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Revista Internacional de
Ciencias Moleculares
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La melatonina mitiga el colapso mitocondrial:

interacciones con SIRT3
Russell J. Reiter1,*, Dun Xian Tan1, Sergio Rosales-Valla2, Annia Galano3, Mei Jie Tú4y Darío
Acuña Castroviejo5 IDENTIFICACIÓN
1 Departamento de Sistemas Celulares y Anatomía, UT Health San Antonio, San Antonio, TX 78229, EE. UU.;
tan@uthscsa.edu
2 Centro de Investigaciones Biomédicas de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social, Guardalajara,
4436 Jalisco, México; espiral17@gmail.com
3 Departamento de Química, Universidad Metropolitana Antonoma-Unidad Iztapalapa, San Rafael Atlixco
186, Col. Vicentina, Iztapalapa, CP 09340 México DF, México; amor@prodigio.net.mx
4 Departamento de Fisiología y Farmacología, Universidad Chang Gung, 259 Wen-Hwa 1st Road, Kwei-Shan, Tao-
Yuan 333, Taiwán; mjjou@mail.cgu.edu.tw
5 Departamento de Fisiología, Instituto de Biotecnología, Universidad de Granada, Avenida del Saber S/U, 18016
Granada, España; dacuna@ugr.com
* Correspondencia: reiter@uthscsa.edu ; Teléfono: +1-210-567-3859
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Recibido: 9 de julio de 2018; Aceptado: 8 de agosto de 2018; Publicado: 18 de agosto ---
Abstracto:La melatonina exhibe una extraordinaria diversidad en cuanto a sus funciones y distribución. Cuando se descubrió, se pensó que tenía un origen exclusivo en la glándula pineal.
Posteriormente, se ha identificado la síntesis de melatonina en una variedad de órganos y recientemente se ha demostrado que se produce en las mitocondrias. Dado que las
mitocondrias existen en todas las células, con algunas excepciones, significa que todas las células de vertebrados, invertebrados y plantas producen melatonina. La síntesis mitocondrial
de melatonina no depende del fotoperíodo, pero puede ser inducible en condiciones de estrés. La melatonina producida por las mitocondrias no se libera a la circulación sistémica, sino
que se utiliza principalmente en su célula de origen. Las funciones de la melatonina en la mitocondria son muy diversas, no muy diferentes a las de la sirtuina 3 (SIRT3). SIRT3 es una
desacetilasa dependiente de NAD+ que regula, . Entre muchas funciones, el estado redox de las mitocondrias. Datos recientes prueban que la melatonina y SIRT3 cooperan
postraduccionalmente en la regulación de la generación y eliminación de radicales libres de las mitocondrias. Dado que la melatonina y SIRT3 han cohabitado en las mitocondrias durante
muchos eones, predecimos que estas moléculas interactúan de muchas otras formas para controlar la fisiología mitocondrial. Se predice que estas funciones mutuas se investigarán
intensamente en la próxima década y, lo que es más importante, asumimos que los hallazgos tendrán aplicaciones significativas para prevenir/retrasar algunas enfermedades
relacionadas con la edad y el envejecimiento mismo. Dado que la melatonina y SIRT3 han cohabitado en las mitocondrias durante muchos eones, predecimos que estas moléculas
interactúan de muchas otras formas para controlar la fisiología mitocondrial. Se predice que estas funciones mutuas se investigarán intensamente en la próxima década y, lo que es más
importante, asumimos que los hallazgos tendrán aplicaciones significativas para prevenir/retrasar algunas enfermedades relacionadas con la edad y el envejecimiento mismo. Dado que
la melatonina y SIRT3 han cohabitado en las mitocondrias durante muchos eones, predecimos que estas moléculas interactúan de muchas otras formas para controlar la fisiología
mitocondrial. Se predice que estas funciones mutuas se investigarán intensamente en la próxima década y, lo que es más importante, asumimos que los hallazgos tendrán aplicaciones
significativas para prevenir/retrasar algunas enfermedades relacionadas con la edad y el envejecimiento mismo.
Palabras clave:especies de oxígeno reactivas; estrés oxidativo; vías moleculares; sirtuinas; enzimas
antioxidantes; fosforilación oxidativa
1. Introducción
La diversidad genética a menudo supera lo que se predice en función del número de genes que se han
secuenciado [11].1, 1999 .2]. Esto sugiere que los procesos epigenéticos pueden explicar la mayor heterogeneidad
molecular que la que es evidente en los organismos [19].3, 1999 .4]. En las últimas décadas, desentrañar los
mecanismos mediante los cuales se logra la gran variedad de modificaciones epigenéticas (modificaciones
postraduccionales) ha sido un área importante de investigación [4].5–7].
Las sirtuinas son una clase de desacetilatos de histona que son homólogos de un represor de traducción, el primero de
los cuales se descubrió originalmente en la levadura (Saccharomyces cerevisiae) y regulador de tipo de acoplamiento 1
(MAR1)8, 1999 .9]. Casi una década después, Rine y colegas [10] amplió los hallazgos de Klar et al. [8, 1999 .9]
En t. J. Mol. ciencia2018, 1999 .19, 2439; doi:10.3390/ijms19082439 www.mdpi.com/journal/ijms

