Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

Psiquiatría molecular (2017) 00, 1–18

© 2017 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature. Todos los derechos reservados 1359-4184/17

www.nature.com/mp

REVISIÓN DE EXPERTOS

Neuropatología del suicidio: hallazgos recientes y direcciones

futuras
PE Lutz1, N. Mechawar1,2y G Turecki1,2

El suicidio es un importante problema de salud pública y una de las principales causas de muerte en la mayoría de las sociedades.
El comportamiento suicida es complejo y heterogéneo, probablemente como resultado de varias causas. Se asocia con múltiples
factores, incluyendo la psicopatología, los rasgos de personalidad, la adversidad en la vida temprana y los eventos estresantes de
la vida, entre otros. En las últimas décadas, los estudios en campos que van desde la neuroanatomía, la genética y la psiquiatría
molecular han llevado a un modelo en el que la desregulación del comportamiento, incluido el comportamiento suicida (BS), se
desarrolla como una función de adaptaciones biológicas en sistemas cerebrales clave. Más recientemente, el desciframiento de los
procesos epigenéticos únicos que ocurren en el cerebro ha abierto caminos prometedores en la investigación del suicidio.

Psiquiatría Molecularpublicación anticipada en línea, 11 de julio de 2017; doi:10.1038/mp.2017.141

MODELO GENERAL DE RIESGO DE SUICIDIO
La última década ha sido testigo de una intensificación de la investigación sobre
el suicidio y las conductas suicidas (SB). A pesar de una mayor comprensión de
los factores en juego, el suicidio sigue siendo una gran carga para todas las
sociedades. La prevalencia global del suicidio continúa siendo alta, con una tasa
de suicidio anual estandarizada por edad global de 11,4 por cada 100 000
personas, lo que se traduce en aproximadamente 800 000 personas que mueren
por suicidio cada año.1Este número no tiene en cuenta las otras formas de
suicidio, como los intentos de suicidio (SA) y la ideación suicida (SI) (prevalencia
de 12 meses aproximadamente 25 y 175 veces la prevalencia de muertes por
suicidio, respectivamente)2). Aunque el alcance y las características de la relación
entre estos fenotipos y el suicidio no están del todo establecidos, también
representan una carga y un problema de salud pública por derecho propio. Hasta
un tercio de las personas con SI tienen SA dentro de 1 año; las personas que han
tenido un SA tienen un riesgo del 16,3 % de repetir el SA y del 1,6 % de riesgo de
suicidio en el año.3Los trastornos de ansiedad, los trastornos del control de los
impulsos, los trastornos del estado de ánimo y el abuso o la dependencia del
alcohol pueden facilitar parcialmente la transición de SI a SA,4,5y los trastornos
psiquiátricos del Eje I están presentes en la gran mayoría de las muertes por
suicidio en el momento de la muerte, según lo determinado por registros
médicos y/o informes de autopsia psicológica.6,7Los trastornos psiquiátricos son,
por lo tanto, factores proximales clave en la construcción del riesgo de suicidio,5
con varias características de la enfermedad que se asocian con un mayor riesgo,
pero particularmente con un estado de ánimo depresivo. Por ejemplo, en
pacientes con esquizofrenia, el riesgo de suicidio se asocia con rasgos depresivos
y perspicacia.8En el trastorno bipolar, el riesgo de suicidio aumenta durante los
episodios mixtos y los episodios depresivos mayores, así como durante las
primeras etapas de la enfermedad.9mientras que en el caso del trastorno
depresivo mayor (TDM), el número, la duración y la intensidad de los episodios
depresivos mayores son determinantes del riesgo de suicidio.10–12Por lo tanto, la
depresión representa un importante factor de confusión en todos los estudios de
suicidio, particularmente
en análisis biológicos de SB, donde las contribuciones discretas
relacionadas con la enfermedad al riesgo de suicidio no se han
identificado claramente, y la mayoría de los estudios incluyen
muestras derivadas de individuos con depresión y SB, a menudo sin
controles suicidas no deprimidos.
El reciente llamado a la acción de la Organización Mundial de la Salud1ha dado
un impulso adicional al campo de la investigación del suicidio y se han propuesto
múltiples modelos para describir los eventos que conducen a un suicidio. Las
contribuciones relativas de los factores distales frente a los proximales, así como
la fuerza de asociación de los factores individuales, como la adversidad en la vida
temprana (ELA),13,14y factores mediadores, como rasgos de personalidad
ansiosos o impulsivos,15,16se describen de manera diferente dependiendo del
modelo preferido.17–21A pesar de sus diferencias, estos modelos tienen muchos
puntos en común, destacando la naturaleza compleja y multifactorial del suicidio
y el SB.5,21(Figura 1) Una consideración clave para explicar el impacto de los
rasgos psicológicos y la experiencia en las tendencias suicidas es que los cambios
biológicos sustentan los cambios de comportamiento.22Los esfuerzos para
comprender los factores biológicos que contribuyen al suicidio se centran en la
descripción de los procesos implicados en la obtención de un cambio de
comportamiento y en la identificación de objetivos potenciales para modificar los
comportamientos nocivos para la salud. Una importante vía de investigación ha
sido la búsqueda de biomarcadores clínicamente aplicables para el suicidio, ya
que estos permitirían a los profesionales de la salud abordar específicamente el
SB en las personas con mayor riesgo.23Nuevas técnicas y servicios más accesibles
han impulsado la investigación neurobiológica en el suicidio en campos que van
desde los cambios neuroanatómicos relacionados con el suicidio o el aumento
del riesgo de suicidio hasta las bases genéticas del suicidio y las interacciones
genómicas y de proteínas que contribuyen al SB.
CONTRIBUYENTES GENÉTICOS AL RIESGO DE SUICIDIO
La mayoría de los modelos aceptados de riesgo de suicidio distinguen
entre factores predisponentes (distales o diátesis) y precipitantes.

1McGill Group for Suicide Studies, McGill University, Douglas Mental Health University Institute, Montreal, QC, Canadá y2Departamento de Psiquiatría, Universidad McGill, Instituto Universitario de
Salud Mental Douglas, Montreal, QC, Canadá. Correspondencia: Dr. G Turecki, Departamento de Psiquiatría, Universidad McGill, Instituto Universitario de Salud Mental Douglas, 6875 LaSalle
Boulevard, Montreal, QC H4H 1R3, Canadá.
Correo electrónico: gustavo.turecki@mcgill.ca
Recibido el 14 de noviembre de 2016; revisado el 21 de mayo de 2017; aceptado el 26 de mayo de 2017
 Neuropatología del suicidio
PE Lutzy otros

Figura 1.Modelización del riesgo de suicidio. Se han propuesto varios modelos para describir el riesgo de suicidio. Estos modelos buscan describir los
factores que llevan a los individuos a la transición de las autolesiones no suicidas a otras formas de comportamiento suicida (SB), incluida la muerte. Las
tasas de prevalencia global estimadas se indican en cada círculo. El Modelo Biopsicosocial para el Riesgo de Suicidio describe los diversos elementos que
provocan claros cambios biológicos que actúan como factores distales, mediadores o proximales para aumentar el riesgo de suicidio. El Modelo
Motivacional-Volitivo incluye las fases premotivacional, motivacional y volitiva y describe los cambios psicológicos que ocurren cuando un individuo pasa de
comportamientos no letales a SB potencialmente letales. El Modelo de Capacidades Adquiridas propone cambios psicológicos que pueden disminuir la
aversión de un individuo a la conducta autolesiva y prepararlo psicológicamente para llevar a cabo SB letales. SA, intentos de suicidio; SI, ideación suicida.

(proximal o estrés) factores.21La idea de que los individuos pueden estar
predispuestos al suicidio se deriva en parte de la observación de la
agregación familiar de SB, que se ha documentado desde la década de
1980.24y que se ha observado en varias cohortes grandes, incluido un
estudio basado en el registro nacional sueco (83 951 probandos)25y
estudios de gemelos y adopción que apuntan a una heredabilidad del SB
entre el 30% y el 50%.26–28Los hijos de probandos que han intentado
suicidarse también tienen un riesgo casi cinco veces mayor de intentar
suicidarse ellos mismos.29Aunque muchas otras condiciones psiquiátricas
asociadas con SB también son hereditarias, las SB graves (suicidio y SA)
parecen transmitirse independientemente de la enfermedad del Eje I y el
Eje II.15,16,30,31Cuando se corrige la heredabilidad por transmisión de
trastornos psiquiátricos, la heredabilidad específica está entre 17% y 36%.26
Tal evidencia de agrupamiento familiar de SB, incluso después de la
corrección por transmisión de otras condiciones psiquiátricas, sugiere que
existe una predisposición genética a SB y ha impulsado la investigación de
genes asociados con SB.
Identificar uno o varios genes o variantes de genes que puedan aumentar la
predisposición a los BS ha sido una tarea desafiante. Se ha informado que más de
200 genes están asociados con SA o muerte por suicidio, y la tasa de
descubrimiento de nuevos genes candidatos para SB aumentó exponencialmente
en la última década.32El conocimiento preexistente de los sistemas biológicos que
probablemente se asocien con los SB, como la tasa de síntesis de serotonina, la
disminución de la neurotransmisión serotoninérgica y los factores neurotróficos,
han impulsado extensos estudios de genes candidatos.33–36Los resultados de
estos estudios generalmente no han sido consistentes, lo que ha llevado a una
disminución del entusiasmo por los estudios de variación genética que se
enfocan en genes únicos durante la última década a favor de los estudios de
asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés), que utilizan un
método menos sesgado basado en el descubrimiento de genes. Acercarse.37
A pesar de los importantes avances técnicos en nuestra capacidad para
investigar el genoma de manera efectiva y rápida, un gran desafío en GWAS
es la gran cantidad de muestras requeridas para detectar variantes
genéticas que representan una proporción muy pequeña de la variación
fenotípica total. Como resultado, la importancia de todo el genoma
de estudios GWAS de SB ha permanecido difícil de alcanzar. Los estudios
GWAS existentes que han examinado directa o indirectamente SB38–49sin
embargo, han señalado una serie de variantes que, si bien no logran una
importancia en todo el genoma, pueden ser objetivos interesantes para
futuros estudios de SB (Tabla complementaria S1).
Debido a la relativa rareza de la muerte por suicidio, el suicidio no se
usaba con frecuencia como fenotipo en los estudios GWAS de SB. El
primero de dos estudios que utilizan el suicidio como fenotipo principal38
comparó polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en 68 suicidios frente a
31 controles psiquiátricamente sanos e identificó evidencia sugestiva de
SNP en o alrededor de 19 genes. Siete de estos genes se expresaron
diferencialmente en el tejido cerebral de una muestra parcialmente
superpuesta de 18 suicidios y 21 controles.38El segundo estudio investigó
los SNP en una muestra más grande que comprendía tanto suicidios
consumados como sujetos vivos con SA (n=577) en comparación con
controles psiquiátricos o sanos sin antecedentes de SA (n=1233).39
Aunque ningún resultado alcanzó significación en todo el genoma, 7 de los
9 SNP sugestivos observados en el análisis comparando suicidios versus
individuos sin SB (norte =317 Casos versus 1233 Controles) asignado al gen
TBX20, que entre otras funciones es un factor de transcripción con roles
identificados en el sistema nervioso central.39,50Entre los otros estudios de
GWAS publicados, se utilizaron SA y/o SI como fenotipos. Entre los
numerosos SNP identificados a través de estos estudios, 15 SNP han
mostrado evidencia de al menos una tendencia hacia la significación entre
los grupos de casos y controles. (PAGS-valoreso10−6; consulte las celdas
sombreadas en la Tabla complementaria S1). Es de destacar que solo los
SNP en o cerca de tres genes parecen haber alcanzado una importancia en
todo el genoma, uno ubicado cerca delACP1gene,45uno ubicado dentro
ABI3BP41y uno ubicado dentroPAPLN,40y todos estos han sido descritos
para regular la matriz extracelular y la unión al colágeno. Entre los otros
éxitos que no alcanzaron una importancia en todo el genoma, los genes
tenían funciones atribuidas en el ensamblaje y la organización celular, el
desarrollo y la función del sistema nervioso, la muerte y supervivencia
celular, la enfermedad inmunológica, la enfermedad infecciosa y la
respuesta inflamatoria.39

Psiquiatría Molecular (2017), 1 – 18 © 2017 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature.

Una preocupación destacada con respecto a los resultados de los estudios
GWAS es la falta de reproducibilidad de los resultados. En gran medida, esto
puede explicarse por las muestras generalmente pequeñas investigadas por los
estudios GWAS de SB. Recientemente, se han hecho intentos para describir los
efectos poligénicos,46,48y un estudio reciente identificó 750 genes relacionados
con el neurodesarrollo que parecían impulsar selectivamente los SB,
independientemente del diagnóstico de esquizofrenia o TDM.48
El análisis de genes asociados con psicopatologías y SB identificó
varias vías de interés (adhesión/migración celular, GTPasa pequeña y
señalización de tirosina quinasa del receptor) e identificó genes que se
han asociado de forma independiente con SB, como el factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y NTRK2 , entre otros. Si se
replican, estos resultados podrían respaldar el uso de análisis
poligénicos para unir los resultados de los estudios GWAS con otros
estudios que ya han proporcionado evidencia sugestiva de
asociaciones genéticas con SB.
En conjunto, los estudios de GWAS muestran que, a pesar del gran entusiasmo
y el potencial para descubrir nuevos contribuyentes genéticos a los SB, como se
observa para otros fenotipos psiquiátricos, es probable que las variantes
genéticas individuales representen solo una proporción muy pequeña de la
variabilidad fenotípica total. Otros factores, como el entorno, los rasgos de
comportamiento, las trayectorias de vida y los mecanismos de afrontamiento,
son reguladores esenciales del riesgo de suicidio y es probable que den cuenta
de efectos más considerables.5
GENÓMICA FUNCIONAL DE CIRCUITOS BIOLÓGICOS
IMPLICADOS EN EL SUICIDIO
Nuestra comprensión de cómo se regula el genoma, en particular a
través de una variedad de mecanismos epigenéticos, ha contribuido a
uno de los cambios más significativos para la neurociencia.
Figura 2. Vías biológicas que conducen a la conducta suicida. Muchos
Se han propuesto factores biológicos como contribuyentes al riesgo de suicidio.
La adversidad en la vida temprana (ELA), un contribuyente clave al
comportamiento suicida (SB), afecta los sistemas de respuesta al estrés (eje
hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA) y sistema de poliamina), lo que puede
afectar el comportamiento (ansiedad, impulsividad, capacidad cognitiva, social
integración y estado de ánimo deprimido). También se han informado cambios
en las vías de señalización de neurotransmisores y neurotróficas, así como en la
neuroinflamación y el metabolismo de los lípidos. Estos factores individuales, así
como sus muchas interacciones y fenotipos superpuestos (que no se muestran
en el diagrama), trabajan juntos para modular la probabilidad de involucrarse en
SB.
© 2017 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature.
Neuropatología del suicidio
PE Lutzy otros
3
paisaje en los últimos 15 años.51La investigación de los procesos
biológicos subyacentes al SB se ha beneficiado enormemente del
estudio de estos mecanismos (Figura 2), que permiten un ajuste fino
de las respuestas biológicas y ofrecen una explicación intuitiva del
impacto de las experiencias en los fenotipos conductuales alterados.
Ajustar las respuestas fisiológicas y conductuales a las señales
ambientales es esencial para la adaptación, pero en casos de maltrato
o abuso infantil, tales adaptaciones pueden tener efectos perjudiciales.
52,53ELA, definida como negligencia o abuso físico o sexual durante la
niñez, tiene efectos profundos y duraderos en el desarrollo de rasgos
psicológicos y cognitivos asociados con un mayor riesgo de tendencias
suicidas.54,55Además, una proporción significativa de personas que
presentan SB tienen antecedentes de ELA.52,56–58Se ha propuesto que
los mecanismos biológicos para la traducción de tales experiencias
traumáticas en comportamiento están regulados principalmente por
la metilación alterada del ADN y las modificaciones de las histonas.59
Tal regulación de la expresión y función de las moléculas tiene el
potencial de impulsar procesos patológicos, en parte porque cambian
a lo largo del curso de la vida. El estudio global de la metilación en los
tejidos cerebrales indica que el suicidio está asociado con cambios
generalizados en los patrones de metilación de los factores
neurotróficos y neuroprotectores en el hipocampo y la corteza
prefrontal (PFC).60,61Las continuas mejoras tecnológicas han hecho que
los enfoques de secuenciación sean más asequibles y están poniendo
al alcance el análisis de metiloma completo de alta resolución.62
Los mecanismos que afectan la arquitectura y la expresión del genoma
en función de las experiencias de vida difieren entre las regiones del
cerebro y los tipos de células. En consecuencia, comprender la
neurobiología del suicidio requiere integrar procesos específicos de la
región cerebral y del tipo de célula en patrones globales de desregulación
de la actividad cerebral. Las alteraciones estructurales y funcionales que
afectan a los pacientes deprimidos se derivan principalmente de estudios
de neuroimagen e investigaciones histológicas de muestras de cerebro
post mortem. Estos estudios han proporcionado evidencia de que algunas
células y circuitos cerebrales están asociados selectivamente con el suicidio.
En las siguientes secciones, nuestro objetivo es articular los cambios en las
funciones genómicas y epigenómicas dentro de las regiones del cerebro
más consistentemente implicadas en los trastornos del estado de ánimo y
el suicidio, en particular: los sistemas monoaminérgicos del tronco
encefálico, el PFC,
Neurotransmisores y neuromoduladores
Nuevos hallazgos sobre sistemas monoaminérgicos, función del hipocampo
y suicidio.Todo el cerebro recibe inervación monoaminérgica de 5-
hidroxitriptamina (5-HT) y neuronas noradrenérgicas ubicadas en los
núcleos del rafe y el locus coeruleus, respectivamente. Las neuronas 5-HT
se han implicado durante mucho tiempo en los trastornos depresivos y el
suicidio,63con evidencia sustancial que sugiere deterioro de la función
serotoninérgica,64–66como se resume en revisiones exhaustivas recientes.
23,35,67,68Entre otros hallazgos, los estudios encontraron que los suicidas
deprimidos muestran niveles reducidos del metabolito de la serotonina, 5-
HIAA, en el núcleo del rafe dorsal.35así como más neuronas 5-HT19,69y
aumento de la expresión de ARNm y niveles de proteína de triptófano
hidroxilasa (la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de 5-HT).70–73La
regulación positiva de la actividad de la triptófano hidroxilasa y el aumento
del número de neuronas 5-HT se han interpretado como mecanismos que
compensan una reducción general en la transmisión de 5-HT, un hallazgo
que ha sido respaldado por estudios de imágenes.74,75Además del tejido
cerebral, varios estudios han demostrado que también se pueden observar
niveles bajos de 5-HIAA en el líquido cefalorraquídeo en el contexto de SB.76
Debido a su alta tasa de co-ocurrencia, un obstáculo importante ha sido
aislar los factores específicamente responsables del SB, en lugar de la
depresión.13Algunos estudios han logrado distinguir con éxito los cambios
asociados con la depresión de los asociados con el suicidio, identificando
pequeños cambios en la expresión del transportador y receptor de
serotonina (5-HT1A), así como indicaciones de serotonina
Psiquiatría Molecular (2017), 1 – 18
 Neuropatología del suicidio
PE Lutzy otros

Figura 3.Regiones del cerebro implicadas en la depresión y la conducta suicida (SB). Varias regiones del cerebro se han implicado en el trastorno depresivo
mayor y el SB. Los cambios en la corteza prefrontal, la corteza cingulada anterior (ACC), la amígdala, el hipocampo, los núcleos del rafe y el locus coeruleus
incluyen cambios en el volumen, la morfología y densidad celular, inflamación potencial, función alterada y cambios en los niveles de expresión de ARNm y
proteínas. BLA, amígdala basolateral; CA, cuerno de amonio; DG, giro dentado; 5-HT, 5-hidroxitriptamina; NMDA,NORTE-metilo-D-aspartato; TH, tirosina
hidroxilasa; TPH, triptófano hidroxilasa.

