ARTÍCULO ESPECIAL
Equivalencia terapéutica:
concepto y niveles de evidencia
Olga Delgado Sáncheza, Francesc Puigventós Latorrea, Manel Pinteño Blancob
y Pere Ventayol Boscha
a
Servicio de Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitari Son Dureta. Palma de Mallorca. Islas Baleares.
b
Servicio de Farmacia Hospitalaria. Hospital Comarcal de Inca. Inca. Islas Baleares. España.
En este artículo se presenta una revisión y descripción de
las principales características metodológicas de los ensayos
clínicos de equivalencia y de no inferioridad, con el fin de
facilitar su lectura e interpretación. Asimismo se expone una
propuesta de definición de niveles de evidencia de equiva-
lencia terapéutica, cuya aplicación práctica pueda contri-
buir a facilitar la toma de decisiones sobre selección y posi-
cionamiento terapéutico de los fármacos en las guías de
práctica clínica y guías terapéuticas.
Ensayos clínicos de equivalencia y de no inferioridad
Los ensayos clínicos aleatorizados son los de elección para
demostrar la eficacia de los medicamentos y para comparar
diferentes regímenes terapéuticos entre sí1. En las fases ini-
ciales del tratamiento de una enfermedad, es preciso que
se demuestre la eficacia de los fármacos frente a placebo,
pero, cuando ya cuenta con opciones terapéuticas eficaces,
los nuevos fármacos deben analizarse frente a los trata-
mientos activos disponibles, lo que permite valorar su ac-
ción de forma comparada. En ambos casos nos basamos en
ensayos clínicos en los que se busca demostrar que el fár-
maco experimental es mejor que el grupo control, sea pla-
cebo o grupo activo, mediante los llamados «ensayos de su-
perioridad», que pueden ser de eficacia o de seguridad.
Sin embargo, cada vez es más frecuente que el objetivo del
ensayo sea demostrar que el fármaco estudiado es igual de
eficaz que el de referencia o, al menos, no inferior, para lo
que se requiere otro tipo de ensayos clínicos denominados
de «equivalencia» o «de no inferioridad», respectivamente,
que también son válidos a fin de lograr la aprobación para
su registro (tabla 1).
La razón por la que cada vez se dispone de más ensayos de
equivalencia y de no inferioridad estriba, por un lado, en la
dificultad de desarrollar nuevos fármacos que ofrezcan un
valor terapéutico añadido a los ya disponibles, y por otro, en
que la orientación de la industria farmacéutica, principal
promotor de los ensayos clínicos, es el registro de nuevos
fármacos que puedan tener un valor comercial. Además,
con los actuales criterios de las agencias, es suficiente de-
mostrar una buena relación beneficio/riesgo para su apro-
bación sin que sea preciso que presenten un valor terapéu-
tico añadido sobre los fármacos ya disponibles.
Los ensayos de equivalencia y de no inferioridad están justi-
ficados y aportan información relevante en determinadas si-
tuaciones, como, por ejemplo: a) se espera que el nuevo
fármaco sea igual de eficaz que el existente, pero con un
mejor perfil de seguridad2,3; b) no se espera superar al trata-
miento de referencia, sino que se busca mejorar otros as-
Correspondencia: Dra. O. Delgado Sánchez.
Servicio de Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitari Son Dureta.
Andrea Doria, 55. 07014 Palma de Mallorca. Islas Baleares. España.
Correo electrónico: odelgados@sefh.es
Recibido el 18-5-2007; aceptado para su publicación el 29-6-2007.
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208.150
pectos del fármaco, como una posología más cómoda, me-
jorar la tolerancia, mejorar el cumplimiento terapéutico, dis-
minuir la duración del tratamiento o realizar el tratamiento a
menor coste; c) se busca un tratamiento alternativo al es-
tándar, o bien segundas líneas de tratamiento, o d) se de-
sea conocer mediante comparación directa la relación be-
neficio/riesgo de 2 tratamientos2.
Según indica la Agencia Europea del Medicamento (EMEA),
también se pueden hacer estudios de no inferioridad en
áreas en las que los estudios de bioequivalencia no son po-
sibles, como con liberaciones retardadas modificadas o pre-
paraciones tópicas2, para comparar diferentes dosis de un
mismo fármaco3 o en caso de medicamentos biológicos4.
En cualquier caso de los citados anteriormente, es preferible
realizar ensayos de superioridad siempre que sea posible,
pero también están justificados los ensayos de equivalencia
o no inferioridad.
Por el contrario, no estarían justificados los ensayos de
equivalencia o de no inferioridad en los casos en que:
—El tratamiento estándar no ha demostrado de forma clara
su eficacia frente a placebo (depresión, demencia5, rinitis
alérgica2). En algunos casos, aunque esta eficacia no esté
demostrada, no es, además, éticamente aceptable en onco-
logía o en indicaciones huérfanas2.
—Si se duda de que la magnitud del efecto frente a placebo
sea importante clínicamente3.
Analicemos algunos conceptos básicos y puntos que deben
tenerse en cuenta para la evaluación y el diseño de los en-
sayos de equivalencia y de no inferioridad.
Equivalencia terapéutica y bioequivalencia
En la literatura médica se dispone de 2 tipos de estudios de
equivalencia que no pueden confundirse: de equivalencia
terapéutica y de bioequivalencia6. La equivalencia terapéuti-
ca hace referencia a equivalencia clínica y se basa en estu-
dios clínicos cuyo objetivo es mostrar que el grupo experi-
mental produce beneficios «equivalentes» a los del grupo
control. La bioequivalencia se valora en estudios en el que el
producto se compara con uno de referencia, en lo que se re-
fiere a parámetros farmacocinéticos como el área bajo la
curva, la concentración máxima, o el tiempo que se tarda en
TABLA 1
Tipo de ensayo según la evolución en el tratamiento
de una enfermedad
Tratamiento Ninguno Tratamiento Buen tratamiento
disponible
Objetivo del Eficacia Mejor Igual eficacia y mejor
ensayo eficacia/seguridad en otros aspectos
Comparador Placebo Otros Tratamiento estándar
que debe tratamientos
ensayarse Superioridad
Tipo de Superioridad Equivalencia/no
ensayo inferioridad
 DELGADO SÁNCHEZ O ET AL. EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA: CONCEPTO Y NIVELES DE EVIDENCIA
alcanzar la concentración máxima; el objetivo es mostrar que
la farmacocinética de un producto es similar a la de otro7;
por ejemplo, en el caso de los medicamentos genéricos, que
deben demostrar bioequivalencia con el medicamento de re-
ferencia con la misma composición y forma farmacéutica.
