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La enfermedad de Alexander y la historia de Louise

Barbara A Wilson1,2 , Gerhard Florschutz2 y Faraneh Vargha-Khadem3 1El Centro Oliver

Zangwill; 2. Centro Médico Raphael 3. Instituto del Niño de la UCL

Health y Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust.

Resumen. Describimos la rara condición conocida como enfermedad de Alexander o enfermedad de Alexander.

Leucodistrofia, que es esencialmente una demencia infantil. Luego presentamos el caso de

Luisa Davies* , una mujer que fue diagnosticada con esta enfermedad a la edad de 5 años y es
todavía viva a la edad de 38 años, lo que la convierte en la sobreviviente conocida más larga de esta condición.

Aunque ahora gravemente discapacitado, tanto física como mentalmente, y capaz de hacer muy poco,

ella ha vivido mucho más de lo esperado. Presentamos algunos resultados neuropsicológicos de

su infancia antes de medir su declive en los últimos cuatro años. Concluimos por

considerando si el diagnóstico era correcto y por qué ha vivido tanto tiempo.

Introducción. En 1949, WS Alexander, un patólogo de Nueva Zelanda que trabajaba en los Estados Unidos

Kingdom en una beca, reportó el caso de un niño de 15 meses con megalencefalia,

hidrocefalia, y retrasos psicomotores junto con degeneración progresiva de

materia en el cerebro y declive intelectual asociado (Alexander 1949). Durante los próximos 15

años más se reportaron individuos con una patología similar (Messing et al 2012). Friede

(1964) sugirió que estos individuos tenían la misma enfermedad y que debería llamarse

después de Alexander, quien informó por primera vez la condición. Enfermedad de Alexander o de Alexander

La leucodistrofia es un trastorno genético muy poco común y solo alrededor de 500 casos en todo el mundo tienen

se ha informado desde el primer informe de caso en 1949 (Genetics Home Reference 2015). los

La enfermedad se caracteriza por depósitos de proteína anormales conocidos como fibras de Rosenthal. Estas

Los depósitos se encuentran principalmente en las células de astrocitos (en forma de estrella) que sostienen y nutren a otros

células en el cerebro y la médula espinal (Alexander 1949; Johnson 1996; Noggle, Dean & Horton

2012). La enfermedad es una de las leucodistrofias, un grupo de enfermedades genéticas raras y progresivas .

Trastornos que afectan el sistema nervioso central al interrumpir el crecimiento o el mantenimiento de

la vaina de mielina que aísla las células nerviosas. La mielina es la cubierta grasa que aísla los nervios

fibras y promueve la transmisión rápida de los impulsos nerviosos. A medida que la mielina se deteriora,
*
Nota al pie: estamos usando el nombre real de Louise con el permiso de su madre.

1
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las funciones del sistema nervioso están alteradas.

La enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante. El gen afectado es el glial.

proteína ácida fibrilar o gen GFAP (Genetic Home Reference 2015). El seguimiento

la cita es de la misma fuente.

“Las mutaciones en el gen GFAP causan la enfermedad de Alexander. El gen GFAP proporciona instrucciones

para hacer una proteína llamada proteína ácida fibrilar glial. Varias moléculas de esta proteína

se unen para formar filamentos intermedios, que brindan soporte y fuerza a las células.

Las mutaciones en el gen GFAP conducen a la producción de un fibrilar glial estructuralmente alterado.

proteína ácida. Se cree que la proteína alterada impide la formación de intermediarios normales.

filamentos. Como resultado, la proteína ácida fibrilar glial anormal probablemente se acumula en

células astrogliales, lo que conduce a la formación de fibras de Rosenthal, que alteran la función celular. Está

no se entiende bien cómo las células astrogliales deterioradas contribuyen a la formación anormal o

mantenimiento de la mielina, lo que conduce a los signos y síntomas de la enfermedad de Alexander”.

Brenner et al (2001) informan que alrededor del 95% de los pacientes tienen mutaciones en el gen GFAP , y

no se conocen otras causas genéticas. Según Messing et al (2012) solo ha habido

una encuesta basada en la población que concluyó que hay una incidencia de aproximadamente 1: 2.7

millones (Yoshida et al., 2011). Messing et al (2012) creen que esta cifra es una subestimación.

