CAPÍTULO 19

POLITERAPIA CON FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS

¿Cuándo iniciar la politerapia

con fármacos antiepilépticos?
Entre el 60 y el 70 % de los pacientes diagnosticados de epilepsia en países desa-
rrollados consiguen la remisión a largo plazo de las crisis gracias al tratamiento
crónico con fármacos antiepilépticos (1). La gran mayoría de estos pacientes per-
manecen libres de crisis con el primer o segundo fármaco usado en monoterapia
y solamente cuando ésta fracasa se utilizan las asociaciones de fármacos antie-
pilépticos (politerapia).

Esta práctica de amplio uso en las dos últimas décadas se ha basado funda-
mentalmente en la creencia de que existe un mayor número de efectos secunda-
rios con la politerapia. No obstante, en un estudio multicéntrico reciente, aleatori-
zado y doble ciego, que incluyó a 130 pacientes diagnosticados de crisis
parciales o generalizadas tónico-clónicas no tratados previamente, en el que se
comparaba la monoterapia con carbamazepina con la politerapia con carbama-
zepina y ácido valproico, centrado primariamente en la tolerabilidad, no se encon-
traron diferencias significativas ni en los efectos secundarios neurológicos o sis-
témicos ni en la eficacia (2). A pesar de esto, el tratamiento antiepiléptico con un
solo fármaco facilita el cumplimiento terapéutico, tiene un menor coste y dismi-
nuye la teratogénesis y las interacciones farmacológicas (entre sí y con otros fár-
macos no antiepilépticos), por lo que existe consenso universal sobre la conve-
niencia de iniciar siempre el tratamiento antiepiléptico en un régimen de
monoterapia (3).

Si el primer fármaco antiepiléptico en monoterapia, a la dosis máxima tolerada,

no consigue el control de las crisis, existe la opción de sustituirlo progresiva-
mente por otro compuesto en monoterapia (1) o de asociar un segundo antico-
micial al primero (4). En un ensayo multicéntrico, aleatorizado y abierto con 157
pacientes con epilepsia parcial sintomática o criptogénica no controlada, trata-
dos con un solo fármaco antiepiléptico, en el que se comparaba la monoterapia
alternativa con la politerapia con diversos fármacos antiepilépticos, no se encon-
traron diferencias significativas ni en la eficacia ni en la tolerabilidad (5).

En este supuesto, puede recomendarse una actitud intermedia, o sea, si el pri-

mer compuesto es mal tolerado o falla totalmente en el control de las crisis, debe

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intentarse una monoterapia alternativa y si por el contrario, el primer fármaco es

bien tolerado y existe una mejoría parcial en el control de las crisis, debe iniciar-
se la asociación de un segundo antiepiléptico (3). En todo caso, cuando la adi-
ción de un nuevo fármaco antiepiléptico consigue dejar al paciente totalmente
libre de crisis, se debe proponer la posibilidad de ensayar la retirada paulatina
del fármaco que tomaba previamente para intentar la conversión a monoterapia.
En el caso de que fallen dos intentos de monoterapia, es recomendable comen-
zar tratamiento con politerapia de fármacos antiepilépticos, dado el reducido
porcentaje de éxito con una tercera monoterapia (1).

¿Qué fármaco antiepiléptico utilizar

en terapia añadida?
La elección del fármaco antiepiléptico que se debe utilizar en terapia añadida
depende del tipo de crisis y/o síndrome, de factores dependientes del paciente
(edad, sexo y patología asociada), fármacos concomitantes, experiencia del
médico con un determinado compuesto y fundamentalmente de la efectividad
(suma de tolerabilidad y eficacia) del fármaco antiepiléptico de elección (6).

La eficacia de los fármacos antiepilépticos de uso habitual disponibles en nues-

tro país en los distintos tipos de crisis queda reflejada en la Tabla 1. La gran
mayoría de ellos han demostrado su eficacia en terapia añadida en epilepsia
parcial, secundariamente generalizada o no (3, 6). El ácido valproico, la etosuxi-
mida (sólo en crisis de ausencia), el clonazepam, el clobazam, la lamotrigina, el
topiramato y, probablemente, el levetiracetam son eficaces en epilepsia genera-
lizada idiopática (3, 6). El ácido valproico, el clobazam, la lamotrigina y el topira-
mato son eficaces en el tratamiento de las crisis atónicas y tónicas de la epilep-
sia generalizada criptogénica o sintomática (3, 6).