Conceptos de equivalencia terapéutica y de no inferioridad
Los términos «equivalencia» y «no inferioridad» son diferen-
tes, aunque se confunden fácilmente en la bibliografía8. Un
fármaco es equivalente a otro cuando la diferencia de sus
efectos se considera irrelevante desde el punto de vista clí-
nico9. En este tipo de estudios no se pretende nunca esta-
blecer la igualdad, sino la equivalencia, por lo que se asume
que existe una diferencia entre los tratamientos, pero se
considera que esta diferencia es pequeña y no tiene impor-
tancia clínica.
Los ensayos de no inferioridad buscan demostrar que una
intervención no es inferior a la de referencia en un margen
preestablecido para la variable principal. El término «no in-
ferioridad» no implica automáticamente superioridad, como
a veces se interpreta de forma errónea. Los estudios de no
inferioridad pueden demostrar equivalencia o superioridad.
Estos ensayos son de una cola por naturaleza3,10, si bien, in-
cluso en los estudios de no inferioridad, se debe utilizar un
intervalo de confianza del 95% de 2 colas, lo que permitirá
valorar los resultados, incluso si se ve diferencia en sentido
opuesto a lo esperado3.
A continuación se comentan los aspectos que deben anali-
zarse de forma diferente en los ensayos de equivalencia y
de no inferioridad respecto a ñlos de superioridad..
Hipótesis estadística. En estadística es imposible demostrar
que la hipótesis es cierta siempre y lo que se intenta es de-
mostrar que lo contrario es falso, para lo cual sólo hay que
mostrar una circunstancia en la que no sea posible. Así
pues, lo que se logra estadísticamente no es demostrar la
hipótesis alternativa, sino rechazar la hipótesis nula (H0), lo
que permite abrazar la hipótesis alternativa (H1), que en
este caso es que un tratamiento es superior al otro6,10.
La H0 en los ensayos de superioridad es que no hay diferen-
cia entre los tratamientos. En los ensayos de equivalencia
también se parte de una H0 pero, de forma inversa a lo que
ocurre en los ensayos de superioridad, en este caso la H0 es
que los tratamientos son diferentes, y al rechazarla se llega a
abrazar la H1, que en este caso será que los tratamientos
son iguales o, mejor dicho, que la diferencia de eficacia en-
tre ambos no se considera clínicamente relevante.
También el concepto del error tipo I y tipo II es diferente en
los ensayos de equivalencia y de no inferioridad3. Mientras
que en los ensayos de superioridad el error tipo I se define
como la posibilidad de definir superioridad y que ésta no
exista, y el de tipo II se entiende como la definición errónea
de no superioridad, cuando ésta existe en realidad, en los
ensayos de equivalencia y de no inferioridad un error tipo I
sería definir como no superior un tratamiento que realmente
es superior, y el tipo II significaría un fallo para encontrar
una equivalencia no inferior que en realidad existe.
Objetivo. El objetivo de un estudio se define sobre la base
de su finalidad. En los estudios de equivalencia o no inferio-
ridad este objetivo debe definirse al inicio del diseño y cons-
tar en el mismo explícitamente11. Esto es de gran importan-
cia, ya que exige un planteamiento distinto del ensayo, tanto
en su diseño como en su interpretación.
Las variables de eficacia y seguridad de un fármaco son
muchas e incluyen conceptos tan diversos como supervi-
vencia, progresión de la enfermedad, toxicidad, etc., y es
Tratamiento estándar Tratamiento alternativo
superior superior
No superior Superior
Equivalencia
Inferior No inferior
–δ% 0% +δ%
Fig. 1. Comparación gráfica de los tipos de ensayos clínicos.
excepcional que un mismo tratamiento sea superior en to-
dos los aspectos. Así pues, podemos encontrar que el obje-
tivo de un ensayo sea de equivalencia o no inferioridad en
una variable determinada y de superioridad para otra. Por
eso, cada vez será más frecuente que se combinen objeti-
vos de equivalencia, no inferioridad y superioridad en un
mismo ensayo, pues es normal que una opción no sea su-
perior en todo a la otra y se plantee superioridad o no infe-
rioridad en un aspecto y no en todos. Un ejemplo de este
tipo de estudio es el del fondaparinux frente a la enoxapari-
na en síndromes coronarios agudos, en el que se plantean
2 variables principales, una de eficacia y otra de seguridad
(hemorragia mayor), planteando el estudio como de no infe-
rioridad en eficacia del fondaparinux frente a la enoxaparina
al noveno día de tratamiento, con superioridad del fondapa-
rinux en la seguridad12.
Estos objetivos mixtos serán cada vez más frecuentes, pues
lo que no se considera correcto por parte de algunos auto-
res es la utilización exclusivamente de ensayos de equiva-
lencia o no inferioridad, poniendo en el mercado medica-
mentos que no presentan ninguna ventaja adicional a los
disponibles, como los denominados «me too».
A su vez, los ensayos de no inferioridad pueden ser de 2 ti-
pos: de 2 brazos, en los que se comparan el tratamiento a
ensayar y el control, o de 3 brazos, en los que, además, se
incluye un grupo con placebo2. La EMEA establece que,
siempre que sea posible, deben realizarse estudios de este
tipo, que son obligados en áreas en las que no se ha mos-
trado una eficacia clara frente a placebo (depresión, rinitis
alérgica)2.
Valor delta. Uno de los aspectos metodológicos más impor-
tantes en los estudios de equivalencia y de no inferioridad es
la definición del valor delta13,14. Cuando se estudia la equiva-
lencia de 2 o más tratamientos, uno de los pasos más impor-
tantes es definir qué se considera equivalente clínicamente.
Debido a que la equivalencia absoluta es imposible de demos-
trar, lo que se hace es definir el margen en el que la diferencia
que se considera irrelevante. Este margen de irrelevancia clíni-
ca se denomina «delta» (␦) y puede definirse como la máxima
diferencia entre los tratamientos que se considerará clínica-
mente irrelevante15. El valor delta, por lo tanto, no viene defini-
do por un valor fijo, sino por un intervalo que queda definido
entre 2 límites que lo definen (␦1 y ␦2) (fig. 1).