En t. J. Mol. ciencia2018, 1999 .19, 2439 2 de 28
cuando identificaron cuatro desacetilasas enS. cerevisiae; abandonaron el nombre de regulador de tipo de apareamiento y cambiaron
el nombre de las enzimas a reguladores silenciosos de información; dado que habían identificado cuatro enzimas de este tipo, se
denominaron SIR1-4.
Durante los últimos 25 años, las enzimas asociadas, ahora llamadas sirtuinas (SIRT), han sido agentes importantes de un
esfuerzo de investigación intensivo y se han relacionado con una amplia variedad de procesos fisiológicos [1].11–13]. Las
acciones incluyen efectos que promueven la longevidad [14, 1999 .15], por su capacidad para inhibir el cáncer [dieciséis, 1999 .
17] y, más recientemente, por su participación en la regulación del ritmo circadiano [ 4 ].18–20].
La familia de las sirtuinas en células de mamífero ahora incluye siete miembros (SIRT1–7); se conocen
colectivamente como el acylome celular [21]. Cada sirtuina tiene un dominio de unión a NAD+ bien conservado. Las
sirtuinas tienen una variedad de actividades y funciones enzimáticas y se distribuyen diferencialmente a nivel
subcelular (Figura 1).1) [1, 1999 .22]. Una función importante de las sirtuinas es actuar como sensores de
disponibilidad de energía y, durante cada reacción, consumen moléculas de NAD+ [4].5, 1999 .23]. Los miembros más
conocidos de la familia de las sirtuinas que funcionan como sensores metabólicos incluyen SIRT1, que se encuentra
principalmente en el núcleo de las células y SIRT3, que se concentra en las mitocondrias [1].24, 1999 .25]. SIRT3
mitocondrial [12, 1999 .26] es susceptible de regulación por melatonina suministrada exógenamente; Esto es
consistente con que la melatonina sea un antioxidante dirigido a las mitocondrias.27–30].
Figura 1.Esta figura identifica la ubicación principal de las sirtuinas 1–7 en eucariotas. Las sirtuinas son desacetilatos
dependientes de NAD+ que explican las modificaciones postraduccionales de las moléculas dentro de las células; las
sirtuinas tienen una amplia variedad de funciones, incluida la promoción de la longevidad y la prevención de
enfermedades relacionadas con la edad. A los efectos del presente informe, el interés específico se dirige a la SIRT3
mitocondrial, cuya actividad se ha demostrado que está modulada por la melatonina. SIRT3 se encuentra principalmente
en las mitocondrias, donde se co-localiza con la melatonina. Ambas moléculas están involucradas en la regulación redox
y, como se muestra en este informe, están funcionalmente entrelazadas. Las puntas de flecha individuales identifican la
estructura; las flechas de dos puntas identifican el movimiento de las moléculas.
De las siete sirtuinas, tres (SIRT3, SIRT4 y SIRT5) se localizan, aunque no exclusivamente, en las
mitocondrias, lo que demuestra su potencial participación en la regulación del metabolismo y especialmente
de los cambios respiratorios y la fosforilación oxidativa [ 4 ].31–33]. Se ha acumulado evidencia que indica que
la melatonina, que existe en las mitocondrias junto con SIRT3, influye en la desacetilación de esta sirtuina [6].28
]. Dado que se sabe que SIRT3 modula el estado redox de las mitocondrias, al igual que la melatonina,
supusimos que estas acciones pueden estar interrelacionadas. Esas relaciones se analizan en este informe.
2. Melatonina: aprovechar los radicales libres
El descubrimiento de la melatonina como eliminador de radicales libres hace 25 años34] fue precedido por
informes de que el indol protegía contra daños en el ADN como resultado de la exposición a un carcinógeno químico
[ 10 ].35] y se alegó que era una molécula promotora de la vida, al igual que SIRT3. Dado que se creía que ambos
procesos estaban relacionados con el estrés oxidativo [11].36, 1999 .37], se llevaron a cabo los estudios iniciales
diseñados para probar la capacidad de captura de radicales de la melatonina. El radical hidroxilo (• • • •OH), la más
destructiva de las especies tóxicas a base de oxígeno, se generó al exponer una solución de peróxido de hidrógeno
(H).2O2) a la luz ultravioleta. Un agente de atrapamiento de espín, 5.5′se añadió N-óxido de dimetilpirrolina (DMPO) a
la solución con o sin la adición de melatonina; DMPO captura el• • • •OH con la formación de un aducto, DMPO-• • • •
OH [38]. En ausencia de melatonina en la solución, este aducto fue abundante; sin embargo, cuando se agregó
melatonina a la solución, la formación de aductos fue casi nula, lo que indica que la melatonina había eliminado el• • •
•OH y redujeron su disponibilidad para formar un DMPO-• • • •OH. Cuando se comparó la melatonina con otros dos
conocidos• • • •Eliminadores de OH, glutatión o manitol, la melatonina demostró ser superior como eliminador de
radicales en este sistema químico puro. La presencia del DMPO-• • • •El aducto de OH se verificó mediante
cromatografía líquida de alta resolución con un detector electroquímico (HPLC-EC) y se confirmó además con
espectroscopía de resonancia de espín electrónico (ESR) [1].39]. Dado que estos estudios se realizaron utilizando un
sistema libre de células, era obvio que las acciones de eliminación de radicales no requerían receptores de melatonina
de membrana (o cualquier otro receptor/sitio de unión) que se había descrito [1].40, 1999 .41] existir en muchas
células.
El descubrimiento de que la melatonina era un• • • •OH scavenger fue recibido con considerable
escepticismo por los principales biólogos de radicales libres. Eran resistentes por varias razones. La primera
razón parecía ser que simplemente no creían en los datos. Previamente, no había indicios de que la melatonina
o moléculas relacionadas tuvieran un potencial eliminador de radicales. Además, argumentaron que debido a
su altísima reactividad, el• • • •OH interactúa (es eliminado) con cualquier molécula en su vecindad. En nuestro
estudio, sin embargo, habíamos comparado la melatonina con dos• • • •Eliminadores de OH, es decir, glutatión
y manitol, los cuales mostraron menos reactividad al radical libre que la melatonina. Un año después de la
publicación inicial, la capacidad de eliminación de radicales de la melatonina se confirmó en otro sistema
químico usando otros métodos [4].42].
Otra razón que se utilizó para rechazar la idea de la capacidad de eliminación de radicales de la
melatonina fue que había poca evidencia de que funcione en la desintoxicación y reducción del estrés oxidativo
in vivo o en células cultivadas. Sin embargo, esta deficiencia se corrigió pronto, ya que en dos años se
documentó que la melatonina reduce el estrés oxidativo in vivo debido al agotamiento del glutatión [1].43],
exposición a la radiación ionizante [44], toxicidad del paraquat [45], lipopolisacárido [46, 1999 .47], ácido
kaínico48] y lesión por isquemia/reperfusión [ 4 ].49]. Se sabe que el daño celular en cada una de estas
situaciones involucra radicales libres tóxicos y respalda firmemente la idea de que la melatonina puede
proteger una variedad de moléculas contra el estrés oxidativo in vivo.
La verificación independiente repetida de la capacidad de la melatonina para funcionar como un
eliminador de radicales libres [11].50–68] y para controlar el estrés oxidativo ha solidificado la idea de que este
indol producido intrínsecamente es un agente in vivo legítimo que limita el daño oxidativo. Un pequeño
porcentaje adicional del número total de informes publicados que corroboran la capacidad de la melatonina
para limitar el estrés oxidativo en condiciones que de otro modo habrían tenido consecuencias desastrosas se
resumen en la Tabla1[69–100].
En t. J. Mol. ciencia2018, 1999 .19, 2439 4 de
Tabla 1.Evidencia experimental de que la melatonina reduce el estrés oxidativo y eventos

relacionados en células, animales y humanos. Aquí se enumeran publicaciones representativas en
las que se usó melatonina para disminuir el daño oxidativo y/o los cambios fisiológicos/moleculares
asociados después de la exposición a una variedad de toxinas/procesos químicos diferentes. Como
se mencionó, estos son informes representativos; hay muchos más. Si el lector tiene un interés
específico en una interacción toxina/melatonina, podría encontrarlo fácilmente en una búsqueda
bibliográfica adecuada. Además, para muchos de los temas enumerados, existen numerosas
publicaciones que documentan la función protectora de la melatonina, por ejemplo, en lesiones por
isquemia/reperfusión, toxicidad por metales pesados, etc.
Toxina/Proceso tejido protegido Referencia
Tetracloruro de carbono Hígado [69]