El sistema de clasificación más común sugiere que hay tres subtipos principales de

enfermedad de Alexander: la forma infantil con un inicio entre el nacimiento y los dos años de edad; a

forma juvenil con un inicio entre 2 y 12 años; y una forma adulta con un inicio después

12 años de edad La forma infantil es la más común y suele ser fatal dentro de los primeros

década de vida (Noggle et al 2012). Un documento de Japón, sin embargo, informa el largo plazo

supervivencia de un paciente con la forma infantil de la enfermedad que todavía está vivo a la edad de 25 años

años y 7 meses (Wakabayashi et al 2005). El inicio en la edad adulta es el menos frecuente.

(Pareyson et al 2008). Tanto la forma juvenil como la adulta del trastorno tienen un

curso más lento y prolongado en comparación con la forma infantil. Por ejemplo, Zang et al (2013)

Siguió a 22 niños chinos diagnosticados con AD e informó que "la progresión fue más lenta

de lo esperado” (p 183); Iwasaki et al (2015) informan sobre un hombre con la forma de inicio del adulto que

murió 11 años después del diagnóstico.

Sin embargo, existe otro sistema de clasificación que sugiere que sólo hay dos

categorías del trastorno, tipo 1 y tipo 2, dependiendo de la distribución de las lesiones y

características clínicas en lugar de la edad de inicio (Prust 2011). Todos los casos tipo I tienen un inicio temprano.

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inicio mientras que los casos tipo 2 pueden ocurrir a cualquier edad. Los “pacientes de inicio temprano típicamente presentan

con convulsiones, espasticidad o retrasos en el desarrollo, mientras que los pacientes de aparición tardía son más

a menudo tienen signos de disfunción del rombencéfalo, como ataxia, mioclonías palatinas y disfagia

o disfonía” (Messing et al 2012: p 5017). Por lo tanto, el Tipo 1 no tiene que mostrar los tres

síntomas pero debe demostrar uno de los tres.

Los neuropsicólogos rara vez se encontrarán con personas con esta afección. Quizás el único

artículo que aborda la evaluación neuropsicológica de los pacientes afectados es el de Restrepo et al.

(2011). Llevaron a cabo una búsqueda bibliográfica y no pudieron encontrar relatos de publicaciones seriadas.

pruebas neuropsicológicas en pacientes con enfermedad de Alexander confirmada. De serie

Se administraron evaluaciones a un joven con el subtipo juvenil (mostró el

primeros signos a la edad de 9 años, pero no se diagnosticó hasta la edad adulta temprana). Tuvo su primera

evaluación neuropsicológica a los 15 años y fue diagnosticado con Déficit de Atención

Desorden de hiperactividad. Dos años más tarde fue reevaluado debido a la creciente preocupación por

sus habilidades de organización y comportamiento de planificación y tuvo una tercera evaluación a la edad de 20 años.

Fue en este momento que se consideró la enfermedad de Alexander y luego se confirmó a través de cinco

Imágenes por resonancia magnética tomadas entre las edades de 9 y 20 años que muestran la progresión de la sustancia blanca

degeneración No se proporcionan detalles de las evaluaciones neuropsicológicas en el documento.

REPORTE DE UN CASO

Presentamos el caso de Louise Davies, mujer con Enfermedad de Alexander. Luisa era

diagnosticado a la edad de 5 años (la forma juvenil) y sigue vivo a la edad de 38 años.

Informamos sobre las primeras evaluaciones de su infancia antes de describir las evaluaciones.

Realizado entre los 34 y 38 años. Estas evaluaciones documentan su declive.

También consideramos algunas de las razones por las que ha vivido más de lo esperado.

Antecedentes de Louise Davies.

Nacida en 1977, Louise tuvo un parto normal. Pesaba poco más de siete libras y prosperaba

a pesar de que sufría de vómitos de proyectil. Su desarrollo, sin embargo, fue

siempre un poco retrasado. Por ejemplo, no caminó hasta los 18 meses. después de 21

meses, nació la hermana menor de Louise. Ella siempre ha estado bien y recientemente

convertirse en madre Cuando Louise tenía tres años, fue a la guardería. Su

el desarrollo siguió siendo lento, pero finalmente logró todos sus hitos.

