento de elección para pacientes hipertensos menores de 55 años (en
este grupo de pacientes el SRA intervendría más en la patogenia de la hipertensión), en
pacientes diabéticos, en pacientes con enfermedad renal crónica y en pacientes con
insuficiencia cardíaca o con alto riesgo de padecer esta última (por ej, después de un IAM). La
reducción de la proteinuria (microalbuminuria y proteinuria franca) está ampliamente
recomendada como un objetivo terapéutico, ya que si bien son datos observacionales, diversos
estudios muestran que la reducción de excreción urinaria de proteínas reduce los eventos CV y
renales. Teniendo en cuenta que varios ensayos clínicos muestran una superioridad de los IECA
(o ARA2) versus otros agentes en la reducción de la albuminuria, tanto en pacientes con
nefropatía diabética, no diabética y/o enfermedad cardiovascular, se considera una indicación
obligada de un IECA (o ARA2) la presencia de microalbuminuria o proteinuria franca.

Sin embargo en pacientes sin otras comorbilidades, los IECA no son más eficaces que los diuréticos
tiacídicos, y a su vez han demostrado prevenir menos el riesgo de ACV en comparación con los diuréticos
tiacídicos y los bloqueantes cálcicos.
Insuficiencia cardíaca: los IECA suelen reducir la poscarga y la tensión sistólica de pared, y aumentan tanto
el gasto como el índice cardiaco. La resistencia renovascular disminuye de manera aguda, y el flujo
sanguíneo renal aumenta. Ocurre natriuresis como resultado de mejoría de la hemodinámica renal, el
estímulo reducido para la secreción de aldosterona por angiotensina II y la disminución de los efectos
directos de esta última sobre los riñones. El volumen excesivo de los líquidos corporales se contrae, lo cual
reduce la circulación venosa al hemicardio derecho. A su vez aumentan la capacitancia venosa al generar
venodilatación. De esta manera generan decrementos de la precarga del corazón derecho, de la presión
arterial pulmonar y la presión capilar pulmonar , así como de los volúmenes y las presiones de llenado de
aurícula y ventrículo izquierdos. En consecuencia, disminuyen precarga y tensión diastólica de pared.
Además, los IECA reducen la dilatación ventricular y pueden revertir la reestructuración ventricular 18
mediante cambios en la precarga/poscarga
 porque previenen los efectos de crecimiento de la angiotensina II en miocitos y atenúan la fibrosis cardiaca
inducida por angiotensina II y aldosterona.

Los IECA han demostrado consistentemente en ensayos clínicos y revisiones sistemáticas, mejorar
los síntomas y la tolerancia al ejercicio y reducir en forma significativa las internaciones y la
mortalidad total, en pacientes con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo e insuficiencia
cardíaca, en todos los estadíos de la insuficiencia cardíaca. En pacientes asintomáticos, pero con
disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, los IECA prolongan el tiempo de aparición de los
síntomas de insuficiencia cardíaca. Los beneficios señalados se consideran de “clase” y no existen
evidencias que un IECA sea superior a otro. Por lo tanto, a menos que estén contraindicados, los
IECA deben suministrarse a todo paciente con alteraciones de la función sistólica del ventrículo
izquierdo, sin importar si presenta o no síntomas de insuficiencia cardiaca manifiesta.
Infarto agudo de miocardio (IAM): los IECA disminuyen el riesgo de mortalidad en pacientes
con IAM por lo que deben ser aplicados en las primeras 24hs junto con beta bloqueantes y
ácido acetilsalicílico, si no existe ninguna contraindicación. Antes del alta hospitalaria se
valorará la función del ventrículo izquierdo por algún estudio imagenológico. Habrá que
continuar la administración indefinida de IECA en todo sujeto que muestre signos clínicos
manifiestos de insuficiencia cardíaca, en pacientes cuyos estudios imagenológicos indiquen
disminución de la función global del ventrículo izquierdo o una gran anormalidad cinética
parietal de tipo regional, o en quienes muestren hipertensión.

Insuficiencia renal crónica: los IECA tienen efectos nefroprotectores en pacientes diabéticos y atenúan la
progresión de la insuficiencia renal en individuos con diversas nefropatías no diabéticas. Además, pueden
disminuir la progresión de la retinopatía en diabéticos. Varios mecanismos participan en la protección
renal que ofrecen los IECA. El incremento de la presión capilar glomerular induce lesión glomerular y
dichos fármacos reducen este parámetro tanto al disminuir la presión arterial como al dilatar las arteriolas
eferentes renales. Los IECA incrementan la selectividad para la permeabilidad de la membrana de
filtración, lo cual disminuye la exposición del mesangio a factores proteináceos que pueden estimular la
proliferación de células mesangiales y la producción de matriz, dos procesos que contribuyen a la
expansión del mesangio en nefropatía diabética. Dado que la angiotensina II es un factor del crecimiento,
cuando se reducen sus concentraciones intrarrenales se atenúa todavía más el crecimiento de las células
mesangiales y la producción de matriz.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II (ARA2)

MECANISMO DE ACCIÓN
Los ARA2 inhiben de manera competitiva el receptor de angiotensina. Se ligan al receptor AT1 con gran
afinidad y muestran una selectividad por dicho receptor mayor de 10000 veces, que para el receptor AT2.
Si bien la unión es competitiva la angiotensina II nunca alcanza su efecto máximo mientras esté presente
un ARA2 independientemente de la concentración que haya de angiotensina II. Esto último podría deberse
a la internalización del receptor AT1 o la cinética de disociación lenta de los ARA2 del receptor. No se ha
dilucidado si estas ventajas teóricas se traducen en mayores beneficios clínicos.
Los ARA2 inhiben de manera potente y selectiva casi todos los efectos biológicos de la angiotensina II. Las
diferencias con los IECA son:
• Los IECA, si bien reducen la formación de angiotensina II al inhibir la ECA, no impiden la
formación de angiotensina II por otras rutas independientes de la ECA. En cambio los 18
ARA2 bloquean la unión de angiotensina II en todos los receptores AT1, por lo que
reduce las acciones de la angiotensina II independientemente de la vía bioquímica
que la produzca. Por lo tanto, los
 ARA2 disminuyen la activación de los receptores AT1 con mayor eficacia que los IECA.
• A diferencia de los IECA, los ARA2 permiten la activación de los receptores AT2. Se
desconocen las consecuencias clínicas de los incrementos de los efectos de
angiotensina II en el receptor AT2 no inhibido; sin embargo, datos recientes sugieren
que el receptor AT2 pudiera inducir respuestas contra el crecimiento y la proliferación.
• Los IECA pueden incrementar los niveles de angiotensina(1-7), en mayor grado que los
ARA2. La ECA participa en la depuración de la angiotensina(1-7), por lo que su
inhibición puede incrementar los niveles de angiotensina(1-7) en mayor grado de
como lo hacen los ARA2.
• Los IECA incrementan los niveles de diversos sustratos de ECA, como la bradicinina.
No se ha dilucidado en detalle si las diferencias farmacológicas entre ARA2 y los IECA ocasionan diferencias
significativas en sus resultados terapéuticos.

PRINCIPALES FÁRMACOS DEL GRUPO Y SUS PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Fármaco Biodisponibilidad oral Semivida Plasmática y metabolismo Comentarios y dosificación
Losartán La biodisponibilidad de El 14% del fármaco es convertido a un El losartán es un antagonista
metabolito que es más potente que el losartán, competitivo del receptor del
los ARA2 suele ser
como antagonista del receptor AT1. Este tromboxano A2 y atenúa la
pequeña (<50%; metabolito como otros inactivos son generados agregación plaquetaria.
excepto el irbesartán por las a CYP hepáticas. Su eliminación se debe a Su dosis puede ser de 25mg
[70%]) depuración por los hasta 100mg una vez al día
riñones y por el hígado (metabolismo y excreción
biliar)
Cilexetilo de El cilexetilo de candesartán es un profármaco, Su dosis varía de 4 hasta 32mg
Candesartán que se hidroliza por completo hasta su forma una vez al día
activa de candesartán durante la absorción
desde el tubo digestivo. La semivida plasmática
es de unas 9 h. La depuración del candesartán del
plasma se
debe a la eliminación por riñones (33%) y a la
excreción por la bilis (67%).
Irbesartán La semivida plasmática va de 11 a 15 h. El Su dosis oral es de 150 a 300 mg
fármaco se metaboliza en parte hasta un una vez al día.
conjugado glucurónido, y el compuesto original y
el conjugado se eliminan por riñones (20%) y se
excretan por la bilis (80%). La
depuración plasmática del
irbesartán no se modifica con la insuficiencia
renal o hepática leve o moderada.
Valsartán Los alimentos disminuyen en forma considerable Su dosis oral es de 80 a 320 mg
la absorción del producto. Este fármaco se una vez al día.
elimina de la circulación por el hígado (cerca del
70% de la depuración total). La eliminación
plasmática del valsartán se modifica con la
insuficiencia
hepática, pero no la renal.

EFECTOS ADVERSOS

A diferencia de los IECA, los ARA2 no originan tos, y la incidencia de angioedema con los ARA2 es mucho
menor que con los IECA. Al igual que estos últimos son categoría D en el embarazo y pueden generar
hiperpotasiemia en pacientes con insuficiencia renal (o que toman suplementos de potasio o fármacos
ahorradores de potasio), e insuficiencia renal aguda en pacientes con estenosis de las arterias renales. Se
han notificado casos excepcionales de anafilaxia, anomalías en la función hepática, hepatitis, neutropenia,
leucopenia, agranulocitosis, prurito, urticaria, hiponatremia, alopecia y vasculitis, lo que incluye púrpura 19
de Henoch-Schönlein.
APLICACIONES TERAPÉUTICAS
Los ARA2 tienen las mismas aplicaciones terapéuticas que los IECA.
En el tratamiento de la insuficiencia cardíaca la evidencia actual no demuestra que los
antagonistas del receptor de angiotensina II (losartán, valsartan, candesartán) sean mejores que
los IECA, ni tampoco que sean equivalentes. Por este motivo, los IECA deben seguir siendo usados
como agentes de primera elección y sólo debe plantearse su reemplazo por los antagonistas de la
angiotensina II en los pacientes que no puedan utilizarse los IECA por sus efectos adversos.
En el tratamiento de la hipertensión, dado que los ARA II muestran algunos puntos negativos
en comparación a otros grupos (por ej, el riesgo de prevenir un IAM es menor con los ARA2
comparado con los bloqueantes cálcicos), no existen comparaciones con los IECA, y su costo
es significativamente mayor, solamente deben considerarse cuando deba utilizarse un IECA
pero exista demostrada intolerancia al mismo.

INHIBIDORES DIRECTOS DE LA RENINA (IDR)

MECANISMO DE ACCIÓN

El aliskireno es el único IDR aprobado para su uso clínico. Es un compuesto no peptídico de bajo peso
molecular que es un inhibidor competitivo potente de la renina. Se une al sitio activo de la renina para
antagonizar la conversión de angiotensinógeno en angiotensina I, con lo que se reduce la producción de
angiotensina II. De esta manera induce una disminución de la presión arterial dependiente de la dosis,
reduce la actividad de la renina plasmática y las concentraciones de angiotensinas I y II, pero incrementa la
concentración de renina plasmática por la pérdida de la retroalimentación negativa de asa corta de la
angiotensina II. El aliskireno también disminuye las concentraciones plasmáticas y urinarias de aldosterona
y favorece la natriuresis.

FARMACOCINÉTICA
La biodisponibilidad del aliskireno es baja (alrededor del 2.5% como consecuencia de que es sustrato de la
glucoproteína P también llamada proteína resistente a múltiples fármacos expresada en gran medida en el
epitelio intestinal y en otros tejidos), pero su gran afinidad y potencia compensan la baja biodisponibilidad.
La semivida es de 20 a 45 h. Los alimentos ricos en grasas disminuyen de manera significativa la absorción
de aliskireno. Se elimina en su mayor parte como fármaco sin cambios en las heces. Cerca del 25% de la
dosis absorbida aparece en la orina como fármaco original. Se desconoce cómo se metaboliza el resto del
fármaco, aunque el CYPEA4 parece ser el principal involucrado en su metabolismo. Es bien tolerado en los
ancianos, en personas con hepatopatías e insuficiencia renal.

EFECTOS ADVERSOS
Los efectos secundarios incluyen síntomas gastrointestinales leves como diarrea con dosis altas (600
mg/día), dolor abdominal, dispepsia y reflujo gastroesofágico, cefalea, nasofaringitis, mareo, fatiga,
infección de vías respiratorias altas, dorsalgia, angioedema y tos (esta última con una frecuencia mucho
menor en comparación con los IECA). Otros efectos secundarios notificados para el aliskireno son
exantema, hipotensión, hiperpotasiemia en diabéticos con tratamiento combinado, aumento de las
concentraciones de ácido úrico, cálculos renales y gota. No se recomienda para el embarazo.

19
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
 Las concentraciones plasmáticas de aliskireno se incrementan con fármacos como ketoconazol,
atorvastatina y ciclosporina, que inhiben la glucoproteína P. Su absorción se reduce a la mitad si se
administra con furosemida. No hay interacciones con fármacos que actúan con el CYP.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS
Diversos estudios han demostrado que el aliskireno es eficaz para reducir la presión arterial de
manera dependiente de la dosis. Es tan eficaz para reducir la presión arterial como los IECA,
ARA2 y los diuréticos tiacídicos. La adición de aliskireno a estos últimos logra una reducción
aditiva de la presión arterial (dado que esos fármacos aumentan la actividad de la renina
plasmática, la cual el aliskireno es capaz de neutralizar y de esta manera esto puede contribuir
a un mejor control de la presión arterial en comparación con el tratamiento con un solo
fármaco). Se recomienda la administración de aliskireno en pacientes solo cuando no toleran
otros tratamientos antihipertensores o combinado con otros fármacos para un mayor control
de la presión arterial. Las dosis van de 75 a 300mg/día.

En el tratamiento de la insuficiencia cardíaca el aliskireno y el losartán lograron un efecto similar en cuanto

a la reducción de la presión arterial y la disminución del volumen ventricular izquierdo. No se ha
demostrado aún que el tratamiento combinado del aliskireno con los IECA o ARA2 aporte mayores
beneficios en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Se ha informado también que el aliskireno es renoprotector en individuos con hipertensión y diabetes tipo
2. No se sabe aún si el aliskireno reduce la morbilidad y mortalidad cardiovascular y renal cuando se añade
a los IECA o ARA2.

19
 NITRATOS ORGÁNICOS
MECANISMO DE ACCIÓN
Los nitratos orgánicos son profármacos que al ser metabolizados generan óxido nítrico (NO), el cual es el
responsable de sus acciones farmacológicas. El NO se une y activa a un receptor con actividad guanilil
ciclasa localizado en el citoplasma de las células musculares lisas, el cual produce GMPc con la consiguiente
activación de la proteína kinasa G (PKG), la cual fosforila a la fosfatasa de la cadena ligera de miosina
provocando su desfosforilación y con ello la relajación de vasos y del músculo liso en otros tejidos. A su vez
la activación de PKG reduce la concentración de calcio citosólico y modula las actividades de las
fosfodiesterasas de nucleótido cíclicas (PDE 2, 3 y 5) en diversos tipos celulares.
Los nitratos orgánicos junto con los nitritos y el nitroprusiato sódico se denominan en conjunto como
nitrovasodilatadores. Los nitritos tienen el mismo mecanismo de acción, sin embargo su utilidad es
limitada, por lo que solo se hablará de los nitratos orgánicos y posteriormente del nitroprusiato sódico
Los efectos de los nitratos orgánicos en el organismo son:

EFECTOS HEMODINÁMICOS
Los nitratos orgánicos producen la relajación del músculo liso vascular. A bajas dosis dilatan en
forma preferente las venas en grado mayor que las arteriolas y dicha venodilatación
disminuye el retorno de sangre venosa con lo cual aminora el volumen de los ventrículos
izquierdo y derecho y sus tensiones telediastólicas, pero por lo común se advierte poco cambio
en la resistencia vascular sistémica. La presión arterial sistémica puede disminuir un poco y no
cambiar la frecuencia del latido, o puede acelerarse moderadamente en reacción a la
disminución de la presión arterial. Hay una disminución leve del gasto cardíaco. Las dosis de
nitratos que no alteran la presión arterial sistémica aun así pueden producir dilatación
arteriolar de la cara y el cuello con lo cual hay hiperemia facial, o dilatación de vasos arteriales
meníngeos, lo cual origina cefalea. No se conocen en detalle los fundamentos moleculares
para la respuesta diferencial entre la estructura histológica de arterias y venas.

Las dosis mayores de nitratos orgánicos permiten la mayor acumulación de sangre venosa y posiblemente
disminuyan también la resistencia arteriolar con lo cual aminoran las tensiones sistólica y diastólica y el
gasto cardiaco, y ello causa palidez, debilidad, mareos y activación de los reflejos simpáticos
compensadores. La taquicardia refleja y la vasoconstricción arteriolar periférica tienden a restaurar la
resistencia vascular general. El flujo coronario puede aumentar transitoriamente como consecuencia de la
vasodilatación coronaria, pero puede disminuir más adelante si se reducen en grado suficiente el gasto
cardiaco y la presión arterial.
Los pacientes con disfunción del sistema nervioso autónomo (p. ej, los diabéticos) les será imposible
compensar la disminución de la presión arterial que es consecuencia de la venodilatación originada por
nitratos. En tales contextos clínicos los nitratos pueden disminuir la presión arterial y la presión del flujo
sanguíneo coronario en grado significativo, y generar hipotensión que puede ser mortal, e incluso
agravamiento de la angina. Por lo tanto se debe tener precaución con el uso de nitratos en estos
pacientes. La terapia apropiada en sujetos con angina ortostática y función normal de arterias coronarias
es corregir la hipotensión ortostática por medio de expansores de volumen (fludrocortisona y una dieta
hipersódica); evitar la acumulación de sangre venosa por medio de dispositivos de apoyo bien adaptados,
y ajustar con cuidado las dosis de vasopresores orales. En ocasiones los individuos con disfunción del
sistema autónomo pueden también tener arteriopatía coronaria coexistente y antes de emprender el
tratamiento habrá que definir las características anatómicas de las coronarias.
19
EFECTOS EN LA CIRCULACIÓN CORONARIA
Los nitratos alivian el dolor anginoso al dilatar las arterias mencionadas y con ello incrementar la corriente
por su interior. Cuando un sector del miocardio está isquémico se activan mecanismos de autorregulación
del flujo sanguíneo que permiten aumentar el flujo mediante vasodilatación coronaria. Los nitratos
generan dilatación de los vasos coronarios de díametro grande sin afectar o afectando muy poco los vasos
de menor calibre, de modo que no alteran el mecanismo de autorregulación en los vasos pequeños. Los
vasos de diámetro >200 μm, muestran reacción muy intensa a los nitratos, en tanto que responden en
forma mínima los que tienen >100 μm. Además, el análisis de los angiogramas coronarios en seres
humanos ha indicado que los nitratos dilatan las estenosis epicárdicas y reduce la resistencia al flujo a
través de dichas áreas. De esta manera, el incremento resultante en la corriente sanguínea se distribuiría
de manera preferente a las regiones isquémicas del miocardio (sobre todo al subendocardio, por la
compresión extravascular que limita el flujo sanguíneo en este sector), como consecuencia de la
vasodilatación inducida por la autorregulación. Un mecanismo indirecto importante del incremento
preferente del flujo subendocárdico sería la disminución de las presiones sistólica y diastólica
intracavitarias inducida por la nitroglicerina, que se oponen a la corriente sanguínea al subendocardio.
En cambio, el dipiridamol y el nitroprusiato sódico no deben administrarse en pacientes con cardiopatía
isquémica ya que alteran el mecanismo de autorregulación al vasodilatar todas las arteriolas (tanto en los
lechos isquémicos y no isquémicos) y puede provocar fenómenos de robo de flujo y exacerbar la isquemia.

EFECTOS EN EL CONSUMO DE OXÍGENO DEL MIOCARDIO

Los factores determinantes del consumo de oxígeno por el miocardio comprenden tensión parietal del
ventrículo izquierdo, frecuencia cardiaca y contractilidad del miocardio. La tensión parietal ventricular se
modifica por diversos factores que podrían ser considerados dentro de las categorías de precarga y
poscarga:
La precarga consiste en la tensión de la pared ventricular al final de la diástole y deprende la presión
ventricular diastólica que distiende el ventrículo, del radio ventricular y del espesor de la pared, según se
describe en la ley de Laplace (T= P. r/ 2.e), por lo que el aumento del volumen telediastólico intensifica la
tensión parietal ventricular. El incremento de la capacitancia venosa con el uso de nitratos disminuye el
retorno venoso al corazón, aminora el volumen telediastólico ventricular y con ello también disminuye el
consumo de oxígeno. Un beneficio adicional de disminuir la precarga es que incrementa el gradiente de
presión para la perfusión a través de la pared ventricular, lo que facilita el riego subendocárdico.
La poscarga es la tensión que debe alcanzar la pared ventricular para poder eyectar la sangre a la aorta y
refleja la impedancia contra la cual el ventrículo debe expulsar sangre. En caso de no haber valvulopatía
aórtica, dicho factor depende de la resistencia periférica y la disminución de la resistencia arteriolar
periférica que generan los nitratos aminora la poscarga y con ello el trabajo y el consumo de oxígeno por
el miocardio
Al parecer los nitratos no alteran en grado significativo el estado inotrópico o cronotrópico del corazón
razón por la cual su efecto neto suele ser la disminución del consumo de oxígeno por dicha capa muscular.
Sin embargo, las dosis grandes de nitratos orgánicos pueden aminorar la presión arterial en grado tal que
disminuya el flujo por coronarias; también puede aparecer taquicardia refleja y una intensificación
adrenérgica de la contractilidad. Los efectos mencionados pueden superar la acción beneficiosa de dichos
fármacos en la demanda de oxígeno por el miocardio y a veces agravan la isquemia.
Después de administrar dicha sustancia el paciente puede realizar ejercicio por periodos
considerablemente más largos. Sin embargo, con nitroglicerina o sin ella, la angina aparece con el mismo
valor del triple producto (presión aórtica × frecuencia cardiaca × tiempo de expulsión que es proporcional
en cierta medida al consumo de

19
 oxígeno por el miocardio). La observación de que la angina aparece con el mismo nivel de
consumo de oxígeno por el miocardio, sugiere que los efectos beneficiosos de la nitroglicerina
son consecuencia de la disminución de la demanda de oxígeno por el corazón y no de un
aumento en el aporte de oxígeno a las regiones isquémicas del miocardio. Es poca la
capacidad de los nitratos para dilatar las arterias coronarias epicárdicas incluso en áreas de
estenosis ateroesclerótica, y el peso mayor de las pruebas sigue siendo a favor de la
disminución del trabajo del miocardio y en consecuencia, de la demanda de oxígeno por el
miocardio, como el efecto primario de los nitratos en el alivio del dolor en la angina crónica
estable. Sin embargo, los resultados anteriores, no anulan la posibilidad de que la
redistribución favorable de la corriente sanguínea a la capa subendocárdica isquémica del
miocardio, pudiera contribuir al alivio del dolor en el ataque anginoso típico, ni impiden la
posibilidad de que la vasodilatación coronaria directa pueda ser el efecto principal de la
nitroglicerina en situaciones en que el vasoespasmo disminuye el flujo sanguíneo al miocardio.

Los nitratos logran una mejoría en el estado lusitrópico del corazón (capacidad de poder relajarse), con un
llenado protodiastólico más rápido; todo lo anterior puede ser consecuencia del alivio de la isquemia o
posiblemente depende del incremento reflejo de la actividad simpática.
Los nitratos también podrían inhibir la adhesión y agregación plaquetaria por el aumento del GMPc dentro
de las plaquetas. Tiene poca importancia clínica

OTROS EFECTOS
Los nitratos actúan prácticamente en todos los tejidos del músculo liso. Relajan la musculatura bronquial,
de la vesícula biliar, los conductos biliares, el esfínter de Oddi, el tracto gastrointestinal, los uréteres y el
útero.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS Y PREPARACIONES

Los mecanismos de biotransformación de los nitratos son objetos de debate. Quizás esto se produce en un
solo paso enzimático mediante una reacción con grupos sulfhidrilo (–SH) titulares. La enzima aldehído
deshidrogenasa mitocondrial pudiera estar implicada en la activación de la nitroglicerina. La siguiente
tabla detalla las presentaciones de los nitratos
Fármaco Metabolismo Inicio de acción y
semivida plasmática
Nitroglicerina La nitroglicerina se Por vía sublingual, su
(trinitrato de glicerilo) metaboliza en el hígado inicio de acción es muy
por lo que si se traga es rápido (el dolor suele
ineficaz debido al primer aliviarse rápidamente en
paso hepático. Segeneran 2-3min). Tiene una
mononitratos y semivida plasmática de 1
dinitratos que pudieran a 3 min. El comienzo de
tener actividad acción de la nitroglicerina
vasodilatadora leve. puede ser más rápido si se
le aplica en nebulización
sublingual. Los
metabolitos generados
pueden tener semivida
aún mayor (40min). Su
duración efectiva por vía
sublingual es de unos 30
min.
Vías de administración y
dosificación
Sublingual: 0.3 a 0.6 mg según se necesite,
(se puede hasta 3 dosis intervaladas cada 5
minutos, si el dolor no cede se deberá
pensar en un síndrome coronario agudo)
Nebulización sublingual: 0.4 mg por
nebulización según se necesite Capsula o
tableta de liberación sostenida: 2.5-9 mg 2
a 4 veces al día Tableta bucal
(transmucosa): 1 mg cada 3 a 5 h
Pomada: 2.5-5 cm aplicados a la piel cada
4-8 h
Disco o Parche Transdérmico: un disco
(2.5-15 mg) durante 12 a 16 h, cada día
Intravenoso: 10-20 μg/min; incremento de
10 μg/min hasta un máximo de 400 μg/min

Dinitrato de Se metaboliza La semivida plasmática es Sublingual: 2.5-10 mg cada 2 a 3 h T1

ab9leta
isosorbide principalmente por de 45min. masticable: 5-10 mg cada 2 a 3 h
desnitración enzimática Tableta o cápsula ingerible: 5-40 mg cada
seguido de conjugación 8h
con ácido glucorónido.
 Los primeros Tableta o cápsula de liberación sostenida:
metabolitos que son el 2- 40-80 mg cada 12 h
mononitrato y el 5-
mononitrato de
isosorbida contribuyen a
la eficacia terapéutica
del fármaco.
5-Mononitrato de No experimenta un La semivida del Sublingual: 10-40 mg dos veces al día
isosorbide metabolismo importante mononitrato es Tableta o cápsula de liberación sostenida
de primer paso y por ello significativamente más oral: 60-120 mg al día
su biodisponibilidad larga que la del dinitrato y
después de ingerido es su duración de acción es
excelente. más larga.
Óxido nítrico inhalado El NO gaseoso que se administra por inhalación ejerce gran parte de sus efectos terapéuticos en los
vasos pulmonares, al ser inactivado rápidamente por la hemoglobina en la sangre. La vasodilatación
pulmonar selectiva observada cuando se administra el NO por inhalación ha constituido la base para el
empleo generalizado del NO inhalado para tratar la hipertensión
pulmonar en neonatos hipoxémicos. No se ha demostrado la eficacia en otras situaciones de
hipertensión pulmonar.

TOLERANCIA A LOS NITRATOS

La repetición frecuente o continua de altas dosis de nitratos orgánicos disminuye de modo extraordinario
la magnitud de casi todos sus efectos farmacológicos. El grado de tolerancia está en función de la dosis y
de la frecuencia de utilización. La tolerancia al efecto antianginoso de los nitratos no es clínicamente
significativa con las formulaciones habituales de fármacos de acción corta (p. ej., trinitrato de glicerilo),
pero sí lo es con los de acción más prolongada (p. ej., mononitrato de isosorbida) o cuando se administra
trinitrato de glicerilo en infusión intravenosa prolongada o mediante la aplicación frecuente de parches
transdérmicos de liberación lenta. Entre los mecanismos que se cree que están implicados en el desarrollo
de tolerancia son: Expansión volumétrica: los nitratos originan expansión del volumen plasmático, que
puede reflejarse por disminución del valor de hematócrito.
Activación de los sistemas neurohumorales: como el SRA o el simpático en respuesta a la
hipotensión. Otra hipótesis es la mayor sensibilidad a vasoconstrictores como la angiotensina
II.

Agotamiento celular de los grupos sulfhidrilo: que estarían implicados en la activación de los
nitratos

Generación de radicales libres: generados durante la activación de los nitratos que pueden
inactivar a las enzimas implicadas en la activación.

Una estrategia eficaz para restaurar la reactividad de los nitratos de acción prolongada (mononitrato de
isosorbide o preparados de liberación lenta) es interrumpir el tratamiento 8 a 12 h cada día para que
reaparezca la eficacia. En aquellos pacientes que reciben nitratos por largo tiempo, la suspensión del
fármaco debe ser lenta por el riesgo de angina rebote por vasoespasmo coronario.

EFECTOS ADVERSOS
Entre ellos podemos mencionar:
• Cefalea pulsátil es el más frecuente, en especial con la administración IV, muchas veces
intensa. Suele disminuir con el tiempo, y rara vez exige la reducción de la dosis.
• Hiperemia o rubor facial
• Hipotensión postural: se manifiesta con mareos, debilidad e incluso un síncope. Es más
grave en pacientes con disfunción del SNA. Los cambios de posición y otras medidas 19
que facilitan el retorno venoso constituyen las únicas medidas terapéuticas necesarias.
Para evitarla se aconseja tomar el fármaco acostado o sentado (sobre todo con la
nitroglicerina). No debe utilizarse si la PA sistólica es menor a 90 mmHg.
 • A dosis altas, puede ocasionar taquicardia refleja y puede empeorar el cuadro
anginoso en pacientes con cardiopatía isquémica.
• En pacientes con un infarto con supradesnivel del segmento ST es mejor no recurrir a
la administración de nitratos en sujetos cuyo cuadro inicial incluye hipotensión sistólica
(<90mmHg), o en quienes existe la sospecha de infarto del ventrículo derecho (infarto
de cara inferior en el ECG, aumento de la presión venosa yugular, pulmones limpios e
hipotensión) porque en dicho contexto clínico se necesitan mayores presiones de
llenado del hemicardio derecho.
• Aumenta la presión intracraneal por vasodilatación de arterias intracraneanas, por lo
que está contraindicado su uso si la misma está elevada o si existe riesgo de
hipertensión endocraneana.
• Erupción cutánea (raro)
• Metahemoglobinemia (raro)

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Inhibidores de la 5-fosfodiesterasa (PDE5): Los nitratos están contraindicados con el uso de inhibidores de
la PDE5, como el sildenafil, el tadalafil y el vardenafil, por el riesgo de hipotensión grave. Se debe
preguntar al paciente sobre el uso de estos fármacos en las 24hs previas (más tiempo para el tadalafil). La
disfunción eréctil y la arteriopatía coronaria son dos trastornos que coexisten a menudo y siempre se debe
indagar sobre este tema al paciente previo al uso de nitratos.
Heparina: el efecto anticoagulante de la heparina puede disminuir en pacientes que reciben nitroglicerina
por infusión intravenosa; puede ser necesario ajustar la dosis para mantener el grado de anticoagulación
deseado durante y después de la administración de nitroglicerina inyectable.
Antihipertensivos, vasodilatadores, opioides: puede aumentar el riesgo de hipotensión. Se
debe tener precaución con el uso simultáneo de estos fármacos.

Alcohol: se debe evitar ante el riesgo de hipotensión con el uso de nitratos, dado que puede provocar
depresión del SNC.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS
Angina de pecho estable: los nitratos pueden utilizarse durante las crisis anginosas y como prevención de
las crisis de angina (terapia antiisquémica) en pacientes con angina de pecho estable.
Durante las crisis anginosas la nitroglicerina por vía sublingual es el fármaco más útil, dada su eficacia, su
acción rápida y su bajo costo. Otra forma de administración es por nebulización sublingual o por vía
transmucosa o vestibular (la presentación en cuestión se introduce debajo del labio superior, por arriba de
los incisivos, en donde se adhiere a la encía y se disuelve poco a poco de manera uniforme; su duración
puede ser de hasta 5 horas y se la utiliza sobre todo para la profilaxia durante el ejercicio). La nitroglicerina
sublingual con una dosis inicial de 0.3 mg suele aliviar el dolor en término de tres minutos. Se puede
administrar tres dosis intervaladas cada 5 minutos. Sus efectos pueden persistir hasta 1 hora. Es
importante administrar la dosis mínima eficaz y orientar a los pacientes a que soliciten la atención del
médico inmediatamente si con tres tabletas consumidas dentro de un periodo de 15 min no cede un
ataque sostenido porque la situación en tal caso pudiera denotar la existencia de un síndrome coronario
agudo. La nitroglicerina también puede utilizarse con carácter profiláctico si el paciente ha de realizar un
esfuerzo que presumiblemente le ocasionará dolor (ejercicio o situación de estrés). El comprimido se deja
debajo de la lengua, sin deglutir saliva durante unos instantes. Por lo común generan una sensación
ardorosa debajo de la lengua. Cuando se toma por primera vez conviene hacerlo sentado o en decúbito, ya
que algunos enfermos experimentan hipotensión y mareos con las dosis habituales. Se debe tener en
cuenta también que la absorción puede ser escasa en individuos con prótesis dentales o con xerostomía.
Es mejor conservar las tabletas del fármaco en 19
 recipientes de vidrio y protegerlas de la humedad, la luz y las temperaturas extremas. Los otros nitratos no
son más eficaces que la nitroglicerina y pueden ser más caros.
Los nitratos también pueden utilizarse de forma sostenida para la prevención de las crisis de angina. En
este caso, pueden utilizarse por vía oral o cutánea. Es importante suministrarlos en dosis suficientes para
que logren niveles plasmáticos eficaces después de la degradación de primer paso por el hígado. El
dinitrato de isosorbide a dosis de 20 mg o más ingeridos cada 4 h o las presentaciones de nitroglicerina de
liberación sostenida disminuyen la frecuencia de ataques anginosos y mejoran la tolerancia al ejercicio. Sin
embargo la administración crónica de estas dosis suelen causar efectos adversos molestos y a la larga
generar tolerancia. Para disminuir el riesgo de tolerancia el dinitrato de isosorbide debe administrarse a
intervalos de 10- 12hs. La administración de mononitrato de isosorbide (lo típico es iniciar con 20 mg) una
o dos veces al día (en este último caso intercalar ocho horas entre una y otra dosis para disminuir el riesgo
de tolerancia) es eficaz para tratar la angina crónica. El preparado de mononitrato de isosorbide de
liberación prolongada (dosis de 30 mg a 240 mg) se administra una vez al día.
La otra forma de administración es la vía cutánea. La aplicación de la nitroglicerina en pomada puede
aliviar la angina, prolongar la capacidad de ejercicio y disminuir la depresión del segmento isquémico ST
con el ejercicio durante 4 h o más. La pomada mencionada (2%) se aplica a la piel (un segmento de 2.5 a 5
cm de largo) conforme se le expulsa del tubo y se le extiende en una capa uniforme. Los efectos se
manifiestan en término de 30 a 60 minutos y persisten 4 a 6 hs. Se puede administrar dos o tres veces por
día. La pomada es particularmente útil para controlar la angina nocturna que suele aparecer en término de
tres horas de que la persona intenta dormir. También pueden utilizarse un parche transdérmico de
nitroglicerina que permite la absorción gradual, de modo que las concentraciones plasmáticas del nitrato
sean continuas en un lapso de 24 h. Se lo administra una vez al día y se lo retira al momento de acostarse
durante 12 a 14 hs.
Dado que el uso de nitratos para la prevención de las crisis de angina presenta una respuesta
terapéutica variable, están sujetos al desarrollo de tolerancia y los beta bloqueantes y los
antagonistas del calcio no dihidropiridínicos son más eficaces no son el tratamiento de primera
elección. A su vez no existen estudios clínicos que evalúen los efectos de los nitratos sobre la
frecuencia de eventos o la mortalidad cardiovascular. Solo deberían ser prescriptos con el objetivo
de lograr mejorar lo síntomas en pacientes con angina de pecho estable, cuando los beta
bloqueantes estén contraindicados o causen efectos adversos inaceptables (en estos casos los
antagonistas del calcio pueden ser una mejor opción) o agregarse a los beta bloqueantes cuando el
tratamiento inicial con ellos no haya sido efectivo (en este caso puede ser más eficaz agregar un
antagonista del calcio dihidropiridínico de acción prolongada).
Angina de pecho inestable e infarto agudo de miocardio sin supradesnivel del segmento ST: los nitratos
son útiles para reducir el vasoespasmo y disminuir el consumo de oxígeno por el miocardio, al aminorar la
presión parietal ventricular. Deben administrarse en primer lugar nitroglicerina por via sublingual (0,3 mg a
0,6 mg) si la persona presenta dolor isquémico. Si la molestia persiste después de tres dosis aplicadas con
diferencia de 5 minutos, se recomienda utilizar nitroglicerina intravenosa (5 a 10 μg/min con el uso de
tubos no absorbentes). La velocidad de goteo se puede aumentar a razón de 10 μg/min cada 3 a 5 min
hasta que cedan los síntomas, disminuya la presión sistólica a <100 mmHg o la dosis llegue a 200 μg/min.
Debe ajustarse la dosis con el tiempo para disminuir el riesgo de tolerancia. Se pueden utilizar nitratos
tópicos y orales cuando el dolor haya mostrado resolución o sustituir a la nitroglicerina intravenosa cuando
no ha habido dolor. Recordar que no deben administrarse nitratos si el paciente está hipotenso o
consumió inhibidores de la PDE5. Como parte del tratamiento antiisquémico se utilizan beta bloqueantes y
IECA.

19
Angina variante de Prinzmetal: las crisis anginosas responden rápidamente a la nitroglicerina sublingual.
Los antagonistas del calcio son los fármacos de elección para la prevención de las crisis junto con los
nitratos orales o percutáneos.
Infarto agudo de miocardio con supradesnivel del segmento ST: los nitratos pueden ser utilizados durante
la fase aguda del infarto previo al tratamiento de revascularización con el objetivo de aliviar el dolor
isquémico. Habrá que administrar incluso tres dosis de 0.4 mg a intervalos de 5 min, en promedio. Dicho
fármaco, además de disminuir o abolir la molestia retroesternal, puede disminuir la demanda de oxígeno
por el miocardio (al aminorar la precarga) y mejorar el aporte de oxígeno al miocardio (al dilatar los vasos
coronarios implicados en el infarto o vasos colaterales). En personas en quienes después de la respuesta
favorable inicial a la nitroglicerina sublingual reaparece el dolor retroesternal, en particular si conlleva
otros signos de isquemia en evolución como nuevos cambios del segmento ST o de la onda T, habrá que
pensar en el uso de nitroglicerina por vía intravenosa. Es mejor no recurrir a la administración de nitratos
en sujetos cuyo cuadro inicial incluye hipotensión sistólica (menos de 90 mmHg), o en quienes existe la
sospecha de infarto del RV sobre bases clínicas (infarto inferior en ECG, mayor presión de vena yugular,
pulmones limpios e hipotensión).
Durante la fase aguda del infarto, varios estudios han demostrado que los beta bloqueantes
han logrado reducir la magnitud del infarto, la tasa de reinfarto, el riesgo de arritmias
ventriculares y las complicaciones de la trombólisis, además de ser útiles para controlar el
dolor. Por lo tanto se deben administrar tratamiento con beta bloqueantes orales
prontamente a aquellos pacientes sin una contraindicación, independientemente de la terapia
fibrinolítica concomitante o el rendimiento de la angioplastia primaria (la vía intravenosa
puede utilizarse si hay hipertensión o una taquiarritmia asociada). En vista de que los nitratos
tienen una eficacia más limitada será mejor no utilizarlos si la hipotensión que generan
limita la administración de los bloqueantes β, que poseen efectos útiles más potentes.

Durante la etapa post revascularización la nitroglicerina por vía IV sólo está indicada en casos
de insuficiencia cardíaca o hipertensión arterial que no se controla con la farmacoterapia de
base (betabloqueantes y IECA), aunque puede darse también en casos de dolor prolongado.
Los nitratos por vía oral o la nitroglicerina percutánea no están indicados en el infarto con
elevación del ST, a menos que aparezca angina. Es importante remarcar que la decisión de
administrar la nitroglicerina intravenosa y la dosis utilizada no deberían excluir la terapia
con otros fármacos que han demostrado reducir la mortalidad post infarto como los beta
bloqueantes o los IECA.