oxígeno hiperbárico pulmón y cerebro [70]
2-nitropropano Lípidos y ADN [71]
Ceruleína Páncreas [72]
Ácido quinolínico Cerebro [73]
Ácido δ-aminolevulínico Lípidos y ADN [74]
Asfixia neonatal (humana) lípidos [75]
Ocratoxina A Hígado y riñones [76]
Radiación ultravioleta leucocitos [77]
Síndrome de dificultad respiratoria (humano) Pulmón [78]
1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina Cerebro [79]
Transplante de organo Hígado [80]
cuaternario lípidos [81]
Hipoperfusión cerebral Cerebro [82]
Aspirina (humana) Tracto gastrointestinal [83]
Viveros de Opisthorchis(parásito hepatico) Hígado [84]
metanfetamina Cerebro [85]
doxorrubicina Corazón [86]
toxina cobra Múltiples tejidos [87]
Ejercicio agotador Músculo esquelético [88]
Radiación ionizante Mucosa oral [89]
Isquemia/reperfusión Corazón [90]
Cadmio Cerebro [91]
fosfina Corazón [92]
Sepsis neonatal (humana) neonato [93]
elevación del segmento ST, infarto de miocardio (humano); Corazón [94]
Isquemia/reperfusión Cerebro [95]
pag-cresol Células madre mesenquimales [96]
trióxido de arsénico Hígado [97]
Diabetes tipo 2 Sistema cardiovascular [98]
Cromo hexavalente espermatogonias [99]
Isquemia/reperfusión Pulmón [100]
Algunos de los mecanismos por los cuales la melatonina desintoxica el radical peroxilo incluyen (a) transferencia de un
solo electrón; (b) transferencia de átomos de hidrógeno; o (c) posiblemente formación de aductos radicales [101–103] (Cifra2).
Cuando la melatonina interactúa con otros radicales, los aductos formados pueden ser diferentes a los que se muestran en la
figura. A pesar de la evidencia abrumadora, puede haber quienes nieguen que la melatonina sea un eliminador de radicales o
que pueda frenar el estrés oxidativo [4].104, 1999 .105] o afirman que es solo un carroñero débil [104, 1999 .106].
Aquellos que afirman que es improbable que la melatonina sea un antioxidante fisiológico esencial in vivo
argumentan que debido a que se deben administrar cantidades farmacológicas para combatir el daño oxidativo
severo, por ejemplo, durante eventos de isquemia/reperfusión, normalmente es intrascendente como inhibidor del
estrés oxidativo. El daño oxidativo nunca ocurriría si las concentraciones fisiológicas de todos los antioxidantes
combinados, es decir, vitamina C, glutatión, ácido úrico, melatonina, etc., fueran adecuadas para superar el ataque
masivo de radicales libres que ocurre en tales condiciones. Así, cantidades “farmacológicas” de radicales libres
se producen durante estos eventos catastróficos, que requieren concentraciones farmacológicas de cualquier
antioxidante, no solo melatonina, para combatir eficazmente el daño molecular.
Figura 2.El medio por el cual la melatonina desintoxica un radical peroxilo lipídico (LOO).• • • •) se muestran en esta figura
e incluyen la transferencia de electrones, la transferencia de iones de hidrógeno y la formación de aductos de radicales.
Estos son ejemplos de acciones de la melatonina que son independientes del receptor. Si el radical libre fuera un• • • •OH
radical en lugar de un LOO• • • •radical, debido a la altísima reactividad del primero, el número de productos de reacción
sería mucho mayor.
Otros aspectos de la melatonina que contribuyen a su imagen como un antioxidante altamente efectivo incluyen
(a) Los metabolitos que se forman cuando la melatonina incapacita a una especie radical también funcionan en la
desintoxicación de radicales libres [14].66, 1999 .107–113] en lo que se denomina la cascada antioxidante; (b) la
melatonina quela los iones metálicos que están involucrados en las reacciones de Haber-Weiss y Fenton, evitando así
la formación de los devastadores reactivos• • • •OH [114, 1999 .115]; (c) la melatonina estimula las enzimas
antioxidantes que eliminan especies potencialmente dañinas del entorno intercelular [4].116–123] mientras; (d)
inhibición de enzimas prooxidantes (p. ej., mieloperoxidasa, lipoxigenasa, etc.) [124]; (e) la melatonina también actúa
en sinergia con los captadores de radicales clásicos, lo que los hace más efectivos para reducir el daño oxidativo [4].
125, 1999 .126]; (f) la melatonina estimula la enzima desintoxicante citosólica quinona reductasa [4].127]; y (g) la
melatonina aumenta la eficiencia de la transferencia de electrones entre los complejos respiratorios mitocondriales, lo
que reduce la fuga de electrones y la formación de radicales libres [4].128, 1999 .129]. Teniendo en cuenta los
múltiples medios por los que la melatonina aniquila las especies reactivas del oxígeno, parece ser implacable en la
prevención del daño molecular y el mantenimiento de una infraestructura subcelular funcional.
3. Fuentes intrínsecas de melatonina
La melatonina, aunque inicialmente se pensó que se sintetizaba solo en la glándula pineal [130–132], pronto se
descubrió que también se producía en la retina de los vertebrados [133, 1999 .134]. De estos dos sitios, solo se sabe
que la glándula pineal de los mamíferos libera cantidades significativas, presumiblemente por simple difusión fuera
de las células, de melatonina que funcionaría sistemáticamente, con dos vías de descarga que se utilizan, es decir,
directamente en el tercer ventrículo del sistema nervioso central124, 1999 .135–137] y en los capilares sanguíneos que
abundan en este tejido138, 1999 .139]. Aunque puede haber alguna fuga "incidental" de pequeñas cantidades de
melatonina en la sangre desde otros tejidos (p. ej., el intestino), no hay pruebas convincentes de una liberación
persistente o cíclica de melatonina de estos órganos [1].140] como se ha demostrado para la glándula pineal141,
1999 .142]. Si la melatonina escapa del pinealocito por simple difusión en la sangre, no se explica por qué la
melatonina producida en otras células no lo hace también. Así, tras la extirpación quirúrgica de la glándula pineal, los
niveles circulantes de melatonina persisten en valores que
son apenas medibles [141, 1999 .142]. La melatonina administrada de forma exógena, por ejemplo, por vía oral, subcutánea o
intraperitoneal, provoca grandes aumentos transitorios en las concentraciones de melatonina en sangre [11].143, 1999 .144].
3.1. Melatonina en fluidos corporales
A pesar de estas observaciones generales, se ha especulado sobre la posibilidad de que otras