Entre las edades de cuatro y cinco años, Louise perdió peso. Todavía estaba vomitando, así que su

La madre pensó, inicialmente, que esta era la causa de la pérdida de peso. Ella llevó a su hija al

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médico general que la derivó al Kings College Hospital de Londres. Una muestra de orina

fue requerido pero Louise se negó a actuar. La familia se fue sin un diagnóstico en cuanto a la

causa de los problemas de la niña. Eventualmente, algunos amigos recolectaron dinero para tener a Louise

visto por un médico privado en Harley Street que dijo que Louise era una niña muy enferma. Él

la refirió al Great Ormond Street Hospital (GOSH), un hospital infantil especializado en

Londres. Louise tenía ahora solo cinco años. Cuando se vio en GOSH, se le dijo a la familia que

Louise iba a ser internada durante cinco días para averiguar qué estaba mal. Ella estuvo allí durante tres

¡meses! Tuvo muchos exámenes de diagnóstico y finalmente un diagnóstico de probable

Se realizó leucodistrofia de Alexander. Era “probable” porque para el diagnóstico

para ser definitivos, su progreso necesitaba ser monitoreado. Todos los registros hospitalarios desde entonces han

aceptó el diagnóstico de la enfermedad de Alexander. Cuando se le informó del diagnóstico, la madre de Louise

preguntó si eso significaba que se necesitaba una operación y le dijeron que no se podía hacer nada y

Luisa moriría.

Louise se las arregló bastante bien durante algunos años, aparte de los vómitos continuos y frecuentes.

Incluso vomitó mientras dormía. Asistió a la escuela convencional desde los cinco hasta los diez años.

Luego, la familia se mudó de casa y se instaló cerca de una escuela especial para niños delicados.

Después de una evaluación por parte de un psicólogo educativo, la escuela aceptó a Louise y ella

Allí permaneció hasta los 16 años. A pesar de la edad cronológica de 16 años, su madre se sentía

Louise se parecía más a una niña de ocho años en su comportamiento. Después de salir de la escuela, Louise fue a

un colegio especial para alumnos con discapacidad durante dos años, antes de ser enviados a un

taller cerca de su casa.

Hubo momentos durante su infancia en que Louise dejó de vomitar y aumentó de peso,

se estabilizaría y luego volvería a retroceder. Esto se convirtió en un patrón familiar Poco después

esto, en 2000, su madre recibió una llamada para decirle que Louise había sido ingresada en el hospital con

ya sea un derrame cerebral o una convulsión. Hasta ese momento Louise había caminado pero nunca volvió a caminar

siguientes al ingreso hospitalario. Fue después de este evento que Louise fue admitida en el

Raphael Medical Center (RMC), donde ha estado desde entonces. En 2013, mientras estaba en el RMC,

tuvo una convulsión que duró una hora y estuvo ingresada en el hospital durante varias semanas. Ella

se deterioró una vez más. Como era de esperar, ha habido una disminución constante a lo largo de los años.

Louise ya no conoce a su madre, ya no habla y rara vez sonríe. Su declive

un período de tres años está documentado en sus evaluaciones neuropsicológicas que se detallan a continuación.

Imagen mental

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Desafortunadamente, no hemos podido rastrear los primeros escaneos. Una tomografía computarizada en 2010, cuando

Louise tenía 33 años, presentaba atrofia generalizada con engrosamiento de los huesos frontales

y baja densidad dentro de la sustancia blanca profunda bilateralmente. Se realizó otra tomografía computarizada en

2013. El informe decía que la cabeza estaba girada contribuyendo a la asimetría de la imagen.

había atrofia extensa y severa de la sustancia blanca y cambios de baja densidad. el escaneo de

2013 se comparó con el de 2010, y el informe indicó que la anormalidad había

progresó aún más particularmente en los lóbulos frontales. También hubo un comentario sobre el

dilatación del sistema ventricular, especialmente de los ventrículos laterales. El cerebelo blanco

la materia estaba muy atrófica y había una marcada atrofia de las estructuras del tronco encefálico. No

se observaron nuevas lesiones.