Insuficiencia cardíaca: los nitratos producen una disminución de las presiones de llenado del ventrículo
(reducen la precarga) por aumento en la capacitancia venosa periférica. Otros efectos de los nitratos
orgánicos son la reducción de la resistencia vascular pulmonar y periférica, sobre todo en dosis más altas, y
la vasodilatación de las arterias coronarias epicárdicas para lo cual se mejora la función sistólica y
diastólica de los ventrículos mediante el incremento del flujo sanguíneo coronario. En conjunto, estos
efectos fisiológicos favorables se traducen en una mejor capacidad de ejercicio y una reducción de los
síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva. Sin embargo, estos fármacos no influyen mucho en la
resistencia vascular periférica, y la tolerancia farmacológica limita en forma considerable su utilidad con el
tiempo. Por este y otros motivos, los nitratos orgánicos no suelen administrarse solos. Más bien, los
nitratos pueden administrarse en conjunto con la hidralazina. La hidralazina suele reducir la tolerancia a
los nitratos por un efecto antioxidante que atenúa la formación de radicales libres e incrementa en
consecuencia la biodisponibilidad de óxido nítrico. Algunos estudios demostraron que la combinación de
hidralazina/nitratos redujo la mortalidad y las internaciones por IC pero a una eficacia menor a la de los
IECA/ARA2. Por lo tanto, la combinación hidralazina-nitratos se puede indicar si
19
los IECA están contraindicados o se manifiestan efectos colaterales a los mismos o a los
antagonistas del receptor de angiotensina II.
Insuficiencia cardíaca descompensada aguda: la nitroglicerina parenteral se utiliza para el edema agudo
de pulmón en el contexto de una insuficiencia cardíaca descompensada aguda con presión arterial límite
(es decir cercana a la normal). La nitroglicerina IV suele iniciarse en dosis bajas, de 20-30 mg/min, y
aumentarse 10-20 mg/min cada 5-10 min hasta aliviar los síntomas (dosis máxima 400 mg/min). En el
contexto de un una insuficiencia cardíaca descompensada aguda hipertensiva, se prefiere el nitroprusiato
sódico, dado que disminuye más eficazmente la resistencia vascular periférica al ser un mejor
vasodilatador arterial.
Crisis hipertensivas: en el marco de una crisis hipertensiva, asociado a un síndrome coronario agudo la
droga de elección es la nitroglicerina IV, ya que disminuye consumo de óxigeno por su acción sobre la pre
y postcarga, y mejora el flujo distal a la estenosis por la dilatación de colaterales de mediano calibre.
Concomitantemente, pueden indicarse betabloqueantes por vía oral. El nitroprusiato de sodio no debe
administrarse ya que puede provocar fenómenos de robo de flujo y exacerbar la isquemia. Como se dijo
previamente, la nitroglicerina IV se utiliza en la insuficiencia cardiaca descompensa aguda con presión
arterial límite y el nitroprusiato sódico se utiliza en el contexto de una insuficiencia cardiaca aguda
hipertensiva.
La nitroglicerina IV también puede utilizarse en la hipertensión aguda postoperatoria. La preparación de
nitroglicerina IV es la siguiente: 2 ampollas (25 mg) en 50 ml de solución dextrosada al 5% a un ritmo de
infusión de 4 ml/h= 1 ug/kg/min (para una persona de 70 Kg).

NITROPRUSIATO SÓDICO

MECANISMO DE ACCIÓN
Es un nitrovasodilatador que al igual que los nitratos orgánicos actúa al liberar NO y este último a su vez
activa la vía de guanililciclasa-GMP cíclico-PKG y ocasiona vasodilatación. A diferencia de los nitratos
orgánicos producen una marcada vasodilatación arteriolar independientemente de la dosis y no
ocasionarían tolerancia. El nitroprusiato dilata arteriolas y vénulas. En sujetos con función normal del
ventrículo izquierdo, la acumulación de sangre venosa afecta el gasto cardiaco en grado mayor que la
disminución de la poscarga, y de este modo tiende a disminuir el gasto cardiaco. A diferencia de ello, en
personas con deficiencia grave de la función del ventrículo izquierdo y distensión ventricular diastólica, el
efecto predominante es la disminución de la impedancia arterial que origina aumento del gasto cardiaco.
El nitroprusiato sódico es un vasodilatador no selectivo y casi no modifica la distribución regional del flujo
sanguíneo. A diferencia del minoxidil, la hidralazina, el diazóxido y otros dilatadores arteriolares, el
nitroprusiato sódico sólo acelera un poco la frecuencia cardiaca y logra una disminución global en la
demanda de oxígeno por el miocardio.
En determinadas situaciones puede afectar negativamente determinados flujos regionales, por ejemplo,
en el marco de una encefalopatía hipertensiva o de un ACV agudo, ya que el aumento que ocasiona de la
presión intracraneal puede determinar una caída del flujo sanguíneo cerebral. En pacientes con
enfermedad coronaria puede inducir fenómeno de robo coronario, habiéndose descripto aumento de la
mortalidad en cuadros isquémicos agudos.

FARMACOCINÉTICA
Su acción comienza en término de 30 segundos y el efecto hipotensor máximo se produce en término de 2
min y una vez que se interrumpe el goteo del mismo, el efecto desaparece en un lapso de 3 min. Es
rápidamente reducido en las células musculares lisas, liberando cianuro y óxido nítrico. El cianuro, que
constituye el 44% de la masa total de la molécula de nitroprusiato, se metaboliza rápidamente en el hígado
a tiocinato en una reacción que requiere tiosulfato. El tiocianato se elimina en orina por

20
 lo que su semivida plasmática puede ser más larga en individuos con insuficiencia renal.
Se administra únicamente por infusión intravenosa con bomba de infusión continua y con estricto e
invasivo monitoreo de la TA.
Debe utilizarse una cubierta protectora ya que es sumamente inestable, inactivándose ante la exposición a
la luz.

EFECTOS ADVERSOS
Los efectos adversos a corto plazo del nitroprusiato provienen de vasodilatación excesiva. Puede inducir
hipotensión arterial severa por lo que se requiere monitoreo continuo de la PA durante su uso. También
puede ocasionar nauseas, vómitos, cefalea, sudoración, flash facial e hipotensión con mareos.
Con menor frecuencia, los efectos tóxicos pueden ser consecuencia de conversión del nitroprusiato en
cianuro y tiocianato. Los efectos adversos por acumulación de cianuro están vinculados con la capacidad
de interferir en la respiración celular. Inicialmente ocasiona acidosis láctica, y luego encefalopatía,
convulsiones, daño neurológico focal permanente, coma y paro cardiaco. Son factores de riesgo el tiempo
prolongado de administración y un ritmo de infusión alto, la disfunción hepática y la reducida
disponibilidad de tiosulfato (principal limitante del metabolismo del cianuro). La toxicidad suele aparecer
con una velocidad >5 μg/kg/min, aunque también puede aparecer en algunos individuos que reciben dosis
aproximadas de 2 μg/kg/min por largo tiempo. La administración de tiosulfato, que actúa como donante
de azufre, o cianocobalamina, que se combina con el cianuro para dar un compuesto no toxico, disminuye
la acumulación de cianuro sin afectar la eficacia del nitroprusiato, por lo que se recomienda la
administración de alguno de ellos para prevenir o tratar la intoxicación por cianuro. Si la administración es
a un ritmo mayor de 2 μg/kg/min debe disponerse de tiosulfato y/o hidroxicianocobalamina, mientras que
si supera los 4 μg/kg/min debe administrar uno de ellos en conjunto con el nitroprusiato, para evitar
toxicidad por cianuro.
El tiocinato, 100 veces menos tóxico que el cianuro, puede ocasionar anorexia, náuseas, fatiga, debilidad,
espasmos musculares, convulsiones, desorientación y psicosis tóxica. En raras ocasiones, las
concentraciones excesivas de tiocianato pueden ocasionar hipotiroidismo al inhibir la captación de yodo
por parte de la glándula tiroides. El riesgo de efectos tóxicos del tiocianato aumenta cuando se introduce
en goteo el nitroprusiato sódico durante más de 24 a 48 h, en particular si hay disminución de la función
renal. En esta circunstancia se debe medir en forma seriada las concentraciones de tiocianato en plasma y
no deben exceder de 0.1 mg/ml. En caso de intoxicación por tiocinato en pacientes con disfunción renal
está indicada la hemodiálisis
El nitroprusiato empeora la hipoxemia arterial en sujetos con neumopatía obstructiva crónica porque
interfiere en la vasoconstricción pulmonar hipóxica y con ello induce un mayor desbalance en la relación
ventilación/perfusión.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
• Insuficiencia renal o hepática.
• No es recomendable su administración en pacientes con presión intracraneal elevada
(por ejemplo encefalopatía hipertensiva, ACV agudo, etc.)
• Debería evitarse en pacientes con enfermedad coronaria.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS
Es particularmente útil para controlar la TA en la disección aórtica y el edema agudo de pulmón
hipertensivo.
La disección aórtica consiste en el desgarro de la íntima, que permite la entrada de sangre en la capa
muscular de la pared aórtica y la separa en forma longitudinal, comprometiendo así las diferentes ramas
de la misma. El desgarro progresa en 20
función de la velocidad de eyección (dP/dT) y el nivel de TA. La reducción de la contractilidad y el volumen
sistólico permiten disminuir la amplitud de la onda del pulso y la progresión de la disección. Una reducción
aislada de la resistencia periférica podría generar un aumento del dP/dT y favorecer la disección. Por este
motivo, la administración de vasodilatadores debe precederse siempre de un bloqueante beta
adrenérgico.
Los objetivos del tratamiento médico son, en primer lugar, descender la frecuencia cardíaca a 60-70
latidos/min con labetalol, propanolol o esmolol y luego descender la PA a los valores más bajos
compatibles con el mantenimiento de la perfusión tisular (habitualmente 90/60 mmHg) con
nitroprusiato sódico. También debe proporcionarse analgesia.
Se deben monitorear los pulsos periféricos, la diuresis y el estado neurológico para diagnosticar cualquier
empeoramiento debido a complicaciones y realizar interconsulta inmediata con cirugía cardiovascular
Además, el nitroprusiato se utiliza para inducir la hipotensión controlada durante la anestesia y así reducir
la hemorragia en procedimientos quirúrgicos.
También puede utilizarse en la hipertensión aguda postoperatoria.
La dosis inicial es de 0,5 μg/kg/min y la máxima recomendada de 2 μg/kg/min Si bien la dosis máxima es de
10 μg/kg/min, dosis mayores 1,5μg/kg/min agravan el riesgo de toxicidad sin aportar un beneficio
significativo.
La preparación es la siguiente: 2 ampollas (100 mg) en 50 ml de solución dextrosada al 5% a un ritmo de
infusión de 0,4 ml/h= 0,2 ug/kg/min (para una persona de 70 kg).
No se recomienda la administración durante más de 24-48 hs. Si se infunde en forma prolongada debe
determinarse la concentración sérica de tiocinato, que no debe superar los 0,1 mg/ml.
Si la administración es a un ritmo mayor de 2 μg/kg/min debe disponerse de tiosulfato y/o
hidroxicianocobalamina, mientras que si supera los 4 μg/kg/min debe administrar uno de ellos en
conjunto con el nitroprusiato, para evitar toxicidad por cianuro.

20
 BLOQUEANTES CÁLCICOS
MECANISMO DE ACCIÓN
Los antagonistas del calcio son un grupo de fármacos que generan sus efectos al unirse a la subunidad α1
de los conductos de calcio tipo L y disminuir el flujo de dicho ión a través del conducto. Químicamente los
bloqueantes cálcicos se clasifican en dihidropiridínicos y no dihidropiridínicos. Dentro de estos últimos se
encuentran las fenilalquilaminas (p. ej, el verapamilo) y las benzotiacepinas (p .ej, el diltiazem). Si bien
todos se unen a la subunidad α1, cada uno lo hace de manera distinta, lo que determina distintos efectos.
Los dihidropiridínicos ejercen su efecto sobre todo en el músculo liso vascular, en cambio los no
dihidropiridínicos lo hacen el corazón (sobre todo el verapamilo; el diltiazem tiene una actividad
intermedia).

ACCIÓN EN EL MÚSCULO LISO VASCULAR

Como mínimo, tres mecanismos diferentes pudieran encargarse de la contracción de las células
musculares lisas. En primer lugar, los conductos de calcio sensibles a voltaje se abren en reacción a la
despolarización de la membrana; el calcio extracelular se desplaza siguiendo su gradiente electroquímico
y pasa al interior de la célula. Después del cierre de los conductos comentados se necesita un periodo
finito para que los conductos se abran de nuevo en reacción a un estímulo. En segundo lugar, las
contracciones inducidas por agonistas que aparecen sin despolarización de la membrana son consecuencia
de estimulación de la vía de Gq-PLC-IP3 y como consecuencia se libera calcio intracelular del retículo
sarcoplásmico. A su vez la liberación de calcio intracelular mediada por el receptor puede inducir una
mayor penetración de calcio extracelular. En tercer lugar, los conductos de calcio operados por receptor
permiten la entrada de calcio extracelular en reacción a la ocupación del receptor.
El incremento en el calcio citosólico origina una mayor unión de calcio a la calmodulina, y el complejo de
los dos componentes a su vez activa la cinasa de cadena ligera de miosina y como resultado hay
fosforilación de dicha cadena. La fosforilación comentada estimula la interacción entre la actina y la
miosina y origina la contracción de músculo liso. Los antagonistas del calcio inhiben los conductos de calcio
dependientes de voltaje en el músculo liso vascular en concentraciones significativamente menores de las
necesarias para interferir en la liberación de calcio intracelular o para bloquear los conductos de calcio
operados por receptor. Todos los antagonistas del calcio relajan el músculo liso de arterias, pero hay un
efecto menos intenso en casi todos los lechos venosos, razón por la cual no hay modificación significativa
de la precarga cardiaca.

ACCIÓN SOBRE EL CORAZÓN

El acoplamiento excitocontráctil del músculo cardíaco difiere del músculo liso. La despolarización de la
membrana por la apertura de los canales de Na+ durante la fase 0 del potencial de acción cardíaco
determina la apertura de los canales de calcio de tipo L durante la fase 2 de meseta. El ingreso del calcio
extracelular al citoplasma induce la liberación de calcio a través de los receptores de rianodina (RyR) del
retículo sarcoplasmático, fenómeno que se conoce como liberación de calcio inducida por calcio, por lo
que aumenta la concentración del calcio intracelular y se desencadena la contracción. De esta manera el
calcio extracelular es fundamental para desencadenar la contracción del miocito cardiaco. Los antagonistas
del calcio al inhibir el ingreso del calcio durante la fase 2 de meseta generan un efecto inotrópico negativo.
La premisa anterior es válida en todas las clases de antagonistas del calcio, pero el grado mayor de
vasodilatación periférica que aparece con los dihidropiridínicos se acompaña del incremento del tono
simpático mediado por barorreceptores, suficiente para superar el efecto inotrópico negativo.

20
 A su vez la despolarización en los nódulos SA y AV, depende sobre todo de los canales de calcio. Sin
embargo, el efecto de los bloqueantes cálcicos en la conducción AV y en la velocidad de los estímulos que
emite el nódulo SA marcapaso depende de que el agente retrase o no la recuperación del conducto lento.
Los bloqueantes cálcicos dihidropiridínicos disminuyen la corriente de calcio por un mecanismo que
depende de la dosis, pero no alteran la velocidad de recuperación del conducto lento de calcio y el
bloqueo que ejercen tampoco depende de la frecuencia de estimulación. En cambio, el verapamilo
(bloqueante cálcico no dihidropiridínico) además de aminorar la magnitud de la corriente de calcio a través
del conducto lento, también disminuye la rapidez de recuperación del conducto. Además, el bloqueo del
conducto ocasionado por el verapamilo (y en menor magnitud por el diltiazem) es intensificado conforme
aumenta la frecuencia de estimulación, fenómeno conocido como dependencia de la frecuencia o del uso.
De esta manera, el verapamilo y el diltiazem disminuyen la velocidad del marcapaso del nódulo sinusal y
lentifican la conducción AV; este último efecto constituye la base de su empleo en el tratamiento de las
taquiarritmias supraventriculares. Son antiarrítmicos de clase IV.

EFECTOS HEMODINÁMICOS
Los antagonistas del calcio dihidropiridínicos producen una vasodilatación arterial/arteriolar generalizada,
reduciendo la presión arterial, pero actúan apenas sobre las venas. La disminución de la presión arterial
desencadena reflejos simpáticos, y como resultado, taquicardia e inotropismo positivo. Actúan sobre
todos los lechos vasculares, aunque los efectos regionales varían considerablemente de un fármaco a otro.
Se debe tener en cuenta que todos los efectos varían cuantitativamente según el fármaco del grupo (ver
tabla más adelante)
El verapamilo es un vasodilatador menos potente que los dihidropiridínicos; a semejanza de estos últimos,
ejerce escaso efecto en los vasos de resistencia venosos. Con dosis de verapamilo que bastan para
producir dilatación de arterias periféricas, se advierten mayores efectos negativos directos cronotrópicos,
dromotrópicos e inotrópicos que con los dihidropiridínicos. El verapamilo disminuye la presión arterial
producto de la disminución de la resistencia vascular, pero disminuye o anula la taquicardia refleja, a causa
del efecto cronotrópico negativo directo del fármaco. Dicho efecto intrínseco es superado parcialmente
con la disminución de la poscarga y el incremento reflejo del tono adrenérgico. De este modo, en personas
sin insuficiencia cardiaca congestiva, la función ventricular no disminuye, y en realidad puede mejorar, en
particular si la isquemia limita el desempeño. A diferencia de ello, en personas con insuficiencia cardiaca
congestiva, el verapamilo intravenoso puede hacer que disminuya intensamente la contractilidad y la
función ventricular izquierdas. Administrado por vía oral es probable que no cambie la frecuencia cardíaca.
El alivio de la angina estable que se observa con el verapamilo, depende más bien de disminución de la
demanda de oxígeno por el miocardio.
El diltiazem tiene efectos similares al verapamilo aunque su efecto inotrópico y cronotrópico negativo es
menor.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
Los bloqueantes cálcicos tienen una muy buena absorción después de ser ingeridos, pero en algunos casos
disminuye su biodisponibilidad como consecuencia del primer paso hepático. El inicio de acción, la
duración de acción, y el intervalo de administración de las dosis depende del fármaco y de su presentación
farmacéutica (ver tabla más adelante). Se metabolizan en el hígado por la CYP3A4. Los fármacos que
inhiben a este CYP pueden aumentar la biodisponibilidad y la semivida de estos fármacos. El metabolismo
de los bloqueantes cálcicos no dihidropiridínicos puede generar metabolitos activos pero con una potencia
mucho menor al compuesto original. En cambio, el metabolismo de los bloqueantes cálcicos
dihidropiridínicos genera compuestos que son inactivos o débilmente activos. En personas con cirrosis

20
 hepática, la biodisponibilidad y la semivida de los antagonistas del calcio puede aumentar y es importante
disminuir la dosis.

EFECTOS ADVERSOS
El perfil de reacciones adversas a los antagonistas del calcio varía de un fármaco a otro. Las
dihidropiridinas de vida corta originan sofocos, mareos, cefaleas y congestión facial debido a su acción
vasodilatadora. Sin embargo, estos efectos adversos no constituyen un problema importante con las
presentaciones de liberación sostenida ni con los dihidropiridínicos que poseen semivida larga. En algunos
sujetos cuando se utilizan los bloqueantes cálcicos crónicamente, a menudo provocan edemas maleolares
como consecuencia de la mayor presión hidrostática de extremidades pélvicas por la dilatación precapilar
arteriolar y por constricción poscapilar refleja
Otros efectos adversos de los fármacos mencionados provienen de acciones en el músculo liso
extravascular. La contracción del esfínter esofágico inferior es inhibida por los antagonistas del calcio. Por
ejemplo, estos medicamentos causan o agravan el reflujo gastroesofágico. El estreñimiento es un efecto
adverso frecuente del verapamilo, pero aparece con menor frecuencia que con otros antagonistas del
calcio. La retención vesical es un efecto adverso raro.
Entre los efectos adversos poco comunes están las erupciones y el incremento del nivel de enzimas
hepáticas.
Las dihidridropiridinas de acción corta pueden provocar empeoramiento de la angina, situación que puede
ser consecuencia de la hipotensión excesiva y la menor perfusión coronaria, la vasodilatación coronaria
selectiva en regiones no isquémicas del miocardio en un entorno en el que los vasos que llevan sangre a
regiones isquémicas estaban ya dilatados al máximo (es decir, robo coronario), o un incremento en la
demanda de oxígeno por la intensificación del tono simpático y la taquicardia excesiva. De hecho, la
nifedipina y otras dihidropiridinas de acción corta se han asociado con un aumento de la incidencia de
angina, eventos coronarios como IAM y mortalidad cardiovascular. Sin embargo, no surgen taquicardia
refleja notable o resultados adversos a largo plazo con el uso de las formas de nifedipina de liberación
sostenida o con los antagonistas del calcio dihidropiridínicos como amlodipina o felodipina que pueden
tener perfiles farmacocinéticos más favorables.
Los bloqueantes cálcicos no dihidropiridínicos (sobre todo el verapamilo) por sus efectos inotrópicos y
cronotrópicos pueden provocar bradicardia y asistolia transitoria. Están contraindicados en pacientes
enfermedad del nódulo sinusal, bloqueo AV y disfunción ventricular sistólica y PA sistólica <90 mmHg. No
deben ser administrados a pacientes con insuficiencia cardíaca con FE disminuida por su efecto inotrópico
negativo.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
• Los antagonistas del calcio no dihidropiridínicos (sobre todo el verapamilo) no deben
usarse con los beta bloqueantes, dado la mayor propensión a que surja bloqueo AV,
depresión intensa de la función ventricular o ambos (el diltiazem se puede combinar
con beta bloqueantes con cautela en los pacientes con una función ventricular normal
y sin alteraciones de la conducción). En cambio los beta bloqueantes si pueden
combinarse con los bloqueantes cálcicos dihidropiridínicos dado que ambos ejercen
acciones que se complementan mutuamente.
• El verapamilo bloquea el transportador de fármacos P-glucoproteína. Dicho
transportador se encarga del metabolismo de digoxina por riñones y por hígado. Sobre
tal base el verapamilo inhibe la liberación de digoxina y otros fármacos eliminados
desde el organismo por la P-glucoproteína. Por lo tanto el uso de verapamilo está
contraindicado con la digoxina.
• No deben utilizarse con la quinidina, por el riesgo de hipotensión grave
20
FÁRMACOS DEL GRUPO Y SUS PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS
Fármaco Propiedades farmacológicas y
farmacocinéticas
Dihidropiridínicos Nifedipina Tiene un rápido inicio de acción,
alcanzando su efecto máximo a los
30-60 min. Tiene acción breve.
También existe una presentación de
liberación sostenida. Dosis del
preparado de liberación
inmediata: 30-90 mg/día via oral.
Dosis del preparado de liberación
lenta: 30-180 mg vía oral.
Amlodipina Se absorbe lentamente y tiene un
efecto duradero (semivida plasmática
de 36 a 50 hs), Se
asocia a menor taquicardia refleja.
Dosis: 5-10mg c/24hs.
Felodipina Tiene un efecto duradero. Se
caracteriza por dilatar en mayor
medida los lechos coronario y
cerebral
Nicardipina Sus efectos se inician entre los 5 a 10
minutos, con una duración de acción
muy variable, entre 15 minutos hasta
4-6 hs. Tiene una alta selectividad por
lecho vascular cerebral y coronario,
donde ejerce acción
vasodilatadora importante. La dosis,
que es independiente del peso del
paciente, es de entre 5- 15 mg/hora.
Se recomienda una dosis inicial de 5
mg, evaluar la respuesta cada 5
minutos y dar dosis suplementarias
de 2,5 mg hasta lograr el objetivo de
TA o al llegar
al máximo de 15 mg/hora.
Nimodipina Tiene alta solubilidad en lípidos con
acción vasodilatadora altamente
selectiva sobre vasos cerebrales (por
un mecanismo desconocido).
Clevidipina Es un vasodilatador arteriolar
sumamente selectivo por las
Usos
La caída rápida, profunda y de difícil control de la TA
que produce, puede ocasionar episodios de isquemia
miocárdica severa, cerebral y renal, habiéndose
notificado casos de IAM fatal y no fatal asociados a la
administración de nifedipina. Los pacientes más
vulnerables a estos efectos perjudiciales de la
nifedipina serían los hipertensos crónicos, personas
con enfermedad vascular establecida y los ancianos. En
función de la gravedad de los eventos adversos y de la
falta de evidencia de algún beneficio, la FDA concluye
que se debe abandonar el uso de Nifedipina sublingual
u oral de acción corta para el tratamiento de las crisis
hipertensivas debido a que no es seguro ni eficaz. En
cambio, la presentación de liberación sostenida no se
ha asociado a eventos CV adversos.
Se administra por vía oral. Se utiliza para el
tratamiento de la angina vasoespástica, para la
prevención de las crisis anginosas, y tratamiento de la
hipertensión arterial esencial.
La dosis y los usos son idénticos a la amlodipina
Se administra por forma IV. Por su acción corta, se
utiliza en muchas emergencias hipertensivas (ej,
encefalopatía hipertensiva, ACV isquémico y
hemorrágico intraparenquimatoso, HTA preoperatoria,
y HTA postoperatoria). En el contexto del ACV,
aumenta el flujo sanguíneo por evitar el vasoespasmo
cerebral asociado. En pacientes con enfermedad
coronaria la evidencia es contradictoria, si bien
generaría un balance positivo entre el aporte y
consumo de oxigeno miocárdico, algunos autores
opinan que la coronariopatía sería una
contraindicación relativa por el fenómeno
proisquémico de las dihidropiridinas. También está
contraindicada en pacientes con IC aguda.
Se administra por vía oral o sonda nasogástrica. Si se la
administra por vía intravenosa o parenteral puede
causar eventos adversos graves, incluso la muerte, por
lo que a FDA ha retirado dichas formas de
administración. Tras una hemorragia subaracnoidea se
genera un intenso vasoespasmo cerebral secundario
que ocasiona daño neurológico isquémico. En ese
marco la nimodipina reduciría dicho daño gracias a la
disminución del vasoespasmo e independientemente
de acción alguna sobre la TA. Por lo tanto, la FDA
aprobó el uso de la nimodipina oral o por sonda
nasogástrica, para la prevención y tratamiento del
vasoespasmo que ocurre en el marco de la HSA.
Un efecto adverso frecuente son los calambres
musculares.
20
Se administra por vía IV. Fue desarrollada para el
manejo de situaciones en donde es crítico un
 arterias (casi no afecta a las venas) y
de acción ultracorta (semivida de
minutos) ya que es rápidamente
metabolizado por estearasas
eritrocitarias (por lo que su
eliminación no se afecta ante
alteraciones de la función renal ni
hepática) Tras su administración
ocasiona rápida caída de la
resistencia periférica, reduciendo la
poscarga sin ocasionar respuesta
simpática refleja pese a su rápido
efecto. El volumen sistólico y el gasto
cardíaco pueden aumentar.
Isradipina Tiene una duración de acción
mediana. Se caracteriza por que
además de ser vasodilatador ejerce
un efecto cronotrópico negativo al
inhibir el nódulo SA, aunque no
inhibe el nódulo AV (puede
administrarse en pacientes con
bloqueo AV). Por lo tanto no modifica
o solo
disminuye levemente la frecuencia
cardíaca.
No dihidropiridínicos Verapamilo Se caracteriza por inhibir al nódulo
SA y AV. Dosis del preparado de
liberación inmediata: 80-160 mg/día
tres veces al día. Dosis del preparado
de liberación lenta: 120-480 mg/día 1
vez al día.
Diltiazem Inhibe al nodo SA y AV pero con
menor intensidad que el verapamilo,
Tiene un mecanismo de acción
intermedio entre este último y los
dihidropiridínicos. Dosis del
preparado de liberación inmediata:
30-80 mg/día 4 veces al día. Dosis del
preparado de liberación lenta: 120-
320mg/día 1
vez al día.
control estricto de la TA. Pequeños ensayos clínicos
mostraron que la clevidipina es muy eficaz en el
control de la hipertensión del perioperatorio,
postoperatorio, y de gran utilidad tras cirugía cardiaca.
Se debe iniciar la infusión intravenosa de clevidipina a
razón de 1-2 mg/hora. Esta dosis puede ser doblada a
intervalos cortos (90 segundos) Al acercarse la presión
arterial objetivo, el aumento de la dosis debe ser
menor del doble y el tiempo entre ajustes de la dosis
debe ser alargado a 5-10 minutos. Un incremento de
aproximadamente 1-2 mg/hora producirá
generalmente una disminución adicional de 2-4 mmHg
en la presión sistólica. La
respuesta terapéutica deseada para la mayoría de los
pacientes se consigue con 4-6 mg/hora.
Se administra por vía oral dos veces al día (dosis de 2,5
a 10 mg/día). Tiene los mismos usos que la amlodipina.
Se lo utiliza para la prevención de las crisis de angina
en la enfermedad coronaria estable (primera elección
son los beta bloqueantes), en la angina vasoespástica
(se prefiere a un dihidropiridínico), y en las
taquiarritmias supraventriculares (se prefiere a la
adenosina). También se lo puede utilizar en la
reducción de la
frecuencia ventricular en la fibrilación auricular.
Tiene los mismos usos que el verapamilo, salvo en las
arritmias

APLICACIONES TERAPÉUTICAS

Angina de pecho estable: los bloqueantes cálcicos tienen mucha utilidad en la prevención de las crisis de
angina en pacientes con angor estable, dado que disminuyen el consumo de oxígeno del miocardio y en
menor medida aumentan el aporte de oxígeno. En términos generales, dada la ausencia de depresión del
miocardio y en mayor o menor grado la ausencia de efecto cronotrópico negativo, los bloqueantes cálcicos
dihidropiridínicos son menos eficaces como fármacos únicos contra la angina estable que el verapamilo y
el diltiazem. Además los bloqueantes cálcicos dihidropiridínicos pueden exacerbar la isquemia como
consecuencia de la taquicardia refleja, en otros mecanismos, sobre todo los de acción corta. Sin embargo
pueden añadirse a los beta bloqueantes y ejercer un mejor control sintomático en pacientes que no
respondían previamente al tratamiento inicial solo con beta bloqueantes, dado que ambos ejercen
funciones complementarias (los dihidropiridínicos aumentan el flujo coronario y los beta bloqueantes 20
atenúan la activación simpática refleja). Debe remarcarse que los beta bloqueantes son el
 tratamiento de elección en pacientes con angor estable, dado que han demostrado disminuir la
mortalidad en mucha mayor medida que los bloqueantes cálcicos.
El diltiazem en pacientes luego de un IAM, mostró una disminución del IAM recurrente en pacientes sin
deterioro de la función ventricular, pero aumentó la mortalidad en pacientes con Insuficiencia cardíaca.
El verapamilo en pacientes luego del IAM, mostró protección contra el IAM recurrente en el grupo de
pacientes sin insuficiencia cardíaca.

De las evidencias actuales los bloqueantes cálcicos deben ser considerados como drogas de
segunda o tercera línea, cuando no pueden administrarse betabloqueantes o estos producen
efectos adversos inaceptables.
Debe remarcarse también que las dihidropiridinas de acción corta se asocian a um mayor riesgo de
mortalidad en pacientes con cardiopatía isquémica. En cambio los bloqueantes cálcicos dihidropiridínicos
de acción sostenida o los preparados de liberación sostenida, no se han asociado a mayor riesgo
cardiovascular.
Angina de pecho inestable e infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST: podrían prevenir
el vasoespasmo coronario que puede aparecer en estos pacientes y esto llegar a empeorar la isquemia. Sín
embargo, no hay estudios que indiquen administrar un bloqueante cálcico en estos pacientes. Podrían
utilizarse solo junto a los beta bloquenates y los nitratos en aquellos pacientes que previo a este
tratamiento, no cede el dolor, aunque la administración de sulfato de morfina podría ser otra opción.
Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: los bloqueantes cálcicos tienen escasa
utilidad en estos pacientes. El diltiazem y el verapamilo pueden reducir la incidencia de infartos de
repetición en sujetos con infarto del miocardio que no son candidatos para recibir un antagonista del
receptor adrenérgico β pero en situaciones en que se los pueda administrar los antagonistas del receptor
mencionado son los fármacos de primera elección.
Angina vasoespástica: los bloqueantes cálcicos (sobre todo los dihidropiridínicos) son el tratamiento de
elección para la angina vasoespástica. La crisis anginosa se trata con nitroglicerina sublingual o
intravenosa. Los bloqueantes cálcicos junto con los nitratos de acción prolongada se utilizan para su
prevención y deben utilizarse en las dosis máximas toleradas. Los beta bloqueantes utilizados solos
pueden inclusive empeorarla.
Insuficiencia cardíaca: los bloqueantes cálcicos como verapamilo y diltiazem no deben ser administrados a
pacientes con insuficiencia cardíaca con FE disminuida por su efecto inotrópico negativo. También la
nifedipina evidenció un deterioro hemodinámico y clínico en pacientes con Insuficiencia cardíaca.
La amlodipina, no mostró efectos sobre la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca. Por lo tanto,
si bien no está indicada para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, puede ser utilizada para el
tratamiento de la hipertensión arterial o la cardiopatía isquémica en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Hipertensión arterial: conjuntamente con los diuréticos tiazídicos a bajas dosis son agentes
de primera línea para pacientes mayores de 55 años sin ninguna otra comorbilidad teniendo
en cuenta la eficacia. Sin embargo tienen mayor costo que los diuréticos tiazídicos a bajas
dosis. Han demostrado reducir del riesgo de ACV particularmente en pacientes ancianos con
hipertensión sistólica aislada. En comparación con los IECA y beta bloqueantes disminuyen más
el riesgo de ACV (los diuréticos tiacídicos son más eficaces en este punto), aunque son menos
eficaces en prevenir IAM e insuficiencia cardíaca que los IECA (si previenen más IAM que los
ARA2).

Crisis hipertensivas: la nicardipina y el labetalol son las drogas de elección para reducir la PA en el
contexto de una encefalopatía hipertensiva, el ACV isquémico y hemorrágico intraparenquimatoso.
También se utiliza la nicardipina para la PA elevada postoperatoria.
La clevedipina se utiliza para la PA elevada preoperatoria y postoperatoria
20
La nifedepina de liberación prolongada puede utilizarse como droga de mantenimiento de segunda
elección (primero, alfa metildopa o labetalol) en pacientes con preeclampsia.
La nimodipina se utiliza para la prevención del vasoespasmo cerebral en pacientes con ACV hemorrágico
subaracnoideo. Un metaanálisis de siete estudios mostró que el uso profiláctica de nimodipina reduce el
déficit neurológico y la mortalidad secundarios a vasoespasmo, sin aumentar el sangrado. Si bien su mayor
acción vasodilatadora la ejerce sobre los vasos cerebrales, no es infrecuente que ocasione fluctuaciones de
PA. Se administra durante los 21 días de la hemorragia subaracnoidea, a una dosis de
60 mg cada cuatro horas, y únicamente por vía enteral (vía oral o por sonda nasogástrica). La
administración IV se asocia con eventos adversos graves, incluso la muerte.
Arritmias: el verapamilo y el diltiazem son antiarrítmicos de clase IV. El verapamilo se puede utilizar para
el tratamiento de las taquiarritmias supraventriculares (se prefiere a la adenosina) y para disminuir la
frecuencia ventricular en pacientes con fibrilación auricular.
Enfermedad de Raynaud: los bloqueantes cálcicos dihidropiridínicos podrían ser útiles en los
casos graves.

20
 FARMACOTERAPIA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL
La hipertensión es la enfermedad cardiovascular más frecuente y su frecuencia aumenta conforme el
sujeto envejece; por ejemplo, en promedio la mitad de las personas entre los 60 y 69 años tiene
hipertensión y la prevalencia aumenta todavía más después de los 70 años.
El objetivo de tratar la hipertensión es disminuir el riesgo cardiovascular, razón por la cual previo a la
decisión de iniciar un tratamiento es necesario realizar un enfoque integrado del riesgo cardiovascular
total de los pacientes abordando todos sus factores de riesgo (tabaquismo, dislipemia, obesidad,
sedentarismo, diabetes, microalbuminuria, etc) y no solamente la hipertensión.
.El tratamiento farmacológico en individuos con hipertensión disminuye las cifras de morbilidad y
mortalidad por enfermedad cardiovascular. Con antihipertensivos eficaces disminuye extraordinariamente
el peligro de apoplejía, insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal por hipertensión. Sin embargo, los
resultados tal vez sean menos impresionantes en el caso de la disminución del riesgo de IAM.

MODELO DE INTERVENCIÓN FARMACOLÓGICO BASADO EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LA

HIPERTENSIÓN ARTERIAL
La presión arterial es el producto del gasto cardiaco y de la resistencia vascular periférica. Los fármacos
disminuyen la presión arterial al actuar en uno u otro de los dos factores mencionados o en ambos. Los
medicamentos pueden disminuir el gasto cardiaco al inhibir la contractilidad del miocardio aminorar la
presión de llenado ventricular; este último factor se puede lograr por medio de acciones en el tono venoso
o el volumen sanguíneo por medio de efectos en los riñones. Los medicamentos disminuyen la resistencia
periférica al actuar en el músculo liso hasta causar relajación de los vasos de resistencia o al interferir en la
actividad de sistemas que originan constricción de los vasos mencionadas (como el sistema nervioso
simpático o el de renina-angiotensina). El siguiente esquema muestra los distintos puntos en que se podría
intervenir para tratar la HTA

21
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
El objetivo general del tratamiento es prevenir la morbi-mortalidad cardiovascular, y disminuir la
mortalidad total. Como objetivos operativos para evaluar la respuesta al tratamiento deben considerarse
los niveles de tensión arterial y el control de los factores de riesgo cardiovascular. Los niveles objetivos de
tensión arterial han sido de controversia en los últimos años, y en las diferentes guías.

Los valores objetivos en la población menor de 60 años son menos de 140 mmHg para la PAS y
menos de 90 mmHg para la PAD.
En pacientes mayores de 60 años y menores de 80 años, hay evidencia suficiente como para
recomendar con un nivel de evidencia A una PAS

<150mmHg y una PAD < 90mmHg.

En pacientes ancianos menores de 80 años, en buen estado general y con buena tolerancia
del tratamiento antihipertensivo, se sugiere una PAS < 140 mmHg. (Nivel de Evidencia B).

En pacientes con DBT 2 se recomienda una PAS < 140 y una PAD < 85 (Guías europeas 2013) <
90 mmHg (Integrantes del JOINT 8 2014). (Nivel de Evidencia A) En pacientes con Enfermedad
Renal Crónica diabética o no diabética, lo PAS deben ser <140 mmHg (Clase IIa Nivel de
Evidencia B).