genotipos y patrones de expresión que pueden estar específicamente
relacionados con la tendencia suicida.13,74,77,78La caracterización de los
rasgos de personalidad relacionados con el suicidio ha demostrado que los
fenotipos impulsivos/agresivos pueden estar asociados con niveles
alterados de serotonina, especialmente en el contexto de ELA.79
Recientemente, los estudios han apuntado hacia la desregulación
epitranscriptómica de la señalización de la serotonina en el suicidio y el SB
(ver más abajo y Drachevaet al.80y Schmauss81). En el futuro, los
investigadores enfrentarán el desafío de explorar la importancia
psicopatológica de las interacciones complejas entre múltiples tipos de
receptores de serotonina y de otras monoaminas (por ejemplo, 5-HT4, 5-HT
1B, 5-HT2B), y proteínas adaptadoras asociadas (p11, S100α), que
actualmente están emergiendo de la investigación con animales.82–86
Los déficits en la transmisión noradrenérgica también se han reconocido
en la depresión durante décadas.87En analogía con los hallazgos antes
mencionados con respecto a la neuroquímica de 5-HT, se midió el aumento
de la expresión de tirosina hidroxilasa, la enzima limitante de la velocidad
en la síntesis de catecolaminas, incluida la noradrenalina, en muestras de
CL post mortem de pacientes deprimidos.88,89
(ver también Biegon y Fieldust90). Aunque un informe ha indicado reducciones
significativas en el número total y la densidad promedio de neuronas LC
pigmentadas en el lado izquierdo del tronco encefálico en los suicidas,91la
mayoría de los estudios morfológicos de la LC no han encontrado diferencias
entre MDD y sujetos de control.90,92,93Estudios recientes que utilizaron
microdisección de captura láser para analizar patrones de expresión específicos
de células en suicidios deprimidos mostraron una disminución de la expresión de
los transportadores de glutamato por parte de los astrocitos LC,94así como la
expresión regulada al alza deNORTE-metilo-
Dsubunidades del receptor de -aspartato (NMDA) por las neuronas LC. Tal y como
proponen los autores, este aumento de la actividad glutamatérgica en la CL puede
explicar las propiedades antidepresivas de acción rápida de los
antagonistas de NMDA.95
A nivel neuroanatómico, el papel de las monoaminas en la depresión y el
suicidio se ha investigado ampliamente en el contexto de su relación con la
neurogénesis del hipocampo, un sustrato importante de la regulación del estado
de ánimo y el modo de acción de los antidepresivos. Stockmeieret al.96informaron
aumentos en las densidades medias de las neuronas piramidales y las células
gliales en las regiones del cuerno de amonio (CA) y en la capa de células
granulares de la circunvolución dentada (DG), con reducciones concomitantes en
el tamaño medio del soma de estas células en muestras de sujetos con TDM en
comparación con los controles . En pacientes con MDD, el volumen del
hipocampo se reduce,97y este fenómeno puede contrarrestarse en parte con un
tratamiento antidepresivo.98Se ha planteado la hipótesis de que la contracción
del hipocampo se debe en parte a la disminución de la neurogénesis adulta en el
DG. Abundantes investigaciones preclínicas han demostrado que los animales
adultos expuestos a estrés crónico y que muestran comportamientos depresivos
tienen una neurogénesis hipocampal disminuida.99A la inversa, ataque
electroconvulsivo,100un modelo de terapia electroconvulsiva, o los fármacos
antidepresivos convencionales, como los inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina, aumentan de forma potente la neurogénesis en la DG.101A su vez,
esto mejora la regulación del estrés.102y es suficiente para reducir la ansiedad y
los comportamientos depresivos en ratones.103Los estudios post mórtem
también han sugerido que la proliferación de progenitores aumenta con el
tratamiento antidepresivo, mientras que la expresión de marcadores
proliferativos en las muestras de DG fue similar entre los pacientes deprimidos
no tratados y los controles.104,105El mismo grupo informó reducciones
significativas en el número de células granulares DG en muestras de hipocampo
anterior (pero no posterior) de pacientes con MDD no tratados en comparación
con controles emparejados.106En ausencia de cambios en el número de

Psiquiatría Molecular (2017), 1 – 18 © 2017 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature.

células progenitoras, estos resultados sugieren alteraciones asociadas a la depresión en
la maduración o supervivencia de las neuronas de células granulares y respaldan la
noción de que la disminución de la neurogénesis del hipocampo adulto contribuye a la
pérdida de volumen del hipocampo en la depresión.
Los sistemas GABAérgico y glutamatérgico.Los estudios transcriptómicos
diseñados para identificar genes desregulados en personas que murieron
por suicidio han apuntado repetidamente hacia vías glutamatérgicas y
GABAérgicas interrumpidas en varias regiones del cerebro.62,107–113
particularmente en el PFC y el ACC. Estas dos regiones del cerebro han sido
consistentemente implicadas en MDD por espectroscopía,114–116
estructural117–119y estudios funcionales.120–122El PFC es esencial para la
función ejecutiva,123,124mientras que el ACC tiene papeles importantes en las
respuestas al estrés125y la integración de la actividad cognitiva con la
experiencia afectiva. En última instancia, se cree que los cambios que
afectan la transmisión excitatoria e inhibitoria en estas estructuras
subyacen a las anomalías documentadas en las neuroimágenes (por
ejemplo, hipoactividad126–128y pérdida de volumen de materia gris129en el
PFC) y neuroanatómicos (por ejemplo, reducción en la ramificación de
tercer orden de las dendritas basilares de las neuronas piramidales de la
capa VI en el ACC dorsal)130estudios.
En estudios de micromatrices, se encontró globalmente que los
receptores GABA tipo A (GABA(A)) estaban regulados positivamente en los
suicidas con depresión, pero no en aquellos sin depresión.111,112Sin
embargo, un estudio que comparó GABA(A) en múltiples regiones
cerebrales de suicidios con TDM encontró una disminución de las
subunidades α y δ de GABA(A) en la mayoría de las áreas cerebrales
investigadas.131y un estudio reciente identificó una transcripción para la
subunidad γ2 del receptor GABA(A) que se reguló a la baja en el tejido PFC
de MDD-suicidio post mortem.132De interés, la expresión del receptor GABA
(A) puede regularse diferencialmente a través de niveles de metilación de
ADN alterados y metiltransferasa de ADN regulada a la baja en la corteza
frontopolar de cerebros suicidas.133Se requieren estudios de seguimiento
centrados en estos receptores para interpretar mejor su relación con SB.
En la vía del glutamato, se encontró que varias proteínas están
asociadas con eventos suicidas, incluida la subunidad GRIN2B del
receptor NMDA, que se encontró que estaba asociada con SA en un
GWAS48; las subunidades GRIA3 del receptor AMPA y GRIK2 del
receptor de kainato, que se asociaron con SI emergente del
tratamiento en un GWAS40; los transportadores de glutamato SLC1A2 y
SLC1A3 y la glutamato-amoníaco ligasa (GLUL), que se asociaron con el
suicidio MDD en análisis post mortem de tejido dorsolateral PFC y ACC.
111,112En estudios que distinguen entre MDD y MDD suicidio, GRIN2B,
GRIK3 y GRM2 se regularon específicamente en el PFC dorsolateral de
los suicidios,134mientras que los componentes astrocíticos de la vía del
glutamato en esta misma región del cerebro, incluido GLUL, estaban
regulados a la baja.135En el ACC, los componentes neuronales de la vía
del glutamato estaban regulados al alza.135
Un fármaco dirigido a la vía del glutamato, la ketamina, ha llamado
recientemente la atención por su capacidad para tratar rápidamente los síntomas
depresivos.136–138También es muy prometedor como un fármaco antisuicida
potencial, disminuyendo rápidamente el SI entre los pacientes con depresión
resistente al tratamiento y SI.139–141La ketamina actúa rápidamente (en unas
pocas horas) y tiene efectos potencialmente duraderos (hasta 3 meses después
de la infusión).141Sin embargo, su mecanismo de acción aún no está claro, con
sugerencias de que puede inhibir la secreción de BDNF por parte de los
astrocitos.142regula al alza el factor de crecimiento similar a la insulina 2 en el
hipocampo143o contribuir a mantener niveles saludables de expresión de los
receptores AMPA y NMDA.144Aunque la ketamina es un antagonista de NMDA,
estudios recientes en roedores muestran que sus efectos similares a los
antidepresivos parecen estar mediados por una activación de la señalización
AMPA.145La activación de los receptores AMPA por la ketamina puede ocurrir a
través de la inhibición de la glucógeno sintasa quinasa-3,146
que podría estar parcialmente mediado por la regulación positiva inducida
por ketamina de los grupos de microARN de ratón miR448-3p y miR764-5p,
miR1264-3p, miR1298-5p y miR1912-3p, todos los cuales están vinculados al
receptor serotoninérgico (5HT)-2C.147La ketamina puede
© 2017 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature.
Neuropatología del suicidio
PE Lutzy otros
5
por lo tanto, actúan en parte a través de la modulación de microARN,
pero queda por determinar el impacto de dicho efecto en SB.
Finalmente, vale la pena señalar que las modificaciones generales del
desequilibrio de excitación/inhibición en el contexto de la depresión y el
suicidio también pueden deberse a cambios en los fenotipos celulares, una
forma de plasticidad celular que se ha documentado recientemente en la
amígdala. La amígdala es importante en el procesamiento emocional y está
involucrada en la regulación de muchos comportamientos, como el miedo y
la agresión.148Los estudios de neuroimagen han asociado el MDD con
aumentos en el flujo sanguíneo de la amígdala y el metabolismo de la
glucosa,126así como el volumen alterado.149,150Los estudios post mortem
han informado un mayor volumen de la amígdala basolateral asociado con
un aumento de las células neurovasculares en MDD.151Maheuet al.152
también publicaron evidencia de que la neuroplasticidad amigdalar parece
ocurrir en la depresión pero no en el suicidio. Las proteínas asociadas con
la neuroplasticidad, como la doblecortina y la molécula de adhesión de
células neurales polisialiladas, aumentaron en muestras de amígdala
basolateral de pacientes deprimidos que habían muerto de forma natural o
por causas accidentales, pero no en suicidios deprimidos.152Por lo tanto, la
incapacidad de regular al alza la plasticidad amigdalar puede contribuir al
suicidio. De acuerdo con esto, el número de neuronas de somatostatina
disminuye en la amígdala de mujeres con TDM, posiblemente atribuible a
un cambio en el fenotipo más que a la pérdida de células.153
Contribuyentes gliales e inmunológicos al riesgo de suicidio
Aunque las células gliales representan la mayoría de las células del cerebro
humano, su posible asociación con el suicidio se ha investigado hace
relativamente poco tiempo. En general, los hallazgos apuntan hacia reducciones
en las densidades de células macrogliales (principalmente astrocitos y
oligodendrocitos)109,154,155o tamaño del soma,156mientras que las células
microgliales parecen mostrar una mayor activación y reclutamiento.157En el ACC
subgenual y en la amígdala, inicialmente se documentó una reducción general de
la glía.158Posteriormente, algunos investigadores hicieron hallazgos comparables
en el ACC dorsal, pero no otros.159
El último estudio encontró densidades gliales similares entre muestras
de suicidios deprimidos y controles, pero una densidad
significativamente mayor en muestras de individuos con dependencia
alcohólica comórbida.159
En la amígdala, se han encontrado reducciones en las densidades
generales de células gliales160(ver también Rubinowet al.151), una
observación que posteriormente se atribuyó a un menor número de
oligodendrocitos.161Es tentador especular que este fenómeno está
relacionado con la señalización alterada del factor neurotrófico derivado de
la línea de células gliales que se evidenció recientemente en la amígdala
basolateral de los suicidas deprimidos.162ya que se ha demostrado que este
factor neurotrófico se expresa en oligodendrocitos maduros.163
Los astrocitos son células gliales polifuncionales cuyas funciones incluyen el
apoyo a las neuronas, la regulación del suministro de nutrientes, metabolitos y
factores de crecimiento y la disponibilidad de neurotransmisores e iones, además
de mantener la barrera hematoencefálica y tener un papel clave en la inmunidad.
164,165En estudios que utilizan modelos animales de trastornos del estado de
ánimo, las funciones de los astrocitos y de la glía se interrumpen,
particularmente en relación con la señalización glutamatérgica.166,167Además de
esto, en el suicidio, la morfología y la función de los astrocitos parecen estar
alteradas en regiones discretas del cerebro de los suicidas deprimidos. En el
PFC168,169
y sustancia blanca ACC dorsal, hipertrófica
astrocitos,170así como mayores proporciones de cebado y macrófagos
perivasculares,168se han descrito, todos sugestivos de neuroinflamación de
bajo nivel en estas regiones (revisado en Mechawar y Savitz171).170,172,173Un
estudio de expresión de micromatrices realizado en cerebros suicidas post
mórtem identificó una disminución de la expresión de ARNm de las
conexinas de astrocitos (Cx) 30 y 43,173
que son factores clave en el mantenimiento de la barrera hematoencefálica.174
El análisis posterior de los perfiles de metilación de histonas de los genes
relacionados con los astrocitos confirmó que Cx30 y Cx43 están regulados a la
baja y proporcionó evidencia de control epigenético de los genes Cx.134Cierta
evidencia reciente sugiere que la permeabilidad de la sangre-cerebro
Psiquiatría Molecular (2017), 1 – 18
 Neuropatología del suicidio
PE Lutzy otros
6
la barrera puede aumentar en personas que han intentado suicidarse
recientemente,175lo que también sugiere que se producen procesos
inflamatorios en el cerebro de los que intentan suicidarse. Los análisis
transcriptómicos de la PFC de los suicidas deprimidos revelaron que varios
genes astrocíticos están regulados a la baja en comparación con los
controles sanos, con las alteraciones más significativas en el miembro de la
familia L1 de la aldehído deshidrogenasa 1 y la proteína ácida fibrilar glial.62
También se ha identificado una regulación a la baja similar de la expresión
de la proteína ácida fibrilar glial en el PFC en modelos animales (ARNm)166y
en varias regiones subcorticales de los suicidas deprimidos (ARNm y
proteína).94,172Finalmente, se informó una disminución de la densidad de
astrocitos inmunomarcados con proteína ácida fibrilar glial en el DG de
mujeres, pero no de hombres, con depresión.176Cabe destacar que se
informó que el mismo parámetro medido en CA2/3 está inversamente
correlacionado con la duración de la depresión en los suicidas.177
La evidencia se ha ido acumulando para apoyar una relación entre
la inflamación y los estados depresivos.178–180En la consulta se
observan altos niveles de comorbilidad entre las enfermedades
autoinmunes inflamatorias y la depresión,181,182y una proporción
sustancial de pacientes que reciben terapia con citoquinas desarrollan
depresión.183,184Por el contrario, los estados depresivos se asocian con
niveles elevados de citocinas proinflamatorias, incluido el factor de
186y
necrosis tumoral, la interleucina-6 (IL-6),185IL-2, IL-8árbitro.
IL-1β.187,188La evidencia disponible sugiere además una asociación
específica entre esos marcadores inflamatorios y SB, con resultados que
muestran niveles elevados de IL-6 y niveles reducidos de IL-2 en pacientes
con SB,189así como la disminución de los niveles de factor de crecimiento
endotelial vascular190y cambios en los niveles de ácido quinolínico o ácido
quinurénico.181.191.192
Una línea de evidencia relacionada proviene del papel propuesto del parásito
trópico cerebral,Toxoplasma gondii,en el aumento del riesgo de suicidio.193,194En
una muestra de 45 745 mujeres analizadas sistemáticamente para este parásito,
la seropositividad aumentó el riesgo de todas las formas de violencia
autoinfligida, y el mayor riesgo de SA y suicidio se correlacionó con las
concentraciones de anticuerpos anti-toxoplasma.193
La seropositividad para toxoplasma también puede estar relacionada con
alteraciones específicas de género en los rasgos de personalidad asociados
con SB, específicamente mayor agresión en mujeres y mayor impulsividad
en hombres jóvenes seropositivos.195Estas intrigantes asociaciones pueden
deberse en parte a la respuesta inmunitaria aT. gondii,particularmente la
respuesta inflamatoria en el cerebro y la modulación de la disponibilidad de
triptófano, que, además de ralentizar la replicación parasitaria, disminuye
la producción de serotonina y aumenta los niveles del antagonista de
NMDA, el ácido quinurénico.196Un vínculo potencial entre el aumento del
ácido kyurénico,T. gondiiinfección y SB también se ha informado en
cohortes de pacientes con esquizofrenia,197pero la contribución global deT.
gondiia SB no es universalmente aceptado.198
Aunque la mayoría de los estudios que investigan marcadores inflamatorios
en RS han utilizado muestras de sangre, los estudios realizados en líquido
cefalorraquídeo191,199o tejido cerebral post mortem157,168,200,201han llevado a la
sugerencia de que el suicidio podría estar asociado con el reclutamiento de
células inmunitarias y la inflamación de bajo grado en el cerebro. A nivel
fisiopatológico, se ha propuesto que la inflamación cerebral de bajo grado podría
modular la neurotransmisión glutamatérgica. En consecuencia, los cambios
inducidos por la inflamación en los niveles de ácido quinurénico y quinolénico
(que actúan como antagonista y agonista en los receptores NMDA
glutamatérgicos, respectivamente) pueden alterar en última instancia la
estimulación neta de los receptores NMDA, en línea con un informe reciente
sobre los efectos antidepresivos y antisuicidas de la antagonista glutamatérgico
del receptor NMDA ketamina.
El sistema de opiáceos: vías prometedoras
El sistema opioide peptidérgico está compuesto por una familia de péptidos
opioides y cuatro tipos de receptores opioides (mu, delta y kappa, así como
el receptor N/OFQ no canónico) que controlan de manera crítica el dolor,202
premio203y procesos anímicos.204Estudios post mortem
Psiquiatría Molecular (2017), 1 – 18
han examinado la unión del receptor opioide μ (MOR) en víctimas de suicidio a las
que se les diagnosticó principalmente depresión. En comparación con los
controles, la densidad de MOR aumentó en las cortezas frontal y temporal,205–207
así como en núcleos caudados.206Además, los estudios de tomografía por
emisión de positrones con un radiotrazador selectivo MOR demostraron que la
inducción de un estado de tristeza en individuos sanos,208así como estado de
ánimo deprimido en cohortes clínicas,209asociado con adaptaciones en la
neurotransmisión MOR en varias regiones del cerebro. La vía de señalización del
receptor opioide dinorfina-kappa también se ha relacionado con el suicidio, con
un aumento210y disminuyó211expresión reportada en el núcleo caudado y la
amígdala, respectivamente. Curiosamente, uno de los primeros estudios de
tomografía por emisión de positrones sobre el receptor opioide kappa realizado
recientemente en un enfoque de criterios de dominio de investigación
dimensional encontró relaciones significativas entre la psicopatología relacionada
con el trauma y la biodisponibilidad de este receptor.212
con implicaciones potenciales en el contexto de ELA y suicidio. Finalmente,
un informe reciente encontró una expresión disminuida del receptor N/
OFQ en el ACC de los suicidas.213
Una nueva línea de investigación sugiere que el sistema opioide puede
estar involucrado en la regulación del dolor emocional y el apego social.
204,214particularmente en relación con SB.215En consecuencia, los pacientes
suelen informar que las conductas autolesivas disminuyen su dolor
emocional, y se ha propuesto que esto está relacionado con la señalización
de opioides endógenos.216–218Además, un estudio reciente informó que la
buprenorfina, un opiáceo que se usa clásicamente para las terapias de
mantenimiento en personas adictas, puede disminuir la SI grave en
pacientes sin trastorno por uso de sustancias.219
Se requerirán estudios futuros para explorar las contribuciones relativas de
distintos receptores y péptidos opioides en estos efectos, a medida que las
terapias moduladoras de opioides ganen impulso en el tratamiento de las
condiciones depresivas.220
Vías neurotróficas
Neurotrofinas.En estudios importantes que examinaron la expresión de BDNF en
cerebros suicidas post mortem, se demostró que los niveles de expresión de
ARNm tanto de BDNF como de su receptor, la tirosina quinasa B (TrkB), estaban
disminuidos, con disminuciones concomitantes en la expresión de la proteína de
longitud completa de BDNF y TrkB.221,222Desde entonces, el vínculo entre la
expresión de BDNF y el suicidio se ha explorado ampliamente y, a pesar de
algunos informes contradictorios sobre los niveles séricos de BDNF en personas
que intentan suicidarse,223–225La expresión de BDNF generalmente está alterada
en el cerebro suicida. Cierta información sobre esta asociación proviene en parte
de la evidencia de un aumento de la metilación del ADN del promotor BDNF/exón
4 en los cerebros de los suicidas.226un hallazgo que es consistente con los
observados en pacientes deprimidos con antecedentes de SA, o con SI durante el
tratamiento,227y con evidencia de hipermetilación de los exones 4 y 9 de BDNF
inducida por ELA en un modelo animal,228lo que respalda aún más el impacto
biológico de ELA en el riesgo de suicidio. Finalmente, hay evidencia de que el
tratamiento de pacientes con MDD con antidepresivos alivia la represión
epigenética de BDNF,229apuntando a su papel en la mediación de fenotipos
depresivos y potencialmente SB. El principal receptor de BDNF, TrkB, también
está regulado a través de cambios epigenéticos que parecen tener un impacto en
el riesgo de suicidio. En el tejido cerebral de personas que murieron por suicidio,
la expresión de ARNm de la variante truncada de TrkB enriquecida con astrocitos,
TrkB-T1, se reduce significativamente en asociación con una mayor metilación en
el promotor de TrkB-T1 y parece estar regulada por el microARN miR-185 .230–232
Los esfuerzos para describir el impacto de BDNF en el riesgo de suicidio
también se han centrado en un polimorfismo genético que produce Val en
lugar de Met en el codón 66 (Val66Met). Muchas publicaciones han
mostrado evidencia de que la variante BDNF-Met está asociada con un
mayor riesgo de SB (revisado en Mirkovicet al.37), con su efecto sobre el
riesgo de suicidio mediado en parte por experiencias de abuso infantil.
233,234Es importante destacar que las diferencias entre los resultados de los
estudios han resaltado la importancia de considerar el
© 2017 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature.