Med Clin (Barc). 2007;129(19):736-45 737
 DELGADO SÁNCHEZ O ET AL. EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA: CONCEPTO Y NIVELES DE EVIDENCIA
Uno de los puntos más debatidos en la literatura médica y en
la normativa de la Food and Drug Administration (FDA) y de
la EMEA2 es la elección de delta, tanto para ensayos de no in-
ferioridad como de equivalencia. La elección de delta es com-
plicada y no deriva de aplicar una regla matemática, sino que
requiere debate, consenso clínico y acuerdo con las agencias
para su aceptación para el registro. El delta debe definirse al
comienzo del estudio y su valor es distinto para cada tipo de
fármacos estudiado. En general, no hay criterios preestableci-
dos de qué es importante clínicamente y qué no16, si bien en
algún caso las agencias reguladoras han orientado y estable-
cido directrices sobre este aspecto. En 1992, el comité asesor
del área cardiorrenal de la FDA recomendó el uso de la mitad
del efecto del tratamiento estándar como margen de no infe-
rioridad para los nuevos fármacos trombolíticos6. Como ejem-
plo de estudios de equivalencia de trombolíticos se dispone
de estudios de reteplasa frente a estreptocinasa17, o de for-
mas diferentes de administración de alteplasa18, con un valor
delta del 1 o el 0,4%, respectivamente, en la variable de mor-
talidad a los 30 días, en los que los términos confusos de la
interpretación de los datos de este tipo de estudio indujo la
publicación de un editorial para aclarar los términos de los
estudios y sus implicaciones estadísticas19.
En antifúngicos, Rex et al20 evaluaron la anfotericina B fren-
te a fluconazol en casos de candidemia en pacientes sin
neutropenia y establecieron un 20% de diferencia como va-
lor delta. Sin embargo, en los últimos ensayos publicados
sobre posaconazol frente a fluconazol en profilaxis de infec-
ciones fúngicas en la enfermedad del injerto contra el hués-
ped, la no inferioridad se estableció para una diferencia re-
lativa inferior al 15%21.
La EMEA16 y la FDA22 han utilizado valores delta para antiin-
fecciosos de forma variable dependiendo de la tasa de res-
puestas observadas en el estudio. Así, si la tasa de respuesta
era superior al 90%, el valor delta propuesto era de un
10%; con tasas del 80-89%, delta era del 15%, y con tasas
del 70-79% el valor delta era del 20%15. En estos casos el
valor delta se basa en los datos observados y nos referimos
a él como un límite de equivalencia adaptativo, pero estos lí-
mites no se consideraron apropiados y posteriormente se
retiraron23. En la actualidad se adopta una actitud más con-
servadora, estimando extraoficialmente una diferencia de
un 10%15,24. Estudios recientes que han permitido el regis-
tro de tigeciclina frente a imipenem para la indicación de in-
fecciones intraabdominales se han realizando considerando
un valor delta del 15%, que es el mismo valor que se ha
considerado en los estudios de tigeciclina frente a vancomi-
cina y aztreonam en piel y partes blandas25, mientras que
para esta misma indicación en la daptomicina se consideró
un valor delta del 10% frente al tratamiento estándar26.
En los ensayos clínicos de equivalencia y de no inferioridad
de antirretrovirales se han aceptado valores delta del 10 al
12% de la variable del porcentaje de pacientes con carga
vírica indetectable a las 48 y 24 semanas, lo que ha permitido
a la industria realizar estudios con un poder razonable y fac-
tibles para mostrar la equivalencia o no inferioridad de 2 an-
tirretrovirales22.
En otros casos, el valor delta también es controvertido y, por
ejemplo, en ensayos en los que se valora el dolor, deberá
ser la mínima diferencia de dolor que el paciente pueda
percibir; por ejemplo, en el ensayo de paracetamol y antiin-
flamatorios no esteroideos en el dolor reumático3.
Por sus características teóricas, el valor delta, para que ten-
ga sentido, debe ser inferior al 50% del efecto del grupo ex-
perimental, por lo que debe ser una fracción entre el 0 y el
50% del efecto esperado, pero ¿qué fracción? Se ha pro-
puesto que el margen de eficacia sea una fracción pequeña
738 Med Clin (Barc). 2007;129(19):736-45
(20%) del efecto terapéutico del control activo comparado
con placebo (lo que supondría que el nuevo tratamiento
conservaría al menos el 80% del efecto del grupo control)6.
Posteriormente la EMEA ha establecido que no es correcto
elegir delta como una fracción de la acción demostrada
frente a placebo2. Este enfoque se adoptó para asegurar
que el medicamento estudiado fuera superior a placebo,
pero si la diferencia entre el control y el placebo es grande,
y tomamos una fracción de esta acción, no significa que sea
poco importante, sino que el fármaco es muy eficaz.
Tampoco es correcto tomar el «tamaño del efecto» (diferen-
cia de los efectos del tratamiento dividida entre la desvia-
ción estándar), pues esto da idea de la dificultad de encon-
trar esta diferencia, pero no justifica la relevancia clínica de
la diferencia2.
En una revisión sistemática de 332 ensayos de equivalencia
o no inferioridad se encontró que aproximadamente la
mitad había utilizado como irrelevante una diferencia de
0,5 desviaciones estándar, lo que correspondía a una odds
ratio de 2,2, que es un valor que se considera demasiado
grande3.
El valor delta también depende de la variable utilizada; por
ejemplo, en mortalidad deberá ser muy pequeño. Es muy
difícil justificar un margen de no inferioridad en cualquier
caso si se utiliza la variable de muerte o morbilidad irreversi-
ble sin tratamiento de rescate2.
Así pues, el valor delta requiere un enfoque estadístico,
pero también clínico2, y en cualquier caso en los estudios
para registro es necesario pactar antes el valor de equiva-
lencia con la agencia reguladora.
Tamaño muestral. Puede existir la falsa creencia de que el
diseño de estudios de equivalencia y de no inferioridad está
tomando fuerza porque requieren menos pacientes y, por lo
tanto, son más baratos para los promotores; sin embargo,
esto no es así. Mientras que en los estudios de superioridad
los resultados pueden tener unos valores de los extremos
del intervalo de confianza (IC) grandes, en los estudios de
equivalencia exigimos unos valores dentro de un IC del 95%
o IC del 99% definido entre un intervalo de datos preesta-
blecido. Dado que a mayor tamaño muestral menor es el IC,
los tamaños muestrales en los ensayos de equivalencia son
mayores que los requeridos en los ensayos de superiori-
dad9,10,27,28, generalmente un 10% más de pacientes29.
Aunque las fórmulas que se utilizan para el cálculo del ta-
maño muestral son similares a las de los estudios clásicos
de superioridad, hay 2 características que, en general, aca-
ban exigiendo un mayor número de casos en los estudios
de equivalencia9. En primer lugar, generalmente es pruden-
te partir de un margen de seguridad y no pensar que los
tratamientos son iguales, sino que el tratamiento nuevo pue-
de ser algo inferior pero igualmente válido en la práctica.
Este margen de seguridad implica un mayor tamaño mues-
tral. La segunda característica es el significado del propio
valor delta. En un estudio clásico de diferencias, el valor
que se utiliza para calcular el tamaño muestral representa
un efecto lo bastante grande para hacer relevante la dife-
rencia entre los 2 tratamientos. Pero en los estudios de
equivalencia el valor delta debe ser un valor lo suficiente-
mente pequeño para hacer irrelevante dicha diferencia9.