Ante proteinuria (≥300 mg/24 hs) podría plantearse un objetivo de PAS

<130mmHg, con estrecha control de TFG (Clase IIb Nivel de Evidencia B)

GRUPOS DE FÁRMACOS UTILIZADOS PARA LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

DIURÉTICOS

21
DIURÉTICOS TIAZÍDICOS

Ver en la parte de diuréticos. Solo se hablará de lo relevante de los diuréticos tiazídicos en el tratamiento
de la hipertensión
• Ejercen su acción antihipertensiva como consecuencia de su efecto vasodilatador a
largo plazo. No se conoce del todo la explicación de su acción vasodilatadora. La
hidroclorotiazida puede abrir los conductos de potasio activados por calcio, lo cual
ocasiona hiperpolarización de células de músculo liso vascular, lo cual a su vez origina
el cierre de los conductos de calcio tipo L y disminuye la probabilidad de abrirlos y
como consecuencia aminora la

21
 penetración de calcio. La hidroclorotiazida también inhibe la anhidrasa carbónica
vascular, lo cual, en teoría, puede modificar el pH sistólico de células de músculo liso y
ello hace que se abran los conductos de potasio activados por calcio. Sin embargo que
estos efectos sean los responsables de la acción antihipertensora de las tiacidas, es
solo una especulación. La principal acción de estos fármacos en el cotransportador
Na+/Cl- expresado predominantemente en los túbulos contorneados distales y no en el
músculo liso vascular o en el corazón, ha contribuido a sugerencias repetidas de que
los medicamentos en cuestión disminuyen la resistencia periférica como efecto
indirecto del equilibrio negativo del sodio; el hecho de que las tiazidas pierdan su
eficacia para tratar la hipertensión en personas que también tienen insuficiencia
renal es compatible con la hipótesis comentada; además, los sujetos que portan las
raras mutaciones funcionales del gen que codifica al cotransportador Na+/Cl- que
disminuyen la resorción de sodio por riñones tienen presión arterial menor que los
testigos apropiados.
• La comparación directa en que se utilizó la vigilancia ambulatoria de la presión arterial
durante 24 h sugirió que el efecto antihipertensivo de la clortalidona era más
adecuado que el de la hidroclorotiazida. Como dato interesante, las diferencias
dependieron más bien de una mayor eficacia antihipertensiva durante la noche, y no
de las mediciones sistemáticas de la presión arterial durante el día en el consultorio. Es
posible que el mayor efecto por la noche surja a expensas de la semivida mucho más
larga de la clortalidona (>24 h), en comparación con la de la hidroclorotiazida (varias
horas).
• La clortalidona en dosis mayores a 25 mg o la hidroclorotiazida en dosis mayores de 50
mg no aportan mayores beneficios, y aumentan el riesgo de efectos adversos.
• La pérdida de potasio por la orina puede constituir un problema con los tiacídicos.
Dicha pérdida de potasio inducida por los diuréticos puede ser disminuida en cierto
grado por los IECA y los antagonistas del receptor de angiotensina II, aspecto por
considerar si se necesita un segundo fármaco para disminuir presión arterial todavía
más allá del valor que se obtendría con el uso de diurético solo. Los efectos diuréticos
e hipotensores de los fármacos en cuestión se intensifican en forma importante
cuando se usan en combinación; por esa razón habrá que tener gran cuidado al iniciar
el tratamiento combinado con dosis pequeñas de cada uno de los fármacos en
cuestión.
• La eficacia de tiacídicos como diuréticos o antihipertensivos disminuye en forma
progresiva cuando la filtración glomerular disminuye a menos de 30 ml/ minuto por lo
que no están indicados en tal situación. Excepciones son la indapamida y la
metolazona que conservan su eficacia en individuos con dicho grado de insuficiencia
renal. Se puede utilizar furosemida en tal situación
• La restricción de sodio y alimentos puede ser complemento útil en el tratamiento
antihipertensivo y llevará al mínimo la dosis del diurético necesario; ello se logra por
medio de la restricción modesta de la ingesta de sodio a 2 g al día. En muchos
pacientes es imposible una restricción más estricta. El grado de pérdida de potasio
depende de la cantidad de sodio que llega al túbulo distal; por esa razón, con la
restricción de sodio mencionada se podrá llevar al mínimo la posibilidad de que surja
hipopotasiemia y alcalosis.
• Casi todos los enfermos reaccionarán a los diuréticos tiacídicos, con disminución de la
presión arterial en un lapso de cuatro a seis semanas. Por esa razón, es importante no
aumentar las dosis en lapsos más frecuentes que los señalados (cada cuatro a seis
semanas). Como ocurre con la mayoría de los antihipertensivos, no existe una forma
de anticipar la respuesta 21
 antihipertensiva, con base en la duración o intensidad de la hipertensión en un
paciente particular (¿polimorfismo genético?)1
• El efecto de los diuréticos tiacídicos se añade al de otros antihipertensivos, razón por la
cual son frecuentes y racionales los regímenes de combinación que incluyen los
diuréticos comentados. Con tal objetivo se distribuyen en el mercado muy diversas
combinaciones con dosis fijas de productos que contienen una tiazida. Los diuréticos
también tienen la ventaja de minimizar la retención de sodio y agua que suele ser
causada por vasodilatadores y algunos simpaticolíticos. La omisión o la utilización
insuficiente de un diurético es una causa frecuente de “hipertensión resistente” Se
debe tener en cuenta que combinar fármacos con similar mecanismo de acción tiene
escaso efecto adicional en el tratamiento de la hipertensión.
• Son drogas de elección en pacientes con hipertensión sistólica aislada, hipertensión no
complicada o ancianos (es decir, sin otras comorbilidades). Han demostrado reducir
todas las complicaciones derivadas de la hipertensión (sobre todo del ACV). Cuando se
realiza la comparación de la eficacia de cada grupo de fármaco antihipertensivo vs.
placebo, se observa que los diuréticos tiazídicos a bajas dosis fueron superiores al
placebo en la reducción del riesgo de todos los puntos finales medidos: cardiopatía
isquémica (21%), insuficiencia cardíaca (49%), ACV (29%), eventos cardiovasculares
mayores (24%), mortalidad cardiovascular (19%). Cuando se realizó una comparación
de los diuréticos tiazídicos a bajas dosis frente a cada uno de los otros grupos de
drogas antihipertensivas, se observó que no existieron diferencias significativas, o bien
las tiazidas fueron superiores. Además tiene la ventaja de tener un perfil de seguridad
muy bueno y en estos pacientes son los que tienen mejor relación costo/beneficio. En
pacientes hipertensos pero con ciertas comorbilidades (ej, diabetes, insuficiencia renal,
etc) otros fármacos antihipertensivos pueden ser más eficaces que los diuréticos
tiacídicos, aunque podrían combinarse con ellos.

DIURÉTICOS DE ASA
En personas que tienen función renal normal, los diuréticos tiacídicos son más eficaces que los diuréticos
de asa en el control de la presión arterial. Este efecto diferencial muy probablemente depende de la acción
breve de los diuréticos de asa, al grado que una sola dosis al día no ocasiona una notable pérdida neta de
sodio durante las 24 h. Sin embargo, la eficacia impresionante de ese tipo de diuréticos para desencadenar
natriuresis rápida y profunda puede ser nociva para el tratamiento de la hipertensión. Si se administra dos
veces al día un diurético de asa, la diuresis inmediata y abundante puede ser excesiva y ocasionar más
efectos adversos que los que surgen con un diurético tiacídico menos potente y de acción más lenta. Los
diuréticos de asa pueden ser particularmente útiles en la hiperazoemia o el edema intenso vinculado con
algún vasodilatador como el minoxidil.

DIURÉTICOS AHORRADORES DE POTASIO

Pueden utilizarse en conjunto con los diuréticos tiacídicos para neutralizar los efectos potasiúricos de este
último. Sin embargo, tienen escasa eficacia cuando son utilizados solos.
Los antagonistas del receptor de aldosterona se utilizan en la hipertensión secundaria a
hiperaldosteronismo.

1
En términos generales, es imposible anticipar las respuestas de personas con hipertensión a cualquier
medicamento específico. Por ejemplo, en el caso de algunos antihipertensivos, en promedio 66% de
pacientes mostrará una respuesta clínica significativa, en tanto que 33% no mejorará con el mismo
21
fármaco.
 AGENTES SIMPATICOLÍTICOS

BETA BLOQUEANTES
Mecanismo de acción antihipertensivo: los beta bloqueantes reducen la presión arterial por
varios mecanismos:

• Disminuyen la contractilidad y frecuencia cardíaca, con lo cual reducen el gasto

cardíaco
• Bloquean los receptores β del complejo yuxtaglomerular por lo que disminuyen la
secreción de renina y también la producción de angiotensina II circulante.
• Pueden reducir la resistencia vascular periférica
• Pueden aumentar la capacitancia venosa (con la consiguiente disminución del retorno
venoso)
Sin embargo la forma en que cada fármaco reduce la presión arterial varía según tengan o no las
siguientes propiedades:
• La generación del fármaco (primera, segunda o tercera)
• Actividad simpaticomimética intrínseca (presencia de actividad agonista parcial)
• Capacidad vasodilatadora
La disminución de la presión arterial de los fármacos sin actividad simpaticomimética intrínseca tal vez sea
explicada por la reducción persistente del gasto cardiaco y tal vez por la disminución de la resistencia
periférica.
Los fármacos con actividad simpaticomimética intrínseca originan disminuciones menores en la frecuencia
cardiaca y el gasto cardiaco en reposo; la disminución de la presión arterial guarda correlación con la
reducción de la resistencia vascular posiblemente por la estimulación de los receptores β2 vasculares que
median la vasodilatación.
A su vez, algunos fármacos del grupo como son los beta bloqueantes de tercera generación pueden tener
otros efectos hipotensores adicionales independiente de los receptores adrenérgicos. Por ejemplo, el
nebivolol estimula la vasodilatación que depende de células endoteliales a través de la activación de la vía
del NO.
A pesar de las diferencias mencionadas, todos los antagonistas del receptor β son eficaces como
antihipertensivos.
Efectos adversos: entre ellos podemos mencionar los siguientes:

• Trastornos gastrointestinales
• Impotencia sexual
• Síndrome de Raynaud
• Broncoespasmo
• Trastornos del sueño
• El riesgo de reacciones hipoglucémicas puede aumentar en diabéticos que reciben
insulina.
• Los antagonistas del receptor β sin actividad simpaticomimética intrínseca aumentan
las concentraciones de triglicéridos en plasma y disminuyen las del colesterol HDL sin
cambiar las concentraciones del colesterol total. Los agentes que bloquean el receptor
β que tienen actividad simpaticomimética intrínseca tienen escaso o nulo efecto en los
lípidos sanguíneos o incrementan el colesterol de HDL. Se desconocen las
consecuencias de tales efectos a largo plazo.
• No se deben interrumpir en forma brusca. Su uso largo plazo produce un regulación
ascendente de receptores por lo que su interrupción origina un síndrome de 21
abstinencia por aumento de la sensibilidad hística a catecolaminas endógenas. Todo lo
anterior exacerba los síntomas de arteriopatía coronaria o genera hipertensión de
rebote. Por lo tanto se debe ajustar poco a poco la dosis en un lapso de 10 a 14 días
antes de interrumpirla del todo.
Contraindicaciones:
• Asma
• EPOC grave
• Enfermedad de Raynaud
• Bloqueo AV
• Enfermedad del nódulo SA

Interacciones farmacológicas:
• AINEs: atenúan su efecto antihipertensivo.
• Verapamilo y diltiazem: no se deben combinar (sobre todo el verapamilo; el diltiazem
se debe tener precaución) por el riesgo de depresión miocárdica grave.
Uso en la hipertensión: Los β-bloqueantes han demostrado disminuir tanto la morbilidad como
la mortalidad cardiovascular, pero en estudios individuales y metaanalisis han sido claramente
inferiores en la prevención del ACV vs. diuréticos tiazídicos a bajas dosis, bloqueantes cálcicos
(BCC) y ARA2, y peores que los bloqueantes cálcicos en cuanto a mortalidad total y
complicaciones cardiovasculares. También fueron menos eficaces que los IECA, ARA2 y BCC en
la regresión o retraso del daño de órgano blanco (HVI, GIM carotídeo, rigidez aórtica). Por lo
tanto los β- bloqueantes no deben ser considerados en primera línea en la hipertensión no
complicada, en particular en mayores de 60 años. Son particularmente efectivos en pacientes
con enfermedad coronaria e insuficiencia cardíaca.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR ALFA 1

Entre estos se encuentra la prazosina, terazosina y la doxazosina. Originan sus efectos hipotensores al
disminuir la resistencia periférica y aumentar la capacitancia venosa. Los antagonistas del receptor α1
aminoran las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y de colesterol total de LDL y aumentan las de
colesterol de HDL (se desconoce las consecuencias a largo plazo de esto último).
En cuanto a sus efectos adversos, uno de sus problemas es el llamado fenómeno de primera dosis en el
cual se presenta hipotensión ortostática sintomática en término de
30 a 90 minutos (o más) de recibir la primera dosis del fármaco o después de incrementar la cantidad del
mismo. Después de las primeras dosis surge tolerancia a dicha respuesta hipotensora notable como
consecuencia de la retención de sodio y agua que producen.
Otros efectos adversos: leucopenia, edema periférico, taquicardia, palpitaciones, vómitos,
diarrea, dolor abdominal, hepatotoxicidad, cefalea, mareos, disfunción sexual, eyaculación
retrógrada, priapismo y enuresis, rush cutáneo, eccema, prurito, LES like. Los α1-
bloqueantes, no cuentan con evidencias de beneficios en la
morbimortalidad cardiovascular en relación a placebo, y comparado con otros grupos de
fármacos tienen mayor riesgo de que ocurran eventos CV. Por lo tanto, no se recomiendan
los antagonistas del receptor α1 como fármacos únicos en sujetos hipertensos; se les utiliza
más bien junto con diuréticos, bloqueantes β y otros antihipertensivos.

Junto con los beta bloqueantes se los utiliza en el tratamiento antihipertensivo preoperatorio del
feocromocitoma. A su vez, los antagonistas del receptor α1 son fármacos atractivos para usar en
hipertensos con hiperplasia prostática benigna porque también mejoran los síntomas urinarios.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS UTILIZADOS EN SITUACIONES

ESPECIALES 21

Entre ellos se encuentran:

El labetalol es una mezcla equimolar de cuatro esteroisómeros. Un isómero es un antagonista α1 (como la
prazosina); el otro es un antagonista β no selectivo con actividad agonista parcial (como el pindolol) y los
otros dos isómeros son inactivos.

21
 El labetalol bloquea en forma no selectiva los receptores beta 1 y 2, pero sobre este último tiene actividad
de agonista parcial. Además bloquea al receptor alfa 1 con una potencia cinco a diez veces menor que el
bloqueo beta. Como agente de 3° generación agrega efectos vasodilatadores adicionales: inhibición de la
recaptación neuronal de noradrenalina (efecto de amina simpaticomimética indirecta), activación de
canales de K+ y liberación de NO. Por vía endovenosa, puede disminuir la presión arterial con rapidez
suficiente para ser útil en el tratamiento de las crisis hipertensivas. Disminuye la PA a expensas de una
reducción de la resistencia periférica. La caída de la TA no disminuye el flujo sanguíneo regional ni
aumenta la presión intracraneal, manteniéndose así la perfusión cerebral, coronaria y renal.
No aumenta la frecuencia cardiaca, ni ocasiona una caída del gasto cardiaco.
Se puede utilizar en la mayoría de las emergencias hipertensivas, exceptuando en la insuficiencia cardíaca
aguda. Por la seguridad demostrada, es de elección en trastornos hipertensivos inducidos por el embarazo.
El esmolol es un antagonista competitivo selectivo de los receptores beta 1 adrenergicos, de duración
ultracorta. Tiene poca o ninguna actividad simpaticomimética intrínseca.
Su rápida y corta duración de acción lo hace atractivo en aquellos pacientes críticos en donde los efectos
adversos del bloqueo beta (bradicardia, insuficiencia cardíaca, hipotensión, etc.) puedan ser
particularmente graves y requieran la reversión rápida del efecto. Está particularmente indicado en HTA
graves perioperatorias y asociada a disección aórtica.
La fentolamina bloquea los receptores alfa adrenérgicos 1 y 2 por igual de forma reversible. Disminuye en
forma significativa la resistencia periférica y el tono venoso, dando lugar a una respuesta simpática refleja
considerable que ocasiona un aumento del gasto cardíaco, y taquicardia refleja con riesgo de isquemia y
arritmias.
La respuesta hipotensora es tanto mayor cuanto mayor sea el tono catecolaminérgico, por lo que tiene un
marcado efecto en las elevaciones de la TA secundarias a crisis catecolaminérgicas.
Estimula al músculo liso gastrointestinal y aumenta la secreción gástrica, a través del bloqueo de
receptores de 5-HT, liberación de histamina, y un agonismo muscarínico en el tracto gastrointestinal.
Es especialmente útil en el tratamiento de la crisis hipertensivas por exceso de catecolaminas
(feocromocitoma, supresión brusca de clonidina, ingestión de tiramina durante el uso de IMAO, etc.)

SIMPATICOLÍTICOS DE ACCIÓN CENTRAL

METILDOPA: Es un profármaco que ejerce su acción contra la hipertensión por medio de un metabolito
activo.
Mecanismo de acción: es metabolizada por la descarboxilasa de los aminoácidos L- aromáticos en las
neuronas adrenérgicas hasta la forma de α- metildopamina que es convertida después en α-
metilnoradrenalina. Esta última es almacenada en las vesículas secretoras de las neuronas adrenérgicas en
sustitución de la propia noradrenalina (NE). En consecuencia, cuando la neurona adrenérgica descarga su
neurotransmisor es liberada α-metilnoradrenalina en vez de noradrenalina. La α- metilnoradrenalina actúa
en el sistema nervioso central (SNC) para inhibir la corriente neuronal adrenérgica que proviene del tronco
encefálico probablemente actuando como agonista a nivel de los receptores adrenérgicos α2
presinápticos, en el tronco encefálico y con ello disminuye la liberación de NE y aminora la emisión de
señales adrenérgicas vasoconstrictoras al sistema nervioso simpático periférico.
Características farmacocinéticas: tiene una semivida aproximada de 2h. La metildopa es excretada en la
orina principalmente conjugada con sulfato (50 a 70%) y también en la forma del medicamento original
(25%). La fracción restante es excretada en forma de otros metabolitos que incluyen metildopamina,
metilnoradrenalina y productos O-metilados de tales catecolaminas.

21
A pesar de que la absorción es rápida y su semivida es breve, el efecto máximo de la metildopa tarda 6 a 8
h en aparecer, incluso después de la administración intravenosa, y la acción de una sola dosis por lo común
dura 24 h, característica que permite la ingestión una o dos veces al día, del medicamento. La diferencia
entre los efectos de la metildopa y las concentraciones medidas de ella en el plasma muy probablemente
dependen del tiempo necesario para que sea transportada al interior del SNC, su conversión hasta el
almacenamiento del metabolito activo de α-metilnoradrenalina y su liberación ulterior en la vecindad de
receptores α2 importantes enSNC.
Efectos adversos: entre ellos están la sedación, xerostomía, depresión, disminución del apetito sexual,
eyaculación retardada, congestión nasal, signos parkinsonianos e hiperprolactinemia que a veces es lo
suficientemente intensa para ocasionar ginecomastia y galactorrea. La metildopa puede desencadenar
hipotensión postural, bradicardia intensa y paro de origen sinusal.
La metildopa también ocasiona algunos efectos adversos que no dependen de su acción farmacológica,
como por ejemplo hepatotoxicidad con fiebre (poco frecuente), prueba de Coombs positiva (hasta en el
20% de los pacientes que reciben el fármaco por 1 año aunque no indica necesariamente suspender el
fármaco; 1 a 5% de los pacientes terminará por mostrar anemia hemolítica que obliga a la interrupción
pronta del fármaco; una vez interrumpido el fármaco la anemia puede persistir por 4 semanas y la prueba
de Coombs ser positiva hasta 1 año después de interrumpido el uso; si hay hemólisis intensa indicar
corticoterapia) y otros que son muy raros como leucopenia, trombocitopenia, aplasia eritrocítica,
síndrome similar al del lupus eritematoso, erupciones liquenoides y granulomatosas en la piel, miocarditis,
fibrosis retroperitoneal, pancreatitis, diarrea y absorción deficiente.
Uso en la hipertensión: la metildopa es utilizada en la hipertensión gravídica como terapia de
mantenimiento, con base en su eficacia e inocuidad para la madre y el feto. La primera dosis usual de
metildopa es de 250 mg dos veces al día y se obtiene un ligero efecto adicional con dosis mayores de
2g/día. La administración de una sola dosis de metildopa diariamente a la hora de acostarse minimiza los
efectos sedantes, pero en algunos pacientes es necesario administrarla dos veces al día.

CLONIDINA, GUANABENZ, GUANFACINA: Son agonistas α2. A dosis terapéuticas estimulan a los receptores
α2A en el tronco encefálico, con lo cual disminuye la corriente simpática de salida desde el SNC. Con dosis
mayores a las necesarias para estimular los receptores α2A centrales los fármacos en cuestión activan los
receptores α2 del subtipo α2B en las células del músculo liso vascular y dicho efecto explica la
vasoconstricción inicial que surge cuando la persona recibe sobredosis de tales fármacos y pudiera ser el
causante de la pérdida del efecto terapéutico que se observa con dosis altas.
Efectos farmacológicos: al disminuir la liberación de noradrenalina de las terminales nerviosas simpáticas
los agonistas adrenérgicos α2 disminuyen la presión arterial al actuar en el gasto cardiaco y en la
resistencia periférica. En posición supina, con la cual es poco el tono simpático que llega a los vasos, el
principal efecto es disminuir la frecuencia cardiaca y el volumen sistólico; sin embargo en la posición
erecta en la que normalmente aumenta el flujo simpático de salida a los vasos, los medicamentos
comentados aminoran la resistencia vascular, acción que puede culminar en hipotensión postural.
Efectos adversos: entre los más notables están la sedación y la xerostomía, y esta última puede
acompañarse de sequedad de la mucosa nasal, de los ojos e hinchazón y dolor de la parótida. En algunos
enfermos sobresalen la hipotensión postural y la disfunción eréctil. Entre los efectos adversos en el SNC
(menos frecuentes) están perturbaciones del sueño con sueños vívidos o pesadillas, inquietud y depresión.
Entre los efectos cardiacos vinculados con la acción simpaticolítica de los fármacos están bradicardia y
paro sinusal sintomáticos sobre todo en individuos con disfunción del nódulo SA y bloqueo AV, o en
pacientes que toman fármacos como el verapamilo. A

21
 su vez, 15 a 20% de los pacientes que reciben clonidina transdérmica puede mostrar dermatitis por
contacto.
Su interrupción brusca puede causar un síndrome de abstinencia que comprende, cefalea, aprensión,
temblores, dolor abdominal, diaforesis y taquicardia.
Interacciones farmacológicas:
• Otros antihipertensivos: aumentan el riesgo dehipotensión
• Antidepresivos (ej, antidepresivos tricíclicos): atenúan su efecto
antihipertensivo
Usos en la hipertensión: hay pocos estudios que indiquen que los agonistas alfa 2 disminuyen la
mortalidad CV en pacientes hipertensos. Por lo tanto no constituyen una opción prioritaria para usarlos
solos contra la hipertensión. Podría usarse en pacientes que no responden a otros tratamientos.
La clonidina ha sido usada en pacientes hipertensos, para el diagnóstico de feocromocitoma. El que no
surja supresión de la concentración plasmática de NE hasta >500 pg/ml 3 h después de ingerir una dosis de
mg de clonidina sugiere la presencia de tal.

GUANADREL: El guanadrel es un neurotransmisor exógeno falso acumulado, almacenado y liberado en

igual forma que la NE, pero es inactivo en los receptores adrenérgicos. Alcanza el sitio de acción por
transporte activo dentro de la neurona, y para ello usa el mismo transportador encargado de la
recaptación de NE. En la neurona el fármaco es concentrado dentro de la vesícula adrenérgica de
almacenamiento, sitio en el cual sustituye a la NE. El guanadrel, si es administrado por largo tiempo, actúa
como un “neurotransmisor falso”. Está en las vesículas de almacenamiento, agota el transmisor normal y
puede ser liberado por estímulos que normalmente liberarían NE, pero no es activo a nivel de los
receptores adrenérgicos.
Efectos farmacológicos: El efecto antihipertensivo se logra por la disminución de la resistencia vascular
periférica que es consecuencia de la inhibición de la vasoconstricción mediada por el receptor α. En
consecuencia, la presión arterial disminuye un poco en decúbito dorsal, posición en que la actividad
simpática por lo común es baja, pero la presión disminuye más durante situaciones en que la activación
simpática refleja constituye un mecanismo importante para conservar la presión arterial, en particular con
el sujeto de pie.
Características farmacocinéticas: El guanadrel debe ser transportado al interior de neuronas adrenérgicas
y acumularse en ellas, razón por la cual el efecto máximo en la presión arterial se manifiesta después de 4
a5h
Efectos adversos: el guanadrel ocasiona efectos adversos que dependen del bloqueo simpático. La
hipotensión sintomática durante la posición de pie, el ejercicio, la ingestión de alcohol o en un clima
cálido, es consecuencia de la falta de compensación simpática. Por lo regular se manifiesta la disfunción
sexual en la forma de eyaculación tardía o retrógrada. También puede aparecer diarrea
Usos en la hipertensión: habiendo fármacos más eficaces han quedado casi en desuso.

RESERPINA: inhibe al transportador catecolamínico vesicular VMAT2, de tal forma que las terminaciones
nerviosas pierden su capacidad de concentrar y almacenar NE y dopamina. Las catecolaminas terminan
por pasar al citoplasma, sitio en que son metabolizadas. En consecuencia, poco o ningún transmisor activo
es liberado de las terminaciones nerviosas y ello origina una simpatectomía farmacológica. Para que se
recupere la función simpática se necesita la síntesis de nuevas vesículas de almacenamiento, situación que
tarda días o semanas después de que se interrumpe el uso del medicamento. La reserpina agota las
aminas en el SNC y también en el interior de la neurona adrenérgica periférica, y por ello es probable que
sus efectos antihipertensivos (reducción del gasto cardíaco y de la resistencia periférica) provengan de
acciones centrales y periféricas.

22
 Efectos adversos: entre ellos están sedación, incapacidad de concentración, depresión (están
contraindicados en pacientes con depresión por el riesgo de suicidio), congestión nasal y exacerbación de
úlcera gastroduodenal
Usos en la hipertensión: Ante el hecho de disponer de fármacos nuevos eficaces y bien tolerados ha
disminuido el uso de la reserpina, a causa de sus efectos adversos en el sistema nervioso central. Sin
embargo puesto que es muy barata se la sigue usando en países en desarrollo.

METITIROSINA: inhibe a la tirosina hidroxilasa, enzima que cataliza la conversión de tirosina en DOPA y
constituye el paso que limita la velocidad en la biosíntesis de catecolaminas
Efectos adversos: el uso de metirosina conlleva el peligro de cristaluria que puede llevarse al mínimo si se
mantiene el volumen diario de orina en niveles >2 L. Otros efectos adversos comprenden hipotensión
ortostática, sedación, signos extrapiramidales, diarrea, ansiedad y perturbaciones psíquicas.
Usos en la hipertensión: la metirosina se utiliza como complemento de la fenoxibenzamina y otros
bloqueantes adrenérgicos α para tratar el feocromocitoma y en la preparación preoperatoria de individuos
para extirparlo.

BLOQUEANTES GANGLIONARES

Estos fármacos actúan inhibiendo los receptores nicotínicos de los ganglios autónomos periféricos. La
sinapsis entre las fibras preganglionares y las neuronas de los ganglios simpáticos se da a través de una
sinapsis colinérgica mediada por un receptor nicotínico. Por lo tanto su inhibición genera una disminución
de la liberación de NE de las fibras posganglionares, con la consiguiente acción antihipertensiva. Entre ellos
están la mecamilamina, el trimetafán y hexametonio. Sin embargo, debido a la participación de la
transmisión ganglionar en la neurotransmisión tanto simpática como parasimpática, la acción
antihipertensiva de los bloqueantes ganglionares se acompaña de múltiples efectos secundarios adversos.
El bloqueo ganglionar generalizado también puede producir atonía de la vejiga y del tubo digestivo,
cicloplejía, xerostomía, disminución de la sudación y, al abolir las vías reflejas de la circulación, hipotensión
postural. Como consecuencia de sus múltiples efectos adversos y de la existencia de fármacos más eficaces
y seguros, ya no se usan para el tratamiento de la hipertensión.

BLOQUEANTES CÁLCICOS

Todos los antagonistas del calcio disminuyen la presión arterial al relajar el músculo liso de arteriolas (por
inhibición de los canales de calcio de tipo L) y disminuir la resistencia vascular periférica.
Sín embargo, como consecuencia de esta acción los antagonistas del calcio desencadenan una descarga
simpática mediada por barorreceptores. En el caso de los dihidropiridínicos puede surgir taquicardia por la
estimulación adrenérgica del nódulo SA; en términos generales, tal reacción es muy pequeña, excepto
cuando se administra rápidamente el fármaco. De modo típico, la taquicardia es mínima o no aparece con
el verapamilo y el diltiazem, por el efecto cronotrópico negativo directo de ambos fármacos
Conjuntamente con los diuréticos tiazídicos a bajas dosis son agentes de primera línea para
pacientes mayores de 55 años sin ninguna otra comorbilidad teniendo en cuenta la eficacia.
Sin embargo tienen mayor costo que los diuréticos tiazídicos a bajas dosis. Han demostrado
reducir del riesgo de ACV particularmente en pacientes ancianos con hipertensión sistólica
aislada. En comparación con los IECA y beta bloqueantes disminuyen más el riesgo de ACV (los

22
 diuréticos tiacídicos son más eficaces en este punto), aunque son menos eficaces en prevenir IAM e
insuficiencia cardíaca que los IECA (si previenen más IAM que los ARA2).
En pacientes con cardiopatía isquémica y contraindicaciones a los beta bloqueantes, los bloqueantes
cálcicos no dihidropiridínicos constituyen una buena opción. En pacientes con cardiopatía isquémica que
no controla la hipertensión con un beta bloqueante, se puede añadir un bloqueante cálcico
dihidropiridínico de acción prolongada.
Algunos de ellos como la nimodipina y la clevidipina son utilizados en crisis hipertensivas.

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (IECA)

Los IECA ejercen su acción antihipertensiva al disminuir la resistencia vascular periférica y las presiones
arteriales media, diastólica y sistólica en diversos estados de hipertensión, excepto cuando la hipertensión
se debe a aldosteronismo primario. Los IECA causan una dilatación arteriolar general e incrementan la
adaptabilidad de arterias de gran calibre, lo cual contribuye a reducir la presión sistólica. La frecuencia
cardiaca puede aumentar, pero generalmente muy poco o nada. Los IECA no cambian mucho (aunque
reducen un poco) las concentraciones de aldosterona, dado que son muy pocas las cantidades de
angiotensina II que se necesita para estimular su liberación teniendo en cuenta que la inhibición de la
producción de angiotensina II por parte de los IECA nunca es completa. El cambio inicial de la presión
arterial tiende a guardar una relación positiva con la actividad de renina plasmática y las concentraciones
plasmáticas de angiotensina II antes del tratamiento. Por lo tanto es importante arrancar con dosis
pequeñas en aquellos sujetos con un SRA muy activo (ej, uso de diuréticos, en la insuficiencia cardíaca, etc)
Los IECA son el tratamiento de elección para pacientes hipertensos menores de 55 años (en
este grupo de pacientes el SRA intervendría más en la patogenia de la hipertensión), en
pacientes diabéticos, en pacientes con enfermedad renal crónica y en pacientes con
insuficiencia cardíaca o con alto riesgo de padecer esta última (por ej, después de un IAM).
Los IECA al parecer poseen una ventaja especial en el tratamiento de los diabéticos pues
retrasan la aparición y la progresión de glomerulopatía diabética; también son eficaces para
postergar la aparición de otras formas de nefropatías crónicas como la glomeruloesclerosis, y
muchos de estos enfermos tienen también hipertensión. La reducción de la proteinuria
(microalbuminuria y proteinuria franca) está ampliamente recomendada como un objetivo
terapéutico, ya que si bien son datos observacionales, diversos estudios muestran que la
reducción de excreción urinaria de proteínas reduce los eventos CV y renales. Teniendo en
cuenta que varios ensayos clínicos muestran una superioridad de los IECA (o ARA2) versus
otros agentes en la reducción de la albuminuria, tanto en pacientes con nefropatía diabética,
no diabética y/o enfermedad cardiovascular, se considera una indicación obligada de un IECA
(o ARA2) la presencia de microalbuminuria o proteinuria franca.

Sin embargo en pacientes sin otras comorbilidades, los IECA no son más eficaces que los diuréticos
tiacídicos, y a su vez han demostrado prevenir menos el riesgo de ACV en comparación con los diuréticos
tiacídicos y los bloqueantes cálcicos.

ENALAPRILATO
Es el principio activo del prófarmaco enalapril
Su principal indicación es la crisis hipertensiva con fallo ventricular izquierdo agudo. Su efecto es
variable en función del volumen plasmático y de la actividad de renina.
Las principales desventajas son la variabilidad en relación a su efecto sobre la TA, con el potencial riesgo
de caída brusca de la TA e hipotensión severa, principalmente 22
 cuando hay una alta actividad de renina como son los pacientes deplecionados de volumen entre otros.
Efectos adversos: Son frecuentes también cefalea y mareos. Se encuentra contraindicado en el marco de
IAM
Uso: su acción comienza a los 15-30 minutos, con una duración de 12 a 24 hs. Se administra en forma IV,
en un lapso no menor a 5 minutos. La dosis inicial es de 1,25mgs cada 4-6 hs, la cual puede ir
aumentándose en 1,25 mg cada 12-24 hs hasta llegar a un máximo de 5 mg cada 6 hs.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II (ARA2)

Los ARA 2 al antagonizar los efectos de angiotensina II, relajan el músculo liso y con ello inducen la
vasodilatación, incrementan la excreción de agua por riñones, aminoran el volumen plasmático y
disminuyen la hipertrofia celular.

En el tratamiento de la hipertensión, dado que los ARA II muestran algunos puntos negativos en
comparación a otros grupos (por ej, el riesgo de prevenir un IAM es menor con los ARA2
comparado con los bloqueantes cálcicos), no existen comparaciones con los IECA, y su costo es
significativamente mayor, solamente deben considerarse cuando deba utilizarse un IECA pero
exista demostrada intolerancia al mismo.
Al igual que los IECA, existe mayor posibilidad de observar hipotensión en sujetos en quienes la presión
arterial es muy dependiente de angiotensina II, incluidos los que tienen disminución de volumen (p. ej.,
por diuréticos), hipertensión renovascular, insuficiencia cardiaca y cirrosis; en esos pacientes es esencial
comenzar el tratamiento con dosis bajas y prestar atención al volumen de sangre.
En forma típica, el efecto completo de los ARA2 en la presión arterial se observan sólo después que han
transcurrido cuatro semanas de haber comenzado el tratamiento. Si con un ARA2 no se controla la presión
arterial cabe agregar un segundo fármaco que posea un mecanismo diferente de acción (como un
diurético o un antagonista del calcio). No se recomienda en el tratamiento de la hipertensión combinar un
IECA y un ARA2.

INHIBIDORES DIRECTOS DE LA RENINA (IDR)

La inhibición de la renina por parte del aliskiren hace que disminuya la producción de angiotensina I (y
finalmente angiotensina II y aldosterona) y como consecuencia, disminuye la presión arterial
El aliskiren es eficaz como monoterapia para tratar individuos con hipertensión y su eficacia, que depende
de la dosis, es cada vez mayor en límites de 150 a 300 mg/día (dosis máxima recomendada). Al parecer la
acción del medicamento persiste 24 h. Se dispone de una combinación con hidroclorotiazida o con
valsartán. El aliskiren muestra eficacia mayor si se agrega a otros agentes en el tratamiento de la
hipertensión, incluidos los IECA, ARA2 y antagonistas del calcio.

Sin embargo, mientras no se conozcan los resultados de grandes estudios clínicos u otros tipos de
investigación epidemiológica no habrá certeza de su eficacia para evitar resultados
cardiovasculares adversos, especialmente en comparación con otros fármacos de eficacia probada.
Mientras no se cuente con tal información, el aliskiren es útil como un medicamento adicional en
individuos con hipertensión y no como sustitutivo de otros fármacos que han demostrado ser
exitosos.

VASODILATADORES DIRECTOS
22

HIDRALAZINA
La hidralazina relaja directamente el músculo liso de arteriolas. No se conocen en detalle los mecanismos
moleculares que median tal acción, pero al final podrían incluir una disminución en las concentraciones de
calcio intracelular. La hidralazina influye en muy diversos cambios en las vías de señalización celular, pero
no se han identificado las moléculas en que actúa.
Hay datos que sugieren que inhibe la liberación de calcio inducida por IP3 de los sitios de almacenamiento
intracelular en las arterias. Hay pruebas también de que la hidralazina induce la dilatación arterial al abrir
los conductos de potasio de alta conductancia activados por calcio.
Produce caída de la resistencia periférica, poscarga, y de la presión arterial .La vasodilatación inducida por
hidralazina se acompaña de estimulación potente del sistema nervioso simpático, posiblemente causada
por reflejos mediados por barorreceptores, lo cual acelera la frecuencia cardiaca, aumenta la
contractilidad del miocardio, aumenta la actividad de renina plasmática y retiene líquido; todos los efectos
mencionados tienden a antagonizar el efecto antihipertensivo de la hidralazina. El fármaco no relaja el
músculo liso de venas.
Características farmacocinéticas: la hidralazina se absorbe satisfactoriamente en las vías
gastrointestinales, pero es poca su biodisponibilidad a nivel sistémico (16% en acetiladores rápidos y 35%
en acetiladores lentos). El fármaco en cuestión es N- acetilado en el intestino, el hígado o en ambos sitios.
La rapidez de acetilación depende de mecanismos genéticos; en promedio, la mitad de la población
estadounidense acetila el fármaco en forma rápida y la otra mitad de modo lento. El compuesto acetilado
es inactivo y en consecuencia, la dosis necesaria para obtener un efecto sistémico es mayor en los
acetiladores rápidos.
La rapidez de acetilación es un determinante importante en la biodisponibilidad de la hidralazina, pero no
interviene en la eliminación sistémica del fármaco, tal vez porque la eliminación o captación por parte del
hígado es tan alta que la eliminación a nivel sistémico es principalmente una función del flujo sanguíneo
hepático.
El pico de su efecto hipotensor ocurre dentro de los 30-120 minutos de la ingestión. Su vida media es 1-3
horas, pero su efecto hipotensor dura entre 10 y 12 horas (se desconoce el porqué de esto último)
Efectos adversos: después de utilizar hidralazina pueden surgir dos tipos de efectos adversos. El primero,
que constituye una extensión de los efectos farmacológicos del medicamento comprende cefalea,
náuseas, rubor facial, hipotensión, palpitaciones, taquicardia, mareos y angina de pecho. La isquemia del
miocardio aparece a expensas de una mayor demanda de oxígeno resultante del aumento de la
frecuencia cardíaca y la contractilidad secundaria a la respuesta simpática refleja. Por lo tanto, debe
utilizarse con gran precaución en pacientes coronarios, hipertensos de larga data, individuos con riesgo
cardiovascular incrementado y en ancianos, debido al riesgo de isquemia miocárdica secundaria a la
taquicardia refleja. Además, si se utiliza sola puede surgir retención de sodio, con aparición de insuficiencia
cardiaca congestiva de gasto alto.
El segundo tipo de efecto adverso es causado por reacciones inmunológicas de las cuales la más común es
el síndrome lúpico farmacoinducido. Su incidencia es cuatro veces mayor en mujeres, y dependiente de la
dosis acumulada (generalmente se presenta después de 6 meses de tratamiento y con dosis mayores a
250mg/día), del fenotipo acetilador (se produce con mayor frecuencia en los acetiladores lentos, por la
mayor dosis acumulada) y la etnia (más frecuente en raza blanca). La expresión clínica es variable, siendo
lo más frecuente la positivización de las pruebas de anticuerpos antinucleares sin manifestación clínica
alguna (hasta un 3% de los pacientes en tratamiento crónico), y raros los casos sintomáticos con las
manifestaciones y complicaciones propias del LES. El tratamiento consiste en la interrupción de la droga, el
cual es en general suficiente pero en unos cuantos enfermos los síntomas pueden persistir y se necesita en
ocasiones administrar corticoesteroides.

22
La administración de la hidralazina también puede ocasionar reacciones de hipersensibilidad, anemia
hemolítica, vasculitis y glomerulonefritis rápidamente progresiva .Se desconoce el mecanismo de las
reacciones autoinmunitarias mencionadas, si bien se ha sugerido que pudiera participar la facultad del
fármaco para inducir la desmetilación del DNA.
La hidralazina también ocasiona una polineuropatía que mejora con piridoxina (vitamina B6)
Está contraindicada ante la aparición de hipotensión sintomática o síndrome lúpico. Usos terapéuticos: la
hidralazina ha dejado de ser un fármaco de primera línea en el tratamiento de la hipertensión, por su perfil
de efectos adversos relativamente desfavorable.
Actualmente está indicada como droga alternativa al labetalol en las emergencias hipertensivas del
embarazo debido a que no afecta el flujo uteroplacentario y a la gran experiencia sobre la seguridad fetal.
En este caso se la utiliza en bolo de 5-20 mg IV o 10-40 mg IM, repitiendo la dosis cada 4-6 hs.
A su vez, se comercializa en un comprimido combinado que contiene dinitrato de isosorbida, que se utiliza
en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.