Las figuras 1a y 1b muestran segmentos relevantes del escaneo de 2013.

Evaluaciones Neuropsicológicas

Durante su infancia, Louise fue evaluada en GOSH. Inicialmente fue probada con el

Batería de evaluación de Kaufman para niños (Kaufman & Kaufman 1983). En ese momento, ella

su rendimiento indicó que tenía necesidades educativas especiales leves. Fue reevaluada en 1991.

(a la edad de 14 años) con la Escala de Inteligencia de Wechsler para Niños - Revisada (Wechsler

1974). Su coeficiente intelectual verbal entonces se estimó en 65, su rendimiento intelectual se estimó en

63 y su coeficiente intelectual de escala completa, 60. Estos resultados son consistentes con los informados por varios

años antes, lo que sugiere que Louise permaneció con educación especial leve/moderada.

necesidades. El informe con fecha de septiembre de 1991 indicaba que Louise estaba funcionando muy por debajo

su edad cronológica. Fue vista una vez más por un psicólogo clínico en 1993 a la edad

de 16 años, justo antes de su alta de GOSH. No se administraron pruebas formales en este

momento en que el psicólogo sintió que la competencia de Louise se juzgaba mejor mirándola

independencia en las habilidades de la vida cotidiana en lugar de su estado académico.

Louise ingresó al RMC en 2000 pero no fue vista formalmente para un examen neuropsicológico.

evaluación hasta 2012.

(1) La primera evaluación neuropsicológica en el RMC se realizó en enero de 2012.

Louise fue vista en tres ocasiones. Iba en silla de ruedas, su habla era disártrica,

tranquilo y difícil de entender. Tenía un tablero de comunicación simple que no usaba.

A veces usaba un signo de "pulgar hacia arriba" para "Sí" y un "pulgar hacia abajo" para "No", pero estaba

a menudo reacio a hacer esto y trató de comunicarse a través del habla. Aunque su discurso

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era claro en algunas ocasiones, no siempre era posible entenderla. Ella usaba principalmente

una palabra responde a las preguntas. Se administraron cuatro pruebas. El primero fue el Wessex

Matriz de lesiones en la cabeza (WHIM: Shiel et al 2000). Esta es una evaluación de observación del comportamiento.

herramienta. Consta de 62 ítems en un orden jerárquico aproximado de 'menos a más difícil',

proporcionando un marco secuencial para el comportamiento que cubre el nivel de respuesta del paciente

e interacción con el entorno. La segunda prueba fue el Middlesex Elderly

Evaluación del Estado Mental (MEAMS: Golding 1988). Aunque esta prueba de detección está destinada

para las personas mayores, se compone de 12 subpruebas muy simples que permiten a los pacientes de todas las edades

participar y, en muchos casos, lograr una puntuación. La tercera prueba fue el Auditorio de Putney.

Prueba de detección de comprensión (PACST: Beaumont et al 2002). Este se compone de 60

si no preguntas. El participante tiene que indicar (de cualquier forma posible) si la respuesta

es "sí" o "no". Fue diseñado para mejorar la evaluación de la comprensión auditiva para

pacientes con discapacidad física severa como la que se encuentra en algunos casos de

esclerosis múltiple, enfermedad de Huntington, lesión cerebral y accidente cerebrovascular del tronco encefálico. La cuarta prueba

fue Spot the Word (Baddeley, Emslie y Nimmo-Smith 1993). Esta es una medida para

estimar las capacidades cognitivas premórbidas. A los participantes se les presentan pares de elementos.

compuesto por una palabra y una no palabra. El objetivo es identificar la palabra real en cada par.