aportes del sexo,235diagnóstico psiquiátrico236,237y tipo de SB
236,238,239al interpretar el grado de regulación de SB por un solo
polimorfismo.
Metabolismo de lípidos.Luego de una fuerte evidencia inicial de una
asociación entre los niveles bajos de colesterol periférico y las tendencias
suicidas, el colesterol ha sido investigado como un biomarcador potencial
de SB (revisado en Cantarelli Mda.240). La evidencia de que el colesterol bajo
puede contribuir al suicidio y los SB incluye niveles bajos de colesterol en el
cerebro de los suicidas241y en el líquido cefalorraquídeo de los que intentan
suicidarse,242y altas tasas de suicidio y SA en individuos con síntesis y
metabolismo de colesterol interrumpidos.243,244Sin embargo, ciertos
estudios proporcionan evidencia contradictoria en cuanto a la relación
entre colesterol y SB.245–247
Una consideración importante es que las diferentes formas de colesterol (LDL
versus HDL) pueden tener diferentes roles en la función cerebral y las tendencias
suicidas, y una serie de otros factores de confusión importantes, como la edad, el
sexo y el estado nutricional, también pueden tener contribuciones significativas
al riesgo de suicidio. Sin embargo, el colesterol representa un actor
potencialmente importante en la función cerebral, ya que casi una cuarta parte
del colesterol del cuerpo se encuentra en el sistema nervioso central.248donde es
un componente clave de las balsas lipídicas, actúa como precursor de los
neuroesteroides, está regulado por el BDNF y regula la plasticidad neuronal.
240,249Evidencia adicional sugiere que el colesterol puede tener implicaciones
importantes en la señalización de neurotransmisores.240
Más allá del colesterol, hay evidencia de que los niveles de triglicéridos
250,251y los reguladores de la composición de ácidos grasos también pueden
influir en el riesgo de suicidio, particularmente en el caso de SA violenta y
suicidios.252De interés, un informe reciente indica un papel potencial para la
regulación epigenética de la biosíntesis de ácidos grasos poliinsaturados a
través de la metilación diferencial del ADN de la elongación de la proteína 5
de ácidos grasos de cadena muy larga (ELOVL5) en sujetos con MDD con o
sin antecedentes de SA.253Sin embargo, el efecto de esta metilación
diferencial no está claro, ya que los niveles de ácidos grasos poliinsaturados
circulantes no fueron significativamente diferentes entre los grupos.253Esto
también es consistente con un estudio anterior que no informó cambios en
la composición de ácidos grasos del tejido cerebral post mortem de los
suicidas con o sin MDD, en comparación con los controles sanos.254Tal
evidencia del papel de los lípidos en el suicidio ha llevado a especular sobre
el potencial para modular los perfiles de lípidos en pacientes considerados
"en riesgo".255pero la evidencia para respaldar tales intervenciones aún es
insuficiente.
Sistemas de respuesta al estrés
El sistema de respuesta al estrés de las poliaminas.Además del sistema
de respuesta al estrés hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA), el
sistema de poliaminas, otra vía de respuesta al estrés, se ha
caracterizado ampliamente en relación con el riesgo de suicidio. Las
poliaminas, compuestos alifáticos con múltiples grupos amino, se han
implicado en una gran cantidad de funciones celulares, incluida la
regulación de la expresión génica a niveles transcripcionales y
postranscripcionales, en particular la regulación de la función de
varios neuromoduladores (principalmente receptores de glutamato,
pero también receptores nicotínicos y canales iónicos). ) y actuando
como neurotransmisores ellos mismos.256En particular, existe
evidencia de que las poliaminas agmatina, espermina y espermidina
se liberan en las sinapsis en la despolarización.257–259En condiciones de
estrés físico, hormonal o emocional, se activa la respuesta de estrés de
las poliaminas, con aumento de la expresión de putrescina y agmatina
tanto en tejidos centrales como periféricos.260,261La creciente evidencia
sugiere que los niveles elevados de estas dos poliaminas en el cerebro
tienen efectos antidepresivos y ansiolíticos, potencialmente a través
de la regulación de la inflamación.262–264Además, la agmatina puede
mediar en la actividad de los antidepresivos farmacológicos, en parte a
través de la unión a los receptores NMDA.265–267
© 2017 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature.
Neuropatología del suicidio
PE Lutzy otros
7
Las poliaminas pueden tener un papel particular en el contexto del
suicidio, ya que los estudios que investigan los cerebros suicidas post
mortem muestran que los niveles de expresión de los productos genéticos
asociados con el sistema de respuesta al estrés de las poliaminas están
desregulados.268–273La expresión de la enzima limitante de la velocidad
espermina N1-acetiltransferasa (SAT1), así como de otras enzimas
asociadas con poliaminas (SMOX, ODC, SMS, AMC-1), se altera en la corteza
de los suicidas post mortem.270,273,274Las isoformas individuales de SAT1
pueden explicar parcialmente la disminución de la expresión de SAT1 en el
tejido cerebral de los suicidas.268,270,275,276y existe alguna evidencia de que
los microARN pueden apuntar a las transcripciones de poliamina, incluido
SAT1.277Otro contribuyente importante a la regulación negativa de SAT1 es
a través del control epigenético, con estudios que identifican la metilación
del ADN promotor de SAT1 que se correlaciona inversamente con la
expresión de SAT1 y evidencia de modificaciones de histonas que afectan
enzimas clave en la síntesis de poliaminas.278–280SAT1 ha surgido como un
biomarcador potencial para el suicidio, encabezando las listas de
candidatos en varios estudios.281–283
ELA y el eje de tensión HPA.Uno de los ejemplos mejor investigados de
cambios epigenéticos en respuesta a ELA es el del eje HPA, un
regulador clave de la liberación de cortisol y la respuesta al estrés.284
Los modelos animales de ELA han demostrado durante mucho tiempo que los
eventos estresantes durante los primeros años de vida interrumpieron la función
de los glucocorticoides y alteraron las respuestas conductuales a los desafíos del
estrés.285La liberación de glucocorticoides, desencadenada por el estrés, está
regulada por un bucle de retroalimentación negativa en el que los esteroides
secretados activan los receptores de glucocorticoides (GR) en el hipotálamo, lo
que impide la producción adicional. Los estudios innovadores realizados en ratas
mostraron que el exón 1 de GR7la expresión en los cachorros está regulada
epigenéticamente por el entorno de la vida temprana.286–288En un estudio
cerebral post mórtem posterior de personas que se habían suicidado y sufrieron
abusos graves durante la infancia, en comparación con personas sin
antecedentes de abuso infantil (suicidio o control saludable), el exón 1 de GRF
variante (homólogo humano del exón 1 de roedor7) también fue regulado
epigenéticamente en humanos por su entorno de vida temprana.289Como
en los roedores, la metilación del exón 1Fse asoció con la calidad de la
atención en los primeros años de vida,289y su estado de metilación parece
regular la unión del factor de transcripción NGFI-A asociado a la expresión
de GR.288,289Desde entonces, estos hallazgos se han confirmado en el
contexto de ELA y de estrés emocional de los padres, con un aumento de
GR1F/GR17metilación tanto en el sistema nervioso central como en los
tejidos periféricos.290Por el contrario, los resultados de los estudios que
examinan otros exones GR o que examinan la psicopatología de adultos
han arrojado resultados mixtos.290
Además de esta disminución directa de la expresión de GR, existe evidencia
de que la función de GR también puede verse alterada a través de la
proteína de unión a FK506, que regula a la baja la señalización de GR. Las
variantes de secuencia particulares de la proteína de unión a FK506 se han
asociado con una mayor tendencia al suicidio,291–295particularmente en
individuos con antecedentes de ELA.296–299La función GR interrumpida da
como resultado un control inadecuado del eje HPA en estos individuos, lo
que posiblemente los deje con una secreción hiperactiva de cortisol y el
desarrollo de rasgos de ansiedad. A su vez, la ansiedad media la relación
entre ELA y SB.21,55
Un nuevo candidato emocionante en la relación entre la regulación
del cortisol y el suicidio es la proteína 2 asociada al huso y al
cinetocoro (SKA2), un gen que se ha implicado en la señalización de
GR.300Informes recientes han convergido en la identificación de la
metilación diferencial de SKA2 al nivel de un solo CpG.301,302Aumento
de SKA2 3′la metilación de la región no traducida, y la disminución
concomitante del ARNm de SKA2, se detectó en muestras de cerebro
suicida, así como en las muestras de sangre periférica de individuos
con SI y SA, en comparación con los controles.302
Las muestras periféricas que estaban disponibles en puntos de tiempo anteriores
al inicio de SI también mostraron una metilación alterada de SKA2, lo que apunta
a un efecto predictivo de este marcador. Un segundo estudio confirmó estos
hallazgos en muestras de saliva y sangre, mostrando que un aumento
Psiquiatría Molecular (2017), 1 – 18
 Neuropatología del suicidio
PE Lutzy otros

8
la metilación del sitio SKA2 se correlacionó con la supresión alterada

depresión y suicidio
del cortisol.301Además, la combinación del estado de metilación de
SKA2 con el historial de abuso infantil permitió una predicción más
sólida de SA.

Implicación en

Sí80,343,375
DIRECCIONES FUTURAS Y DESAFÍOS ACTUALES PARA LA

Abreviaturas: 5mCG, 5-metilcitosina en contexto CG; 5hmCG, 5-hidroximetilcitosina en contexto CG; 5mCH, 5-metilcitosina en el contexto no CG o CH (ver texto); 6mA, 6-metiladenosina.
INVESTIGACIÓN GENÓMICA FUNCIONAL EN SB

Sí
?

?
?
La evidencia acumulada indica que los procesos epigenéticos

dependiente de la experiencia
presentan propiedades únicas en el cerebro en comparación con otros
órganos del cuerpo humano, como lo revela un patrón único de

Plasticidad conductual

Estrés celular338
metilación no CG,303altos niveles de hidroximetilación304o la
complejidad de los ARN no codificantes,305entre otros (Cuadro 1). Por
lo tanto, la epigenética cerebral es un campo distinto que requiere el
desarrollo de herramientas analíticas específicas para abordar

Sí373

Sí335

Sí344
desafíos experimentales únicos.

Sí

Sí
?
Podemos especular que el cerebro puede haber evolucionado como el
órgano más sensible para procesar cambios en las condiciones ambientales
para mejorar la adaptación al entorno. En consecuencia, a lo largo del

Patrón genómico formadoen el

tiempo evolutivo, esta especialización funcional puede haber requerido

Fuerte acumulación durante la

procesos moleculares y epigenéticos particulares, potencialmente más

patrón de desarrollo
complejos, que median en la interacción del medio ambiente y el genoma.

útero,310con posparto
Además, debido a que los cambios epigenéticos pueden ser de larga
duración (potencialmente durante generaciones, aunque esto es objeto de

vida temprana310
debate).306), representan una forma de plasticidad genómica que podría

dinámica372
ayudar a explicar los fenotipos psiquiátricos, como la enfermedad
depresiva y el SB, que se asocian con estresores ambientales distales, como

Sí334
la exposición a ELA.307A continuación detallamos oportunidades de

No
Sí

Sí

?
investigación inmediatas y a largo plazo para estudios genómicos
funcionales cerebrales que investigan SB.

neuronas maduras4progenitores370; varía también

Metilación del ADN CH
Aunque la metilación del ADN está restringida en gran medida a secuencias
compuestas de citosinas seguidas de guaninas (conocidas como dinucleótidos
Enriquecimiento en un tipo celular específico

CG), los resultados recientes han identificado una forma no canónica de

metilación del ADN en contextos no CG o CH (donde H significa A, C o T). Aunque entre los tipos neuronales326,371
se identificaron por primera vez altos niveles de metilación de CH (mCH) en
células madre embrionarias,308hallazgos recientes han revelado que los niveles
neuronas44glía310

más altos de mCH en los tejidos de los mamíferos se encuentran en el cerebro.

303,309Los resultados también mostraron que la acumulación de mCH es mucho
más pronunciada en las neuronas que en las células gliales.303,310y que los niveles
de mCH medidos a nivel de tejido completo (o5%) son considerablemente
menores que para el contexto del GC (70-80%). Sin embargo, la gran cantidad de
Tabla 1.Principales características de la plasticidad epigenética: conocimiento actual y lagunas

No

citosinas en CH, en comparación con los contextos de CG, ha llevado a

Sí

Sí

?
?

estimaciones de que mCH puede representar en última instancia hasta una

cuarta parte de todas las citosinas metiladas.309,310
Similar a mCG, mCH tiende a asociarse negativamente con la actividad
Enriquecimiento en

transcripcional. Por lo tanto, es posible que las diferencias en la expresión

el cerebro

génica asociadas con el suicidio se deban en parte a niveles diferenciales de

No334
No338

No374

mCH, particularmente para genes que están desregulados en células con

Sí309

Sí304
No

altos niveles de mCH (es decir, neuronas en lugar de células gliales u otros
tipos de células). Es importante destacar que mCH puede ser
Pseudouridina (Ψ)

particularmente relevante para los llamados "períodos sensibles", definidos

como ventanas de tiempo en el desarrollo del cerebro durante las cuales
Edición de la A a la I

deben tener lugar procesos críticos para lograr la maduración adecuada de

5hmCG

las funciones fisiológicas esenciales. Este concepto, que se investigó

5mCH
5mCG

6mA
Marca

principalmente para las funciones sensorio-motoras311y más recientemente

en relación con la regulación emocional,312puede explicar en parte la
relación entre ELA y el suicidio.313Como se mencionó anteriormente, ELA es
Epitranscriptómico (ARN)

un predictor importante de SB, y se cree que sus efectos están mediados en

Sustrato molecular

parte por la metilación del ADN. Teniendo en cuenta que mCH se acumula
Epigenético (ADN)

progresivamente en las neuronas durante los primeros años de vida en

humanos,310es tentador especular que esta marca epigenética recién
identificada puede ser particularmente sensible a ELA.
En comparación con la metilación del ADN en el contexto canónico de CG, la
regulación de la transcripción de mCH solo está comenzando a explorarse.314
Informes recientes han establecido un vínculo intrigante entre la

Psiquiatría Molecular (2017), 1 – 18 © 2017 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature.