Intervalo de confianza y valor de p. Como sabemos, los re-
sultados de las variables vienen dados por un valor medio y
por un IC. El IC es aquel intervalo de valores dentro del cual
se encontraría el verdadero valor del resultado con una con-
fianza dada de certeza, siendo la más habitual el 95% (fig.
2). Pues bien, para que se establezca la equivalencia tera-
péutica todos los valores que engloba el IC del 95% de la
 DELGADO SÁNCHEZ O ET AL. EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA: CONCEPTO Y NIVELES DE EVIDENCIA

diferencia deben estar dentro de los límites de delta (fig. 3,

ejemplos 3 y 4)28. Si alguno de los extremos del IC supera Superioridad
los valores de delta, no podrá establecerse la equivalencia 0
entre los tratamientos y los ensayos serán no concluyentes
(fig. 3, ejemplos 2 y 5)9. Superioridad control Superioridad experimental
En los ensayos de superioridad, al rechazar la H0 con un
valor de p inferior a 0,05, significa rechazarlo con un error
del 5% (error alfa). Si p es mayor de 0,05, no se puede des- Control-experimental > 0 Experimental-control > 0
cartar la H0, pero tampoco abrazarla, y nos quedamos en
una zona de incertidumbre. Así pues, el valor de p es defini-
tivo en la interpretación de los estudios de superioridad. Sin
embargo, en los estudios de equivalencia el valor de p care- Equivalencia
ce de importancia, ya que, si no se muestra una diferencia δ1 0 δ2
(p > 0,05), no indica que hay equivalencia.
Como lo que se observa en los estudios de equivalencia es
que los resultados queden dentro de un margen previamente
establecido, no importa que sean significativos o no. Puede
haber resultados estadísticamente significativos (p < 0,05),
pero que queden dentro del margen establecido como clíni-
camente equivalente y, por lo tanto, se consideran equivalen- Fig. 2. Representación de los resultados en los ensayos de superioridad y de
te (fig. 3, ejemplo 4). Así, en los estudios de equivalencia el equivalencia.
valor de p carece de importancia y lo que se debe valorar son
servadora, que permitirá valorar los resultados en el caso
los IC de los resultados obtenidos, sean o no significativos.
más desfavorable. Sin embargo, en los ensayos clínicos de
Como ejemplo de estudio de no inferioridad pero estadísti-
equivalencia es necesario también realizar un análisis por
camente significativo tenemos el de zidovudina-lamivudina
protocolo, o de datos observados3,13,28, es decir, que se
frente a tenofovir, que es un estudio de no inferioridad que
ha asignado a los pacientes a un grupo, que cumplen los
tiene un valor de p menor de 0,0530.
criterios de inclusión y exclusión, que han recibido el trata-
Análisis de las variables. El análisis de los resultados en los miento completo y que se les han seguido hasta el final del
ensayos de superioridad se realiza en 2 pasos: en primer lu- estudio10. Con este enfoque se pretende aumentar las dife-
gar, estadístico, y en segundo lugar, clínico. En los ensayos rencias entre tratamientos, lo que dificulta poder concluir que
de equivalencia y de no inferioridad debemos seguir los 2 tratamientos son equivalentes, al tiempo que se mantiene la
mismos pasos, pero el enfoque es diferente. posición más cauta en la interpretación de los resultados.
Se recomienda que el análisis de resultados de un ensayo Si los resultados de los 2 tipos de análisis no coinciden, es
clínico de superioridad se realice por «intención de tratar», necesario investigar y analizar los subgrupos de pacientes
porque este enfoque implica la homogeneización de los gru- que se han desviado del protocolo e investigar las causas
pos y aumentar la dificultad para encontrar diferencias en- antes de llegar a una conclusión definitiva de equivalencia o
tre los grupos, por lo que se garantiza la posición más con- no inferioridad.

Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior

Superior
1 p < 0,05

2 No concluyente
p < 0,05

3 Equivalente
p > 0,05

4 Equivalente
p < 0,05

No concluyente
5 p > 0,05

Inferior
6 p < 0,05

Fig. 3. Comparación gráfica de los ti-

pos de resultados de los ensayos clí- –δ% 0% +δ%
nicos y significación del valor de p.

Med Clin (Barc). 2007;129(19):736-45 739

 DELGADO SÁNCHEZ O ET AL. EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA: CONCEPTO Y NIVELES DE EVIDENCIA
Sensibilidad del ensayo. Para algunos autores, la labilidad
de los ensayos clínicos de equivalencia y de no inferioridad
reside en la falta de sensibilidad del ensayo8,13. Se dice que
un estudio clínico presenta sensibilidad de ensayo cuando
es capaz de distinguir entre un tratamiento eficaz y un trata-
miento de menor eficacia. En los ensayos de superioridad
no hay problema; si se detecta la diferencia, es que el ensa-
yo era sensible para ello. En cambio, en los de equivalencia
no ocurre esto; el hecho de que 2 fármacos resulten equiva-
lentes no implica que sean eficaces, ya que igualmente
puede indicar que ninguno es eficaz13. Por este motivo tam-
bién es importante tener un testigo que indique que ambos
tratamientos son eficaces y, si se incluyera un placebo, que
es lo recomendable5, tendría que haber diferencias respecto
a éste.
Para asegurar la sensibilidad en los ensayos de equivalencia
y de no inferioridad es necesario ser estricto en las condi-
ciones en que se realiza el ensayo, tanto en el diseño como
en el desarrollo y análisis de los resultados13. La sensibili-
dad, según la guía E10 de la Conferencia Internacional de
Armonización5, se valorará por la evidencia histórica de la
eficacia del medicamento con que se compara —el control
con que se compara se ha probado y es superior a placebo,
y la eficacia de dicho control se mantiene en las condicio-
nes del nuevo ensayo—, así como por la evaluación clínica
del valor delta y el seguimiento estricto de los aspectos del
ensayo que garanticen su validez interna. Aspectos como el
ciego o la medida del cumplimiento son más importantes en
los ensayos de equivalencia y de no inferioridad27. Se debe
hacer un esfuerzo adicional para asegurar la integridad de
los datos y el cumplimiento del tratamiento debe constar
para apoyar las conclusiones de equivalencia o no inferiori-
dad de los resultados.
Seguimiento intermedio de los datos. A diferencia de lo que
sucede con los estudios de superioridad, algunos autores
han propuesto unas condiciones para la publicación prelimi-
nar de resultados en casos de estudios de equivalencia o no
inferioridad, debido a que a veces requieren mucho tiempo
para demostrar una menor toxicidad o la mayor comodidad
de un tratamiento31. Entre las condiciones que se establecen
para que puedan darse a conocer los datos antes de la finali-
zación del estudio figuran las siguientes: que ya se haya ale-
atorizado a los pacientes al grupo de tratamiento en el ensa-
yo clínico; que sea poco probable o imposible que los
pacientes cambien de grupo de tratamiento sobre la base de
los datos (p. ej., en procesos quirúrgicos, en esquemas de
radioterapia, etc.), o que el seguimiento del ensayo se modi-
fique por la publicación de los resultados.