MINOXIDIL

Mecanismo de acción: el minoxidil es metabolizado por la sulfotransferasa hepática hasta la molécula

activa que es el sulfato de minoxidil. El sulfato de minoxidil activa el conducto de potasio modulado por
ATP; al abrir dicho conducto en el músculo liso y con ello permitir la salida de potasio, lo hiperpolariza y
relaja.
El minoxidil origina vasodilatación arteriolar y al igual que la hidralazina y el diazóxido no tiene efecto
alguno en los vasos de capacitancia. Puede haber estimulación simpática refleja. A su vez, es un
estimulante muy potente de la secreción de renina, efecto que es mediado por una combinación de
estimulación simpática renal y activación de los mecanismos renales intrínsecos para regulación de la
liberación de dicha renina. Es un gran vasodilatador de la arteria renal.
Características farmacocinéticas: el minoxidil es absorbido perfectamente por el tubo digestivo y a pesar
de que 1 h después de ingerido se alcanzan las concentraciones máximas en la sangre, aparece después el
efecto hipotensor máximo del medicamento, tal vez porque es tardía la formación del metabolito activo.
La mayor parte del fármaco absorbido es eliminada por metabolismo en el hígado y en promedio 20% del
medicamento se excreta en su forma original en la orina.
Efectos adversos: se pueden mencionar los siguientes:

• Retención de sodio y agua que es consecuencia de la mayor resorción en el túbulo

renal proximal, a su vez consecuencia de menor presión de perfusión renal y
estimulación refleja de los receptores α adrenérgicos de túbulos renales. Con los
demás dilatadores arteriolares se observan también efectos antinatriuréticos similares
(como diazóxido e hidralazina). La retención de agua se controla con la administración
de un diurético. Sin embargo, los tiacídicos tal vez no sean lo suficientemente eficaces
y se necesita a veces utilizar un diurético de asa, especialmente si la persona tiene
disfunción renal de cualquier grado. Puede ser muy intensa la retención de sodio y
agua en personas que reciben minoxidil, y que obligue a usar dosis altas de diuréticos
de asa, para evitar la formación de edema.
• Al igual que la hidraliza se produce una respuesta simpática refleja por lo que
aumentan la frecuencia cardiaca y la contractilidad del miocardio y el consumo de
oxígeno miocárdico. De ese modo, es posible que el minoxidil induzca isquemia del
miocardio en individuos con arteriopatía coronaria. Las respuestas simpáticas de tipo
cardiaco son atenuadas por la administración concomitante de un bloqueante
adrenérgico β
• Aumenta el riesgo de insuficiencia cardíaca por aumento de las presiones de llenado

22
 • Derrame pericárdico
• En el electrocardiograma se observan a menudo aplanamiento e inversión de las ondas
T después de comenzar el tratamiento con minoxidil. No provienen de isquemia y se
observan también con otros fármacos que activan los conductos de potasio. El
minoxidil aumenta el riesgo de arritmias.
• El minoxidil genera hipertricosis que aparece en sujetos que lo reciben por largo
tiempo y probablemente es consecuencia de la activación de conductos de potasio. El
pelo crece abundantemente en la cara, el dorso, los brazos y las piernas y es
particularmente molesto en mujeres. Para tratar el problema cabe recurrir al
rasuramiento o la depilación frecuentes. El minoxidil tópico se vende sin receta para
tratar la calvicie de distribución masculina, y el adelgazamiento y la pérdida de cabello
en la región más alta de la cabeza en mujeres.
• Otros efectos adversos son raros e incluyen erupciones, síndrome de Stevens- Johnson,
intolerancia a la glucosa, ampollas serosanguinolentas, formación de anticuerpos
antinucleares y trombocitopenia.
Usos terapéuticos: dado su mal perfil de seguridad, se reserva mejor el minoxidil sistémico para tratar la
hipertensión intensa que casi no mejora con otros antihipertensivos, en particular en varones con
insuficiencia renal. Es importante nunca utilizar el minoxidil solo y hacerlo junto con un diurético, para
impedir la retención de líquidos, y con un simpaticolítico (por lo común un antagonista del receptor β) para
controlar los efectos cardiovasculares reflejos. La dosis diaria inicial puede ser incluso de 1.25 mg que se
aumentará poco a poco hasta llegar a 40 mg en una o dos fracciones diarias.

DIAZÓXIDO
Es un activador de los canales de potasio, que causa una relajación local el músculo liso a través de un
incremento en la permeabilidad del potasio. El fármaco en cuestión se utilizó para tratar emergencias por
hipertensión pero el abandono de su empleo se debió en parte al riesgo de disminuciones extraordinarias
en la presión arterial cuando se utilizaban dosis grandes en bolo. Se prefieren otros fármacos para la
administración parenteral en el control de la hipertensión. El diazóxido también se administra por vía oral
para tratar personas con varias formas de hipoglucemia.

FENOLDOPAM
Mecanismo de acción: vasodilatador arteriolar periférico de rápida acción, de administración parenteral.
Agonista de receptores de dopamina D1. Ocasiona vasodilatación periférica con caída de la resistencia
periférica y de la TA. Su acción vasodilatadora incluye los vasos coronarios, mesentéricos, y arteriolas
aferentes y eferentes del glomérulo renal.
Efectos adversos: al igual que otros vasodilatadores directos, los principales efectos adversos incluyen
cefalea, flash facial, sudoración, taquicardia refleja, hipotensión y mareos. No son raros las náuseas y
vómitos.
Aumenta la presión intraocular por lo que se debe evitar en pacientes con glaucoma Características
farmacocinéticas: se administra sólo por infusión IV continua. Tiene un metabolismo hepático rápido,
principalmente por conjugación. El inicio de acción dentro de los 5 minutos, respuesta hipotensora
máxima a los 15 minutos. Duración de acción es de entre 30 a 60 minutos, con una vida media de 10
minutos.
Usos: se lo considera útil en las mayorías de las emergencias hipertensivas.
Dosis: la dosis inicial es 0,1 μg/kg/min, pudiendo incrementarse de a 0,05- 0,1μg/kg/min cada 15 ó 20
minutos hasta lograr el objetivo de TA. Nunca se debe superar la dosis máxima de 1,6 μg/kg/min. No debe
utilizarse por más de 48 hs.

NITROPRUSIATO SÓDICO 22
Ver antes. Cabe destacar que a diferencia de los otros vasodilatadores directos, disminuye la PA por
disminución tanto de la precarga como de la poscarga.
TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO DE LA HIPERTENSIÓN

A veces en sujetos con incrementos moderados de la presión arterial bastan estrategias no farmacológicas
para su tratamiento. Tales estrategias también pueden intensificar los efectos de los antihipertensivos en
personas con incrementos iniciales más grandes de la presión arterial.
• Puede ser útil el adelgazamiento en personas con sobrepeso moderado u obesidad
franca
• En algunos enfermos la restricción del consumo de sodio disminuye la presión arterial.
• En algunas personas la restricción del consumo de etanol hasta niveles modestos
puede disminuir la presión arterial.
• El incremento de la actividad física puede mejorar el control de la hipertensión.

ENFOQUE TERAPÉUTICO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL SEGÚN EL RIESGO

CARDIOVASCULAR

HIPERTENSIÓN RESISTENTE

Se define como hipertensión resistente o refractaria a mantener cifras elevadas de tensión arterial pese a
estar recibiendo 3 drogas antihipertensivas a dosis plenas, y una de ellas debe ser un diurético. Entre sus
causas están:
• Pacientes que no cumplen con el régimen farmacológico recomendado
• Elección de fármacos con el mismo mecanismo de acción (los fármacos que tienen 22
similares mecanismos de acción como los IECA y ARA2 administrados conjuntamente
no aportes mayores beneficios a que administrados como fármacos únicos y aumenta
el riesgo de efectos adversos)
• Ingesta excesiva de sodio
• Prescripción de medicamentos sin recetas que alteran el efecto antihipertensivo de los
fármacos (ej, AINEs)
• Uso de drogas ilícitas como la cocaína y las anfetaminas que pueden incrementar la
presión arterial.
• Patologías refractarias al tratamiento de la hipertensión (ej, hiperaldosteronismo
primario que no responde a la farmacoterapia clásica pero si a los antagonistas del
receptor de aldosterona)

22
 FARMACOTERAPIA DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA
Se define a la insuficiencia cardíaca (IC) como un estado fisiopatológico en que el corazón es incapaz de
bombear sangre a una velocidad compatible con las necesidades de los tejidos metabolizantes, o que sólo
puede hacerlo con una presión de llenado alta.
Sin embargo, dar una definición exacta de insuficiencia cardiaca es compleja dado que no se trata de una
enfermedad específica, sino que se trata de las manifestaciones clínicas debidas a algún tipo de daño
sobre el corazón que afecta su función, que puede deberse a múltiples etiologías y tener diferentes
mecanismos fisiopatológicos.
Es importante considerar que la IC representa una vía final común para la expresión de la disfunción del
miocardio.
Es una de las principales causas de hospitalización en mayores de 65 años, siendo responsable del 20% de
las internaciones en Unidad Coronaria. Asimismo el 30-50% de los pacientes que se internan, requieren
una nueva internación dentro los 12 meses.
La mortalidad varía con la severidad de la IC, siendo entre 20-30% por año en cuadros avanzados pero
estables, y elevándose hasta 30-50% en cuadros inestables.
La muerte se produce por IC progresiva con deterioro creciente de la función cardíaca, o por muerte súbita
(30 a 50%), probablemente por arritmias ventriculares malignas.

ETIOLOGÍA

Las causas más frecuentes de insuficiencia cardiaca son cardiopatía isquémica, hipertensión arterial, la
miocardiopatía dilatada idiopática y la miocardiopatía chagásica.
Alteraciones de la función diastólica, de las válvulas, del pericardio, endocardio, del ritmo cardíaco,
enfermedades propias del miocardio o cardiopatías con shunts también pueden producir insuficiencia
cardíaca.
En los países de occidente, la enfermedad coronaria es la responsable del 40 a 50% de los casos de
insuficiencia cardiaca, sin embargo un alto porcentaje de estos pacientes son también hipertensos.
La hipertensión arterial es la condición preexistente más frecuente en los pacientes con insuficiencia
cardiaca. Su prevalencia en los pacientes con insuficiencia cardiaca del estudio Framingham fue cercana al
75%. Sin embargo solo en el 25% fue la causa determinante de la insuficiencia cardiaca, por lo que en la
mayoría de los casos debería ser considerada como un factor de riesgo para el desarrollo de lamisma.
La enfermedad valvular fue responsable de la insuficiencia cardiaca en el 16% de los pacientes del estudio
Framingham.

Resulta muy importante considerar los factores de riesgo que se asocian a la IC

• Cardiopatía isquémica
• Enfermedad aterosclerótica
• Hipertensión arterial
• Tabaquismo
• Obesidad
• Dislipemia
• Diabetes
• Enfermedad valvular
• Antecedentes familiares de miocardiopatía dilatada
• Drogas cardiotóxicas (antraciclínicos, etc)

CLASIFICACIÓN 22
Existen distintas formas de clasificar a la insuficiencia cardíaca
• Clasificación funcional:
La clasificación de la New York Heart Association (NHYE) establece una división en clases funcionales según
la capacidad funcional clínica.
Clase I: sin limitaciones de la actividad física ordinaria, asintomática
Clase II: limitación leve de la actividad física ordinaria, sin síntomas en reposo. La actividad física ordinaria
provoca fatiga, disnea, palpitaciones o angor
Clase III: limitación importante de la actividad física. Sin síntomas de reposo. La actividad física menor que
la ordinaria causa síntomas
Clase IV: incapacidad de realizar cualquier actividad física sin que se desarrolle síntomas. Existen síntomas
de insuficiencia cardiaca en reposo que se acentúan con dicha actividad.
• En estadíos:
La American College of Cardiology y la American Heart Association divide la insuficiencia cardíaca en cuatro
estadios:

Ambas clasificaciones pueden correlacionarse. Obsérvese que el Estadio A se refiere a pacientes con alto
riesgo de padecer el síndrome, que el Estadio B corresponde a la disfunción ventricular izquierda
asintomática y la clase funcional I de la NYHA, y que el Estadio C engloba principalmente a las clases
funcionales II y III de la NYHA y algunos 23
que fueron IV y luego mejoraron pasando a clase III. Los pacientes en estadio D corresponden a pacientes
en clase funcional IV de la NYHA.

• Según los tipos de síntomas:

En insuficiencia cardíaca anterógrada que es consecuencia del menor gasto cardíaco y de la perfusión
tisular (fatiga, intolerancia al ejercicio, hipoperfusión tisular y alteraciones en la función renal, etc) o en
insuficiencia cardíaca retrógrada por la acumulación de sangre en el sistema venoso (edemas, disnea, rales
crepitantes, aumento de la presión venosa, etc).
• Según el origen del factor desencadenante:
En cardíaco (ej, IAM, valvulopatía, etc) o periférico (ej, HTA, TEP, etc).
• Según qué parte del corazón esté afectada:
En IC izquierda o IC derecha. La primera es la más frecuente. En cambio la IC derecha se produce en gran
parte de los casos por una IC izquierda previa, la cual al aumentar la presión venosa pulmonar (y luego
transmitirse al lado arterial) sobrecarga de presión al ventrículo derecho hasta que finalmente este
también entra en insuficiencia. La IC derecha aislada se debe generalmente a patologías pulmonares que
aumentan la resistencia vascular pulmonar (ej, EPOC o intersticiopatías) o cardiopatías congénitas con
sobrecarga del ventrículo derecho. En este caso el tratamiento está orientado a tratar la patología
desencadenante y la hipertensión pulmonar.
• Según su evolución:
En aguda o crónica. La IC crónica es consecuencia del deterioro progresivo de la función cardíaca. La IC
aguda puede ser consecuencia de un factor desencadenante que descompensa a una IC crónica
preexistente (IC descompensada aguda), o de un deterioro agudo de la función cardíaca (arritmias, IAM
masivo, etc) o de una causa extracardíaca (ej, TEP) en un paciente con función cardíaca previa
relativamente normal. En la primera situación entre los factores desencadenantes más frecuentes están:

23
 Factor desencadenante Porcentaje
HTA no controlada 43%
Fibrilación auricular 27%
Factores dietéticos 21%
Tratamiento inadecuado 16%
Infecciones 12%
Estrés emocional 7%
IAM 6%

• Según la fracción de eyección (FE):

IC con FE conservada o IC con FE reducida. Hace tiempo la IC se clasificaba según qué propiedad del
corazón estaba alterada, la función contráctil (IC con disfunción sistólica) o la función de relajación (IC con
disfunción diastólica). Sin embargo estudios epidemiológicos han demostrado que casi 50% de los
pacientes que desarrollan IC tienen fracción de eyección conservada. Además todos los pacientes con
disfunción sistólica tienen disfunción diastólica asociada. En consecuencia los términos IC “sistólica” y
“diastólica” se han dejado de usar y los pacientes con insuficiencia cardíaca se clasifican en términos
amplios en IC con FE reducida (antes conocida como IC con disfunción sistólica) o IC con FE conservada
(antes conocida como IC con disfunción diastólica).
Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida: se considera cuando la FE es menor de 40%. La
mitad de los pacientes presentan grados variables dilatación del ventrículo izquierdo. Todos estos
pacientes tienen adicionalmente disfunción diastólica. La enfermedad coronaria, con antecedentes de IAM
es la causa más frecuente, otros factores de riesgo como la hipertensión arterial, enfermedades valvulares,
síndrome metabólico, diabetes y enfermedad arterioesclerótica, llevan a la progresiva dilatación del VI.
Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada: la prevalencia estimada es de
aproximadamente el 50% de los pacientes con IC. Se presentan síntomas de IC, con fracción de eyección
preservada o normal y existen evidencias de disfunción diastólica en el ecocardiograma. En este caso, la
hipertrofia cardíaca es a predominio concéntrico, con una cavidad ventricular reducida de tamaño y con
presiones de llenado muy elevadas, que se transmiten de forma retrógrada al pulmón, a pesar de una
función sistólica relativamente conservada. Afecta en particular a individuos ancianos con historia de
hipertensión arterial, en especial mujeres. La prevalencia de HTA alcanza 60-89% en los estudios clínicos.
También la obesidad, cardiopatía isquémica, diabetes, dislipemia y la fibrilación auricular sonprevalentes.

MODELO DE INTERVENCIÓN FARMACOLÓGICO BASADO EN LA FISIOPATOLOGÍA

DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA

La disminución del gasto cardiaco anterógrado da por resultado una activación general del sistema
nervioso simpático y el eje renina-angiotensina-aldosterona que, en conjunto, mantienen el flujo
sanguíneo de los órganos vitales al reducir la precarga del ventrículo izquierdo, estimular la contractilidad
del miocardio y aumentar el tono de las arterias. A su vez, la mayor sobrecarga diastólica del ventrículo
permite una mayor formación de puentes cruzados actina-miosina, con el consiguiente aumento de la
contractilidad (mecanismo de Frank-Starling). En las fases agudas, estos mecanismos mantienen el gasto
cardiaco porque permiten que el corazón funcione con volúmenes telediastólicos altos, mientras que la
vasoconstricción periférica favorece la redistribución regional del gasto cardiaco hacia el sistema nervioso
central, los lechos coronarios y los lechos vasculares renales.
Sin embargo, por desgracia estos mecanismos compensadores con el tiempo propagan el agravamiento de
la enfermedad.

23
La expansión del volumen intravascular incrementa la tensión diastólica y sistólica de la pared que altera la
energética del miocardio y produce una hipertrofia patológica del ventrículo izquierdo. A su vez, el
aumento de la precarga por encima de cierto nivel (“límite de compensación de la precarga”) sobrepasa el
mecanismo de Frank Starling, por lo que su aumento, no genera un aumento del gasto cardiaco como
ocurre en condiciones normales sinó que lo empeora. La retención de sodio y agua favorece la aparición
de signos y síntomas congestivos (edema pulmonar y/o periférico).
La vasoconstricción de las arterias periféricas al incrementar la poscarga del ventrículo izquierdo, también
afecta de manera adversa la tensión diastólica de la pared ventricular, lo que incrementa la demanda
miocárdica de oxígeno y tiende a disminuir el gasto cardíaco.
En el plano funcional, la hipertrofia cardíaca va asociada a una elevación de las necesidades metabólicas
debido al aumento de la tensión ejercida sobre la pared, la frecuencia cardíaca y la contractilidad (el
estado inótropo del corazón o la fuerza de sus contracciones), circunstancias que multiplican el consumo
de oxígeno por el tejido. A su vez a diferencia de la hipertrofia fisiológica inducida por el ejercicio, la
hipertrofia patológica no se acompaña de mayor vascularización pese al mayor consumo de oxígeno. A raíz
de estos cambios, un corazón hipertrofiado está expuesto a una descompensación, que puede evolucionar
hacia una insuficiencia cardíaca y con el tiempo llevar a la muerte.
Los efectores neurohumorales como la noradrenalina (NE) y la angiotensina II (producidas por la activación
del simpático y el SRA respectivamente) se relacionan con la apoptosis del miocito, hipertrofia patológica
del miocardio, la expresión anormal de genes del miocito y cambios patológicos en la matriz extracelular
que aumentan la rigidez del ventrículo izquierdo
Las modificaciones moleculares y celulares de los corazones hipertrofiados que en un primer momento
sirven para mejorar su funcionamiento a su vez pueden favorecer la aparición de una insuficiencia
cardíaca. Esto puede suceder a través de los siguientes mecanismos: 1) metabolismo anormal del
miocardio; 2) alteraciones del manejo intracelular de los iones calcio; 3) apoptosis de los miocitos, y 4)
reprogramación de la expresión génica. Esto último en parte parece ocurrir mediante una variación en la
expresión de los ARNmi, pequeños ARN no codificantes que inhiben la expresión de proteínas a nivel de la
estabilidad o la traducción del ARNm.
Todos estos cambios anatomopatológicos, celulares y bioquímicos que se generan por la activación de los
mecanismos compensadores (simpático y SRA) y por el aumento de las tensiones sistólicas y diastólicas
recibe el nombre de remodelación ventricular. Por lo tanto, el tratamiento farmacólogico debe estar
orientado a:
• Modificar los mecanismos compensadores para disminuir la remodelación ventricular
patológica: IECA, ARA2, beta bloqueantes, espironolactona.
• Aumentar el inotropismo: dobutamina, dopamina, noradrenalina, digoxina, etc
• Disminuir la precarga y aliviar los síntomas congestivos: diuréticos, nitratos
• Disminuir la poscarga: vasodilatadores
Sin embargo, los fármacos que se utilicen dependen del contexto clínico en que se halle la insuficiencia
cardíaca. Por ej, los beta bloqueantes deben ser utilizados en pacientes con IC crónica
hemodinámicamente estable, pero no deben utilizarse en la insuficiencia cardíaca aguda. A su vez los
fármacos utilizados en la IC con FE conservada no siempre son los mismos que en la IC con FE reducida.
El siguiente esquema resume el modelo intervención farmacológico:

23
 FARMACOTERAPIA DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA CON FE REDUCIDA

DIURÉTICOS

Los diuréticos siguen siendo centrales en el tratamiento farmacológico de los síntomas congestivos de
pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. Los diuréticos disminuyen el volumen del líquido
extracelular y la presión diastólica ventricular. Puesto que los pacientes con insuficiencia cardíaca a
menudo funcionan sobre una fase “de meseta” de la curva de Frank-Starling, la reducción creciente de la
precarga ocurre en estas circunstancias sin que disminuya el gasto cardiaco.
Sin embargo, la persistencia de la natriuresis o una declinación rápida del volumen
intravascular pueden “empujar” las variables de un paciente hacia la izquierda en la curva de
Frank-Starling, lo que da por resultado una disminución desfavorable del gasto cardiaco. De
esta manera, la diuresis excesiva es contraproducente a causa de la hiperactivación
neurohormonal recíproca por la hipovolemia. Por este motivo, es preferible evitar diuréticos
en los pacientes con disfunción asintomática del ventrículo izquierdo y sólo administrar la dosis
mínima necesaria para mantener la euvolemia en los que tienen síntomas por hipervolemia.
Pese a la eficacia de los diuréticos de asa o tiacídicos para controlar los síntomas congestivos
y mejorar la capacidad de ejercicio, su empleo no conlleva una reducción de la mortalidad
por insuficiencia cardíaca.

Todos los pacientes que padecen disfunción del ventrículo izquierdo con importancia clínica, sin importar
su estado sintomático, deben restringir la ingestión de cloruro de sodio alimentario a 2 a 3 g/día.

DIURÉTICOS DE ASA
De los diuréticos de asa disponibles en la actualidad, la furosemida, la bumetanida y la torsemida se
utilizan de manera generalizada en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva.
La biodisponibilidad de la furosemida oral fluctúa de 40 a 70%. A menudo se necesitan concentraciones
altas del fármaco para iniciar la diuresis en los individuos con agravamiento de los síntomas o en los que 23
tienen alteraciones de la absorción
 gastrointestinal, como puede ocurrir en caso de hipervolemia grave con edema intestinal provocado por
insuficiencia cardiaca congestiva. En cambio, la biodisponibilidad de la bumetanida y la torsemida orales es
>80% y, en consecuencia, estos fármacos se absorben de una manera más uniforme pero son más
costosos.

DIURÉTICOS TIACÍDICOS
La monoterapia con diuréticos tiacídicos tienen una función limitada en la insuficiencia cardiaca
congestiva. Sin embargo, la combinación con diuréticos de asa suele ser eficaz en los individios que son
resistentes. al tratamiento con diuréticos de asa solos.

DIURÉTICOS AHORRADORES DE POTASIO

Estos fármacos no se utilizan con el objetivo de reducir los síntomas congestivos porque son diuréticos
débiles, pero si pueden utilizarse combinados con el resto para reducir la excreción de potasio y magnesio.
Sin embargo, puesto que estos pacientes generalmente reciben otros fármacos que disminuyen la
excreción de potasio (ej, IECA) tampoco se utilizan con tal finalidad. Los antagonistas de la aldosterona, si
son utilizados pero con el objetivo de atenuar la remodelación ventricular.

USO CLÍNICO
La mayoría de los enfermos con insuficiencia cardiaca congestiva necesitará la administración crónica de
un diurético de asa para mantener la euvolemia. Cuando hay manifestaciones clínicas de la retención de
líquido, la furosemida suele iniciarse en una dosis de 40 mg una o dos veces al día y se incrementa hasta
alcanzar una diuresis adecuada. A veces es necesaria una dosis inicial más alta en caso de insuficiencia
cardiaca congestiva avanzada e hiperazoemia. Los electrólitos séricos y la función renal se vigilan con
frecuencia en estos pacientes.
En algunos individuos con insuficiencia cardiaca congestiva descompensada que necesitan hospitalización
es necesaria la administración intravenosa repetida de cargas o una infusión constante ajustada para
lograr una respuesta conveniente que permita una diuresis rápida. La infusión continua de furosemida
suele iniciarse mediante una inyección de una carga de 40 mg seguida de una velocidad constante de 10
mg/h y si es necesario se aumenta la dosis. Si está reducido el flujo sanguíneo renal, se puede mejorar la
eficacia del fármaco con la administración simultánea de fármacos que incrementen el gasto cardiaco (p.
ej., dobutamina).

RESISTENCIA A LOS DIURÉTICOS

La siguiente tabla resume las principales causas de resistencia a los diuréticos. Se debe insistir al paciente
que cumpla con la prescripción farmacológica y con los regímenes dietéticos. En la mayoría de los casos se
debe aumentar la dosis o utilizar la vía endovenosa cuando se sospecha
edema de la pared intestinal (como en IC
descompensada aguda)

23
MODULACIÓN DEL EJE RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

El eje renina-angiotensina-aldosterona desempeña una función central en la fisiopatología de la

insuficiencia cardiaca congestiva La angiotensina II es un vasoconstrictor arterial potente y un mediador
importante de la retención de Na+ y agua gracias a sus efectos sobre la presión de filtración glomerular y la
secreción de aldosterona. La angiotensina II también modula la liberación de catecolaminas neural y por la
médula suprarrenal, es arritmógena, favorece la hiperplasia vascular y la hipertrofia del miocardio y
desencadena la muerte de miocitos. En consecuencia, la reducción de los efectos de la angiotensina II
constituye un aspecto fundamental del tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva.

INIHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (IECA)

Los IECA son vasodilatadores arteriales preferentes. Las reducciones de la poscarga del ventrículo
izquierdo mediadas por los IECA dan por resultado un aumento del volumen sistólico y el gasto cardiaco.
Además, al inhibir la producción de angiotensina II ejercen efectos beneficiosos al tratar de impedir la
remodelación ventricular que causa esta hormona.
Los IECA además suprimen la producción de aldosterona, disminuyen la actividad del sistema nervioso
simpático y potencian los efectos de los diuréticos en la insuficiencia cardiaca (al inhibir la reabsorción de
Na+ y agua que genera la activación del SRA).
Casi todas las acciones clínicas conocidas de la angiotensina II, entre ellas sus efectos perjudiciales en la
insuficiencia cardiaca, son mediadas por el receptor de angiotensina AT1. Los receptores de angiotensina
AT2, que también se encuentran en todo el aparato cardiovascular, al parecer median respuestas que
contraequilibran los efectos biológicos de la estimulación del receptor de angiotensina subtipo 1.
Diversos estudios clínicos con asignación al azar y controlados con placebo han demostrado que los IECA
mejoran la supervivencia de los pacientes con IC con FE reducida, sea cual sea la causa. Además en los
pacientes asintomáticos con disfunción del ventrículo izquierdo, los IECA retrasan la aparición de IC
sintomática.

Por lo tanto está indicada la prescripción de un IECA en todas las etapas de la IC.
Dado que los pacientes con IC tienen un SRA muy activo y los IECA tienen mayor efecto hipotensor cuanto
más activo esté el SRA, es importante empezar la terapia con IECA a dosis bajas para evitar el riesgo de
hipotensión.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II (ARA2)

A diferencia de los IECA, los ARA 2 no inhiben la degradación de bradicinina y en consecuencia no
aparecen los efectos adversos molestos de los IECA, como la tos. Sin embargo, es importante señalar que,
aunque pocas veces, se ha informado de angioedema tras el empleo de ARA2. Por tanto, de todas maneras
es indispensable tener precaución al prescribir estos fármacos a individuos con antecedente de
angioedema asociado a IECA.
La evidencia actual no demuestra que los antagonistas del receptor de angiotensina II (losartán, valsartan,
candesartán) sean mejores que los IECA, ni tampoco que sean equivalentes.

Por este motivo, los IECA deben seguir siendo usados como agentes de primera elección y sólo debe
plantearse su reemplazo por los antagonistas de la angiotensina II en los pacientes que no puedan
utilizarse por efectos adversos serios.

INHIBIDORES DIRECTOS DE LA RENINA (IDR)

Cada vez hay más datos científicos y clínicos que indican que la inhibición farmacológica máxima de la ECA
por sí sola no basta para la atenuación óptima de la disfunción cardiovascular desencadenada por la 23
angiotensina II en los pacientes con
 IC. Se ha atribuido a diversos mecanismos moleculares la explicación de esta hipótesis como los siguientes:
La presencia de vías que no dependen de la ECA y facilitan la conversión de angiotensina I en angiotensina
II
La activación de homólogos de la ECA (p. ej., ECA-2) que son insensibles al tratamiento estándar con ECA-1
La supresión del efecto de retroalimentación negativa que ejerce la angiotensina I sobre la secreción de
renina en el riñón.
Por estos motivos, la inhibición de la renina tiene como objetivos farmacoterapéuticos intensificar la
supresión de la síntesis de angiotensina II en la IC.
El único IDR aprobado por la FDA es al aliskireno. El aliskireno, al igual que los IECA puede reducir la
presión arterial ejercer efectos favorables sobre la remodelación del miocardio al disminuir la masa del
ventrículo izquierdo en los pacientes hipertensos, lo que indica que, de un modo similar a lo observado en
el tratamiento con IECA o ARA2, la inhibición directa de la renina puede atenuar el daño de órganos
terminales desencadenado por la hipertensión.
El estudio Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment (ALOFT) estableció en fecha
reciente los efectos secundarios y adversos del aliskireno en la IC. El aliskireno (150 mg/día)
añadido al tratamiento con un antagonista de los receptores β y un IECA (ARA2) no se
acompañó de un incremento importante de la hipotensión o hiperpotasiemia en una cohorte
de estudio que incluyó sobre todo pacientes con IC sintomáticos que tenían una fracción de
eyección del ventrículo izquierdo baja (~30%). Los resultados de este estudio también
demostraron que, en comparación con el placebo, el aliskireno reducía mucho las
concentraciones plasmáticas de N-terminal- proBNP, un biomarcador neurohumoral con
utilidad clínica que indica IC activa. Estos hallazgos confirman que la inhibición de la actividad
de la renina es un objetivo potencial importante para mejorar los síntomas y la capacidad
funcional en los individuos con IC. Sin embargo, aún no se ha estudiado el aliskireno en
estudios clínicos con asignación al azar y controlados con potencia suficiente para analizar la
eficacia de este fármaco en el tratamiento de la IC.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ALDOSTERONA

La disfunción sistólica del ventrículo izquierdo disminuye el flujo sanguíneo renal y da por resultado la
hiperactivación del eje renina-angiotensina-aldosterona y puede incrementar las concentraciones
plasmáticas de aldosterona en la insuficiencia cardíaca en 20 veces por encima de lo normal. Los efectos
fisiopatológicos de la hiperaldosteronemia son consecuencia de la retención de sodio y agua y la
remodelación ventricular.
En un estudio con asignación al azar para valorar la espironolactona, los pacientes con insuficiencia
cardiaca congestiva y con una baja fracción del ventrículo izquierdo que recibían espironolactona (25
mg/día) tuvieron una reducción importante (~30%) de la mortalidad (por insuficiencia cardiaca progresiva
o muerte cardiaca súbita) y menos hospitalizaciones asociadas a la insuficiencia cardíaca que los pacientes
del grupo que recibió placebo. Los datos de este y otros estudios clínicos indican que pese a la inhibición
máxima de la ECA, de todas formas se alcanzan concentraciones de aldosterona con importancia clínica en
la insuficiencia cardiaca congestiva. Esto explica los efectos favorables observados en estos estudios en los
que se utilizaron antagonistas del receptor de aldosterona en combinación con el tratamiento con un IECA.
Sin embargo debe remarcarse el riesgo de hiperpotasiemia y de insuficiencia renal cuando se utilizan en
combinación antagonistas de la aldosterona y IECA (o ARA2), por lo que debe evaluarse estrechamente el
potasio. Por lo tanto solo están indicados en pacientes con insuficiencia cardíaca con FE reducida
avanzada.
Están indicados en:
• Pacientes con insuficiencia cardíaca estadios C y D, clases funcionales III-IV 23
 • Pacientes en CF II, de algo riesgo con reducción de fracción de eyección por debajo de
35 %.

BETA BLOQUEANTES

Durante muchos años, el método farmacológico para tratar la IC abarcó el uso de medicamentos con
propiedades simpaticomiméticas. Esto reflejaba la opinión de que la IC es en esencia un trastorno de
alteraciones del volumen sistólico y el gasto cardiaco. Por ejemplo, el alivio de los síntomas de la IC con el
uso a corto plazo de dobutamina y dopamina en los pacientes con disfunción ventricular llevaron a la
creencia de que el empleo de simpaticomiméticos a largo plazo mejoraría el desenlace clínico. Conforme a
este modelo, se consideraba que el empleo de antagonistas de los receptores β era contraproducente; sin
embargo, hoy se sabe que se debe realizar lo contrario. El empleo de simpaticomiméticos a largo plazo
conlleva un incremento de las tasas de mortalidad por IC, en tanto que la administración crónica de
antagonistas de los receptores β se asocia a un beneficio para la supervivencia. Las determinaciones
ecocardiográficas seriales en los individuos con IC indican que en cuanto se inicia el tratamiento con un
antagonista β disminuye la función sistólica, pero ésta se recupera y rebasa el valor de referencia en los
siguientes dos a cuatro meses
Si bien no se han determinado por completo los mecanismos por los cuales los antagonistas de los
receptores β influyen en el pronóstico en los pacientes con IC, se proponen los siguientes:
• Disminución de la frecuencia de las taquiarritmias inestables a las cuales los pacientes
con IC son muy propensos, dado que ejercen efectos antiisquémicos.
• Impiden o retrasan el avance de la disfunción contráctil del miocardio al inhibir la
señalización de la célula proliferativa inadaptada en el miocardio, reducen la toxicidad
del miocardiocito provocada por las catecolaminas y disminuyen la apoptosis de los
miocitos.
• Inducen una remodelación positiva del ventrículo izquierdo al disminuir el estrés
oxidativo del miocardio
De acuerdo a la evidencia disponible, en todos los pacientes con insuficiencia cardíaca estable de grado
leve, moderada o severa, por disfunción ventricular sistólica, que están recibiendo tratamiento estándar
que incluye a los IECA (o ARA2), los betabloqueantes:
• Mejoran la clase funcional
• Disminuyen las internaciones (29 a 38%)
• Incrementan la fracción de eyección (5 al 9%).
• Disminuyen la mortalidad total por disminución de la muerte súbita y la progresión de
la IC.
Según un metaanálisis reciente, no se encontraron diferencias entre los distintos
betabloqueantes tanto para el punto primario, como para los secundarios (muerte
cardiovascular, muerte súbita, cambio en la fracción de eyección). Tampoco hubo diferencias
en la tasa de discontinuación por efectos adversos. Los autores concluyen que los beneficios
de los betabloqueantes en insuficiencia cardíaca son un efecto de clase.

Los beneficios señalados de los betabloqueantes ocurren a mediano y largo plazo. Sin embargo
debe tenerse en consideración que corto plazo pueden producir descompensación con
empeoramiento de la insuficiencia e hipotensión. Por lo tanto se recomienda que sean
incorporados cuando el paciente se encuentre hemodinámicamente estable.

Aún no se ha aclarado la función de los antagonistas de los receptores β en la IC grave o bajo las
circunstancias de una descompensación clínica aguda. De igual
23
 manera, no se ha valorado en forma sistemática la utilidad del bloqueo β en los pacientes con disfunción
asintomática del ventrículo izquierda. A esto último, el estudio Capricorn muestra que el beneficio de los
beta bloqueantes se extiende a los pacientes con disfunción ventricular izquierda asintomática.
Por lo tanto, existen evidencias para justificar el uso de beta bloqueantes en todos aquellos
pacientes con insuficiencia cardíaca que no presenten contraindicaciones y los toleren durante su
titulación.
El tratamiento con un antagonista de receptores β suele iniciarse en dosis muy bajas, por lo general de
menos de una décima parte de las dosis finales asignadas como objetivo y se aumenta la dosis con
precaución.

VASODILATADORES

NITRATOS ORGÁNICOS E HIDRALAZINA

Los nitratos orgánicos no influyen mucho en la resistencia vascular periférica, y la tolerancia farmacológica
limita en forma considerable su utilidad con el tiempo. Por este y otros motivos, los nitratos orgánicos no
suelen administrarse solos. Sin embargo, la combinación de nitratos e hidralazina ha demostrado reducir la
mortalidad y las internaciones por IC. La hidralazina suele reducir la tolerancia a los nitratos por un efecto
antioxidante que atenúa la formación de superóxido e incrementa en consecuencia la biodisponibilidad de
óxido nítrico (NO). La hidralazina es un vasodilatador que disminuye la poscarga de los ventrículos derecho
e izquierdo al reducir las resistencias vasculares pulmonar y periférica. Ello produce un incremento del
volumen sistólico anterógrado y una disminución del esfuerzo de la pared sistólica ventricular. Al parecer,
la hidralazina también tiene una actividad inotrópica positiva “directa” moderada en el músculo cardiaco
no relacionada con una reducción de la poscarga. A
El estudio Veterans Administration Cooperative Vasodilator-Heart Failure Trial I (V-HeFT I) demostró que
la combinación con dinitrato de isosorbida e hidralazina (un comprimido que contiene estos dos
compuestos combinados) reduce la mortalidad por insuficiencia cardiaca congestiva en los individuos con
disfunción sistólica. Sin embargo, el beneficio demostrado es superado por el de los IECA. A su vez, la
hidralazina es un fármaco que se toma tres o cuatro veces al día y es difícil el cumplimiento para los
pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, quienes a menudo reciben múltiples fármacos en forma
simultánea.
Por lo tanto, la combinación hidralazina-nitratos se puede indicar si los IECA están
contraindicados o se manifiestan efectos colaterales a los mismos o a los ARA2.

NITROGLICERINA PARENTERAL

La nitroglicerina es relativamente selectiva para vasos de capacitancia venosa, en particular con ritmos de
venoclisis bajos, lo que disminuye la precarga. En pacientes con IC, la nitroglicerina intravenosa es la más
usada en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca izquierda debida a isquemia aguda del miocardio.

NITROPRUSIATO SÓDICO
El nitroprusiato sódico es un donante directo de NO y un vasodilatador potente que reduce con eficacia
tanto la presión diastólica ventricular como la resistencia vascular periférica (sobre todo esta última).
El nitroprusiato está indicado para el tratamiento de pacientes con IC por crisis hipertensiva o
complicaciones mecánicas consecutivas a un infarto agudo de miocardio (como insuficiencia mitral o
derivaciones de izquierda a derecha inducidas por una comunicación interventricular), o ambos.

BLOQUEANTES CÁLCICOS 23
 Los bloqueantes cálcicos como verapamilo y diltiazem no deben ser administrados a pacientes con
insuficiencia cardíaca por su efecto inotrópico negativo. También la nifedipina evidenció un deterioro
hemodinámico y clínico en pacientes con Insuficiencia cardíaca.
La amlodipina, no mostró efectos sobre la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca. Por lo tanto,
si bien no está indicada para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, puede ser utilizada para el
tratamiento de la hipertensión arterial o la cardiopatía isquémica en pacientes con insuficiencia cardíaca.