longitud de genes a lo largo de la secuencia de ADN y niveles de metilación
del ADN de CA.315,316Un modelo propuesto317sugiere que la expresión de
genes largos, como población, se enriquece en el cerebro y está
estrechamente regulada por la unión mejorada de MeCP2 debido a los
altos niveles de mCA. Aunque estos resultados se obtuvieron en relación
con el síndrome de Rett, un trastorno del neurodesarrollo debido a
mutaciones en el gen MeCP2, descubren una función epigenética específica
de mCH que puede ser relevante para la psicopatología y el suicidio.
Hidroximetilcitosina
La metilcitosina a veces se describe como la quinta base del ADN, y
recientemente se identificó una sexta base.304,318que corresponde a un
paso de oxidación adicional (mediado por las enzimas de translocación
Tet, Tet1, 2 y 3) de metilo (5mC) a hidroximetilcitosina (5hmC). Esta
nueva marca epigenética parece ser estableen vivo319
y ocurrir en contextos CG, pero no CH, lo que indica que mCG es
únicamente susceptible a la oxidación mediada por Tet. De manera similar
a la mCH, la 5hmC se acumula predominantemente en las células
neuronales y sus niveles son más altos en el cerebro que en cualquier otro
tejido humano.304,320La mayoría de las técnicas utilizadas para medir los
niveles de metilación del ADN (incluida la popular conversión de bisulfito)
no distinguen entre 5 mC y 5 hmC, aunque ahora se han desarrollado
varias metodologías para abordar esto (incluidas oxBS-Seq,321TAB-Seq322o
Aba-Seq323,324). 5mC y 5hmC parecen tener relaciones opuestas con la
actividad transcripcional, y 5mC se correlaciona negativamente con la
expresión génica.325y 5hmC correlacionándose positivamente con la
expresión en el roedor326y humano324sesos. Se observó una relación
positiva similar para las células dendríticas del sistema inmunitario,327
mientras que los cuerpos genéticos y las regiones potenciadoras en las
células madre embrionarias muestran un patrón dual más sutil.328
Actualmente existe cierto debate sobre las proteínas específicas que dictan
esta regulación transcripcional divergente.316,329Tal complejidad
nuevamente enfatiza la importancia de los procesos reguladores
epigenéticos específicos del tejido o incluso del tipo de célula. Aunque la
5hmC ha comenzado a investigarse en trastornos neurodegenerativos
como el Alzheimer y la enfermedad de Huntington,330,331su posible
implicación en SB sigue siendo desconocida.
marcas de histonas
Las histonas son complejos proteicos esenciales que controlan la estructura
y la actividad de la cromatina y están reguladas por modificaciones
postraduccionales de sus colas N-terminales. Distintas modificaciones de
histonas se asocian con características genómicas, por ejemplo, los
promotores activos y las regiones potenciadoras están asociadas con la
trimetilación de la histona 3 lisina 4 (H3K4) y la acetilación de H3K27,
respectivamente, mientras que los promotores reprimidos están asociados
con la dimetilación y trimetilación de H3K9 y H3K27. Aunque la modificación
de histonas representa un mecanismo omnipresente para regular la
transcripción de genes, las contribuciones específicas de la modificación de
histonas a la aparición de fenotipos relacionados con el suicidio solo se han
explorado a nivel de genes candidatos.230,280y deben llevarse a cabo
enfoques que abarquen todo el genoma.
Modificaciones de ARN y ARN no codificante
La transcripción, traducción y degradación de moléculas de ARN son
procesos bien controlados que están regulados por modificaciones de ARN
(metilación de ARN y pseudouridina), edición de ARN y estructura de ARN
(ver Fryeet al.305y Nainaret al.332para revisiones recientes). Estos
mecanismos dan como resultado relaciones complejas entre el ARN y los
niveles de proteína en el cerebro, ya que, por ejemplo, se ha sugerido que
solo el 40% de la variación en los niveles de proteína podría atribuirse a la
abundancia de ARN.333En el cerebro del ratón, la metilación del ARN
corresponde principalmente a la N6-metiladenosina (6mA), a menudo
denominada marca epitranscriptómica, que afecta al ARNm y al ARN no
codificante y se regula dinámicamente durante el desarrollo del cerebro.334
Se ha demostrado que regula el ARN
© 2017 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature.
Neuropatología del suicidio
PE Lutzy otros
9
cinética de degradación y acumularse en el PFC durante los procesos
de aprendizaje y memoria en loci específicos asociados con la función
sináptica.335En humanos, los SNP en dos ARN desmetilasas, FTO y
ALKBH5, que son responsables del procesamiento de 6 mA, se han
asociado con MDD.336,337Esto sugiere que 6mA puede contribuir al
control del estado de ánimo y las respuestas emocionales y,
potencialmente, a la fisiopatología del suicidio.
Otra modificación del ARN es la pseudouridina (Ψ), que se ha
demostrado que afecta a cientos de ARNm.338,339Aunque se han
descrito cambios en los niveles de pseudouridina en los tejidos y
después del estrés celular, su papel potencial en la regulación
transcriptómica y en la función cerebral sigue sin explorarse.
La conversión de residuos de adenosina a inosina por desaminación
(edición de ARN A a I) se basa en una vía enzimática340para promover la
diversidad funcional del ARN (mediante la modulación del corte y empalme
alternativo y la orientación de microARN), lo que conduce a proteínas
cualitativamente diferentes y potencialmente ajusta las respuestas
genómicas a las demandas ambientales que cambian rápidamente.341
Recientemente, se informó una asociación entre el suicidio y un SNP en la
adenosina desaminasa ADARB1.342En el suicidio, se ha informado una
edición desregulada del ARN para la serotonina 5-HT2Creceptor, con
evidencia de que el aumento de 5-HT2Ceditando en suicidio80,343podría
conducir a una disminución de la señalización del receptor. En modelos de
roedores, ELA también se ha asociado con un aumento de 5-HT2Cedición.344
Otro tipo prometedor de regulación epigenética de la expresión génica
es el papel de los ARN no codificantes. Una gran proporción del
transcriptoma se compone de ARN reguladores que no codifican proteínas
pero regulan la transcripción, función y disponibilidad del ARNm e
interactúan directamente con las proteínas y enzimas reguladoras del ADN.
345Entre las especies de ARN no codificantes, los ARN largos no codificantes
son de particular interés ya que están enriquecidos para la expresión
cerebral.346y regulado por el desarrollo347pero menos conservada
evolutivamente que otras especies de ARN. Aunque los estudios preclínicos
comienzan a desentrañar cuánto tiempo los ARN no codificantes pueden
contribuir al control emocional,348su papel en SB es actualmente
desconocido. Por otro lado, los microARN, que son pequeñas moléculas de
ARN no codificantes de entre 19 y 24 nucleótidos de longitud, se han
implicado en la fisiopatología de las enfermedades mentales, incluido el
TDM. La desregulación específica de la función de miR en el suicidio apenas
comienza a apreciarse, como se revisó recientemente.349
Especificidad de tipo celular
Varios tipos de células distintas se entremezclan físicamente en el cerebro, y los
estudios de secuenciación de ARN de una sola célula a gran escala han
comenzado recientemente a descubrir los fundamentos transcriptómicos de la
diversidad celular.350,351También surge una diversidad similar a nivel epigenético:
mientras que todas las neuronas comparten material genético común, sus
distintos patrones de expresión génica están regulados por procesos
epigenéticos.352La heterogeneidad de los tipos de células neuronales y su enredo
físico representan desafíos experimentales que dificultan gravemente la
detección de adaptaciones específicas de tipos de células potencialmente sutiles
que impulsan respuestas emocionales complejas.353
Estudios recientes con roedores han demostrado que los comportamientos
depresivos354y respuestas conductuales a los antidepresivos83
puede resultar de adaptaciones moleculares en una población minoritaria
de células neuronales y no neuronales en una región cerebral dada. Es
probable que los estudios realizados con homogeneizados de tejido pasen
por alto tales adaptaciones discretas, por lo que se necesitan estrategias
específicas del tipo de célula en la investigación del suicidio. La clasificación
de células activada por fluorescencia de núcleos de tejido post mórtem
permitió recientemente el estudio de mecanismos epigenéticos específicos
de tipo celular de ELA y suicidio, y los logros tecnológicos recientes
sugieren que ahora son factibles estudios similares a nivel de expresión
génica utilizando clasificación de células activadas por fluorescencia
( seguido de análisis de ARNm nuclear355) o microdisección láser.356
Psiquiatría Molecular (2017), 1 – 18
 Neuropatología del suicidio
PE Lutzy otros
10
Imágenes cerebrales de procesos epigenéticos
Recientemente se han desarrollado ligandos de exploración tomográfica
por emisión de positrones que permiten la visualización de enzimas
epigenéticas en el cerebro humano.357,358Aunque la resolución espacial de
tales enfoques será inherentemente limitada, deberían permitir estudios
longitudinales (por ejemplo, de SB) de los procesos epigenéticos del
cerebro humano que no son factibles con los enfoques bioquímicos
existentes, que por definición solo capturan "instantáneas" epigenéticas
post-mortem únicas.
Perspectivas terapéuticas
Actualmente se están desarrollando herramientas para permitir una
manipulación potente y específica del epigenoma con potencial terapéutico
a largo plazo en el campo de la psiquiatría molecular. Las manipulaciones
experimentales de la secuencia de ADN humano han sido revolucionadas
en los últimos años por el descubrimiento del sistema Cas9.359El poder de
Cas9 y otras estrategias dirigidas a genes ahora se está aprovechando para
manipular el epigenoma. En consecuencia, informes recientes han
demostrado que las enzimas responsables de la metilación del ADN
humano (ADN metiltransferasa 3a) pueden dirigirse a lugares específicos.in
vitro360,361para modificar los patrones de metilación del ADN específicos del
sitio. Muy recientemente, se han utilizado enfoques similaresen vivo362para
mediar la reprogramación epigenética dirigida en el cerebro,363con
posibilidad de herencia.364Es importante destacar que el primer enfoque
experimental para aprovechar estas tecnologías recientes se demostró en
modelos de roedores dirigidos a la modulación epigenética de la metilación
de histonas (H3K9me2) y respuestas transcripcionales y conductuales
inducidas por fármacos y estrés.362Dichas herramientas pueden
eventualmente permitir intervenciones epigenéticas en pacientes
psiquiátricos, pero persisten una serie de obstáculos y desafíos importantes
que están notablemente relacionados con la especificidad, la seguridad y la
eficiencia, similares a los que se han encontrado históricamente para las
terapias génicas en otros campos médicos.365
Desafíos actuales en la investigación del suicidio
Nuestra comprensión de los factores y las vías involucradas en la mediación
del riesgo de suicidio se ha beneficiado enormemente de los avances de la
última década. A medida que mejoramos nuestra capacidad para investigar
cambios más discretos, se vuelve cada vez más importante separar las
contribuciones relativas de la psicopatología de los cambios específicos del
suicidio. La alta tasa de co-ocurrencia de MDD y suicidio constituye un
desafío importante para identificar los determinantes selectivos del suicidio
y el SB. Trabajos recientes que examinan la transmisión de
comportamientos violentos y SA también muestran una superposición
sustancial entre estos fenotipos,366lo que puede explicarse en parte por la
cotransmisión de rasgos agresivos impulsivos y SB.10,16Tales factores de
confusión sugieren que distinguir entre los factores etiológicos de distintas
psicopatologías y el SB puede ser más complejo de lo que se anticipó
originalmente. Otra complicación se deriva de la aparición de SI durante el
tratamiento antidepresivo, que se ha informado en una pequeña
proporción de pacientes que reciben inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina.367Aunque algunos estudios han investigado los
correlatos genéticos de la SI emergente del tratamiento,40,368todavía
tenemos que describir adecuadamente las características clínicas y
biológicas asociadas con el SI emergente del tratamiento o que empeora
con el tratamiento.
La amplia gama de fenotipos que se pueden considerar en los estudios
que investigan el suicidio o el SB complica aún más la identificación de
marcadores claros para el suicidio y el SB. En ocasiones, SI y SA pueden
estudiarse al mismo tiempo, e incluso dentro de estas categorías
aceptadas, los fenotipos pueden distinguirse en función de la participación
pasiva o activa, de la presencia o ausencia de planificación (SI) y de acuerdo
con la letalidad potencial, la intención y la violencia. (SA).5
A menudo se considera que estos fenotipos existen en un espectro y,
como resultado, con frecuencia se estudian y se informan juntos.
Psiquiatría Molecular (2017), 1 – 18
Sin embargo, los informes también han mostrado diferencias específicas
entre SA no violentas y violentas.185.235.241y se pueden hacer preguntas
similares sobre las similitudes biológicas entre SI, SA y el suicidio. Dada la
prevalencia relativamente alta de IS, en comparación con SA y suicidio,5los
indicadores fiables de progresión a SA o suicidio serían de claro beneficio
clínico. Se han propuesto construcciones psicológicas para ayudar en
nuestra comprensión de estas transiciones,369y fortalecer esta comprensión
con mecanismos biológicos claramente definidos brindará una oportunidad
crucial para actuar antes de que ocurra el suicidio.
CONFLICTO DE INTERESES
GT ha recibido subvenciones iniciadas por investigadores de Pfizer Canadá. Los demás autores declaran
no tener conflicto de intereses.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Agradecemos a Sylvanne Daniels por su ayuda experta y esencial en la
preparación de esta revisión. P-EL cuenta con el apoyo de becas de la Fondation
Fyssen, la Fondation Bettencourt-Schueller, el Canadian Institute of Health
Research, la American Foundation for Suicide Prevention, la Fondation pour la
Recherche Médicale y la Fondation Deniker. NM es un nuevo investigador de
CIHR y cuenta con el apoyo de la subvención MOP-111022 de CIHR y de una
subvención del equipo ERA-NET NEURON (FRQ-S). GT tiene una Cátedra de
Investigación de Canadá (Nivel 1), Fonds de Recherche du Québec—Santé (FRQS)
Chercheur National Salary Award y un Premio al Investigador Distinguido de
NARSAD. Cuenta con el apoyo de subvenciones de CIHR (FDN148374, MOP93775,
MOP11260, MOP119429 y MOP119430), de los Institutos Nacionales de Salud
(NIH) de EE. UU. (1R01DA033684), de FRQS a través de Quebec Network on
Suicide,
REFERENCIAS
1 Salud mental: prevención del suicidio. Disponible en http://www.who.int/mental_
health/suicide-prevention/en/ (fecha de acceso 2014).
2 Borges G, Nock MK, Haro Abad JM, Hwang I, Sampson NA, Alonso Jet al.Doce-
Prevalencia mensual y factores de riesgo de intentos de suicidio en las Encuestas
Mundiales de Salud Mental de la Organización Mundial de la Salud.J Clin Psiquiatría2010;
71:1617-1628. 3 Nock MK, Green JG, Hwang I, McLaughlin KA, Sampson NA, Zaslavsky AMet al.
Prevalencia, correlaciones y tratamiento del comportamiento suicida de por vida entre
adolescentes: resultados del Suplemento de adolescentes de réplica de la Encuesta
nacional de comorbilidad.JAMA Psiquiatría2013;70:300–310.
4 Nock MK, Hwang I, Sampson N, Kessler RC, Angermeyer M, Beautrais Aet al.
Análisis transnacional de las asociaciones entre los trastornos mentales y el
comportamiento suicida: hallazgos de las Encuestas Mundiales de Salud Mental de la OMS.
PLoS Med2009; 6:e1000123.
5 Turecki G, Brent DA. Suicidio y conducta suicida.Lanceta2016;387:
1227–1239.
6 Arsenault-Lapierre G, Kim C, Turecki G. Diagnósticos psiquiátricos en 3275 suicidios: un
metanálisis.Psiquiatría BMC2004;4:37.
7 Hoertel N, Franco S, Wall MM, Oquendo MA, Kerridge BT, Limosin Fet al.Mental
trastornos y riesgo de intento de suicidio: un estudio prospectivo nacional.Mol psiquiatría
2015;20:718–726.
8 Hor K, Taylor M. Suicidio y esquizofrenia: una revisión sistemática de las tasas y el riesgo
factoresJ psicofarmaco2010;24(4 suplemento): 81–90.
9 Holma KM, Haukka J, Suominen K, Valtonen HM, Mantere O, Melartin TKet al.
Diferencias en la incidencia de intentos de suicidio entre los trastornos bipolares I y II y el
trastorno depresivo mayor.trastorno bipolar2014;dieciséis:652–661.
10 McGirr A, Renaud J, Seguin M, Alda M, Turecki G. Course of major depressed
trastorno y resultado del suicidio: un estudio de autopsia psicológica.J Clin Psiquiatría
2008;69:966–970.
11 Holma KM, Melartin TK, Haukka J, Holma IA, Sokero TP, Isometsa ET. Incidencia
y predictores de intentos de suicidio en el trastorno depresivo mayor DSM-IV: un estudio
prospectivo de cinco años.Am J Psiquiatría2010;167:801–808.
12 Sokero TP, Melartin TK, Rytsala HJ, Leskela US, Lestela-Mielonen PS, Isometsa ET.
Estudio prospectivo de factores de riesgo de intento de suicidio entre pacientes
con trastorno depresivo mayor DSM-IV.Br J Psiquiatría2005;186:314–318.
13 Brezo J, Bureau A, Merette C, Jomphe V, Barker ED, Vitaro Fet al.Diferencias y
similitudes en la diátesis serotoninérgica para los intentos de suicidio y los trastornos del estado de
ánimo: un estudio longitudinal de genes y ambiente de 22 años.Mol psiquiatría2010;15: 831–843.
© 2017 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature.