Además, los tratamientos ensayados deben estar disponi-
bles y utilizarse en la práctica asistencial, y no debe espe-
rarse que los resultados a corto y largo plazo se inviertan en
el tiempo. En cualquier caso, estas condiciones de utiliza-
ción preliminar de resultados no serían de aplicación en el
caso de fármacos en fase de investigación.
Asimismo, lo que se debe contemplar en los ensayos de
equivalencia y de no inferioridad es la posibilidad de conti-
nuar el ensayo si hay indicios de que pueda haber datos de
superioridad en alguno de los grupos.
Calidad de los estudios de equivalencia y de no inferioridad.
Se han realizado varios estudios para valorar específicamen-
te la calidad de los estudios de equivalencia y de no inferio-
ridad. Greene et al32 analizaron los estudios de equivalencia
y de no inferioridad publicados desde 1992 a 1996 y en-
contraron que un 67% establecía la equivalencia por no en-
contrar diferencias en estudios de superioridad; que el ta-
maño muestral sólo se justificaba adecuadamente en un
740 Med Clin (Barc). 2007;129(19):736-45
33% de los casos, y que en el 10% de los estudios el objeti-
vo de equivalencia no se evaluaba estadísticamente.
Le Henanff et al33 valoraron los ensayos clínicos de equiva-
lencia y de no inferioridad publicados entre enero 2003 y
diciembre 2004. Incluyeron en el análisis 162 estudios. El
margen de equivalencia o no inferioridad estaba descrito en
la mayoría de ellos (96,3%), pero sólo se justificaba en el
20,4%. No se describía el tamaño muestral en el 21,6% de
los casos, y un 6,8% no tuvo en cuenta un margen previa-
mente establecido de equivalencia o no inferioridad. Menos
de la mitad (42,6%) describía los resultados tanto en análi-
sis por intención de tratar como por protocolo. El 84,0% in-
dicaba los IC, pero sólo un 20,3% cumplía los requisitos
para este tipo de estudios y un 12,1% tenía conclusiones
erróneas. Los autores concluyen que este tipo de estudios
tienen importantes deficiencias.
Estos datos han llevado a algunos autores a redactar guías
para la publicación de resultados de estudios de equivalen-
cia o no inferioridad10,13. Las guías CONSORT inicialmente
estaban enfocadas a valorar la calidad de estudios cuyo ob-
jetivo fuese encontrar la superioridad, pero, dadas las dife-
rencias en todos los aspectos y sutilezas en la interpretación
de los ensayos de equivalencia y de no inferioridad, las nor-
mas CONSORT se han adaptado de forma específica para
evaluar los ensayos de equivalencia y de no inferioridad, de-
teniéndose en cada uno de estos apartados diferenciales, lo
que permite valorar específicamente la calidad de los ensa-
yos de este tipo34.
Aspectos éticos. Algunos autores han alertado sobre los pro-
blemas éticos que plantean los ensayos de equivalencia o
no inferioridad. En primer lugar, el principio de incertidum-
bre, sobre el que se realiza una investigación clínica, es un
principio científico, pero también ético, sin el cual no es co-
rrecto que se plantee un estudio comparativo29. Una investi-
gación clínica debe respetar 2 aspectos básicos: el uso de
la nueva intervención que se quiere estudiar ha de estar
justificado, y debe elegir el control adecuado para compa-
rarlo29. Si sabemos que un grupo de tratamiento es superior
a otro, no hay justificación, ni científica ni ética, para reali-
zar el ensayo35. El ensayo está justificado sólo si el clínico y
el paciente no saben qué tratamiento es mejor. Así, es el
principio de incertidumbre el que justifica, científica y ética-
mente, un ensayo clínico.
En los ensayos de superioridad se parte precisamente de
esta premisa, y la H0 de la que se parte es que no hay dife-
rencia entre los tratamientos. Sin embargo, en los ensayos
de equivalencia y de no inferioridad se parte de la hipótesis
de que un tratamiento es superior a otro, para llegar a la
conclusión de que son equivalentes, y el principio básico de
incertidumbre no queda justificado. Además, esta informa-
ción debería quedar claramente descrita en el consenti-
miento informado que se solicita al paciente. Sin embargo,
normalmente los consentimientos informados de los estu-
dios de superioridad y de equivalencia no difieren, aunque
los ensayos a los que se van a someter sí, tanto en diseño
como en objetivos e incertidumbres.
Así pues, al invitar a un individuo a participar en un ensayo
de equivalencia o no inferioridad se le debería informar de
que se considera que el nuevo tratamiento se espera que
sea igual al de referencia. Esta información debería darse al
paciente de forma explícita, lo que aumentaría la tensión
que siempre supone llevar a cabo un ensayo clínico y el res-
peto a la autonomía del paciente. De esta forma, algunos
autores han comentado que sólo los pacientes altruistas
aceptarían participar en ensayos de equivalencia o no infe-
rioridad.
 DELGADO SÁNCHEZ O ET AL. EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA: CONCEPTO Y NIVELES DE EVIDENCIA
Por otra parte, no siempre es fácil justificar éticamente un
margen de no inferioridad en variables como la mortalidad o
morbilidad irreversible, si bien en algún caso se puede justi-
ficar una pequeña pérdida en supervivencia si el beneficio
en efectos secundarios es importante27. Otro problema ético
que plantean los ensayos de equivalencia y de no inferiori-
dad es que requieren mayor tamaño muestral que los de
superioridad, lo que supone exponer a más pacientes a un
posible riesgo innecesario, con un beneficio esperable en
muchos casos nulo. También hay que considerar, en los
ensayos de equivalencia y de no inferioridad, el fenómeno
del bioarrastre (biocreep)24, que consiste en la posibilidad
de aceptar como equivalentes tratamientos cada vez menos
eficaces, al ir comparando con tratamientos progresivamen-
te peores. Este fenómeno puede superarse si en los ensayos
de equivalencia se escoge siempre la mejor pauta de con-
trol existente.
Todo esto ha llevado a que en determinados casos se cues-
tionen los ensayos de equivalencia y de no inferioridad, que
no proporcionan nada más que una comparación basada
en la equivalencia o no inferioridad, sin aportar un valor
añadido que implique una mejoría clínica, así como su utili-
dad en la práctica asistencial36.