FÁRMACOS INOTRÓPICOS

DIGITÁLICOS (DIGOXINA)
Resumen del acoplamiento excitocontráctil cardíaco:
El Na+ y Ca2+ penetran en el miocito cardiaco a través del conducto del Na+ y el conducto del Ca2+ tipo L
durante cada ciclo de despolarización de la membrana, desencadenando la liberación, a través del
receptor de rianodina (RyR), de cantidades más grandes de Ca2+ de depósitos internos en el retículo
sarcoplásmico (SR) (liberación de calcio inducida por calcio).
El incremento resultante del Ca2+ intracelular interactúa con la troponina C y activa interacciones entre
actina y miosina que culminan en un acortamiento del sarcómero. El gradiente electromecánico del Na+ a
través del sarcolema se conserva por el transporte activo de Na+ fuera de la célula por Na+/K+-ATPasa
sarcolémica.
La mayor parte del Ca2+ citosólico es bombeada de nuevo hacia el SR por una Ca2+- ATPasa, SERCA2. La
parte restante es retirada de la célula por la Ca2+-ATPasa sarcolémica (en una muy pequeña proporción) o
un intercambiador de Na+/Ca2+ de gran capacidad, NCX.
NCX intercambia tres Na+ por cada Ca2+, utilizando el potencial electroquímico de Na+ para impulsar la
salida de Ca2+. La dirección del intercambio de Na+/Ca2+ puede invertirse en forma breve durante la
despolarización, cuando se invierte de manera transitoria el gradiente eléctrico a través del sarcolema.
Los agonistas adrenérgicos β y los inhibidores de la fosfodiesterasa, al incrementar las concentraciones
intracelulares de AMP cíclico, activan la PKA, que fosforila fosfolambano (PL), la subunidad α del conducto
del Ca2+ de tipo L y componentes reguladores de RyR, así como TnI, la subunidad inhibidora de la
troponina. El resultado de esto es que se duplican las probabilidades de abertura del conducto de Ca2+ de
tipo L y el conducto de Ca2+ de RyR2.
SERCA2 está no inhibido y acumula Ca2+ en el retículo sarcoplásmico con más rapidez, más avidez y en
mayor concentración; y la relajación ocurre a un [Ca2+] un poco más alto debido a una reducción leve de
la sensibilidad del complejo de troponina a Ca2+. El efecto neto de estas fosforilaciones es un efecto
inotropo positivo: una velocidad de desarrollo de tensión más rápida a un grado de tensión más alto,
seguida de una velocidad de relajación más rápida.
El siguiente ilustra todo esto último.

24
Mecanismo de acción: Los digitálicos fijan e inhiben la subunidad α fosforilada de la ATPasa de Na+/K+
sarcolémica (triángulo verde del esquema) y de esta manera disminuyen la salida de Na+ y el incremento
del Na+ citosólico. Esto reduce el gradiente de Na+ transmembrana que impulsa el intercambio de Na+ y
Ca2+ durante la repolarización del miocito. En consecuencia, una menor cantidad de Ca2+ es retirada de la
célula y una mayor cantidad de Ca2+ se acumula en el retículo sarcoplásmico (SR) por SERCA2. Este
incremento del Ca2+ liberable (por el SR) es un mecanismo por el cual los glucósidos cardiacos mejoran la
contractilidad del miocardio. El aumento de las concentraciones extracelulares de K+ (es decir,
hiperpotasiemia) produce desfosforilación de la subunidad α de la ATPasa, lo que modifica el lugar de
acción del glucósido cardiaco más utilizado, la digoxina, y de esta manera reduce la fijación del fármaco y
el efecto. En consecuencia en presencia de hipopotasiemia, aumentan los efectos de la digoxina
Efectos electrofisiológicos: En concentraciones terapéuticas séricas o plasmáticas (es decir, 1 a 2 ng/ml), la
digoxina produce un aumento de la sensibilización de los barorreceptores, lo que aumenta el tono vagal.
En consecuencia, la digoxina disminuye la automaticidad y lleva a valores más negativos el potencial de
membrana en reposo diastólico máximo en el tejido auricular y en el nódulo AV. Además, se prolonga el
periodo refractario efectivo y disminuye la velocidad de conducción en el nódulo AV. Estos efectos pueden
causar bradicardia y bloqueo AV.
En concentraciones más altas, la digoxina puede aumentar la actividad del sistema nervioso simpático y
afectar de manera directa la automaticidad en el tejido cardiaco, acciones que contribuyen a la génesis de
arritmias auriculares y ventriculares. El incremento de la carga intracelular de Ca2+ y del tono simpático
aumenta la pendiente de fase 4 de la despolarización diastólica y favorece la posdespolarización tardía; en
conjunto, éstos disminuyen el umbral para la generación de un potencial de acción propagado y
predispone a las arritmias ventriculares malignas.
Los efectos sobre el ECG, son prolongación del PR, repolarización más corta e infradesnivel del segmento
ST (cubeta digitálica) signo que indica la acción del fármaco sin evidenciar ningún tipo de efecto no
deseado.
Características farmacocinéticas: Por vía oral la biodisponibilidad es de 70 al 80%. La absorción
se retrasa con el estómago lleno. La presencia de disbacteriosis (un 10% de la población
general aloja la bacteria entérica Eubacterium lentum, que puede
24
convertir la digoxina en metabolitos inactivos y ello explicaría algunos casos de resistencia aparente a las
dosis estándar de digoxina oral) puede disminuir la biodisponibilidad de la digoxina.
El pico máximo en sangre se observa a las 2-3 horas.
Tarda una semana en alcanzar la meseta de concentración con valores útiles en sangre con esquema de
dosis acumulativo.
La distribución es lenta y amplia en todo el organismo con un reservorio en el músculo esquelético. Un
25% se une a las proteínas plasmáticas.
Las concentraciones séricas objetivo son de 0.5 a 1.0 ng/mL, aunque su medición solo se realiza en pocas
situaciones.
Se metaboliza en el hígado y la excreción es fundamentalmente renal (80%) en forma de fármaco activo.
La vida media es de 36 horas. Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal. A su vez en
los ancianos pueden tener un volumen de distribución menor, que sumado al deterioro renal obliga a
tener mucha precaución en estos pacientes.
Efectos adversos: La principal desventaja de la digoxina es su estrecho margen terapéutico, con la
posibilidad de desarrollar una intoxicación digitálica que pude tener graves consecuencias incluida la
muerte.
La “intoxicación digitálica” incluye
• Arritmias: pueden producirse bradicardias y paros sinusales, con ritmos de escape.
Como consecuencia de la reducción de la conductibilidad puede producir distintos
grados de bloqueo A-V. Son características las extrasístoles supraventriculares y
taquicardias paroxísticas supraventriculares por foco ectópico. A nivel ventricular
puede ocasionar extrasístoles y bigeminismo extrasistólico. Para tratar el agravamiento
de las arritmias ventriculares que amenazan con una alteración hemodinámica,
pueden utilizarse lidocaína o fenitoína, que tienen muy pocos efectos en la conducción
AV La cardioversión eléctrica conlleva un riesgo mayor de inducir alteraciones graves
del ritmo en pacientes con toxicidad por digitálicos franca y debe utilizarse con
particular precaución.
• Digestivos: anorexia, náuseas, diarrea
• Alteración de la visión de los colores: el paciente percibe halos de colores alrededor
de las fuentes de luz.
• Sintomas neurológicos: Cefalea, fatiga, malestar general, confusión, desorientación,
irritabilidad y más raramente convulsiones
En caso de presentar náuseas, vómitos, arritmias o alteración de la visión de los colores debe suspenderse
en forma inmediata.
Las Mediciones de los niveles séricos de la droga no se emplean en forma rutinaria para determinar su
seguridad, dado que no hay correlación clara entre niveles en sangre y efectos terapéuticos o tóxicos. El
margen de toxicidad es estrecho, y parece que niveles sanguíneos entre 0,5 a 1 ng/ml son suficientes para
la efectividad terapéutica. Muchos recomiendan mantener las concentraciones de digoxina en <1 ng/ml.
Para evaluar el riesgo de toxicidad, debe medirse creatinina sérica y nivel de K+ sérico al inicio y ante
modificaciones de la dosis de digoxina, diuréticos o presencia de contracción de volumen.
Se dispone de un antídoto para tratar la toxicidad: el Fab inmunitario de la digoxina. La indicación de
anticuerpos monoclonales contra digoxina solo se consideran ante arritmias ventriculares graves
refractarias y ante un bloqueo AV completo.
Precauciones: La presencia de insuficiencia renal prolonga la vida media de la digoxina, generando con
esto mayor riesgo de intoxicación.
Los ancianos tienen disminución del clearence y del volumen de distribución con lo cual la vida media se
encuentra prolongada. Es importante tener en cuenta que la masa muscular es un determinante
importante en el volumen de distribución de la digoxina por lo que resulta de crítico en pacientes
emanciados y desnutridos.
24
 Contraindicaciones: entre ellas se encuentran:

• Bloqueos Aurículoventriculares
• Presencia de factores predisponentes para la intoxicación digitálica: trastornos
hidrolelectrolíticos (hipopotasemia, hipomagnesemia, hipercalcemia, hipoxia,
insuficiencia renal, hipotiroidismo)
Interacciones farmacológicas: entre ellas se encuentran:

• Fármacos que disminuyen la eliminación de la digoxina: amiodarona, verapamilo,

diltiazem, itraconazol, ciclosporina, y carvedilol
• Fármacos que aumentan la toxicidad de digoxina por provocar hipopotasiemia:
diuréticos

Uso en la insuficiencia cardíaca: varios estudios han demostrado que la digoxina disminuye los
síntomas y la frecuencia de las hospitalizaciones pero no reducen la mortalidad a largo plazo. Por
lo tanto, el tratamiento con digoxina estaría indicado en personas con disfunción sistólica
ventricular izquierda grave, que pese al tratamiento con IECA, betabloqueantes y diuréticos
persistan sintomáticos, y/o hayan requerido internaciones.
Puede ser una alternativa en pacientes con IC y fibrilación auricular para reducir la respuesta ventricular en
quienes se requiere disminuir el pasaje auriculoventricular, siempre que no exista una vía accesoria o un
síndrome de preexcitación. Sin embargo, vale aclarar que no logra la reversión de la arritmia.
Dosis: existen varias formas de administración oral, intramuscular, y endovenosa.
Por vía oral, la dosis habitual es de 0,25mg una vez por día. En pacientes de más de 70 años, con deterioro
de la función renal o baja masa muscular debe indicarse 0.125 mg por día.
El uso de la vía endovenosa queda reservado para pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada y
fibrilación auricular de alta respuesta en quienes se requiere disminuir el pasaje auriculoventricular.

DOPAMINA
Los efectos farmacológicos y hemodinámicos de la dopamina dependen de la concentración.
Las dosis bajas (menores de 5 μg/kg/min) provocan vasodilatación del músculo liso vascular dependiente
del AMP cíclico por activación de receptores D1 (acoplados a la vía Gs-AMPc-PKA). Además, la activación
de los receptores D2 (acoplados a la vía Gi) sobre los nervios simpáticos en la circulación periférica en estas
concentraciones también inhibe la liberación de noradrenalina y reduce la estimulación adrenérgica α del
músculo liso vascular, sobre todo en los lechos arteriales esplácnicos y renales (debe remarcarse que
tienen un efecto mínimo sobre la PA). Por tanto, la infusión de dopamina en dosis bajas suele utilizarse
para aumentar el flujo sanguíneo renal y de esta manera mantener un índice de filtración glomerular
adecuado en los pacientes con IC hospitalizados (o en otros pacientes críticos) y con alteraciones de la
función renal resistentes al tratamiento con diuréticos. La dopamina también muestra un efecto
prodiurético directo sobre las células epiteliales de los túbulos renales que contribuye a reducir el
volumen. Sin embargo, los los ensayos clínicos controlados han demostrado su falta de eficacia.
Las dosis intermedias o moderadas (5 a 10 μg/kg/min) estimulan los receptores β1- adrenérgicos en
corazón, aumentando el volumen minuto cardíaco por mayor contractilidad, y en menor grado por mayor
frecuencia cardíaca. A su vez estimula la liberación de noradrenalina de las terminaciones nerviosas
simpáticas
Con dosis más elevadas (mayores de 10 μg/kg/min), predomina la estimulación de los receptores α1
adrenérgicos, produciendo vasoconstricción arteriolar sistémica. Este efecto puede ser conveniente para
apoyar una presión arterial muy reducida en pacientes seleccionados en quienes la insuficiencia
circulatoria resulta de vasodilatación (p. ej., septicemia o anafilaxia; en este caso se prefiere a la
noradrenalina por su mayor actividad vasoconstrictora). Sin embargo, la infusión de 24
 dopamina en dosis altas es de poca utilidad en el tratamiento de individuos con disfunción primaria de la
contractilidad cardiaca; en este contexto, el aumento de la vasoconstricción desencadenará un incremento
de la poscarga y empeoramiento del rendimiento del ventrículo izquierdo. La taquicardia, que es más
acentuada con la dopamina que con la dobutamina, puede, en la práctica, provocar isquemia (y arritmias
malignas provocadas por la isquemia) en los pacientes con coronariopatía.

DOBUTAMINA
Es una mezcla racémica. Está constituido por dos enantiómeros. Ambos estimulan los receptores β1 y β2. El
enantiómero (−) es un agonista de receptores adrenérgicos α1, en tanto que el enantiómero (+) es un
agonista parcial muy débil.
En la vasculatura, el efecto agonista adrenérgico α1 del enantiómero (−) parece compensarse con el
enantiómero (+) y los efectos vasodilatadores de la estimulación del receptor β2. Por consiguiente, el
principal efecto hemodinámico de la dobutamina es un incremento del volumen sistólico por el
inotropismo positivo (por su efecto β1) con pocos cambios en la resistencia periférica (aunque la activación
del receptor β2 puede causar una disminución de la resistencia vascular periférica y, por tanto, de la
presión arterial media sobre todo en pacientes con shock séptico e hipovolemia, por lo que puede inducir
hipotensión en estos pacientes). Tiene un efecto cronotrópico más leve en comparación con la dopamina.
La dobutamina es habitualmente la droga de elección para aumentar el volumen minuto cardíaco en
pacientes en shock. Se administra en infusiones de 2.5 a 20 μg/kg/min. La tolerancia farmacológica puede
limitar la eficacia de la infusión después de cuatro días
Tiene metabolismo hepático por la catecol-o-metiltrasferasa (COMT).
Los principales efectos secundarios de la dobutamina son exacerbación de isquemia miocárdica en
pacientes con cardiopatía isquémica, hipotensión arterial en presencia de hipovolemia, taquicardia y
arritmias supraventriculares o ventriculares, que pueden exigir una reducción de la dosis. En pacientes con
IC descompensada aguda con cardiopatía isquémica la dobutamina debe administrarse junto con la
nitroglicerina para tratar de evitar la isquemia.

LEVOSIMENDÁN
Es un inotrópico positivo al sensibilizar la troponina C al calcio y un vasodilator arteriovenoso por
estimulación de los canales de potasio ATP sensibles.
Se meataboliza en el hígado con producción de varios metabolitos, el cual algunos son levemente activos.
Los metabolitos se eliminan por vía renal
Al actuar sobre los canales de potasio, pueden aumentar el riesgo de arritmias y generar hipotensión.
Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a levosimendán, insuficiencia renal grave
(clearence < 30 ml/min), insuficiencia hepática grave, hipotensión grave y e historia previa de taquicardia
ventricular con torsión de puntas (torsades de pointes). Ensayos clínicos controlados han demostrado que
mejora la sobrevida en el shock cardiogénico, comparado con dobutamina.

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA
Los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) disminuyen la degradación del AMP cíclico celular, lo que da
por resultado un aumento de las concentraciones de AMP cíclico en los miocitos del músculo cardiaco y
liso. Los efectos fisiológicos de esto son la inotropía miocárdica positiva y la dilatación de los vasos de
resistencia y capacitancia. Por tanto la inhibición de la PDE mejora el gasto cardiaco por dos motivos: a
través de la inotropía y porque disminuye la precarga y la poscarga (lo que da lugar al término
inodilatador). Los fármacos utilizados son la inamrinona y la milrinona.

24
 Estos fármacos son inhibidores de la fosfodiesteresa tipo III y causan estimulación de la contractilidad
miocárdica y aceleración de la relajación miocárdica. Además, originan dilatación arterial y venosa
equilibrada con
las consiguientes caídas de las resistencias vasculares periférica y pulmonar y de las presiones de llenado
de las cavidades izquierda y derecha. Como consecuencia de este efecto sobre la contractilidad del
ventrículo izquierdo, el incremento del gasto cardiaco por la milrinona es superior al del nitroprusiato,
pese a las reducciones equivalentes en la resistencia vascular periférica. Por el contrario, los efectos
arteriales y venodilatadores de la milrinona son mayores que los de la dobutamina en concentraciones que
producen incrementos similares del gasto cardiaco.
En 10% de enfermos que reciben inamrinona ocurre trombocitopenia clínicamente importante, pero es
rara con milrinona. Debido a la mayor selectividad por la PDE3, la semivida breve y menos efectos
secundarios, la milrinona es el fármaco de elección entre los inhibidores de la PDE disponibles en la
actualidad para el apoyo inotropo parenteral a corto plazo. Sin embargo, las reducciones de la presión
arterial media mediadas por la vasodilatación son un obstáculo práctico para la administración de
milrinona en los individuos con presión arterial sistémica límite por un gasto cardiaco bajo. Por vía oral, si
bien se ha publicado una mejoría de los síntomas, el estado funcional y el perfil hemodinámico, ha sido
desalentador el efecto de estos fármacos en la mortalidad durante el tratamiento por tiempo prolongado.
Tanto por vía oral como por vía IV, el uso de milrinona a largo plazo se ha asociado a un aumento de la
mortalidad.
Se debe tener precaución en pacientes con cardiopatía isquémica por el mayor consumo de oxígeno que
producen.
Como efectos adversos producen arritmias e hipotensión
Se elimina principalmente en forma inalterada por riñón (se debe tener precaución en insuficiencia renal)
La dosis de carga de milrinona suele ser de 50 μg/kg y el ritmo de la venoclisis continua varía de 0.25 a 1
μg/kg/min.

En resumen los fármacos inotrópicos no digitálicos deben utilizarse solo en casos de

insuficiencia cardiaca descompensada aguda por corto plazo. A largo plazo se asocian a una
mayor mortalidad. Por lo tanto solo la digoxina se ha aprobado como el único fármaco
inotrópico por vía oral. El levosimendán en estudios iniciales ha producido resultados
interesantes en cuanto a mejoría hemodinámica y clínica, sin incrementar la mortalidad a corto
o mediano plazo.

El tratamiento continuo o intermitente ambulatorio con dobutamina o milrinona por vía intravenosa,
administrada mediante una bomba de infusión portátil o utilizada en el domicilio a través de un catéter
venoso central, se puede aplicar en los pacientes con IC en etapa terminal que tienen síntomas resistentes
al tratamiento farmacológico optimizado.

NESERITIDA

La neseritida es un péptido natriurético recombinante utilizado con el objetivo de disminuir los signos y
síntomas de congestión. Sin embargo, no ha demostrado aportar beneficios sobre la mortalidad por IC. No
deben reemplazar al uso de diuréticos, si estos pueden utilizarse.

TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA CON FE DISMINUIDA SEGÚN SUS

ESTADÍOS
El siguiente esquema resume el tratamiento de la IC según sus estadíos.
24
 FARMACOTERAPIA DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA CON FE CONSERVADA

Se establece el diagnóstico de IC con FE conservada (antes llamada IC con disfunción diastólica) cuando el
ventrículo izquierdo es incapaz de llenarse hasta un volumen suficiente para conservar el gasto cardiaco
normal sin exceder del límite superior de la presión diastólica normal.
A diferencia de la IC con FE reducida, no se han logrado avances similares en el tratamiento de la IC
con FE conservada.
Los diferentes estudios clínicos que evaluaron el impacto de diversos fármacos como el candesartán, el
irbesartán, la digoxina, el enalapril y la espironolactona no han demostrado que estos fármacos
disminuyan la mortalidad en comparación con el placebo. Debe remarcarse que el estudio que evaluó el
candesartán demostró una reducción del número de hospitalizaciones en los pacientes que fueron
tratados con dicho fármaco.
De esta manera, el tratamiento de la IC con FE conservada puede diferir en algunos aspectos del que se
recomienda generalmente al paciente con déficit de la función sistólica. Los principales objetivos
terapéuticos tienen que centrarse en controlar la etiología causante, como la
cardiopatía isquémica, la hipertensión arterial y frenar
la progresión de la remodelación ventricular
Es importante en estos pacientes poder mejorar los
síntomas y aumentar la capacidad del ejercicio, lo
cual para ello es necesario mantener frecuencias
cardíacas controladas (la aparición de arritmias como
la fibrilación auricular puede ser muy problemática
por la dependencia que tienen estos pacientes de la
sístole auricular para preservar el gasto

24
 Farmacología Básica ~ 2016

cardíaco) y tratar la hipertensión arterial, medidas que pueden resultar

beneficiosas para estos pacientes.
No es, pues, de extrañar que los posibles fármacos recomendables sean
los mismos que se utilizan en la IC con FE disminuida, aunque con
objetivos fisiopatológicos distintos.
Tanto los IECA (o los ARA2) están indicados por su efecto antihipertensivo
y porque reducen la hipertrofia ventricular; también mejoran la relajación
y la distensibilidad ventricular. Los beta bloqueantes mejoran la
relajación cardíaca y reducen la frecuencia cardíaca, efecto deseable ya
que alarga la diástole y mejora el llenado ventricular. Los antagonistas del
calcio también mejoran la distensibilidad, reducen la hipertrofia
ventricular y algunos tienen efecto bradicardizante, tres mecanismos que
mejoran la disfunción diastólica en el paciente hipertenso.
Los diuréticos son importantes para reducir la congestión y
mejorar los síntomas, pero hay que usarlos con precaución y
utilizarlos en dosis bajas, dado que en estos pacientes una
reducción excesiva de la precarga puede determinar en este
caso una caída drástica del gasto cardíaco y ocasionar
hipotensión arterial.

Por lo tanto, la combinación de diuréticos, antihipertensivos

bradicardizantes (beta bloqueantes o antagonistas del calcio) y IECA
(o ARA2) parece constituir la mejor estrategia farmacológica en
estos pacientes.

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 Farmacología Básica ~ 2016

SISTEMA DE COAGULACIÓN
Este tema lo agarré del resumen que dejo a continuación
(graciaaaas) que lo completé con Sonia y fco aplicada
El sistema hemostático proporciona un balance entre fuerzas procoagulantes y fuerzas
anticoagulantes.
El SISTEMA PROCOAGULANTE puede ser dividido para su mejor comprensión en: un sector
vascular, un sector plaquetario y un sector plasmático. Sin embargo debe considerarse que los
tres se desatan concomitantemente.

1) Mecanismo vascular →inhibe la formación de trombos mientras el endotelio esté intacto. Los
efectos antitrombóticos del endotelio se ejercen a través de la producción de prostaciclina, oxido
nítrico, trobomoulina,activador tisular del plasminógeno y otros mediadores. Sin embargo ante la
injuria del endotelio, se produce la exposición de estructuras subendoteliales que promueven la
formación del coágulo.

Post rotura de vaso se produce una VC refleja. Se libera tromboplastina tisular y la sangre al
contactar con el colágeno atrae plaquetas. Esto es dependiente del SNS, a través del rc alfa 1
(VC). Es útil para vasos de pequeño calibre (capilares y arteriolas), de duración breve. Con la VC
se pierde el flujo laminar y se vuelve turbulento.

2) Mecanismo plaquetario
1) Adhesión → Es la unión de la plaqueta a las estructuras subendoteliales, mediada por las
glicoproteinas IIb/IIIa y Glicoproteina Ia de la membrana plaquetaria; un factor plasmático (el factor
Von Willebrand) y estructuras subendoteliales (fundamentalmente el colágeno) que resultaron
expuestas ante la injuria.

2) Agregación→ Es el proceso por el cual la plaqueta recluta otras plaquetas para la formación del
trombo primario. Requiere la presencia de un agonista (trombina, ADP, TX A2) y de las vías
metabólicas plaquetarias intactas que forman el TXA2 y que liberan calcio de los depósitos. La
formación del TxA2 ocurre por la acción de la ciclooxigena 1 (COX 1) sobre el ácido araquidónico
de la membrana plaquetaria.

En primer lugar, se produce la liberación de TXA2, ADP y serotonina plaquetaria. Por ultimo, se
libera el factor 3 que activa intrínsecamente la coagulación. Todo esto da el trombo blanco. El
TXA2 es el mas potente VC y potente agregante.
Las paredes del vaso (endotelio) generan PGI2, con efecto antagonico al TXA2 (VD y
antiagregante). Al exponerse las celular endoteliales, el factor de Von Willebrand colabora en
anclar en su superficie a las plaquetas, quedando establecido el trombo primario. Luego llegan
mas plaquetas.

3) Mecanismo de la coagulación → El sector plasmático aporta una malla de fibrina para dar
cohesión al tapón plaquetario primario. El objetivo final es la formación de fibrina, que se obtiene
por transformación del fibrinógeno, mediada por acción de la trombina. La trombina se genera
como resultado de la activación sucesiva de los factores plasmáticos. Se forma el coagulo
primario.

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 Farmacología Básica ~ 2016

VIAINTRINSECA→ se inicia al contactar el factor 12 con el colágeno subendotelial y pasar a su

forma activa con fx proteasa.
VIAEXTRINSECA→ es mas rápida y corta, los activadores son los factores tisulares liberados por
la lesión.

En el sector plasmático también existen fuerzas anticoagulantes que comprenden:

1) Los inhibidores naturales de la coagulación.
a) La Antitrombina III, que no solamente inhibe a la trombina, sino a todas las serinoproteasas
(nos interesa especialmente el FXa). Es el inhibidor más potente del plasma y es el sitio de acción
de las Heparinas.
b) El sistema de la Proteína C y S, que son vitamina K dependientes e inhiben a los factores Va y
VIIIa.
c) El lnhibidor de la vía del factor tisular (inhibidor de la vía intrínseca)
2) El sistema fibrinolítico
Su finalidad es la producción de Plasmina. La plasmina, generada a partir del plasminógeno, es
una proteasa que lisa la malla de fibrina. Los inhibidores del sistema fibrinolítico son el activador
tisular del plasminógeno (que se libera por varios estímulos, entre los que se destaca la estasis
sanguínea) y la alfa 2 antiplasmina.

Clínica de las hemorragias:

PURPURAS: en piel, petequias (puntiforme), vibices (lineales), equimosis (extendidas en

superficie), hematomas (acumulación). En mucosas, epistaxis – gingivorragias.
VISCERALES: según órgano afectado, hematuria – melena – metrorragia – hematemesis –
hemoptisis.
HEMORRAGIASIMeINTRAARTICULARES
FARMACOS

1- ANTICOAGULANTES
IN VIVO – IN VITRO Heparinas
IN VIVO (ACO) Warfarina
Dicumarol
Acenocumarol
IN VITRO Citrato de dextrosa
Citrato de sodio
Oxalato de potasio
2 – ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
ASPIRINA A BAJAS DOSIS
CLOPIDOGREL
DIPIRIDAMOL – SULFIMPIRAZONA - TICLOPIDINA - TRIFUSAL
3 – FIBRINOLITICOS O TROMBOLITICOS
Estreptoquinasa – Uroquinasa – TPA (factor de plasminógeno de tipo tisular recombinante)

El grupo 1 y 2 impiden la progresión de los trombos

El gruipo 3 destruye los trombos formados
Los fibrinolíticos son mas eficaces en lisar trombos arteriales que venosos.

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ANTICOAGULANTES

IN VIVO – IN VITRO

1) HEPARINAS

Heparina sódica EV o SC
Heparinas de alto PM Vida ½ 1-2 hs

Heparina cálcica SC exclusivamente DC: 10000 UI

DM: 5000 a
8000 UI
c/ 8 o 12
hs
1-Henoxaparina
Heparinas de bajo PM 2-Dalteparina EV o SC Vida ½ 2-4 hs
(derivan de alto PM)

1) Farmacodinamia:

Mecanismo de acción:
ALTO PM → actua indirectamente a través de su cofactor plasmático que es la ANTITROMBINA 3
(se unen a ella) → esta actua inhibiendo a la trombina y a los factores 9a, 10a, 11a, 12a. La
heparina acelera 1000 veces la reacción antitrombina-trombina al unirse a la antitrombina dado
que provoca un cambio conformacional en ella.

BAJO PM → actua a través de su cofactor plasmático ANTITROMBINA 3, inhibiendo directamente

al factor 10a de Stuart.

Accion y efecto: actúan impidiendo la progresión de trombos formados. A altas dosis, la heparina
sódica y cálcica → Ac contra plaquetas; estimulan lipoprotein lipasa → degrada TAG. Crónica y en
altas dosis → colagenasa → compromete matriz osea → osteoporosis.
Las de BAJO PM no tienen efectos toxicos a altas dosis.

2) - Farmacocinética:
ALTO PM →NUNCA VO, porque no se absorbe. Tampoco IM (graves hematomas y hemorragias).
Hidrosoluble. Bajo Vd. Alta UP. No pasa BHE ni placenta. Eliminacion BTH por heparinasa y poco
renal. Menor duración de acción que las de bajo pm porque se unen a proteínas plasmáticas,
macrofagos y células endoteliales y también son mas metabolizadas por el hígado.
BAJO PM → ídem salvo que tienen mayor duración de acción por ser menos metabolizadas por el
hígado y porque no se unen a proteínas plasmáticas, macrofagos ni células endoteliales.

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3) - Efectos adversas:hemorragias, alergia, osteoporosis y Ac antiplaquetarios a altas dosis. Efecto

rebote (al suspender bruscamente aumenta la coagulación). Plaquetopenia inducida por
heparinas. Osteoporosis (por uso crónico). En embarazadas = hemorragia posparto y abortos, no
es teratogénica a diferencia de la Warfarina.
Antidoto para hemorragias → SULFATO DE PROTAMINA. Se da EV LENTO.

4) INDICACIONES: trombosis venosa (como tto o profilaxis), TEP, FA y angina inestable, CID,
embarazadas con trastornos de la coagulación (usar heparina cálcica por via sc, por cinetica mas
lenta, se disuelve y absorbe mas lento evitando la aparición de hemorragias rapidas).

5) -CONTRAINDICACIONES: hemorragias en actividad, IH, IR, suspensión brusca, punciones,

biopsias

PREGUNTA DE FINAL→ QUÉ ES SUBHEPARINIZAR?

Dar bajas dosis de heparina, menor a 5000 unidades/día. No se modifica el KPTT.

IN VITRO:

ANTICOAGULANTESORALES(WARFARINA Y DICUMAROL)

Farmacodinamia:
Llamados antagonistas de la vitamina K.
Inhiben la reductasa de vitamina K disminuyendo de tal forma la disponibilidad de vitamina K
reducida, necesaria para actuar como cofactor en la gama-carboxilación de los residuos de ácido
glutámico de los factores K dependientes de la coagulación (factores II, VII, IX y X).
Al iniciar la administración AO, la inhibición de la enzima es inmediata, pero el efecto
anticoagulante recién se consigue cuando el nivel de factores funcionales haya disminuido. Esta
situación depende de la vida media de cada uno de los factores, que es de 6 horas para el VII,
pero de 60 horas para el II. Por esta razón, se necesitan aproximadamente 72 horas para lograr el
efecto anticoagulante. Durante este período la heparina y los anticoagulantes orales deben
administrarse concomitantemente

- Farmacocinética:
VO, IV, SC. Buena absorción. BD oral +90 %. Droga acida con alta UP. Liposoluble. Pasa BHE y
placenta. Vida ½ Warfarina 60 horas, dicumarol 12 hs. Eliminación BTH y sus metabolitos x via
renal.

- Efectos adversas:HEMORRAGIAS. Teratogénesis. N y v. Diarrea.

- INDICACIONES: ídem heparinas

-CONTRAINDICACIONES: embarazo, lactancia, hemorragias, IH, IR.

- INTERACCIONES:

Factores que disminuyan acción anticoagulante:

- Estrogenos (aumentan síntesis de factores K-dependientes)
- Sme nefrótico (se filtra la Warfarina)
- Hipotiroidismo (enlentece metabolización de Vit K)

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Farmacos:
- Inductores enzimáticos, incluido humo del cigarrillo
- Antiacidos locales (enlentecen absorción)
- VIT K

Factores que aumentan acción anticoagulante:

- Deficit de VIT K
- Estado hipercatabolico (aumentan metab de VIT K) por ejemplo fiebre, hipertiroidismo
- Alcoholismo crónico
- Cirrosis
- Farmacos: inh enzimáticos, drogas acidas con alta UP (AINES) que compiten con Warfarina x la
unión a UP, ATB que destruyen la bacteria productora de VIT K (disbacteriosis)

ANTIDOTO: VITAMINA K O FITONADIONA.

ANTIAGREGANTES

1) ASPIRINA
- Farmacodinamia:
Mecanismo de acción: ejerce sus efectos antiagregantes al inhibir en forma irreversible a la
ciclooxigenasa (COX1) plaquetaria, con lo que impide la producción de TXA2. El efecto se
mantiene durante toda la vida de la plaqueta (7-10 días).

También inhibe la síntesis de prostaciclinas por las células endoteliales que contribuye a la
agregación plaquetaria. Efecto de corta duración porque las células endoteliales pueden sintetizar
nueva COX

- Farmacocinética:

Con una dosis de 160 mg/día se logra la inactivación completa de la COX1

- Efectos adversas:alergia, sme de Reye, ulcera, gastritis, hemorragias

- INDICACIONES: IAM, angina estable, angina inestable, ACV isquémico agudo

-CONTRAINDICACIONES: alergia, alteraciones plaquetarias, ulcera, gastritis

2) CLOPIDOGREL
- Farmacodinamia:
Mecanismo de acción: Es un inhibidor de la agregación y la activación plaquetaria. Actúa a
través de la unión irreversible de su metabolito activo a los receptores de ADP (adenosin difosfato)
plaquetarios -

- Farmacocinética:Es una prodroga, que requiere la actividad del CYP450 para formar su
metabolito activo. 75 mg dia → logra su acción a las 2 hs. La duración del efecto antiplaquetario
es de 5 días. Se absorbe por vía oral.

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- Efectos adversas:diarrea +++ 4%. Hemorragias. Erupcion cutánea 4%. Hemorragias

gastrointestinales 2%. Hemorragias intracraneanas -1%. Ulcera péptica -1

FIBRINOLITICOS O TROMBOLITICOS

El objetivo de la terapia fibrinolítica es la remoción del coágulo, a fin de restaurar la circulación

rápidamente. La estreptoquinasa (SK) es una proteína producida por el estreptococo
betahemolítico.
Estreptoquinasa, uroquinasa y TPA → estimulan la transformación de plasminógeno en plasmina
(enzima proteolítica) que destruye la fibrina (fibrinólisis)

1) ESTREPTOQUINASA
- Farmacodinamia:
Mecanismo de acción: se une a una molécula de plasminógeno produciendo un cambio
conformacional en el mismo, que le permite convertir otras moléculas de plasminógeno en
plasmina. La plasmina lisa a la fibrina y a otras proteínas, lo que produce un estado de fibrinolísis
sistémica.
Aumenta la actividad de la plasmina.

Accion y efecto: acción lítica sobre la estructura reticular de fibrina.

- Farmacocinética: uso en UTI, administración IV. Liposoluble, buena BD, baja UP, atraviesa
BHE y placenta. Vida ½ 40-80min. Eliminación renal y BTH.

- Efectos adversas:alergia, hemorragias

Una vez usada se recomienda no administrarla nuevamente antes de los 4 o 5 años.

CONTRAINDICACIONES: hemorragias, punciones y biopsias, embarazo, lactancia, HTA, ACV

INDICACIONES: TEP, CID, TVP, IAM (antes de las 6 hs)

INTERACCIONES: no porque es única dosis.

2) UROQUINASA
- Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: deriva del cultivo de riñones humanos, que la hace menos antigénica. Por
eso es muy costosa. Estimula la conversión del plasminógeno en plasmina.

Accion y efecto: fibrinolítico sistémico, que puede dar hemorragias graves

- Farmacocinética: en UTI. Via IV. Buen Vd. Alta UP. Atraviesa poco BHE. Hidrosoluble. Vida
media: 15-30 min. Eliminación BTH y renal

- Efectos adversas:todo ídem estreptoquinasa excepto por hipersensibilidad que es menor o no

la tiene.

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- INDICACIONES: ídem estrepto

-CONTRAINDICACIONES: ídem estrepto

3) TPA (activador del plasminógeno de tipo tisular humano)

- Farmacodinamia:
Mecanismo de acción: se une a la fibrina, y produce la formación de plasmina a partir del
plasminógeno que se encuentra unido a la fibrina. Es activo sólo en presencia de fibrina por lo que
podría deducirse que su efecto fibrinolítico sistémico sería menor que la que produce la estrepto,
sin embargo durante la infusión iv se produce fibrinolisis sistémica
Accion y efecto: activación extrínseca que estimula al plasminógeno, lo cual limita el proceso de
fibrinólisis.
- Farmacocinética: en UTI. Via IV. Buen Vd. Baja UP. Vida media 5-8 min. Pasa BHE y placenta.
Eliminación BTH y renal. Liposoluble!!!.

TODO EL RESTO IDEM UROQUINASA

ANTÍDOTO DE TODAS → ACIDO EPSILON-AMINOCAPROICO.

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ANTICONCEPCIÓN
Lo estudié de las diapos con apuntes en clases + material
de aplicada. Pero les dejo este resumín piola que me
pasaron (gracias)
CICLO REPRODUCTOR FEMENINO
El aparato reproductor de la mujer está adaptado para el transporte de gametas, y para
alojar al embrión y luego al feto. Esta adaptación depende de una acción hormonal que se presenta
en forma cíclica, y que incluye la actividad del hipotálamo, la hipófisis, ovarios, útero, trompas,
vagina y mamas.

El hipotálamo sintetiza la hormona liberadora de gonadotrofina, que por el sistema porta

hipofisario llega a la adenohipofisis y promueve la secreción (luego de acoplarse a Gq) de FSH(Gs),
que estimulara el desarrollo de folículos y la producción de estrógenos por las células foliculares; y
LH(Gs) que estimulara la ovulación y el cuerpo lúteo, para que produzca progesterona.

OVARIOS – CICLO OVÁRICO

Dos funciones:

- ovulación de oocitos

- producción de hormonas

Compuesto por dos capas

Medula: tejido conjuntivo con vasos y fibras nerviosas

Corteza: estroma de tejido conjuntivo, con células parecidas a células musculares lisas. Por
debajo del epitelio, el tejido conjuntivo forma la túnica albugínea. Folículos ováricos.

CICLO OVÁRICO:

Conjunto de cambios cíclicos que ocurren en el ovario por acción de hormonas FSH y LH. Incluyen 3
procesos:

1) desarrollo de folículos

2) ovulación

3) formación del cuerpo lúteo

Un ciclo promedio dura 28 días

1) DESARROLLO DE LOS FOLÍCULOS

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FOLÍCULO PRIMORDIAL:. Tienen un oocito y una capa de celular epiteliales aplanadas.

FOLÍCULOS PRIMARIOS: las células foliculares se hacen cubicas y cilíndricas, se las llama células de la
granulosa, que proliferan por mitosis y forman un epitelio estratificado cubico. El oocito secreta
glucoproteina y queda separado de la granulosa, lo que se denomina zona pelúcida. Las células del
estroma que lo rodean forman la teca folicular.

FOLÍCULO SECUNDARIO: las células de la granulosa secretan liquido folicular, formando una cavidad,
el antro folicular lleno de líquido. La teca folicular, se diferencia en teca interna y externa. Las
células de la teca interna junto con las de la granulosa, sintetizan estrógenos.

FOLÍCULO MADURO de DeGraaf: el oocito queda libre dentro del líquido folicular rodeado de la
zona pelúcida y células de la granulosa que forman la corona radiada.

2) OVULACIÓN

En un momento determinado (36hs antes), hay un súbito incremento en la producción de LH,

producido por retroalimentación positiva, dado por una alta concentración de estrógenos. Este
aumento de LH provoca que en la pared del ovario cercana al folículo de DeGraaf se detenga la
irrigación, formándose el estigma y debilitándose dicha pared. Las células de la granulosa y la teca,
sintetizan plasminogeno que activa la enzima plasmina, estimula la producción de colagenasa, se
degrada la pared que se encuentra debilitada, y simultaneamente ocurren contracciones
musculares.