células puedan producir y liberar melatonina en otros fluidos además de la sangre, p.3) puede ser
de hepatocitos145] y las concentraciones de melatonina en el líquido folicular ovárico que exceden
las de la sangre pueden provenir de las células de la granulosa [ 4 ].146, 1999 .147] y tal vez de los
propios ovocitos148].
Figura 3.Niveles de melatonina radioinmunoensayables en la bilis de seis especies de mamíferos. Estos valores son
claramente mucho más altos que en la sangre, tanto de día como de noche (dos barras en el extremo izquierdo). Los
niveles de melatonina en fluidos distintos de la sangre que exceden la concentración de este indol en la sangre no son
inusuales. Los valores de melatonina en varios otros fluidos corporales y dentro de los orgánulos subcelulares también
superan los de la sangre.
En la glándula pineal, la melatonina se produce y libera de manera circadiana dependiente del fotoperíodo.149,
1999 .150] con líquido cefalorraquídeo (LCR) y niveles sanguíneos que modulan, respectivamente, los ritmos
circadianos de todo el organismo a través de acciones en el reloj biológico maestro, el núcleo supraquiasmático (SCN)
[ 10 ].151–153], y en osciladores periféricos que existen presumiblemente en todas las células [4].154–157]. No está
bien definido qué tan importante es la cantidad de melatonina liberada por la glándula pineal en relación con la
cantidad total de estrés oxidativo que experimenta un animal, por ejemplo, como resultado del metabolismo
mitocondrial persistente del oxígeno y la producción de trifosfato de adenosina (ATP).158–160]. Además, aún no se ha
determinado si el estrés oxidativo elevado que se produce después de la extirpación quirúrgica de la glándula pineal
está relacionado exclusivamente con la pérdida del aumento nocturno de melatonina o si es una consecuencia de la
desregulación circadiana. Cualquier tratamiento que cause una alteración del ritmo de la melatonina también se
asocia con algún cambio en el ritmo circadiano, y viceversa [19].161]. Por lo tanto, identificar cuál de ellos es la causa
de una anomalía específica no siempre se puede descifrar.
Si la cantidad de melatonina liberada por la glándula pineal es, de hecho, relevante como eliminador directo de
radicales libres intracelulares en los tejidos periféricos, necesariamente tendría que ingresar a las células y acceder a las
mitocondrias, el sitio principal de las especies reactivas del oxígeno (ROS). ) generación. Los niveles fisiológicos de melatonina
circulante tienen una vida media corta en la sangre (30 a 40 min), lo que indica que los tejidos periféricos la absorben
rápidamente, ya sea para su descomposición metabólica (p. ej., por los hepatocitos) o por todos los tejidos para que pueda
llevar a cabo su función. funciones intracelulares (p. ej., como inhibidor de radicales).
Bajo condiciones extremadamente estresantes, por ejemplo, natación forzada para ratas, incluso los altos niveles
nocturnos de melatonina en la sangre desaparecen casi instantáneamente [4].162, 1999 .163]; esta desaparición tan rápida
aparentemente excede la capacidad del hígado para catabolizar cantidades tan grandes de melatonina en muy
poco tiempo. Más bien, la rápida caída en las concentraciones de melatonina en sangre circulante en condiciones de
estrés intenso probablemente se relacione con su rápida absorción por las células de todo el cuerpo donde se
necesita para neutralizar, directa o indirectamente, la gran cantidad de radicales libres que se producen a nivel local.
nivel mitocondrial [164, 1999 .165].
3.2. Melatonina mitocondrial
Que la melatonina puede entrar en las células y sus mitocondrias es indiscutible. Utilizando técnicas de imagen
por fluorescencia, Jou et al.166–168] han demostrado repetidamente que la generación alta de radicales libres por
parte de las mitocondrias se extingue rápidamente cuando las células se incuban en una solución que contiene
melatonina (Figura 2).4). Estos hallazgos son consistentes con la melatonina del medio de incubación que penetra
rápidamente en las membranas tanto de la célula como de la mitocondria donde neutraliza, ya sea por eliminación
directa o por medios indirectos, los radicales libres formados en el espacio intermembrana y en la matriz. Además de
funcionar como un eliminador de radicales en las mitocondrias, la melatonina tiene otras acciones que
probablemente requieran su presencia en estos orgánulos. Por lo tanto, a este nivel, la melatonina mejora las
enzimas antioxidantes mitocondriales, promueve la respiración y la producción de ATP, anula la vía de apoptosis
intrínseca y media sus efectos sobre las sirtuinas [5].1, 1999 .169, 1999 .170]. Estas acciones generalmente requerirían
más tiempo para aparecer ya que involucrarían mecanismos de inducción.
Figura 4.Imágenes fluorescentes de la generación intensa de especies reactivas de oxígeno en un astrocito cultivado a los
5 min (2010).C) y 10 minutos (D) después de su exposición a un agente oxidante (H2O2). Las celdas que se muestran en los
paneles (mi) (5 minutos) y (F) (10 min) también fue expuesto al H2O2, pero adicionalmente, la melatonina estaba presente
en el medio de cultivo. Claramente, la melatonina se introdujo en la célula y en las mitocondrias, donde redujo la
generación de especies reactivas de oxígeno o las eliminó rápidamente cuando se produjeron. Se usó dihidrorodamina
123 para visualizar la generación de radicales libres. (A) es una imagen pseudocolor mejorada que muestra los niveles
más altos de especies reactivas de oxígeno en las mitocondrias en relación con otros orgánulos. (Bes el astrocito (también
mostrado en los paneles (C, 1999 .D)) antes de su exposición a H2O2. . . . Figura proporcionada por Mei-Jie Jou. barra de
escala =mmetro.
Para explicar la variedad cada vez mayor de células que sintetizan melatonina, recientemente propusimos que los
organismos multicelulares en realidad sintetizan melatonina en sus mitocondrias [1].171]. Esta hipótesis se basa en
consideraciones relacionadas con el origen propuesto de las mitocondrias en eucariotas. De acuerdo con la Teoría
Endosimbiótica, las mitocondrias en los eucariotas se derivan de bacterias que fueron engullidas inicialmente por su valor
nutritivo; Finalmente, las bacterias fagocitadas desarrollaron una relación simbiótica con sus células huésped y evolucionaron
hasta convertirse en mitocondrias (Figura).5) [172, 1999 .173]. Durante la evolución, las mitocondrias recién desarrolladas
retuvieron las funciones importantes que poseían sus precursores. Por lo tanto, conservaron su capacidad para llevar a cabo
la fosforilación oxidativa y la producción de ATP y su capacidad para sintetizar melatonina [19].28, 1999 .171]. Si bien se sabe
desde hace mucho tiempo que las bacterias producen ATP como fuente de energía, solo recientemente se ha demostrado que
las bacterias contienen melatonina, presumiblemente como resultado de la síntesis en estos organismos [10].174–176]. Por lo
tanto, cualquier célula (animal o vegetal) que contenga mitocondrias también puede tener la capacidad de producir
melatonina.28, 1999 .171] ya que las mitocondrias se derivan de bacterias productoras de melatonina174, 1999 .175]. La
producción de melatonina por las mitocondrias ahora está respaldada por informes que se han publicado después de que se
sugiriera que las mitocondrias son una fuente de melatonina (ver más abajo).
Figura 5.Un resumen de la teoría principal, la teoría endosimbiótica, que explica la evolución de las mitocondrias tal como existen en las células eucariotas actuales. En consecuencia, las
"células" procariotas evolucionaron características de los eucariotas durante millones de años. Un ejemplo de un desarrollo importante, en relación con la presente revisión, es la fagocitosis
de proteobacterias por procariotas; las bacterias fueron engullidas inicialmente como nutrientes por su digestión en gránulos intracelulares. Eventualmente, las bacterias engullidas
establecieron una asociación mutuamente beneficiosa (una relación simbiótica) con la célula huésped; El nuevo endosimbionte envió gran parte de su material genético al núcleo del
huésped mientras el simbionte evolucionaba gradualmente hasta convertirse en una mitocondria. Dado que las proteobacterias ya tenían la capacidad de producir energía (ATP) y
melatonina, estas funciones fueron retenidas por las mitocondrias y demostraron ser beneficiosas para las células huésped. Como resultado, nuestro argumento es que cada célula que
contiene mitocondrias produce melatonina en sus mitocondrias. La teoría endosimbiótica para el origen de las mitocondrias se propuso hace más de 100 años y ha sido refinada y
ampliamente aceptada en las últimas tres décadas. Utilizando las tecnologías moleculares actuales, ha sido posible documentar muchas similitudes metabólicas entre las bacterias y las
mitocondrias. La Teoría Endosimbiótica se utiliza como explicación de por qué las mitocondrias producen melatonina, una función heredada de sus precursores, es decir, las bacterias. La
teoría endosimbiótica para el origen de las mitocondrias se propuso hace más de 100 años y ha sido refinada y ampliamente aceptada en las últimas tres décadas. Utilizando las tecnologías
moleculares actuales, ha sido posible documentar muchas similitudes metabólicas entre las bacterias y las mitocondrias. La Teoría Endosimbiótica se utiliza como explicación de por qué las
mitocondrias producen melatonina, una función heredada de sus precursores, es decir, las bacterias. La teoría endosimbiótica para el origen de las mitocondrias se propuso hace más de
100 años y ha sido refinada y ampliamente aceptada en las últimas tres décadas. Utilizando las tecnologías moleculares actuales, ha sido posible documentar muchas similitudes metabólicas
entre las bacterias y las mitocondrias. La Teoría Endosimbiótica se utiliza como explicación de por qué las mitocondrias producen melatonina, una función heredada de sus precursores, es
decir, las bacterias.