La postequivalencia
Los ensayos de equivalencia tuvieron un punto álgido alre-
dedor de los años 1990, pero es previsible que no sigan re-
alizándose, al verse superados por los ensayos de no infe-
rioridad11, que, con un planteamiento similar, pueden
mostrar también superioridad y frente a los que no presen-
tan ventajas en cuanto al desarrollo del fármaco. Asimismo,
las agencias han establecido las condiciones en las que un
ensayo de no inferioridad puede interpretarse como de su-
perioridad sobre la base de los resultados obtenidos11, y
también se contempla el cambio de objetivos de un estudio
de superioridad a uno de no inferioridad, e incluso el cam-
bio del delta según los resultados del estudio11. Actualmente
se están realizando estudios con un objetivo secuencial o en
2 pasos: en primer lugar, de no inferioridad y, si se estable-
ce la no inferioridad, se plantea la superioridad, en el mis-
mo estudio y dentro de los objetivos de éste, como ha ocu-
rrido con el desarrollo del posaconazol21.
La EMEA ha contemplado otro enfoque de los ensayos de no
inferioridad en los que sería posible realizar ensayos con una
significación estadística superior a 0,05. El razonamiento es
que, si se reduce el valor delta hasta 0 (delta = 0), se pasaría
de un estudio de equivalencia a un estudio de superioridad.
Si se reduce el valor delta, se impedirá que productos que
presentan alguna diferencia aparezcan como equivalentes.
Analicemos qué ocurre con el IC y con la significación esta-
dística. Si el IC del 95% de la diferencia está por encima de
0, sabemos que podemos establecer la superioridad con
una significación estadística del 5%, pero si llega, por ejem-
plo, al valor –5 y se ha establecido un delta de 5, sería igual
que decir que es no inferior, lo que estadísticamente equi-
vale a un estudio de superioridad con un valor de p del
15%. Es decir, hacer un estudio de no inferioridad sería lo
mismo que hacer uno de superioridad con un valor de sig-
nificación estadística menos estricto.
Así pues, es aceptable efectuar ensayos de superioridad
con un valor de p menos estricto que 0,05, y éticamente es
más aceptable establecer un margen de confianza en un
estudio de superioridad que especificar que un número de
muertes no tienen importancia clínica.
Con estos supuestos se admite que al aumentar el valor de
significación estadística se esconde implícitamente un valor
delta. Sin embargo, los valores de IC del 95% y de p igual a
0,05 son también convenios y conllevan admitir un cierto
margen de error. Pero todo puede estar justificado en la
metodología. Así, en situaciones extremas sería aceptable
llevar a cabo ensayos en los que el nivel de significación es-
tadística fuese mayor de 0,05, como una alternativa para
definir diseños con un margen de no inferioridad.
Igual que en los de superioridad, en los ensayos de no infe-
rioridad ha de valorarse la significación estadística y la rele-
vancia clínica antes de sacar conclusiones y de llevar los
resultados de la investigación a la práctica clínica. Es nece-
sario manejar de forma precisa los conceptos que permiten
valorar adecuadamente los ensayos de no inferioridad, por-
que están aquí para quedarse3.
Equivalencia terapéutica en la práctica clínica.
Niveles y grados de evidencia
Idealmente, la equivalencia terapéutica debe definirse basán-
dose en ensayos clínicos de equivalencia y de no inferioridad,
mediante un análisis e interpretación de los resultados según
los aspectos metodológicos descritos anteriormente. Sin em-
bargo, en la práctica no siempre se dispone de este tipo de
ensayos y es necesario establecer la equivalencia terapéutica
mediante evidencias indirectas37. Esto es importante para la
adecuada aplicación práctica de la evidencia de equivalencia
terapéutica a las decisiones clínicas, y especialmente cuando
se elaboran documentos de referencia como guías de prácti-
ca clínica y guías terapéuticas38.
Los conceptos de niveles de evidencia (definidos por el tipo
de diseño y método de los estudios) y de grados de eviden-
cia (definidos por la calidad de los estudios) forman el eje
central en la determinación práctica de la equivalencia tera-
péutica39. Este proceso se inicia con la identificación de la
evidencia disponible y, tras la selección de los estudios rele-
vantes (ensayos clínicos controlados y aleatorizados, directa-
mente aplicables a la población diana y que demuestren uni-
formidad global en los resultados), se clasifican en función
de su nivel de evidencia. Desde un punto de vista práctico,
los estudios que permiten determinar equivalencia terapéuti-
ca pueden agruparse en 2 grandes grupos: los que permiten
evidenciar equivalencia, y los que permiten estimar equiva-
lencia40. Sobre la base de la evidencia aportada por cada
tipo de ensayo pueden clasificarse en 5 niveles de evidencia
(tabla 2). En una última etapa, la evaluación de la calidad y
validez de los estudios modula el nivel de evidencia para de-
terminar el grado de evidencia disponible: elevado, modera-
do, bajo o muy bajo.
TABLA 2
Niveles y grados de evidencia de equivalencia
Nivel de Grado de
Tipo de estudio
evidencia evidencia
Evidencia de ECA de equivalencia y de no 1 Elevado
equivalencia inferioridad
Estimación de ECA de superioridad, sin 2 Elevado
equivalencia relevancia clínica
ECA de superioridad, sin 3 Moderado
significación estadística
ECA frente a un comparador 4 Moderado
común
ECA frente a comparadores 5 Bajo
diferentes. Estudios
observacionales
Revisiones, guías de práctica – Respaldo
clínica, recomendaciones, de niveles
opinión de expertos, juicio anteriores
clínico
ECA: ensayo clínico aleatorizado.
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 DELGADO SÁNCHEZ O ET AL. EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA: CONCEPTO Y NIVELES DE EVIDENCIA
A continuación se exponen de forma resumida los aspectos
más importantes que deben considerarse en función del
tipo de ensayo clínico y ejemplos prácticos de los ensayos
de equivalencia, de no inferioridad y de superioridad.
Nivel 1: ensayos directos entre 2 fármacos,
con diseño de equivalencia o de no inferioridad
La evidencia de equivalencia es máxima en el caso de que
se disponga de estudios directos de equivalencia o de no in-
ferioridad. Un ejemplo clásico es el ensayo clínico ASSENT-
241, que se diseñó para establecer la equivalencia de efica-
cia y evaluar la seguridad entre alteplasa y tenecteplasa.
Otro ejemplo es el ensayo de no inferioridad de tigeciclina
frente a imipenem en el tratamiento de infecciones intraab-
dominales25, o los estudios que demuestran no inferioridad
de pegfilgrastim frente a filgrastim en la duración del perío-
do de neutropenia42,43.
En el caso de disponer de este tipo de estudio, lo importan-
te es determinar la importancia clínica de los resultados
analizando la práctica asistencial en nuestro medio, si el
grupo control es adecuado tanto cualitativamente como por
lo que se refiere a la dosificación y duración del tratamiento,
así como la calidad del ensayo13,40, tal como se ha detallado
en la primera parte de este artículo.