Louise reprobó todos los puntos de la MEAMS; la prueba Spot-the-Word fue abandonada cuando hizo

muchos errores en los ítems de práctica. Ella anotó, sin embargo, en el WHIM donde 37 de un

Se observaron un total de 62 comportamientos. El comportamiento mejor calificado fue 52 (usa uno o

dos gestos). En el PACST, Louise pudo responder correctamente los cuatro elementos de práctica; de

de las 60 preguntas de la prueba respondió 47 correctamente. Esto está en el rango deteriorado pero

por encima del azar.

Las conclusiones en ese momento fueron

1. La Srta. Davies está alerta y puede concentrarse por períodos cortos.

2. Es sociable y trata de comunicarse. Ella sonríe fácilmente.

3. Tiene cierta comprensión de las oraciones verdaderas o falsas, pero comete errores frecuentes.

4. Puede leer y escribir su propio nombre

5. No está orientada al tiempo ni al lugar

6. Tiene mala memoria de reconocimiento

7. Su capacidad de percepción básica parece razonable.

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(2) Louise fue evaluada nuevamente en 2013 justo después de su regreso del hospital (donde fue

admitido debido a una convulsión prolongada). Se notó que su comportamiento había cambiado, ella

parecía tener miedo cuando llegó por primera vez a la oficina del neuropsicólogo y lloró.

Pronto se calmó y pareció tranquilizarse. Era menos amigable y sociable.

que antes y hablaba mucho menos (el único sonido que se escuchaba era un gemido bajo).

No se la pudo persuadir de usar un pulgar hacia arriba para "Sí" y un pulgar hacia abajo para "No". Ella

sonrió una sola vez y estaba más retraído que cuando se le vio el año anterior.

Se volvieron a administrar el WHIM y el PACST. Las puntuaciones de Louise habían disminuido en ambas pruebas.

El número total de comportamientos observados en el WHIM fue de 24 con la clasificación más alta

comportamiento siendo 43 (sonrisas). El PACST fue abandonado porque sus respuestas "Sí/No"

no estaban claros. En una ocasión negó con la cabeza para decir "No" y en otra intentó con el pulgar.

para "Sí", pero sobre todo hizo el mismo gemido bajo para todas las respuestas. Está

Es probable que haya aprobado los 4 elementos de práctica, pero esto no estaba claro.

Las conclusiones esta vez fueron

(a) El funcionamiento cognitivo de la señorita Davies parece haber disminuido desde la última vez que se vio.

(b) Sus puntajes en el WHIM fueron más bajos esta vez. También fueron más bajos en un

prueba de comprensión, donde se requerían respuestas sí/no.

(c) Ya no podía escribir su propio nombre o señalar la ortografía correcta

de su primer nombre.

(d) También era menos sociable y más retraída que antes.

(3) La tercera evaluación tuvo lugar en 2014. Louise no lloró pero se veía triste y parecía

necesitar consuelo frecuente. Parpadeó cuando se le preguntó, pero no pudo parpadear una vez por

“sí” y dos veces por “no”. No fue posible establecer una respuesta fiable de “sí/no”.

Aunque su puntaje más alto en el WHIM fue 43 (sonríe), el mismo que el anterior

evaluación, su puntaje total fue menor a 21. No pudo participar en el PACST. los

La conclusión fue que ella había declinado un poco más.

(4) La cuarta evaluación se realizó en 2015. Louise estaba despierta e hizo lo mismo

sonido de gemido como antes. Su puntaje más alto registrado en el WHIM fue 14 (mecánica

vocalización) y el número total de comportamientos observados fue de 8, lo que sugiere aún más

rechazar.

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(5) La evaluación final se realizó en 2016. De nuevo, la puntuación más alta registrada

fue de 14 (vocalización mecánica), mientras que el número total de conductas observadas fue de 7,

un poco menos que antes.

. En la Tabla 1 se puede ver un resumen de los resultados del WHIM de Louise.

TABLA 1 SOBRE AQUÍ

Discusión

Presentamos el caso clínico de Louise Davies, diagnosticada con “probable enfermedad de Alexander”.

Leucodistofia” en 1982 a la edad de 5 años, identificando el tipo de trastorno como el

subtipo de inicio juvenil. Contamos sus inicios, cómo la familia se enteró del diagnóstico,

su educación y su declive, particularmente en los últimos cuatro años. Aunque ahora muy

deteriorada, Louise sigue viva a la edad de 38 años.