En 2012, Venegas y colaboradores177] recogieron el cerebro y el hígado de ratas a intervalos de 4 horas durante un
ciclo de luz:oscuridad de 24 horas. Con el fin de determinar si la melatonina se distribuía de manera diferencial en las
neuronas y los hepatocitos y, de ser así, si las concentraciones variaban entre los períodos de luz y oscuridad, aislaron
membranas celulares, citosol, mitocondrias y núcleos. Los resultados indican inequívocamente que, al menos para las células
cerebrales y los hepatocitos, los niveles de melatonina no están en equilibrio a nivel subcelular. De las cuatro fracciones en las
que se midió la melatonina, las mitocondrias del cerebro tenían concentraciones de melatonina mucho más altas que los
otros sitios; por lo tanto, los niveles de melatonina fueron aproximadamente 25 veces mayores en las mitocondrias que en el
citosol (Figura).6). Cuando se examinaron las mitocondrias derivadas de hepatocitos, estos valores no estaban en el mismo
nivel alto que los observados en las mitocondrias cerebrales.
Figura 6.Concentraciones y fluctuaciones de melatonina en orgánulos obtenidos de células de la corteza cerebral de ratas
que estaban intactas (SPx) o pinealectomizadas (Px). Solo en las membranas celulares Px cambió notablemente los niveles
de melatonina; en este orgánulo, los valores de melatonina aumentaron sustancialmente como consecuencia de la
eliminación de la pineal (pag<0,001). En la mitocondria y el núcleo, en un punto de tiempo cada uno, los niveles de
melatonina estaban elevados (**pag<0.05 y ***pag<0,001 respectivamente). Los tejidos se recogieron a intervalos de 4 h
durante un ciclo de luz:oscuridad de 24 h. El período de oscuridad se identifica con la barra negra horizontal. Lo que es
más evidente es que los niveles de melatonina en las mitocondrias cerebrales superan con creces sus valores en otras
localizaciones subcelulares. Cifra proporcionada por Darío Acuña-Castroviejo.
Los niveles de melatonina intracelular claramente no se derivaron de la sangre ya que cuando estas
mediciones se realizaron en células obtenidas de animales pinealectomizados, las concentraciones de
melatonina en realidad aumentaron en las membranas (10 veces) y el citosol (2 veces), pero fue esencialmente
sin influencia en estos niveles en los núcleos cerebrales o las mitocondrias [2].177]. Tanto en los animales
intactos como en los pinealectomizados, los niveles de melatonina en los organelos no variaron durante un
período de 24 horas. Los niveles excepcionalmente altos de melatonina en las mitocondrias del cerebro hablan
de la probabilidad de que este orgánulo sea inusualmente eficiente para secuestrar/retener melatonina o
producirla. Las concentraciones notablemente altas de melatonina en las mitocondrias del cerebro son
fortuitas considerando que este orgánulo produce muchos radicales libres durante la respiración. Esto está
respaldado por el hecho de que el sistema nervioso central tiene una tasa metabólica muy alta y utiliza una
porción mucho mayor del oxígeno inhalado de lo que se podría predecir en función de su tamaño.
Las observaciones de Venegas et al. [177] no excluyen la posibilidad de que las mitocondrias puedan captar melatonina
con avidez de ubicaciones extracelulares, por ejemplo, la sangre, así como sintetizarla. Como se indicó anteriormente, los
informes de Jou et al. [167, 1999 .168] documentan que cuando las células cultivadas se incuban con melatonina, accede
rápidamente a las mitocondrias donde reduce visualmente los productos de radicales libres. De manera similar, también
como se mencionó anteriormente, la melatonina administrada a los animales a través de cualquier vía reduce el daño de las
especies reactivas de oxígeno a las células, lo que implica que el indol llega a la fuente de la mayor parte de los radicales
libres, es decir, las mitocondrias.
En general, se ha asumido que, como se indicó anteriormente, debido a la alta lipofilicidad de la melatonina, ingresa
fácilmente a las células a través de una difusión simple. Si bien esta sigue siendo una ruta posible para su entrada en las
células, estudios recientes han examinado los medios de transporte activo por los que pasa a través de las membranas. En el
primer intento serio de determinar cómo se alcanzan los altos niveles intracelulares de melatonina, Hevia et al. [178] examinó
la absorción de melatonina en una variedad de células normales y cancerosas. Para ello, las células se incubaron en una
solución que contenía concentraciones farmacológicas (1 mM) de melatonina. Independientemente del tipo de célula, la
incubación durante 24 h aumentó consistentemente los niveles intracelulares del indol. Los hallazgos no fueron consistentes
con la captación pasiva del indol; más bien, los datos sugirieron un proceso de absorción mediado por proteínas que se vio
afectado por la concentración de glucosa ambiental. La proteína implicada se identificó posteriormente como el transportador
GLUT1. La captación acelerada de melatonina se exagera aún más en un entorno de glucosa alta en los eritrocitos [19].179].
huo y colegas180] recientemente definió otro medio por el cual la melatonina puede ingresar tanto a las células como a
las mitocondrias; en este caso, sin embargo, solo se examinaron células cancerosas humanas. Los resultados son
consistentes con la participación de los transportadores de oligopéptidos PEPT1/2 en la transferencia de melatonina a través
de las membranas celular y mitocondrial. Los estudios de análisis de acoplamiento, así como las mediciones cinéticas,
respaldan el papel de los transportadores de oligopéptidos para ayudar a la absorción y retención de melatonina dentro de
las células y especialmente dentro de las mitocondrias. Para una discusión detallada de los mecanismos de transporte activo
de la melatonina, se remite al lector a un informe reciente de Mayo et al. [1].
En vista de la asociación aparentemente especial de la melatonina con las mitocondrias [27, 1999 .171] Junto con las
ventajas protectoras contra los radicales libres que esto proporcionaría, el interés en la síntesis local potencial de melatonina
por parte de las mitocondrias se ha convertido en un tema de investigación activa. Teniendo en cuenta que las bacterias
productoras de melatonina [174, 1999 .175] son ampliamente aceptados como los progenitores de las mitocondrias
eucariotas (consulte la Teoría endosimbiótica mencionada anteriormente y en la Figura5), parece probable que esta
importante función habría sido conservada por las células eucariotas como hemos propuesto [4].171].
3.3. Síntesis mitocondrial de melatonina
Además de la rápida absorción de melatonina por las mitocondrias, como se señaló anteriormente,
recientemente llamamos la atención sobre la relación única de la melatonina con las mitocondrias [4].27] y