La edad y sexo también son condicionantes a la hora de utilizar un determinado

fármaco antiepiléptico, dado que algunos efectos secundarios, interacciones, e
incluso el nivel de eficacia son diferentes en las distintas edades. Algunos efec-
tos secundarios son casi exclusivos de la mujer y se debe tener en cuenta la
posibilidad de gestación en edad fértil, por los riesgos de efectos secundarios
en el neonato y por la teratogénesis. La patología médica asociada podría
modular la elección del fármaco antiepiléptico que se añada, puesto que éste
puede exacerbar determinadas enfermedades, las vías de eliminación del antie-

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 CAPÍTULO 19 POLITERAPIA CON FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS

piléptico pueden estar alteradas por insuficiencia renal o hepática (es deseable
utilizar un compuesto cuya eliminación sea diferente al del órgano afecto) y por
la posibilidad de interacciones con otra medicación. Los fármacos que esté
tomando el paciente constituyen un punto importante a la hora de asociar un
anticomicial, dada la posibilidad de efectos secundarios neurológicos o genera-
les aditivos y de interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas (7).

No se han realizado comparaciones entre los fármacos antiepilépticos de

reciente introducción y los clásicos en ensayos que analicen la efectividad dife-

TABLA 1. Eficacia de los fármacos antiepilépticos en los distintos tipos de crisis

(modificada de la Ref. 3).

Generalizadas Atónicas/
Fármaco Parciales tónico-clónicas Ausencias Mioclonías tónicas
Ácido valproico + + + + +
Carbamazepina + + — — 0

Clonazepam/clobazam + + ¿ + +

Etosuximida 0 0 + 0 0

Fenitoína + + — — 0

Fenobarbital/primidona + + 0 ¿+? ¿

Gabapentina + + — — 0

Lamotrigina + + + + +

Levetiracetam + + + + ¿

Oxcarbazepina + + 0 0 0

Pregabalina + — — — —
Tiagabina + + — — 0

Topiramato + + ¿ + +

Vigabatrina + + — — ¿

+ = Eficaz // ¿+? = Probablemente eficaz // 0 = Ineficaz

— = Empeoramiento de crisis // ¿ = Desconocido

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TABLA 2. Mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos

(modificada de las Refs. 3 y 11).

Bloqueo Bloqueo Bloqueo

canales Potenciación canales otros canales Modulación Antagonismo
Fármaco Na+ GABA Ca2+ tipo T Ca2+ canales K+ glutámico
Ácido ++ ++ + +
valproico

Carbamazepina +++ + +

Clonazepam/ + +++ +
clobazam

Etosuximida +++

Fenitoína +++ + +

Fenobarbital/ ++ +++ + ++
primidona

Gabapentina + ++ +

Lamotrigina +++ +

Levetiracetam + + +

Oxcarbazepina +++ + + +

Pregabalina + ++ ++
Tiagabina +++

Topiramato ++ ++ ++

Vigabatrina +++

+++ Acción bien documentada y considerada como la primaria del efecto antiepiléptico
del fármaco.
++ Acción probable con significado clínico.
+ Acción posible o apreciada a concentraciones supraterapéuticas del fármaco.

rencial en terapia añadida, aunque globalmente los nuevos antiepilépticos pre-

sentan un mejor perfil de tolerabilidad, con menos efectos secundarios neuro-
lógicos y sistémicos, y con una eficacia más o menos similar en epilepsia par-
cial refractaria (8). En los metaanálisis realizados de ensayos clínicos

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 CAPÍTULO 19 POLITERAPIA CON FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS

practicados con los nuevos fármacos antiepilépticos en terapia añadida en epi-

lepsia parcial refractaria, se ha podido estratificar el grado de eficacia de éstos,
aunque sin diferencias significativas entre ellos, y los efectos adversos han sido
proporcionales al nivel de eficacia (9, 10). No obstante, estas revisiones siste-
máticas pueden ser engañosas, dado que fueron combinadas todas las dosis
utilizadas para los análisis y se asumió que las poblaciones estudiadas eran
similares en todos los ensayos (6).

Existe evidencia de que la politerapia basada en los mecanismos de acción de los

fármacos antiepilépticos puede incrementar la efectividad del tratamiento. En la
Tabla 2 están reflejados los mecanismos de acción de los principales fármacos
antiepilépticos disponibles en nuestro país. En general, los mejores resultados se
obtienen con aquéllos con mecanismos de acción complementarios (11), funda-
mentalmente en los pacientes con varios tipos de crisis. Dichos mecanismos de
acción, no obstante, son todavía parcialmente desconocidos para algunos com-
puestos y el espectro clínico a veces no se corresponde con el mecanismo de
acción establecido. En particular, se ha demostrado una efectividad aumentada (en
la eficacia y tolerabilidad) con la combinación de fenobarbital/fenitoína, ácido val-
proico/fenitoína, ácido valproico/carbamazepina y carbamazepina/vigabatrina en
crisis generalizadas tónico-clónicas y crisis parciales; ácido valproico/etosuximida
en crisis de ausencia y ácido valproico/lamotrigina en todos los tipos de crisis.
Otras combinaciones, como las de fenitoína/clonazepam, fenobarbital/topiramato,
carbamazepina/topiramato y lamotrigina/topiramato, han demostrado su eficacia
en ensayos clínicos, aunque la toxicidad no se ha incluido en los mismos (3, 11).