En estos casos podemos decir que se dispone de nivel 1 de
evidencia de equivalencia de eficacia y puede pasarse a va-
lorar los datos de seguridad para confirmar que son equiva-
lentes terapéuticos también en este aspecto.
Nivel 2: ensayos directos entre 2 fármacos, con diferencias
estadísticamente significativas, pero sin relevancia clínica
Son ensayos clínicos directos entre 2 tratamientos con el
objetivo de demostrar la superioridad de uno de ellos, que
encuentran diferencias estadísticamente significativas, pero
que no se consideran importantes clínicamente. Un ejemplo
es el ensayo que compara la eficacia de la solifenacina res-
pecto a la tolteridina y a placebo en el tratamiento de la in-
continencia urinaria. Se demostró una disminución signifi-
cativamente mayor del número medio de micciones durante
24 h en los grupos tratados con solifenacina y con tolterodi-
na respecto al grupo placebo, pero la magnitud de los efec-
tos fue modesta y el significado clínico de esta mejoría, irre-
levante44.
Desde el punto de vista de la evaluación y del método, con-
viene definir cuál es el valor que podríamos considerar rele-
vante desde el punto de vista clínico, con consideraciones
similares a las que se describen para el valor delta; des-
pués, comprobar que ambos extremos del IC del 95% de la
diferencia absoluta de riesgos esté por debajo de lo definido
como relevante, con el fin de asegurar que la equivalencia
queda bien determinada45.
Otro ejemplo lo constituyen los ensayos con variables inter-
medias, como es el caso del fondaparinux, que ha demos-
trado una eficacia superior a la enoxaparina en la preven-
ción de procesos tromboembólicos venosos y en eventos
flebográficos proximales, con una disminución absoluta del
riesgo significativa; sin embargo, está por demostrar la efi-
cacia preventiva en variables finales de relevancia clínica,
como la tromboembolia clínica y la mortalidad46.
Nivel 3: ensayos no significativos estadísticamente
Son ensayos clínicos directos entre 2 tratamientos con el
objetivo de demostrar la superioridad de uno de ellos, pero
que no encuentran diferencias estadísticamente significati-
vas. Hay que tener en cuenta que la ausencia de significa-
742 Med Clin (Barc). 2007;129(19):736-45
ción estadística no significa equivalencia terapéutica, ya que
no se puede concluir que ambos tratamientos son equiva-
lentes, sino que no hay suficientes pruebas para afirmar
que sean diferentes (la falta de significación estadística pue-
de deberse a que el tamaño de la muestra sea pequeño; la
dispersión de los datos, elevada, y la magnitud de la dife-
rencia, menor de la esperada)47, pero en la práctica asisten-
cial estos resultados pueden llegar a establecer que no hay
datos de superioridad entre los tratamientos ensayados.
Un ejemplo son los ensayos clínicos de atosibán frente a
agonistas ␤2 en el tratamiento de la amenaza de parto pre-
maturo. Se dispone de 3 ensayos clínicos publicados48-50,
con escasas diferencias de eficacia, en los que los valores
de p no muestran diferencias significativas. En este caso se
dispone también de un metaanálisis que recoge los 3 estu-
dios anteriores48, y cuyo resultado muestra la equivalencia
de eficacia de atosibán y betaadrenérgicos. Hay otros ejem-
plos muy claros en la literatura médica51.
Nivel 4: ensayos diferentes frente a un tercer comparador
común
En la práctica pocas veces podemos aplicar los niveles de
evidencia anteriores, ya que con frecuencia no se dispone
de estudios comparativos directos de los 2 medicamentos
que queremos valorar. En cambio, podemos disponer de
ensayos independientes de dichos medicamentos respecto
a un tercer comparador común o a placebo. En estos casos
se puede realizar la comparación por métodos indirectos
ajustados que proporcionan información útil de la eficacia
comparativa de las intervenciones38,52,53.
En primer lugar, es necesario valorar si las poblaciones obje-
tivo de los estudios son comparables y si la indicación clínica
del tratamiento es la misma. Para ello hay que valorar si los
resultados del grupo control de cada ensayo son homogéne-
os y superponibles; es decir, comprobar que los IC del 95%
se solapan. A continuación hay que comparar los valores de
la reducción absoluta del riesgo de ambos estudios y ver si
son del mismo orden, y si los respectivos IC del 95% son su-
perponibles. También se pueden mirar las medidas relativas,
como la reducción relativa o la odds ratio, ya que, en general,
se mantienen más constantes que las absolutas y ayudan a
confirmar lo que se ha observado con ellas. En caso de sola-
pamiento del IC del 95% de las reducciones absolutas de
riesgo, podemos decir que no hay evidencias de superiori-
dad y, en la práctica, pueden considerarse equivalentes has-
ta disponer de estudios más concluyentes.
Como ejemplo tenemos los estudios de adalimumab, eta-
nercept e infliximab frente a placebo54-56 en la artritis reu-
matoide. Los resultados de eficacia son similares con los
criterios comentados y pueden considerarse equivalentes
terapéuticos53. Otro ejemplo es la comparación indirecta de
ensayos de diferentes estatinas (pravastatina, simvastatina,
atorvastatina) respecto a placebo. Los resultados muestran
que a dosis equipotentes no hay diferencias estadísticas sig-
nificativas en cuanto a sus efectos sobre la prevención car-
diovascular a largo plazo y pueden considerarse equivalen-
tes52.
Por el contrario, si en los estudios con un tercer compara-
dor aparecen diferencias significativas entre los 2 fármacos,
hay que valorar sin son relevantes y si hay alguna causa
que lo explique. Por ejemplo, las diferencias de eficacia en
la comparación indirecta de eplerenona respecto a place-
bo57 y espironolactona respecto a placebo58 en pacientes
con insuficiencia cardíaca se pueden explicar por las dife-
rentes características de las poblaciones sobre las que se
hicieron ambos ensayos, manifestadas en los diferentes da-
 DELGADO SÁNCHEZ O ET AL. EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA: CONCEPTO Y NIVELES DE EVIDENCIA
tos de eficacia obtenidos en el grupo placebo de cada estu-
dio y que impiden sacar conclusiones sobre la equivalencia
terapéutica de estos 2 fármacos.
Nivel 5: ensayos frente a comparadores diferentes
y estudios observacionales
Las evidencias que aportan este tipo de estudios son inferio-
res a las anteriores, ya que en este caso estamos ante ensa-
yos diferentes de cada tratamiento frente a comparadores di-
ferentes, o bien ante resultados de estudios observacionales
de cohortes o de casos y controles. Por lo que se refiere a la
valoración con comparadores diferentes, tenemos el ejemplo
de distintos antibióticos en las exacerbaciones de la enfer-
medad pulmonar obstructiva crónica con distintos compara-
dores como grupo control59,60. En este caso se valora igual-
mente que los resultados tengan un margen de respuesta
con sentido clínico, la eficacia de cada uno de los compara-
dores en otros estudios y que los IC del 95% de los resulta-
dos se solapen para las mismas variables de los resultados.