propusimos que este orgánulo probablemente produzca su propia melatonina [ 19 ].171]. A pesar de esto,
algunos radicales tóxicos escapan a ser neutralizados y dañan las macromoléculas adyacentes. La idea de que
las mitocondrias sintetizan melatonina se basa principalmente en el origen predicho de las mitocondrias de las
bacterias; hay un estudio muy temprano que también aludía a esta posibilidad. En 1975, Kerenyi et al. [181]
mientras examinaba la distribución subcelular de la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de
melatonina, arilalquilaminanorte-acetiltransferasa (AANAT), afirmó que en los pinealocitos el producto de
reacción de esta enzima se limita exclusivamente a las mitocondrias. Si bien las imágenes de las mitocondrias
en este estudio ultraestructural están bastante fragmentadas, no se puede discutir la interpretación de los
hallazgos por parte del autor; el producto de reacción está en las mitocondrias. Los resultados de Kerenyi et al.
[181] Sin embargo, rara vez se reconoció el estudio en los años posteriores, ya que las personas que trabajaban
en la síntesis de melatonina probablemente estaban convencidas de que este proceso estaba relegado al
citosol. Los hallazgos informados en Kerenyi et al. [181] informe fueron, sin embargo, utilizados para apoyar el
argumento de Tan et al. [171] que las mitocondrias son el sitio principal de la conversión de serotonina en
melatonina.
Él et al. [148] examinó recientemente los ovocitos de ratón como una ubicación probable de la síntesis de melatonina.
En un estudio de micrografía electrónica, la AANAT inmunocitoquímica se restringió a las mitocondrias. Más importante aún,
cuando incubaron mitocondrias aisladas de ovocitos con serotonina, un precursor necesario de la producción de melatonina,
los niveles de melatonina aumentaron notablemente en las mitocondrias, así como en el medio en el que se incubaron; en
ausencia de serotonina no se formó melatonina. Estos hallazgos tienen implicaciones más allá de la identificación de
melatonina en las mitocondrias de los ovocitos. En toda descendencia de óvulos fecundados, las mitocondrias son
exclusivamente de origen materno. Por lo tanto, parece probable que dado que las mitocondrias de los ovocitos producen
melatonina, todas las células de la descendencia también lo harían.
Suofu y sus colegas [4] publicaron un estudio más completo para establecer dónde se produce la formación de
melatonina en las células.182]. Utilizaron mitocondrias cerebrales no sinaptosómicas para este propósito. Las dos
enzimas terminales involucradas en la producción de melatonina, AANAT y HIOMT, junto con la chaperona AANAT,
14-3-3ζ, estaban en las mitocondrias. Al igual que Venegas et al. [177], cuando se midió la síntesis de melatonina
durante un ciclo de luz:oscuridad de 24 horas, no se apreció ningún ritmo en ninguno de los parámetros. La digestión
de la membrana mitocondrial externa con una combinación de proteínas K y digitonina no condujo a una pérdida de
actividades enzimáticas, lo que llevó a los autores a concluir que la síntesis de melatonina probablemente ocurre en la
matriz. Finalmente, cuando las mitocondrias cerebrales se incubaron con serotonina deuterada (D4), produjeron D4-1.
norte-acetilserotonina y melatonina D4. Los hallazgos de Suofu et al. [182] son los datos más completos que indican
que las mitocondrias son un lugar de síntesis de melatonina.
Mientras que los hallazgos de Venegas et al. [177] y Suofu y compañeros de trabajo182] son dignos de mención, en
ambos informes el órgano de mayor preocupación fue el cerebro. En este órgano, las concentraciones de melatonina en las
mitocondrias eran muy altas [10].177[ PubMed ] [ Referencia cruzada ] 40. Zhao Y, Zhou Y, Zhang Y, Zhang X A, Zhang X A, Zha
Y, Z Y Y Y Y Y Y Z Y Y Y Y182]. Por lo tanto, la supuesta producción de melatonina en el tejido neural, del cual forma parte la
pineal, puede ser exclusiva de este órgano y está pendiente de identificación en otros tejidos. Sin embargo, con base en los
hallazgos de He et al. [148] sobre la producción de melatonina por las mitocondrias del ovocito junto con la distribución de
mitocondrias del ovocito en todo el organismo, creemos que las mitocondrias de todas las células fabrican melatonina,
posiblemente en cantidades específicas de tejido según sea necesario, es decir, la melatonina puede ser inducible.
La melatonina solicita una amplia variedad de medios auxiliares para reducir el daño mitocondrial potencialmente
infligido a macromoléculas desafortunadas como consecuencia de la generación persistente de radicales libres de bajo nivel
o, en el caso de exposición a toxinas, hipoxia, etc., a los torrentes de ROS que son producido. Algunos de los procesos aliados
utilizados por la melatonina para reducir estos efectos catastróficos, por ejemplo, la destrucción molecular indiscriminada que
finalmente conduce a la apoptosis celular, incluyen la mejora de la eficacia de los complejos respiratorios mitocondriales [4].
129, 1999 .183, 1999 .184], enriqueciendo la producción de ATP185, 1999 .186], reduciendo la generación de radicales libres al
limitar la fuga de electrones, comúnmente conocida como evitación de radicales [ 1 ].128], regulando al alza las enzimas
antioxidantes187, 1999 .188], estimulando la síntesis de glutatión [189, 1999 .190], desintoxicación radical directa [103, 1999 .
191] y probablemente todavía no se han definido los medios. El resultado de estas acciones combinadas es la preservación de
la fisiología celular y de los órganos, así como la prevención de la muerte del organismo, mitigando la pérdida celular debida a
la apoptosis [1].167, 1999 .192–195].
4. Las interacciones de melatonina/SIRT3
Muchas modificaciones postraduccionales están mediadas por sirtuinas [19].6, 1999 .7]. SIRT3 es miembro de una
familia de siete sirtuinas (1-7) que se denominan colectivamente acylome celular [7].21]. Las sirtuinas median modificaciones
postraduccionales de residuos de lisina; Estas acciones son reversibles e involucran proteínas en una amplia variedad de vías
moleculares. Como tal, las sirtuinas tienen un gran impacto en la fisiología de las células [4].21, 1999 .196–200]. Al igual que la
melatonina, SIRT3 tiene acciones relacionadas con la reducción del estrés oxidativo. Por ejemplo, tanto la melatonina como
SIRT3 influyen en la generación de especies de oxígeno parcialmente reducidas a nivel de los complejos respiratorios
mitocondriales y ambos desintoxican estos reactivos al promover actividades enzimáticas antioxidantes [4].122, 1999 .123].
Forkhead box 03 (FOXO3a) es un objetivo directo de SIRT3 que también está involucrado en procesos relacionados con la
defensa contra el daño oxidativo [20].201, 1999 .202], no muy diferente del
acciones de la melatonina. Teniendo en cuenta las características funcionales comunes de la melatonina,