PE Lutzy otros
14 Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington Het al.Influencia de
Estrés vital en la depresión: moderación por un polimorfismo en el gen 5-HTT.
Ciencias2003;301:386–389.
15 Brent DA, Bridge J, Johnson BA, Connolly J. El comportamiento suicida es hereditario. A
estudio familiar controlado de adolescentes suicidas.Psiquiatría Arch Gen1996; 53:
1145–1152.
16 McGirr A, Alda M, Seguin M, Cabot S, Lesage A, Turecki G. Agregación familiar
del suicidio explicado por los rasgos del grupo B: un estudio familiar de tres grupos
de suicidio controlando el trastorno depresivo mayor.Am J Psiquiatría2009;166:
1124-1134.
17 O'Connor RC, Nock MK. La psicología de la conducta suicida.Psiquiatría Lancet
2014;1:73–85.
18 Van Orden KA, Witte TK, Cukrowicz KC, Braithwaite SR, Selby EA, Joiner TE Jr. El
Teoría interpersonal del suicidio.Psicología Rev2010;117:575–600.
19 Mann JJ. Neurobiología de la conducta suicida.Nat Rev Neurosci2003;4:819–828. 20
Moscicki EK. Diferencias de género en suicidios consumados e intentos.Ana
Epidemiol1994;4:152–158.
21 Turecki G. Las bases moleculares del cerebro suicida.Nat Rev Neurosci2014;15:
802–816.
22 van Heeringen K, Mann JJ. La neurobiología del suicidio.Psiquiatría Lancet2014;1:
63–72.
23 Oquendo MA, Sullivan GM, Sudol K, Baca-Garcia E, Stanley BH, Sublette MEet al.
Hacia una biofirma para el suicidio.Am J Psiquiatría2014;171:1259–1277. 24 Egeland
JA, Sussex JN. Suicidio y carga familiar por trastornos afectivos.JAMA
1985;254:915–918.
25 Tidemalm D, Runeson B, Waern M, Frisell T, Carlstrom E, Lichtenstein Pet al.
Agrupación familiar del riesgo de suicidio: un estudio de población total de 11,4 millones
de personas.Psicología Med2011;41:2527–2534.
26 Fu Q, Heath AC, Bucholz KK, Nelson EC, Glowinski AL, Goldberg Jet al.Un gemelo
estudio de las influencias genéticas y ambientales sobre las tendencias suicidas en los hombres.
Psicología Med2002;32:11–24.
27 Statham DJ, Heath AC, Madden PA, Bucholz KK, Bierut L, Dinwiddie SHet al.
Conducta suicida: un estudio epidemiológico y genético.Psicología Med1998;28:
839–855.
28 Pedersen NL, Fiske A. Influencias genéticas sobre el suicidio y las tendencias suicidas no fatales.
comportamiento: resultados del estudio de gemelos.Eur Psiquiatría2010;25:264–267.
29 Brent DA, Melhem NM, Oquendo M, Burke A, Birmaher B, Stanley Bet al.familiar
vías para el intento de suicidio de inicio temprano: un estudio prospectivo de 5,6 años.
JAMA Psiquiatría2015;72:160–168.
30 Brent DA, Oquendo M, Birmaher B, Greenhill L, Kolko D, Stanley Bet al.
Transmisión familiar de los trastornos del estado de ánimo: convergencia y divergencia
con la transmisión de la conducta suicida.J Am Acad Child Adolesc Psychiatry2004;43:
1259–1266.
31 Kim CD, Seguin M, Therrien N, Riopel G, Chawky N, Lesage ADet al.familiar
agregación del comportamiento suicida: un estudio familiar de hombres que completan el
suicidio de la población general.Am J Psiquiatría2005;162:1017–1019.
32 Sokolowski M, Wasserman J, Wasserman D. Una visión general de la neurobiología de
comportamientos suicidas como un meta-sistema.Mol psiquiatría2015;20:56–71.
33 Anguelova M, Benkelfat C, Turecki G. Una revisión sistemática de estudios de asociación
investigar los genes que codifican los receptores de serotonina y el transportador de
serotonina: II. Comportamiento suicida.Mol psiquiatría2003;8:646–653.
34 Brezo J, Klempan T, Turecki G. La genética del suicidio: una revisión crítica de
estudios moleculares.Psiquiatra Clin North Am2008;31:179–203.
35 Mann JJ. El sistema serotoninérgico en los trastornos del estado de ánimo y la conducta suicida.
Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci2013;368:20120537.
36 Dwivedi Y. Factor neurotrófico derivado del cerebro y patogénesis del suicidio.Ana Med
2010;42:87–96.
37 Mirkovic B, Laurent C, Podlipski MA, Frebourg T, Cohen D, Gerardin P. Genetic
estudios de asociación de comportamiento suicida: una revisión de los últimos 10 años,
progreso, limitaciones y direcciones futuras.Psiquiatría frontal2016;7:158.
38 Galfalvy H, Zalsman G, Huang YY, Murphy L, Rosoklija G, Dwork AJet al.Un piloto
Estudio de asociación de genoma completo y matriz de expresión génica del
suicidio con y sin depresión mayor.World J Biol Psiquiatría2013;14:574–582.
39 Galfalvy H, Haghighi F, Hodgkinson C, Goldman D, Oquendo MA, Burke Aet al.A
estudio de asociación del genoma completo de la conducta suicida.Am J Med Genet B
Neuropsiquiatría Genet2015;168:557–563.
40 Laje G, Allen AS, Akula N, Manji H, John Rush A, McMahon FJ. En todo el genoma
estudio de asociación de la ideación suicida que surge durante el tratamiento con citalopram de
pacientes ambulatorios deprimidos.Farmacogenética Genómica2009;19:666–674.
41 Perlis RH, Huang J, Purcell S, Fava M, Rush AJ, Sullivan PFet al.En todo el genoma
estudio de asociación de intentos de suicidio en pacientes con trastornos del estado de ánimo.Am J Psiquiatría
2010;167:1499-1507.
42 Schosser A, Butler AW, Ising M, Perroud N, Uher R, Ng MYet al.En todo el genoma
análisis de asociación de pensamientos y conductas suicidas en la depresión mayor.Más
uno2011;6:e20690.
© 2017 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature.
Neuropatología del suicidio
11
43 Menke A, Domschke K, Czamara D, Klengel T, Hennings J, Lucae Set al.
Estudio de asociación del genoma completo de la ideación suicida emergente del
tratamiento antidepresivo.Neuropsicofarmacología2012;37:797–807.
44 Perroud N, Uher R, Ng MY, Guipponi M, Hauser J, Henigsberg Net al.genoma-
amplio estudio de asociación del aumento de la ideación suicida durante el
tratamiento antidepresivo en el proyecto GENDEP.Farmacogenómica J2012;12:68–
77. 45 Willour VL, Seifuddin F, Mahon PB, Jancic D, Pirooznia M, Steele Jet al.A
Estudio de asociación del genoma completo del intento de suicidio.Mol psiquiatría2012;17:
433–444.
46 Mullins N, Perroud N, Uher R, Butler AW, Cohen-Woods S, Rivera Met al.Genético
relaciones entre los intentos de suicidio, la ideación suicida y los principales trastornos
psiquiátricos: una asociación de todo el genoma y un estudio de puntuación poligénica.Am
J Med Genet B Neuropsiquiatría Genet2014;165b:428–437.
47 Zai CC, Gonçalves VF, Tiwari AK, Gagliano SA, Hosang G, de Luca Vet al.A
Estudio de asociación del genoma completo de las puntuaciones de gravedad del suicidio en el trastorno bipolar. J Psychiatr
Res2015;sesenta y cinco:23–29.
48 Sokolowski M, Wasserman J, Wasserman D. Asociaciones poligénicas de neurode-
genes del desarrollo en el intento de suicidio.Mol psiquiatría2016;21:1381–1390. 49
Bani-Fatemi A, Graff A, Zai C, Strauss J, De Luca V. GWAS análisis del suicidio
intento en la esquizofrenia: principal efecto genético e interacción con el trauma de la vida
temprana.Lett de neurociencia2016;622:102–106.
50 Pocock R, Mione M, Hussain S, Maxwell S, Pontecorvi M, Aslam Set al.neuronal
función de Tbx20 conservada desde nematodos hasta vertebrados.Desarrollo biológico2008;317:
671–685.
51 Consorcio EP. Una enciclopedia integrada de elementos de ADN en el
Genoma humano.Naturaleza2012;489:57–74.
52 Fergusson DM, Woodward LJ, Horwood LJ. Factores de riesgo y procesos vitales
asociado con el inicio de la conducta suicida durante la adolescencia y la adultez
temprana.Psicología Med2000;30:23–39.
53 Smith PN, Gamble SA, Cort NA, Ward EA, Conwell Y, Talbot NL. Las relaciones
del estilo de apego y la inadaptación social a la ideación de muerte en mujeres
deprimidas con antecedentes de abuso sexual infantil.Psicología J Clin2012;68:78–
87. 54 Brezo J, Paris J, Vitaro F, Hebert M, Tremblay RE, Turecki G. Predicción del suicidio
intentos en adultos jóvenes con antecedentes de abuso infantil.Br J Psiquiatría2008; 193:
134–139.
55 Wanner B, Vitaro F, Tremblay RE, Turecki G. Trayectorias infantiles de ansiedad
y la perturbación explican la asociación entre la adversidad en la vida temprana y el intento
de suicidio.Psicología Med2012;42:2373–2382.
56 Brezo J, Paris J, Barker ED, Tremblay R, Vitaro F, Zoccolillo Met al.Historia Natural
de conductas suicidas en una muestra poblacional de adultos jóvenes.Psicología Med
2007;37:1563-1574.
57 Lopez-Castroman J, Jaussent I, Beziat S, Genty C, Olie E, de Leon-Martinez Vet al.
Fenotipos suicidas asociados con antecedentes familiares de comportamiento suicida y
experiencias traumáticas tempranas.J Afecto Desorden2012;142:193–199.
58 López-Castroman J, Melhem N, Birmaher B, Greenhill L, Kolko D, Stanley Bet al.
El abuso sexual en la primera infancia aumenta la intención suicida.Psiquiatría mundial2013;12:
149–154.
59 Turecki G, Ota VK, Belangero SI, Jackowski A, Kaufman J. Adversidad en la vida temprana,
plasticidad genómica y psicopatología.Psiquiatría Lancet2014;1:461–466. 60
Labonte B, Suderman M, Maussion G, Lopez JP, Navarro-Sanchez L, Yerko Vet al.
Cambios de metilación en todo el genoma en los cerebros de los suicidas.
Am J Psiquiatría2013;170:511–520.
61 Schneider E, El Hajj N, Muller F, Navarro B, Haaf T. Desregulación epigenética en el
corteza prefrontal de los suicidas.Cytogenet Genoma Res2015;146:19–27. 62
Nagy C, Suderman M, Yang J, Szyf M, Mechawar N, Ernst Cet al.astrocítico
anomalías y patrones globales de metilación del ADN en la depresión y el suicidio.
Mol psiquiatría2015;20:320–328.
63 Asberg M, Thoren P, Traskman L, Bertilsson L, Ringberger V. 'Serotonin depres-
sion'--un subgrupo bioquímico dentro de los trastornos afectivos?Ciencias1976;191: 478–
480.
64 Boldrini M, Underwood MD, Mann JJ, Arango V. Autoreceptor de serotonina-1A
unión en el núcleo del rafe dorsal de los suicidas deprimidos.J Psychiatr Res2008;
42:433–442.
65 Bach H, Arango V. Neuroanatomía de las anomalías serotoninérgicas en el suicidio. En:
Dwivedi Y(ed).La base neurobiológica del suicidio.Boca Ratón (FL), EE. UU.,
2012. 66 Kaufman J, Sullivan GM, Yang J, Ogden RT, Miller JM, Oquendo MAet al.
Cuantificación del receptor de serotonina 1A mediante PET: identificación de un
potencial biomarcador de depresión mayor en varones.Neuropsicofarmacología
2015;40:1692-1699.
67 Antypa N, Serretti A, Rujescu D. Genes serotoninérgicos y suicidio: una
revisión sistemática.Eur Neuropsicofarmaco2013;23:1125–1142.
68 Sudol K, Mann JJ. Biomarcadores de la conducta de intento de suicidio: hacia un biológico
modelo de riesgo.Representante actual de psiquiatría2017;19:31
69 Arango V, Underwood MD, Boldrini M, Tamir H, Kassir SA, Hsiung Set al.ser-
receptores de otonina 1A, unión al transportador de serotonina y transportador de serotonina
Psiquiatría Molecular (2017), 1 – 18
 Neuropatología del suicidio
PE Lutzy otros
12
Expresión de ARNm en el tronco encefálico de víctimas suicidas deprimidas.
Neuropsicofarmacología2001;25:892–903.
70 Boldrini M, Underwood MD, Mann JJ, Arango V. Más triptófano hidroxilasa en
el núcleo del rafe dorsal del tronco encefálico en los suicidas deprimidos.Res del cerebro2005;1041:
19–28.
71 Bach-Mizrachi H, Underwood MD, Kassir SA, Bakalian MJ, Sibille E, Tamir Het al.
Expresión de ARNm de triptófano hidroxilasa neuronal en los núcleos del rafe
dorsal y mediano humanos: depresión mayor y suicidio.Neuropsicofarmacología
2006;31:814–824.
72 Drevets WC, Thase ME, Moses-Kolko EL, Price J, Frank E, Kupfer DJet al.
Imágenes del receptor de serotonina-1A en la depresión recurrente: replicación y revisión
de la literatura.Nucl Med Biol2007;34:865–877.
73 Bach-Mizrachi H, Underwood MD, Tin A, Ellis SP, Mann JJ, Arango V. Elevated
expresión de ARNm de triptófano hidroxilasa-2 a nivel neuronal en los núcleos del
rafe dorsal y medio de los suicidas deprimidos.Mol psiquiatría2008;13: 507–513,
465.
74 Sullivan GM, Oquendo MA, Milak M, Miller JM, Burke A, Ogden RTet al.Positrón
cuantificación por tomografía de emisión de la unión del receptor de serotonina (1A) en
intentos de suicidio con trastorno depresivo mayor.JAMA Psiquiatría2015;72:169–178. 75
Wang L, Zhou C, Zhu D, Wang X, Fang L, Zhong Jet al.Receptor de serotonina-1A
alteraciones en la depresión: un metanálisis de estudios de imágenes moleculares.
Psiquiatría BMC2016;dieciséis:319.
76 Jokinen J, Nordstrom AL, Nordstrom P. CSF 5-HIAA y DST sin supresión--
factores de riesgo biológicos ortogonales para el suicidio en pacientes hospitalizados con trastornos del estado de ánimo
masculinos. Res de Psiquiatría2009;165:96–102.
77 Miller JM, Hesselgrave N, Ogden RT, Sullivan GM, Oquendo MA, Mann JJet al.
Tomografía por emisión de positrones cuantificación del transportador de serotonina en intentos
de suicidio con trastorno depresivo mayor.Psiquiatría biológica2013;74:287–295. 78 Arango V,
Underwood MD, Mann JJ. Circuitos cerebrales de serotonina implicados en importantes
depresión y suicidio.Prog Brain Res2002;136:443–453.
79 Lopez-Castroman J, Jaussent I, Beziat S, Guillaume S, Baca-Garcia E, Genty Cet al.
Aumento de la gravedad de la conducta suicida en pacientes agresivos impulsivos
expuestos a adversidades familiares.Psicología Med2014;44:3059–3068.
80 Dracheva S, Patel N, Woo DA, Marcus SM, Siever LJ, Haroutunian V. Aumento
Edición del ARNm del receptor de serotonina 2C: un posible factor de riesgo para el suicidio.Mol
psiquiatría2008;13:1001–1010.
81 Schmauss C. Receptores de serotonina 2C: suicidio, serotonina y ARN fuera de control
edición.neurocientífico2003;9:237–242.
82 Bjork K, Svenningsson P. Modulación de receptores de monoamina por adaptador pro-
Teínas y balsas lipídicas: papel en algunos efectos de fármacos y agentes
terapéuticos de acción central.Annu Rev Pharmacol Toxicol2011;51:211–242.
83 Schmidt EF, Warner-Schmidt JL, Otopalik BG, Pickett SB, Greengard P, Heintz N.
Identificación de las neuronas corticales que median las respuestas antidepresivas.Célula
2012;149:1152-1163.
84 Svenningsson P, Chergui K, Rachleff I, Flajolet M, Zhang X, El Yacoubi Met al.
Alteraciones en la función del receptor 5-HT1B por parte de p11 en estados similares a la depresión.Ciencias
2006;311:77–80.
85 Lutz PE. Múltiples vías serotoninérgicas para la eficacia antidepresiva.J Neurofisiol
2013;109:2245-2249.
86 Lucas G, Rymar VV, Du J, Mnie-Filali O, Bisgaard C, Manta Set al.Serotonina(4)
Los agonistas del receptor (5-HT(4)) son supuestos antidepresivos con un inicio de acción
rápido.Neurona2007;55:712–725.
87 Schildkraut JJ. La hipótesis de las catecolaminas de los trastornos afectivos: una revisión de
evidencia de apoyo.Am J Psiquiatría1965;122:509–522.
88 Ordway GA, Smith KS, Haycock JW. Tirosina hidroxilasa elevada en el locus
coeruleus de las víctimas del suicidio.J neuroquímica1994;62:680–685.
89 Zhu MI, Klimek V, Dilley GE, Haycock JW, Stockmeier C, Overholser JCet al.
Niveles elevados de tirosina hidroxilasa en el locus coeruleus en la depresión
mayor.Psiquiatría biológica1999;46:1275-1286.
90 Biegon A, Fieldust S. Inmunorreactividad de tirosina hidroxilasa reducida en locus
coeruleus de las víctimas del suicidio.sinapsis1992;10:79–82.
91 Arango V, Underwood MD, Mann JJ. Menos neuronas del locus coeruleus pigmentado
en víctimas de suicidio: resultados preliminares.Psiquiatría biológica1996;39:112–120.
92 Baumann B, Danos P, Diekmann S, Krell D, Bielau H, Geretsegger Cet al.tirosina
La inmunorreactividad de la hidroxilasa en el locus coeruleus se reduce en pacientes
deprimidos que no se suicidan, pero es normal en pacientes deprimidos que se suicidan.
Eur Arch Psiquiatría Clin Neurosci1999;249:212–219.
93 Syed A, Chatfield M, Matthews F, Harrison P, Brayne C, Esiri MM. depresión en
ancianos: estudio anatomopatológico del rafe y locus ceruleus.Neuropathol Aplicación
Neurobiol2005;31:405–413.
94 Chandley MJ, Szebeni K, Szebeni A, Crawford J, Stockmeier CA, Turecki Get al.
Déficit de expresión génica en astrocitos del locus coeruleus pontino en hombres con
trastorno depresivo mayor.J Psiquiatría Neurosci2013;38:276–284.
95 Chandley MJ, Szebeni A, Szebeni K, Crawford JD, Stockmeier CA, Turecki Get al.
Expresión génica elevada de receptores de glutamato en neuronas noradrenérgicas de
Psiquiatría Molecular (2017), 1 – 18
el locus coeruleus en la depresión mayor.Int J Neuropsicofarmaco2014;17:
1569-1578.
96 Stockmeier CA, Mahajan GJ, Konick LC, Overholser JC, Jurjus GJ, Meltzer HYet al.
Cambios celulares en el hipocampo post mortem en la depresión mayor.Psiquiatría
biológica2004;56:640–650.
97 Videbech P, Ravnkilde B. Volumen y depresión del hipocampo: un metanálisis
de estudios de resonancia magnética.Am J Psiquiatría2004;161:1957–1966.
98 Sheline YI, Gado MH, Kraemer HC. Depresión e hipocampo no tratados
pérdida de volumenAm J Psiquiatría2003;160:1516-1518.
99 Dranovsky A, Hen R. Hippocampal neurogenesis: regulación por estrés y
antidepresivosPsiquiatría biológica2006;59:1136–1143.
100 Perera TD, Coplan JD, Lisanby SH, Lipira CM, Arif M, Carpio Cet al.
Neurogénesis inducida por antidepresivos en el hipocampo de primates no
humanos adultos.J Neurosci2007;27:4894–4901.
101 Santarelli L, Saxe M, Gross C, Surget A, Battaglia F, Dulawa Set al.Requisito de
neurogénesis del hipocampo para los efectos conductuales de los antidepresivos.Ciencias
2003;301:805–809.
102 Surget A, Tanti A, Leonardo ED, Laugeray A, Rainer Q, Touma Cet al.
Los antidepresivos reclutan nuevas neuronas para mejorar la regulación de la respuesta al estrés.
Mol psiquiatría2011;dieciséis:1177–1188.
103 Hill AS, Sahay A, Hen R. Aumentar la neurogénesis del hipocampo adulto es suficiente
para reducir la ansiedad y los comportamientos similares a la depresión.Neuropsicofarmacología
2015;40:2368–2378.
104 Boldrini M, Underwood MD, Hen R, Rosoklija GB, Dwork AJ, John Mann Jet al.
Los antidepresivos aumentan las células progenitoras neurales en el hipocampo humano.
Neuropsicofarmacología2009;34:2376–2389.
105 Boldrini M, Hen R, Underwood MD, Rosoklija GB, Dwork AJ, Mann JJet al.
La angiogénesis del hipocampo y la proliferación de células progenitoras aumentan con el
uso de antidepresivos en la depresión mayor.Psiquiatría biológica2012;72:562–571. 106
Boldrini M, Santiago AN, Hen R, Dwork AJ, Rosoklija GB, Tamir Het al.
Número de neuronas granulares del hipocampo y volumen de la circunvolución dentada
en la depresión mayor tratada con antidepresivos y no tratada.Neuropsicofarmacología
2013;38:1068–1077.
107 Bielau H, Steiner J, Mawrin C, Trubner K, Brisch R, Meyer-Lotz Get al.Disregulación
lación de la neurotransmisión GABAérgica en los trastornos del estado de ánimo: un estudio post
mórtem. Ann NY Acad Sci2007;1096:157–169.
108 Ley AJ, Harrison PJ. La distribución y morfología de prefrontal
Neuronas piramidales de la corteza identificadas utilizando anticuerpos anti-
neurofilamento SMI32, N200 y FNP7. Datos normativos y comparación en sujetos
con esquizofrenia, trastorno bipolar o depresión mayor.J Psychiatr Res2003;37:
487–499.
109 Rajkowska G, Miguel-Hidalgo JJ, Wei J, Dilley G, Pittman SD, Meltzer HYet al.
Evidencia morfométrica de patología de células prefrontales neuronales y gliales en la
depresión mayor.Psiquiatría biológica1999;45:1085-1098.
110 Rajkowska G, O'Dwyer G, Teleki Z, Stockmeier CA, Miguel-Hidalgo JJ. GABAérgico
Las neuronas inmunorreactivas para las proteínas fijadoras de calcio se reducen en
la corteza prefrontal en la depresión mayor.Neuropsicofarmacología2007;32: 471–
482.
111 Sequeira A, Mamdani F, Ernst C, Vawter MP, Bunney WE, Lebel Vet al.Global
el análisis de la expresión génica del cerebro relaciona las alteraciones glutamatérgicas y
GABAérgicas con el suicidio y la depresión mayor.Más uno2009;4:e6585.
112 Choudary PV, Molnar M, Evans SJ, Tomita H, Li JZ, Vawter MPet al.alterado
transmisión de señales corticales glutamatérgicas y GABAérgicas con implicación glial en la
depresión.Proc Natl Acad Sci EE. UU.2005;102:15653–15658.
113 Klempan TA, Sequeira A, Canetti L, Lalovic A, Ernst C, ffrench-Mullen Jet al.
Expresión alterada de genes implicados en la biosíntesis de ATP y la
neurotransmisión GABAérgica en la corteza prefrontal ventral de suicidas con y sin
depresión mayor.Mol psiquiatría2009;14:175–189.
114 Auer DP, Putz B, Kraft E, Lipinski B, Schill J, Holsboer F. Glutamato reducido en el
corteza cingulada anterior en la depresión: un estudio de espectroscopia de resonancia magnética
de protones in vivo.Psiquiatría biológica2000;47:305–313.
115 Mirza Y, Tang J, Russell A, Banerjee SP, Bhandari R, Ivey Jet al.anterior reducido
concentraciones glutamatérgicas de la corteza cingulada en la depresión mayor infantil. J
Am Acad Child Adolesc Psychiatry2004;43:341–348.
116 Frye MA, Watzl J, Banakar S, O'Neill J, Mintz J, Davanzo Pet al.anterior aumentado
Glutamato cortical prefrontal cingular/medial y creatina en la depresión
bipolar.Neuropsicofarmacología2007;32:2490–2499.
117 Ballmaier M, Toga AW, Blanton RE, Sowell ER, Lavretsky H, Peterson Jet al.
Cingular anterior, giro recto y anomalías orbitofrontales en pacientes ancianos
deprimidos: una parcelación basada en resonancia magnética de la corteza
prefrontal. Am J Psiquiatría2004;161:99–108.
118 Coryell W, Nopoulos P, Drevets W, Wilson T, Andreasen NC. subgenual
Volúmenes de la corteza prefrontal en el trastorno depresivo mayor y la esquizofrenia:
especificidad diagnóstica e implicaciones pronósticas.Am J Psiquiatría2005;162: 1706–1712.
© 2017 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature.