Documentación de apoyo: revisiones, guías clínicas,
recomendaciones, opinión de expertos, juicio clínico
Por último, con toda la información sobre un determinado
fármaco se redactan editoriales, consensos de expertos, re-
comendaciones o guías clínicas, con la finalidad de posicio-
narse respecto a los tratamientos. Son frecuentes las revi-
siones sistemáticas y metaanálisis, que estudian de forma
global los ensayos de un determinado grupo terapéutico. La
evidencia de equivalencia terapéutica puede derivarse de
los resultados de la revisión. Por ejemplo, se ha publicado
una revisión sobre la seguridad de la utilización de los inhi-
bidores de la bomba de protones (IBP) en la que se conclu-
ye: «Todos los IBP comercializados comparten una base
química común y no hay grandes diferencias en sus poten-
ciales efectos adversos, ya sea en aspectos relacionados
con su administración continuada o en circunstancias rela-
cionadas con situaciones especiales de los pacientes...»61.
Otras revisiones, integradas en procesos sistemáticos de re-
visión de la literatura médica, aportan informaciones de ni-
vel similar. Por ejemplo, en las recomendaciones de la con-
ferencia sobre el tratamiento erradicador de Helicobacter
pylori se expone: «todos los IBP (omeprazol, lansoprazol,
pantoprazol, rabeprazol y esomeprazol) son equivalentes
cuando se utilizan con 2 antibióticos para erradicar la infec-
ción por H. pylori (grado de recomendación A, nivel de evi-
dencia 1a)»62.
En otros casos de revisiones se llega a conclusiones o se
emiten recomendaciones que engloban diversos principios
activos de un grupo terapéutico, sin especificar preferencia
por ninguno de ellos. Es una forma no explícita de asumir la
equivalencia ente ellos. Por ejemplo, un reciente metaanáli-
sis de la Cochrane Library que estudia los IBP en el trata-
miento de la úlcera péptica hemorrágica incluye 24 ensayos
realizados con 5 IBP diferentes. Concluye que los IBP redu-
cen la posibilidad de una nueva hemorragia, la necesidad
de cirugía y un nuevo tratamiento endoscópico. En el meta-
análisis se presentan varios resultados de subgrupos, pero
en ningún caso se mencionan diferencias entre principios
activos, cuya equivalencia se asume implícitamente, sin que
se señale la existencia de heterogeneidad desde este punto
de vista63.
Un caso similar es el de las guías de práctica clínica, que
muchas veces emiten una recomendación mencionando el
grupo terapéutico y no un agente concreto del grupo, lo que
implícitamente indica que no existe preferencia por alguno.
En estos casos se debe ser cauteloso y revisar bien las fuen-
tes originales en que se basan el nivel de evidencia y el gra-
do de recomendación, para ver si realmente los diferentes
medicamentos del grupo pueden considerarse equivalentes.
En general, este tipo de estudios aportan un nivel de eviden-
cia bajo, pero resultan de utilidad para respaldar las evidencias
aportadas por los niveles 1 a 5, que son los que se basan
en estudios originales.
Finalmente no hay que olvidar que para emitir recomenda-
ciones prácticas basadas en los niveles de evidencia de
equivalencia terapéutica deben tenerse en cuenta tanto
los resultados de eficacia como los de seguridad. En este
aspecto, los criterios que deben aplicarse son los mismos,
pero tomando en consideración que los datos de seguri-
dad siempre son más limitados y precisan más tiempo de
uso del fármaco para su confirmación y adecuada valora-
ción.
Conclusiones
En resumen, se puede afirmar que en los últimos años la
equivalencia terapéutica es un tema cada vez más presente
en la literatura biomédica. Los ensayos clínicos de equiva-
lencia y de no inferioridad forman parte del contenido habi-
tual de las publicaciones médicas y son la base de muchos
de los ensayos de registro de nuevos fármacos. En muchos
casos se interpretan con los mismos criterios que los estu-
dios de superioridad, lo que lleva a confusiones y errores
importantes en la interpretación de los resultados. Estos es-
tudios requieren de un diseño y unas herramientas para su
análisis distintas de los de superioridad, y hay que conocer-
los previamente a su interpretación3.
Desde el punto de vista de la selección de medicamentos
para su aplicación a la clínica, interesa determinar cuándo
un medicamento puede calificarse de superior al de refe-
rencia y cuándo de equivalente terapéutico. Los criterios de
registro de las agencias reguladoras del medicamento per-
miten la comercialización de nuevos medicamentos que no
suponen innovaciones reales ni un avance terapéutico obje-
tivable64,65. Por ello, tan importante es determinar la ventaja
comparativa aportada como la ausencia de dicho valor aña-
dido. Definir 2 medicamentos como equivalentes terapéuti-
cos en eficacia y seguridad facilita posicionar los fármacos
en las guías terapéuticas y en las guías de práctica clínica,
lo que ayuda a seleccionar el más adecuado desde el punto
de vista de la eficiencia66-68.
Madurar un método sobre la evidencia de equivalencia tera-
péutica también es importante en otros ámbitos. La defini-
ción de 2 medicamentos como equivalentes terapéuticos o
medicamentos «homólogos» por parte de las comisiones de
farmacia y terapéutica de los hospitales facilita su gestión
eficiente69. La reciente Ley de Garantías y Uso Racional del
Medicamento4 establece que el precio de los medicamentos
tendrá en consideración los informes sobre utilidad terapéu-
tica de los medicamentos que elabore la Agencia Española
del Medicamento68, que deberá desarrollar un método de
evaluación en que la evidencia y los criterios de equivalen-
cia terapéutica estarán presentes.
Definir el nivel de evidencia de equivalencia terapéutica es,
pues, un tema de gran interés en la actualidad, que depen-
derá principalmente de las pruebas aportadas en los ensa-
yos clínicos de equivalencia y de no inferioridad, pero tam-
bién en otros tipos de ensayos y estudios.
Esperamos haber contribuido a aclarar algunos de los pun-
tos metodológicos que deberán desarrollarse en profundi-
dad en un futuro, con implicaciones prácticas muy impor-
tantes para la interpretación de los estudios científicos con
medicamentos y su aplicación a la práctica asistencial.
Med Clin (Barc). 2007;129(19):736-45 743
 DELGADO SÁNCHEZ O ET AL. EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA: CONCEPTO Y NIVELES DE EVIDENCIA
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