La ovulación marca la transición de la fase folicular a la fase luteínica del ciclo

3) FASE LUTEÍNICA

Las células de la granulosa y de la teca crecen y acumulan luteina en su citoplasma, a la vez que
cambian su morfología a células poligonales. Estos cambios son producidos por la LH y las células
pasan a llamarse células luteinizantes, que también por estimulación de LH van a ser las encargadas
de producir progesterona y algo de estrógenos. La estructura se llama cuerpo luteo.

->si el ovocito no es fecundado, se habla de cuerpo luteo de la menstruación que crecerá hasta 9
días después, y luego se retrae y desaparece, y se transforma en cuerpo albicans que se reemplaza
por tc.

-> si el ovocito es fecundado, se habla de cuerpo luteo del embarazo, que crece y se mantiene activo
hasta el primer trimestre, produciendo progesterona, estrógenos y relaxina, que inhibe las
contracciones espontaneas del útero. Es mantenido gracias a la hormona gonadotrofina coriónica
humana, producido por el sincitiotrofoblasto.

ÚTERO

Es el órgano en el cual se va a alojar el feto hasta el parto. Está compuesto por un cuerpo y un
cuello, y su pared se compone del endometrio seguido por miometrio y luego una serosa, el
perimetrio.

CUERPO DEL UTERO

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ENDOMETRIO: esta capa sufre alteraciones durante el ciclo menstrual debido a las hormonas
progesterona y estrógenos. Se compone de un epitelio cilíndrico simple, con un estroma de tc. Se
encuentran glándulas endometriales tubulares. El epitelio se compone de células ciliadas y células
secretoras, y el estroma contiene células estrelladas. El endometrio se compone de una capa basal,
que no se modifica ni se elimina en el ciclo menstrual y actúa como capa de regeneración; y una
capa funcional, que se elimina en cada ciclo.

CICLO ENDOMETRIAL

Las hormonas producidas por los folículos ováricos durante el ciclo, actúan a nivel del endometrio,
en el cual producen cambias cíclicos, constituyendo el ciclo endometrial, que va desde el primer día
de la menstruación hasta el primer día de la siguiente. Dura en promedio 28 días y se compone de 3
fases: menstrual, proliferativa, secretora. Las fases proliferativa y secretora están separadas por la
ovulación, que en un ciclo normal, ocurre hacia el día 14. En un ciclo anormal, la fase que se alterara
será la proliferativa, ya que la secretora siempre dura 14 días.

1) FASE MENSTRUAL (1-5d): se inicia cuando comienza la hemorragia uterina, no existe cuando hay
fecundación. El cuerpo lúteo deja de funcionar, reduciéndose las concentraciones de progesterona
y estrógeno, lo que provoca
una isquemia en el
endometrio, destruyendo las
paredes de las arterias
espirales y se filtra sangre
hacia el estroma. La sangre
arrastra restos de tejidos
necróticos de la capa
funcional del endometrio.

2) FASE PROLIFERATIVA,
FOLICULAR O ESTROGÉNICA
(5-14d): coincide con la fase
folicular del ovario, en la que
hay un desarrollo de los
folículos que comienzan a
secretar gran cantidad de
estrógenos, que provocan a
nivel del endometrio que la
capa funcional comience a
proliferar, aumento su
espesor y el tamaño de las
glándulas y de las arterias
espiraladas. Aumentan los

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receptores de progesterona.

3) FASE SECRETORA, PROGESTACIONAL O LUTEÍNICA (15-28d): a nivel del ovario ya se produjo la

ovulación y comienzo la fase luteínica con formación del cuerpo lúteo, que comienza a secretar
progesterona, que estimula a las glándulas endometriales a que secreten glucógeno, que aumenten
su tamaño, y que crezcan las arterias espiraladas.

Si hay fecundación, se desarrollara el embrión en la pared endometrial y se mantiene el cuerpo

lúteo por acción de progesterona y GCH. Si no se produce la fecundación, el cuerpo lúteo degenera,
caen los niveles de estrógenos y progesterona, produciéndose la isquemia y hemorragia.

ACCIÓN DE ESTRÓGENOS Y PROGESTÁGENOS

ESTRÓGENOS PROGESTERONA
TROMPAS ^ proliferación y diferenciación celular v proliferación y diferenciación celular
^contractilidad v contractilidad
CUELLO ^moco v moco
^contenido hídrico v contenido hídrico
v penetración de espermatozoides
ÚTERO ^contractilidad miométrica v contractilidad
Fase estrogénica v proliferación
Fase secretora
MAMA ^conductos galactóforos Proliferación de acinos y aumento
^producción de grasa y tejido de sostén secreciones.
Hiperpigementación de areola y pezón

ESTRÓGENOS

ACCIONES DE ESTRÓGENOS EN OTROS ÓRGANOS

Son esteroides sexuales, cuyos órganos productores son: ovarios, testículos, placenta y corteza
suprarrenal.

Se clasifican en naturales (estradiol, estriol, estrona), semisintéticos (etinilestradiol, mestranol), o

sintéticos (DES dietilestrilbestriol)

Mecanismo de acción: interactúan con receptores nucleares aumentando o disminuyéndola

transcripción de diversos genes.

En su combinación con P, suprimen la liberación de FSH

En el HUESO, los estrógenos modifican el equilibrio entre osteoblastos y osteoclastos, aumentando

el número de los primeros y disminuyendo el de los segundos. Favorece la formación de matriz
ósea, activan la calcificación y osificación e inhiben la acción de la PTH.

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A nivel METABÓLICO, activan la lipólisis y la oxidación de ácidos grasos, aumentan el HDL y

disminuyen el LDL; activan la captación de aminoácidos por el musculo estimulando la síntesis
proteica y disminuyen la captación de glucosa por tejidos insulino-dependientes generando
hiperglucemia.

A nivel HEPÁTICO, por un lado los estrógenos alteran la composición de la bilis, aumentando la
eliminación de colesterol y disminuyendo la cantidad de sales biliares, por lo tanto incrementan la
formación de cálculos de colesterol en la vía biliar. Por otro lado, los estrógenos aumentan la
síntesis de los factores de la coagulación II, VII, IX, X y XII, y disminuyen la síntesis de proteína C, S y
antitrombina III (anticoagulantes), lo que predispone en tratamientos crónicos y a altas dosis, a la
producción de TVP, TEP, IAM.

Los estrógenos predisponen a la aparición de carcinoma de mama, ovario y vagina, y administrado

solo aumenta el riesgo de cáncer de endometrio en mujeres postmenopausicas, pero son
protectores en las mujeres en edad fértil.

Su función en el eje hipotálamo hipofisario es producir una retroalimentación negativa, inhibiendo

la ovulación.

FARMACOCINÉTICA

Los estrógenos naturales se deben administrar por EV o IM, y los semisintéticos por las mismas vías,
y también VO. Tienen una buena distribución, y son metabolizados en el hígado por conjugación.

EFECTOS ADVERSOS

- Retención hidrosalina
- Hiperpigmentación de areola y pezón
- Metrorragia por privación
- N y V, cefalea, irritabilidad
- Litiasis biliar
- HTA
- Trastornos de coagulación
- Acciones carcinogénicas (mama vagina ovarios). Para evitar cáncer de útero en
postmenopáusicas, la terapia sustitutiva hormonal con estrógenos se realiza junto con
progestágeno.

CONTRAINDICACIONES
Está contraindicado en el embarazo (aumento de contracciones uterinas) y lactancia, en casos de
HTA, trastornos de coagulación, endometriosis, antecedentes familiares de cáncer genital, litiasis
biliar de colesterol.

PROGESTERONA

Son esteroides sexuales cuyos órganos productores son el ovario y la placenta. Se clasifican en
naturales (progesterona o progestina) o sintéticos. Estos últimos se dividen en generaciones

• 1°: Medroxi P4

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• 2°: Levonorgestrel, Norgestrel

• 3°: Desogestrel, Gestodeno
• 4°: Drospirenona, Dienogest

Mecanismo de acción: unión a R intracelulares activando o disminuyendo vias de transcripcion

En su combinación con E, inhibe el aumento mesocíclico de LH

ACCIÓN EN OTROS ÓRGANOS

Aumenta la temperatura corporal por acción directa sobre en centro termorregulador a nivel del
SNC.

A nivel metabólico, aumenta la síntesis de insulina, aumentando el depósito del tejido adiposo,
aumenta el LDL y disminuye HDL, y aumenta la resistencia a la proteína C, que junto con la acción de
los estrógenos aumentan el riesgo de TEV.

EFECTOS ADVERSOS

- Mastodinia
- Candidiasis vaginal por alteración del pH
- Acné
- Retención de líquido
- Aumento de peso
- Disminución de la libido
- Cefalea
- Dislipemias

CONTRAINDICACIONES

Trastornos de la coagulación, antecedentes de colestásis, diabetes.

INDICACIONES

Se utiliza como anticonceptivo hormonal, solo o asociado a estrógenos sintéticos. También puede
utilizarse como ACO DE URGENCIA, dentro de las 72hs post coito. El progestágeno que se utiliza es
el Levonorgestrel en 1 toma de 1,5mg o en 2 tomas de 0,75 mg. Se asocian frecuentemente a
nauseas y vómitos por lo que deben volver a administrarse con domperidona. Tiene tres acciones:

• Prevención de la ovulación
• Prevención de la fertilización
• Prevención de la implantación

ANTICONCEPTIVOS ORALES

El mecanismo de acción de los anticonceptivos hormonales combinados consiste en la

administración continua y estable de una combinación de estrógenos y progestágenos, produciendo
así una retroalimentación negativa sobre el eje hipotalamo-hipofiso-gonadal, inhibiendo la
ovulación.

Algunos anticonceptivos hormonales que solo incluyen progesterona pueden actuar solamente
aumentando la densidad del moco cervical o inhibir el eje dependiendo de la dosis utilizada.

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Se clasifican en:

• Anticonceptivos combinados (E+P)

• Anticonceptivos de progestágeno solo
• Anticoncepción de emergencia (Levonorgestrel 1,5mg)
• DIU con Levonorgestrel

Dentro del primer grupo, hay tres "subgrupos" según su dosis. Los más utilizados son los
monofásicos, ya que son los que generan menos efectos adversos. Se administran dosis fijas de E y P
del día 1 al día 21 de cada ciclo, con 7 días de descanso. Las otras alternativas son las bi o trifásicas,
que se administran E y P en cantidades variables por fases, a los largo de los 21 días.

También existen los parches de liberación continua por 3 semanas, y los anillos intravaginales.

Los ACO de progestágeno solo se administran 1 vez por día sin interrupciones. Su principal
desventaja es que no inhibe la ovulación, sino que modifica el endometrio, moco cervical y trompas.
SE USAN EN LA LACTANCIA!

EFECTOS ADVERSOS

- HTA, IAM, ACV, TEP, TEV--> a medida que aumenta la generación, > riesgo! 2° son los mejores
- Ca de mama, hígado, cuello uterino
- Aumento de peso debido a la retención hidrosalina
- Nauseas y mareos
- Depresión o irritabilidad
- Amenorrea de duración variable al dejar la píldora
- Hirsutismo

CONTRAINDICACIONES

Absolutas:

• Presencia o antecedentes de enfermedad tromboémbolica

• Enfermedad cerebrovascular
• Hiperlipidemia congénita
• Arteriopatia coronaria
• Ca de mama
• Ca aparato reproductor
• Expulsión de sangre por la vagina
• Embarazo
• Tumores pasados o recientes de hígado
Relativas:

• HTA
• DBT
• Ictericia
• Cirugía
• AUMENTA EL RIESGO DE IAM, ACV Y MUERTE EN MUJERES DE MAS DE 35 AÑOS FUMADORAS!!

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FÁRMACOS CON ACCIÓN UTERINA

Fármacos con acción sobre el músculo liso uterino. Aplicaciones.

• ESTIMULANTES
Aplicaciones:

- Inducción o potenciación del parto.

- Interrupción del embarazo (aborto).
- Tratamiento de la hemorragia posparto (cornezuelo del centeno).
Fármacos: oxitocina, ergometrina (cornezuelo del centeno) y prostaglandinas: dinoprostona (PGE2),
carprost (PGF2x) y misoprostol o gemeprost (PGE1). Todos producen contracción uterina.

• INHIBITORIOS
Aplicaciones:

- Todos: retrasan el parto pretermino.

- Agonistas b2: retrasan el parto pretermino (entre las semanas 22 y 33) en embarazos no
complicados.
Fármacos: salbutamol, ritodrina (agonistas b2), indometasina (AINE inhibidor de la COX. Puede causar
problemas en el niño) y atosiban (antagonista del receptor de oxitocina).

Farmacos de acción uterina. Posibles aplicaciones.

Durante el parto la Oxitocina provoca contracciones uterinas coordinadas y regulares. Se puede utilizar
para inducir o potenciar el trabajo de parto.

La Ergometrina también provoca contracciones, pero con aumento del tono basal. Se puede utilizar para
tratar las hemorragias posparto.

El Atosiban es un antagonista de la Oxitocina, retrasa el parto pretermino.

Los análogos de prostaglandinas (Dinoprostona y Misoprostol) se utilizan para el aborto.

El salbutamol (agonista Beta 2) puede retrasar el parto pretermino 48hs para administrar glucocorticoides a
la madre con el fin de que maduren los pulmones del niño.
MAJU

MOTILIDAD UTERINA

El útero no gestante se contrae espontáneamente pero débilmente durante la primer parte del ciclo y con más fuerza durante la
fase lútea y la menstruación.

Los movimientos disminuyen al comienzo del embarazo debido a que los estrógenos, potenciados por la progesterona,
hiperpolarizan las células miometriales. Esto suprime las contracciones espontáneas.

Hacia el final de la gestación vuelven a aparecer las contracciones; éstas aumentan su fuerza y frecuencia y se coordinan entre sí
en el parto.

La inervación consta de componentes simpáticos excitadores e inhibidores: la adrenalina inhibe la contracción uterina a través de
los receptores beta 2 adrenérgicos, mientras que la NA estimula la contracción mediante los receptores alfa

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FÁRMACOS QUE ESTIMULAN EL ÚTERO

En el útero grávido: oxitocina, ergometrina y prostaglandinas

OXITOCINA

Hormona de la neurohipófisis. La liberación de oxitocina es estimulada por la dilatación cervical y la succión del pezón.

No se conoce bien su función en el parto, pero un antagonista, atosibán, es eficaz para retrasar el inicio del parto.

Los estrógenos inducen la síntesis de receptores y, por lo tanto, el útero a término es muy sensible.

En infusión IV lenta para inducir el parto, la oxitocina produce contracciones rítmicas desde el fondo hasta el cuello uterino. La
amplitud y frecuencia de estas contracciones dependen de la dosis; cuando la infusión es a dosis bajas, el útero se relaja por
completo entre las contracciones. Las dosis mayores aumentan la frecuencia de las contracciones y hacen que la relajación sea
incompleta entre ellas. Las dosis aún mayores provocan contracciones mantenidas que interfieren en el flujo sanguíneo
placentario y ocasionan sufrimiento fetal o muerte.

Contrae las células mioepiteliales de la glándula mamaria, provocando la eyección de la leche desde los alvéolos y conductos.
También posee efecto vasodilatador. En dosis elevadas presenta acción antidiurética débil, que puede dar lugar a retención de
agua, que puede ser un problema para pacientes con cardiopatías o nefropatías o preeclampsia.

Hay receptores en cerebro (sistema límbico) que tienen papel en conductas de apareamiento y crianza.

Puede administrarse IV o IM. Se inactiva en el hígado, riñones y oxitocinasa placentaria circulante.

EA: hipotensión dependiente de la dosis (por vasodilatación) con taquicardia refleja asociada. Retención hídrica que puede
ocasionar hiponatremia.

ERGOMETRINA

El efecto depende del estado contráctil del útero. Si está contraído (después del parto) el efecto es relativamente escaso. Si se
encuentra anormalmente relajado, provoca fuertes contracciones y reduce así la hemorragia del lecho placentario (superficie
donde se ha desprendido la placenta).

Posee moderada acción vasoconstrictora.

Puede administrarse VO, IM e IV. Su comienzo de acción es muy rápido y su efecto dura 3-6 horas.

Puede provocar vómitos, vasoconstricción aumento de la presión arterial, náuseas, visión borrosa y cefalea, así como
vasoespasmo coronario, causante de angina

PROSTAGLANDINAS

El endometrio y miometrio presentan una importante capacidad de síntesis de PG, especialmente durante la segunda fase, o fase
proliferativa, del ciclo menstrual.

Se producen grandes cantidades de PGF2a, una sustancia que se ha relacionado con la necrosis isquémica que precede a la
menstruación.

También sintetiza PG vasodilatadoras, como PGE2 y PGI2 (prostaciclina).

PG E y F contraen el músculo liso uterino, cuya sensibilidad a estas sustancias aumenta durante la gestación. Los inhibidores de la
COX pueden retrasar el parto.

Están relacionadas con los 2 principales trastornos de la menstruación: la dismenorrea (menstruación dolorosa) y menorragia
(hemorragia excesiva). La dismenorrea se asocia a un aumento de la síntesis de PGE2 y PGF2a; los AINES, que inhiben la síntes is de
PG, se utilizan para su tto. La menorragia en ausencia de trastornos uterinos parece deberse a una combinación de vasodilatación

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excesiva y disminución de la hemostasia. El aumento de la síntesis uterina de PGI2 (inhibe la agregación plaquetaria) podría alterar
la hemostasia e inducir vasodilatación. Los AINES podrían tratar los dos trastornos.

PG EXÓGENAS

Favorecen las contracciones coordinadas del cuerpo del útero grávido, a la vez que aumentan la relajación del cuello.

Inducen con gran fiabilidad el aborto en caso de embarazo inicial e intermedio, a diferencia de la oxitocina, que no genera
expulsión del contenido uterino en esta fase.

En obstetricia se usa dinoprostona intravaginal (PGE2), dinoprost (PGF2) y su derivado carboprost IM y el gemeprost o misoprostol
(PGE1) intravaginal.

EFECTOS ADVERSOS

Dolor uterino, náuseas, vómitos y diarrea.

El dinoprost puede provocar hipotensión.

Con mifepristona, un antagonista de progestágenos, que sensibiliza al útero a las PG, se pueden usar dosis menores con menos
efectos adversos.

FÁRMACOS QUE INHIBEN LA CONTRACCIÓN UTERINA

Agonistas selectivos  como ritodrina o salbutamol, inhiben las contracciones espontáneas inducidas por oxitocina del útero
grávido (se utiliza para evitar parto prematuro entre las semanas 22 y 33, en embarazos no complicados. Pueden retrasar el parto
unas 48 horas, tiempo que debe aprovecharse para administrar glucocorticoides a la madre para maduración de los pulmones y
disminuir el sufrimiento respiratorio neonatal. Los riesgos para la madre, sobre todo el edema pulmonar, aumentan después de
las 48 horas y la respuesta miometrial disminuye, así que se debe evitar el tratamiento prolongado.

Los inhibidores de la COX (indometacina) inhiben el parto, pero su uso podrían causar problemas al niño, como disfunción renal y
retraso del cierre del conducto arterioso.

Un antagonista del receptor de oxitocina, atosibán, es una alternativa a los agonistas del receptor adrenérgico beta 2. Se
administra en bolo IV, seguido de infusión IV durante no más de 48 horas. EA: vasodilatación, náuseas, vómitos e hiperglucemia

Oxitocina para inducir o potenciar el parto/hemorragia posparto

Ergometrina hemorragia posparto. En pacientes que no respondan, carboprost

Geral

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EMBARAZO y LACTANCIA
Resumen hecho por María Julia De Lucia y completado por
Melanie Alvarez
Fármacos en el embarazo
El embarazo ocasiona cambios fisiológicos que pueden influir en el comportamiento del fármaco, en la
madre y el feto. La concentración de albúmina en el plasma materno es baja, lo que afecta la unión del
fármaco a proteínas. El gasto cardiaco esta aumentado, lo que conlleva un incremento del flujo sanguíneo
renal y la filtración glomerular y, por lo tanto, una mayor eliminación renal de los fármacos.
Las moléculas lipófilas atraviesan rápidamente la barrera placentaria (lipofilicas y menos de 400 daltons;
algunos fcos ingresan por pinocitosis como lo hace la IgG) y los fármacos que se transfieren al feto se
eliminan lentamente. La actividad de la mayoría de las enzimas del hígado fetal que intervienen en el
metabolismo de los fármacos es mucho menor que la de los adultos. Además, el riñón fetal no es una vía de
eliminación eficaz, dado que el fármaco se excreta al líquido amniótico, que es deglutido por el feto.

Ejemplos de fármacos que se pueden utilizar en el embarazo:

HTA: -metildopa y clonidina, indapamida (diurético tiazidico).
Dolor: paracetamol.
ATB: penicilinas.
Hipertiroidismo: tionamidas
Hipotiroidismo: T4.
Arritmias: adenosina.

El síndrome alcohólico fetal (SAF), es considerado la primera causa prevenible de defectos congénitos y
deficiencia mental. Los principales efectos son disminución del crecimiento, alteraciones del SNC
(microcefalia, retardo mental, alteración del comportamiento), y alteraciones faciales (hendidura palpebral
pequeña, maxilar aplastado)

FARMACOCINÉTICA

Los factores críticos que modifican el transporte placentario de los fármacos y sus efectos en el feto son:
‐ Propiedades fisicoquímicas del fármaco
‐ Velocidad a la que el fármaco atraviesa la placenta y la cantidad que llega al feto
‐ Duración de la exposición al fármaco
‐ Características de distribución en diferentes tejidos fetales
‐ Etapa del desarrollo placentario y feto en el momento de la exposición al fármaco
‐ Efectos de los fármacos usados en combinación

Solubilidad en lípidos y grado de ionización

Los fármacos lipofílicos tienden a difundir fácilmente e ingresar a la circulación fetal. Ej: tiopental.
Fármacos altamente ionizados, como succinilcolina, atraviesan la placenta lentamente y alcanzan
concentraciones muy bajas en el feto. La impermeabilidad a compuestos polares es relativa. Si se alcanzan
gradientes relativamente altos, los compuestos atraviesan la placenta de manera mensurable. Los
salicilatos, que están casi por completo ionizados, atraviesan rápidamente. Esto ocurre porque la pequeña
parte que no está ionizada es muy liposoluble.

Tamaño molecular y pH

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Pesos entre 250 a 500 atraviesan con facilidad, dependiendo de la solubilidad y el grado de ionización;
aquellos entre 500 a 1000 lo hacen con más dificultad y los de pesos mayores de 1000 lo hacen de manera
muy deficiente.
Una aplicación clínica muy importante es la heparina, que es muy grande y polar, a diferencia de la
warfarina que debe evitarse por teratógena.
Dado que la sangre materna tiene un pH de 7,4 y la del feto 7,3, fármacos ligeramente básicos con pKa
superior a 7, 4 se ionizarán, más en el compartimiento fetal, lo que conduce a retención de iones y, por lo
tanto, mayores niveles fetales.

Transportadores fetales
Glucoproteína P: vinblastina, doxorrubicina. Inhibidores de la proteasa viral no pasan bien→ mayor riesgo
transmisión vertical

Unión a proteínas
Si un compuesto es muy liposoluble no se verá muy afectado por la unión a proteínas. El transporte de
estas sustancias más liposolubles y sus tasas globales de equilibrio dependen más del riego sanguíneo
placentario. Esto ocurre porque los fármacos muy liposolubles se difunden a través de las membranas
placentarias tan rápidamente que su velocidad global de equilibrio no depende de que la concentración del
fármaco libre sea equivalente en ambos lados. Si un fármaco es poco liposoluble y se encuentra ionizado,
su transporte es lento y probablemente se verá impedido por su unión a proteínas plasmáticas maternas.
La unión diferencial a proteínas es también importante porque algunos fármacos muestran mayor unión a
proteínas en el plasma materno que en el plasma fetal por menor afinidad de unión a proteínas fetales. Ej:
sulfonamidas, barbitúricos, difenilhidantoína y anestésicos locales

Metabolismo placentario y fetal

A veces la barrera placentaria puede impedir el pasaje del algunos fármacos (fenobarbital) o incluso puede
transformarlos en metabolitos tóxicos y así aumentar la toxicidad (etanol).
Si pasara la placenta, parte puede metabolizarse en el hígado fetal, antes de llegar a la circulación general.
A su vez, algunos fármacos pueden hacerse más activos con el paso hepático.
A lo largo del embarazo, la placenta se expande y su espesor va disminuyendo; generando como resultado
una mayor exposición fetal a los fármacos durante estadíos avanzados del embarazo.

FARMACODINÁMICA

‐ Acciones farmacológicas maternas

Los efectos de los fármacos sobre los tejidos del aparato reproductor de la embarazada a veces se
alteran por el ambiente endocrino apropiado para la etapa de la gestación.
Los efectos en otros tejidos maternos no cambian por el embarazo, si bien puede modificarse el
contexto fisiológico (gasto cardíaco, riego sanguíneo renal).

‐ Acciones farmacológicas terapéuticas en el feto

‐ Acciones farmacológicas tóxicas predecibles en el feto

‐ Acciones teratógenas
En el embarazo humano, el lapso de 2-4 semanas transcurrido a partir de la última menstruación
representa el período de prediferenciación. Durante este período el feto humano es relativamente
resistente a los teratógenos y los que se utilizan durante el mismo no producen ninguna anomalía
específica de órgano, o producen aborto.
La organogénesis constituye el período de máximo riesgo teratógeno y comprende el período de tiempo
que transcurre entre el final de la 4ta semana y el final de la 10ma semana a partir de la última

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menstruación. Debe recordarse que algunos órganos, sobre todo el cerebro y las gónadas, continúan
diferenciándose hasta estadios más avanzados de la gestación.
Las exposiciones más tardías producen alteraciones funcionales y del comportamiento.

‐ Efectos adversos no teratógenos:

• Afectación del trabajo de parto
• Alteración de la hemostasia durante el parto (aspirina, anticoagulantes)
• Efectos en el neonato (depresión neonatal por opioides, síndrome gris por cloranfenicol)
• Alteración de parámetros fisiológicos de la madre

Ejemplos de fármacos con riesgo:

‐ Cloroquina: Sordera
‐ Fenitoína: Sindrome Hidantoínico fetal,
‐ Tetraciclinas: Tinción de los dientes, posiblemente inhibición del crecimiento longitudinal.
Ejemplos de fármacos contraindicados:
‐ Ácido valproico: Espina bífida y malformaciones del tubo neural.
‐ Ácido retinoico, Isotetrinoína: craneoencefálicas (hidrocefalia, microcefalia, parálisis facial,
hendidura de palatina), coartación aórtica, retraso de crecimiento, hipoplasia de las uñas.
‐ Danazol: masculinización de feto hembra
‐ Misoprostol: Sindrome de Moebius
‐ Talidomida: focomielia, malformaciones cardíacas, oído,
‐ Warfarina: craneofaciales (condrodisplasia puntacta)
‐ Yodo-131: Bocio

IECA no deben utilizarse (1er trimestre: oligohidramnios y efectos secundarios a disminución del volumen
de líquido amniótico, como defectos de osificación craneal, hipoplasia pulmonar, insuficiencia renal
neonatal). Alfa metyldopa y labetalol son de elección; un bloqueante cálcico de acción prolongada puede
agregarse como 2da o 3ra línea.

Preeclampsia: Es la hipertensión de reciente comienzo con proteinuria después de las 20 semanas de

gestación. El problema se soluciona interrumpiendo el embarazo. Hay que prolongar el embarazo hasta
lograr una maduración pulmonar fetal, sin exponer a grandes riesgos a la madre. En el tratamiento agudo,
se le da labetalol IV, sino, Hydralazina IV. En el tratamiento de mantenimiento se da alfa-metyldopa o
labetalol; sino, nifedipina de liberación prolongada. Las convulsiones deben prevenirse o tratarse en
preeclampsia grave con sulfato de magnesio IV cuando están asociadas

Eclampsia: Presencia de convulsiones generalizadas inexplicables en pacientes con preeclampsia. Mismo

tratamiento que la preeclampsia, pero se interrumpe inmediatamente el embarazo, se asegura la vía aérea
permeable, y se le da como anticonvulsivante SO4Mg.

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Para mi hasta acá quedas bien para farmacología básica; pero si querés más
situaciones de fármacos en el embarazo, andá al material de la materia
farmacología aplicada.

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Fármacos en la lactancia
Los efectos beneficiosos de la leche materna hacen imprescindible su uso. Si la madre debe si o si tomar
medicación, deben tenerse en cuenta ciertos factores que determinan la cantidad de medicamento que
alcanzan la leche. Estos factores son:
‐ Maternos:
• dosis
• vías de administración
• cumplimiento
• clearence
• unión a proteínas
‐ De la droga:
• flujo sanguíneo mamario
• diferencia de pH leche-plasma (6.4 - 7.4 respectivamente.)
• unión a proteínas leche-plasma
• coeficiente de partición
• ionización
• peso molecular
‐ Del niño
• horarios de lactancia
• frecuencia y duración.
• volumen injerido
• clearence

Ejemplos de fármacos perjudiciales:

Tetraciclina: riesgo de tinción permanente de los dientes del lactante
Isoniacida: deficiencia de piridoxina
Sedantes e hipnóticos: letargo, sedación y mal reflejo de succión
Opioides: dependencia. Sí metadona
Alcohol, nicotina, cafeína: no resultados
Atenolol, fluoxetina (antidepresivo), fenobarbital, amidarona, quinolonas, diazepam, alprazolam.

La mayor parte de los fármacos se excreta en la leche materna en cantidades muy pequeñas para que
afecten de manera adversa la salud neonatal. Por lo tanto, la cantidad total que recibiría el lactante en un
día sería menor que la dosis terapéutica.
La sangre materna tiene un pH de 7,4 y la leche materna un ph de 6,4 (eso según un tp, el Katzung dice que
es de 6,4 a 7,8).
La madre que amamanta debe dejar transcurrir 30 a 60 minutos después de la lactancia y 3 a 4 horas antes
de la siguiente alimentación al seno materno para tomarlos. Esto permite la eliminación parcial de muchos
fármacos de la sangre materna y su concentración en la leche será relativamente baja.
Frente a la toma de sustancias radiactivas debe suspenderse la lactancia días a semanas

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Hecho en base al Katzung, material de aplicada y un

bolillero

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ANTIMICROBIANOS
Este tema lo agarré del material de la cátedra, del resumen
de Lu Giangreco (está en fotocopiadora, son en hoja oficio)
y, para quedar re capo/a, podes agarrar el material de
aplicada. A continuación les dejo un resumen que es
anónimo (gracias):
Sustancia producida por un microorganismo, utilizada para eliminar o inhibir el crecimiento de otros
microorganismos infecciosos. Presentan toxicidad selectiva, es decir que tienen una toxicidad hacia los
organismos invasores superior a la que muestran frente a animales o seres humanos. En la actualidad el
termino también involucra a los compuestos producidos por síntesis química, o semisintéticos , los cuales a
partir de un núcleo del antibiótico producido por el microorganismo, se modifican algunas de sus
características químicas para mejorar sus propiedades farmacocinéticos o su espectro, o, incluso para
disminuir su toxicidad.
Características de los microorganismos:
Las bacterias se encuentran rodeadas por la pared celular, formada por peptidoglucano, excepto en los
micoplasmas que no presentan pared celular y presentan esteroles en su membrana. El peptidoglucano es
exclusivo de las células procariotas. Por debajo de la pared encontramos la membrana plasmática, que es
similar a las eucariotas, y funciona como una barrera permeable selectiva con mecanismos de transporte
específicos para diversos nutrientes. A diferencia de las membranas eucariotas, la de las bacterias no posee
esteroles.
El citoplasma contiene enzimas solubles, ribosomas e iones. Las bacterias NO poseen núcleo, el material
genético formado por un solo cromosoma se encuentra en el citoplasma. Para mayor contraste con las
células eucariotas, no hay mitocondrias y toda la generación de energía tiene lugar en la membrana
plasmática a través de los sistemas enzimáticos que se encuentran en ella.
Las bacterias Gramm negativas poseen una membrana externa por fuera de la pared celular, la cual puede
impedir la penetración de antimicrobianos y también evitar el acceso de la lisozima (enzima microbicida
presente en los leucocitos, las lagrimas y otros tejidos que degrada el peptidoglucano).

Síntesis de peptidoglucano
La pared celular es una malla no distensible que envuelve a la bacteria, constituida de peptidoglucano,
formada por una delgada capa en las negativas y una muy gruesa en las positivas. Cada capa consta de
múltiples esqueletos de aminoazucares (N-acetilglucosamina y acido N-acetilmuramico). Este último posee
cadenas laterales peptídicas cortas que están unidas mediante enlaces cruzados para formar un enrejado
polimérico lo bastante fuerte para resistir elevadas presiones osmóticas internas.

Con excepción de la pared celular, casi la totalidad de las restantes dianas farmacológicas de los
antimicrobianos también se encuentran en las células eucariotas. Las principales diferencias entre las
células eucariotas y las bacterianas son:
• Único cromosoma, no rodeado por membrana nuclear, en directo contacto con el citoplasma
• Ribosomas 70s
• Pared celular con peptidoglucano

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Clasificación de antimicrobianos
Se pueden utilizar diversos criterios: 1) espectro de actividad, 2) efecto antimicrobiano, 3) estructura
química, 4) mecanismo de acción.
1) Por su espectro de acción: el numero de clases o especies bacterianas sobre las que puede actuar.
• Amplio espectro: tetraciclinas, clorafenicol, algunos betalactámicos.
• Espectro intermedio: Cubren un número más limitado de especies. Se destacan los macrólidos y los
aminoglucósidos.
• Espectro reducido: actúan sobre un número limitado de especies. Glucopeptidos

2) Por su efecto antimicrobiano:

Bacteriostáticos: bloquean el desarrollo y la multiplicación de las bacterias pero no las lisan. Tetraciclinas,
sulfamidas, trimetroprima, clorafenicol, macrólidos y lincosamidas.
Bactericidas: provocan la muerte bacteriana. Betalactamicos, aminoglucósidos, fosfomicina,
nitrofurantoinas, polipéptidos, quinolonas, rifampicina y vancomicina
Que un antimicrobiano posea un efecto o el otro depende de algunos factores como, el tipo de germen, el
crecimiento celular, la concentración de antibiótico, el tiempo de contacto, o las características del medio.
Cada grupo actúa preferentemente de una forma aunque un mismo antibiótico puede comportarse como
bactericida o bacteriostático, dependiendo de la concentración en el sitio de acción, o de su afinidad por la
diana de un determinado microorganismo. En general son bactericidas los ATM que actúan inhibiendo la
síntesis de la pared celular, alterando la membrana citoplasmática o interfiriendo con algunos aspectos del
metabolismo del ADN, y bacteriostáticos los que inhiben la síntesis proteica, excepto los aminoglucósidos.

3 y 4) Según su estructura y mecanismo de acción, ver cuadro.

Antimicrobianos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana

Los antibióticos que inhiben la síntesis de la pared necesitan para ejercer su acción que la bacteria se halle
en crecimiento activo, y para su acción bactericida requieren que el medio en que se encuentre la bacteria
sea isotónico o hipotónico, lo que favorece el estallido celular cuando la pared celular se desestructura.
Suelen ser más activos sobre las grampositivas por su mayor riqueza de en peptidoglucano. En general son
poco tóxicos por actuar selectivamente en una estructura que no se encuentra presente en las células
humanas.
Síntesis de la pared bacteriana se desarrolla en tres etapas sobre cada una de las cuales pueden actuar
diferentes compuestos.
a. Etapa citoplasmática, donde se sintetizan los precursores del peptidoglucano.
b. El transporte a través de la membrana plasmática
c. La organización final de la estructura del peptidoglucano, que se desarrolla en la parte más externa
de la pared.

a. Inhibidores de la fase citoplasmática.

En el citoplasma se sintetizan los precursores del peptidoglucano a partir de diferentes elementos de
los cuales se forma el acidouridindifosfato-N-acetilmuramico (UDP-NAM). Después se unen al azúcar
una cadena de aminoácidos en la que se alternan las formas L y D y en las que los dos últimos
conforman el dipeptido D-alanin-D-alanina.
En esta etapa actúan:
• Fosfomicina: actúa inhibiendo la piruviltransferasa, enzima involucrada en la formación del
precursor UDP-NAM. Atraviesa la membrana externa mediante las porinas; debido a su
pequeño tamaño pasa la barrera de peptidoglucano sin dificultad y la membrana interna la
atraviesa por un sistema de transporte activo.
• Cicloserina: actúa sobre la base de su analogía estructural con la D-alanina, inhibiendo
competitivamente la actividad de la L-alanina-racemasa (transforma L-ala en D-ala) y la D-
alanin-Dalanina-sintetasa (forma dímeros de D-ala). Por su elevada toxicidad solo se usa

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como fármaco antibacteriano de segunda línea. Presenta como efectos secundarios

ateraciones en el SNC (ansiedad, confusión, pérdida de memoria, depresión, mareos,
somnolencia, disartria, nerviosismo, jaquecas, letargia, parestesias)

b. Inhibidores de la fase de transporte de precursores

Esta etapa es llevada a cabo por un transportador lipídico, el undecaprenilfosfato, que toma el precursor
formado en el citoplasma y lo hace atravesar la membrana.
También en la membrana citoplasmática, termina de formarse el precursor mediante la adición de una
molécula de N-acetilglucosamina, que se enlaza al C1 del acido murámico, formándose así un polímero
lineal de peptidoglucano. Una vez que este precursor disacárido-pentapeptido es transferido a un lugar
aceptor en la pared, el transportador queda pirofosforilado y se separa y debe desfoforilarse para
convertirse en su forma monofosfato activa.

Bacitracina: bloquea la desfoforilación del transportador

Mureidomicinas: se unen competitivamente con el transportador lipídico, bloqueando así el transporte
de precursores.

c.Inhibidores de la organización estructural del peptidoglucano.

En esta etapa los precursores de peptidoglucano se ensamblan con la ayuda de enzimas situadas en su
superficie conocidas como proteínas fijadoras de penicilna (PBP). En esta fase tienen acción los
glucopéptidos y los B-lactámicos.