FOXO3a y SIRT3 en las mitocondrias, su asociación fisiológica parecería ser una suposición lógica.
4.1. Protección de órganos reproductivos
Teniendo en cuenta que las mujeres humanas están planeando embarazos más tarde en su vida reproductiva, existe un
interés creciente en identificar moléculas que mantengan la fisiología ovárica, de ovocitos y uterina en un estado más juvenil
para garantizar un embarazo exitoso y una descendencia saludable. El eje reproductivo femenino humano generalmente
disminuye rápidamente en mujeres después de los 35 años. Dado que, como en otros órganos, el daño de los radicales libres
contribuye a la disminución de los procesos reproductivos, incluido el inicio de la menopausia [ 35 ].203, 1999 .204], el
antioxidante melatonina ha sido probado por su potencial para retrasar la maduración folicular lenta y la calidad reducida de
los ovocitos observada en la mujer que envejece. Los resultados de estos estudios verifican que la melatonina tiene beneficios
significativos en el mantenimiento de la función del ovario y los anexos que normalmente se deterioran con la edad o después
de la exposición a toxinas, etc. [205–209].
La obesidad en roedores, como en humanos, debido a la alimentación/consumo de una dieta alta en grasas
(HFD) provoca la acetilación de SIRT3, lo que reduce su actividad y provoca el daño celular catastrófico debido a la
generación de ROS desenfrenada. Este daño se produce en muchos tejidos, incluido el ovocito, que, debido a su
calidad disminuida, pone en peligro la fecundación y el embarazo exitosos. Debido al aumento mundial de la
obesidad, la fertilidad femenina ha mostrado una marcada disminución. Dado que la SIRT3 mitocondrial se suprime
en roedores obesos, lo que conduce a una reducción de la SOD2 y a la formación descontrolada de ROS, Han et al. [
210] alimentó con melatonina a ratas obesas. Como se anticipó, la melatonina mejoró en gran medida la calidad y la
fertilización de los ovocitos; Esto estuvo acompañado por una activación (desacetilación) de SIRT3, que indujo SOD2 y
finalmente redujo el estrés oxidativo en los ovocitos. Para confirmar aún más el mecanismo por el cual la melatonina
mejoró la calidad de los ovocitos en ratones obesos, usamos morfolino para eliminar SIRT3, un procedimiento que
eliminó las acciones protectoras de la melatonina a nivel de los ovocitos (Figura 1).7).
Cuando se administró melatonina por vía oral de forma crónica a ratones y ratas hembra envejecidas, su función y
rendimiento reproductivos mejoraron claramente en relación con los de los controles de la misma edad no tratados con
melatonina. En ratones, la mejora fue evidente en el grupo de folículos mantenidos, el tamaño de la camada después del
apareamiento y la longitud de los telómeros, así como el número y la calidad de los ovocitos [4].211]. De manera similar, en
ratas hembra, la melatonina retrasó el envejecimiento ovárico según lo estimado por muchos de los mismos parámetros [4].
212] medido en ratones. Tanto Song et al. [211] y Tamura y compañeros de trabajo [212] predijo que la regulación positiva de
SIRT3 estaría relacionada con el mantenimiento de la fisiología ovárica con melatonina en los roedores de edad avanzada. En
ratones, el tratamiento con melatonina se acompañó de una mayor actividad SIRT3 de las células de la granulosa ovárica junto
con la translocación de FOXO3a al núcleo, donde se unió a los promotores de SOD2 y catalasa (CAT) [4].211]. Tanto SOD2
como CAT son enzimas antioxidantes mitocondriales. Las mitocondrias de las células de la granulosa también generan menos
ROS debido a la H2O2tratamiento cuando la melatonina estaba presente. Además de la regulación positiva de las sirtuinas, la
melatonina puede retrasar el envejecimiento ovárico debido a sus actividades directas de eliminación de radicales,
estimulación de la telomerasa, reducción de la autofagia, etc.
Figura 7.continuación
Figura 7.Niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) en ovocitos de ratones de control normal (NO) y obesos
(OB) (A) y la media de defectos del huso/cromosómicos (B) de los ovocitos (los valores son medias±SEM). La
obesidad se asoció con un aumento de ROS y un daño molecular elevado en los ovocitos. El tratamiento con
melatonina (MEL) redujo ambos parámetros. Cuando se silenció SIRT3 (con siRNA), se anularon las acciones de la
melatonina. Esto sugiere que la acción antioxidante de la melatonina en los ovocitos depende de la estimulación
(desacetilación) de SIRT3 que aumenta la actividad de la enzima antioxidante superóxido dismutasa. Figura
extraída de los datos de Han et al. [210]. *pag>0.001.
Los datos que muestran que la melatonina reduce la generación/daño de radicales libres en las mitocondrias
junto con los hallazgos de varios grupos que indican que este orgánulo capta y sintetiza melatonina rápidamente es
de gran interés; sin embargo, quedan por determinar los mecanismos específicos por los cuales el indol limita el daño
oxidativo a este orgánulo. Como ya se señaló, la melatonina tiene una gran cantidad de medios para reducir el daño
molecular resultante de la exposición a los radicales libres. Lo que explica el estrés oxidativo reducido junto con los
mecanismos subcelulares involucrados requiere una definición.
4.2. Protección cardiovascular
Hay numerosos informes publicados que muestran que la melatonina reduce la lesión por
isquemia/reperfusión (I/R) en múltiples órganos [4].213–215] (ver también algunos datos en la Tabla
1). Se utilizó un modelo I/R que implicaba al corazón para examinar la posible implicación de la
regulación positiva de SIRT3 mitocondrial en las acciones protectoras de la melatonina en el tejido
miocárdico sometido a anoxia/reoxigenación. Yu y colegas216] probaron esto en ratas diabéticas
tipo 1 (inducidas por estreptozotocina) después de la ligadura de la arteria coronaria descendente
anterior izquierda durante 30 min. Este estudio se dirigió específicamente a examinar la acción de
la melatonina a nivel mitocondrial. Esta investigación integral validó que la melatonina en el
miocardio dañado por I/R mejoró la fisiología cardíaca al aumentar la producción de ATP y mejorar
la función de la cadena respiratoria (Complejos II, III y IV), estimular la actividad de SOD2, limitar la
apoptosis de los cardiomiocitos y reducir la H2O2generación y peroxidación lipídica.
Mecanicistamente, Yu et al. [216] like 2) y la expresión de TFAM (factor A de transcripción
mitocondrial) (Figura 2).8).
Dos informes posteriores también confirmaron la participación de la melatonina y SIRT3 en la protección del
corazón contra la lesión por ROS [20].217, 1999 .218]. Basado en los hallazgos de Zhai et al. [217], el papel
desempeñado por SIRT3 se demostró mediante la observación de que un inhibidor selectivo de SIRT3 [3-(1H-1,2,3-
triazol-4-il)piridina, 3-TYP) anulaba los efectos cardioprotectores del agente melatonina. Debido a la depresión de
SIRT3, SOD2 no aumenta y el estrés oxidativo permanece en un nivel alto, lo que compromete gravemente la
capacidad de la melatonina para proteger el miocardio de la destrucción de los radicales libres.
Figura 8.Un resumen de los mecanismos propuestos por los cuales la melatonina preserva la función de las
células miocárdicas después de la lesión por isquemia/reperfusión en ratas diabéticas tipo 1. La participación de
AMPK→pAMPK se mostró utilizando el compuesto C, un bloqueador específico de la señalización de AMPK. El
papel de SIRT3 se documentó con el uso de siRNA SIRT3. La melatonina protege contra el daño miocárdico debido
a la isquemia/reperfusión según se indica. Figura extraída de los hallazgos de Yu et al. [216]. Las flechas rojas
indican estimulación; las flechas azules indican inhibición; las flechas verdes indican el flujo de información.
Zhang et al. [218] usó un modelo diferente para juzgar qué tan efectiva es la melatonina para proteger el
miocardio del daño de los radicales libres. El modelo fue el ratón cardiomiopático diabético. La función cardíaca se
controló ecocardiográficamente; Estas mediciones indicaron que la melatonina mitigó la remodelación cardíaca del
ventrículo izquierdo y preservó la función cardíaca en animales diabéticos. Los autores sospecharon que la ventaja de
la melatonina se debía a sus acciones a nivel mitocondrial. Para probar esto, Zhang et al. [218] examinó la
participación de SIRT3; esto confirmó que la melatonina inhibió la fosforilación de Mst, lo que condujo a la
estimulación de SIRT3 y a una protección antioxidante elevada. La eficacia de la melatonina desapareció enmstratones
knockout. Llegaron a la conclusión de que, al igual que otros, la regulación positiva de SIRT3 es esencial para la
capacidad de la melatonina para proteger a las mitocondrias del estrés por oxidación.
La disfunción de las células endoteliales en las arterias coronarias y en otros lugares es una característica esencial para
el desarrollo de lesiones ateroscleróticas [4].219]. Si bien el proceso básico implica la inflamación del revestimiento endotelial,
el estrés oxidativo asociado, incluida la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad, son mediadores importantes del mal
funcionamiento de las células endoteliales que finalmente culminan en la formación de placa y otros efectos negativos
posteriores [1].220]. Previamente, se demostró que la melatonina mantiene la fluidez óptima de las membranas celulares [4].
221, 1999 .222] y para protegerlos del daño que normalmente infligen los radicales libres.
En este contexto de información, Lee et al. [223] examinó la eficacia de la melatonina para
prevenir el daño de las células endoteliales en una extremidad isquémica, después del tratamiento
con lipopolisacáridos y en un modelo in vitro utilizando células endoteliales de vena umbilical
humana (HUVEC). Como se anticipó, la melatonina protegió contra la destrucción de las células