¿Cuántos fármacos pueden asociarse

en la politerapia antiepiléptica?
Si la primera asociación de fármacos no es efectiva y no existe indicación de tra-
tamiento quirúrgico, se debe intentar una secuencia de combinaciones de fár-
macos con mecanismos de acción complementarios. En caso de que alguna de
esas combinaciones sea bien tolerada y reduzca la frecuencia y severidad de las
crisis, se puede intentar la asociación de un tercer anticomicial con diferentes
propiedades farmacodinámicas.

Una reducción de la dosis de los fármacos antiepilépticos consumidos puede ayu-

dar a que se tolere mejor el que se va a introducir. Ahora bien, al establecer un tra-

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 guía oficial para el diagnóstico y tratamiento de la epilepsia

tamiento antiepiléptico crónico en pacientes con crisis no controladas en régimen

de politerapia, no subsidiarios de tratamiento quirúrgico, es necesario ponderar el
grado de eficacia y los efectos secundarios de los fármacos antiepilépticos aso-
ciados, fundamentalmente su neurotoxicidad. En estos pacientes, abolir las crisis
epilépticas más severas (generalizadas tónico-clónicas, tónicas o atónicas) con
una reducción global del número de ellas, puede ser el objetivo primordial, con tal
de evitar efectos indeseables a largo plazo con la asociación de numerosos fár-
macos antiepilépticos y así poder obtener la mejor calidad de vida posible.

En una revisión reciente, de 2881 pacientes en tratamiento antiepiléptico, el 56%

habían estado libres de crisis durante el último año, de los cuales 1285 estaban

TABLA 3. Asociaciones de fármacos antiepilépticos (14).

Asociaciones Posibles asociaciones Asociaciones

Asociaciones supuestamente beneficiosas/perjudiciales supuestamente
beneficiosas beneficiosas que deberían vigilarse perjudiciales
Ácido valproico Carbamazepina/ Fenobarbital/primidona + Fenobarbital/
+ etosuximida. oxcarbazepina + ácido fenitoína/carbamazepina/ primidona +
valproico. ácido valproico. clonazepam/clobazam.
Ácido valproico Carbamazepina/ Ácido valproico + Fenobarbital/
+ lamotrigina. oxcarbazepina/ clonazepam. primidona +
fenitoína + gabapentina/ lamotrigina/tiagabina/
levetiracetam/pregabalina. topiramato.
Lamotrigina/ácido Carbamazepina + Carbamazepina +
valproico + gabapentina/ clonazepam. fenitoína.
levetiracetam/pregabalina/
tiagabina/topiramato/
zonisamida.
Fenitoína + ácido valproico. Carbamazepina/
oxcarbazepina/
fenitoína + lamotrigina.
Carbamazepina/fenitoína +
tiagabina/topiramato.
Carbamazepina/lamotrigina/
ácido valproico + vigabatrina.

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 CAPÍTULO 19 POLITERAPIA CON FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS

en monoterapia, 287 habían tomado dos fármacos antiepilépticos, 42 habían

tomado tres y tan sólo tres pacientes habían tomado cuatro anticomiciales aso-
ciados (12). El consumo de cuatro o más antiepilépticos simultáneos, aparte de
no mejorar la eficacia, incrementa los efectos adversos, las interacciones y el
grado de incumplimiento terapéutico. Es recomendable usar dos o, a lo sumo,
tres fármacos antiepilépticos asociados, que pueden rotarse en caso de tole-
rancia farmacológica.

Recomendaciones
Siempre se debe comenzar un tratamiento antiepiléptico con un solo fármaco.
Si el primer fármaco se tolera mal o falla totalmente en el control de las cri-
sis, debe intentarse una monoterapia alternativa con otro compuesto.
Si el primer fármaco se tolera bien y produce mejoría, pero no un control total
de las crisis, se debe iniciar una asociación con un segundo fármaco.
Tras el fracaso de dos fármacos en monoterapia se debe iniciar tratamiento
con dos fármacos asociados.
En la elección de fármacos en terapia añadida se debe tener en cuenta el
tipo de crisis y síndrome epiléptico, la edad, el sexo y la patología asociada
del paciente, los fármacos que toma y, fundamentalmente, la efectividad del
fármaco que se va a añadir.
Existe evidencia de una mayor efectividad en la asociación de fármacos
antiepilépticos con mecanismos de acción complementarios.
En pacientes con crisis no controladas, se debe mantener la politerapia cró-
nica con dos o, a lo sumo, tres fármacos, que pueden rotarse en caso de
tolerancia farmacológica.

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