119 Konarski JZ, McIntyre RS, Kennedy SH, Rafi-Tari S, Soczynska JK, Ketter TA.
Investigaciones de neuroimagen volumétrica en trastornos del estado de ánimo: trastorno bipolar
versus trastorno depresivo mayor.trastorno bipolar2008;10:1–37.
120 Bremner JD, Vythilingam M, Vermetten E, Vaccarino V, Charney DS. Déficits en
funcionamiento del hipocampo y del cíngulo anterior durante la codificación de la
memoria declarativa verbal en la depresión mayor de mediana edad.Am J Psiquiatría2004;
161: 637–645.
121 Mannie ZN, Norbury R, Murphy SE, Inkster B, Harmer CJ, Cowen PJ. Afectivo
modulación de la corteza cingulada anterior en jóvenes con mayor riesgo familiar
de depresión.Br J Psiquiatría2008;192:356–361.
122 Holmes AJ, Pizzagalli DA. Conflicto de respuesta y disfunción frontocingulada en
participantes no medicados con depresión mayor.Neuropsicología2008;46: 2904–
2913.
123 Bunge SA, Klingberg T, Jacobsen RB, Gabrieli JD. Un modelo de recursos de la neural
base de la memoria de trabajo ejecutiva.Proc Natl Acad Sci EE. UU.2000;97:3573–
3578. 124 Zhang JX, Leung HC, Johnson MK. Activaciones frontales asociadas al acceso
y evaluación de la información en la memoria de trabajo: un estudio de fMRI.neuroimagen
2003;20:1531-1539.
125 Herman JP, Ostrander MM, Mueller NK, Figueiredo H. Mecanismos del sistema límbico
de la regulación del estrés: eje hipotálamo-pituitario-adrenocortical.programa
Neuropsicofarmaco Biol Psiquiatría2005;29:1201–1213.
126 Dreves WC. Estudios de neuroimagen de los trastornos del estado de ánimo.Psiquiatría biológica2000;48:
813–829.
127 Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Mathews J, Snyder AZet al.
El tratamiento antidepresivo normaliza la hipoactividad en la corteza prefrontal
dorsolateral durante el procesamiento de la interferencia emocional en la depresión
mayor.J Afecto Desorden2009;112:206–211.
128 Vasic N, Walter H, Sambataro F, Wolf RC. Conectividad funcional aberrante de
Redes cinguladas y prefrontales dorsolaterales en pacientes con depresión mayor durante
el procesamiento de la memoria de trabajo.Psicología Med2009;39:977–987.
129 Grieve SM, Korgaonkar MS, Koslow SH, Gordon E, Williams LM. Generalizado
reducciones en el volumen de materia gris en la depresión.Neuroimagen Clin2013;3: 332–
339.
130 Hercher C, Canetti L, Turecki G, Mechawar N. Pirámide cingulada anterior
las neuronas muestran ramificaciones dendríticas alteradas en los suicidas deprimidos.J Psychiatr
Res 2010;44:286–293.
131 Poulter MO, Du L, Zhurov V, Palkovits M, Faludi G, Merali Zet al.alterado
organización de la expresión del ARNm del receptor GABA(A) en el cerebro suicida
deprimido.Neurosci molar frontal2010;3:3.
132 Yin H, Pantazatos SP, Galfalvy H, Huang YY, Rosoklija GB, Dwork AJet al.Un piloto
estudio de genómica integradora de los sistemas de neurotransmisores GABA y glutamato
en el suicidio, el comportamiento suicida y el trastorno depresivo mayor.Am J Med Genet B
Neuropsiquiatría Genet2016;171b:414–426.
133 Poulter MO, Du L, Weaver IC, Palkovits M, Faludi G, Merali Zet al.GABAA
hipermetilación del promotor del receptor en el cerebro suicida: implicaciones para la
participación de los procesos epigenéticos.Psiquiatría biológica2008;64:645–652. 134 Gray
AL, Hyde TM, Deep-Soboslay A, Kleinman JE, Sodhi MS. diferencias de sexo en
Expresión del gen del receptor de glutamato en la depresión mayor y el suicidio.
Mol psiquiatría2015;20:1057–1068.
135 Zhao J, Verwer RW, van Wamelen DJ, Qi XR, Gao SF, Lucassen PJet al.prefrontal
cambios en el ciclo glutamato-glutamina y transportadores de glutamato
neuronales/gliales en la depresión con y sin suicidio.J Psychiatr Res2016;82:
8–15.
136 Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DSet al.
Efectos antidepresivos de la ketamina en pacientes deprimidos.Psiquiatría biológica2000;
47:351–354.
137 McGirr A, Berlim MT, Bond DJ, Fleck MP, Yatham LN, Lam RW. una sistemática
revisión y metanálisis de ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de
ketamina en el tratamiento rápido de episodios depresivos mayores.Psicología Med 2015;
45:693–704.
138 Zarate CA Jr., Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DAet al.A
ensayo aleatorizado de un antagonista de N-metil-D-aspartato en la depresión mayor
resistente al tratamiento.Psiquiatría Arch Gen2006;63:856–864.
139 Precio RB, Nock MK, Charney DS, Mathew SJ. Efectos de la ketamina intravenosa en
medidas explícitas e implícitas de tendencias suicidas en la depresión resistente al tratamiento.
Psiquiatría biológica2009;66:522–526.
140 Rajkumar R, Fam J, Yeo EY, Dawe GS. Ketamina e ideación suicida en
depresión: saltar el arma?Pharmacol Res2015;99:23–35.
141 Ionescu DF, Swee MB, Pavone KJ, Taylor N, Akeju O, Baer Let al.Rápido y
reducciones sostenidas en la ideación suicida actual después de dosis repetidas de
ketamina intravenosa: análisis secundario de un estudio abierto.J Clin Psiquiatría
2016;77:e719–e725.
142 Stenovec M, Lasic E, Bozic M, Bobnar ST, Stout RF Jr., Grubisic Vet al.Ketamina
inhibe la liberación exocitótica provocada por ATP del factor neurotrófico derivado del cerebro a
partir de vesículas en astrocitos de rata cultivados.Mol Neurobiol2015;53:6882–6896.
© 2017 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature.
Neuropatología del suicidio
PE Lutzy otros
13
143 Grieco SF, Cheng Y, Eldar-Finkelman H, Jope RS, Beurel E. Up-regulation of
El factor de crecimiento similar a la insulina 2 por la ketamina requiere la inhibición de la glucógeno
sintasa quinasa-3.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psiquiatría2017;72:49–54.
144 Ren Z, Pribiag H, Jefferson SJ, Shorey M, Fuchs T, Stellwagen Det al.Bidireccional
regulación homeostática de un estado cerebral relacionado con la depresión por déficits
acidérgicos gammaaminobutíricos y tratamiento con ketamina.Psiquiatría biológica2016;80: 457–
468.
145 Zanos P, Moaddel R, Morris PJ, Georgiou P, Fischell J, Elmer GIet al.NMDAR
acciones antidepresivas independientes de la inhibición de los metabolitos de la ketamina.
Naturaleza 2016;533:481–486.
146 Beurel E, Grieco SF, Amadei C, Downey K, Jope RS. Inhibición inducida por ketamina
de glucógeno sintasa quinasa-3 contribuye al aumento de la señalización del
receptor de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA).
trastorno bipolar2016;18:473–480.
147 Grieco SF, Velmeshev D, Magistri M, Eldar-Finkelman H, Faghihi MA, Jope RS
et al.La ketamina regula al alza un grupo de miARN intrónicos dentro del gen del receptor de
serotonina 2C al inhibir la glucógeno sintasa quinasa-3.World J Biol Psiquiatríapublicación
electrónica antes de la impresión el 10 de octubre de 2016.
148 Janak PH, Tye KM. De los circuitos al comportamiento en la amígdala.Naturaleza2015;517:
284–292.
149 Sheline YI, Gado MH, Price JL. Los volúmenes de los núcleos centrales de la amígdala disminuyen en
depresión mayor recurrente.Neuroinforme1998;9:2023–2028.
150 Monkul ES, Hatch JP, Nicoletti MA, Spence S, Brambilla P, Lacerda ALet al.
Estructuras cerebrales frontolímbicas en pacientes femeninas suicidas y no suicidas con
trastorno depresivo mayor.Mol psiquiatría2007;12:360–366.
151 Rubinow MJ, Mahajan G, May W, Overholser JC, Jurjus GJ, Dieter Let al.Baso-
volumen de la amígdala lateral y número de células en el trastorno depresivo mayor: un
estudio estereológico post mórtem.Función de estructura cerebral2016;221:171–184. 152
Maheu ME, Davoli MA, Turecki G, Mechawar N. Amygdalar expresión de proteínas
asociado con la neuroplasticidad en la depresión mayor y el suicidio.J Psychiatr Res
2013;47:384–390.
153 Douillard-Guilloux G, Lewis D, Seney ML, Sibille E. Decrease in somatostatin-
densidad celular positiva en la amígdala de mujeres con depresión mayor.deprimir la
ansiedad2016;34:68–78.
154 Cotter D, Landau S, Beasley C, Stevenson R, Chana G, MacMillan Let al.los
densidad y distribución espacial de las neuronas GABAérgicas, marcadas con proteínas de
unión al calcio, en la corteza cingulada anterior en el trastorno depresivo mayor, el
trastorno bipolar y la esquizofrenia.Psiquiatría biológica2002;51:377–386. 155 Uranova NA,
Vostrikov VM, Orlovskaya DD, Rachmanova VI. Oligodendroglial
densidad en la corteza prefrontal en la esquizofrenia y los trastornos del estado de ánimo:
un estudio del Stanley Neuropathology Consortium.Esquizofren Res2004;67:269–275. 156
Rajkowska G, Mahajan G, Maciag D, Sathyanesan M, Iyo AH, Maulana Met al.
Morfometría de oligodendrocitos y expresión de ARNm relacionado con mielina en la
sustancia blanca prefrontal ventral en el trastorno depresivo mayor.J Psychiatr Res 2015;
sesenta y cinco:53–62.
157 Steiner J, Bielau H, Brisch R, Danos P, Ullrich O, Mawrin Cet al.inmunológico
aspectos en la neurobiología del suicidio: la densidad microglial elevada en la
esquizofrenia y la depresión se asocia con el suicidio.J Psychiatr Res2008;42: 151–
157.
158 Ongur D, Drevets WC, Precio JL. Reducción glial en la corteza prefrontal subgenual
en los trastornos del estado de ánimo.Proc Natl Acad Sci EE. UU.1998;95:13290–13295.
159 Hercher C, Parent M, Flores C, Canetti L, Turecki G, Mechawar N. Alcohol
aumento relacionado con la dependencia de la densidad de células gliales en la corteza
cingulada anterior de los suicidas.J Psiquiatría Neurosci2009;34:281–288.
160 Bowley MP, Drevets WC, Ongur D, Precio JL. Números gliales bajos en la amígdala en
trastorno depresivo mayor.Psiquiatría biológica2002;52:404–412.
161 Hamidi M, Drevets WC, Precio JL. Reducción glial en la amígdala en depresión mayor
el trastorno se debe a los oligodendrocitos.Psiquiatría biológica2004;55:563–569. 162
Maheu M, López JP, Crapper L, Davoli MA, Turecki G, Mechawar N. MicroARN
regulación de la señalización del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial central (GDNF)
en la depresión.Psiquiatría Transl2015;5:e511.
163 Wilkins A, Majed H, Layfield R, Compston A, Chandran S. Oligodendrocitos
promover la supervivencia neuronal y la longitud axonal por distintos mecanismos intracelulares:
un papel novedoso para el factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales derivadas de
oligodendrocitos.J Neurosci2003;23:4967–4974.
164 Colombo E, Farina C. Astrocitos: reguladores clave de la neuroinflamación.Tendencias
inmunol2016;37:608–620.
165 Oberheim NA, Goldman SA, Nedergaard M. Heterogeneidad de la forma astrocítica y
función.Métodos Mol Biol2012;814:23–45.
166 Banasr M, Chowdhury GM, Terwilliger R, Newton SS, Duman RS, Behar KLet al.
Patología glial en un modelo animal de depresión: reversión de los déficits celulares,
metabólicos y conductuales inducidos por el estrés por el fármaco modulador de
glutamato riluzol.Mol psiquiatría2010;15:501–511.
167 Czeh B, Fuchs E, Flugge G. Plasticidad glial alterada en modelos animales para el estado de ánimo
trastornosObjetivos actuales de fármacos2013;14:1249–1261.
Psiquiatría Molecular (2017), 1 – 18
 Neuropatología del suicidio
PE Lutzy otros
14
168 Torres-Platas SG, Cruceanu C, Chen GG, Turecki G, Mechawar N. Evidencia de
aumento del cebado microglial y reclutamiento de macrófagos en la materia blanca del cíngulo
anterior dorsal de los suicidas deprimidos.Inmunidad al comportamiento del cerebro2014;42: 50–
59.
169 Schnieder TP, Trencevska I, Rosoklija G, Stankov A, Mann JJ, Smiley Jet al.
Microglía de sustancia blanca prefrontal en suicidio.J Neuropathol Exp Neurol2014;
73:880–890.
170 Torres-Platas SG, Hercher C, Davoli MA, Maussion G, Labonte B, Turecki Get al.
Hipertrofia astrocítica en la sustancia blanca del cíngulo anterior de los suicidas
deprimidos. Neuropsicofarmacología2011;36:2650–2658.
171 Mechawar N, Savitz J. Neuropatología de los trastornos del estado de ánimo: ¿vemos el
estigmas de inflamación?Psiquiatría Transl2016;6:e946.
172 Torres-Platas SG, Nagy C, Wakid M, Turecki G, Mechawar N. Ácido fibrilar glial
la proteína se expresa diferencialmente a través de regiones corticales y
subcorticales en cerebros sanos y se regula a la baja en el tálamo y el núcleo
caudado de los suicidas deprimidos.Mol psiquiatría2016;21:509–515.
173 Ernst C, Nagy C, Kim S, Yang JP, Deng X, Hellstrom ICet al.Disfunción de
Conexinas de astrocitos 30 y 43 en la corteza prefrontal lateral dorsal de los
suicidas.Psiquiatría biológica2011;70:312–319.
174 Ezan P, Andre P, Cisternino S, Saubamea B, Boulay AC, Doutremer Set al.
La eliminación de las conexinas astrogliales debilita la barrera hematoencefálica.Metab de flujo
sanguíneo de J Cereb2012;32:1457–1467.
175 Ventorp F, Barzilay R, Erhardt S, Samuelsson M, Traskman-Bendz L, Janelidze S
et al.El ácido hialurónico del ligando CD44 está elevado en el líquido cefalorraquídeo de los
intentos de suicidio y se asocia con una mayor permeabilidad de la barrera
hematoencefálica.J Afecto Desorden2016;193:349–354.
176 Muller MB, Lucassen PJ, Yassouridis A, Hoogendijk WJ, Holsboer F, Swaab DF.
Ni la depresión mayor ni el tratamiento con glucocorticoides afectan la integridad
celular del hipocampo humano.Eur J Neurosci2001;14:1603-1612. 177 Cobb JA,
O'Neill K, Milner J, Mahajan GJ, Lawrence TJ, May WLet al.Densidad de
Los astrocitos inmunorreactivos a GFAP están disminuidos en el hipocampo izquierdo en el
trastorno depresivo mayor.neurociencia2016;316:209–220.
178 Brundin L, Bryleva EY, Thirtamara Rajamani K. Papel de la inflamación en
Suicidio: de los mecanismos al tratamiento.Neuropsicofarmacología2016;42: 271–
283.
179 Courtet P, Giner L, Seneque M, Guillaume S, Olie E, Ducasse D. Neuroin-
inflamación en el suicidio: hacia un modelo comprensivo.World J Biol Psiquiatría
2015; 1–23.
180 Raison CL, Capuron L, Miller AH. Las citoquinas cantan el blues: la inflamación y la
Patogénesis de la depresión.Tendencias Immunol2006;27:24–31.
181 Kayser MS, Dalmau J. El vínculo emergente entre los trastornos autoinmunes y
enfermedad neuropsiquiátrica.J Neuropsiquiatría Clin Neurosci2011;23:90–97. 182
Egeberg A, Hansen PR, Gislason GH, Skov L, Mallbris L. Riesgo de autolesión y
intentos de suicidio no fatales y suicidio consumado en pacientes con psoriasis: un estudio
de cohorte basado en la población.Br J Dermatol2016;175:493–500.
183 Reichenberg A, Yirmiya R, Schuld A, Kraus T, Haack M, Morag Aet al.citocina-
trastornos emocionales y cognitivos asociados en los seres humanos.Psiquiatría Arch Gen
2001;58:445–452.
184 Capurón L, Miller AH. Citoquinas y psicopatología: lecciones de inter-
feron-alfa.Psiquiatría biológica2004;56:819–824.
185 Lindqvist D, Janelidze S, Hagell P, Erhardt S, Samuelsson M, Minthon Let al.
La interleucina-6 está elevada en el líquido cefalorraquídeo de los que intentan suicidarse y está relacionada
con la gravedad de los síntomas.Psiquiatría biológica2009;66:287–292.
186 Janelidze S, Suchankova P, Ekman A, Erhardt S, Sellgren C, Samuelsson Met al.
La IL-8 baja se asocia con ansiedad en pacientes suicidas: variación genética y disminución
de los niveles de proteína.Análisis de Acta Psychiatr2014;131:269–278.
187 Negro C, Miller BJ. Metanálisis de citocinas y quimiocinas en tendencias suicidas:
distinguir entre pacientes suicidas y no suicidas.Psiquiatría biológica2015;78: 28–
37.
188 Janelidze S, Mattei D, Westrin A, Traskman-Bendz L, Brundin L. Los niveles de citoquinas en
la sangre puede distinguir a los que intentan suicidarse de los pacientes deprimidos.Inmunidad al
comportamiento del cerebro2011;25:335–339.
189 Serafini G, Pompili M, Elena Seretti M, Stefani H, Palermo M, Coryell Wet al.los
papel de las citoquinas inflamatorias en el comportamiento suicida: una revisión
sistemática.Eur Neuropsicofarmaco2013;23:1672–1686.
190 Isung J, Mobarrez F, Nordstrom P, Asberg M, Jokinen J. Low plasma vascular
factor de crecimiento endotelial (VEGF) asociado con el suicidio consumado.World J Biol
Psiquiatría2012;13:468–473.
191 Erhardt S, Lim CK, Linderholm KR, Janelidze S, Lindqvist D, Samuelsson Met al.
Conexión de la inflamación con el agonismo del glutamato en la tendencia suicida.
Neuropsicofarmacología2013;38:743–752.
192 Sublette ME, Galfalvy HC, Fuchs D, Lapidus M, Grunebaum MF, Oquendo MA
et al.Los niveles plasmáticos de quinurenina están elevados en los intentos de suicidio con trastorno depresivo
mayor.Inmunidad al comportamiento del cerebro2011;25:1272-1278.
Psiquiatría Molecular (2017), 1 – 18
193 Pedersen MG, Mortensen PB, Norgaard-Pedersen B, Postolache TT. Toxoplasma
gondii y violencia autodirigida en madres.Psiquiatría Arch Gen2012; 69:
1123-1130.
194 Arling TA, Yolken RH, Lapidus M, Langenberg P, Dickerson FB, Zimmerman SA
et al.Títulos de anticuerpos contra Toxoplasma gondii e historial de intentos de suicidio en
pacientes con trastornos del estado de ánimo recurrentes.Trastorno mental J Nerv2009;
197:905–908. 195 Cook TB, Brenner LA, Cloninger CR, Langenberg P, Igbide A, Giegling Iet al.
Infección 'latente' conToxoplasma gondii:asociación con rasgo de agresión e
impulsividad en adultos sanos.J Psychiatr Res2015;60:87–94.
196 Flegr J. Cómo y por qué el Toxoplasma nos vuelve locos.Tendencias Parasitol2013;29:
156–163.
197 Okusaga O, Duncan E, Langenberg P, Brundin L, Fuchs D, Groer MWet al.
Combinación de seropositividad para Toxoplasma gondii y alto nivel de quinurenina en
sangre, vinculada con violencia autodirigida suicida no fatal en pacientes con
esquizofrenia. J Psychiatr Res2016;72:74–81.
198 Sugden K, Moffitt TE, Pinto L, Poulton R, Williams BS, Caspi A. EsToxoplasma
gondiiinfección relacionada con el cerebro y las deficiencias del comportamiento en los seres
humanos? Evidencia de una cohorte de nacimiento representativa de la población.Más uno2016;11:
e0148435. 199 Bay-Richter C, Linderholm KR, Lim CK, Samuelsson M, Traskman-Bendz L,
guillemin gjet al.Un papel para los metabolitos inflamatorios como moduladores del receptor de
glutamato N-metil-d-aspartato en la depresión y las tendencias suicidas.Inmunidad al
comportamiento del cerebro2014;43:110–117.
200 Pandey GN, Rizavi HS, Ren X, Fareed J, Hoppensteadt DA, Roberts RCet al.
Citocinas proinflamatorias en la corteza prefrontal de adolescentes suicidas. J
Psychiatr Res2012;46:57–63.
201 Tonelli LH, Stiller J, Rujescu D, Giegling I, Schneider B, Maurer Ket al.Elevado
Expresión de citoquinas en la corteza orbitofrontal de víctimas de suicidio.Análisis
de Acta Psychiatr2008;117:198–206.
202 Ossipov MH, Dussor GO, Porreca F. Modulación central del dolor.J Clin invertir2010;
120:3779–3787.
203 Russo SJ, Nestler EJ. El circuito de recompensa del cerebro en los trastornos del estado de ánimo.Nat. Rev.
Neurociencia2013;14:609–625.
204 Lutz PE, Kieffer BL. Receptores opioides: roles distintos en los trastornos del estado de ánimo.Tendencias
Neurociencia2013;36:195–206.
205 Escriba PV, Ozaita A, García-Sevilla JA. Aumento de la expresión de ARNm de alfa2A-
receptores adrenérgicos, receptores de serotonina y receptores opioides mu en el cerebro
de víctimas de suicidio.Neuropsicofarmacología2004;29:1512-1521.
206 Gabilondo AM, Meana JJ, García-Sevilla JA. Aumento de la densidad de mu-opioide
receptores en el cerebro post mortem de víctimas de suicidio.Res del cerebro1995;682:
245–250.
207 Gross-Isseroff R, Dillon KA, Israeli M, Biegon A. Incrementos regionalmente selectivos en
Densidad del receptor opioide mu en el cerebro de víctimas de suicidio.Res del cerebro1990;530:
312–316.
208 Zubieta JK, Ketter TA, Bueller JA, Xu Y, Kilbourn MR, Young EAet al.Regulación de
respuestas afectivas humanas por neurotransmisión mu-opioide cíngulo
anterior y límbico.Psiquiatría Arch Gen2003;60:1145–1153.
209 Kennedy SE, Koeppe RA, Young EA, Zubieta JK. Desregulación de endógeno
Circuito de regulación de emociones opioides en la depresión mayor en mujeres.
Psiquiatría Arch Gen2006;63:1199–1208.
210 Hurd YL, Herman MM, Hyde TM, Bigelow LB, Weinberger DR, Kleinman JE.
La expresión de ARNm de prodinorfina aumenta en el compartimento parche frente a
matriz del núcleo caudado en sujetos suicidas.Mol psiquiatría1997;2:495–500. 211 Hurd YL.
Los sujetos con depresión mayor o trastorno bipolar muestran reducción de
expresión de ARNm de prodinorfina en núcleos discretos del complejo
amigdaloide. Mol psiquiatría2002;7:75–81.
212 Pietrzak RH, Naganawa M, Huang Y, Corsi-Travali S, Zheng MQ, Stein MBet al.
Asociación de la disponibilidad del receptor opioide kappa in vivo y la expresión
dimensional transdiagnóstica de la psicopatología relacionada con el trauma.JAMA
Psiquiatría 2014;71:1262-1270.
213 Lutz PE, Zhou Y, Labbe A, Mechawar N, Turecki G. Disminución de la expresión de
nociceptina/orfanina FQ en la corteza cingulada anterior dorsal de los suicidas.Eur
Neuropsicofarmaco2015;25:2008–2014.
214 Eisenberger NI. El dolor de la desconexión social: examinando los nervios compartidos
fundamentos del dolor físico y social.Nat Rev Neurosci2012;13:421–434. 215 Elman I,
Borsook D, Volkow ND. Dolor y tendencias suicidas: Perspectivas desde la recompensa y
neurociencia de las adicciones.neurobiol progresivo2013;109C:1–27.
216 Stanley B, Sher L, Wilson S, Ekman R, Huang YY, Mann JJ. no suicida
comportamiento auto agresivo, opioides endógenos y neurotransmisores de monoamina.
J Afecto Desorden2010;124:134–140.
217 Kirtley OJ, O'Carroll RE, O'Connor RC. El papel de los opioides endógenos en
Comportamiento suicida auto agresivo: desafíos metodológicos.Neurosci Biobehav
Rev2015;48:186–189.
218 Sher L, Stanley BH. El papel de los opioides endógenos en la fisiopatología de
conducta autolesiva y suicida.Arco Suicidio Res2008;12:299–308.
© 2017 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature.