endoteliales en el modelo in vivo y redujo los niveles de estrés oxidativo, las reacciones
inflamatorias, la muerte celular y la disfunción mitocondrial en las HUVEC. De particular interés
para el presente informe, cuando se silenció SIRT3 mitocondrial (con siRNA), los efectos in vitro de
la melatonina estuvieron ausentes. Los autores señalan que la reversión de las acciones de la
melatonina al silenciar SIRT3 es similar a lo que otros han observado en informes anteriores. No
proporcionan, sin embargo,
4.3. Protección hepática
La fluorosis es una condición que ocurre como consecuencia de la ingestión prolongada de flúor. Es
una condición degenerativa progresiva que es, en parte, el resultado de una producción exagerada de
ROS en las mitocondrias de los hepatocitos [1].224]. La melatonina se ha utilizado con éxito para
combatir el daño hepático asociado con la ingestión crónica de fluoruro en animales de experimentación
[4].225]. Los mecanismos de protección de la melatonina consisten en limitar el estrés oxidativo. Canción
et al. [226] demostraron que la incubación de células hepáticas humanas (L02) con fluoruro de sodio
(NaF) aumentó la producción de superóxido intracelular, lo que condujo a la acumulación de estrés
oxidativo y muerte celular apoptótica; estos cambios se atenuaron cuando se añadió melatonina al medio
de incubación. A nivel molecular, la melatonina estimuló la desacetilación de SIRT3 que condujo a la
rápida dismutación del superóxido; esto fue acompañado por la unión al ADN de FOXO3a
desencadenada por SIRT3. El análisis de la vía inhibitoria mostró que la melatonina mejoraba la
expresión de PGe-1α debido a la activación de la señalización de PI3K/AKT. Con el uso de un bloqueador
del receptor de melatonina de membrana, estos trabajadores demostraron que los efectos de la
melatonina estaban mediados por el receptor MT1; Esto se confirmó cuando las células L02 se
transfectaron con siRNA MT1. Presumiblemente,182].
Chen y compañeros de trabajo227] examinó la asociación de melatonina y SIRT3 en el daño oxidativo inducido
en hepatocitos L02 cultivados y en ratones después de la ligadura del conducto biliar. L02 es una línea celular
inmortalizada espontáneamente. Para el estudio de cultivo celular, la toxina biliar activa fue el ácido
glicoquenodesoxicólico (GCCDCA). El cotratamiento de hepatocitos con melatonina y GCDCA redujo significativamente
la generación de ROS mitocondriales que fue evidente en las células tratadas solo con GCDCA. Las acciones
protectoras de la melatonina se asociaron con una regulación positiva de SIRT3 y una desacetilación elevada de SOD2.
Las acciones de la melatonina se bloquearon en hepatocitos transfectados con ARNip de la subunidad catalítica alfa-1
activada por AMP (AMPK). En los estudios in vivo en los que se ligó el conducto biliar para producir colestasis, los
hallazgos fueron similares. Las acciones beneficiosas de la melatonina en estos estudios probablemente estaban
relacionadas con su capacidad para modular la vía AMPK-SIRT3-SOD2. Los resultados in vivo son consistentes con la
capacidad de la melatonina para reducir la fisiopatología hepática macroscópica resultante de la colestasis debida a la
obstrucción del conducto biliar [4].228, 1999 .229].
5. Observaciones finales
En los últimos años, las investigaciones relacionadas con las acciones de la melatonina en las células se han
centrado progresivamente más en las mitocondrias sin, sin embargo, descartar funciones en otros compartimentos
subcelulares. Dado que la melatonina es un potente inhibidor del estrés oxidativo, sus acciones a nivel de las
mitocondrias pueden no solo ser fortuitas, sino necesarias considerando sus acciones altamente protectoras. Las
mitocondrias, más que cualquier otro orgánulo, generan ROS/radicales libres incluso en las llamadas condiciones de
"reposo", pero especialmente en circunstancias exigentes. Es esencial que las ROS potencialmente dañinas se
sofoquen en su origen para garantizar que se pueda evitar el daño molecular que provocan.
Hace más de una década, se demostró inmunocitoquímicamente que la melatonina apagaba la señal
fluorescente asociada con la generación de ROS en la mitocondria [1].167]. Aproximadamente una década después, se
demostró que la melatonina se encontraba en concentraciones excepcionalmente altas en las mitocondrias, más que
en cualquier otro compartimento celular [1].177]. Entre varias características interesantes de Venegas et al. [177] fue
que las mitocondrias, en las que se midieron los niveles muy altos de melatonina, se obtuvieron de tejido cerebral, en
lugar de ser de origen de la glándula pineal. Después de considerar los datos anteriores, especulamos que la
melatonina probablemente se produce en las mitocondrias de todas las células, animales y plantas [4].171]. Esta
hipótesis se basa en gran medida en lo que se conoce como la Teoría Endosimbiótica (Figura).5) para el origen de las
mitocondrias en las células eucariotas. Dado que las bacterias contienen melatonina, presumiblemente como
resultado de su síntesis en estos procariotas174], y las mitocondrias derivadas de bacterias que inicialmente fueron
fagocitadas como alimento por los primeros eucariotas, supusimos que la maquinaria de síntesis de melatonina de las
bacterias fue retenida por las mitocondrias evolucionadas. Esta idea estimuló investigaciones que han conducido a
pruebas convincentes de que la mitocondria de cada célula fabrica melatonina para su propio uso [1].145, 1999 .182];
esto explica la muy amplia distribución de la melatonina en los organismos multicelulares [4].230, 1999 .231]. Que las
mitocondrias produzcan melatonina solo se ha demostrado en un pequeño número de células, es decir, cerebro y
ovocito. Queda por investigar si se trata de una característica universal de las mitocondrias.
Los estudios originales de Jou et al. [167, 1999 .168] también sugirieron que, además de fabricar melatonina, es
absorbida rápidamente por las células del medio extracelular. Se pensó que esta entrada estaba relacionada con la difusión
simple de melatonina, que es altamente lipofílica, a través del plasma y las membranas mitocondriales. Si bien esta posibilidad
sigue siendo viable, se ha demostrado que la melatonina ingresa a las células a través del transportador GLUT1 [11].178] y por
medio de los transportadores de oligopéptidos PEPT1/2 [19].180]. Las últimas proteínas también existen en las membranas
mitocondriales donde presumiblemente ayudan en la rápida captación de melatonina en contra de un gradiente. Se anticipa
que los datos relacionados con la absorción y síntesis de melatonina por parte de las mitocondrias crecerán rápidamente
durante los próximos cinco años.
Al igual que la melatonina, las sirtuinas se distribuyen de manera ubicua y probablemente las adquieren los
eucariotas después de que se engullan las α-proteobacterias [1].232]. Al igual que con la melatonina, las sirtuinas son
muy antiguas. Se podría esperar que el hecho de que tanto la melatonina como las sirtuinas hayan coexistido en las
células durante eones haya "aprendido" a colaborar. Los datos resumidos anteriormente muestran claramente que se
requiere SIRT3 para que la melatonina neutralice el estrés oxidativo a nivel mitocondrial, al menos en las condiciones
en las que se investigó. Estos hallazgos, aunque no numerosos, se revisaron exhaustivamente durante el último año [1
, 1999 .28]. El hecho de que la melatonina promueva la desacetilación de SIRT3 mitocondrial y FOXO3a, lo que da como
resultado la estimulación de la enzima antioxidante, SOD2, deja sin explicar la importancia del componente eliminador
directo de radicales libres de la melatonina en la protección de este orgánulo y de la célula en su conjunto de los
radicales libres. daño radical; este problema requiere resolución.
SIRT3 tiene múltiples funciones en las mitocondrias. Afecta los complejos de la cadena respiratoria y eleva la producción
de ATP, influye en las enzimas del ciclo del ácido cítrico, domina el metabolismo de los aminoácidos y controla la oxidación de
los ácidos grasos. Además, SIRT3 afecta la dinámica mitocondrial [6].233–237]. La melatonina comparte muchas de estas
mismas acciones [231, 1999 .238–243]. Si los efectos de la melatonina sobre la mitofagia, la bioenergética mitocondrial, la
fusión o la fisión son consecuencia de sus acciones epigenéticas, puede ser un área de investigación fructífera.
Teniendo en cuenta las múltiples funciones superpuestas y su cohabitación de larga data en las mitocondrias,
parece probable que SIRT3 y la melatonina tengan interacciones más allá de la regulación de la actividad de SOD2.
Nuestra predicción es que cooperan en la regulación de una variedad de funciones mitocondriales. También
esperamos que estas interacciones se aclaren en un futuro próximo.
Conflictos de interés:Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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La melatonina mitiga el colapso mitocondrial:

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2. Melatonina: aprovechar los radicales libres

Tabla 1.Evidencia experimental de que la melatonina reduce el estrés oxidativo y eventos

Toxina/Proceso tejido protegido Referencia

Tetracloruro de carbono Hígado [69]

3. Fuentes intrínsecas de melatonina

3.1. Melatonina en fluidos corporales

A pesar de estas observaciones generales, se ha especulado sobre la posibilidad de que otras

3.2. Melatonina mitocondrial

decir, las bacterias.

3.3. Síntesis mitocondrial de melatonina

4. Las interacciones de melatonina/SIRT3

acciones de la melatonina. Teniendo en cuenta las características funcionales comunes de la melatonina,

4.1. Protección de órganos reproductivos

4.2. Protección cardiovascular

4.3. Protección hepática

Conflictos de interés:Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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