Glucopeptidos: actúan en un paso previo a los B-lactámicos. Impiden la transferencia del disacárido
pentapeptido, unido al transportador lipídico de la membrana plasmática al aceptor de la pared. Esto se
debe a que recubren el extremo D-alanin-D-alanina del disacárido pentapeptido, evitando así la acción
de las glucosiltransferasas y transpeptidasas.
El gran tamaño de estas moléculas impide su paso a través de los poros de las grammnegativas, de
modo que solo resultan efectivas frente a grammpositivas. La vancomicina es administrada por vía
endovenosa y se utiliza para el tratamiento de ciertas infecciones causadas por SAMR. Presenta como
efectos adversos:
- Síndrome del hombre rojo cuando se la administra rápido por vía endovenosa y se explica
por la liberación de histamina. Cursa con la aparición de hormigueo, prurito intenso y una
erupción maculo papular en la parte superior del cuello, cara y extremidades superiores, que
puede asociarse a un edema generalizado. En ocasiones está acompañado además de
broncoespasmo e hipotensión, debida a la acción inotrópica negativa y vasodilatadora de la
histamina liberada.
- Nefrotoxicidad: dependiente de la dosis
- Ototoxicidad: dependiente de la dosis y exposición prolongada
- Neutropenia

B-lactamicos: es el grupo de mayor uso en clínica. Son compuestos bactericidas que inhiben las fases
finales de la síntesis de peptidoglucano, en la cual intervienen las PBP. Los B-lactamicos bloquean estas
enzimas porque el anillo B-lactamico tiene una estructua especial similar al del residuo acil-D-alanin-D-
alanina de las cadenas del peptidoglicano, que es el sustrato natural de las PBP. Las bacterias poseen
varias PBP, cuyas funciones difieren unas de otras, por este motivo las consecuencias de su bloqueo
también son distintas.
Pese a que todos comparten el mecanismo de acción, existen diferencia en la actividad de los distintos
B-lactamicos y ello se debe a:
1)rapidez en la difusión de los ATB al espacio periplasmico
2)resistencia a B-lactmasas
3) capacidad de espcapar a los sistemas de expulsión activa

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4) afinidad variable por las distintas PBP

A mayor cumplimiento de los requisitos mejor actividad, como es el caso de las cefalosporinas de 4
generación y los carbapenems.
La acción bactericida de este grupo no está relacionado directamente con la inhibición de la síntesis de
peptidoglucano sino con la activación de las autolisinas, que están involucradas en la degradación del
mismo. Este se encuentra en continua renovación, resultante del equilibrio entre síntesis y degradación
de modo que la rotura del equilibrio por los B-lactamicos provoca la muerte bacteriana.
El espectro abarca grammnegativas y positivas, espiroquetas. No son activos frente a micoplasmas por
carecer de pared, ni frente a bacterias intracelulares como Chlamydia y Rickettsia.
• Penicilinas: presentas varias características comunes.
-buen volumen de distribución
-No tienen metabolismo hepático
-excrecion renal por filtrado glomerular y secreción tubular
-contraindicacion: alergia
-interacciones: con aspirina, probenecid(agente uricosurico, con el cual comparten el mismo
transporte de excreción renal)
-Efectos adversos:
o Reacciones de hipersensibilidad: erupción cutánea y fiebre. A veces se
produce enfermedad del suero. En muy raros casos se da muerte por choque
anafiláctico.
o Trastornos gastrointestinales por afectación de la flora intestinal. Puede
haber sobreinfección por otros microorganismos no sensibles a penicilina lo
que deriva en alteraciones como la colitis seudomembranosa
o Vasculitis
o Astenia
o Nefritis intersticial

1. Penicilina G sódica:
- Vía endovenosa, eventual IM
- Bajo pasaje a LCR
- Buena concentración en liquido amniótico y fetal
- Excreción: t1/2 30 min.
2. Penicilina G benzatínica
- Vía de administración IM.
- Absorción: penicilina de depósito IM, a pocas horas alcanza bajos niveles séricos
que persisten por 21-28 días.
3. Penicilina V
- VO
- Absorción: acido-resistentes. Biodisponibilidad 80%, administrar con los
alimentos
4. Ampicilina
- VO y parenteral
- Absorción: acido-resistente. Biodisponibilidad 50% que disminuye con los
alimentos
- Distribución: alcanza niveles elevados en sangre, orina, bilis y LCR. La VO alcanza
su pico a las 2 horas y la a parenteral a la hora.
- Excreción: renal y puede excretarse por bilis y sufrir circuito enterohepatico.
5. Amoxicilina:
- VO, parenteral.
- Absorción: VO 80-90% aun con alimentos
- Distribución: igual que ampicilina.
- Metabolismo: ÚNICA CON METABOLISMO HEPATICO, 10%.

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• Cefalosporinas:
- se dividen en generaciones. A medida que esta aumenta, se gana espectro para
grammnegativas y va disminuyendo contra grampositivas; y aumentan su
capacidad de atravesar la BHE.
- Algunas se administras VO, pero en general se dan por vía parenteral.
- Excreción renal, por eso debe ajustarse la dosis en casos de IR.
- Cuando hay meningitis atraviesan la BHE con más facilidad.
- A veces se dan con inhibidores de betalactamasa.
- Cruzan placenta pero no afectan al feto, líquido sinovial, pericardio.
- Cefepime y ceftazidima son antipseudomona
- Ninguna sirve para enteroco ni listeria.
- Efectos adversos:
.Alergia
.Diarrea
.Erupciones cutáneas
.Efecto disulfiram o antabus: (efecto antabus o efecto disulfiram: síntomas que
se producen al ingerir bebidas alcohólicas después de la administración de
ciertos medicamentos como el disulfiram. Estos son: enrojecimiento de la cara,
dolor de cabeza, sudoración profusa, taquicardia, náuseas, vómitos y en
ocasiones vértigo, hipotensión arterial y síncope.).

1 generacion:
. Cefalotina: endovenosa, no se absorbe VO.
. Cefazolina: IM o EV
. Cefalexina: VO

2 generacion:
. Cefoxitina y cefamendol: IM
.Cefaclor: VO
. Cefuroxima: VO e IM

3 generacion:
. Todas por via parenteral.
. Ceftriaxona: 50% eliminación biliar.
. Cefoperazona: 75% excreción biliar, puede causar hemorragia por
hipoprotombinemia y efecto anatabus o disulfiram

4 generacion:
. Todas por via parenteral
. Eliminacion renal, ajuste de dosis en IR.

• Otros betalactamicos.
- Imipenem:
. Administracion EV
. Efectos adversos: nauseas, vomitos y convulsiones.

2) Antimicrobianos que bloquean mecanismos de resistencia.

Inihibidores de la B-lactamasa de serina: acido clavulánico (con amoxicilina), sulbactam(con ampicilina) y
tazobactam (con piperacina).

3) Antimicrobianos activos en la membrana citoplasmática.

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Los ATM que actúan sobre esta estructura son bactericidas, incluso en bacterias en reposo, y puede
tener alta toxicidad sobre las células humanas, al compartir algunos componentes de la membrana.
Polimixinas: se comportan como detergentes cationicos que desorganizan la estructura de la membrana
y aumentan su permeabilidad. La mayor presencia de fosfolipidos en la membrana de las
grammnegativas hace que estas sean más sensibles que las grammpositivas a la acción de estos agentes.
Daptomicina: actua sobre la membrana plasmática de las bacterias grammpositivas, sin entrar en la
celula y se produce una rápida despolarización de la membrana con alteración del potencial eléctrico,
salida de K, lo que provoca bloqueo de la síntesis proteica y de acidos nucleicos, que provoca la muerte
bacteriana. La unión de varias moléculas en la membrana forma canales por los que salen iones. Su
espectro es solo para grammpositivas ya que no puede atravesar la membrana externa de los
grammnegativos.
Ionoforos y formadores de poros: entre estos últimos encontramos la gramicidina, usadas en
formulaciones tópicas para el tratamiento de conjuntivitis bacterianas. Es un agente hemolítico potente
y su alta toxicidad descarta su uso sistémico.

4) Antibióticos inhibidores de la síntesis proteica.

Se logra la inhibición selectiva gracias a las diferencias estructurales entre los ribosomas bacterianos y
eucariotas. Los primeros están formados por dos subunidades 30s y 50s que contienen ARN ribosómico
y diversas proteínas llamadas S (en 30s) o L (en 50s), entonces entre estas estructuras encontramos
diversas dianas.
La mayoría de los miembros de este grupo son bacteriostáticos, salvo los aminoglucósidos que se
comportan como bactericidas. Una u otra acción va a depender de las concentraciones de
antimicrobiano, y del microorganismo afectado.
a) Inhibidores de la fase de activación
Mupirocina: inhibe competitivamente la isoleucil-ARNt-sintetasa, con lo cual no pueden incorporarse el
aminoácido isoleucina al péptido en formación y la síntesis proteica se ve interrumpida. Su acción es
principalmente contra grammpositivos. Se usa funtamentalmente en el tratamiento tópico de
infecciones cutáneas o para erradicación del estado de portador de S. Aureus.
b)inhibidores del inicio de la síntesis proteica: El ARNm dispone de un codón especifico para la fijación
del ARNt que porta el aminoácido formilmetionina. Ambos se unen en la subunidad 30s, y
posteriormente a la subunidad 50s, y constituye el complejo de iniciación de la síntesis de proteínas.
Este posee un sitio A y otro P.
Oxazolidinonas: su representante en uso es el linezolid. Impiden la formación del complejo de iniciación
70s. Se fija a la subunidad 50s, en el centro peptidiltransferasa dentro del ARN ribosómico 23s,
distorsiona así el punto de unión del formilmetionil-ARNt y evita por tanto, la formación del complejo de
iniciación.
Aminoglucosidos: Gentamicina, estreptomicina y amikacina.
Son moléculas cargadas positivamente lo que les permite concentrarse en torno a las bacterias por
atracción de las cargas negativas de la superficie bacteriana. En consecuencia, desplazan los iones
magnesio y calcio que se enlazan a las moléculas de lipopolisacaridos adyacentes, este proceso
desestructura la membarana externa y permite el paso de los aminoglucosidos. Una vez atravesada la
pared de peptidoglucano vuelve a concentrarse en torno a la membrana citoplasmática. La difusión a
través de esta membrana ocurre en dos fases: una inicial lenta y otra posterior rápida; ambas
dependientes de la energía generada por el transporte de electrones que implica la participación de
sistemas enzimáticos del metabolismo aerobio, que crea un gradiente eléctrico a ambos lados de la
membrana. Este hecho explica la ineficacia de estas drogas frente a microorganismos anaerobios. Una
vez que los aminoglucósidos han empezado a actuar en los ribosomas, comienzan a producirse muchos
errores en la lectura de ARNm, que darán como resultado proteínas anómalas que se unirán a la
membrana, deteriorando su integridad y acelerando la difusión de más moléculas de aminoglucosidos
(fase rápida). En consecuencia una gran cantidad de aminoglucosidos alcanzan los ribosomas, que llegan
a bloquearse y se detienen irreversiblemente la síntesis de proteínas.

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Tienen su acción principalmente en la subunidad 30s, a la cual se unen irreversiblemente. Bloquean la

actividad normal del complejo de iniciación, impiden el inicio de la síntesis proteica y provocan también
una lectura errónea del ARNm.
Tienen una acción bactericida dependiente de concentración y poseen un importante efecto
postantibiótico.
Farmacocinética:
- Vía parenteral
- Son sustancias polares con bajo VD, baja unión a proteínas, escaso o nulo pasaje
de la BHE, excepto en los neonatos. Alcanzan también bajas concentración en
ojo y pulmón.
- En tratamientos crónicos pueden acumularse en oído y riñón.
- Se eliminan por el riñón, sin metabolizar, solo por el filtrado glomerular.
- Se da una dosis diaria, esto encuentra su explicación por el hecho de que es
concentración dependiente. Sumado a esto la toxicidad tiene más probabilidades
de ocurrir cuando la concentración plasmática excede durante un tiempo
determinado el límite superior relativamente seguro.
Efectos adversos:
- Ototoxicidad: lesión irreversible del VIII par. Se presenta con tinitus, pérdida de
audición y vértigo.
- Nefrotoxicidad: es reversible y se da con mayor frecuencia en ancianos. Es dosis
dependiente y por eso antes de su indicación debe ser valorada la función renal.
- Curarizante/bloqueo neuro muscular: el efecto curarizante, parálisis fláccida, se
debe a inhibición de la Ach en el espacio presináptico. Se explica por el bloqueo
de los canales de Ca. Se potencia en situaciones de hipopotasemia y con
bloqueantes neuromusculares.
- Alergia.
Contraindicaciones: embarazo, lactancia, alteraciones auditivas, IR, miastenia gravis.

c)Inhibidores de la fijación del aminoacil-ARNt al ribosoma.

Tetraciclinas. El más usado es la doxiciclina y también están disponibles minociclina y tetraciclina. Se
unen a la subunidad 30 s del ribosoma, bloqueando el acceso de los complejos aminoacil-ARNt. Son de
amplio espectro.
Glicilciclinas: presentan el mismo mecanismo de acción aunque se unen con una afinidad superior.
Además, se fijan a la membrana citoplasmática y alteran su permeabilidad.
Farmacocinética:
- Se administran VO
- Gran parte se absorbe en estomago, duodeno y yeyuno. Esta situación es mayor
en ayunas. Por otra parte la absorción disminuye con lácteos, sales de Ca, Mg, Fe
o Zn.
- Distribución: elevado volumen de distribución, alcanza tejidos y secreciones
(orina y liquido prostático), se acumulan en células reticuloenoteliales del
hígado, bazo y medula ósea; y en huesos, dentina y esmalte de los dientes.
- Atraviesan BHE, placenta y se encuentran presentes en la leche materna,
condiciones que las descartan como droga de elección para las embarazadas y
lactantes.
- Excreción: se eliminan por el riñón, a través del filtrado glomerular, aunque se
concentran en hígado y son eliminadas por bilis, participando de un circuito
enterohepatico.
Efectos adversos:
- Disbacteriosis: perdida de vitamina K que puede predisponer a hemorragias,
candidiasis vaginal.
- Nefrotoxicidad

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- Hepatotoxicidad
- Son quelantes de Ca provocando alteraciones oseas. En dientes predisponen a la
aparición de caries y formación de manchas amarronadas
- Al administrarse a los neonatos puede provocar síndrome de hipertensión
endocraneana.
- Fotosensibilidad
- Anemia leucopenia, plaquetopenia.
- Nauseas, vómitos, diarrea.

d)Inhibidores de la elongación
La transpeptidación, formación del enlace peptidco entre el aminoácido entrante y el previo, puede
bloquearse con clorafenicol y las lincosamidas. En este proceso toma participación también el factor de
elongación G, que puede estar bloqueado por el acido fusídico. A medida que el péptido se elonga
emerge del complejo por la parte posterior del ribosoma, esta instancia puede detenerse por los
antibióticos del grupo MLSB (macrolidos, lincosamidas y estreptograminas del grupo B) y por los
cetolidos.
Todos los ATM que intervienen en la transpeptidacion y translocacion actúan sobre la subunidad
ribosómica 50s.
Afenicoles: el clorafenicol y su derivado el tiamfenicol, son bacteriostáticos que bloquean la síntesis
proteica uniéndose reversiblemente a la proteína L16 localizada en la subunidad 50s, la cual media la
fijación del ARNt a la enzima peptidiltransferasa, y de esta manera evita la formación de los enlaces
peptidicos. Tienen un amplio espectro de actividad.
- Se administran por VO.
- Se distribuyen ampliamente, alcanzando LCR, humor acuoso, leche materna y
sorteando la barrera placentaria.
- Se eliminan por metabolismo hepático y posterior excreción renal
- Es inhibidor del citocromo p450. Presenta interacciones con la Warfarina,
dicumarol, clorpropamida, antiretrovirales.
- Presenta también interacciones con inductores enzimáticos: fenobarbital y
rifampicina.
- No deben darse junto con macrólidos pues al competir por el sitio de acción se
anulan sus efectos.
Efectos adversos:
- Síndrome del recién nacido gris: toxicidad letal por dosis excesivas en recién
nacidos, que tiene comienzo a los 4 días de haber iniciado el tratamiento. Se
presenta con vómitos, diarrea, hipotermia, falccidez, piel “gris”. Es muy grave. Se
debe a la inmadurez metabólica del recién nacido y/o a la excreción renal
deficiente.
- Depresión de la medula ósea
- Nauseas vómitos
- Efecto disulfiram
Lincosamidas: clindamicina: se une a la subunidad 50s e impide la activdad peptidiltransferasa. Como
efectos adversos presenta colitis pseudomembranosa, diarrea, alergia.
Macrolidos y cetolidos: se unen a la peptidiltransferasa interfiriendo en el proceso de elongación de la
síntesis proteica.
Pueden administrarse tanto por VO como parenteral (eritromicina y azitromicina por VO y claritromicina
VO o VE). No atraviesan la BHE. Son metabolizadas en el hígado y se eliminan por orina. La azitromicina
no debe ser administrada con alimentos.
Como efectos adversos más frecuentes figuran síntomas digestivos (nauseas, vómitos, diarrea, dolor
abdominal) y menos frecuentemente toxicidad auditiva, alergia, convulsiones, fiebre.
Están contraindicadas en embarazo, lactancia, colestasis y otras alteraciones hepaticas.
Estreptograminas: bloquean la acción de la peptidiltranferasa.

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Acido fusídico: se une al complejo de la translocación formado por el factor de elongación G, GDP y el
ribosoma. Al unirse al complejo lo estabiliza e impide la liberación del factor de elongación G para una
nueva translocación.

5) Antibióticos que actúan en el metabolismo o la estructura de los ácidos nucleídos.

Los miembros de este grupo no son particularmente selectivos y comportan cierta toxicidad para las
células eucariotas. La mayoría de los antibióticos que actúan sobre el ADN son bactericidas rápidos y
normalmente independientes del inoculo.
Rifamicinas: inhiben la síntesis de ARN ribosómico y mensajero al bloquear la subunidad beta de la ARN
polimerasa ADN-dependiente bacteriana.
Pueden darle una coloración rojiza a la orina, sudor, esputo, lagrimas (por eso debe tenerse en cuenta si
los pacientes usan lentes de contacto) y síntomas gastrointestinales y neurológicos.
Quinolonas: bloquean las toposiomerasa II (ADN girasa) y IV. Las fluoroquinolonas, se unen al ADN roto
y a la toposiomerasa formando un complejo ternario quinolona-ADN-toposiomerasa de forma
irreversible, impidiendo que el proceso de transcripción o replicación continúen. Su acción bactericida
no se explica por este mecanismo de acción, se cree que la activación del sistema de reparación de
mutaciones SOS desempeña un papel importante. Son junto a los B-lactámicos los ATM de mayor uso.
Se las ha agrupado en generaciones, según su espectro y farmacocinética:
1)Acido nalidíxico: espectro para grammnegativos y se usan para infecciones del tracto urinario
2)Norfloxacina: más activas frente a grammnegativos, alguna actividad frente a positivos pero no para
anaerobios.
3) Ciprofloxacina, levofloxacina: mejor actividad frente a grammpositivos y sus propiedades
farmacocinéticas permiten su uso sistémico.
4) Moxifloxacino, gemifloxacino: muy activas frente grammpositivas y tienen una buena actividad
antianaerobia.
Efectos adversos:
- Tendinitis: tendón de Aquiles.
- Gastrointestinales
- Alergia
- Nuerotoxicidad
- Nefrotoxicidad.
Nitroimidazoles: penetran fácilmente el citoplasma por difusión pasiva y allí el grupo NO2 del anillo
imidazolico, que se comporta como aceptor de electrones, se reduce por nitroreductasas bacterianas
del metabolismo anaerobio, liberándose radicales nitritos que dañan el ADN por oxidación.
Se administran por vía oral, endovenosa u ovulos.
Efectos adversos:
- Neurotoxicidad: mareos, vértigo, convulsiones.
- Pancreatitis
- Efecto disulfiram
- En menores puede causar: orina oscura, boca seca, sabor metálico, malestar
abdominal.
Nitrofuranos: generan derivados tóxicos que dañan el ADN.

6)Bloqueo de la síntesis de factores metabólicos.

Para obtener determinados elementos esenciales como los aminoácidos las bases púricas y pirimidínicas
de los nucleótidos, se requiere de la síntesis de folatos, que algunas bacterias son incapaces de obtener
del medio a diferencia de las células eucariotas. La síntesis de acidotetrahidrofolico se obtiene a partir
de una molécula de pteridina y de acidoparaaminobenzoico (PABA) y mediante la enzima
dihidropteroatosintetasa se forma el acidodihidropteroico. Posteriormente, por adicion de acido
glutamico se forma el acidodihidrofolico (acido fólico), que reducido por la dihidrofolato reductasa
forma el acidotetrahidrofolico (acidofolinico).

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Sulfamidas, diaminopirimidinas: Las sulfamidas son análogos del PABA y por tanto compiten por la
enzima dihidropteroatosintetasa, impidiendo así la formación de acidodihiropteroico, precursor del
acido fólico. No afectan células humanas, ya que obtienen acido fólico de la dieta. Igualmente debe
vigilarse le déficit de acido fólico antes de prescribirla.
El cotrimoxazol es la combinación de trimetropima y sulfametoxazol en proporción 1:5.
Presenta como efectos adversos
- Leves:
.Trastornos digestivos
. hipersensibilidad y alergia
. cefalea: son frecuentes.

- Graves:
. Hepatotoxicidad
. Nefrotoxicidad
. Aplasia medular irreversible.

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MECANISMOS GENERALES DE LA ACCIÓN ANTIPARASITARIA.

Los parásitos son microorganismos eucariotas y por este motivo presentan más similitudes que
diferencias con el huésped humano. Consecuentemente, numerosos agentes antiparasitarios
actúan sobre vías (síntesis del ácido nucleído, metabolismo hidrocarbonado) u objetivos (función
neuromuscular) compartidos tanto por el parásito como por el huésped. Por este motivo el
desarrollo de fármacos antiparasitarios seguros y eficaces basados en las diferencias bioquímicas
entre el parasito y el huésped ha sido difícil.
Los mecanismos de acción por los cuales actúan estos medicamentos son variados. Pueden
actuar sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, como los antimoniales o el mebendazol,
antagonistas del folato, inhibir enzimas, etc.
Antihelmínticos
Para que un antihelmíntico sea eficaz debe penetrar la cutícula del helminto o acceder al tubo
digestivo.
Mecanismos de acción: parálisis del parasito, lesión de la cutícula o alteración del metabolismo.
Fármacos: Para el tratamiento de los nematodos intestinales (ascaris, uncinarias, oxiuros, etc.) se
utiliza: mebendazol y tiabendazol (se fijan a la b-tubulina e impiden la polimerización de los
microtúbulos, así bloquean el transporte de gránulos secretorios y orgánulos), levamisol (estimula
los receptores nicotínicos y produce parálisis espástica) y piperazina (es un agonista del GABA,
produce parálisis flácida).
Para tratar los nematodos tisulares (filarias) se puede utilizar: ivermectina (aumenta la inhibición
mediada por GABA y produce una parálisis flácida) y dietilcarbamazina (se ignora su mecanismo
de acción).
Para el tratamiento de los platelmintos, tanto de los trematodos como de los cestodos se utiliza
praziquantel (aumenta la permeabilidad al Ca y produce una paralisis espastica).
Antipalúdicos
Los fármacos antipalúdicos pueden actuar en la fase hepática (esquizonticida tisular) o en la fase
eritrocitaria (esquizonticidas sanguineos). Estos últimos pueden ser de acción rápida, utilizados
para tratar los ataques clínicos de paludismo, o de acción lenta, empleados para la profilaxis.
Ezquizonticidas sanguíneos de acción lenta: proguanil y primetamina (son antagonistas del folato.
Inhiben la dihidrofolato-reductasa e impiden la síntesis de ADN).
Ezquizonticidas sanguíneos de acción rápida: cloroquina (se utiliza para tratar las infecciones por
P. vivax y P. ovale. Inhibe la hemopolimerasa del parasito e impide la digestión del hemo, el cual
se acumula y resulta toxico para el parasito y los mata), quinina y mefloquina (se utilizan para
tratar las infecciones por P. falciparum. Se desconocen sus mecanismos de acción), atovaquona
(inhibe el transporte de electrones mitocondrial en el parasito) y artesunato.
Esquizonticidas tisulares: primaquina (elimina los ezquizontes que se encuentran en el higado una
vez que se han controlado los accesos clínicos. Se desconoce su mecanismo de acción).
Casi siempre se usa primaquina y cloroquina.
Para otras enfermedades por protozoos (disenteria amebiana, giardiasis, tricomoniasis, etc.) el
fármaco mas utilizado es el metronidazol.

ANTIMICOTICOS.
Polienicos: (Anfotericina, Nistatina) interactúan con el Ergosterol en la membrana celular del
hongo y forman poror por donde salen componentes escenciales (intravenosos).
Imidazoles: (Miconazol, Ketoconazol, Clotrimazol) inhiben la síntesis del ergosterol por inhibición
de la Lanosterol alfa desmetilasa (tópicos, Ketoconazol también oral).
Triazoles: (Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol) inhiben la síntesis del ergosterol por inhibición de
la Lanosterol alfa desmetilasa (via oral o intravenosa).
Flucitosina: es convertida en las células fungicas en Fluorouracilo (inhibe la síntesis del ADN, se
da intravenosa).
Griseofulvina: inhibe la síntesis de lanosterol, precursor del ergosterol (via oral).
Caspofungina: inhibe la síntesis de beta 1-3 glucano, componente de la pared fungica (via
intravenosa). Se emplea en la Aspergiliosis invasiva.

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Recordar: los Imidazoles y los Triazoles son de amplio espectro. Los imidazoles sobre todo para
micosis superficiales y los Triazoles para micosis profundas.
Efectos adversos: la terapia a largo plazo con Anftericina produce casi inevitablemente daño renal.
El Ketoconazol puede producir necrosis hepática y supresión suprarrenal si se lo administra por
via oral.

CONCEPTOS GENERALES SOBRE FÁRMACOS ANTIRETROVIRALES.

Fármacos antivirales:
- inhiben la penetración: amantadina, gammaglobulinas
- inhiben la síntesis de ácidos nucleicos: aciclovir, ganciclovir
- inhibidores de la proteasa: saquinavir, ritonavir
- inhibición de la neuraminidasa: zanamavir
- antirretrovirales: INTI (zidovudina, estavudina) y INNTI (nevirapina)
Fármacos antirretrovirales: se usan para suprimir la replicación del HIV. Se desarrolla con rapidez
resistencia a los agentes únicos, pero el uso de combinaciones farmacológicas posibilito una
disminución de la mortalidad asociada al sida. Se deben utilizar combinaciones de 3 fármacos.
Los fármacos que se utilizan pueden ser inhibidores nucleosidicos de la transcriptasa inversa
(INTI) o inhibidores no nucleosidicos (INNTI), o los inhibidores de la proteasa. Los INTI se
incorporan a la cadena de ADN y detienen la síntesis de la misma, mientras que los INNTI actúan
desnaturalizando la transcriptasa inversa.
Tratamiento del HIV: se debe tener en cuenta controlar la carga viral y los receptores de LT CD4+.
Se debe comenzar el tratamiento antes de que la inmunodeficiencia sea evidente. Tiene como
objetivo reducir la concentración de virus en el plasma por el mayor tiempo posible.

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ANTINEOPLÁSICOS e
INMUNOSUPRESORES
Antineoplásicos los agarré de las diapos de la cátedra y del
resumen de Lu Giangreco que está en fotocopiadora de la
facu y en la carpeta de Geral Kraus en Full copy. No revisé
si el Sonia aportaba algo más. Inmuno supresores lo agarré
de lo que sigue porque no tenía tiempo de leerlo más
profundo… de haberlo tenido, agarraba el material de
aplicada y Sonia.

FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES. MECANISMOS DE ACCIÓN Y APLICACIONES.

La mayoría de los fármacos inmunosupresores actúa en la fase de inducción de la respuesta
inmunológica, reduciendo la proliferación de los linfocitos, mientras que otros inhiben aspectos de
la fase efectora.
Se pueden dividir en:
‐ Fármacos inhibidores de la síntesis o la acción de IL-2: ciclosporina (no tiene efectos
mielodepresores, pero si nefrotx, hiperuricemia y HTA), tacrolimus (EA= Nefrotx, neurotx, hta,
hiperpotasemia, hiperglucemia y DBT).
‐ Fármacos inhibidores de la expresión de los genes de citocinas: corticoides.
‐ Fármacos inhibidores de la síntesis de purinas o pirimidinas: azatioprina, micofenolato de mofetilo,
talidomida, metrotexato
- Fármacos que bloquean las moléculas de superficie de los linfocitos T, implicadas en la
producción de señales: anticuerpos monoclonales.
Aplicaciones: se utilizan para la supresión del rechazo de órganos y tejidos transplantados, para
evitar la enfermedad del injerto contra el huésped en el transplante de medula ósea y en el
tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.

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DIABETES
Este tema lo agarré de las diapositivas de la cátedra y del
resumen deGeraldine Kraus que sigue (le agregué cosas a
mano)
La DBT es una gama de trastornos metabólicos comunes, que se originan en diversos mecanismos patógenos y
todos tienen como consecuencia la hiperglucemia.
Liberación de insulina: la glucosa es el estímulo más potente para la liberación de insulina. Por las células β de los
islotes pancreáticos. También responden a otros estímulos como aminoácidos (serian arginina y leucina), ácidos
grasos, sistema nervioso parasimpático, hormonas peptídicas intestinales (INCRETINAS) y los F que actúan sobre los
R de sulfonilureas. Existe una liberación basal constante de insulina, asi como un aumento de la liberación en
respuesta a una elevación de la glucemia. Esta respuesta es bifásica: una fase rápida inicial, que refleja la liberación
de hormona almacenada, y una fase tardía más lenta, que pone de relieve la liberación de hormona almacenada y
su síntesis de novo.
Los canales de K+ dependientes de ATP determinan el potencial de reposo de la membrana de las células β a través
de un transportador de membrana llamado Glut-2 y su metabolismo posterior por la glucocinasa (enzima limitante
que actúa como “sensor” de glucosa que vincula la secreción de insulina con la glucosa extracelular) y la glucolisis
aumentan el ATP intracelular. Esto bloquea los canales de KATP lo que provoca la despolarización de la membrana, y
la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje, lo que genera la entrada de calcio, lo que a su vez, libera
insulina. La liberación de insulina es inhibida por el sistema simpático a través de R α2 y favorece la glucogenolisis por R β2 del mus culo
estriado y del hígado. NO OLVIDAR: SISTEMA SIMPATICO SIRVE PARA LA LUCHA/HUIDA.

INSULINAS
ACCIONES DE LA INSULINA: Después de que la insulina se fija a su receptor, activa la tirocina cinasa e inicia una
compleja cadena de reacciones que llevan a los efectos de la hormona.La insulina ejerce sus mecanismos de acción
mediante dos vías principales:
• VIA DE SEÑALIZACION DE LAS MAP KINASAS: estas enzimas tienen una amplia gama de sustratos,
incluyendo factores de transcripción y otras cinasas, que participan principalmente en la regulación de la
expresión genética en los tejidos sensibles a la insulina pero no en la regulación del transporte de glucosa.
• VIA DE LA IP3 KINASA: esta vía es el principal mecanismo por el que la insulina ejerce sus funciones n el
metabolismo de la glucosa y de lípidos. Por ella, la insulina promueve la translocación del transportador de
glucosa GLUT4 de compartimientos intracelulares a la membrana plasmática.

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Preparaciones:
U 40 = Ul / ml
U 80 = Ul / ml
U 100 = Ul / ml
Se guarda en heladera. No se congela. Una vez abierto, usar entre los 28-30 dias.
Puede ser una jeringa de 100 unidades, 40 unidades u 80 unidades en un cm3 / ml.
Formulaciones según duración de acción:
• ACCION CORTA o RAPIDA → INSULINA REGULAR
Inicio rápido, duración breve. Solución acuosa transparente. Se asocia a Zn cristalino con pH neutro. Esta
agregación reduce la absorción después de la inyección SUBCUTANEA. Antilipolitica y anabólica. Inhibe uso TGC
e inhibe Cetoacidosis.
Única que puede darse por vía ENDOVENOSA (bomba de infusión). 30-45 minutos antes de comida (SC, IM, EV).
De elección para cetoacidosis diabética (EV), régimen de mantenimiento, pacientes inestables con difícil
control, perioperatorio y parto.
Contraindicación: HIPERSENSIBILIDAD.

• ACCION ULTRA CORTA o ULTRA RAPIDA→análogos rápidos de la insulina → LISPRO-

ASPART-GLULISINA.
Solución acuosa transparente. Más absorción, menor duración de acción. Menos propensa a autoagregarse. En
soluciones de pH neutro. Al momento de la comida o después (actúan a los 5 minutos), mejor control de
glucemia postprandial. Producen menos hipoglucemias. Muy costosas $$.
Vía SUBCUTANEA. Disminuye levemente la HB glicosilada.
Indicaciones: DBT TIPO 1, algunos casos en la DBTS 2.
Contraindicación: NO SE ADMINISTRA EV.

• ACCION PROLONGADA o INTERMEDIA → Son 2 → NPH (Isophana).

Suspensión de Zinc + insulina + protamina + buffer fosfato. Aspecto turbio a blanco. Se disuelve de manera
gradual.
Se suele combinar con insulina de acción corta. También disminuye la HB glicosilada levemente. Inicio de acción
2-4 hs. Puede durar 12-18 hs,
Vía SUBCUTANEA.
Indicaciones: DBTS TIPO 1 asociada a cristalina.

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Contraindicaciones: NO SE ADMINISTRA EV.

• ACCION MUY PROLONGADA o ULTRA LENTA → DETEMIR – GLARGINA.

Solución acuosa transparente. Complejos de insulina en Zinc + protamina. En Ph acido de 4 → al aplicarse vía
SUBCUTANEA precipita, se forman cristales → liberación prolongada.
NO SON COMBINABLES.
Comienzo de acción 1-2 hs. Dura 11-24 hs.
Indicaciones: DBT con hipoglucemias frecuentes y graves y/o aquellos que no responden a NPH.

Farmacocinética→No se da via oral porque se destruye en el tubo digestivo. Se inactiva enzimáticamente

en el hígado y el riñon, y se excreta el 10 % con la orina. La insuficiencia renal reduce las necesidades de
insulina.
Adversos de todas →Hipoglucemia, es frecuente y cuando es intensa, puede provocar daño cerebral. Se
revierte con una inyección IM de glucagón si es muy grave y aguda. Hiperglucemia matinal de rebote. Raciones
cutáneas (IgE). Lipodistrofia en el lugar de administración. Alergias (raro). Edema insulinico. Presbicia insulinica.
Interacciones →con los que producen HIPOglucemia (alcohol, cloranfenicol, tetraciclinas, IMAO, beta
bloquentes, sulfonilureas, IECAS). Con HIPERglucemia (adrenalina, furosemida, glucagón, estrógenos, morfina,
marihuana, nicotina).

SULFONILUREAS o SULFAMIDAS →
Primera generación → CLORPROPAMIDA - TOLAZAMIDA – TOLBUTAMIDA (alta UPP)
Segunda generación → GLIMEPIRIDA (prolongada) – GLIPIZIDA (rápida) – GLIBENCLAMIDA (inter1/2). Baja
UPP

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Acción: estimulan la liberación de insulina, al inhibir las bombas de POTASIO = K (ATP) y provocar una
despolarización dentro de la célula, permitiendo dicha liberación. Las sulfamidas tienen receptor en la bomba
KATP en células Beta de páncreas. Pueden reducir también la eliminación hepática de la insulina.

Cinética: regulación descendente de receptores. VO. UPP. SV 3-5 hs, duración acción 12-24 hs. Metaboliza
hígado, elimina riñón. Bajo rango terapéutico y numerosas interacciones por el transporte asociado a albumina,
ya que otros fármacos compiten por ese lugar.

Indicaciones: DBT TIPO 2.

Adversos:¡¡ hipoglucemia!!. Nauseas, vómitos. Ictericia. Hipersensibilidad. Efecto disulfiran (si se asocia al
alcohol, dan sofocos, las de 1ra gen). Tolerancia o falla en respuesta. Retención de agua. Generan aumento de
peso porque estimulan el apetito. Exantemas alérgicos y trastornos de medula ósea, aunque raros, pueden ser
muy graves. Según estudios, sus efectos sobre los canales de K+ cardiacos a largo plazo, podría tener un efecto
contraproducente aumentando la mortalidad CV.

Contraindicaciones: IH, IR y ancianos: porque en la mayoría, sus metabolitos activos se excretan por orina, lo
que aumentaría el tiempo de la droga en el cuerpo → más que nada GLIBENCLAMIDA. Embarazo y lactancia
porque atraviesan placenta y leche materna. DBT TIPO 1. HTA. IC (1ra gen). Colestasis.
Interacciones: anticoagulantes (cumarinicos, HIPOG), cloranfenicol, insulina, guanidas, alcohol, aspirina (AINE,
dan efectos HIPOglucemiantes), IMAO, rifampicina → todos efectos HIPOG. B bloqueantes. Corticoides y
tiazidas pueden dar un efecto HIPERGLUCEMIANTE.

BIGUANIDAS → METFORMINA →
Acción: incrementa la actividad de la PKA dependiente de AMPc, lo que genera oxidación de ácidos grasos,
captación de glucosa y metabolismo no oxidativo y reduce lipogenesis y gluconeogénesis. Aumenta
almacenamiento de glucógeno en musculo estriado, disminuye producción de glucosa hepática y aumenta
sensibilidad a insulina. Disminuye LDL Y VLDL. Aumentan la captación y utilización de glucosa por el musculo
esquelético (reduciendo la insulinorresistencia) y disminuyen la síntesis hepática de glucosa. Evita la
hiperglucemia pero no genera hipoglucemia.

Cinética: vía oral. Absorbe en intestino delgado. NO UPP. Se excreta por orina sin cambios. Reduce HB
glucosilada. Reducción de peso. Reduce LDL. Vive 2 hs.

Indicaciones: DBT TIPO 2; obesos y con hipersensibilidad a sulfamidas. Podría llegar a tener algún efecto en el
tratamiento de la infertilidad. Puede utilizarse en combinación con sulfonilureas, glitazonas o insulina.

Adversos: nauseas, indigestión, vómitos, cólico, distensión, diarrea, malabsorción (interfiere con la absorción
de B12) son todos dosis dependientes, acidosis láctica (rara pero potencialmente mortal).

Contraindicación: IR, IH, condiciones de HIPOXIA, o IC → son pacientes con condiciones que predisponen a
acidosis láctica. Etilismo. Embarazo.

TIAZOGLIDINEDIONAS → ROSIGLITAZONA y PIOGLITAZONA →

Acción: actúan a nivel genético modificando expresión de genes que responden a insulina involucrados en
control de producción, transporte y utilización de glucosa y lípidos. Efecto fármaco-genético y en 50 % de
pacientes. Disminuye Insulino-Resistencia (++ en adiposo) pero disminuyen cc plasmáticas de ácidos grasos. Se
activan rc PPAR GAMMA.Hacen a las células más sensibles a la insulina (favoreciendo la eficacia de la insulina
endógena y disminuyendo la cantidad necesaria de insulina exógena por reducir la síntesis hepática de glucosa
y aumentar su captación por el musculo). Aumentan la captación de glucosa, sobre todo en tejido adiposo.

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Cinética: Vía Oral. Metabolismo hepático (CYP). Disminuye HB glicosilada, TG. Aumenta HDL y LDL. Pueden
darse a pacientes con Insuficiencia RENAL. 1 vez por día se dan. Requieren presencia de insulina.

Indicaciones: DBTS TIPO 2. Obesos que no responden a tratamiento combinado con Sulfamidas y biguanidas
y/o insulina. (Última opción).

Adversos: aumento de peso y edema (por retención de líquidos a causa de favorecer la retención de Na+ en
túbulos renales). Riesgo fracturas óseas en mujeres. ¡HEPATOTOXICOS pero raro según Rang, se recomienda
practicar regularmente pruebas de función hepática! Cefaleas, astenia, trastornos digestivos. Relativa anemia
por retención de líquidos, hay dilución de la Hb.

Contraindicaciones: DBT TIPO 1- Cetoacidosis. Insuficiencia Hepática. Hipersensibilidad, embarazo, lactancia.

Ojo IC con la retención de líquidos.

Interacciones: rifampicina, ACO, inductores o inhibidores de CYP. Tienen un efecto aditivo de los F
hipoglucemiantes, en Europa esta contraindicado su uso con insulina debido a la sospecha del aumento de
riesgo de IC. En EEUU si se usa.

Se pueden asociar a sulfamidas, biguanidas e insulina.

AGONISTAS DE MEGLITIDINA → REPAGLIDINA y NATEGLIDINA.

Acción: = sulfamidas.
Cinética: VO. Met hepático. Eliminación renal.
Indicaciones: DBTS TIPO 2
Adversos: hipoglucemia. Aumento de peso
Contraindicaciones: IH IR, embarazo y lactancia.
Interacciones:

INCRETINAS →
GLP -1 (Peptido similar al glucagón) y GIP (Polipeptido inhibidor gástrico) → son incretinas fisiológicamente
liberadas en la ingestión del alimento.
Agonistas GLP-1 → EXENATIDA y LIRAGLUTIDA
Aumentan la liberación de insulina y disminuyen la de glucagón. Retrasa vaciamiento gástrico y reduce
consumo de alimentos. Normaliza secreción de insulina post-prandial y en ayunas.
Vía subcutánea. 2 veces por día antes de alimentos. Eliminación Renal.
Para tto auxiliar DBT TIPO 2.
Adversos: nauseas, vómitos,
Contraindicaciones: IR. Embarazo lactancia.

INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASA → ACARBOSA →

Acción: reducen absorción intestinal de almidón, dextrinas y disacáridos al inhibir las enzimas intestinales
(disacaridasas), compitiendo. Es dosis dependiente.
Debe ser ingerida junto al primer bocado de comida, en todas o algunas de las 4.
Baja absorción vía oral. Eliminación renal.
Indicaciones: DBTS TIPO 2. Combinada (sulfamidas y/o metformina) o sola (no tan efectiva). Reduce HB
glicosilada.
Adversos: mal absorción, flatulencias.

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Contraindicaciones: Insuficiencia Renal.