219 Yovell Y, Bar G, Mashiah M, Baruch Y, Briskman I, Asherov Jet al.Dosis ultrabaja
buprenorfina como tratamiento de tiempo limitado para la ideación suicida grave: un
ensayo controlado aleatorio.Am J Psiquiatría2015;173:491–498.
220 Fava M, Memisoglu A, Thase ME, Bodkin JA, Trivedi MH, de Somer Met al.opioide
modulación con buprenorfina/samidorfano como tratamiento complementario para la
respuesta inadecuada a los antidepresivos: un ensayo aleatorizado doble ciego controlado
con placebo.Am J Psiquiatría2016;173:499–508.
221 Dwivedi Y, Rizavi HS, Conley RR, Roberts RC, Tamminga CA, Pandey GN. alterado
expresión génica del factor neurotrófico derivado del cerebro y del receptor tirosina
quinasa B en el cerebro post mortem de sujetos suicidas.Psiquiatría Arch Gen2003;60:
804–815.
222 Banerjee R, Ghosh AK, Ghosh B, Bhattacharyya S, Mondal AC. ARNm disminuido
y la expresión de proteínas de BDNF, NGF y sus receptores en el hipocampo del
suicidio: un análisis en el cerebro post mortem humano.Patol de Clin Med Insights
2013;6:1–11.
223 Eisen RB, Perera S, Banfield L, Anglin R, Minuzzi L, Samaan Z. Asociación
entre los niveles de BDNF y el comportamiento suicida: una revisión sistemática y un metanálisis.
Revisión del sistema2015;4:187.
224 Eisen RB, Perera S, Bawor M, Dennis BB, El-Sheikh W, DeJesus Jet al.Explorador
la asociación entre el BDNF sérico y el intento de suicidio.Representante científico2016;6:
25229.
225 Grah M, Mihanovic M, Ruljancic N, Restek-Petrovic B, Molnar S, Jelavic S. Brain-
derivado del factor neurotrófico como factor suicida en los trastornos mentales.Acta
Neuropsiquiatría2014;26:356–363.
226 Keller S, Sarchiapone M, Zarrilli F, Videtic A, Ferraro A, Carli Vet al.Aumentó
Metilación del promotor de BDNF en el área de Wernicke de sujetos suicidas.Psiquiatría
Arch Gen2010;67:258–267.
227 Kang HJ, Kim JM, Lee JY, Kim SY, Bae KY, Kim SWet al.promotor de BDNF
metilación y comportamiento suicida en pacientes depresivos.J Afecto Desorden2013; 151:
679–685.
228 Roth TL, Lubin FD, Funk AJ, Sweatt JD. Influencia epigenética duradera de los primeros años de vida
adversidad en el gen BDNF.Psiquiatría biológica2009;sesenta y cinco:760–769.
229 Chen ES, Ernst C, Turecki G. Los efectos epigenéticos del tratamiento antidepresivo
sobre la expresión de BDNF en la corteza prefrontal humana.Int J Neuropsicofarmaco2011;
14:427–429.
230 Ernst C, Chen ES, Turecki G. Metilación de histonas y disminución de la expresión de
TrkB.T1 en la corteza frontal orbital de los suicidas.Mol psiquiatría2009;14:
830–832.
231 Maussion G, Yang J, Suderman M, Diallo A, Nagy C, Arnovitz Met al.Funcional
Metilación del ADN en un transcrito específico 3′La región UTR de TrkB se asocia con el
suicidio.epigenética2014;9:1061–1070.
232 Maussion G, Yang J, Yerko V, Barker P, Mechawar N, Ernst Cet al.Regulación de un
forma truncada de la quinasa B relacionada con la tropomiosina (TrkB) por Hsa-miR-185 *
en la corteza frontal de los suicidas.Más uno2012;7:e39301.
233 Perroud N, Courtet P, Vincze I, Jaussent I, Jollant F, Bellivier Fet al.Interacción
entre BDNF Val66Met y el trauma infantil en el intento de suicidio violento de un adulto.
Genes Cerebro Comportamiento2008;7:314–322.
234 Sarchiapone M, Carli V, Roy A, Iacoviello L, Cuomo C, Latella MCet al.Asociación
del polimorfismo (Val66Met) del factor neurotrófico derivado del cerebro con
intentos de suicidio en pacientes deprimidos.Neuropsicobiología2008;57:139–145.
235 Pregelj P, Nedic G, Paska AV, Zupanc T, Nikolac M, Balazic Jet al.La Asociación
entre el polimorfismo del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF Val66Met) y el
suicidio.J Afecto Desorden2011;128:287–290.
236 Zarrilli F, Angiolillo A, Castaldo G, Chiariotti L, Keller S, Sacchetti Set al.Cerebro
polimorfismo genético del factor neurotrófico derivado (BDNF) (Val66Met) en el suicidio:
un estudio de 512 casos.Am J Med Genet B Neuropsiquiatría Genet2009;150B: 599–600.
237 Gonzalez-Castro TB, Nicolini H, Lanzagorta N, Lopez-Narvaez L, Genis A, Pool
García S.et al.El papel del polimorfismo genético Val66Met del factor neurotrófico derivado
del cerebro (BDNF) en el trastorno bipolar: un estudio de casos y controles, comorbilidades
y metanálisis de 16 786 sujetos.trastorno bipolar2015;17:27–38.
238 Bresin K, Sima Finy M, Verona E. Entorno emocional infantil y auto-
comportamientos nocivos: el papel moderador del polimorfismo BDNF Val66Met. J
Afecto Desorden2013;150:594–600.
239 Schenkel LC, Segal J, Becker JA, Manfro GG, Bianchin MM, Leistner-Segal S. La
El polimorfismo BDNF Val66Met es un factor de riesgo independiente de alta letalidad en
los intentos de suicidio de pacientes deprimidos.Prog Neuropsychopharmacol Biol
Psiquiatría2010;34:940–944.
240 Cantarelli Mda G, Tramontina AC, Leite MC, Gonçalves CA. Potencial neuro-
vínculos químicos entre el colesterol y el comportamiento suicida.Res de Psiquiatría2014;
220:745–751.
241 Lalovic A, Levy E, Luheshi G, Canetti L, Grenier E, Sequeira Aet al.Colesterol
contenido en los cerebros de los suicidas.Int J Neuropsicofarmaco2007;10:
159–166.
© 2017 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature.
Neuropatología del suicidio
PE Lutzy otros
15
242 Jokinen J, Nordstrom AL, Nordstrom P. Cholesterol, CSF 5-HIAA, violencia y
Intención en hombres suicidas.Res de Psiquiatría2010;178:217–219.
243 Lalovic A, Merkens L, Russell L, Arsenault-Lapierre G, Nowaczyk MJ, Porter FD
et al.Metabolismo del colesterol y tendencias suicidas en portadores del síndrome de
Smith-Lemli-Opitz.Am J Psiquiatría2004;161:2123-2126.
244 Freemantle E, Mechawar N, Turecki G. Colesterol y fosfolípidos en frontal
Corteza y sinaptosomas de suicidas: relación con genes de tráfico de lípidos
endosómicos.J Psychiatr Res2013;47:272–279.
245 Tanskanen A, Vartiainen E, Tuomilehto J, Viinamaki H, Lehtonen J, Puska P. High
colesterol sérico y riesgo de suicidio.Am J Psiquiatría2000;157:648–650. 246 Shakeri
J, Farnia V, Valinia K, Hashemian AH, Bajoghli H, Holsboer-Trachsler E
et al.La relación entre los intentos de suicidio a lo largo de la vida, los niveles de lípidos séricos y el
síndrome metabólico en pacientes con trastornos bipolares.Int J Psiquiatría Clin Pract 2015;19:124–
131.
247 Misiak B, Kiejna A, Frydecka D. El nivel más alto de colesterol total se asocia con
Ideación suicida en mujeres con primer episodio de esquizofrenia.Res de Psiquiatría2015;226: 383–
388.
248 Dietschy JM. Sistema nervioso central: recambio de colesterol, desarrollo cerebral
y neurodegeneración.Bioquímica2009;390:287–293.
249 Koudinov AR, Koudinova NV. Papel esencial del colesterol en la plasticidad sináptica
y degeneración neuronal.FASEBJ2001;15:1858–1860.
250 Roaldset JO, Linaker OM, Bjorkly S. Triglicéridos como marcador biológico de
rehospitalización repetida como resultado de autolesiones deliberadas en pacientes
psiquiátricos agudos: un estudio observacional prospectivo.Psiquiatría BMC2014;14:54.
251 Shin HY, Kang G, Kang HJ, Kim SW, Shin IS, Yoon JSet al.Asociaciones entre
niveles de lípidos séricos e ideación suicida entre las personas mayores coreanas.J Afecto
Desorden2016;189:192–198.
252 Lalovic A, Klempan T, Sequeira A, Luheshi G, Turecki G. Expresión alterada de
Metabolismo de lípidos y genes de respuesta inmune en la corteza frontal de los
suicidas.J Afecto Desorden2010;120:24–31.
253 Haghighi F, Galfalvy H, Chen S, Huang YY, Cooper TB, Burke AKet al.ADN
perturbaciones de metilación en genes implicados en la biosíntesis de ácidos grasos
poliinsaturados asociados con la depresión y el riesgo de suicidio.Neurol frontal2015;6:92.
254 Lalovic A, Levy E, Canetti L, Sequeira A, Montoudis A, Turecki G. Ácido graso
composición en cerebros post mortem de personas que se suicidaron.J
Psiquiatría Neurosci2007;32:363–370.
255 Evans SJ, Prossin AR, Harrington GJ, Kamali M, Ellingrod VL, Burant CFet al.Grasas
y factores: perfiles lipídicos asociados con factores de personalidad e historia suicida en
sujetos bipolares.Más uno2012;7:e29297.
256 Limon A, Mamdani F, Hjelm BE, Vawter MP, Sequeira A. Objetivos de poliamina
desregulación en la depresión mayor y el suicidio: retroalimentación dependiente de la
actividad, excitabilidad y neurotransmisión.Neurosci Biobehav Rev2016;66:80–91. 257
Goracke-Postle CJ, Overland AC, Riedl MS, Stone LS, Fairbanks CA. Potasio-
y liberación de agmatina inducida por capsaicina de las terminaciones nerviosas espinales.
J neuroquímica2007;102:1738-1748.
258 Wang G, Gorbatyuk OS, Dayanithi G, Ouyang W, Wang J, Milner TAet al.
Evidencia de agmatina endógena en el tracto hipotálamo-neurohipofisario y su
modulación en la liberación de vasopresina y los canales de Ca2+.Res del cerebro2002;932:
25–36.
259 Hiasa M, Miyaji T, Haruna Y, Takeuchi T, Harada Y, Moriyama Set al.Identificación
de un transportador de poliamina vesicular de mamífero.Representante científico2014;4:6836. 260 Gilad GM,
Gilad VH. Descripción general de la poliamina-respuesta al estrés del cerebro: regulación,
desarrollo y modulación por litio y papel en la supervivencia celular.Célula Mol
Neurobiol2003;23:637–649.
261 Karssen AM, Her S, Li JZ, Patel PD, Meng F, Bunney WE Jr.et al.estrés inducido
cambios en los perfiles prefrontales de expresión génica de primates.Mol psiquiatría2007;
12:1089-1102.
262 Shopsin B. El efecto antidepresivo clínico de la agmatina exógena no es
revertido por paraclorofenilalanina: un estudio piloto.Acta Neuropsiquiatría2013;
25:113–118.
263 Gawali NB, Bulani VD, Chowdhury AA, Deshpande PS, Nagmoti DM, Juvekar AR.
La agmatina mejora el comportamiento depresivo inducido por lipopolisacáridos en
ratones al actuar sobre los mediadores inflamatorios y oxido-nitrosativos subyacentes.
Pharmacol Biochem Comportamiento2016;149:1–8.
264 Neis VB, Manosso LM, Moretti M, Freitas AE, Daufenbach J, Rodrigues AL.
El comportamiento de tipo depresivo inducido por el factor de necrosis tumoral alfa es abolido por
la administración de agmatina.Behav Cerebro Res2014;261:336–344.
265 Kotagale NR, Tripathi SJ, Aglawe MM, Chopde CT, Umekar MJ, Taksande BG.
Evidencias de la participación de la agmatina en el efecto antidepresivo del bupropión en
la prueba de natación forzada en ratones.Pharmacol Biochem Comportamiento2013;107:
42–47.
266 Taksande BG, Kotagale NR, Tripathi SJ, Ugale RR, Chopde CT. Antidepresivo como
El efecto de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina implica la modulación de los
receptores de imidazolina por parte de la agmatina.Neurofarmacología2009;57:415–424.
Psiquiatría Molecular (2017), 1 – 18
 Neuropatología del suicidio
PE Lutzy otros
dieciséis
267 Neis VB, Moretti M, Manosso LM, Lopes MW, Leal RB, Rodrigues AL. agmatina
mejora la potencia antidepresiva de MK-801 y antidepresivos convencionales en ratones.
Pharmacol Biochem Comportamiento2015;130:9–14.
268 Pantazatos SP, Andrews SJ, Dunning-Broadbent J, Pang J, Huang YY, Arango V
et al.Perfil de expresión cerebral a nivel de isoforma del gen espermidina/espermina N1-
acetiltransferasa1 (SAT1) en la depresión mayor y el suicidio.Enfermedad de neurobiol
2015;79:123–134.
269 Fiori LM, Turecki G. Implicación del sistema de poliaminas en los trastornos mentales.
J Psiquiatría Neurosci2008;33:102–110.
270 Sequeira A, Gwadry FG, Ffrench-Mullen JM, Canetti L, Gingras Y, Casero RA Jr.
et al.Implicación de SSAT por expresión génica y variación genética en suicidio y
depresión mayor.Psiquiatría Arch Gen2006;63:35–48.
271 Klempan TA, Rujescu D, Merette C, Himmelman C, Sequeira A, Canetti Let al.
Perfilado de la expresión cerebral del gen de la espermidina/espermina N1-
acetiltransferasa 1 (SAT1) en el suicidio.Am J Med Genet B Neuropsiquiatría Genet2009;
150B: 934–943.
272 Chen GG, Fiori LM, Moquin L, Gratton A, Mamer O, Mechawar Net al.Evidencia de
concentraciones alteradas de poliamina en la corteza cerebral de los suicidas.
Neuropsicofarmacología2010;35:1477-1484.
273 Gross JA, Turecki G. Suicide and the polyamine system.Medicamento para trastornos neurológicos del SNC
Objetivos2013;12:980–988.
274 Sequeira A, Klempan T, Canetti L, ffrench-Mullen J, Benkelfat C, Rouleau GAet al.
Patrones de expresión génica en el sistema límbico de suicidas con y sin
depresión mayor.Mol psiquiatría2007;12:640–655.
275 Fiori LM, Mechawar N, Turecki G. Identificación y caracterización de espermatozoides
variantes del promotor dine/spermine N1-acetyltransferase en personas que completan el suicidio.Psiquiatría
biológica2009;66:460–467.
276 Pantazatos SP, Huang YY, Rosoklija GB, Dwork AJ, Arango V, Mann JJ. Entero-
Expresión cerebral del transcriptoma y perfilado del uso del exón en la depresión
mayor y el suicidio: evidencia de actividad glial, endotelial y ATPasa alterada.Mol
psiquiatría2017;22:760–773.
277 Lopez JP, Fiori LM, Gross JA, Labonte B, Yerko V, Mechawar Net al.Regulador
papel de los miARN en la expresión génica de poliaminas en la corteza
prefrontal de los suicidas deprimidos.Int J Neuropsicofarmaco2014;17:23–32.
278 Fiori LM, Turecki G. Regulación epigenética de espermidina/espermina
N1-acetiltransferasa (SAT1) en el suicidio.J Psychiatr Res2011;45:1229-1235. 279
Gross JA, Fiori LM, Labonte B, Lopez JP, Turecki G. Effects of promotor methy-
lación sobre el aumento de la expresión de genes biosintéticos de poliaminas en el
suicidio. J Psychiatr Res2013;47:513–519.
280 Fiori LM, Gross JA, Turecki G. Efectos de las modificaciones de histonas en el aumento
expresión de genes biosintéticos de poliaminas en el suicidio.Int J
neuropsicofarmaco2012;15:1161–1166.
281 Niculescu AB, Levey DF, Phalen PL, Le-Niculescu H, Dainton HD, Jain Net al.
Comprensión y predicción de tendencias suicidas utilizando un enfoque combinado de evaluación
de riesgos clínicos y genómicos.Mol psiquiatría2015;20:1266–1285.
282 Niculescu AB, Levey D, Le-Niculescu H, Niculescu E, Kurian SM, Salomon D.
Biomarcadores sanguíneos psiquiátricos: evitar saltar a conclusiones negativas o
positivas prematuras.Mol psiquiatría2015;20:286–288.
283 Le-Niculescu H, Levey DF, Ayalew M, Palmer L, Gavrin LM, Jain Net al.Descubrimiento
y validación de biomarcadores sanguíneos para tendencias suicidas.Mol psiquiatría2013;18: 1249–
1264.
284 Razón CL, Miller AH. Cuando no es suficiente es demasiado: el papel de lo insuficiente
señalización de glucocorticoides en la fisiopatología de los trastornos relacionados con el estrés.Am
J Psiquiatría2003;160:1554-1565.
285 Heim C, Shugart M, Craighead WE, Nemeroff CB. Neurobiológicos y psiquiátricos
Consecuencias del maltrato y abandono infantil.Psicobiol desarrollador2010;52:
671–690. 286 Francis D, Diorio J, Liu D, Meaney MJ. Transmisión no genómica a través
generaciones de comportamiento maternal y respuestas de estrés en la rata.Ciencias1999;
286:1155–1158.
287 Liu D, Diorio J, Tannenbaum B, Caldji C, Francis D, Freedman Aet al.Materno
atención, receptores de glucocorticoides del hipocampo y respuestas hipotálamo-
pituitaria-suprarrenal al estrés.Ciencias1997;277:1659–1662.
288 Weaver IC, Cervoni N, Champagne FA, D'Alessio AC, Sharma S, Seckl JRet al.
Programación epigenética por comportamiento materno.Nat neurosci2004;7:847–
854. 289 McGowan PO, Sasaki A, D'Alessio AC, Dymov S, Labonte B, Szyf Met al.
La regulación epigenética del receptor de glucocorticoides en el cerebro humano se asocia
con el abuso infantil.Nat neurosci2009;12:342–348.
290 Turecki G, Meaney MJ. Efectos del entorno social y el estrés sobre la gluco-
Metilación del gen del receptor de corticoides: una revisión sistemática.Psiquiatría biológica2014;
79:87–96.
291 Brent D, Melhem N, Ferrell R, Emslie G, Wagner KD, Ryan Net al.Asociación de
Polimorfismos de FKBP5 con eventos suicidas en el estudio Tratamiento de la
Depresión Resistente en Adolescentes (TORDIA).Am J Psiquiatría2010;167:190–197.
292 Leszczynska-Rodziewicz A, Szczepankiewicz A, Narozna B, Skibinska M, Pawlak J,
Dmitrzak-Weglarz Met al.Posible asociación entre haplotipos del FKBP5
Psiquiatría Molecular (2017), 1 – 18
gen y trastorno bipolar suicida, pero no con depresión melancólica y características
psicóticas, en el curso del trastorno bipolar.Tratamiento neuropsiquiátrico 2014;10:
243–248.
293 Perroud N, Bondolfi G, Uher R, Gex-Fabry M, Aubry JM, Bertschy Get al.Clínico
y correlatos genéticos de la ideación suicida durante el tratamiento antidepresivo en una muestra
de pacientes ambulatorios deprimidos.farmacogenómica2011;12:365–377.
294 Supriyanto I, Sasada T, Fukutake M, Asano M, Ueno Y, Nagasaki Yet al.Asociación
asociación de haplotipos del gen FKBP5 con suicidio consumado en la población
japonesa.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psiquiatría2011;35:252–256. 295
Willour VL, Chen H, Toolan J, Belmonte P, Cutler DJ, Goes FSet al.basado en la familia
asociación de FKBP5 en el trastorno bipolar.Mol psiquiatría2009;14:261–268. 296
Klengel T, Mehta D, Anacker C, Rex-Haffner M, Pruessner JC, Pariante CMet al.
La desmetilación del ADN de FKBP5 específica de alelo media en las interacciones entre el gen y el
trauma infantil.Nat neurosci2013;dieciséis:33–41.
297 Roy A, Gorodetsky E, Yuan Q, Goldman D, Enoch MA. Interacción de FKBP5, un
gen relacionado con el estrés, con trauma infantil aumenta el riesgo de intento de
suicidio.Neuropsicofarmacología2010;35:1674–1683.
298 Roy A, Hodgkinson CA, Deluca V, Goldman D, Enoch MA. Dos genes del eje HPA,
CRHBP y FKBP5 interactúan con el trauma infantil para aumentar el riesgo de
comportamiento suicida.J Psychiatr Res2012;46:72–79.
299 Lahti J, Ala-Mikkula H, Kajantie E, Haljas K, Eriksson JG, Raikkonen K. Asociaciones
entre el estrés de la vida temprana autoinformado y registrado objetivamente, los polimorfismos de
FKBP5 y los síntomas depresivos en la mediana edad.Psiquiatría biológica2015;80: 869–877.
300 Arroz L, Aguas CE, Eccles J, Garside H, Sommer P, Kay Pet al.Identificación y
análisis funcional de la interacción de SKA2 con el receptor de glucocorticoides. J
Endocrinol2008;198:499–509.
301 Kaminsky Z, Wilcox HC, Eaton WW, Van Eck K, Kilaru V, Jovanovic Tet al.
La variación epigenética y genética en SKA2 predice el comportamiento suicida y el
trastorno de estrés postraumático.Psiquiatría Transl2015;5:e627.
302 Guintivano J, Brown T, Recién llegado A, Jones M, Cox O, Maher BSet al.identifica-
cación y replicación de un biomarcador epigenético y genético combinado que
predice el suicidio y las conductas suicidas.Am J Psiquiatría2014;171:1287-1296. 303
Él Y, Ecker JR. Metilación no CG en el genoma humano.Annu Rev Genómica
Hum gineta2015;dieciséis:55–77.
304 Kriaucionis S, Heintz N. La base de ADN nuclear 5-hidroximetilcitosina es
presentes en las neuronas de Purkinje y el cerebro.Ciencias2009;324:929–930. 305 Frye M,
Jaffrey SR, Pan T, Rechavi G, Suzuki T. Modificaciones de ARN: ¿qué tenemos?
aprendido y hacia dónde vamos?Nat Rev. Genet2016;17:365–372.
306 Nestler EJ. Contribuciones epigenéticas transgeneracionales a las respuestas al estrés: hecho
o ficcion?PLoS Biol2016;14:e1002426.
307 Sweatt JD. Plasticidad neuronal y comportamiento: sesenta años de avances conceptuales.
J neuroquímica2016;139(Suplemento 2): 179–199.
308 Ramsahoye BH, Biniszkiewicz D, Lyko F, Clark V, Bird AP, Jaenisch R. Non-CpG
la metilación prevalece en las células madre embrionarias y puede estar mediada por la
ADN metiltransferasa 3a.Proc Natl Acad Sci EE. UU.2000;97:5237–5242.
309 Guo JU, Su Y, Shin JH, Shin J, Li H, Xie Bet al.Distribución, reconocimiento y
regulación de la metilación no CpG en el cerebro de mamíferos adultos.Nat neurosci 2013;
17:215–222.
310 Lister R, Mukamel EA, Nery JR, Urich M, Puddifoot CA, Johnson NDet al.Global
reconfiguración epigenómica durante el desarrollo del cerebro de los mamíferos.Ciencias
2013;341:1237905.
311 Barkat TR, Polley DB, Hensch TK. Un período crítico para auditivo talamocortical
conectividad.Nat neurosci2011;14:1189–1194.
312 Makinodan M, Rosen KM, Ito S, Corfas G. Un período crítico para la experiencia social-
maduración y mielinización de oligodendrocitos dependientes.Ciencias2012;337:
1357–1360.
313 Lutz PE, Turecki G. Metilación del ADN y maltrato infantil: de animales
modelos para estudios humanos.neurociencia2014;264:142–156.
314 Jin J, Lian T, Gu C, Yu K, Gao YQ, Su XD. Los efectos de la metilación de la citosina en
factores de transcripción generales.Representante científico2016;6:29119.
315 Chen L, Chen K, Lavery LA, Baker SA, Shaw CA, Li Wet al.MeCP2 se une a no CG
ADN metilado a medida que las neuronas maduran, lo que influye en la transcripción y el
momento de aparición del síndrome de Rett.Proc Natl Acad Sci EE. UU.2015;112:5509–
5514. 316 Gabel HW, Kinde B, Stroud H, Gilbert CS, Harmin DA, Kastan NRet al.Ruptura
de la represión génica larga dependiente de la metilación del ADN en el síndrome de Rett.
Naturaleza 2015;522:89–93.
317 Luo C, Ecker JR. Epigenética. Epigenética excepcional en el cerebro.Ciencias2015;
348:1094–1095.
318 Tahiliani M, Koh KP, Shen Y, Pastor WA, Bandukwala H, Brudno Yet al.
Conversión de 5-metilcitosina a 5-hidroximetilcitosina en ADN de mamíferos por el
socio TET1 de MLL.Ciencias2009;324:930–935.
319 Bachman M, Uribe-Lewis S, Yang X, Williams M, Murrell A, Balasubramanian S.
La 5-hidroximetilcitosina es una modificación de ADN predominantemente estable.química natural
2014;6:1049–1055.
© 2017 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature.