Quizá surjan dos preguntas principales de este estudio: primero, ¿realmente Louise tenía la

Enfermedad, y segundo, ¿por qué vivió tanto tiempo?

Para abordar la primera pregunta: varios artículos indican que el diagnóstico es fuertemente

sugerido por los hallazgos de la resonancia magnética (Van der Knaap et al., 2001, 2005; Pareyson et al 2008; Restrepo

et al 2011). Messing et al (2012) informan que “el diagnóstico generalmente se sospecha en base a

apariencias características en la resonancia magnética, con una leucodistrofia frontal común en los más jóvenes

pacientes y un predominio de lesiones en el rombencéfalo, a veces con atrofia de la médula

oblongata y médula espinal cervical, en los pacientes de inicio tardío” (5018). Esto encaja muy bien con

los informes de las exploraciones del cerebro de Louise, aunque las exploraciones fueron CT en lugar de MRI.

Específicamente, se comentó el engrosamiento del lóbulo frontal tanto en el TC de 2010 como en el de 2013.

escaneos consistentes con los hallazgos de Messing et al (2012). La exploración de 2013 también mencionó bruto

atrofia en la sustancia blanca del cerebelo y marcada atrofia de las estructuras del tronco encefálico.

También se observaron daños en la región del bulbo raquídeo. Con respecto al otro

sistemas de clasificación, a saber, tipo 1 y tipo 2, Messing et al (2012) informan que el tipo 1, es

típicamente de inicio temprano que comienza con convulsiones, espasticidad o retrasos en el desarrollo. Luisa

ciertamente estaba retrasado en el desarrollo. Su corta edad y su lento declive también son fuertemente

indicativo de la enfermedad de Alexander.

Para volver a la segunda pregunta, ¿por qué Louise vivió tanto tiempo? Probablemente haya varios

razones. Su cuidado físico durante los últimos 16 años ha sido excelente, lo que, sin duda, ha

sido parcialmente responsable de su longevidad. Además, sabemos que las formas juveniles de

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el trastorno muestra una tasa de declive más lenta que las formas infantiles. De hecho, hay incluso

un caso informado de una mujer de 25 años previamente diagnosticada con la forma juvenil de

la enfermedad que entró en remisión espontánea (Namekawa et al 2012). Zang et al.

(2013), en su seguimiento de 22 niños chinos, indican que la disminución en su muestra fue

más lento de lo esperado. Entonces, aunque Louise es inusual en la medida en que ha vivido tanto tiempo

(y más tiempo que cualquier otra persona diagnosticada con la forma juvenil hasta donde sabemos),

tal vez esté dentro del rango normal para las personas con inicio juvenil de Alexander

Leucodistrofia.

Conclusiones

Describimos los rasgos característicos de la enfermedad de Alexander, una forma infantil de

demencia, y proporcionar detalles de Louise, una mujer de 38 años, diagnosticada con la demencia juvenil

forma del trastorno cuando tenía 5 años. Ella parecería ser una de las más largas.

individuos vivos diagnosticados a una edad temprana. Sugerimos que un buen cuidado físico junto

con el hecho de que la forma juvenil muestra una tasa de declive más lenta que el inicio infantil

forma, es responsable de su larga vida.

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FIGURA

FIGURA UNO A Y UNO B

TAC REALIZADO EN 2013:

La figura 1A muestra la rotación de la cabeza que provoca la asimetría del escaneo y la atrofia.

sustancia blanca del cerebelo y estructuras del tronco encefálico.

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La figura 1B muestra el engrosamiento del cráneo, la dilatación de los ventrículos y la cortical

atrofia con relativa preservación de los lóbulos parietal y occipital.

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TABLA UNO UN RESUMEN DE LAS EVALUACIONES DEL CAPRICHO DE LOUISE

Puntuación clasificada más alta Número total de comportamientos

Fecha

2012 52 (1 o 2 gestos) 37

2013 43 (sonríe) 24

2014 43 (sonríe) 21

2015 14 (vocalización mecánica) 8

2016 14 (vocalización mecánica) 7

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