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GASTROINTESTINAL
Les dejo el resumen de Geraldine Kraus (a mano le agregué
tratamiento para el H. Pylori que saque de aplicada)
Fisiología de la secreción gástrica
• Factores neuronales: Acetilcolina (Ach)
• Factores paracrinos: Histamina
• Factores endócrinos: Gastrina

• Receptores específicos en membrana basolateral de las células parietales en cuerpo y fondo gástrico
• Ach → M3 → Gq → IP3 + Ca++
• Histamina → H2 → Gs → AMPc Activación bomba de protones
• Gastrina → CCK2 4→ IP3 + Ca++

Acetilcolina

• Responsable de fase cefálica de la digestión

• Actúa de 2 maneras:
- Directa: Receptores M3 células parietales
- Indirecta: ↑ secreción de histamina x células enterocromafines (células G) del fondo para que liberen
Histamina
- ↑ secreción gastrina x células G del antro

Histamina

• Fuente: liberada x células enterocromafines cercanas a las células parietales, por estimulo de Ach y
Gastrina
• Histamina: mediador paracrino

Gastrina

• Fuente: secretadas x células G antrales por varios estímulos:

- SNC
- Distensión local
- Componentes químicos del contenido gástrico
La gastrina estimula de manera indirecta la secreción de ácido por activar la liberación de histamina x las
células enterocromafines, símil Ach. Receptor: CCK. El mismo receptor esta en las células parietales →
estimulación directa, cumple un papel secundario.

Distensión estómago → reflejo vagal → Ach → célula enterocromafín → libera HISTAMINA → célula parietal
→ HCl

Secreción de gastrina (células G) → célula enterocromafin → HISTAMINA (secreción parácrina) → parietal →

HCl

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O:

Ach + Gastrina directamente estimulan célula parietal

Célula enterocromafin→ RECEPTOR CCK para GASTRINA y MUSCARÍNICO para Ach

Célula parietal tiene 3 tipos de receptores

1) Ach (neuronal)→ M3 → Gq → Ca++

2) Histamina (parácrino) → H2 → G2 → AMPc
3) Gastrina (endócrino) → CCK → Gq → Ca++

TODOS generan proteínkinasa activada → activa bomba de H+

La SOMATOSTATINA inhibe la secreción de ácido. Liberada por células D antrales. También suprime
liberación de GASTRINA (retroalimentación negativa)

FACTORES PROTECTORES GÁSTRICOS

1) Esfínter esofágico inferior

2) Moco gástrico → producción de moco estimulada por PGE2 y PGI2

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La secreción de ácido clorhídrico, por parte de las células parietales, implica la activación le una bomba de
protones hidrógeno/potasio. Los estímulos para esta secreción son neurales (acetilcolina), parácrinos
(histamina) o endócrinos (gastrina).
La Histamina por el receptor histaminérgico 2 (H2) activa proteína Gs y a través de la vía AMPc-PKC es el
principal estímulo para la actividad de esta bomba y resulta “permisivo” para otros estímulos. La acetilcolina
por el receptor muscarínico 3 (M3) y la gastrina por el receptor de colecistokinina 2 (CCK2) también
estimulan la bomba al activar proteína Gq-PLC—DAG &IP3-Ca++. Finalmente gastrina y acetilcolina estimulan
la secreción de histamina por las células enterocromafines. La prostaglandinas por el receptor EP3
disminuyen la actividad de la bomba de protones
La llamada fase “cefálica” de la secreción mediada por el neumogástrico a través de la liberación de
acetilcolina se pone en marcha a partir de la observación, del olor o el gusto del alimento. Así se estimula la
liberación de histamina por las células enterocromafines y adicionalmente se estimula en forma directa la
célula parietal
Cuando se produce la distensión del antro o se censan determinadas sustancias químicas (proteínas, etc.) se
libera gastrina que estimula a las células enterocromafines para liberar histamina y adicionalmente estimula
en forma directa a la célula parietal.

La citoprotección incluye como primera línea de defensa la secreción de moco y bicarbonato por las células
epiteliales. La producción de moco es estimulada por las prostaglandinas E2 e I2. La retrodifusión de iones
hidrógeno es impedida por las características del moco y la estratégica ubicación del bicarbonato entre la
célula y el moco, así como por el gradiente eléctrico generado que establece una negatividad en la luz.

La adecuada circulación sanguínea de la mucosa aporta nutrientes para las células y sustancias capaces de
neutralizar los iones de hidrógeno que pudieran haber retrodifundido. Finalmente las células epiteliales
tienen una elevada capacidad de replicación y restitución de células lesionadas.

Para que se produzca una úlcera debe existir un disbalance entre los factores agresivos y defensivos. En el
95% de los casos la presencia de infección por H.Pylori o el uso de AINE es la responsable de este disbalance

FARMACOS:
Clasificación según sitio de acción:

ANTISECRETORES:
IBP: INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES DE LAS CELULAS PARIETALES DEL ESTOMAGO:

Unión IRREVERSIBLE inhibitoria a la bomba de protones (48 hs hasta que se sintetiza de nuevo la bomba).
Todos son PRODROGAS que se activan en ½ ácido. (Tienen cubierta entérica para no ser degradados).
Inhiben secreción en un 90%. No actúan desde la luz. ¡Producen aclorhidria!

Administrar 30min antes de las comidas. Vida media corta.

- OMEPRAZOL

- LANZOPRAZOL

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Administración→ VO, buena absorción, BD 80%, buen Vd. Alta UPP. Liposoluble. Pasa todo. Vida ½ → 2-4 hs.
Metabolismo hepático por CYP450. Eliminación renal.

Indicación→ úlceras gástricas y duodenales por AINES, estrés. Reflujo gastroesofágico → esofagitis erosiva.
Zollinger-Ellison(enfermedad causada por un tumor productor de gastrina). Infección por HELICOBACTER
PYLORI.

Contraindicaciones→ hipersensibilidad, embarazo, lactancia, ¡¡INSUFICIENCIA HEPÁTICA!!. Niños se duda.

Alergia.

Adversos→ náuseas, vómitos, constipación, diarrea, pedos, dolor abdominal. OTROS: miopatía subaguda,
artralgias, cefalea, exantema. Uso crónico da hipergastrinemia (Hipersecrecion de rebote)

Interacciones→ warfarina, diazepam, ciclosporina. No dar con antisecretores porque reducen su eficacia.

ANTAGONISTAS DE RECEPTOR H2 (CÉLULA PARIETAL)

- RANITIDINA

- CIMETIDINA

Inhibidores selectivos REVERSIBLES (inhiben en forma competitiva los R H2) incompletos de la secreción de
HCl (70%). Inhiben secreción basal, por eso se dan de noche.

¡¡¡¡¡Disminuyen la secreción de HCl EN UN 90% dando hipocloridia!!!!!!También favorecen la

cicatrización de ulceras duodenales.

El receptor H2 está en membrana basolateral de célula parietal.

Rápida tolerancia (tercer día).

Administración→ VO o EV (EA→ SNC, poco frecuente). Bajo metabolismo hepático. Excreción renal 70% por
filtrado y secreción.

Indicación→ ulcera gástrica-duodenal. Reflujo gastroesofágico. Evitar ulceras por estrés. Ulceras por AINE,
corticoides. Zollinger-Edison. Esofagitis, gastritis.

Contraindicación→ embarazo y lactancia (cruza placenta y leche aunque no teratogenicidad),

hipersensibilidad (la genera por sí mismo) y OJO en IH e IR.

Adversos → pocos: rush, eritema, aumentan TGO/TGP, anemia ferropénica (modifican absorción del hierro),
diarrea, cefalea, fatiga, mialgias, constipación. SNC por EV. Predispone a colonización bacteriana o micotica
por aumento de pH. Cimetidina a largo plazo: disminuye la unión de testosterona al R de andrógeno e inhibe
al CYP que hidroxila al estradiol, por lo tanto puede generar galactorrea y ginecomastia en mujeres y
disminución de la libido en varones.

Interacción→ disminuye absorción de ketoconazol. La CIMETIDINA inhibe la CYP450, enlentece el

metabolismo, por lo tanto potencia el efecto de fármacos como ANTICOAGULANTES ORALES y
ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS. Con claritromicina, sinergismo de potenciación para H.Pylori.

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ANÁLOGOS DE PROSTAGLANDINAS

- MISOPROSTOL

Administración → VO. Acción en 30 min. Absorción inhibida con alimentos.

PGE2 y PGI2 tienen receptor EP3 → Gi.

Efectos adversos → DIARREA y/o dolor abdominal 30%

¡¡Se usa como ABORTIVO!!

PROTECTORES DE LA MUCOSA

- SUCRALFATO

- QUELATO DE BISMUTO (se desconoce mecanismo de acción) → prevención de DIARREA y antibacteriano por
HELICOBACTER PYLORI. Gran afinidad por glicoproteínas de la mucosa.
El sucralfato produce un polímero viscoso y pegajoso en un pH menor a 4, que se adhiere al epitelio y ulceras
durante 6 hs post dosis. También estimula producción local de PG y TGF. Se adhiere más al epitelio ulcerado
que al sano.

Administración→ VO, en ayunas, 1 hora antes de comer. No se absorbe, actúa en la luz. Todo bajo y no pasa
nada. Vida ½ → 2 hs. Se va x materia fecal.

Indicaciones → ulcera, esofagitis, prevención de ulcera.

Contraindicaciones → embarazo, constipación. OJO CON EXCRECION RENAL ALTERADA: EL BISMUTO PUEDE
CAUSAR ENCEFALOPATIA

Adversos → muy seguros. Constipación. Materia fecal negra. N y V.

Interacciones→ inhibe absorción de TEOFILINA, QUINOLONAS, TETRACICLINA, AMITRIPTILINA y DIGOXINA.

No dar con ANTIACIDOS porque necesitan pH bajo para su acción.

ANTIÁCIDOS LOCALES

- BICARBONATO DE SODIO: da dióxido, agua y ClNa

- HIDRÓXIDO DE ALUMINIO: lento y relaja ML. Da agua y ClAl

- HIDRÓXIDO DE MAGNESIO: rápido y contrae ML. Da agua y ClMg

- SIMETICONA: tensioactiva, que disminuye formación de espuma y reflujo

Disminuyen acidez del estómago interactuando con HCl formando distintas sales.

Poco usados por su baja eficacia como antiácidos locales.

Hidróxido de Mg y Al son poco o nada absorbibles. Y el bicarbonato de sodio tiene buena absorción.

Administración→ en suspensión porque comprimidos se excretan del estómago vacío en 30 min. Presencia
de alimentos alcanza para elevar el pH a 5 en 1 hora.

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No absorbibles: todo bajo. Materia fecal se elimina.

Bicarbonato: todo bueno, no se une a UPP, pasa BHE. Renal.

Contraindicaciones→ el ALUMINIO absorbido da OSTEOPOROSIS. Encefalopatía y miopatía proximal

Adversos→ BICARBONATO dan eructos, nauseas, distensión y pedos. IR por hipercalcemia si se consumen
con leche. El ALUMINIO (ESTREÑIMIENTO) retrasa el vaciamiento por relajación del ML, y el MAGNESIO lo
acelera (DIARREA).

Tratamiento acidosis sistémica →se usa bicarbonato.

EMETICOS Y ANTIEMETICOS

El vómito es un acontecimiento físico que da lugar a la evacuación forzada del contenido gástrico a
través de la boca. A menudo se precede de náuseas y puede acompañarse de arcadas. La regulación
neurológica del vomito reside en el centro del vómito y la zona gatillo quimiorreceptora (ZQG), las
cuales se localizan en la medula. La ZQG s sensible a estímulos químicos y es el principal lugar de
acción de muchos fármacos eméticos y antieméticos. La BHE es relativamente permeable en las
cercanías del ZQG, lo que hace posible que los mediadores circulantes actúen directamente sobre
ella. Los impulsos de la ZQG pasan a ciertas áreas del tronco encefálico –conocidas colectivamente
como centro del vomito-, que controlan e integran las funciones somáticas y viscerales del vomito.
Los principales neurotransmisores son Ach, histamina, 5-hidroxitriptamina y dopamina.
EXPLICACION PARA LOS EA DE F QUE DAN N Y V, para más información, consulte con el Rang en
capítulo correspondiente a este tema.

ANTIEMETICOS A NIVEL CENTRAL:

La dopamina actúa inhibiendo la motilidad intestinal, incluyendo el EEI. Inhibe la liberación de Ach del plexo
mientérico → menos motilidad intestinal.

El F para esto es la METOCLOPRAMIDA, que es un antagonista del receptor D2 de dopamina. Alivian náuseas
y vómitos por bloqueo de los R D2 en ZQG (zona quimiorreceptora gatillo) en SNC y un efecto periférico en el
aparato digestivo que estimula la motilidad del estómago, el esófago y el intestino.
Se dan VO, con excelente absorción. Eliminación por orina.

Efecto adverso→ Dado que también bloquea los receptores de dopamina, en el resto del SNC produce EA
como trastornos del movimiento (mas Fr en niños y adultos jóvenes), astenia, inquietud motora, torticolis
espasmódica y crisis oculogiras (movimientos oculares rápidos involuntarios). Estimula la liberación de
prolactina por lo que puede producir galactorrea y alteraciones menstruales.

La DOMPERIDONA es similar a la metoclopramida, pero como no atraviesa la BHE no produce

extrapiramidalismo. No se conoce el mecanismo por el cual favorece la motilidad.

Las acciones procinéticas de ambas son bloqueadas por la atropina.

Como antagonizan a un inhibidor, son procineticos.

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El EA principal es la hiperprolactinemia por su acción sobre los R dopaminergicos.

La serotonina participa en la motilidad GI.

ONDANSETRON→ bloqueo selectivo irreversible del R 5-HT3 del SNC (SARA).

Es un antiemético de acción central, actúan sobre la ZQG. Indicación: vómitos de origen central x
estimulación del 5-HT3, como en postoperatorios, o los vómitos provocados por quimio o radioterapia para
el cáncer. EA: infrecuentes. Cefaleas y trastornos digestivos (constipación).

ANTIEMETICOS A NIVEL PERIFERICO:

ATROPINA (antiM), DIMENHIDRATO, CINARICINA, PROMETACINA(antiH1), HIELO (relaja la mucosa)

EMETICOS:

ANIVELCENTRAL→ para el D2: morfina, digoxina, teofilina, dopamina

para el 5-HT3:

ANIVELPERIFERICO→ jarabe de ipeca y emetina

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OSTEOPOROSIS
Lo estudié de este resumen que les dejó, de las diapos de
la cátedra, del material del entorno, del sonia
Se define a la Osteoporosis como una enfermedad metabólica de Hueso caracterizada por una disminución
de la masa ósea con deterioro de la microarquitectura del tejido óseo, que da lugar a fragilidad con el
consiguiente incremento del riesgo de fracturas

OMS (1994) establece sus definiciones a partir de la cuantificación de la densidad mineral ósea que es
cuantificable por densitometría.

CLASIFICACION:

PRIMARIAS JUVENIL, POSPARTO, POSMENOPAUSIA, SENIL

SECUNDARIAS
FARMACOS Corticoides, metotrexato y antiepilepticos
ENDOCRINAS Cushing, acromegalia, hipertiroidismo
POR TOXICOS Tabaco y alcohol
COLAGENOPATIAS AR y lupus
GI Síndrome de malabsorcion
Osteoporosis posmenopáusica
Ocurre por la disminución de estrógenos, con el consiguiente aumento del recambio óseo (alto recambio
óseo "turnover”) por mayor actividad de osteoclastos. La resorción ocurre particularmente en el hueso
trabecular (vértebras, pelvis y radio distal). Aumenta el riesgo de fracturas de columna y radio distal.

Osteoporosis Senil
No es fácil establecer un límite neto de la osteoporosis posmenopáusica, pero en general se produce en
individuos de más de 75 años.
El recambio óseo está reducido, pero con una balance claramente negativo, con una menor actividad de
osteoblastos.
Combina dietas insuficientes,  vit D (disminución en la formación renal, menor exposición solar), 
absorción de calcio.
La afectación está balanceada entre el hueso cortical (superficie de huesos largos y de huesos planos) y
trabecular. Aumenta el riesgo de fracturas de cadera, columna, radio distal.

Osteoporosis esteroidea
El tratamiento con Glucocorticoides es la causa más común de OP secundaria e iatrogénica. La principal
manifestación son las fracturas, las que ocurren en el 30 a 50% de los pacientes que reciben
corticosteroides en forma crónico.
Es más frecuente en mayores de 50 años, mujeres posmenopáusicas e individuos delgados.
El riesgo es mayor para los pacientes delgados, con un índice de masa corporal menor a 24 Kg/m2.
Las enfermedades más vinculadas a riesgo de osteoporosis son AR, Polimialgia reumática, EPOC y

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enfermedad inflamatoria intestinal.

Se vincula con una menor absorción de calcio intestinal (disminución del transporte activo del calcio a
través del duodeno y reducción de los niveles de vitamina D activa 20,21) y mayor excreción renal de calcio.
El balance negativo del calcio ocasiona un hiperparatiroidismo secundario, con aumento de la actividad
osteoclástica y mayor reabsorción ósea . Adicionalmente disminuye la actividad de los osteoblastos y de los
osteocitos.
Afecta particularmente al Hueso trabecular, siendo mayor la pérdida los primeros 6 meses (6-12% en el
primer año, y luego 3% por año en forma indefinida).

Tratamiento no farmacológico

Asegurar una adecuada nutrición con aporte de calcio. A partir de los 50 años se debería asegurar un
aporte de calcio de la dieta de alrededor de 1200 mg diarios, y un ingreso de proteínas de 1 gr/kg día.
Adecuada exposición solar de al menos 10 a 15 minutos 2 veces diarias fuera de los horarios pico, permite
síntesis adecuada de vitamina D en la piel.
Promover actividad física, adecuada a las condiciones del paciente. El ejercicio físico permite fortalecer los
músculos y reducir las caídas. Se recomiendan caminatas o natación evitando cargas sobre las
articulaciones y huesos.

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Adecuación del entorno en el hogar, evitando cables, alfombras, patines, y todo aquello que facilite las
caídas.
En los ancianos examen y corrección de la agudeza visual, y uso prudente de benzodiacepinas que pueden
ocasionan problemas de equilibrio.
El tabaquismo influye en forma negativa sobre la masa ósea, por tal razón es aconsejable dejar de fumar.
Los protectores de cadera han demostrado efectividad en algunos estudios reduciendo el riesgo de
fracturas de cadera alrededor de un 50 %.
El aporte de vitamina D, se recomienda una dosis de 800 U diarias, sobre todo a los mayores de 65 años.
El aporte de Calcio no ha logrado reducir tasa de fracturas, pero incrementa la masa ósea un 2 %. Se
recomienda un ingreso no menor a 1000 a 1500 mg/día en la mujer luego de la menopausia como base de
todo tratamiento.

Tratamiento farmacológico

Los medicamentos utilizados en osteoporosis se pueden clasificar por su mecanismo de acción en

antirresortivos, estimulantes de la formación ósea y drogas de mecanismo complejo.

OSTEOP POSMENOPAUSICA → sales de Ca++ más Vit D. Después: bifosfonatos. Agregar calcitonina si hay
dolor intenso.

OSTEOP SENIL → sales de Ca++ más Vit D.

SALES DE Ca ++: Cloruro de calcio

Se da IV. Puede generar abscesos, arritmias, hipercalcemia. Si se da VO, constipación, hemorroides, fisura
anal. Contraindicaciones: IR y todo lo que predisponga a hipercalcemia e hipercalciuria.
Tiazidas aumentan riesgo de hipercalcemia.

VITAMINA D:

CALCITRIOL, COLECALCIFEROL

Regulan la transcripción génica a través del rc de Vit D. Estimulan absorción intestinal de Ca++, disminuyen
resorción osea. Disminuyen cc de PTH y la secreción de calcio en riñon.
Se usa para: raquitismo, osteomalacia, hipoparatiroidismo, osteoporosis.
EA: relacionados con la intensa absorción de calcio que altera a la PTH: hipercalciuria, hipercalcemia, litiasis
renal, nauseas, vomitos, anorexia, diarrea, cefalea, debilidad, fatiga
Contraindicaciones: embarazadas, IR, hipercalcemia, enf.coronaria. Las tiazidas aumentan calcemia.

BIFOSFONATOS:

ALENDRONATO, IRRISENDRONATO→mas utilizados, mas nuevos 3°gen

Otros: PAMIDRONATO.

- Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: suprimen actividad de osteoclastos. Impiden disolución de hidroxiapatita de manera

irreversible

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- Farmacocinética: VO. BD 10-15%. Se toma con agua y en ayunas. Alimentos retrasan su absorción. Buen Vd,
baja UP. No pasan BHE pero si placenta. Vida ½ 30 min a 2 hs. Eliminación 100% renal, sin ser metabolizada.

- Efectos adversas: muy gastrolesivas. Pirosis, esofagitis, diarrea, dolor. Hipersensibilidad. Nefrotoxico.
Debilidad muscular.

- INDICACIONES: osteoporosis postmenopausica. Hipercalcemia. Paget (cáncer de mama) inhibe activación

de oncogenes. Hiperparatiroidismo 1°.

- CONTRAINDICACIONES: embarazo, lactancia, ulcera péptica, hipocalcemia, IR

- INTERACCIONES: con antiácidos locales, al aumentar el pH, disminuye la velocidad de absorción. Sales de
calcio, hierro → disminuyen la absorción. Aminoglucosidos: riesgo de hipocalcemia
CALCITONINA

Hormona secretada x células parafoliculares de la tiroides, en hipercalcemia.

- Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: interactua con sus rc Gs de tejido oseo y riñon.

Accion y efecto: en tejido oseo: inhibe osteoclastos y aumenta actividad de osteoblastos. En riñon:
aumenta la excreción de calcio y fosfato. Reduce secreción de gastrina y la producción de acido gástrico.

- Farmacocinética: via intranasal, SC, IM. BD 60%. Hidrosoluble. Baja UP. Pasa todo. Vida ½ → 5-10 min.
Eliminación BTH fase 1 por hidrolisis, excreción renal.

- Efectos adversas: digestivos: n y v de origen central. Sabor metalico. Cólicos. Hipersensibilidad.

- INDICACIONES: osteoporosis, Paget, hiperparatiroidismo 1°, analgésico en tto de metástasis oseas.

- CONTRAINDICACIONES: embarazo, lactancia, IR, IH

- INTERACCIONES: con bifosfonatos, sinergismo de potenciación en osteoporosis con fracturas, para el dolor.

PTH:

- Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: interactua con rc Gs en tejido oseo y riñon

Accion y efecto:
Accion directa → en tejido oseo activa osteoclastos e inhibe osteoblastos. En riñon favorece la reabsorción
de calcio en TCD y TC, y favorece síntesis de Vit D3.
Accion directa → Vit D sintetizada por via genética induce formación de canales de Ca++ que aumentan la
absorción intestinal.

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- Farmacocinética: EV, bajo Vd. Baja UP. No pasa nada. Vida ½ 5 min. Eliminación BTH por hidrolisis, fase 1.
Excreción renal.

- Efectos adversas: hipersensibilidad. En crónico → fracturas patológicas.

- INDICACIONES: no posee aplicación clinica

- CONTRAINDICACIONES: embarazo, lactancia, IH, IR

- INTERACCIONES:

ARTRITIS REUMATOIDEA, ARTROSIS

Y GOTA
Resumen completado por Melanie Alvarez
FARMACOS ANTIRREUMÁTICOS.
Artritis reumatoidea: es una enfermedad inflamatoria crónica que consiste en cambios articulares (reacción
autoinmunitaria): inflamación, proliferación de la sinovial y erosion del hueso y cartílago; con deformación,
anquilosis fibrosa y osea en los casos mas graves.
Las citoquinas inflamatorias son IL-1 y TNF alfa .
Fármacos a utilizar:
1) FARME (fármacos antirreumatoides modificadores de la enfermedad).
2) AINE (Ibuprofeno, Naproxeno porque tienen menos efectos adversos).
3) Inmunosupresores (Azatioprina que inhibe síntesis de purinas y pirimidinas, Ciclosporina que inhibe la IL-2).
4) Glucocorticoides (para los síntomas, inmunodepresor).
5) Anticitocinicos (Etanercept, Anakinra).

1) FARME: Estos son Sulfasalacina, Compuestos de oro, Penicilamina, Metrotexato y Cloroquina. Mejoran la
sintomatología y pueden reducir la actividad de la enfermedad, una visión optimista es que se cree que
detienen la progresión de esta.

Metrotexato: es el FARME de 1ra elección.

Mecanismo de accion: antimetabolito, antagonista del acido fólico que inhibe la DHF reductasa con depresion
de THF, el cofactor necesario para la síntesis de ADN. Tiene actividad citotoxica e inmunosupresora y tiene una
potente actividad antirreumática.
Efectos adversos: pocos, neumonitis y fibrosis pulmonar. Dan menos EA que los otros, muchos pacientes
continúan usándolo durante 5 años o mas. Hay posibilidad de discrasias sanguíneas y cirrosis hepática.
Sulfazalacina: produce remisión de la AR activa. Es una combinación de sulfamidas mas salicililato.
Mecanismo de accion: eliminación de los metabolitos toxicos del O2 producidos por los PMN (“barrendero de
metbolitos”).
Farmacocinetica: via oral.

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Efectos adversos: vomitos, malestar, cefalea, reacciones cutáneas, leucopenia, discrasias sanguíneas.
Compuestos de oro (Aurotiomalato sódico y Auranofina).
Mecanismo de accion: inhiben la síntesis de IL-1 y TNF alfa. Accion a los 3-4 meses. El dolor y la inflamación
articular ceden y la progresión de la lesion osea y articular disminuyen.
Farmacocinetica: via oral o IM, se [ ] en diferentes tejidos, excrecion renal y digestiva.
Efectos adversos: erupciones cutáneas, ulceras bucales, proteinuria, discrasias sanguíneas, enfcefalopatia,
neuropatía periférica y hepatitis.
Penicilamina: metabolito de la penicilina, tarda en actuar.
Mecanismo de accion: inhibe la IL-1 e interfiere en la maduración del colágeno recién sintetizado. Es un
quelante de metales (no dar con compuestos de oro).
Farmacocinetica: via oral biodisponibilidad 50%, es decir, solo la mitad de la dosis es absorbida. La [ ] máxima en
el plasma es a las 1 o 2 horas.
Cloroquina: los efectos farmacológicos no aparecen hasta 1 mes luego de la instauración del tratamiento.
Mecanismo de accion: inhibicion de la digestión de Hb y de la hemopolimerasa (antipalúdico).
Farmacocinetica: via oral, metabolismo hepático y eliminación renal, T ½ 50 hs, buena absorción y [ ] en
hematíes.
Efectos adversos: nauseas, vomitos, cefalea, mareos, visión borrosa. IV= hipotensión y arritmias. Se da en
embarazo.

2) AINE: Ibuprofeno por via oral (2-4hs).

3) Inmunosupresores: Lumefantrina, Aziatropina, Ciclosporina.
4) Glucocorticoides: Triamcinolona por via intraarticular (potencia 5).
5) Farmacos anticitocinicos: estos compuestos son biofarmacos, es decir, Ac y otras proteínas recombinantes
obtenidas mediante técnicas de ingeniería molecular, para aspectos específicos de procesos patológicos de la
AR.
Infliximab (Ac contra TNF alfa), via IV con metrotexato cada 6-8 semanas.
Adalimumab (Ac monoclonal quimerico frente a TNF alfa), via IV en semanas alternas. Etanercept (receptor de
TNF unido al dominio de una molecula Fc de IgG humana), via SC 2 veces por semana.
Anakinra (un antagonista de IL-1), via SC diariamente.
Efectos adversos de los anticitocinicos: desencadenar una enfermedad latente o favorecer infecciones
oportunistas. Reacciones en la zona de inyección (Etanercept) o discrasias sanguíneas y procesos
desmilinizantes. Recurrencia de la TBC (Infliximab y Adalimumab).

ARTROSIS
Enfermedad de origen degenerativo, con grados variables de inflamación, con síntomas y signos articulares que
están asociados a defectos de integridad del cartílago, además de los cambios correspondientes al hueso
adyacente.
Tto farmacológico: Paracetamol o AINE tópico, AINE VO (sino funca paracetamol), opioides (si no funcan los
AINES) y Glucosamina y condroitin sulfato (sustratos para la síntesis de cartílago que pueden dar efectos
adversos gastrointestinales). Se puede dar diacereína que inhibe interleuquina 1 (degrada cartílago articular,
inhibe producción y liberación de enzimas que degradan el cartílago); proporciona leve alivio del dolor pero
tiene alta tasa de efectos adversos (diarrea, dolor abdominal; se desaconseja en mayores de 65 años) y
abandono del tratamiento.
Tratamiento quirúrgico sólo si hay bloqueo de la articulación.

GOTA
Es un trastorno metabolico en el cual la [Pl] de uratos esta aumentada debido a un exceso de síntesis de purinas
o a una excreción insuficiente. Los fármacos utilizados para tratar la gota actúan de las siguientes maneras:
1) Inhibiendo la síntesis de acido urico (Alopurinol, el principal fármaco utilizado en la profilaxis).
2) Aumentando la excreción de acido urico (Probenecid y Sulfinpirazona, es decir, uricosuricos).
3) Inhibicion de la migración de leucocitos al interior de la articulación (Colchicina).

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4) Mediante efectos analgésicos y antiinflamatorios (AINE, no aspirina porque a bajas dosis compite por la
excreción con el acido urico).
Alopurinol: reduce la síntesis de acido urico.
Mecanismo de accion: inhibe la xantina oxidasa (compite por esta). Por su metabolito activo la aloxantina la
inhibe de manera no competitiva y de el depende la mayor parte de su accion. No es útil para las crisis, si en
tratamiento prolongado.
Farmacocinética: via oral, buena absorcion, T ½ 2-3hs. La aloxantina de 18-30 hs. Excrecion renal, por filtración
glomerular y equlibrio con la reabsorción tubular sensible a probenecid.
Efectos adversos: gastrointestinales, episodios de gota en el tratamiento inicial, reacciones alérgicas
(exantemas), A veces enfermedades cutáneas como el S. de Stevens-Johnson y necroslisis epidérmica toxica.
Probenecid y Sulfinpirazona (uricosuricos): utiles para profilaxis, se instauran con AINE al igual que el Alopurinol.
Tomar mucha agua para evitar la formación de cristales.
Mecanismo de accion: aumentan la excreción de acido urico (acción directa sobre el tubulo renal).
Colchicina: es un alcaloide, se puede utilizar para prevenir como para aliviar los episodios agudos.
Mecanismo de accion: reduce la migración de leucocitos (PMN) a la articulación, se unen a la tubulina lo que
produce una despolimerización de los microtubulos. Los leucocitos tienen una “marcha de borracho”. Se usa
para prevención y crisis aguda.
Farmacocinetica: via oral, se absorbe bien y alcanza [ ] max en 1 hora. Se excreta parcialmente en el tubo
digestivo y en la orina.
AINES: para acción antiinflamatoria y dolor, No Aspirina porque compite por el mecansimo de excreción de
acidos.

En ataque agudo: AINE, colchicina (bien agudo, sino, no se dan), glucocorticoides

En hiperuricemia: AINE, alopurinol y uricosuricos.

TIROIDES
Resumencompletado por Melanie Alvarez
Modulación de los ejes hipotálamo-hipofisario-tiroides.

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La glándula tiroides segrega dos tipos de hormonas. Las tiroideas, L-tiroxina (T4) y L-3,5,3´-triyodotironina (T3)
producidas por las células foliculares y la calcitonina que es una hormona hipocalcemiante producida por las células
C.
Las hormonas tiroideas son compuestos iodados responsables del crecimiento, el desarrollo y la maduración normal,
especialmente del SNC. En adultos regulan el metabolismo energético.

Las células foliculares poseen una bipolaridad funcional. Su polo basal está en contacto con los capilares sanguíneos
mientras que el polo apical está en contacto con el coloide donde tienen lugar la yodación, depósito e hidrólisis de la
tiroglobulina.
Se distinguen los siguientes pasos en el proceso de biosíntesis:
1- Captación del iodo.
2- Síntesis de tiroglobulina en el retículo endoplasmático de las células foliculares
3- Oxidación de ioduros y yodación de la tiroglobulina. Pasos por la enzima PEROXIDASA que se encuentra en el
borde apical de la célula.
4- Acoplamiento. También catalizados por la Peroxidasa.
5- Almacenamiento de la tiroglobulina en el coloide folicular.
6- Resorción e hidrólisis de la tiroglobulina. Se produce la endocitosis del coloide y la posterior hidrólisis por
peptidasas.
7- liberación de hormonas tiroideas a la sangre, que atraviesan la célula hasta el borde basal.

La TSH estimula los pasos 1, 3, 4, 6 y 7.

La T4 es transportada por:
● TBG, globulina que fija a la tiroxina. Es la que posee mayor afinidad.
● Prealbúmina
● Albúmina
La unión de la T3 con la TBG es más laxa y podría deberse a su liberación rápida en los tejidos.

El 80% de la T4 producida es desyodinada a T3 en los tejidos periféricos por la desyodinasa I. Esta enzima se
encuentra en hígado, riñones y tiroides, y es la que genera la T3 circulante que se utiliza en casi todos los tejidos
blanco periféricos.

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El 20% de T4 restante es desaminado en varios tejidos o conjugado en el hígado. Los sulfatos y glucurónidos
formados en el hígado pasan a la bilis e ingresan en la circulación enterohepática.
La vida media de T4 es de 6 a 7 días mientras que la de T3 es de 2 días.

Fármacos antitiroideos. Mecanismo de acción.

Mecanismo de acción de las hormonas tiroideas

La T3 libre difunde o es transportada dentro de la célula y se une a receptores (Rc) nucleares ligados estrechamente
al DNA que regulan la transcripción de genes específicos.
Existen Rc mitocondriales para T3 que pueden activar el metabolismo energético y producir aumento del consumo
de O2.
Principales acciones de las hormonas tiroideas
• Regulación del crecimiento y desarrollo: desarrollo y maduración normal del sistema nervioso durante los
dos primeros años de vida, ya que regulan un gen específico que produce la proteína básica de mielina.
Estimulan la maduración ósea, la osificación de las epífisis y la erupción dentaria durante la infancia, en gran
medida porque aumentan la síntesis de hormona de crecimiento y somatomedina.
• Calorigénesis: elevación del metabolismo basal, producción de calor, y aumentan el consumo de oxígeno.
• Metabolismo: favorecen la movilización de grasas; aumentan la absorción de glucosa y disminuyen efectos
posreceptor de la insulina; aumento del catabolismo proteico con movilización de proteínas del músculo
esquelético y del tejido óseo; Estimulan la degradación de lipoproteínas de baja densidad (LDLc) aumentando
su captación por el hígado; Son necesarias para la conversión del caroteno en vitamina A en el hígado.
• Aparato cardiovascular: Producen un efecto inotrópico positivo directo, además de aumentar la actividad β-
adrenérgica. Inducen la síntesis de miosina en músculo cardíaco y de la Ca++-ATPasa de miosina. El exceso de
hormonas tiroideas produce taquicardia, aumento de la contractilidad, del volumen minuto y de la velocidad
circulatoria. Existe vasodilatación periférica y aumento del flujo sanguíneo, especialmente en la piel. El
trabajo cardíaco está aumentado y se favorece la aparición de arritmias como la fibrilación auricular.
• Sistema nervioso autónomo: Aumentan la actividad de los receptores β-adrenérgicos (aumento del número
o de la afinidad).
• Sangre: Estimulan la eritropoyesis.
• Piel: La piel en hipotiroideos con mixedema es seca, fría, pastosa y gruesa. El grosor de la piel se debe a la
acumulación de ácido hialurónico y condroitinsulfatos que retienen gran cantidad de agua y dan a la piel el
aspecto edematoso. El color de la piel es amarillento debido a la hipercarotinemia, con palidez por el menor
flujo sanguíneo y la anemia.
• Glándulas endocrinas: Las hormonas tiroideas regulan el sistema hipotálamo-hipófisis-tiroides actuando
directamente sobre la hipófisis, inhibiendo la liberación de tirotrofina (TSH).
• La tiroides tiene mucha importancia en las funciones gonadales, especialmente en el sexo femenino. El
hipotiroidismo suele acompañarse de amenorrea o trastornos menstruales con fertilidad disminuida.
• Aparato digestivo: En el hipertiroidismo aumentan el apetito y la motilidad del tracto gastrointestinal
(diarrea). En el hipotiroidismo el apetito está disminuido y existe casi siempre constipación. Hay disminución
de la motilidad intestinal e hipotonía de la vesícula biliar.

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Hipertiroidismo (TSH baja; T4 y T3 altos).

• Tionamidas
Fármacos: carbimazol, metimazol, propiltiouracilo.
Todos se administran por vía oral y se acumulan en la glándula tiroides.
MA: inhiben la peroxidasa al actuar como sustrato, paso necesario para la organificacion del yodo (inhibición
competitiva con tirosina), así reducen la yodación de la tiroperoxidasa. Poseen un grupo tiocarbamida que impide la
síntesis de nuevas hormonas tiroideas, y bloquean el acoplamiento de la yodotirosina, en especial la formación de
yodotironina.
El propiltiouracilo actúa además de inhibiendo la síntesis hormonal, en la periferia inhibiendo el paso de T4 a T3
(desyodacion periférica). Su acción demora 3-4 semanas hasta que se agotan las hormonas normales.
El carbimazol rápidamente se transforma en metimazol (vida ½ 6-8hs). El objetivo es volver al paciente eutiroideo, y
dar una dosis de mantenimiento.
EA: erupciones, agranulocitosis (0,1 %), trastornos digestivos leves (N y V).
El propiltiouracilo se administra en pacientes que no toleran el carbimazol (tiempo vida ½ de 60-75 min.) Tiene
mayor incidencia de agranulocitosis (0,4%), se acumula en la leche, con el anterior se pueden dar en el embarazo. EA:
ídem anterior.

• B-bloqueantes
Son útiles para disminuir los signos y síntomas autonómicos del hipertiroidismo (taquicardia, arritmias, temblor,
agitación), hasta lograr un control total con el carbimazol
Fármacos: propanolol (EA: somnolencia) y atenolol.

• Radioyodo
Se utiliza para estudiar la glándula (se usa mas en EE.UU.). Se administra por vía oral (única toma), lesiona células
tiroideas (efecto citotóxico) y su acción se mantiene 2 meses, donde se produce su efecto máximo (luego de empezar
a activar 1-2 meses).
MA: Inhibe la organificacion.
EA principal: hipotiroidismo. En ancianos la inflamación aumenta la T3 y T4, en los que se deben administrar
antitiroideos y B-bloquantes.

• Yodo/yoduro
Se da en solución de Lugol (solución 5% I2 + 10% KI). Se utiliza para el tratamiento de la tormenta tiroidea o crisis
tiroidea y para preparar al paciente para la cirugía.
MA: inhibe la organificacion y transitoriamente la liberación de hormonas y la proteólisis de la tiroglobulina yodada,
reduce la vascularizacion y el tamaño de la glándula (para la cirugía).

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Producen su acción en 2-7 días. No se usan en el tratamiento a largo plazo ya que adquieren tolerancia y terminan
aumentando las hormonas tiroideas.

• Guanetidina
Bloqueante ganglionar adrenérgico, para el exoftalmos.
Hipotiroidismo (primario: TSH alto; T4 bajo. Secundario (fr: tiroiditis de Hashimoto): TSH bajo y T4 baja.

Para tratar el hipotiroidismo se realiza una terapia de reposición.

• Tiroxina (T4, levotiroxina): la más utilizada es la sal sódica de la levotiroxina (es sintética). Sus efectos
se demoran hasta que estén ocupados los sitios de unión en las proteínas plasmáticas y en los tejidos. Se administra
por vía oral. INTERACCIONES: Aumenta absorción con estómago vacío; disminuye con uso de hidróxido de aluminio,
suplementos de calcio o hierro, colestiramina, sucralfato.
• Triyodotironina (T3, liotironina): es la sal sódica de T3, se fija poco a proteínas y actúa con mayor
rapidez. Se utiliza en el coma hipotiroideo o mixedematoso o en el cretinismo en niños. Se administra por vía IV.

EA: palpitaciones, taquicardia, angor, diarrea, vómitos, insomnio, excitabilidad, cefalea, fiebre, osteoporosis, pérdida
de peso e impotencia muscular.

Hecho en base al material de aplicada y un bolillero

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