320 Néstor CE, Ottaviano R, Reddington J, Sproul D, Reinhardt D, Dunican Det al.
El tipo de tejido es un importante modificador del contenido de 5-hidroximetilcitosina de
los genes humanos.Res del genoma2012;22:467–477.
321 Stand MJ, Branco MR, Ficz G, Oxley D, Krueger F, Reik Wet al.Cuantitativo
secuenciación de 5-metilcitosina y 5-hidroximetilcitosina con resolución de base
única.Ciencias2012;336:934–937.
322 Yu M, Honorable GC, Szulwach KE, Song CX, Zhang L, Kim Aet al.Resolución base
análisis de 5-hidroximetilcitosina en el genoma de mamíferos.Célula2012;149:
1368–1380.
323 Sun Z, Terragni J, Borgaro JG, Liu Y, Yu L, Guan Set al.enzimático de alta resolución
mapeo de 5-hidroximetilcitosina genómica en células madre embrionarias de ratón. Representante
celular2013;3:567–576.
324 Gross JA, Pacis A, Chen GG, Barreiro LB, Ernst C, Turecki G. Caracterización
5-hidroximetilcitosina en la corteza prefrontal humana con resolución de base única.
Genómica BMC2015;dieciséis:672.
325 Jones PA. Funciones de la metilación del ADN: islas, sitios de inicio, cuerpos genéticos
y más allá.Nat Rev. Genet2012;13:484–492.
326 Mellen M, Ayata P, Dewell S, Kriaucionis S, Heintz N. MeCP2 se une a 5hmC
enriquecido dentro de genes activos y cromatina accesible en el sistema nervioso.
Célula2012;151:1417-1430.
327 Pacis A, Tailleux L, Morin AM, Lambourne J, MacIsaac JL, Yotova Vet al.Bacteriano
la infección remodela el paisaje de metilación del ADN de las células dendríticas humanas.
Res del genoma2015;25:1801–1811.
328 Wu H, D'Alessio AC, Ito S, Wang Z, Cui K, Zhao Ket al.Análisis de todo el genoma de
La distribución de 5-hidroximetilcitosina revela su doble función en la regulación
transcripcional en células madre embrionarias de ratón.Desarrollo de genes2011;25:679–
684. 329 Kinde B, Gabel HW, Gilbert CS, Griffith EC, Greenberg ME. leyendo lo único
Paisaje de metilación del ADN del cerebro: metilación no CpG, hidroximetilación y
MeCP2.Proc Natl Acad Sci EE. UU.2015;112:6800–6806. 330 Coppieters N, Dieriks
BV, Lill C, Faull RL, Curtis MA, Dragunow M. Cambios globales
en la metilación e hidroximetilación del ADN en el cerebro humano con enfermedad de
Alzheimer.Neurobiol Envejecimiento2014;35:1334–1344.
331 Villar-Menendez I, Blanch M, Tyebji S, Pereira-Veiga T, Albasanz JL, Martin Met al.
Los niveles elevados de 5-metilcitosina y disminuidos de 5-hidroximetilcitosina están asociados con
niveles reducidos de A2AR en el cuerpo estriado en la enfermedad de Huntington.Medicina
neuromolecular2013;15:295–309.
332 Nainar S, Marshall PR, Tyler CR, Spitale RC, Bredy TW. Perspectivas en evolución sobre el ARN
modificaciones y su diversidad funcional en el cerebro.Nat neurosci2016;19: 1292–
1298.
333 Schwanhausser B, Busse D, Li N, Dittmar G, Schuchhardt J, Wolf Jet al.Global
cuantificación del control de la expresión génica de mamíferos.Naturaleza2011;473: 337–
342.
334 Meyer KD, Saletore Y, Zumbo P, Elemento O, Mason CE, Jaffrey SR. Compre-
El análisis exhaustivo de la metilación del ARNm revela un enriquecimiento en 3′UTR y codones de
terminación cercanos.Célula2012;149:1635–1646.
335 Widagdo J, Zhao QY, Kempen MJ, Tan MC, Ratnu VS, Wei Wet al.Experiencia-
la acumulación dependiente de N6-metiladenosina en la corteza prefrontal se
asocia con procesos de memoria en ratones.J Neurosci2016;36:6771–6777. 336 Du
T, Rao S, Wu L, Ye N, Liu Z, Hu Het al.Un estudio de asociación de los genes m6A
con trastorno depresivo mayor en la población china Han.J Afecto Desorden2015;
183:279–286.
337 Samaan Z, Anand SS, Zhang X, Desai D, Rivera M, Pare Get al.el protector
efecto de la variante rs9939609 A asociada a la obesidad en la masa grasa y el gen
asociado a la obesidad en la depresión.Mol psiquiatría2013;18:1281–1286.
338 Li X, Zhu P, Ma S, Song J, Bai J, Sun Fet al.El pulldown químico revela dinámica
pseudouridilación del transcriptoma de mamíferos.Nat Chem Biol2015;11:
592–597.
339 Schwartz S, Bernstein DA, Mumbach MR, Jovanovic M, Herbst RH, Leon-Ricardo
BXet al.El mapeo de todo el transcriptoma revela una pseudouridilación regulada
dinámicamente generalizada de ncRNA y mRNA.Célula2014;159:148–162.
340 Behm M, Ohman M. Edición de ARN: un contribuyente a la dinámica neuronal en el
cerebro de mamíferoTendencias Genet2016;32:165–175.
341 Li JB, Iglesia GM. Descifrar las funciones y la regulación de cerebro enriquecido
Edición de ARN A a I.Nat neurosci2013;dieciséis:1518-1522.
342 Karanovic J, Svikovic S, Pantovic M, Durica S, Brajuskovic G, Damjanovic Aet al.
Efecto conjunto del gen ADARB1, el gen HTR2C y los eventos vitales estresantes sobre el riesgo de
intento de suicidio en pacientes con trastornos psiquiátricos mayores.World J Biol Psiquiatría 2015;
dieciséis:261–271.
343 Di Narzo AF, Kozlenkov A, Roussos P, Hao K, Hurd Y, Lewis DAet al.Una única
firma de expresión génica asociada con la edición del ARN del receptor de serotonina 2C
en la corteza prefrontal y alterada en el suicidio.Hum Mol Genet2014;23:4801–4813. 344
Bhansali P, Dunning J, Singer SE, David L, Schmauss C. El estrés de la vida temprana altera la
Edición de pre-ARNm del receptor de serotonina 2C y expresión de la subunidad alfa de la
proteína G heterotrimérica G q.J Neurosci2007;27:1467–1473.
© 2017 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature.
Neuropatología del suicidio
PE Lutzy otros
17
345 Briggs JA, Wolvetang EJ, Mattick JS, Rinn JL, Barry G. Mecanismos de largo
ARN no codificantes en el desarrollo, plasticidad, enfermedad y evolución del sistema
nervioso de los mamíferos.Neurona2015;88:861–877.
346 Derrien T, Johnson R, Bussotti G, Tanzer A, Djebali S, Tilgner Het al.los
Catálogo GENCODE v7 de ARN largos no codificantes humanos: análisis de su
estructura génica, evolución y expresión.Res del genoma2012;22:1775–1789. 347
Aprea J, Prenninger S, Dori M, Ghosh T, Monasor LS, Wessendorf Eet al.
La secuenciación del transcriptoma durante el desarrollo del cerebro del ratón identifica ARN largos
no codificantes funcionalmente involucrados en el compromiso neurogénico.EMBÚ J 2013;32:3145–
3160.
348 Spadaro PA, Flavell CR, Widagdo J, Ratnu VS, Troup M, Ragan Cet al.Largo
La regulación epigenética de la expresión génica dirigida por ARN no codificante se asocia con un
comportamiento similar a la ansiedad en ratones.Psiquiatría biológica2015;78:848–859.
349 Serafini G, Pompili M, Hansen KF, Obrietan K, Dwivedi Y, Shomron Net al.los
participación de los microARN en la depresión mayor, el comportamiento suicida y
trastornos relacionados: un enfoque en miR-185 y miR-491-3p.Célula Mol Neurobiol2014;
34: 17–30.
350 Marques S, Zeisel A, Codeluppi S, van Bruggen D, Mendanha Falcao A, Xiao L
et al.Heterogeneidad de oligodendrocitos en el sistema nervioso central de ratones
juveniles y adultos.Ciencias2016;352:1326-1329.
351 Zeisel A, Muñoz-Manchado AB, Codeluppi S, Lonnerberg P, La Manno G, Jureus
Aet al.Estructura del cerebro. Tipos de células en la corteza del ratón y el hipocampo
revelados por RNA-seq de una sola célula.Ciencias2015;347:1138-1142.
352 Mo A, Mukamel EA, Davis FP, Luo C, Henry GL, Picard Set al.epigenómico
firmas de diversidad neuronal en el cerebro de los mamíferos.Neurona2015;86:
1369–1384.
353 Okaty BW, Sugino K, Nelson SB. Transcripción específica del tipo de célula en el cerebro.
J Neurosci2011;31:6939–6943.
354 Warner-Schmidt JL, Schmidt EF, Marshall JJ, Rubin AJ, Arango-Lievano M, Kaplitt
mget al.Las interneuronas colinérgicas en el núcleo accumbens regulan el
comportamiento similar a la depresión.Proc Natl Acad Sci EE. UU.2012;109:11360–11365.
355 Lago BB, Ai R, Kaeser GE, Salathia NS, Yung YC, Liu Ret al.Subtipos neuronales y
diversidad revelada por la secuenciación de ARN de un solo núcleo del cerebro humano.
Ciencias2016;352:1586-1590.
356 Tagliafierro L, Bonawitz K, Glenn OC, Chiba-Falek O. Gene expression analysis of
neuronas y astrocitos aislados por microdisección de captura láser de tejidos cerebrales
humanos congelados.Neurosci molar frontal2016;9:72.
357 Wang C, Schroeder FA, Hooker JM. Visualizando la epigenética: avances actuales y
ventajas en las técnicas de imagen HDAC PET.neurociencia2013;264:186–197. 358
Wey HY, Gilbert TM, Zurcher NR, She A, Bhanot A, Taillon BDet al.Penetraciones en
neuroepigenética a través de imágenes PET de histona desacetilasa humana.Sci Transl
Med2016;8:351ra106.
359 Jinek M, Chylinski K, Fonfara I, Hauer M, Doudna JA, Charpentier E. A pro-
Endonucleasa de ADN guiada por ARN dual gramable en inmunidad bacteriana adaptativa.
Ciencias2012;337:816–821.
360 Vojta A, Dobrinic P, Tadic V, Bockor L, Korac P, Julg Bet al.Reutilizando el
Sistema CRISPR-Cas9 para la metilación dirigida del ADN.Ácidos Nucleicos Res2016;44:
5615–5628.
361 Bernstein DL, Le Lay JE, Ruano EG, Kaestner KH. Epigenética mediada por TALE
la supresión de CDKN2A aumenta la replicación en fibroblastos humanos.J Clin invertir
2015;125:1998–2006.
362 Heller EA, Cates HM, Pena CJ, Sun H, Shao N, Feng Jet al.Locus específico
la remodelación epigenética controla las conductas relacionadas con la adicción y la
depresión. Nat neurosci2014;17:1720-1727.
363 Liu XS, Wu H, Ji X, Stelzer Y, Wu X, Czauderna Set al.Edición de la metilación del ADN en
el genoma de los mamíferos.Célula2016;167:233–247 e217.
364 Amabile A, Migliara A, Capasso P, Biffi M, Cittaro D, Naldini Let al.Heredable
silenciamiento de genes endógenos mediante edición epigenética dirigida de golpe y ejecución.
Célula 2016;167:219–232 e214.
365 Saraiva J, Nobre RJ, Pereira de Almeida L. Terapia génica para el SNC usando AAV:
el impacto de la entrega sistémica por AAV9.Liberación de control J2016;241:94–109. 366
Mok PL, Pedersen CB, Springate D, Astrup A, Kapur N, Antonsen Set al.De los padres
enfermedad psiquiátrica y riesgos de intento de suicidio y delitos violentos en la
descendencia: un estudio de cohorte basado en la población.JAMA Psiquiatría2016;73:
1015–1022.
367 Stone M, Laughren T, Jones ML, Levenson M, Holland PC, Hughes Aet al.Riesgo de
tendencias suicidas en ensayos clínicos de antidepresivos en adultos: análisis de datos
patentados presentados a la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.BMJ2009;
339:b2880. 368 Perlis RH, Purcell S, Fava M, Fagerness J, Rush AJ, Trivedi MHet al.Asociación
entre la ideación suicida emergente del tratamiento con citalopram y los polimorfismos
cerca de la proteína de unión al elemento de respuesta del monofosfato de adenosina
cíclico en el estudio STAR*D.Psiquiatría Arch Gen2007;64:689–697.
369 Klonsky ED, Qiu T, Saffer POR. Avances recientes en la diferenciación del suicidio
intentos de ideadores suicidas.Curr Opin Psiquiatría2016;30:15–20.
Psiquiatría Molecular (2017), 1 – 18
 Neuropatología del suicidio
PE Lutzy otros
18
370 Hahn MA, Qiu R, Wu X, Li AX, Zhang H, Wang Jet al.Dinámica de
Marcas de 5-hidroximetilcitosina y cromatina en la neurogénesis de mamíferos.Representante
celular2013;3:291–300.
371 Kozlenkov A, Wang M, Roussos P, Rudchenko S, Barbu M, Bibikova Met al.
Diferencias sustanciales en la metilación del ADN entre dos subtipos neuronales principales en el
cerebro humano.Ácidos Nucleicos Res2016;44:2593–2612.
372 Szulwach KE, Li X, Li Y, Song CX, Wu H, Dai Qet al.Epigenética mediada por 5-hmC
dinámica durante el neurodesarrollo posnatal y el envejecimiento.Nat neurosci2011;14:
1607-1616.
La información complementaria acompaña al documento en el sitio web de psiquiatría molecular (http://www.nature.com/mp)
Psiquiatría Molecular (2017), 1 – 18
373 Li X, Wei W, Zhao QY, Widagdo J, Baker-Andresen D, Flavell CRet al.neocortical
La acumulación de 5-hidroximetilcitosina mediada por Tet3 promueve una rápida
adaptación del comportamiento.Proc Natl Acad Sci EE. UU.2014;111:7120–7125.
374 Kim DD, Kim TT, Walsh T, Kobayashi Y, Matise TC, Buyske Set al.ARN generalizado
edición de elementos alu incrustados en el transcriptoma humano.Res del genoma
2004;14:1719-1725.
375 Weissmann D, van der Laan S, Underwood MD, Salvetat N, Cavarec L, Vincent L
et al.Alteraciones específicas de la región de la edición del ARN A a I del receptor de serotonina 2c
en la corteza de los suicidas con depresión mayor.Psiquiatría Transl2016;6:e878.
© 2017 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature.